EA006973B1 - Substituted alkylamine derivatives and methods of use - Google Patents

Abstract

Selected heterocyclic compounds are effective for prophylaxis and treatment of diseases, such as angiogenesis mediated diseases. The invention encompasses novel compounds, analogs, prodrugs and pharmaceutically acceptable derivatives thereof, pharmaceutical compositions and methods for prophylaxis and treatment of diseases and other maladies or conditions involving, cancer and the like. The subject invention also relates to processes for making such compounds as well as to intermediates useful in such processes.

Description

Translated fromRussian

Область изобретенияField of Invention

Данное изобретение относится к области фармацевтических препаратов и касается соединений, составов, и способов лечения онкологических заболеваний и заболеваний ангиогенезного происхождения.This invention relates to the field of pharmaceutical preparations and relates to compounds, compositions, and methods for the treatment of cancer and diseases of angiogenesis origin.

Уровень техникиState of the art

Протеинкиназы представляют собой большую группу белков, которые играют главную роль в регуляции множества клеточных процессов, осуществляя поддерживающий контроль клеточной функции. Неполный перечень таких киназ включает аЫ, А1к. Ьст-аЫ, В1к, Вгк, В1к. с-кй, с-шс1. с-вгс, СЭК1. СЭК2. СЭК3. С1Ж4. С1Ж5. С1Ж6. С1Ж7. С1Ж8. С1Ж9. СОК 10. сКа£1, С8Е1К, С8К, ЕСЕК, ЕгЬВ2, ЕгЬВЗ, ЕгЬВ4, Егк, Еак, Еев, ЕСЕК1, ЕСЕК2, ЕСЕК3, ЕСЕК4, ЕСЕК5, Е§т, £11-1, Ерв, Етк, Еуи, Нск, 1СЕ-1К, ΙΝ8-Ρ, .Так, ΚΌΒ, Ьск, Ьуи, МЕК, р38, РЭСЕР. ΡΙΚ, РКС, ΡΥΚ2, ток, бе, бе2, ТКК, Уе§ и ΖΑΡ70. Ингибирование этих киназ составляет важную терапевтическую задачу.Protein kinases are a large group of proteins that play a major role in the regulation of many cellular processes, maintaining supporting control of cellular function. An incomplete list of such kinases includes aY, A1k. Bst-aY, B1k, Vgk, B1k. s-ky, s-ss1. S-HCV, SEC1. SEC2. SEC3. S1Zh4. S1Zh5. S1ZH6. S1ZH7. S1ZH8. S1ZH9. JUICE 10.cKa £ 1, C8E1K, C8K, ECEK, EGB2, EGBZ, EGB4, EGC, EAC, EEC, EECC1, EECC2, EECC3, EECC4, EECC5, EGT, £ 11-1, EpB, Etc, Eui, Nsk, 1CE-1K, ΙΝ8-Ρ,. So, ΚΌΒ, bsk, boo, MEK, p38, RESER. ΡΙΚ, RKS, ΡΥΚ2, current, бе, бе2, ТКК, Уе§ and ΖΑΡ70. Inhibition of these kinases is an important therapeutic challenge.

Известно, что некоторые болезни связаны с нерегулируемым ангиогенезом, например, глазная неоваскуляризация, включая ретинопатии (в том числе диабетическую ретинопатию), возрастную пятнистую дегенерацию, псориаз, гемангиобластому, гемангиому, атеросклероз, воспалительные заболевания, такие как ревматоидные и ревматические воспалительные заболевания, в частности артрит (включая ревматоидный артрит) или другие хронические воспалительные заболевания, такие как хроническая астма, артериальный или посттрансплантационный атеросклероз, эндометриоз, и неопластические заболевания, например так называемые твердые и жидкие новообразования (в том числе лейкемия).It is known that some diseases are associated with unregulated angiogenesis, for example, ocular neovascularization, including retinopathies (including diabetic retinopathy), age-related spotted degeneration, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, atherosclerosis, inflammatory diseases such as rheumatoid and rheumatic diseases, in particular inflammatory arthritis (including rheumatoid arthritis) or other chronic inflammatory diseases such as chronic asthma, arterial or post-transplant atherosclerosis, en dometriosis, and neoplastic diseases, for example, the so-called solid and liquid neoplasms (including leukemia).

В основе регуляции роста и дифференциации васкулярной системы и ее компонентов как во время эмбрионального развития, так и нормального роста и большого числа патологических аномалий и заболеваний лежит ангиогенный фактор, известный как Васкулярный Фактор Эндотелиального Роста (УЕСЕ. первоначально названный Васкулярным Фактором Проницаемости, УРЕ), и его целлюлярные рецепторы (см. С. Вте1ет е£ а1., Ттеибк ίη Се11 Вю1о§у, 6, 454-6 (1996)).The regulation of growth and differentiation of the vascular system and its components during embryonic development, as well as normal growth and a large number of pathological abnormalities and diseases, is based on the angiogenic factor known as the Vascular Endothelial Growth Factor (UESE. Originally called the Vascular Permeability Factor, URE), and its cellular receptors (see S. Veteet e £ a1., Tteibk ίη Ce11 Vu1o§u, 6, 454-6 (1996)).

УЕСЕ - это димерный 46-кОа гликопротеин, связанный через дисульфид, относящийся к «Фактору Роста Тромбоцитов» (РЭСЕ); он образуется в нормальных и злокачественных клетках и является эндотелиальным митогеном, специфическим для данной клетки. Он проявляет ангиогенную активность в тестовых системах ίη νΐνο (например в роговице кролика); является хемотактическим для эндотелиальных клеток и моноцитов и индуцирует плазминогенные активаторы в эндотелиальных клетках, которые участвуют в протеолитической деградации внеклеточной матрицы в ходе формирования капилляров. Известно множество изоформ УЕСЕ, проявляющих сравнимую биологическую активность, но отличающихся типами клеток, в которых они образуются, и способностью связывать гепарин. Кроме того, они являются другими членами семейства УЕСЕ, такими как «Фактор Роста Плаценты» (Р1СЕ) и УЕСЕ-С.UESE is a 46-kOa dimeric glycoprotein linked through a disulfide belonging to the “Platelet Growth Factor” (RESE); it is formed in normal and malignant cells and is an endothelial mitogen specific for a given cell. It exhibits angiogenic activity in test systems ίη νΐνο (for example, in the cornea of a rabbit); it is chemotactic for endothelial cells and monocytes and induces plasminogen activators in endothelial cells that are involved in the proteolytic degradation of the extracellular matrix during capillary formation. There are many known UESE isoforms that exhibit comparable biological activity, but differ in the types of cells in which they are formed and the ability to bind heparin. In addition, they are other members of the UESE family, such as the Placenta Growth Factor (P1CE) and UESE-S.

Рецепторы УЕСЕ (УЕСЕК) представляют собой транскиназы трансмембранных рецепторов. Они характеризуются экстраклеточным доменом с семью доменами, подобными иммуноглобулину, и внутриклеточным доменом тирозинкиназы. Известны разные типы рецепторов УЕСЕ, например УЕСЕК-1 (также известный как £1£-1), УЕСЕК-2 (также известный как КОК) и УЕСЕК-3.UESE receptors (UESEC) are transmembrane receptor transkinases. They are characterized by an extracellular domain with seven domains similar to immunoglobulin and an intracellular tyrosine kinase domain. Different types of UESE receptors are known, for example, UESEC-1 (also known as £ 1 £ -1), UESEC-2 (also known as COC) and UESEC-3.

Множество человеческих новообразований, особенно глиомы и карциномы, обладают высокими уровнями УЕСЕ и его рецепторов. Это привело к гипотезе, что УЕСЕ, выделенный злокачественными клетками, стимулирует рост кровяных капилляров и пролиферацию эндотелия опухоли в результате увеличенной подачи крови, что ускоряет рост опухоли. Повышенный УЕСЕ может объяснить церебральный отек у больных с глиомой. Прямое доказательство роли УЕСЕ как фактора ангиогенеза опухоли ίη νΐνο получено в работах, в которых ингибировалась активность УЕСЕ. Это осуществлялось с помощью антиУЕСЕ антител с преимущественно отрицательными мутантами УЕСЕК-2, которые ингибировали трансдукцию сигнала, и с применением РНК антисмыслового УЕСЕ. Все эти приемы уменьшали рост клеток глиомы или других клеток опухоли ίη νΐνο в результате ингибированного ангиогенеза опухоли.Many human neoplasms, especially gliomas and carcinomas, have high levels of UESE and its receptors. This led to the hypothesis that UESE, isolated by malignant cells, stimulates the growth of blood capillaries and proliferation of the tumor endothelium as a result of increased blood flow, which accelerates tumor growth. Elevated UESE may explain cerebral edema in patients with glioma. Direct evidence of the role of UESE as a factor in tumor angiogenesis ίη νΐνο was obtained in studies in which UESE activity was inhibited. This was carried out using anti-UESE antibodies with predominantly negative UESEC-2 mutants that inhibited signal transduction, and using antisense UESE RNA. All these techniques reduced the growth of glioma cells or other tumor cells ίη νΐνο as a result of inhibited tumor angiogenesis.

Ангиогенез считается абсолютной предпосылкой опухолей, которые растут до диаметра более 1-2 мм; до этого предела кислород и питательные вещества могут доставляться к клеткам опухоли диффузией. Таким образом, рост каждой опухоли независимо от ее происхождения и причины зависит от ангиогенеза после того, как она достигает определенного размера.Angiogenesis is considered the absolute prerequisite for tumors that grow to a diameter of more than 1-2 mm; up to this limit, oxygen and nutrients can be delivered to tumor cells by diffusion. Thus, the growth of each tumor, regardless of its origin and cause, depends on angiogenesis after it reaches a certain size.

Активность ингибиторов противоопухолевого ангиогенеза определяют три основных механизма: 1) ингибирование роста сосудов, особенно капилляров, в неваскулярные опухоли, в результате чего не происходит рост опухоли благодаря балансу между гибелью клеток и пролиферацией; 2) затруднение миграции клеток опухоли из-за отсутствия тока крови к опухоли и от нее; 3) ингибирование эндотелиальной пролиферации клетки, что позволяет избежать эффекта стимулирования роста окружающих тканей от эндотелиальных клеток, которые обычно заполняют сосуды. См. К. СоннеИ анб Т ВееЬе, Ехр. Ορίη. Тйет. РаХейв, 11, 77-11 (2001).The activity of inhibitors of antitumor angiogenesis is determined by three main mechanisms: 1) inhibition of vascular growth, especially capillaries, into non-vascular tumors, as a result of which tumor growth does not occur due to the balance between cell death and proliferation; 2) the difficulty of migration of tumor cells due to the lack of blood flow to and from the tumor; 3) inhibition of endothelial cell proliferation, which avoids the effect of stimulating the growth of surrounding tissues from endothelial cells, which usually fill the vessels. See K. Sonne and anb T Beee, Exp. Ορίη. Thiet. RaHave, 11, 77-11 (2001).

УЕСЕ'ы уникальны тем, что являются единственными факторами ангиогенного роста, определяющими васкулярную гиперпроницаемость и формирование отека. В самом деле, васкулярная гиперпроницаемость и отек, связанный с действием многих факторов роста, по-видимому, обусловлены промежуточным образованием УЕСЕ.UESEs are unique in that they are the only factors of angiogenic growth that determine vascular hyperpermeability and the formation of edema. In fact, vascular hyperpermeability and edema associated with the action of many growth factors are apparently due to the intermediate formation of UESE.

Воспалительный цитокинез стимулирует образование УЕСЕ. Гипоксия приводит к заметному регулированию УЕСЕ в различных тканях, следовательно, ситуации инфаркта, закупорки, ишемии, анемииInflammatory cytokinesis stimulates the formation of UESE. Hypoxia leads to a noticeable regulation of UESE in various tissues, therefore, the situation of heart attack, blockage, ischemia, anemia

- 1 006973 или циклических ухудшений состояния обычно обусловлены ответной реакцией, включающей образование УЕОР/УРР. Васкулярная гиперпроницаемость и связанный с ней отек изменяли трансэндотелиальный обмен, и макромолекуляное кровоизлияние, которое часто сопровождается диапедезом, может приводить к избыточному матричному отложению, аберрантной пролиферации стромыб фиброзу и т.д. Таким образом, гиперпроницаемость, обусловленная УЕОР, может заметно влиять на нарушения указанной этиологии. Если это так, то разработка регуляторов ангиогенеза становится важной терапевтической задачей.- 1 006973 or cyclical deterioration of the condition is usually due to the response, including the formation of UEOR / OUR. Vascular hyperpermeability and associated edema altered transendothelial metabolism, and macromolecular hemorrhage, which is often accompanied by diapedesis, can lead to excessive matrix deposition, aberrant proliferation of fibroma stroma, etc. Thus, hyperpermeability due to UEOR can significantly affect violations of this etiology. If so, the development of angiogenesis regulators becomes an important therapeutic challenge.

Патент США 3226394 от 28 декабря 1965 г. (Шиппер) описывает антраниламиды в качестве С\8депрессантов. Японский патент ΙΡ 2000256358 описывает производные пиразола, которые блокируют кальциевые каналы, активированные удалением кальция. Патент ЕР 9475000, опубликованный 6 октября 1999 г., дает описания соединений - антагонистов РСЕ₂. Публикация РСТ АО 96/41795 от 27 декабря 1996 г. рекомендует бензамиды в качестве антагонистов вазопрессина. Патент АО 01/29009 предлагает аминопиридины в качестве ингибиторов ΚΌΚ, а АО 01/30745 рекомендует антраниловые кислоты в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы. В патенте АО 00/02851 от 20 января 2000 г. описаны арилсульфониламиноариламиды в качестве активаторов гуанилатциклазы, а АО 98/45268 предлагает производные никотинамида в качестве ингибиторов Р1)Е4. В патенте АО 98/24771 сообщается о бензамидах как об антагонистах вазопрессина.U.S. Patent 3,226,394 of December 28, 1965 (Schipper) describes anthranilamides as C \ depressants. Japanese Patent No. 2000256358 describes pyrazole derivatives that block calcium channels activated by calcium removal. Patent EP 9475000, published October 6, 1999, describes PCE₂ antagonists. PCT Publication AO 96/41795 dated December 27, 1996 recommends benzamides as vasopressin antagonists. Patent AO 01/29009 proposes aminopyridines as ΚΌΚ inhibitors, and AO 01/30745 recommends anthranilic acids as phosphodiesterase inhibitors. AO 00/02851 dated January 20, 2000 describes arylsulfonylamino arylamides as guanylate cyclase activators, and AO 98/45268 proposes nicotinamide derivatives as inhibitors P1) E4. Patent AO 98/24771 teaches benzamides as vasopressin antagonists.

В патенте США 5532358 от 2 июля 1996 г. описан синтез амида 2-(циклопропиламино)-№(2циклопропиламино)^-(2-метокси-4-метил-3-пиридинил)-3-пиридинкарбоновой кислоты, являющегося интермедиатом при получении ингибиторов Н1У. Описана способность триазин-замещенных аминов к агрегации (I. Атег. Сйет. 8ос., 115, 905-16 (1993). Замещенные имидазолины были испытаны в качестве антидепрессантов (Ιηά. I. Не!. СКет., 2, 129-32 (1992)). №(4-пиридил)антраниламиды были описаны в СКет. АЬз!г. 97:109837 (1981). Публикация РСТ АО 99/32477 от 1 июля 1999 г. описывает антраниламиды в качестве антикоагулянтов. В патенте США 6 140 351 антраниламиды также использовались в качестве антикоагулянтов. В публикации АО 99/62885 от 9 декабря 1999 г. описаны 1-(4-аминофенил) пиразолы в качестве противовоспалительных средств. В публикации РСТ АО 00/39111 от 6 июля 2000 г. описано применение амидов в качестве ингибиторов фактора Ха. В заявке РСТ АО 00/39117 от 6 июля 2000 г. гетероароматические амиды также применялись в качестве ингибиторов фактора Ха. В заявке РСТ АО 00/27819 от 18 мая 2000 г. говорится, что амиды антраниловой кислоты являются ингибиторами УЕОР. В заявке РСТ АО 00/27820 от 18 мая 2000 г. амиды Ν-арилантраниловой кислоты использовали в качестве ингибиторов УЕОР. 7-хлорохинолиниламины, по данным патента РК 22168227, являются противовоспалительными средствами. В заявке АО 01/55114 от 2 августа 2001 г. описано применение никотинамидов для лечения рака. В заявке АО 01/55115 от 2 августа 2001 г. никотинамиды были индукторами адоптоза. В заявке АО 01/85715 от 15 ноября 2001 г. описано применение замещенных пиридинов и пиримидинов в качестве средств против ангиогенеза. Заявки РСТ АО 01/85691 и АО 01/85671 от 15 ноября 2001 г., а также АО 01/81311 от 1 ноября предлагают использовать амиды антраниловой кислоты в качестве ингибиторов УЕОР. Однако соединения, составляющие предмет данного изобретения, не были описаны в качестве ингибиторов ангиогенеза, а также не применялись для лечения рака.US Pat. No. 5,532,358, dated July 2, 1996, describes the synthesis of 2- (cyclopropylamino) -№ (2 cyclopropylamino) ^ - (2-methoxy-4-methyl-3-pyridinyl) -3-pyridinecarboxylic acid amide, which is an intermediate in the preparation of H1U inhibitors . The ability of triazine-substituted amines to aggregate is described (I. Ateg. Siet. 8os., 115, 905-16 (1993). Substituted imidazolines were tested as antidepressants (Ιηά. I. Not !. Sket., 2, 129-32 (1992)). No. (4-pyridyl) anthranilamides have been described in Scet. ABC! 97: 109837 (1981). PCT Publication AO 99/32477 of July 1, 1999 describes anthranilamides as anticoagulants. In US Patent 6 140,351 anthranilamides were also used as anticoagulants.AO 99/62885 dated December 9, 1999 described 1- (4-aminophenyl) pyrazoles as anti-inflammatory agents. T AO 00/39111 of July 6, 2000 describes the use of amides as factor Xa inhibitors. In PCT application 00/39117 of July 6, 2000 heteroaromatic amides were also used as factor Xa inhibitors. In PCT application AO 00/27819 Anthranilic acid amides are said to be UEOR inhibitors dated May 18, 2000. PCT application 00/27820 of May 18, 2000 used β-arylanthranilic acid amides as UEOR inhibitors. 7-chloroquinolinylamines, according to the patent of the Republic of Kazakhstan 22168227, are anti-inflammatory drugs. Application AO 01/55114 of August 2, 2001 describes the use of nicotinamides for the treatment of cancer. In the application AO 01/55115 of August 2, 2001, nicotinamides were inducers of adoptosis. Application AO 01/85715 of November 15, 2001 describes the use of substituted pyridines and pyrimidines as anti-angiogenesis agents. PCT applications AO 01/85691 and AO 01/85671 dated November 15, 2001, as well as AO 01/81311 dated November 1, suggest the use of anthranilic acid amides as UEOR inhibitors. However, the compounds of this invention have not been described as angiogenesis inhibitors and have not been used to treat cancer.

Краткое описание изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Изобретение охватывает соединения формулы II' оThe invention encompasses compounds of formula II ′ o

где К выбирают изwhere K is chosen from

a) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотсодержащих гетероарилов иa) unsubstituted or substituted 5- or 6-membered nitrogen-containing heteroaryls; and

b) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных гетероарилов, причем К замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, оксо, гидрокси, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкила, С1-6алкиламино-С2-4-алкинила, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси-С1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С_2-4-алкинила;b) unsubstituted or substituted 9- or 10-membered fused heteroaryls, wherein K is substituted with one or more substituents selected from halogen, amino, oxo, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, optionally substituted heterocyclyl C1-6 alkoxy, optionally substituted heterocyclyl C1-6 alkylamino, optionally substituted heterocyclyl C1-6 alkyl, C1-6 alkylamino C2-4 alkynyl, C1-6 alkylamino C1 -6-alkoxy, C1-6-alkylamino-C1-6-alkoxy-C1-6-alkoxy and optionally substituted heterocyclyl-C_2-4 -alkynyl;

К¹ выбирают из незамещенных или замещенных арилов, циклоалкилов, 5-6-членных гетероарилов и 9-10-членных бицикличных и 13-14-членных трицикличных гетероциклилов, причем замещенный К¹замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, С_1-6-алкила, не обязательно замещенного С_3-6-циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С₁-С₄алкиленила, С_1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₄-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 4-K^{1 is} selected from unsubstituted or substituted aryls, cycloalkyls, 5-6 membered heteroaryls and 9-10 membered bicyclic and 13-14 membered tricyclic heterocyclyls, wherein substituted K^{1 is} substituted by one or more substituents selected from halogen, C_{1- 6-} alkyl, optionally substituted C_3-6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl-C₁ -C₄ alkylenyl, C_1-2 -haloalkoxy, optionally substituted 4-6-membered heterocyclyl-C₁ -C₄ -alkyl, optionally substituted with 4-6 membered heterocyclyl-C2-C4-alkenyl, not optional optionally substituted 4-

6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-66 membered heterocyclyl optionally substituted with phenyloxy optionally substituted 4-6

- 2 006973 членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-Ц-Сд-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С_1-4-алкилкарбонила, С1_-2-галоидалкила, С_1-4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, циано, -ΝΗί.'(ϋ)ΝΗ₂. алкилкарбониламино, аминосульфонила, С_1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С_1-2-алкилкарбонила, С_1-3-алкиламино-С_1-3-алкила, С_1-3алкиламино-С_1-3-алкокси, С_1-3-алкиламино-С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси, С_1-4-алкоксикарбонила, С_1-4алкоксикарбониламино-С_1-4-алкила, С_1-4-гидроксиалкила и С_1-4-алкоксигрупп;- 2 006973 membered heterocyclyloxy, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl-C-Cd-alkoxy, optionally substituted 4-6 membered heterocyclylsulfonyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclylamino, optionally substituted 4-6 membered heterocyclylcarbonyl, optionally substituted 5-6 membered heterocyclyl-C_1-4 alkylcarbonyl, C1_-2 haloalkyl, C_1-4 aminoalkyl, nitro, amino, hydroxy, oxo, cyano, -ΝΗί. '(ϋ) ΝΗ₂ . alkylcarbonylamino, aminosulfonyl, C_1-2 -alkylsulfonyl, halosulfonyl, C_1-2 -alkylcarbonyl, C_1-3 -alkylamino-C_1-3 -alkyl, C_1-3 alkylamino-C_1-3 -alkoxy, C_{1- 3} -alkylamino-C_1-3 -alkoxy-C_1-3 -alkoxy, C_1-4 -alkoxycarbonyl, C_1-4 alkoxycarbonylamino-C_1-4 alkyl, C_1-4 hydroxyalkyl and C_1-4 - alkoxy groups;

К² означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино, С_1-6-алкила, С_1-6-галоидалкила, С_1-6-алкокси, С_1-2-алкиламино, аминосульфонила, С_3-6-циклоалкила, циано, С_1-2-гидроксиалкила, нитро, С_2-3-алкенила, С_2-3-алкинила, С_1-6-галоидалкокси, С_1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-С1-6-алкиламино, незамещенного или замещенного фенила и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;K² means one or more substituents independently selected from H, halogen, hydroxy, amino, C_1-6 alkyl, C_1-6 haloalkyl, C_1-6 alkoxy, C_1-2 alkylamino, aminosulfonyl, C_3-6 cycloalkyl, cyano, C_1-2 hydroxyalkyl, nitro, C_2-3 alkenyl, C_2-3 alkynyl, C_1-6 haloalkoxy, C_1-6 carboxyalkyl, 56 membered heterocyclyl C1-6 alkylamino, unsubstituted or substituted phenyl and unsubstituted or substituted 5-6 membered heterocyclyl;

К⁴ выбирают из прямой связи, С_1-4-алкила иK^{4 is} selected from a direct bond, C_1-4 alkyl and

К² выбирают из С_1-2-алкила, С_2-6-разветвленного алкила, С_2-4-разветвленного галоидалкила, аминоС_1-4-алкила и С_1-2-алкиламино-С_1-2-алкила;K^{2 is} selected from C_1-2 alkyl, C_2-6 branched alkyl, C_2-4 branched haloalkyl, amino C_1-4 alkyl and C_1-2 alkylamino C_1-2 alkyl;

К^е и К^г независимо выбирают из Н и С_1-2-галоидалкила иK^e and K^{g are} independently selected from H and C_1-2 haloalkyl and

К⁷ выбирают из Н, С_1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₃-алкила, С_1-3-алкиламино-С_1-3-алкила, С_1-3-алкокси-С_1-2-алкила и С_1-3алкокси-С_1-3-алкокси-С_1-3-алкила;K^{7 is} selected from H, C_1-3 alkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl C1-3 alkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl-C₁ -C₃ -alkyl, C_1-3 -alkylamino-C_1-3 -alkyl, C_1-3 -alkoxy-C_1-2 -alkyl and C_1-3 alkoxy-C_1-3 -alkoxy-C_{1 -3} alkyl;

при условии, что К² не Н или при условии, что К¹ не гетероарил или арил, или при условии, что К замещен не обязательно замещенным гетероциклил-С_1-6-алкокси, не обязательно замещенным гетероциклил-С_1-6-алкиламино, не обязательно замещенным гетероциклил-С_1-6-алкилом, С_1-6-алкиламино-С_2-4алкинилом, С_1-6-алкиламино-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкиламино-С_1-6-алкокси-С_1-6-алкокси или не обязательно замещенным гетероциклил-С_2-4-алкинилом, или при условии, что К¹ замещен не обязательно замещенным фенилокси, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклилокси, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклилсульфонилом, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклиламино, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклилкарбонилом, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклил-С1-4-алкилкарбонилом, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси или С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси;with the proviso that K^{2 is} not H or with the proviso that K^{1 is} not heteroaryl or aryl, or with the proviso that K is substituted with optionally substituted heterocyclyl-C_1-6 alkoxy, optionally substituted with heterocyclyl-C_1-6 -alkylamino optionally substituted heterocyclyl-C_1-6 -alkyl, C_1-6 -alkylamino-C_2-4 alkynyl, C_1-6 -alkylamino-C_1-6 -alkoxy, C_1-6 -alkylamino-C_{1- 6-} alkoxy-C_1-6 -alkoxy or optionally substituted heterocyclyl-C_2-4 -alkynyl, or provided that K^{1 is} substituted by optionally substituted phenyloxy, optionally substituted by 5-6-membered heterocyclylox and optionally substituted with 5-6 membered heterocyclylsulfonyl, optionally substituted with 5-6 membered heterocyclylamino, optionally substituted with 5-6 membered heterocyclylcarbonyl, optionally substituted with 5-6 membered heterocyclyl C1-4 alkylcarbonyl, C1- 3-alkylamino-C1-3-alkoxy or C1-3-alkylamino-C1-3-alkoxy-C1-3-alkoxy;

далее при условии, что К не 3-пиридил, когда К означает СН₂;further provided that K is not 3-pyridyl when K is CH₂ ;

далее при условии, что К1 не 4-[3-(3-пиридил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил, когда Η^ζозначает СН₂ и когда К - 4-пиридил, а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.further provided that K1 is not 4- [3- (3-pyridyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] phenyl when Η^ζ is CH₂ and when K is 4-pyridyl, and its pharmaceutically acceptable isomers and derivatives.

Предпочтительными являются соединения формулы II', в которых К выбирают из 4-пиридила, 3пиридила, 2-пиридила, пиримиидинила, триазолила, пиридазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, хинолила, изохинолила, бензотриазолила, 2,3-дигидробензофурила, 2-оксо-1,2-дигидрохинол-7-ила, нафтиридинила и хинозалинила, причем К не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторометила, диметиламинопропинила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;Preferred are compounds of formula II ′ in which K is selected from 4-pyridyl, 3pyridyl, 2-pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzotriazolyl, 2,3-dihydrobenzofuryl 1,2-dihydroquinol-7-yl, naphthyridinyl and quinosalinyl, wherein K is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from chloro, fluoro, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, dimethylaminopropinyl, 1-methylpiperidinylmethoxy, dimethylamino methoxy and ethoxy;

К¹ выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3дигидро-1Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо [б]изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, дигидробензимидазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем К¹ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Восаминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперизинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропила, пиперидин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-K^{1 is} selected from phenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl, naphthyl, cyclohexyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2-dihydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrolisol indolyl, isoindolyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, naphthyridinyl, quinosalinyl, benzo [b] isothiazolyl, 2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro1H-3-aza-fluorenyl, 5,6,7-trihydro 1,2,4-triazolo [3,4-a] isoquinolyl, tetrahydroquinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanil, benzothienyl, benzofuryl, dihydrobenz Midazolam, benzimidazolyl, benzoxazolyl and benzthiazolyl, where K¹ is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from bromo, chloro, fluoro, iodo, nitro, amino, cyano, aminoethyl, Vosaminoetila, hydroxy, oxo, aminosulfonyl, 4-metilpiperizinilsulfonila, cyclohexyl, phenyl, phenylmethyl, morpholinyl methyl, 1-methylpiperazin-4-ylmethyl, 1-methylpiperazin-4-ylpropyl, morpholinylpropyl, piperidin-1-ylmethyl, 1-methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-methyl-piperidine -

4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Воспиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Воспиперидин-4-илметила, пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин- 3 0069734-yl) ethyl, morpholinyl ethyl, 1- (4-morpholinyl) -2,2-dimethylpropyl, piperidin-4-yl-ethyl, 1-Pospiperidin-4-yl-ethyl, piperidin-4-yl-ethyl, 1-Boc-piperidin-4- itylethyl, piperidin-4-ylmethyl, 1-Pospiperidin-4-ylmethyl, piperidin-4-ylpropyl, 1-Boc-piperidin-4-ylpropyl, piperidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-2-yl 1-Boc-pyrrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-3 006973

1- илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1пиперидила, 1-Вос-4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1,1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(№изопропиламино)этила,1-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorosulfonyl, methylsulphonyl, methylcarbonyl, Boc, piperidin-1-ylmethylcarbonyl, 4-methylpiperylamino, dimethylaminomethylcarbonyl, 3-ethoxycarbonyl-2-methylfur-5-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-methyl-1-piperidyl, 1-Boc-4-piperidyl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl- (1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morpholinyl, 4-trifluoromethyl-1-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, e tyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, sec-butyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, nonafluorobutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1-hydroxymethyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1- (piperidinyl ethoxy) ) methyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1- (methoxyethoxyethoxy) methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethoxy, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1- (No. isopropylamino) ethyl,

2- (№изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-3-илметокси, 1Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;2- (No. of isopropylamino) ethyl, dimethylaminoethoxy, 4-chlorophenoxy, phenoxy, azetidin-3-ylmethoxy, 1Boc-azetidin-3-ylmethoxy, pyrrol-2-ylmethoxy, 1-Boc-pyrrole-2-ylmethoxy, pyrrole-1- ylmethoxy, 1methylpyrrol-2-ylmethoxy, 1-isopropylpyrrol-2-ylmethoxy, 1-Boc-piperidin-4-ylmethoxy, piperidin4-ylmethoxy, 1-methylpiperidin-4-yloxy, isopropoxy, methoxy and ethoxy;

К² выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;K^{2 is} selected from H, chloro, fluoro, bromo, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, oxo, dimethylamino, aminosulfonyl, cyclopropyl, cyano, hydroxymethyl, nitro, propenyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholinyl propynyl, and unsubstituted or substituted heteroaryl selected from thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl and pyrazolyl;

К⁴ выбирают из прямой связи, этила, бутила иK^{4 is} selected from a direct bond, ethyl, butyl and

К² выбирают из метиленила, этиленила,K² selected from methylene, ethylene,

и аминоэтиленила;and aminoethylenyl;

а также его фармацевтически приемлемые производные. Изобретение также включает в себя соединения формулы II'and its pharmaceutically acceptable derivatives. The invention also includes compounds of formula II ′

где К выбирают изwhere K is chosen from

a) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотсодержащих гетероарилов иa) unsubstituted or substituted 5- or 6-membered nitrogen-containing heteroaryls; and

b) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных гетероарилов, причем К замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, гидрокси, С_1-6-алкила, С_1-6галоидалкила, С_1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С_1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С_1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С_1-6-алкила, С_1-6алкиламино-С_2-4-алкинила, С_1-6-алкиламино-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкиламино-С_1-6-алкокси-С_1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С2-4-алкинила;b) unsubstituted or substituted 9- or 10-membered fused heteroaryls, wherein K is substituted with one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxy, C_1-6 alkyl, C_1-6 haloalkyl, C_1-6 alkoxy, optionally substituted heterocyclyl-C_1-6 alkoxy, optionally substituted heterocyclyl-C_1-6 -alkylamino, optionally substituted heterocyclyl-C_1-6 -alkyl, C_1-6 alkylamino-C_2-4 -alkynyl, C_1-6 alkylamino-C_1-6 alkoxy, C_1-6 alkylamino-C_1-6 alkoxy-C_1-6 alkoxy and optionally substituted heterocyclyl-C2-4 alkynyl;

К¹ представляет собой кольцо, выбранное из незамещенных или замещенных 5-6-членных насыщенных или частично ненасыщенных моноциклических гетероциклических групп, 9-10-членных насыщенных или частично ненасыщенных бициклических гетероциклических групп и 13-14-членных насыщенных или частично ненасыщенных трициклических гетероциклических групп, причем К¹ замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, С_1-6-алкила, не обязательно замещенного С_3-6циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-С4алкиленила, С_1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₄-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₄-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С_1-4-алкилкарбонила, С_1-2-галоидалкила, С_1-4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, циано, аминосульфонила, С_1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С_1-2-алкилкарбонила, С_1-3-алкиламино-С_1-3-алкила, С_1-3-алкиламино-С_1-3-алкокси, С_1-3алкиламино-С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси, С_1-4-алкоксикарбонила, С_1-4-алкоксикарбониламино-С_1-4-алкила, С_1-4-гидроксиалкила,K¹ is a ring selected from unsubstituted or substituted 5-6 membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic groups, 9-10 membered saturated or partially unsaturated bicyclic heterocyclic groups, and 13-14 membered saturated or partially unsaturated tricyclic heterocyclic groups, wherein K^{1 is} substituted by one or more substituents selected from halogen, C_1-6 alkyl, optionally substituted C_3-6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl-C1-C4a lkylenil, C_1-2 -haloalkoxy, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl C₁ -C₄ alkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl-C2-C4 alkenyl, optionally substituted 46 membered heterocyclyl optionally substituted phenyloxy, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyloxy, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl C₁ -C₄ alkoxy, optionally substituted 4-6 membered heterocyclylsulfonyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclylamino, optionally substituted 4-6 membered eterotsiklilkarbonila, optionally substituted 5-6 membered heterocyclyl-C_1-4 alkylcarbonyl, C_1-2 haloalkyl, C_1-4 aminoalkyl, nitro, amino, hydroxy, oxo, cyano, aminosulfonyl, C_1-2 -alkylsulfonyl , halosulfonyl, C_1-2 -alkylcarbonyl, C_1-3 -alkylamino-C_1-3 -alkyl, C_1-3 -alkylamino-C_1-3 -alkoxy, C_1-3 alkylamino-C_1-3 -alkoxy C_1-3 alkoxy, C_1-4 alkoxycarbonyl, C_1-4 alkoxycarbonylamino C_1-4 alkyl, C_1-4 hydroxyalkyl,

- 4 006973- 4 006973

и С1-4-алкоксигрупп;and C1-4 alkoxy groups;

К² означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино, С_1-6-алкила, С_1-6-галоидалкила, С_1-6-алкокси, С_1-2-алкиламино, аминосульфонила, С_3-6-циклоалкила, циано, С_1-2-гидроксиалкила, нитро, С_2-3-алкенила, С_2-3-алкинила, С_1-6-галоидалкокси, С_1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-С1-6-алкиламино, и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;K² means one or more substituents independently selected from H, halogen, hydroxy, amino, C_1-6 alkyl, C_1-6 haloalkyl, C_1-6 alkoxy, C_1-2 alkylamino, aminosulfonyl, C_3-6 cycloalkyl, cyano, C_1-2 hydroxyalkyl, nitro, C_2-3 alkenyl, C_2-3 alkynyl, C_1-6 haloalkoxy, C_1-6 carboxyalkyl, 56 membered heterocyclyl C1-6 alkylamino, and unsubstituted or substituted 5-6 membered heterocyclyl;

К⁴ выбирают из прямой связи, С_1-4-алкила иK^{4 is} selected from a direct bond, C_1-4 alkyl and

Η^ζ выбирают из С_1-2-алкила, С_2-6-разветвленного алкила, С_2-4-разветвленного галоидалкила, аминоС_1-4-алкила и С_1-2-алкиламино-С_1-2-алкила;Η^{ζ is} selected from C_1-2 alkyl, C_2-6 branched alkyl, C_2-4 branched haloalkyl, amino C_1-4 alkyl and C_1-2 alkylamino C_1-2 alkyl;

К^е и К^г независимо выбирают из Н и С_1-2-галоидалкила;K^e and K^{g are} independently selected from H and C_1-2 haloalkyl;

К⁷ выбирают из Н, С_1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С_1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₃-алкила, С_1-3-алкокси-С_1-2-алкила и С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси-С_1-3алкила;K^{7 is} selected from H, C_1-3 alkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl-C_1-3 alkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl C₁ -C₃ alkyl, C_1-3 alkoxy-C_1-2 alkyl and C_1-3 alkoxy-C_1-3 alkoxy-C_1-3 alkyl;

а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.and its pharmaceutically acceptable isomers and derivatives.

Предпочтительными из указанных соединений являются те, где К выбирают из 4-пиридила, 3пиридила, 2-пиридила, пиримидинила, триазолила, пиридазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, хинолила, изохинолила, бензотриазолила, нафтиридинила и хинозалинила, причем К не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторометила, диметиламинопропила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;Preferred of these compounds are those where K is selected from 4-pyridyl, 3pyridyl, 2-pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzotriazolyl, naphthyridinyl or quinosenyl, or more substituents selected from chloro, fluoro, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, dimethylaminopropyl, 1-methylpiperidinylmethoxy, dimethylaminoethoxyethoxy, methoxy and ethoxy;

К¹ выбирают из 1,2-дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, 2,3-дигидро1Н-индолила, дигидробензимидазолила, бензо [ά] изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила и тетрагидрохинолинила, причем К¹ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Вос-аминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропила, пиперидин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Вос-пиперидин-4-илметила, пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Воспирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1-пиперидила, 1-Вос-4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-K^{1 is} selected from 1,2-dihydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, isoquinolyl, 2,3-dihydro1H-indolyl, dihydrobenzimidazolyl, benzo [ά] isothiazolyl, 2,3,4,4a, 9,9- hexahydro-1H-3-aza-fluorenyl, 5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo [3,4-a] isoquinolyl and tetrahydroquinolinyl, wherein K¹ is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from bromo, chloro, fluoro, iodo, nitro, amino, cyano, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxy, oxo, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyclohexyl, phenyl, phenylmethyl, morpholinylmethyl, 1-methylpiperazin-4-ylmeth 1-methylpiperazin-4-ylpropyl, morpholinyl propyl, piperidin-1-ylmethyl, 1-methylpiperidin-4-ylmethyl, 2methyl-2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl, morpholinyl ethyl, 1- (4-morpholinyl) -2 , 2-dimethylpropyl, piperidin-4-yl-ethyl, 1-Boc-piperidin-4-yl-ethyl, piperidin-1-yl-ethyl, 1-Boc-piperidin-4-yl-ethyl, piperidin-4-yl-methyl, 1-Boc-piperidin-4 -ylmethyl, piperidin-4-ylpropyl, 1-Boc-piperidin-4ylpropyl, piperidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylpropyl, 1-Spirrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylmethyl -2-ylmethyl, 1-Boc-pyrrolidin-2ylmethyl, pyrrole idinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorosulfonyl, methylsulphonyl, methylcarbonyl, Boc, piperidin-1-ylmethylcarbonyl, 4-methylpiperazin-1-ylcarbonylethyl, methoxycarbonyl, aminomethylcarbonyl, dimethylaminomethyl-2-methyl-4-methyl-2-carbonyl, 4-methyl-1-piperidyl, 1-Boc-4-piperidyl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl- (1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morpholinyl, 4-trifluoromethyl

1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1,1-ди(трифторометил)-1гидроксиметила, 1,1 -ди(трифторометил)-1 -(пиперидинилэтокси)метила, 1,1 -ди(трифторометил)-1 (метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2аминоэтила, 1-Щ-изопропиламино)этила, 2-Щ-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4- хлорофенокси, фенокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2-илметокси, 1Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;1-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, sec-butyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, nonafluorobutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1hydroxymethyl, 1,1-di (tri ) -1 - (piperidinyl ethoxy) methyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1 (methoxyethoxyethoxy) methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethoxy, 1-aminoethyl, 2 aminoethyl, 1-Щ-isopropylamino) ethyl, 2- Щ-isopropylamino) ethyl, dimethylaminoethoxy, 4-chlorophenoxy, phenoxy, azetidin-3-ylmethoxy, 1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy, pyrrole-2-ylmetok and, 1Boc-pyrrol-2-ylmethoxy, pyrrol-1-ylmethoxy, 1-methylpyrrol-2-ylmethoxy, 1-isopropylpyrrol-2ylmethoxy, 1-Boc-piperidin-4-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 1-methylpiperidin- 4-yloxy, isopropoxy, methoxy and ethoxy;

К² выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;K^{2 is} selected from H, chloro, fluoro, bromo, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, oxo, dimethylamino, aminosulfonyl, cyclopropyl, cyano, hydroxymethyl, nitro, propenyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholinyl propynyl, and unsubstituted or substituted heteroaryl selected from thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl and pyrazolyl;

К⁴ выбирают из прямой связи, этила, бутила иK^{4 is} selected from a direct bond, ethyl, butyl and

- 5 006973- 5 006973

К² выбирают из метиленила, этиленила,K² selected from methylene, ethylene,

и аминоэтиленила;and aminoethylenyl;

а также его фармацевтически приемлемые производные. Изобретение охватывает также соединение формулы II'and its pharmaceutically acceptable derivatives. The invention also encompasses a compound of formula II '

где К выбирают изwhere K is chosen from

a) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотсодержащих гетероарилов иa) unsubstituted or substituted 5- or 6-membered nitrogen-containing heteroaryls; and

b) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных гетероарилов, причем К замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, гидрокси, С_1-6-алкила, С_1-6галоидалкила, С_1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С_1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С_1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С_1-6-алкила, С_1-6алкиламино-С_2-4-алкинила, С_1-6-алкиламино-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкиламино-С_1-6-алкокси-С_1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С_2-4-алкинила;b) unsubstituted or substituted 9- or 10-membered fused heteroaryls, wherein K is substituted with one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxy, C_1-6 alkyl, C_1-6 haloalkyl, C_1-6 alkoxy, optionally substituted heterocyclyl-C_1-6 alkoxy, optionally substituted heterocyclyl-C_1-6 -alkylamino, optionally substituted heterocyclyl-C_1-6 -alkyl, C_1-6 alkylamino-C_2-4 -alkynyl, C_1-6 alkylamino-C_1-6 alkoxy, C_1-6 alkylamino-C_1-6 alkoxy-C_1-6 alkoxy and optionally substituted heterocyclyl C_2-4 alkynyl;

К¹ выбирают из незамещенного или замещенного арила, циклоалкила, 5-6-членного гетероарила и 9-10-членного бициклического и 13-14-членного трициклического гетероциклила, причем К¹ замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, С_1-6-алкила, не обязательно замещенного С_3-6циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-С4алкиленила, С_1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₄-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₂-С₄-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₄-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С_1-4-алкилкарбонила, С_1-2-галоидалкила, С_1-4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, циано, аминосульфонила, С1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С_1-4-алкилкарбонила, С_1-3-алкиламино-С_1-3-алкила, С_1-3-алкиламино-С_1-3-алкокси, С_1-3алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси, С1-2-алкоксикарбонила, С1-4-алкоксикарбониламино-С1-4-алкила, С_1-4-гидроксиалкила,K^{1 is} selected from unsubstituted or substituted aryl, cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl and 9-10 membered bicyclic and 13-14 membered tricyclic heterocyclyl, wherein K^{1 is} substituted by one or more substituents selected from halogen, C_1-6 -alkyl, optionally substituted C_3-6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl-C1-C4 alkylenyl, C_1-2 -haloalkoxy, optionally substituted 4-6-membered heterocyclyl-C₁ -C₄ -alkyl optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl-C₂ -C₄ alkenyl, optional but a substituted 46 membered heterocyclyl, optionally substituted phenyloxy, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyloxy, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl C₁ -C₄ alkoxy, optionally substituted 4-6 membered heterocyclylsulfonyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclylamino, optionally substituted 4-6 membered heterocyclylcarbonyl, optionally substituted 5-6 membered heterocyclyl C_1-4 alkylcarbonyl, C_1-2 alkaloalkyl, C_1-4 aminoalkyl, nitro, amino, hydroxy, oxo, cyano, aminosul phonyl, C1-2-alkylsulfonyl, halosulfonyl, C_1-4 -alkylcarbonyl, C_1-3 -alkylamino-C_1-3 -alkyl, C_1-3 -alkylamino-C_1-3 -alkoxy, C_1-3 alkylamino -S1-3-alkoxy-C1-3-alkoxy, C1-2-alkoxycarbonyl, C1-4-alkoxycarbonylamino-C1-4-alkyl, C_1-4 hydroxyalkyl,

и С_1-4-алкокси;and C_1-4 alkoxy;

Κ^ζ означает один или более заместителей, независимо выбранных из галоида, гидрокси, амино, С_1-6алкила, С_1-6-галоидалкила, С_1-6-алкокси, С_1-2-алкиламино, аминосульфонила, С_3-6-циклоалкила, циано, С_1-2-гидроксиалкила, нитро, С_2-3-алкенила, С_2-3-алкинила, С_1-6-галоидалкокси, С_1-6-карбоксиалкила, 5-6членного гетероциклил-С_1-6-алкиламино, и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероцикли ла;Κ^ζ means one or more substituents independently selected from halogen, hydroxy, amino, C_1-6 alkyl, C_1-6 haloalkyl, C_1-6 alkoxy, C_1-2 alkylamino, aminosulfonyl, C_3-6 -cycloalkyl, cyano, C_1-2 hydroxyalkyl, nitro, C_2-3 alkenyl, C_2-3 alkynyl, C_1-6 haloalkoxy, C_1-6 carboxyalkyl, 5-6 membered heterocyclyl C_{1- 6-} alkylamino, and unsubstituted or substituted 5-6 membered heterocyclyl;

К⁴ выбирают из прямой связи, С_1-4-алкила иK^{4 is} selected from a direct bond, C_1-4 alkyl and

К⁷ выбирают из С_1-2-алкила, С_2-6-разветвленного алкила, С_2-4-разветвленного галоидалкила, аминоС_1-4-алкила и С_1-2-алкиламино-С_1-2-алкила;K^{7 is} selected from C_1-2 alkyl, C_2-6 branched alkyl, C_2-4 branched haloalkyl, amino C_1-4 alkyl and C_1-2 alkylamino C_1-2 alkyl;

К^е и К^г независимо выбирают из Н и С_1-2-галоидалкила; иK^e and K^{g are} independently selected from H and C_1-2 haloalkyl; and

К⁷ выбирают из Н, С_1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С_1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₃-алкила, С_1-3-алкокси-С_1-2-алкила и С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси-С_1-3 алкила;K^{7 is} selected from H, C_1-3 alkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl-C_1-3 alkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl C₁ -C₃ alkyl, C_1-3 alkoxy-C_1-2 alkyl and C_1-3 alkoxy-C_1-3 alkoxy-C_1-3 alkyl;

а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.and its pharmaceutically acceptable isomers and derivatives.

Предпочтительными из указанных соединений являются те, у которых К выбирают из 4-пиридила,Preferred of these compounds are those in which K is selected from 4-pyridyl,

3-пиридила, 2-пиридила, пиримиидинила, триазолила, пиридазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, хинолила, изохинолила, бензотриазолила, нафтиридинила и хинозалинила, причем К не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила,3-pyridyl, 2-pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzotriazolyl, naphthyridinyl and quinosalinyl, and K is not substituted or substituted by one or more substituents selected from hydroxy chloro methyl, ethyl,

- 6 006973 пропила, трифторометила, диметиламинопропила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;- 6 006973 propyl, trifluoromethyl, dimethylaminopropyl, 1-methylpiperidinylmethoxy, dimethylaminoethoxyethoxy, methoxy and ethoxy;

К¹ выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3дигидро-1Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо[ά]изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, дигидробензимидазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем К¹ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Восаминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропила, морфолинилпропила, пиперидин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-K^{1 is} selected from phenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl, naphthyl, cyclohexyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2-dihydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrolisol indolyl, isoindolyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, naphthyridinyl, quinosalinyl, benzo [ά] isothiazolyl, 2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro1H-3-aza-fluorenyl, 5,6,7-trihydro 1,2,4-triazolo [3,4-a] isoquinolyl, tetrahydroquinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanil, benzothienyl, benzofuryl, dihydrobenz midazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl and benzothiazolyl, wherein K¹ is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from bromo, chloro, fluoro, iodo, nitro, amino, cyano, aminoethyl, Vosaminoethyl, hydroxy, oxo, aminosulfonyl, 4-methylsiperazine cyclohexyl, phenyl, phenylmethyl, morpholinyl methyl, 1-methylpiperazin-4-ylmethyl, 1-methylpiperazin-4-ylpropyl, morpholinylpropyl, piperidin-1-ylmethyl, 1-methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-methyl-2- ( -

4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос- пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Воспиперидин-4-илметила, пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил1-пиперидила, 1-Вос-4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1,1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(№изопропиламино) этила, 2-(№изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-3илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол- 1илметокси, 1-метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;4-yl) ethyl, morpholinyl ethyl, 1- (4-morpholinyl) -2,2-dimethylpropyl, piperidin-4-yl-ethyl, 1-Vos-piperidin-4-yl-ethyl, piperidin-1-yl-ethyl, 1-Boc-piperidin- 4-yl-ethyl, piperidin-4-yl-methyl, 1-vos-piperidin-4-yl-methyl, piperidin-4-yl-propyl, 1-Boc-piperidin-4-yl-propyl, piperidin-1-yl-propyl, pyrrolidin-1-yl-propyl, pyrrolidin-2-yl- 1-Boc-pyrrolidin-2-yl-propyl, pyrrolidin-1-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidinyl-propenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorosulfonyl, methylsulfonyl, methylcarbonyl-1byl, poc, silt, 4-methylpiperazin-1-ylcarbonylethyl, methoxycarbonyl, aminomethylcarbonyl, dimethylaminomethylcarbonyl, 3-ethoxycarbonyl-2-methylfur-5-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-methyl1-piperidyl, 1-Boc-4-piperidyl piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl- (1,2,3,6tetrahydropyridyl), imidazolyl, morpholinyl, 4-trifluoromethyl-1-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, sec-butyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, nonafluorobutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1-hydroxymethyl, 1,1-di (trifluoromethyl) - 1- (piperidinylethoxy) methyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1- (methoxyethoxyethoxy) methyl, 1hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethoxy, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1- (No. isopropylamino) ethyl, 2- ( No. of isopropylamino) ethyl, dimethylaminoethoxy, 4-chlorophenoxy, phenoxy, azetidin-3-methylmethoxy, 1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy, pyrrole-2-ylmethoxy, 1-Boc-pyrrol-2-ylmethoxy, pyrrole-1-methylmethoxy, 1-methylpyrrole -2-ylmethoxy, 1-isopropylpyrrol-2-ylmethoxy, 1-Boc-piperidin-4-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 1-methylpiperidin-4-yloxy, isopropoxy, methoxy and ethoxy;

К² выбирают из хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;K^{2 is} selected from chloro, fluoro, bromo, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, oxo, dimethylamino, aminosulfonyl, cyclopropyl, cyano, hydroxymethyl, nitro, propenyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholinyl ethyl and unsubstituted or substituted heteroaryl selected from thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl and pyrazolyl;

К⁴ выбирают из прямой связи, этила, бутила иK^{4 is} selected from a direct bond, ethyl, butyl and

но иbut also

К² выбирают из метиленила, этиленила:K² selected from methylene, ethylene:

Н₃СH₃ C

и аминоэтиленила;and aminoethylenyl;

а также его фармацевтически приемлемые производные.and its pharmaceutically acceptable derivatives.

Изобретение также включает соединения формулы II'The invention also includes compounds of formula II '

где К выбирают изwhere K is chosen from

a) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотсодержащих гетероарилов иa) unsubstituted or substituted 5- or 6-membered nitrogen-containing heteroaryls; and

b) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных гетероарилов, причем замещенный К замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, гидрокси, С₁.₆алкила, С1_-6-галоидалкила, С1_-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1_-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1_-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С1_-6b) unsubstituted or substituted 9- or 10-membered fused heteroaryls, wherein substituted K is substituted with one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxy, C₁ .₆ alkyl, C1_-6 haloalkyl, C1_-6 alkoxy, optionally substituted heterocyclyl-C1_-6 alkoxy, optionally substituted heterocyclyl-C 1_-6 alkylamino, optionally substituted heterocyclyl-C1_-6

- 7 006973 алкила, С1.б-алкиламино-С₂.4-алкинила, С1_₆-алкиламино-С1_₆-алкокси, С_1-6-алкиламино-С_1-6-алкокси-С_1-6алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С_2-4-алкинила;- 7 006973 alkyl_{S1.b-alkylamino-C2-.4} alkynyl, S1_₆ -alkylamino-S1_₆ -alkoxy, C_1-6 -alkylamino-C_1-6 -alkoxy-C_1-6 -alkoxy and not necessarily substituted heterocyclyl-C_2-4 alkynyl;

Я¹ выбирают из незамещенного или замещенного арила, циклоалкила, 5-6-членного гетероарила и 9-10-членного бициклического и 13-14-членного трициклического гетероциклилов, причем Я¹ замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, С_1-6-алкила, не обязательно замещенного С_3-6циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С₁-С₄алкиленила, С1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С_1-4-алкилкарбонила, С_1-2-галоидалкила, С_1-4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, циано, аминосульфонила, С1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С1-4-алкилкарбонила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси, С1-2-алкоксикарбонила, С1-4-алкоксикарбониламино-С1-4-алкила, С1-4гидроксиалкила, и С1-4-алкоксигрупп;I^{1 is} selected from unsubstituted or substituted aryl, cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl and 9-10 membered bicyclic and 13-14 membered tricyclic heterocyclyls, wherein I^{1 is} substituted with one or more substituents selected from halogen, C_1-6 -alkyl, optionally substituted C_3-6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl-C₁ -C₄ alkylenyl, C1-2-haloalkoxy, optionally substituted 4-6-membered heterocyclyl-C1-C4-alkyl optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl-C2-C4-alkenyl, optionally substituted 46 membered heterocyclyl; optionally substituted phenyloxy; optionally substituted 4-6 membered heterocyclyloxy; optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl C1-C4 alkoxy; optionally substituted 4-6 membered heterocyclylsulfonyl; optionally substituted 4- 6 membered heterocyclylamino, optionally substituted 4-6 membered heterocyclylcarbonyl, optionally substituted 5-6 membered heterocyclyl C_1-4 alkylcarbonyl, C_1-2 alkaloalkyl, C_1-4 aminoalkyl, nitro, amino, hydroxy, oxo , cyano, aminosulfonium la, C1-2-alkylsulfonyl, halosulfonyl, C1-4-alkylcarbonyl, C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl, C1-3-alkylamino-C1-3-alkoxy, C1-3-alkylamino-C1-3- alkoxy-C1-3-alkoxy, C1-2-alkoxycarbonyl, C1-4-alkoxycarbonylamino-C1-4-alkyl, C1-4-hydroxyalkyl, and C1-4-alkoxy;

Я² означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино, С_1-6-алкила, С_1-6-галоидалкила, С_1-6-алкокси, С_1-2-алкиламино, аминосульфонила, С_3-6-циклоалкила, циано, С_1-2-гидроксиалкила, нитро, С_2-3-алкенила, С_2-3-алкинила, С_1-6-галоидалкокси, С_1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-С1-6-алкиламино, и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;I² means one or more substituents independently selected from H, halogen, hydroxy, amino, C_1-6 alkyl, C_1-6 haloalkyl, C_1-6 alkoxy, C_1-2 alkylamino, aminosulfonyl, C_3-6 cycloalkyl, cyano, C_1-2 hydroxyalkyl, nitro, C_2-3 alkenyl, C_2-3 alkynyl, C_1-6 haloalkoxy, C_1-6 carboxyalkyl, 56 membered heterocyclyl C1-6 alkylamino, and unsubstituted or substituted 5-6 membered heterocyclyl;

Я⁴ выбирают из прямой связи, С_1-4-алкила иI⁴ choose from a direct bond, C_1-4 alkyl and

Я² выбирают из С_1-2-алкила, С_2-6-разветвленного алкила, С_2-4-разветвленного галоидалкила, аминоС_1-4-алкила и С_1-2-алкиламино-С_1-2-алкила;I^{2 is} selected from C_1-2 alkyl, C_2-6 branched alkyl, C_2-4 branched haloalkyl, amino C_1-4 alkyl and C_1-2 alkylamino C_1-2 alkyl;

Я^е и Я^г независимо выбирают из Н и С_1-2-галоидалкила; иI^e and I^{g are} independently selected from H and C_1-2 haloalkyl; and

Я⁷ выбирают из Н, С_1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₃-алкила, С_1-3-алкокси-С_1-2-алкила и С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси-С_1-3алкила;I^{7 is} selected from H, C_1-3 alkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl C1-3 alkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl-C₁ -C₃ -alkyl, C_1-3 -alkoxy-C_1-2 -alkyl and C_1-3 -alkoxy-C_1-3 -alkoxy-C_1-3 alkyl;

при условии, что Я¹ замещен не обязательно замещенным фенилокси, не обязательно замещенньм 4-6-членным гетероциклилокси, не обязательно замещенным 4-6-членным гетероциклил-С_1-4-алкокси, не обязательно замещенным 4-6-членным гетероциклилсульфонилом, не обязательно замещенным 4-6членным гетероциклиламино, не обязательно замещенным 4-6-членным гетероциклилкарбонилом, не обязательно замещенным 4-6-членным гетероциклил-С_1-4-алкилкарбонилом, С_1-3-алкиламино-С_1-3-алкокси или С_1-3-алкиламино-С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси;provided that I^{1 is} substituted with optionally substituted phenyloxy, optionally substituted with 4-6 membered heterocyclyloxy, optionally substituted with 4-6 membered heterocyclyl C_1-4 alkoxy, optionally substituted with 4-6 membered heterocyclylsulfonyl, not optionally substituted 4-6 membered heterocyclylamino, optionally substituted 4-6 membered heterocyclylcarbonyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl-C_1-4 -alkylcarbonyl, C_1-3 -alkylamino-C_1-3 -alkoxy or C_{1 -3-} alkylamino-C_1-3 -alkoxy-C_1-3 -alkoxy;

далее при условии, что Я не 3-пиридил, когда Я^г представляет собой СН₂;further provided that I am not 3-pyridyl when I^g represents CH₂ ;

а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.and its pharmaceutically acceptable isomers and derivatives.

Предпочтительными при этом являются соединения, у которых Я выбирают из 4-пиридила, 3пиридила, 2-пиридила, пиримидинила, триазолила, пиридазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, хинолила, изохинолила, бензотриазолила, нафтиридинила и хинозалинила, причем Я не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторометила, диметиламинопропила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;Compounds in which I choose from 4-pyridyl, 3pyridyl, 2-pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzotriazolyl, naphthyridinyl and quinosenyl, are preferred, moreover, or more substituents selected from chloro, fluoro, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, dimethylaminopropyl, 1-methylpiperidinylmethoxy, dimethylaminoethoxyethoxy, methoxy and ethoxy;

Я¹ выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3дигидро-1Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо [б]изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем Я¹ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Вос-аминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропила, морфолинилпропила, пипери- 8 006973 дин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Вос-пиперидин-4-илметила, пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1-пиперидила, 1-Вос4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламино пропила, 1,1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(Ы-изопропиламино)этила, 2-(Ы-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3илметокси, пиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;I^{1 is} selected from phenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl, naphthyl, cyclohexyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2-dihydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrolisol indolyl, isoindolyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, naphthyridinyl, quinosalinyl, benzo [b] isothiazolyl, 2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro1H-3-aza-fluorenyl, 5,6,7-trihydro 1,2,4-triazolo [3,4-a] isoquinolyl, tetrahydroquinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanil, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazo yl, benzoxazolyl and benzthiazolyl, where I¹ is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from bromo, chloro, fluoro, iodo, nitro, amino, cyano, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxy, oxo, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulphonyl, cyclohexyl, phenyl, phenylmethyl, morpholinyl methyl, 1-methylpiperazin-4-ylmethyl, 1-methylpiperazin-4-ylpropyl, morpholinylpropyl, piperidin-1-ylmethyl, 1-methylpiperidin-4-ylmethyl, 2 (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl, morpholinyl ethyl, 1- (4-morpholinyl) -2,2-dimethylpropyl, piperidin-4-yl ethyl, 1-B os-piperidin-4-yl-ethyl, piperidin-1-yl-ethyl, 1-Boc-piperidin-4-yl-ethyl, piperidin-4-yl-methyl, 1-Boc-piperidin-4-yl-methyl, piperidin-4-yl-propyl, 1-Boc- piperidin-4-ylpropyl, piperidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-1ylpropyl, pyrrolidin-2-ylpropyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 1-Boc-pyrrolidin 2-ylmethyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorosulfonyl, methylsulphonyl, methylcarbonyl, Boc, piperidin-1-ylmethylcarbonyl, 4methylpiperazin-1-ylcarbonylethyl, methoxycarbonyl, aminomethylcarbonyl, dime methylaminomethylcarbonyl, 3-ethoxycarbonyl-2-methylfur-5-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-methyl-1-piperidyl, 1-Boc4-piperidyl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl- (1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morpholinyl, 4-trifluoromethyl-1-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, sec-butyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, nonafluorobutyl, dimethylamino propyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1-hydroxymethyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1- (piperidinylethoxy) methyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1- (methoxyethoxyethoxy) methyl 1-gi Droxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethoxy, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1- (Y-isopropylamino) ethyl, 2- (Y-isopropylamino) ethyl, dimethylaminoethoxy, 4-chlorophenoxy, phenoxy, azetidin-3-ylmethoxy, 1- Boc-azetidin-3ylmethoxy, pyrrol-2-ylmethoxy, 1-Boc-pyrrol-2-ylmethoxy, pyrrol-1-ylmethoxy, 1-methylpyrrol-2ylmethoxy, 1-isopropylpyrrol-2-ylmethoxy, 1-Boc-piperidin-4- ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 1methylpiperidin-4-yloxy, isopropoxy, methoxy and ethoxy;

В² выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;In^2, choose from H, chloro, fluoro, bromo, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, oxo, dimethylamino, aminosulfonyl, cyclopropyl, cyano, hydroxymethyl, nitro, propenyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholinyl propynyl, and unsubstituted or substituted heteroaryl selected from thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl and pyrazolyl;

В⁴ выбирают из прямой связи, этила, бутила иIn⁴ choose from a direct connection, ethyl, butyl and

НО иBut also

Β^ζ выбирают из метиленила, этиленила,Β^{ζ is} selected from methylene, ethylene,

Н₃С и аминоэтиленила;H₃ C and aminoethylenyl;

а также его фармацевтически приемлемые производные. Изобретение также касается соединений формулы II' оand its pharmaceutically acceptable derivatives. The invention also relates to compounds of formula II ′ o

н где В выбирают изn where B is selected from

a) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотнесодержащих гетероциклилов иa) unsubstituted or substituted 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclyls and

b) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных частично ненасыщенных гетероциклилов, причем замещенный В замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, гидрокси, С_!-6-алкила, С1_-6-галоидалкила, С_!-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1_-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1_-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С1_-6-алкила, С1_-6-алкиламино-С_2-4-алкинила, С1_-6-алкиламино-С1_-6-алкокси, С₁.₆алкиламино-С1_-6-алкокси-С1_-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С_2-4-алкинила;b) unsubstituted or substituted 9- or 10-membered fused partially unsaturated heterocyclyls, wherein substituted B is substituted with one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxy, C_{! -6} alkyl, C1_-6 haloalkyl, C_{! -6} alkoxy, optionally substituted heterocyclyl-C1_-6 alkoxy, optionally substituted heterocyclyl-C 1_-6 alkylamino, optionally substituted heterocyclyl-C1_-6 -alkyl, C1_-6 alkylamino-C_2-4 -alkynyl, C 1 -C_-6- alkylamino-C1_-6- alkoxy, C₁ ._{6-alkylamino-C1-6} alkoxy C1_-6 alkoxy and optionally substituted heterocyclyl-C_2-4 -alkynyl;

В¹ выбирают из незамещенного или замещенного арила, циклоалкила, 5-6-членного гетероарила и 9-10-членного бициклического и 13-14-членного трициклического гетероциклилов, причем В¹ замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, С1_-6-алкила, не обязательно замещенного С_3-6циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-С4алкиленила, С1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С_!-4-алкилкарбонила, С1_-2-галоидалкила, С_!-4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, -ΝΗί.'(Ο)ΝΗ_;. алкилкарбониламино, циано, аминосульфонила, С1_-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С1_-4-алкилкарбонила, С1_-3-алкиламино-С1_-3-алкила, С_!-3- 9 006973 алкиламино-С_1-3-алкокси, С1.з-алкиламино-С1.з-алкокси-С1.з-алкокси, С1.₄-алкоксикарбонила, С_1-4алкоксикарбониламино-С1.₄-алкила, С_1-4-гидроксиалкила, и С_1-4-алкоксигрупп;B^{1 is} selected from unsubstituted or substituted aryl, cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl and 9-10 membered bicyclic and 13-14 membered tricyclic heterocyclyls, wherein B^{1 is} substituted by one or more substituents selected from halogen,_C1-6 - alkyl, optionally substituted C_3-6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl-C1-C4 alkylenyl, C1-2-haloalkoxy, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl-C1-C4-alkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl-C2-C4-alkenyl, optionally substituted 46 membered heterocyclyl, optionally substituted phenyloxy, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyloxy, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl C1-C4 alkoxy, optionally substituted 4-6 membered heterocyclylsulfonyl, optionally substituted 4- 6 membered heterocyclylamino, optionally substituted 4-6 membered heterocyclylcarbonyl, optionally substituted 5-6 membered heterocyclyl-C_{! -4} alkylcarbonyl, C1_-2 -haloalkyl, C_{! -4} aminoalkyl, nitro, amino, hydroxy, oxo, -ΝΗί. '(Ο) ΝΗ_; . alkylcarbonylamino, cyano, aminosulfonyl, C1_-2 alkylsulfonyl, halosulfonyl, C1_-4 alkylcarbonyl, C1_-3 alkylamino-C1_-3 alkyl, C_{-3 -} 9 006 973 alkylamino-C_1-3 -alkoxy, C1. z-alkylamino-C1-alkoxy-C1-alkoxy, C1._4- alkoxycarbonyl, C_1-4 alkoxycarbonylamino-C1.₄ -alkyl, C_1-4 hydroxyalkyl, and C_1-4 alkoxy groups;

К² означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино, С_1-6-алкила, С_1-6-галоидалкила, С_1-6-алкокси, С_1-2-алкиламино, аминосульфонила, С_3-6-циклоалкила, циано, С_1-2-гидроксиалкила, нитро, С_2-3-алкенила, С_2-3-алкинила, С_1-6-галоидалкокси, С_1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-С_1-6-алкиламино и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;K² means one or more substituents independently selected from H, halogen, hydroxy, amino, C_1-6 alkyl, C_1-6 haloalkyl, C_1-6 alkoxy, C_1-2 alkylamino, aminosulfonyl, C_3-6 cycloalkyl, cyano, C_1-2 hydroxyalkyl, nitro, C_2-3 alkenyl, C_2-3 alkynyl, C_1-6 haloalkoxy, C_1-6 carboxyalkyl, 56 membered heterocyclyl C_1-6 alkylamino and unsubstituted or substituted 5-6 membered heterocyclyl;

К⁴ выбирают из прямой связи, С_1-4-алкила иK^{4 is} selected from a direct bond, C_1-4 alkyl and

Κ^ζ выбирают из С_1-2-алкила, С_2-6-разветвленного алкила, С_2-4-разветвленного галоидалкила, аминоС_1-4-алкила и С_1-2-алкиламино-С_1-2-алкила;Κ^{ζ is} selected from C_1-2 alkyl, C_2-6 branched alkyl, C_2-4 branched haloalkyl, amino C_1-4 alkyl and C_1-2 alkylamino C_1-2 alkyl;

К^е и К^г независимо выбирают из Н и С_1-2-галоидалкила; иK^e and K^{g are} independently selected from H and C_1-2 haloalkyl; and

К⁷ выбирают из Н, С_1-3-алкила, не обязательно замещенного фенил-С_1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С3алкила, С_1-3-алкиламино-С_1-3-алкила, С_1-3-алкокси-С_1-2-алкила и С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси-С_1-3-алкила;K^{7 is} selected from H, C_1-3 alkyl, optionally substituted phenyl-C_1-3 alkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl C1-C3 alkyl, C_1-3 -alkylamino-C_1-3 -alkyl, C_1-3 -alkoxy-C_1-2 -alkyl and C_1-3 -alkoxy-C_1-3 -alkoxy-C_1-3 -alkyl;

а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.and its pharmaceutically acceptable isomers and derivatives.

Предпочтительными при этом являются соединения, где К выбирают из 2,3-дигидробензофурила и тетрагидропирана, причем К не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторометила, диметиламинопропинила, 1метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;Compounds are preferred, wherein K is selected from 2,3-dihydrobenzofuryl and tetrahydropyran, wherein K is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from chloro, fluoro, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, dimethylaminopropinyl, 1 methylpiperidinylmethoxy dimethylaminoethoxyethoxy, methoxy and ethoxy;

К¹ выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2-дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3-дигидро-1Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо [б] изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-азафлуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила; 2,1,3бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, бензимидазолила, дигидробензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем К¹ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Вос-аминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропила, пиперидин-1илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этила, морфолинилэтила,K^{1 is} selected from phenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl, naphthyl, cyclohexyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2-dihydroquinolyl, 1,2,3,4-iso-tetrolide quinolyl, indolyl, isoindolyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, naphthyridinyl, quinosalinyl, benzo [b] isothiazolyl, 2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-1H-3-azafluorenyl, 5.6, 7-trihydro-1,2,4-triazolo [3,4-a] isoquinolyl, tetrahydroquinolinyl, indazolyl; 2,1,3benzothiadiazolyl, benzodioxanil, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, benzoxazolyl and benzthiazolyl, wherein K¹ is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from bromo, chloro, fluoro, iodo, nitro, amino, amino Boc-aminoethyl, hydroxy, oxo, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyclohexyl, phenyl, phenylmethyl, morpholinylmethyl, 1-methylpiperazin-4-ylmethyl, 1-methylpiperazin-4-ylmethyl, piperidin-1-methylmethyl, piperidin-1-methylmethyl 2-methyl-2- (1-methylpiperidin-4-yl) e thyl, morpholinyl ethyl,

1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Вос-пиперидин-4-илметила, пиперидин4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила,1- (4-morpholinyl) -2,2-dimethylpropyl, piperidin-4-yl-ethyl, 1-Boc-piperidin-4-yl-ethyl, piperidin-1-ethyl, 1-Boc-piperidin-4-yl-ethyl, piperidin-4-yl-methyl, 1-Boc-piperidin-4-ylmethyl, piperidin4-yl-propyl, 1-Boc-piperidin-4-yl-propyl, piperidin-1-yl-propyl, pyrrolidin-1-yl-propyl, pyrrolidin-2-yl-propyl, 1-Boc-pyrrolidin-2- ilpropyl, pyrrolidin-1-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl,

1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1- илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1-пиперидила, 1-Вос-4-пиперидила, пиперидин-4-ила,1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1,1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(Ы-изопропиламино)этила, 2-(Ы-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4илокси, изопропокси, метокси и этокси;1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorosulfonyl, methylsulphonyl, methylcarbonyl, Boc, piperidin-1-ylmethylcarbonyl, 4-methylpiperazin-1-ylcarbonylethyl, methoxycarbonylmethyl-2-methyl-2-methyl-2-methyl-2-methylcarbonyl-2-methylcarbonyl-2-methyl-2-methylcarbonyl-2-methyl-4-methyl-carbonyl-2-methyl-4-methyl-carbonyl-2-methyl-4-methyl-carbonyl-2-methyl-carbonyl-methyl-2-methyl-carbonyl-methyl-2-methyl-carbonyl-methyl-2-methyl] sludge, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-methyl-1-piperidyl, 1-Boc-4-piperidyl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl- (1,2,3 , 6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morpholinyl, 4-trifluoromethyl-1-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, sec-butyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, nonafluorobutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1-hydroxymethyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1- (piperidinylethoxy) methyl, 1,1di (trifluoromethyl ) -1- (methoxyethoxyethoxy) methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethoxy, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1- (Y-isopropylamino) ethyl, 2- (Y-isopropylamino) ethyl, dimethylaminoethoxy, 4-chlorophenoxy , phenoxy, azetidin-3-ylmethoxy, 1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy, pyrrole-2ylmethoxy, 1-Boc-pyrrol-2-ylmethoxy, pyrrole-1-ylmethoxy, 1-methylpyrrol-2-ylmethoxy, 1-from -propylpyrrole-2-ylmethoxy, 1-Boc-piperidin-4-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 1-methylpiperidin-4iloksi, isopropoxy, methoxy and ethoxy;

К² выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;K^{2 is} selected from H, chloro, fluoro, bromo, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, oxo, dimethylamino, aminosulfonyl, cyclopropyl, cyano, hydroxymethyl, nitro, propenyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholinyl propynyl and unsubstituted or substituted heteroaryl selected from thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl and pyrazolyl;

К⁴ выбирают из прямой связи, этила, бутила иK^{4 is} selected from a direct bond, ethyl, butyl and

- 10 006973- 10 006973

иand

Κ^ζ выбирают из метиленила, этиленила,Κ^{ζ is} selected from methylene, ethylene,

и аминоэтиленила;and aminoethylenyl;

а также его фармацевтически приемлемые производные.and its pharmaceutically acceptable derivatives.

Наиболее предпочтительными являются следующие соединения: Н-(4-хлорофенил)-3-[(4-пиридинилметилен)амино]-4-пиридинкарбоксамид; Н-(4-хлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; Н-(3,4-дихлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;Most preferred are the following compounds: H- (4-chlorophenyl) -3 - [(4-pyridinylmethylene) amino] -4-pyridinecarboxamide; H- (4-chlorophenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; H- (3,4-dichlorophenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;

N-(3 -хлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;N- (3-Chlorophenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;

Н-(4-хлорофенил){3-[(4-пиридилметил)амино](2-пиридил)} карбоксамид; ^(4-хлорофенил){3-[(6-хинолилметил)амино](2-пиридил)} карбоксамид; ^(3,4-дихлорофенил){2-[(6-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;H- (4-chlorophenyl) {3 - [(4-pyridylmethyl) amino] (2-pyridyl)} carboxamide; ^ (4-chlorophenyl) {3 - [(6-quinolylmethyl) amino] (2-pyridyl)} carboxamide; ^ (3,4-dichlorophenyl) {2 - [(6-quinolylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;

№(4-хлорофенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; ^(3,4-дихлорофенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;No. (4-chlorophenyl) {6-methyl-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; ^ (3,4-dichlorophenyl) {6-methyl-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;

^(3-фторо-4-метилфенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; ^(3,4-дихлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;^ (3-fluoro-4-methylphenyl) {6-methyl-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; ^ (3,4-dichlorophenyl) {6-chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;

^(4-хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; {6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-^(3-фторофенил)карбоксамид;^ (4-chlorophenyl) {6-chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; {6-chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - ^ (3-fluorophenyl) carboxamide;

^(3-хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; ^(4-хлорофенил){3-[(4-пиридилметил)амино](4-пиридил)} карбоксамид;^ (3-chlorophenyl) {6-chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; ^ (4-chlorophenyl) {3 - [(4-pyridylmethyl) amino] (4-pyridyl)} carboxamide;

^(3-фторо-4-метилфенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; ^(4-хлорофенил){2-[(4-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; ^(4-хлорофенил){2-[(5-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;^ (3-fluoro-4-methylphenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; ^ (4-chlorophenyl) {2 - [(4-quinolylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; ^ (4-chlorophenyl) {2 - [(5-quinolylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;

^(4-хлорофенил){2-[(4-пиридилэтил)амино]-5-(3-тиенил)(3-пиридил)}карбоксамид; №(4-хлорофенил){5-(4-метоксифенил)-2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамид и ^(4-хлорофенил){5-бромо-2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)} карбоксамид.^ (4-chlorophenyl) {2 - [(4-pyridylethyl) amino] -5- (3-thienyl) (3-pyridyl)} carboxamide; No. (4-chlorophenyl) {5- (4-methoxyphenyl) -2 - [(4-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide and ^ (4-chlorophenyl) {5-bromo-2 - [(4 -pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide.

Изобретение также включает в себя соединения формулы XIIThe invention also includes compounds of formula XII

где К¹ выбирают из незамещенного или замещенного арила, циклоалкила, 5-6-членного гетероарила и 9-10-членного бициклического и 13-14-членного трициклического гетероциклилов, причем К¹ замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, С_1-6-алкила, не обязательно замещенного С_3-6циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С₁-С₄алкиленила, С_1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₄-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₄-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С_1-4-алкилкарбонила, С_1-2-галоидалкила, С_1-4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, циано, аминосульфонила, С1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С_1-3-алкилкарбонила, С_1-3-алкиламино-С_1-3-алкила, С_1-3-алкиламино-С_1-3-алкокси, С_1-3-алкиламиноС1-3-алкокси-С1-3-алкокси, С1-2-алкоксикарбонила, С1-4-алкоксикарбониламино-С1-4-алкила, С1-4-гидроксиалкила,where K^{1 is} selected from unsubstituted or substituted aryl, cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl and 9-10 membered bicyclic and 13-14 membered tricyclic heterocyclyls, wherein K^{1 is} substituted by one or more substituents selected from halogen, C_{1- 6} -alkyl, optionally substituted C_3-6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl-C₁ -C₄ alkylenyl, C_1-2 -haloalkoxy, optionally substituted 4-6-membered heterocyclyl-C₁ - C₄ -alkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl-C2-C4-alkenyl, no obligation Tel'nykh substituted 46 membered heterocyclyl, optionally substituted phenyloxy, optionally substituted heterocyclyloxy 4-6chlennogo not necessarily 4-6chlennogo substituted heterocyclyl-C₁ -C₄ -alkoxy, optionally substituted heterocyclylsulfonyl 4-6chlennogo not necessarily substituted 4-6 membered heterocyclylamino, optionally substituted 4-6 membered heterocyclylcarbonyl, optionally substituted 5-6 membered heterocyclyl C_1-4 alkylcarbonyl, C_1-2 alkaloalkyl, C_1-4 aminoalkyl, nitro, amino, hydroxy, cyano, aminosul Onila, C1-2 alkylsulfonyl, halosulfonyl, C_1-3 alkylcarbonyl, C_1-3 alkylamino-C_1-3 alkyl, C_1-3 alkylamino-C_1-3 -alkoxy, C_1-3 - alkylamino C1-3-alkoxy-C1-3-alkoxy, C1-2-alkoxycarbonyl, C1-4-alkoxycarbonylamino-C1-4 alkyl, C1-4-hydroxyalkyl,

- 11 006973- 11 006973

и С1-4-алкоксигрупп;and C1-4 alkoxy groups;

К² означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, С1-2-алкиламино, аминосульфонила, С3-6-циклоалкила, циано, С1-2-гидроксиалкила, нитро, С2-3-алкенила, С2-3-алкинила, С1-6-галоидалкокси, С1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-С1-6-алкиламино, незамещенного или замещенного фенила и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;K² means one or more substituents independently selected from H, halogen, hydroxy, amino, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-2 alkylamino, aminosulfonyl, C3-6 cycloalkyl , cyano, C1-2 hydroxyalkyl, nitro, C2-3 alkenyl, C2-3 alkynyl, C1-6 haloalkoxy, C1-6 carboxyalkyl, 56 membered heterocyclyl C1-6 alkylamino, unsubstituted or substituted phenyl and unsubstituted or substituted 5-6 membered heterocyclyl;

К^е и К независимо выбирают из Н и С_1-2-галоидалкила; иK^e and K are independently selected from H and C_1-2 haloalkyl; and

К⁷ выбирают из Н, С_1-з-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₃-алкила, С_1-3-алкокси-С_1-2-алкила и С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси-С_1-3алкила; иK^{7 is} selected from H, C_1- z-alkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl-C1-3 alkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl-C₁ -C₃ -alkyl, C_1-3 -alkoxy-C_1-2 -alkyl and C_1-3 -alkoxy-C_1-3 -alkoxy-C_1-3 alkyl; and

К²⁰ означает один или более заместителей, выбранных из галоида, амино, гидрокси, С_1-6-алкила, С_1-6-галоидалкила, С_1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С_1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С_1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С_1-6-алкила, С_1-6алкиламино-С_2-4-алкинила, С_1-6-алкиламино-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкиламино-С_1-6-алкокси-С_1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С2-4-алкинила;K²⁰ means one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxy, C_1-6 alkyl, C_1-6 haloalkyl, C_1-6 alkoxy, optionally substituted heterocyclyl C_1-6 alkoxy, not optionally substituted heterocyclyl-C_1-6 -alkylamino, optionally substituted heterocyclyl-C_1-6 -alkyl, C_1-6 alkylamino-C_2-4 -alkynyl, C_1-6 -alkylamino-C_1-6 -alkoxy, C_1-6 alkylamino-C_1-6 alkoxy-C_1-6 alkoxy and optionally substituted heterocyclyl-C2-4 alkynyl;

а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.and its pharmaceutically acceptable isomers and derivatives.

Предпочтительными при этом являются соединения, у которых К¹ выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2-дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3-дигидро-1Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо[ά]изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4триазоло [3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, дигидробензимидазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем К¹ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Вос-аминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропила, морфолинилпропила, пиперидин-1илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этила, морфолинилэтила,Compounds in which K^{1 is} selected from phenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl, naphthyl, cyclohexyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2-dihydroquinol are preferred. 3,4-tetrahydroisoquinolyl, isoquinolyl, quinolyl, indolyl, isoindolyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, naphthyridinyl, quinosalinyl, benzo [ά] isothiazolyl, 2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-1H- 3-aza-fluorenyl, 5,6,7-trihydro-1,2,4triazolo [3,4-a] isoquinolyl, tetrahydroquinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazoles a, benzodioxanyl, benzothienyl, benzofuryl, dihydro, benzimidazolyl, benzoxazolyl and benzthiazolyl, where K¹ is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from bromo, chloro, fluoro, iodo, nitro, amino, cyano, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxy, oxo, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyclohexyl, phenyl, phenylmethyl, morpholinylmethyl, 1methylpiperazin-4-ylmethyl, 1-methylpiperazin-4-ylpropyl, morpholinylpropyl, piperidin-2-methyl-1-methyl-2-methyl-2-methyl-1-methyl-2-methyl-1-methyl 2- (1-methylpiperidin-4-yl) e sludge morfoliniletila,

1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Вос-пиперидин-4-илметила, пиперидин4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1- илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1-пиперидила, 1-Вос-4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1,1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-Щ-изопропиламино)этила, 2-Щ-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4илокси, изопропокси, метокси и этокси;1- (4-morpholinyl) -2,2-dimethylpropyl, piperidin-4-yl-ethyl, 1-Boc-piperidin-4-yl-ethyl, piperidin-1-ethyl, 1-Boc-piperidin-4-yl-ethyl, piperidin-4-yl-methyl, 1-Boc-piperidin-4-ylmethyl, piperidin4-yl-propyl, 1-Boc-piperidin-4-yl-propyl, piperidin-1-yl-propyl, pyrrolidin-1-yl-propyl, pyrrolidin-2-yl-propyl, 1-Boc-pyrrolidin-2- ilpropyl, pyrrolidin-1-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorosulfonyl, methylsulfonyl, methylcarbonyl, Boc, piperidin-1-yl-methyl-methyl bonylethyl, methoxycarbonyl, aminomethylcarbonyl, dimethylaminomethylcarbonyl, 3-ethoxycarbonyl-2-methylfur-5-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-methyl-1-piperidyl, 1-Boc-4-piperidyl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl- (1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morpholinyl, 4-trifluoromethyl-1-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert- butyl, sec-butyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, nonafluorobutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1-hydroxymethyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1- (piperidinylethoxy) methyl a, 1,1 di (trifluoromethyl) -1- (methoxyethoxyethoxy) methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethoxy, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-Щ-isopropylamino) ethyl, 2-Щ-isopropylamino) ethyl, dimethylaminoethoxy, 4-chlorophenoxy, phenyloxy, azetidin-3-ylmethoxy, 1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy, pyrrole-2ylmethoxy, 1-Boc-pyrrol-2-ylmethoxy, pyrrole-1-ylmethoxy, 1-methylpyrrol-2- ylmethoxy, 1-isopropylpyrrol-2-ylmethoxy, 1-Boc-piperidin-4-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 1-methylpiperidin-4yloxy, isopropoxy, methoxy and ethoxy;

К² выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, незамещенного или замещенного фенила и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;K^{2 is} selected from H, chloro, fluoro, bromo, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, oxo, dimethylamino, aminosulfonyl, cyclopropyl, cyano, hydroxymethyl, nitro, propenyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholinyl propynyl, unsubstituted or substituted phenyl and unsubstituted or substituted heteroaryl selected from thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl and pyrazolyl;

К⁴ выбирают из прямой связи, этила, бутила иK^{4 is} selected from a direct bond, ethyl, butyl and

НОBUT

К выбирают из метиленила, этиленила,K is selected from methylene, ethylene,

- 12 006973- 12 006973

Н₃СH₃ C

и аминоэтиленила; иand aminoethylenyl; and

К²⁰ означает один или более заместителей, выбранных из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторметила, диметиламинопропинила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;K²⁰ means one or more substituents selected from chloro, fluoro, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, dimethylaminopropinyl, 1-methylpiperidinylmethoxy, dimethylaminoethoxyethoxy, methoxy and ethoxy;

а также его фармацевтически приемлемые производные.and its pharmaceutically acceptable derivatives.

В число наиболее предпочтительных соединений согласно изобретению входят 5-бромо-№[2-(4-хлорофенил)этил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил)карбоксамид; {6-хлоро-5-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-№[4-(изопропил)фенил]карбоксамид; {5-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}-№[4-(изопропил)фенил] карбоксамид; №(3,4-дихлорофенил){6-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;Among the most preferred compounds according to the invention are 5-bromo-no. [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] (3-pyridyl) carboxamide; {6-chloro-5-fluoro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - No. [4- (isopropyl) phenyl] carboxamide; {5-fluoro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - No. [4- (isopropyl) phenyl] carboxamide; No. (3,4-Dichlorophenyl) {6 - [(2-morpholin-4-yl-ethyl) amino] -2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;

№[4-(морфолин-4-илметил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; №[4-(трет-бутил)фенил]{6-фтор-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; {6-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}-№[4-(изопропил)фенил] карбоксамид; {6-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}-№[3-(трифторометил)фенил] карбоксамид; №(1-бромо(3-изохинолил)){6-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; №(4-хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; №(3,4-дихлорфенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; №(3-фторо-4-метилфенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; №(3,4-дихлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; №(4-хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; №(3-хлорфенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; №(4-хлорофенил){3-[(4-пиридилметил)амино]-5-(3-тиенил)-(3-пиридил)}карбоксамид; №(4-хлорофенил){5-[(4-метоксифенил)-2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамид; №(4-феноксифенил){2-[(2-(3-пиридил)этил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;No. [4- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; No. [4- (tert-butyl) phenyl] {6-fluoro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; {6-fluoro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - No. [4- (isopropyl) phenyl] carboxamide; {6-fluoro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - No. [3- (trifluoromethyl) phenyl] carboxamide; No. (1-bromo (3-isoquinolyl)) {6-fluoro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; No. (4-chlorophenyl) {6-chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; No. (3,4-Dichlorophenyl) {6-methyl-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; No. (3-fluoro-4-methylphenyl) {6-methyl-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; No. (3,4-dichlorophenyl) {6-chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; No. (4-chlorophenyl) {6-chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; No. (3-chlorophenyl) {6-chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; No. (4-chlorophenyl) {3 - [(4-pyridylmethyl) amino] -5- (3-thienyl) - (3-pyridyl)} carboxamide; No. (4-chlorophenyl) {5 - [(4-methoxyphenyl) -2 - [(4-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide; No. (4-phenoxyphenyl) {2 - [(2- (3-pyridyl) ethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;

№(4-феноксифенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид хлоргидрат; №(3-феноксифенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид хлоргидрат;No. (4-phenoxyphenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide hydrochloride; No. (3-Phenoxyphenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide hydrochloride;

№[2-(4-феноксифенил)этил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил)карбоксамид; №(2-гидрокси-3-феноксипропил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил)карбоксамид;No. [2- (4-phenoxyphenyl) ethyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] (3-pyridyl) carboxamide; No. (2-hydroxy-3-phenoxypropyl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] (3-pyridyl) carboxamide;

№{3-[(4-метилпиперазинил)сульфонил] фенил}{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;No. {3 - [(4-methylpiperazinyl) sulfonyl] phenyl} {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;

№{2-[2-(диметиламино)этокси]-5-(трет-бутил)фенил}{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;No. {2- [2- (dimethylamino) ethoxy] -5- (tert-butyl) phenyl} {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;

{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-№{4-[2,2,2-трифторо-1-(2-пиперидилэтокси)-1(трифторометил)этил]фенил}карбоксамид;{2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - No. {4- [2,2,2-trifluoro-1- (2-piperidylethoxy) -1 (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} carboxamide;

№[3-(4-Вос-пиперазин-1-карбонил)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;No. [3- (4-Boc-piperazin-1-carbonyl) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

№[3-(4-Вос-пиперазин-1-карбонил)-5-трифторометилфенил]-2-(2-пиридин-4-илэтиламино)никотинамид;No. [3- (4-Boc-piperazin-1-carbonyl) -5-trifluoromethylphenyl] -2- (2-pyridin-4-yl-ethylamino) nicotinamide;

2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]-№[3-(1-Вос-пиперидин-4-илметокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид;2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] -№ [3- (1-Boc-piperidin-4-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide;

2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]-№[3-(1-метилпирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид;2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] -№ [3- (1-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide;

(К) №[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;(K) No. [3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

(К) №[3-(1-метилпирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;(K) No. [3- (1-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

№[3-(1-метилпиперидин-4-илокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;No. [3- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

№[3-трет-бутил-4-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;No. [3-tert-butyl-4- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) phenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

№[3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;No. [3- (1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино] - №[3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-5 -трифторометилфенил]никотинамид;2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] - No. [3- (1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide;

(К) №[3-(2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;(K) No. [3- (2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

- 13 006973 (8) Ы-[3-(2-Гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;- 13 006973 (8) Y- [3- (2-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

Ы-[4-трет-бутил-3-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;Y- [4-tert-butyl-3- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) phenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

Ы-[3-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;Y- [3- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

Ы-[4-пентафтороэтилфенил-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;Y- [4-pentafluoroethylphenyl-3- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) phenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

Ы-[4-трифторометил-3 -(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] -2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;Y- [4-trifluoromethyl-3 - (2-piperidin-1-ylethoxy) phenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

(8) Ы-[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;(8) Y- [3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

(К) №[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;(K) No. [3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -4-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

Ы-[3,3-диметил-1-(пирролидин-2-илметокси)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино] никотинамид;Y- [3,3-dimethyl-1- (pyrrolidin-2-ylmethoxy) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide;

(К) Ы-[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;(K) Y- [3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

Ы-[4-трет-бутил-3-(1-метилазетидин-3-илметокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;Y- [4-tert-butyl-3- (1-methylazetidin-3-ylmethoxy) phenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]-Ы-[3-(1-Вос-пиперидин-4-илокси)-5-трифторометилфенил] никотинамид; и2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] -Y- [3- (1-Boc-piperidin-4-yloxy) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide; and

2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]-Ы-[3-(пиперидин-4-илметокси)-5-трифторометилфенил] никотинамид;2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] -Y- [3- (piperidin-4-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide;

2-[(пиридин-4-илметил)амино]-Ы-(2,2,4-триметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)никотинамид;2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] -Y- (2,2,4-trimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl) nicotinamide;

Ы-(4-ацетил-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;Y- (4-acetyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

Ы-(2,2-диметил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;Y- (2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

№(4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;No. (4,4-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

Ы-(1-ацетилиндолин-6-ил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;Y- (1-acetylindolin-6-yl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;

Ы-индолин-6-ил{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;Y-indolin-6-yl {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;

Ы-[1-(1-метил-(4-пиперидил))индолин-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}карбоксамид;Y- [1- (1-methyl- (4-piperidyl)) indolin-6-yl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;

Ы-[1-(1-метил-(4-пиперидил))индолин-6-ил]{2-[(2-(3 -пиридил)этил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;Y- [1- (1-methyl- (4-piperidyl)) indolin-6-yl] {2 - [(2- (3-pyridyl) ethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;

N-[1 -(2-пиперилидэтил)индолин-6-ил] {2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамид;N- [1 - (2-piperylidethyl) indolin-6-yl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;

N-[1 -(2-пиперидилацетил)индолин-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамид;N- [1 - (2-piperidylacetyl) indolin-6-yl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;

№[3,3-диметил-1-(1-метил(4-пиперидил))индолин-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;No. [3,3-dimethyl-1- (1-methyl (4-piperidyl)) indolin-6-yl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;

№(3,3-диметилиндолин-6-ил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;No. (3,3-dimethylindolin-6-yl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;

N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид;N- (1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

№[3,3-диметил-1-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино]никотинамид;No. [3,3-dimethyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide;

N-(1 -Вос-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид;N- (1-Boc-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

№[3,3-диметил-1-( 1-Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид;No. [3,3-dimethyl-1- (1-Boc-piperidin-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino ] nicotinamide;

№[3,3-диметил-1-(1 -метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино]никотинамид;No. [3,3-dimethyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide;

№[1-(2-диметиламиноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино]никотинамид;No. [1- (2-Dimethylaminoacetyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide;

N-[1 -(2-диметиламиноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4-илметил) амино] никотинамид;N- [1 - (2-dimethylaminoacetyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

№[3,3-диметил-1-(1 -Вос-пирролидин-2-илметокси)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид;No. [3,3-dimethyl-1- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino ] nicotinamide;

№[3,3-диметил-1 -(2-Вос-аминоацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино]никотинамид;No. [3,3-dimethyl-1 - (2-Boc-aminoacetyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide;

№[3,3-диметил-1 -(2-Вос-аминоацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;No. [3,3-dimethyl-1 - (2-Boc-aminoacetyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

- 14 006973- 14 006973

N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиридин-4-илметил]амино [никотинамид;N- (1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - {[2- (3-morpholin-4-ylpropylamino) pyridin-4-ylmethyl] amino [nicotinamide;

2-[(пиридин-4-илметил)амино]-№(3,9,9-триметил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-азафлуорен-6ил)никотинамид;2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] -№ (3,9,9-trimethyl-2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-1H-3-azafluoren-6yl) nicotinamide;

№[3,3-диметил-1-( 1 -Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4илметил)амино]никотинамид;No. [3,3-dimethyl-1- (1-Boc-piperidin-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(pyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide;

№[3,3-диметил-1-( 1 -метилпиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(пиридин-4илметил)амино]никотинамид;No. [3,3-dimethyl-1- (1-methylpiperidin-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(pyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide;

№(3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1Х-бензо[б]изотиазол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил) амино] никотинамид;No. (3,3-Dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1X-benzo [b] isothiazol-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

№(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;No. (3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4илметил}амино)никотинамид;No. (3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - ({2- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy] pyridin-4ylmethyl} amino) nicotinamide ;

№(2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;No. (2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

№(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-[(пиридин-4-илметил) амино]никотинамид;No. (4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

№(3,3-диметил-1-пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;No. (3,3-Dimethyl-1-piperidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино]пиримидин-4-илметил}амино)никотинамид;No. (3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - ({2- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethylamino] pyrimidin-4-ylmethyl} amino ) nicotinamide;

№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид; №[3,3-диметил-1-(пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино] никотинамид;No. (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide; No. [3,3-dimethyl-1- (piperidin-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide;

№(3,3-диметил-1-пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино] никотинамид;No. (3,3-Dimethyl-1-piperidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(2-methoxypyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide;

№(2,3,3-триметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1Х-бензо [б]изотиазол-6-ил)-2-[(пиридин-4илметил)амино] бензамид;No. (2,3,3-trimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1X-benzo [b] isothiazol-6-yl) -2 - [(pyridin-4ylmethyl) amino] benzamide;

№[3,3-диметил-1,1-диоксо-2-(2-пиперидин-1-илэтил)-2,3-дигидро-1Н-1Х'-бензо[б]изотиазол-6-ил]-No. [3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -2,3-dihydro-1H-1X'-benzo [b] isothiazol-6-yl] -

2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид; и №[2-(2-диметиламиноэтил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1Х'-бензо[б]изотиазол-6-ил]-2[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide; and No. [2- (2-dimethylaminoethyl) -3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1X'-benzo [b] isothiazol-6-yl] -2 [(pyridine- 4-ylmethyl) amino] nicotinamide;

№(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;No. (4-tert-butylphenyl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;

N-(3 -трифторометилфенил)-2-{[2-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино }никотинамид;N- (3-trifluoromethylphenyl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;

№(3-трет-бутил-изоксазол-5-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино} никотинамид;No. (3-tert-butyl-isoxazol-5-yl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;

№[4-(трет-бутил)фенил]{2-[({2-[(1-метил(4-пиперидил))-метокси](4-пиридил)}метил)амино](3пиридил)}карбоксамид;No. [4- (tert-butyl) phenyl] {2 - [({2 - [(1-methyl (4-piperidyl)) - methoxy] (4-pyridyl)} methyl) amino] (3pyridyl)} carboxamide;

(2-{[(2-{2-[2-(диметиламино)этокси]этокси}(4-пиридил))метил]амино}(3-пиридил))-№[4-(третбутил)фенил]карбоксамид;(2 - {[(2- {2- [2- (dimethylamino) ethoxy] ethoxy} (4-pyridyl)) methyl] amino} (3-pyridyl)) - No. [4- (tert-butyl) phenyl] carboxamide;

(2-{[(2-{2-[2-(диметиламино)этокси]этокси}(4-пиридил))метил]амино}-6-фторо(3-пиридил))-№[3(трифторометил)фенил]карбоксамид;(2 - {[(2- {2- [2- (dimethylamino) ethoxy] ethoxy} (4-pyridyl)) methyl] amino} -6-fluoro (3-pyridyl)) - No. [3 (trifluoromethyl) phenyl] carboxamide;

2-{[2-(1-изопропилазетидин-3-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}-№(4-трифторометилфенил) никотинамид;2 - {[2- (1-isopropylazetidin-3-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -№ (4-trifluoromethylphenyl) nicotinamide;

№(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(1 -изопропилазетидин-3-илметокси)пиридин-4-илметил]амино }никотинамид;No. (4-tert-butylphenyl) -2 - {[2- (1-isopropylazetidin-3-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;

N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)-этокси] пиридин-4-илметил}амино)никотинамид;N- (1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - ({2- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy] pyridine -4-ylmethyl} amino) nicotinamide;

2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)-№(3-трифторометилфенил) никотинамид;2 - ({2- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) -№ (3-trifluoromethylphenyl) nicotinamide;

№(4-трет-бутилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)никотинамид;No. (4-tert-butylphenyl) -2 - ({2- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) nicotinamide;

2-({2-[2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)-№(4-пентафтороэтилфенил) никотинамид;2 - ({2- [2- (1-Methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) -№ (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide;

№(4-пентафтороэтилфенил)-2-{[2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;No. (4-pentafluoroethylphenyl) -2 - {[2- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;

№(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;No. (4-tert-butylphenyl) -2 - {[2- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;

2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино }-№(4-трифторометилфенил)никотинамид;2- {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -№ (4-trifluoromethylphenyl) nicotinamide;

- 15 006973- 15 006973

М-(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино} никотинамид;M- (4-tert-butylphenyl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;

2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;2 - ({2- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) propoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) -Y- (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide;

2-{[2-(3-морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;2 - {[2- (3-morpholin-4-ylpropoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -Y- (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide;

(8) 2-{[2-(1-метилпирролидин-2-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;(8) 2 - {[2- (1-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -Y- (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide;

Ы-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;Y- (3-tert-butylisoxazol-5-yl) -2 - {[2- (3-morpholin-4-ylpropoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;

Ы-(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;Y- (4-tert-butylphenyl) -2 - {[2- (3-morpholin-4-ylpropoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;

Ы-(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;Y- (4-tert-butylphenyl) -2 - {[2- (2-morpholin-4-ylethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;

2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-трифторометилфенил)никотинамид;2 - {[2- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -Y- (4-trifluoromethylphenyl) nicotinamide;

2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(3-трифторометилфенил)никотинамид;2 - {[2- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -Y- (3-trifluoromethylphenyl) nicotinamide;

2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;2 - {[2- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -Y- (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide;

Ы-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;Y- (3-tert-butylisoxazol-5-yl) -2 - {[2- (2-morpholin-4-ylethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;

N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4илметил] амино } никотинамид;N- (1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - {[2- (2-morpholin-4-ylethoxy) pyridin-4ylmethyl] amino} nicotinamide ;

N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-N- (1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridine-

4- илметил] амино }никотинамид;4-ylmethyl] amino} nicotinamide;

2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-трифторометилфенил)никотинамид;2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -Y- (4-trifluoromethylphenyl) nicotinamide;

2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -Y- (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide;

2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-трет-бутилфенил)никотинамид;2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -Y- (4-tert-butylphenyl) nicotinamide;

(К)№(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(1-метилпирролидин-2-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;(K) No. (4-tert-butylphenyl) -2 - {[2- (1-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;

№(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4илметил] амино } никотинамид;No. (3,3-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl) -2- {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4ylmethyl] amino} nicotinamide;

2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)-Ы-(4-трифторометилфенил) никотинамид;2 - ({2- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) propoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) -Y- (4-trifluoromethylphenyl) nicotinamide;

2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)-Ы-(3-трифторометилфенил) никотинамид;2 - ({2- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) propoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) -Y- (3-trifluoromethylphenyl) nicotinamide;

2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)-Ы-(4-трет-бутилфенил)никотинамид;2 - ({2- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) propoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) -Y- (4-tert-butylphenyl) nicotinamide;

2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)-Ы-(3-трет-бутилизоксазол-2 - ({2- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) propoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) -Y- (3-tert-butylisoxazole-

5- ил)никотинамид;5-yl) nicotinamide;

№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-No. (3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - ({2- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) propoxy] pyridine-

4- илметил}амино)никотинамид;4-ylmethyl} amino) nicotinamide;

2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино }-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;2- {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -Y- (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide;

№(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино} никотинамид;No. (3-tert-butylisoxazol-5-yl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;

N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4 -илметил] амино } никотинамид;N- (1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino } nicotinamide;

№(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил]амино}никотинамид;No. (4-tert-butylphenyl) -2 - {[2- (3-morpholin-4-ylpropylamino) pyrimidin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;

2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил]амино}-Ы-(4-пентафтороэтилфенил) никотинамид;2 - {[2- (3-morpholin-4-ylpropylamino) pyrimidin-4-ylmethyl] amino} -Y- (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide;

2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил]амино}-Ы-(3-трифторометилфенил)никотинамид;2 - {[2- (3-morpholin-4-ylpropylamino) pyrimidin-4-ylmethyl] amino} -Y- (3-trifluoromethylphenyl) nicotinamide;

№(4-трет-бутилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино]пиримидин-4-илметил}амино)никотинамид;No. (4-tert-butylphenyl) -2 - ({2- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethylamino] pyrimidin-4-ylmethyl} amino) nicotinamide;

N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино]пиримидин-4-илметил}амино)никотинамид;N- (1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - ({2- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethylamino] pyrimidine- 4-ylmethyl} amino) nicotinamide;

2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино }-Ы-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-2- {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -Y- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) -

5- трифторометилфенил] никотинамид;5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide;

- 16 006973- 16 006973

N-(3 -трет-бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино } никотинамид;N- (3-tert-butylisoxazol-5-yl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;

2-{[2-(1-бензгидрилазетидин-3-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-№(4-трет-бутилфенил)никотинамид;2 - {[2- (1-benzhydrylazetidin-3-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -№ (4-tert-butylphenyl) nicotinamide;

№(4-трет-бутилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)никотинамид;No. (4-tert-butylphenyl) -2 - ({2- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) nicotinamide;

№(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)никотинамид;No. (3-tert-butylisoxazol-5-yl) -2 - ({2- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) nicotinamide;

№(3-трифторометилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино) никотинамид;No. (3-trifluoromethylphenyl) -2 - ({2- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) nicotinamide;

№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4илметил]амино }никотинамид;No. (3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2- {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4ylmethyl] amino} nicotinamide;

№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил] амино } никотинамид;No. (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - {[2- (2-morpholin-4-ylethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;

№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4илметил] амино } никотинамид;No. (3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2- {[2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4ylmethyl] amino} nicotinamide;

№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-илметил] амино} никотинамид; иNo. (3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - {[2- (2-morpholin-4-ylpropoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide; and

2-{[2-(азетидин-3-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-№(4-трет-бутилфенил)никотинамид; 2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-№{4-[1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]фенил } никотинамид;2 - {[2- (azetidin-3-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -№ (4-tert-butylphenyl) nicotinamide; 2 - [(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) amino] -№ {4- [1-methyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl] phenyl} nicotinamide;

N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино] никотинамид;N- (1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) amino] nicotinamide;

2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-№[3,3-диметил-1-(1-Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3дигидро-1Н-индол-6-ил]никотинамид;2 - [(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) amino] -№ [3,3-dimethyl-1- (1-Boc-piperidin-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl ] nicotinamide;

2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино] -№[3,3-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-илметил)2,3-дигидро -1 Н-индол-6 -ил] никотинамид; и2 - [(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) amino] -№ [3,3-dimethyl-1- (1-methylpiperidin-4-ylmethyl) 2,3-dihydro -1 H-indol-6-yl ] nicotinamide; and

2-[(2,3-дигидробензофуран-6-илметил)амино]-№[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил] никотинамид.2 - [(2,3-dihydrobenzofuran-6-ylmethyl) amino] -№ [3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] nicotinamide.

Особо предпочтительными являются следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:Particularly preferred are the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts:

6-фторо-№(4-(1 -метилэтил)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3 -пиридинкарбоксамид;6-fluoro-No (4- (1-methylethyl) phenyl) -2 - ((4-pyridinylmethyl) amino) -3-pyridinecarboxamide;

2-((4-пиридинилметил)амино)-№(3-(((28)-2-пирролидинилметил)окси)-5-(трифторометил)фенил)-3пиридинкарбоксамид;2 - ((4-pyridinylmethyl) amino) -№ (3 - (((28) -2-pyrrolidinylmethyl) oxy) -5- (trifluoromethyl) phenyl) -3pyridinecarboxamide;

№(3-(1,1-диметилэтил)-1Н-пиразол-5-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид; №(3,3-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3 -пиридинкарбоксамид;No. (3- (1,1-dimethylethyl) -1H-pyrazol-5-yl) -2 - ((4-pyridinylmethyl) amino) -3-pyridinecarboxamide; No. (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl) -2 - ((4-pyridinylmethyl) amino) -3-pyridinecarboxamide;

№(3-((((2§)-1-Метил-2-пирролидинил)метил)окси)-5-(трифторометил)фенил)-2-((4пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид;No. (3 - ((((2§) -1-Methyl-2-pyrrolidinyl) methyl) oxy) -5- (trifluoromethyl) phenyl) -2 - ((4pyridinylmethyl) amino) -3-pyridinecarboxamide;

2-((4-пиридинилметил)амино)-№(3 -((2-( 1 -пирролидинил)этил)окси)-4-(трифторометил)фенил)-3 пиридинкарбоксамид;2 - ((4-pyridinylmethyl) amino) -№ (3 - ((2- (1-pyrrolidinyl) ethyl) oxy) -4- (trifluoromethyl) phenyl) -3 pyridinecarboxamide;

№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид; №(4-(пентафтороэтил)-3-(((28)-2-пирролидинилметил)окси)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-No. (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - ((4-pyridinylmethyl) amino) -3-pyridinecarboxamide; No. (4- (pentafluoroethyl) -3 - (((28) -2-pyrrolidinylmethyl) oxy) phenyl) -2 - ((4-pyridinylmethyl) amino) -

3-пиридинкарбоксамид;3-pyridinecarboxamide;

№(3-((3-азетидинилметил)окси)-5-(трифторометил)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид;No. (3 - ((3-azetidinylmethyl) oxy) -5- (trifluoromethyl) phenyl) -2 - ((4-pyridinylmethyl) amino) -3-pyridinecarboxamide;

№(3-(4-пиперидинилокси)-5-(трифторометил)фенил)-2-((2-(3-пиридинил)этил)амино)-3-пиридинкарбоксамид;No. (3- (4-piperidinyloxy) -5- (trifluoromethyl) phenyl) -2 - ((2- (3-pyridinyl) ethyl) amino) -3-pyridinecarboxamide;

Предметом настоящего изобретения является также применение вышеуказанных соединений для приготовления медикамента для лечения ангиогенеза, для лечения клеточной пролиферации.The subject of the present invention is the use of the above compounds for the preparation of a medicament for the treatment of angiogenesis, for the treatment of cell proliferation.

Объектом изобретения является также фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение согласно изобретению.A subject of the invention is also a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound according to the invention.

ПоказанияIndications

Соединения, включенные в данное изобретение, могут быть полезны для профилактики и лечения болезней, связанных с ангиогенезом, и не только. Заявляемые соединения обладают активностью в ингибировании киназ, например УЕОРЯ/КЭЯ.The compounds included in this invention may be useful for the prevention and treatment of diseases associated with angiogenesis, and not only. The inventive compounds have activity in inhibiting kinases, for example, UEORA / KAY.

Соединения, предложенные в данном изобретении, полезны в противоопухолевой терапии или для минимизации вредных воздействий УЕСР.The compounds proposed in this invention are useful in antitumor therapy or to minimize the harmful effects of UESR.

Соединения по изобретению можно использовать для лечения новообразований, включая рак и метастазы: карциномы, такие как рак мочевого пузыря, молочной железы, кишечника, почек, печени, легких (включая мелкоклеточный рак легких), пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, матки, щитовидной железы, простаты и кожи (в том числе чешуйчатую карциному), опуThe compounds of the invention can be used to treat neoplasms, including cancer and metastases: carcinomas such as cancer of the bladder, breast, intestines, kidneys, liver, lungs (including small cell lung cancer), esophagus, gall bladder, ovaries, pancreas, stomach , uterus, thyroid gland, prostate and skin (including scaly carcinoma), opu

- 17 006973 холи кроветворной и лимфатической систем (включая лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, острую лимфобластную лейкемию, липому В- и Т-клеток, липому Ходжкина и другие липомы, липому волосяных клеток, липому Беркетта); опухоли спинно-мозговой системы (включая острую и хроническую миелогенные лейкемии, миелодиспластический синдром и промиелоцитарную лейкемию); опухоли мезенхимального происхождения (включая фибросаркому и рабдомиосаркому и другие саркомы, например мягких тканей и костей); опухоли центральной и периферической нервной системы (включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы); и другие опухоли (включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, хепобегота рщшепЮбиш, кератоктантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши).- 17 006973 holi of the hematopoietic and lymphatic systems (including leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B and T cell lipoma, Hodgkin lipoma and other lipomas, hair cell lipoma, Burkett lipoma); tumors of the spinal cord system (including acute and chronic myelogenous leukemia, myelodysplastic syndrome and promyelocytic leukemia); tumors of mesenchymal origin (including fibrosarcoma and rhabdomyosarcoma and other sarcomas, such as soft tissues and bones); tumors of the central and peripheral nervous system (including astrocytoma, neuroblastoma, glioma, and schwannomas); and other tumors (including melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, hepobotota rschepubyubish, keratocanthoma, thyroid follicular cancer and Kaposi's sarcoma).

В особенности соединения полезны для лечения новообразований в легких, кишечнике и молочной железе.In particular, the compounds are useful for the treatment of neoplasms in the lungs, intestines and mammary gland.

Соединения могут применяться для лечения офтальмологических заболеваний, таких как отторжение роговицы при пересадке, глазной неоваскуляризации, ретинальной неоваскуляризации, включая неоваскуляризацию, сопровождающую травму или инфекцию; диабетическую ретинопатию, ретролентную фиброплазию и неоваскулярную глаукому; ретинальную ишемию; стекловидную геморрагию; язвенные болезни, такие как язвенный гастрит; незлокачественные патологии, такие как гемангиомы, в том числе детские, ангиофиброма носоглотки и аваскулярный некроз кости; болезни женской репродуктивной системы, такие как эндометриоз. Соединения также полезны для лечения отеков и последствий васкулярной гиперпроницаемости.The compounds can be used to treat ophthalmic diseases, such as corneal rejection during transplantation, ocular neovascularization, retinal neovascularization, including neovascularization accompanying trauma or infection; diabetic retinopathy, retrolent fibroplasia and neovascular glaucoma; retinal ischemia; vitreous hemorrhage; peptic ulcers, such as peptic ulcer; non-malignant pathologies, such as hemangiomas, including children’s, nasopharyngeal angiofibroma and avascular bone necrosis; diseases of the female reproductive system, such as endometriosis. The compounds are also useful in the treatment of edema and the effects of vascular hyperpermeability.

Заявляемые соединения применимы в терапии пролиферативных заболеваний. Они пригодны для лечения воспалительных ревматоидных или ревматических болезней, особенно их проявлений в нарушениях опорно-двигательного аппарата, таких как различные воспалительные ревматоидные заболевания, особенно хронический полиартрит, включая ревматоидный артрит, подростковый артрит или артропатии при псориазе; паранеопластического синдрома или воспалительных заболеваний, вызванных опухолями, ШгЫб ейикюпк, коллагенозов, таких как системная волчанка, полимиозит, дерматомиозит, системная склеродермия или смешанные коллагенозы;The inventive compounds are applicable in the treatment of proliferative diseases. They are suitable for the treatment of inflammatory rheumatoid or rheumatic diseases, especially their manifestations in disorders of the musculoskeletal system, such as various inflammatory rheumatoid diseases, especially chronic polyarthritis, including rheumatoid arthritis, teenage arthritis or arthropathy in psoriasis; paraneoplastic syndrome or inflammatory diseases caused by tumors, arterial hypertrophy, collagenoses such as systemic lupus, polymyositis, dermatomyositis, systemic scleroderma, or mixed collagenoses;

постинфекционный артрит (когда не находят живых патогенных организмов в или на пораженном участке организма); сероотрицательный спондилоартрит, такой как анкилозирующий спондилит; васкулит, саркоидоз или артроз; а также их комбинаций. Примером болезни, связанной с воспалением, является (а) синовиальное воспаление, например синовит, включая разные его формы, в частности бурсальный синовит и гнойный синовит, не индуцированный кристаллами. Такое синовиальное воспаление может, например, быть последствием или быть обусловлено заболеванием, например артритом, включая остеоартрит, ревматоидный артрит или деформирующий артрит.post-infectious arthritis (when living pathogenic organisms are not found in or on the affected area of the body); sero-negative spondylitis, such as ankylosing spondylitis; vasculitis, sarcoidosis, or arthrosis; as well as their combinations. An example of a disease associated with inflammation is (a) synovial inflammation, for example synovitis, including its various forms, in particular bursal synovitis and purulent synovitis not induced by crystals. Such synovial inflammation may, for example, be a consequence of or be caused by a disease, for example arthritis, including osteoarthritis, rheumatoid arthritis, or deforming arthritis.

Данное изобретение применимо для систематического лечения воспалительных заболеваний, например, суставов или двигательного аппарата в местах прикрепления сухожилий и влагалищ сухожилий. Такие воспаления могут быть последствиями (в широком смысле данного изобретения) хирургического вмешательства, включая в особенности внесенную эндопатию, миофасциальный синдром и тендомиоз. Настоящее изобретение особенно применимо для лечения воспалений соединительных тканей, в том числе дерматомиозита и миозита.The present invention is applicable to the systematic treatment of inflammatory diseases, for example, joints or the locomotor apparatus at the attachment sites of tendons and tendon sheaths. Such inflammation may be the consequences (in the broad sense of the invention) of surgery, including in particular endopathy, myofascial syndrome and tendomyosis. The present invention is particularly applicable for the treatment of inflammation of connective tissues, including dermatomyositis and myositis.

Эти соединения можно использовать в качестве эффективных средств лечения таких заболеваний, как артрит, атеросклероз, псориаз, гемангиомы, миокардиальный ангиогенез, коронарные и церебральные коллатерали, ишемический ангиогенез конечностей, лечение ран, язвенные болезни пищеварительной системы, вызванные НеБсоЬас1ег, переломы, лихорадка от кошачьих царапин, покраснение радужки, неоваскулярная глаукома и ретинопатии, в том числе связанные с диабетической ретинопатией и пятнистой дегенерацией. Кроме того, некоторые соединения можно использовать в качестве эффективных средств против твердых опухолей, злокачественных асцитов, рака кроветворной системы и гиперпролиферативных заболеваний, таких как гиперплазия щитовидной железы (особенно болезнь Грейва) и киста (таких как гиперваскулярность стромы яичников, характерной для поликистозного синдрома яичников (синдром Штейна-Левенталя)), поскольку эти заболевания сопровождаются пролиферацией кровеносных сосудов в процессе роста и/или метастазирования.These compounds can be used as effective agents in the treatment of diseases such as arthritis, atherosclerosis, psoriasis, hemangiomas, myocardial angiogenesis, coronary and cerebral collaterals, ischemic angiogenesis of the extremities, wound treatment, peptic ulcer diseases caused by Hepocobacillus, fractures, and cat fever from , redness of the iris, neovascular glaucoma and retinopathy, including those associated with diabetic retinopathy and spotty degeneration. In addition, some compounds can be used as effective agents against solid tumors, malignant ascites, hematopoietic system cancer, and hyperproliferative diseases such as thyroid gland hyperplasia (especially Grave's disease) and cysts (such as the ovarian stromal hypervascularity characteristic of polycystic ovary syndrome ( Stein-Leventhal syndrome)), since these diseases are accompanied by proliferation of blood vessels in the process of growth and / or metastasis.

Далее, некоторые из этих соединений можно использовать в качестве эффективных средств против ожогов, хронических болезней легких, инсульта, полипов, анафилаксии, хронических и аллергических воспалений, синдрома гиперстимуляции яичников, вызванного опухолью церебрального отека мозга, высотного синдрома, церебрального или легочного отеков, вызванных травмой или гипоксией, глазного и пятнистого отека, асцитов и других болезней, которые проявляются через васкулярную гиперпроницаемость, эффузии, эксудаты, белковые выделения или отеки. Соединения будут также полезны в лечении болезней, в которых белковые выделения приводят к отложению фибрина и внеклеточных матриц, промотируя пролиферацию стромы (например, фиброзы, циррозы и запястный синдром).Further, some of these compounds can be used as effective agents against burns, chronic lung diseases, stroke, polyps, anaphylaxis, chronic and allergic inflammation, ovarian hyperstimulation syndrome caused by a tumor of cerebral cerebral edema, altitude syndrome, cerebral or pulmonary edema caused by trauma or hypoxia, ocular and spotty edema, ascites and other diseases that manifest through vascular hyperpermeability, effusions, exudates, protein excretions or edema. The compounds will also be useful in the treatment of diseases in which protein excretion leads to the deposition of fibrin and extracellular matrices, promoting the proliferation of stroma (for example, fibrosis, cirrhosis and carpal syndrome).

Соединения по настоящему изобретению полезны также при лечении язвенной болезни, вызванной бактериями и грибками, язвы Моорена и язвенных колитов.The compounds of the present invention are also useful in the treatment of peptic ulcer caused by bacteria and fungi, Mooren's ulcers and ulcerative colitis.

Соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении болезней, при которых нежелательные ангиогенез, отек или отложения стромы сопровождают вирусные инфекции, такие как герпес,The compounds of the present invention are also useful in the treatment of diseases in which unwanted angiogenesis, edema, or stroma deposition accompany viral infections such as herpes,

- 18 006973 герпес Зостера, СПИД, саркома Капоши, инфекции, вызванные простейшими и токсоплазмоз, сопровождающие травмы, облучение, инсульт, эндометриоз, синдром гиперстимуляции яичников, системная волчанка, саркоидоз, синовит, болезнь Крона, серповидная анемия, болезнь Лайма, пузырчатка, болезнь Пейджета, синдром гипервязкости, болезнь Ослера-Вебера-Ренду, хронические воспаления, хронические окклюзивные легочные болезни, астма и воспалительные ревматоидные и ревматические заболевания. Соединения также важны для уменьшения подкожного жира и лечения ожирения.- 18 006973 Zoster’s herpes, AIDS, Kaposi’s sarcoma, infections caused by protozoa and toxoplasmosis, accompanying injuries, radiation, stroke, endometriosis, ovarian hyperstimulation syndrome, systemic lupus erythematosus, sarcoidosis, synovitis, Crohn’s disease, sickle-shaped anemia, Lyme disease, blister Paget's syndrome, hyperviscosity syndrome, Osler-Weber-Rendu disease, chronic inflammation, chronic occlusive pulmonary diseases, asthma and inflammatory rheumatoid and rheumatic diseases. Compounds are also important for reducing subcutaneous fat and treating obesity.

Заявляемые соединения также полезны при лечении глазных заболеваний, таких как глазной и пятнистый отеки, глазные неоваскулярные болезни, склероз, радиальная кератотомия, увеит, витрит, миопия, врожденные ямки в диске зрительного нерва, хроническое отторжение ретины, пост-лазерные осложнения, глаукома, конъюктивит, болезни Штаргардта и Илеса в сочетании с ретинопатией и пятнистой дегенерацией.The claimed compounds are also useful in the treatment of ocular diseases such as ocular and spotted edema, ocular neovascular diseases, sclerosis, radial keratotomy, uveitis, vitritis, myopia, congenital fossae in the optic disc, chronic retina rejection, post-laser complications, glaucoma, conjunctivitis , Stargardt and Iles disease in combination with retinopathy and spotted degeneration.

Заявляемые соединения также полезны при лечении кардиоваскулярных заболеваний, таких как атеросклероз, рестеноз, артериосклероз, васкулярная окклюзия и обструктивное заболевание сонной артерии.The inventive compounds are also useful in the treatment of cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis, arteriosclerosis, vascular occlusion and obstructive carotid artery disease.

Заявляемые соединения также полезны при наличии показаний относительно раковых заболеваний, таких как твердые опухоли, саркома (особенно саркома Эвинга и остеосаркома), ретинобластома, рабдомиосаркома, нейробластома, злокачественные заболевания кроветворной системы, включая лейкемию и липому, плевральные или перикардиальные эффузии, вызванные опухолями, а также злокачественные асциты.The claimed compounds are also useful in the presence of indications of cancer, such as solid tumors, sarcoma (especially Ewing sarcoma and osteosarcoma), retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, neuroblastoma, malignant diseases of the hematopoietic system, including leukemia and lipoma, pleural or pericardial effusions, and also malignant ascites.

Соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении диабетических заболеваний, таких как диабетическая ретинопатия и микроангиопатия.The compounds of the present invention are also useful in the treatment of diabetic diseases such as diabetic retinopathy and microangiopathy.

Заявляемые соединения могут также действовать как ингибиторы других протеинкиназ, например, р38, ЮРК, СИК-2, СИК-5, ΙΚΚ, 1ΝΚ3 и таким образом быть эффективными в лечении болезней, связанных с другими протеинкиназами.The inventive compounds can also act as inhibitors of other protein kinases, for example, p38, CRC, SIK-2, SIK-5, ΙΚΚ, 1ΝΚ3 and thus be effective in the treatment of diseases associated with other protein kinases.

Помимо применения для лечения человека, эти соединения пригодны для ветеринарной практики при лечении домашних, экзотических и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и т.п. Более предпочтительно в лечении лошадей, собак и кошек. На практике можно использовать также фармацевтически приемлемые производные заявляемых соединений.In addition to being used for the treatment of humans, these compounds are suitable for veterinary practice in the treatment of domestic, exotic and farm animals, including mammals, rodents, and the like. More preferably in the treatment of horses, dogs and cats. In practice, pharmaceutically acceptable derivatives of the claimed compounds can also be used.

ОпределенияDefinitions

Термин «лечение» включает терапию и профилактику (как для предупреждения заболевания, так и для отсрочки начала доклинических проявлений болезни в отдельных случаях).The term “treatment” includes therapy and prophylaxis (both to prevent the disease and to delay the onset of preclinical manifestations of the disease in individual cases).

Термин «предупреждение» включает или предупреждение начала болезни или отсрочку начала доклинических проявлений болезни в отдельных случаях. Он подразумевает профилактику риска развития болезни, например, рака.The term "warning" includes either a warning of the onset of the disease or a delay in the onset of preclinical manifestations of the disease in individual cases. It involves preventing the risk of developing a disease, such as cancer.

«Профилактика» - это другой термин для предупреждения.“Prevention” is another term for prevention.

«Фармацевтически приемлемое производное» означает соль или эфир заявляемого соединения или другое соединение, которое после назначения пациенту способно обеспечить (прямо или косвенно) образование в организме пациента заявляемого соединения или его метаболита, способного ингибировать ангиогенез.“Pharmaceutically acceptable derivative” means a salt or ester of the claimed compound or another compound which, upon administration to a patient, is capable of providing (directly or indirectly) the formation in the patient's body of the claimed compound or its metabolite capable of inhibiting angiogenesis.

Фраза «терапевтически эффективный» предназначена для определения количества средства, при котором будут достигнуты улучшение в течении болезни или уменьшение частоты обострений в ходе лечения данным средством, а также будет возможно избежать побочных эффектов, обычно сопровождающих альтернативную терапию. Например, эффективные неопластические терапевтические средства увеличивают выживаемость пациентов, ингибируют быстрый пролиферативный рост клеток, связанный с неоплазмой, или воздействуют на регрессию неоплазмы.The phrase “therapeutically effective” is intended to determine the amount of the agent at which improvement during the illness or decrease the frequency of exacerbations during treatment with this agent will be achieved, and it will also be possible to avoid the side effects that usually accompany alternative therapy. For example, effective neoplastic therapeutic agents increase patient survival, inhibit the fast proliferative cell growth associated with neoplasm, or affect neoplasm regression.

Термин Н означает один атом водорода. Этот радикал может быть связан, например, с атомом кислорода с образованием гидроксильного радикала.The term H means one hydrogen atom. This radical may be associated, for example, with an oxygen atom to form a hydroxyl radical.

При использовании термина «алкил» в таком виде или в составе других терминов, таких как «галоидалкил» или «алкиламино», он охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от одного до двенадцати углеродных атомов. Более предпочтительны «низшие алкилы», содержащие от одного до шести углеродных атомов. Это метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и т.п. Еще более предпочтительны низшие алкильные радикалы, содержащие один или два углеродных атома.When using the term "alkyl" in this form or in other terms such as "haloalkyl" or "alkylamino", it encompasses linear or branched radicals having from one to twelve carbon atoms. “Lower alkyls” containing from one to six carbon atoms are more preferred. These are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isoamyl, hexyl and the like. Lower alkyl radicals containing one or two carbon atoms are even more preferred.

Термин «алкиленил» включает мостиковые двухвалентные алкильные радикалы, такие как метиленил и этиленил. Термин «низшие алкилы, замещенные К²» не включает ацетальный фрагмент.The term "alkylenyl" includes bridging divalent alkyl radicals such as methylene and ethylene. The term “lower alkyl substituted with K² ” does not include an acetal moiety.

Термин «алкенил» охватывает линейные или разветвленные радикалы, содержащие по крайней мере одну двойную углерод-углеродную связь в цепи от двух до примерно двенадцати углеродных атомов. Более предпочтительны «низшие алкенилы», содержащие от двух до примерно шести углеродных атомов. Наиболее предпочтительны низшие алкенильные радикалы, содержащие от двух до четырех углеродных атомов. Примерами алкенильных радикалов являются этинил, пропенил, аллил, бутенил и 4метилбутенил. Термины «алкенил» и «низшие алкенилы» включают радикалы «цис»- и «транс»ориентации или, альтернативно, «Е» и «ζ» ориентации.The term “alkenyl” embraces linear or branched radicals containing at least one carbon-carbon double bond in a chain of two to about twelve carbon atoms. “Lower alkenyls” containing from two to about six carbon atoms are more preferred. Most preferred are lower alkenyl radicals containing from two to four carbon atoms. Examples of alkenyl radicals are ethynyl, propenyl, allyl, butenyl and 4methylbutenyl. The terms "alkenyl" and "lower alkenyls" include the radicals "cis" and "trans" orientation, or alternatively, "E" and "ζ" orientation.

- 19 006973- 19 006973

Термин «алкинил» означает линейные или разветвленные радикалы, содержащие по крайней мере одну тройную углерод-углеродную связь в цепи от двух до примерно двенадцати углеродных атомов. Более предпочтительны «низшие алкинильные радикалы», содержащие от двух до примерно шести углеродных атомов. Наиболее предпочтительны низшие алкинильные радикалы, содержащие от двух до примерно четырех углеродных атомов. Такие радикалы включают пропаргил, бутинил и т.п.The term “alkynyl” means linear or branched radicals containing at least one carbon-carbon triple bond in a chain of two to about twelve carbon atoms. “Lower alkynyl radicals” containing from two to about six carbon atoms are more preferred. Most preferred are lower alkynyl radicals containing from two to about four carbon atoms. Such radicals include propargyl, butynyl, and the like.

Термин «галоид» означает галогены, такие как атомы фтора, хлора, брома или иода.The term "halogen" means halogens, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.

Термин «галоидалкил» охватывает радикалы, в которых один или более углеродных атомов в алкиле замещены на атомы галоидов, указанных выше. Галоидалкилы включают моногалоидалкильные, дигалоидалкильные и полигалоидалкильные радикалы, в том числе пергалоидалкилы. Моноалкильный радикал может содержать атомы иода, брома, хлора или фтора. Дигалоид- и полигалоидалкильные радикалы могут содержать два или более одинаковых атомов галоида или комбинацию разных галоидных радикалов.The term “haloalkyl” embraces radicals in which one or more carbon atoms in the alkyl are substituted with the halogen atoms indicated above. Haloalkyls include monohaloalkyl, dihaloalkyl and polyhaloalkyl radicals, including perhaloalkyls. The monoalkyl radical may contain iodine, bromine, chlorine or fluorine atoms. The dihalo and polyhaloalkyl radicals may contain two or more identical halogen atoms or a combination of different halogen radicals.

«Низшие галоидалкилы» включают радикалы, содержащие 1-6 углеродных атомов. Еще более предпочтительны низшие галоидалкилы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Примерами таких галоидалкильных радикалов являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил."Lower haloalkyls" include radicals containing 1-6 carbon atoms. Even more preferred are lower haloalkyls containing from one to three carbon atoms. Examples of such haloalkyl radicals are fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, difluorochloromethyl, dichlorofluoromethyl, difluoroethyl, difluoropropyl, dichloroethyl and dichloropropyl.

«Перфторалкил» означает алкильные радикалы, в которых все атомы водорода замещены атомами фтора. Например, трифторметил и пентафторэтил.“Perfluoroalkyl” means alkyl radicals in which all hydrogen atoms are replaced by fluorine atoms. For example, trifluoromethyl and pentafluoroethyl.

Термин «оксиалкил» охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от одного до примерно десяти углеродных атомов, любой из которых может быть замещен на один или более гидроксильный радикал. Более предпочтительны «низшие оксиалкилы», содержащие от двух до шести углеродных атомов и один или более гидроксильных радикалов. Примерами таких радикалов являются оксиметил, оксиэтил, оксипропил, оксибутил и оксигексил. Еще более предпочтительны низшие оксиалкильные радикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов.The term “hydroxyalkyl” embraces linear or branched alkyl radicals containing from one to about ten carbon atoms, any of which may be substituted by one or more hydroxyl radicals. “Lower hydroxyalkyls” containing from two to six carbon atoms and one or more hydroxyl radicals are more preferred. Examples of such radicals are hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl and hydroxyhexyl. Lower oxyalkyl radicals containing from one to three carbon atoms are even more preferred.

Термин «алкокси» охватывает линейные или разветвленные окси-радикалы, содержащие алкильные группы с одним и до примерно десяти углеродных атомов. Более предпочтительны «низшие алкоксирадикалы», содержащие от одного до шести углеродных атомов. Примерами таких радикалов являются метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси. Еще более предпочтительны низшие алкоксирадикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Алкоксирадикалы могут далее замещаться одним или более атомами галоидов, например, фтора, хлора или брома, в образованием «галоидалкокси» радикалов. Еще более предпочтительны низшие галоидалкоксирадикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Например, фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, трифторэтокси, фторэтокси и фторпропокси.The term “alkoxy” embraces linear or branched hydroxy radicals containing alkyl groups with one to about ten carbon atoms. “Lower alkoxy radicals” containing from one to six carbon atoms are more preferred. Examples of such radicals are methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and tert-butoxy. Lower alkoxy radicals containing from one to three carbon atoms are even more preferred. The alkoxy radicals can be further substituted with one or more halogen atoms, for example fluorine, chlorine or bromine, to form “haloalkoxy” radicals. Even more preferred are lower haloalkoxy radicals containing from one to three carbon atoms. For example, fluoromethoxy, chloromethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, fluoroethoxy and fluoropropoxy.

Термин «арил», один или в комбинации, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно или два кольца, в которых кольца могут соединяться друг с другом путем конденсации. Термин «арил» охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, рафтил, инденил, тетрагидронафтил и инданил. Более предпочтителен фенил. Арил может содержать от 1 до 3 заместителей, таких как низшие алкилы, гидроксил, галоид, галоидалкил, нитро, циано, алкокси и алкиламиногруппы. Фенил, замещенный группой -О-СН₂-О-, образует арилбензодиоксолильный заместитель.The term "aryl", alone or in combination, means a carbocyclic aromatic system containing one or two rings in which the rings can be connected to each other by condensation. The term “aryl” embraces aromatic radicals such as phenyl, raftyl, indenyl, tetrahydronaphthyl and indanyl. Phenyl is more preferred. Aryl may contain from 1 to 3 substituents, such as lower alkyls, hydroxyl, halogen, haloalkyl, nitro, cyano, alkoxy and alkylamino groups. Phenyl substituted with the group —O — CH₂ —O— forms an arylbenzodioxolyl substituent.

Термин «гетероциклил» охватывает насыщенные и ненасыщенные содержащие гетероатомы циклические радикалы, в которых гетероатомы могут представлять собой азот, серу и кислород. В них не входят кольца, содержащие группы -О-О-, -О-8- или -8-8. «Гетероциклилы» могут содержать 1-3 заместителя, таких как гидроксил, Вос, галоид, галоидалкил, цианогруппы, низшие алкилы, низшие аралкилы, оксо, низшие алкоксо, амино и низшие алкиламиногруппы.The term “heterocyclyl” embraces saturated and unsaturated heteroatom-containing cyclic radicals in which the heteroatoms may be nitrogen, sulfur, and oxygen. They do not include rings containing the groups —O — O—, —O — 8— or —8-8. "Heterocyclyl" may contain 1-3 substituents, such as hydroxyl, Boc, halogen, haloalkyl, cyano groups, lower alkyls, lower aralkyls, oxo, lower alkoxo, amino and lower alkylamino groups.

Примерами насыщенных гетероциклических радикалов являются 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-4 атома азота (например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пирролинил, пиперазинил); насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота (например, морфолинил); насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атомы серы и 1-3 атома азота (наприрмер, тиазолидинил). Примерами частично насыщенных гетероциклильных радикалов могут служить дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофурил и дигидротиазолил.Examples of saturated heterocyclic radicals are 3-6 membered heteromonocyclic groups containing 1-4 nitrogen atoms (for example, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, pyrrolinyl, piperazinyl); saturated 3-6 membered heteromonocyclic groups containing 1-2 oxygen atoms and 1-3 nitrogen atoms (for example, morpholinyl); saturated 3-6-membered heteromonocyclic groups containing 1-2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms (for example, thiazolidinyl). Examples of partially saturated heterocyclyl radicals include dihydrothienyl, dihydropyranyl, dihydrofuryl and dihydrothiazolyl.

Примерами ненасыщенных гетероциклических радикалов, также называемых «гетероарильными» радикалами, являются ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические радикалы, содержащие 1-4 атома азота, например, пирролил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3триазолил); ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом кислорода, например, пиранил, 2-фурил, и т.д.; ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом серы, например, 2-тиенил, 3-тиенил, и т.д.; ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил); ненасыщенные 5-6Examples of unsaturated heterocyclic radicals, also called “heteroaryl” radicals, are unsaturated 5-6 membered heteromonocyclic radicals containing 1-4 nitrogen atoms, for example pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidyl , pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (e.g. 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3triazolyl); unsaturated 5-6 membered heteromonocyclic groups containing an oxygen atom, for example, pyranyl, 2-furyl, etc .; unsaturated 5-6 membered heteromonocyclic groups containing a sulfur atom, for example, 2-thienyl, 3-thienyl, etc .; unsaturated 5-6 membered heteromonocyclic groups containing 1-2 oxygen atoms and 1-3 nitrogen atoms, for example, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl (e.g. 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1, 2,5-oxadiazolyl); unsaturated 5-6

- 20 006973 членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например, тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил).- 20 006973 membered heteromonocyclic groups containing 1-2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms, for example, thiazolyl, thiadiazolyl (for example, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5- thiadiazolyl).

Термин также охватывает радикалы, в которых гетероциклические радикалы сконденсированы с арильными радикалами: ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил (например, тетразоло[1,5-Ь]пиридазинил]; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атомов кислорода и 1-3 атомов азота (например, бензоксазолил, бензоксадиазолил); ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атомов серы и 1-3 атома азота (например, бензотиазолил, бензотиадиазолил); и насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атомов кислорода или серы (например, бензофурил, бензотиенил, 2,3-дигидробензо [1,4]диоксинил и дигидробензофурил). Предпочтительные гетероциклические радикалы включают 5-10членные конденсированные или неконденсированные радикалы. Более предпочтительные гетероарильные радикалы включают хинолил, изохинолил, имидазолил, пиридил, тиенил, тиазолил, оксазолил, фурил и пиразинил. Другие предпочтительные гетероарильные радикалы - это 5-6-членные гетероарилы, содержащие один или два гетероатома (серы, азота или кислорода) и выбранные из тиенила, фурила, пирролила, индазолил, пиразолила, оксазолила, триазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, пиридила, пиперидинила и пиразинила.The term also encompasses radicals in which heterocyclic radicals are fused to aryl radicals: unsaturated fused heterocyclic groups containing 1-5 nitrogen atoms, for example, indolyl, isoindolyl, indolisinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl tetrazole, tetrazolyl, tetrazol 1,5-b] pyridazinyl]; unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1-2 oxygen atoms and 1-3 nitrogen atoms (for example, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl); unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1-2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms (e.g. benzothiazolyl, benzothiadiazolyl); and saturated, partially unsaturated and unsaturated fused heterocyclic groups containing 1-2 oxygen or sulfur atoms (e.g. benzofuryl, benzothienyl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxinyl and dihydrobenzofuryl) Preferred heterocyclic radicals include 5-10 membered fused or non-fused radicals. More preferred heteroaryl radicals include quinolyl, isoquinolyl, imidazolyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, furyl and pyrazinyl. Other preferred heteroaryl radicals are 5-6 membered heteroaryls containing one or two heteroatoms (sulfur, nitrogen or oxygen) and selected from thienyl, furyl, pyrrolyl, indazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolol pyridyl, piperidinyl and pyrazinyl.

Отдельные примеры гетероарилов, не содержащих азота, включают пиранил, 2-фурил, 3-фурил, 2тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиенил и т.п.Specific examples of nitrogen-free heteroaryl include pyranyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, benzofuryl, benzothienyl, and the like.

Отдельные примеры частично насыщенных и насыщенных гетероциклильных групп включают пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пирролинил, пиразолидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тиазолидинил, дигидротиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксанил, индолинил, изоиндолинил, дигидробензотиенил, дигидробензофурил, изохроманил, хроманил, 1,2-дигидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-аза-флуоренил, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинил, бензо[1,4]диоксанил, 2,3-дигидро-1Н-1Х'бензо[б]изотиазол-6-ил, дигидропиранил, дигидрофурил и дигидротиазолил и т.п.Particular examples of partially saturated and saturated heterocyclyl groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, pyrrolinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, thiazolidinyl, dihydrothienyl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxanyl, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzofuryl, isochromanyl , chranyl, 1,2-dihydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, 2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-1H-3-aza-fluorenyl, 5,6,7-trihydro-1 2,4-triazolo [3,4-a] isoquinolyl, 3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, benzo [1,4] dioxanyl, 2,3-dihydro-1H-1X'benzo [b ] isothiazol-6-yl, dihydropyranyl, dihydrofuryl and dihydrothiazolyl and the like.

Термин «сульфонил», употребляемый один или в связи с другими терминами, такими как алкилсульфонил, означает соответственно двухвалентные радикалы -§О₂-.The term "sulfonyl", used alone or in connection with other terms, such as alkylsulfonyl, means, respectively, divalent radicals -§O₂ -.

Термины «сульфамид», «аминосульфонил» и «сульфонамидил» означают сульфонильные радикалы, замещенные аминорадикалом, образующим сульфонамид (-§Ο₂ΝΗ₂).The terms “sulfamide”, “aminosulfonyl” and “sulfonamidyl” mean sulfonyl radicals substituted with an amino radical forming sulfonamide (-§Ο₂ ΝΗ₂ ).

Термин «алкиламиносульфонил» включает «Ν-алкиламиносульфонил», где сульфамильные радикалы независимо замещены одним или двумя алкильными радикалами. Более предпочтительны «низшие алкиламиносульфонильные» радикалы, содержащие от одного до шести углеродных атомов. Еще более предпочтительны низшие алкиламиносульфонильные радикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Примерами таких низших алкиламиносульфонильных радикалов являются Ν-метиламиносульфонил и Ν-этиламиносульфонил.The term “alkylaminosulfonyl” includes “алки-alkylaminosulfonyl,” wherein the sulfamyl radicals are independently substituted with one or two alkyl radicals. “Lower alkylaminosulfonyl” radicals containing from one to six carbon atoms are more preferred. Even more preferred are lower alkylaminosulfonyl radicals containing one to three carbon atoms. Examples of such lower alkylaminosulfonyl radicals are Ν-methylaminosulfonyl and Ν-ethylaminosulfonyl.

Термины «карбокси» или «карбоксил», применяемые одни или с другими терминами, такими как «карбоксиалкил», означает -СО2Н.The terms “carboxy” or “carboxyl”, used alone or with other terms, such as “carboxyalkyl”, means —CO2H.

Термин «карбонил», применяемый один или с другими терминами, такими как «аминокарбонил», означает -(С=О)-.The term carbonyl, used alone or with other terms, such as aminocarbonyl, means - (C = O) -.

Термин «аминокарбонил» означает амидную группу формулы -С(=О)ИН₂. Термины «Ν-алкиламинокарбонил» и Ν,Ν-диалкиламинокарбонил» означают аминокарбонильные радикалы, независимо замещенные одним или двумя алкильными радикалами соответственно. Более предпочтительны «низшие алкиламинокарбонилы», содержащие низшие алкильные радикалы, как описано выше, присоединены к аминокарбонильному радикалу.The term “aminocarbonyl” means an amide group of the formula —C (═O) IN₂ . The terms "Ν-alkylaminocarbonyl" and Ν, Ν-dialkylaminocarbonyl "mean aminocarbonyl radicals independently substituted with one or two alkyl radicals, respectively. More preferred "lower alkylaminocarbonyls" containing lower alkyl radicals, as described above, are attached to an aminocarbonyl radical.

Термины «Ν-ариламинокарбонил» и «Ы-алкил-М-ариламинокарбонил» означают аминокарбонильные радикалы, замещенные соответственно арильным радикалом или одним алкильным и одним арильным радикалом.The terms “Ν-arylaminocarbonyl” and “--alkyl-M-arylaminocarbonyl” mean aminocarbonyl radicals, respectively substituted with an aryl radical or one alkyl and one aryl radical.

Термин «гетероциклилалкенил» охватывает алкильные радикалы, замещенные гетероциклильными групами. Более предпочтительны гетероциклилалкенильные радикалы, представляющие собой «5-6членные гетероарилалкенильные» радикалы, содержащие алкильные фрагменты с 1-6 углеродными атомами и 5-6-членный гетероарильный радикал. Еще более предпочтительны низшие гетероарилалкенильные радикалы, содержащие алкильные фрагменты с 1-3 углеродными атомами. Примерами являются такие радикалы, как пиридилметил и тиенилметил.The term “heterocyclylalkenyl” embraces alkyl radicals substituted with heterocyclyl groups. Heterocyclylalkenyl radicals representing “5-6 membered heteroarylalkenyl” radicals containing alkyl moieties with 1-6 carbon atoms and a 5-6 membered heteroaryl radical are more preferred. Even more preferred are lower heteroarylalkenyl radicals containing alkyl moieties of 1 to 3 carbon atoms. Examples are radicals such as pyridylmethyl and thienylmethyl.

Термин «аралкил» охватывает арилзамещенные алкильные радикалы. Предпочтительны «низшие аралкильные» радикалы, содержащие арильные радикалы, соединенные с алкильными радикалами, содержащими 1-6 углеродных атомов. Еще более предпочтительны фенилалкиленилы, присоединенные к алкильным фрагментам, содержащим от одного до трех углеродных атомов. Примерами таких радикалов являются бензил, дифенилметил и фенилэтил. Арилы в указанных аралкилах могут быть дополнительно замещены галоидом, алкилом, алкокси, галоидалкилом и галоидалкоксигруппами.The term “aralkyl” embraces aryl-substituted alkyl radicals. Preferred "lower aralkyl" radicals containing aryl radicals attached to alkyl radicals containing 1-6 carbon atoms. Phenylalkylenyls attached to alkyl moieties containing from one to three carbon atoms are even more preferred. Examples of such radicals are benzyl, diphenylmethyl and phenylethyl. The aryls in these aralkyls may be further substituted with halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl and haloalkoxy groups.

- 21 006973- 21 006973

Термин «алкилтио» охватывает радикалы, содержащие линейные или разветвленные алкильные радикалы с 1-10 углеродными атомами, соединенные с двухвалентным атомом серы. Еще более предпочтительны низшие алкилтиорадикалы, содержащие один-три углеродных атома. Примером «алкилтио» является метилтио (СН₃§-).The term “alkylthio” embraces radicals containing linear or branched alkyl radicals of 1 to 10 carbon atoms connected to a divalent sulfur atom. Lower alkylthio radicals containing one to three carbon atoms are even more preferred. An example of “alkylthio” is methylthio (CH₃ §-).

Термин «галоидалкилтио» охватывает радикалы, содержащие галоидалкильный радикал с 1-10 углеродными атомами, соединенный с двухвалентным атомом серы. Еще более предпочтительны низшие галоидалкилтиорадикалы, содержащие 1-3 углеродных атома. Примером «галоидалкилтио» является трифторметилтиорадикал.The term “haloalkylthio” embraces radicals containing a haloalkyl radical of 1 to 10 carbon atoms attached to a divalent sulfur atom. Even more preferred lower haloalkylthio radicals having 1 to 3 carbon atoms. An example of a "haloalkylthio" is trifluoromethylthioradical.

Термин «алкиламино» охватывает «Ν-алкиламино» и <^^диалкиламино» радикалы, где аминогруппы замещены одним алкильным радикалом и двумя независимыми алкильными радикалами соответственно. Более предпочтительны «низшие алкиламино» радикалы, содержащие один или два алкильных радикала с 1-6 углеродными атомами, соединенными с атомом азота. Еще более предпочтительны низшие алкиламино-радикалы, содержащие один-три углеродных атома. Подходящие алкиламинорадикалы могут быть моно- или диалкиламино, например, Ν-метиламино, Ν-этиламино, Ν,Νдиметиламино, Ν,Ν-диэтиламино и т.п.The term "alkylamino" embraces "Ν-alkylamino" and <^^ dialkylamino "radicals, where the amino groups are substituted with one alkyl radical and two independent alkyl radicals, respectively. More preferred "lower alkylamino" radicals containing one or two alkyl radicals with 1-6 carbon atoms connected to a nitrogen atom. Lower alkylamino radicals containing one to three carbon atoms are even more preferred. Suitable alkylamino radicals may be mono- or dialkylamino, for example, Ν-methylamino, Ν-ethylamino, Ν, Ν dimethylamino, Ν, Ν-diethylamino, and the like.

Термин «ариламино» означает аминогруппы, замещенные одним или двумя арильными радикалами, такими как Ν-фениламино. Ариламино-радикалы могут далее замещаться в арильном кольце.The term “arylamino” means amino groups substituted with one or two aryl radicals, such as Ν-phenylamino. Arylamino radicals may be further substituted in the aryl ring.

Термин «гетероариламино» означает аминогруппы, которые были замещены одним или двумя гетероарильными радикалами, такими как Ν-тиениламино. «Гетероариламино»-радикалы могут быть далее замещены в гетероарильном кольце.The term “heteroarylamino” means amino groups that have been substituted with one or two heteroaryl radicals, such as Ν-thienylamino. “Heteroarylamino” radicals may be further substituted on the heteroaryl ring.

Термин «аралкиламино» означает амино-группы, замещенные одним или двумя аралкильными радикалами. Более предпочтительны фенил-С1-С₃-алкиламино-радикалы, ткие как Ν-бензиламино. Аралкиламино-радикалы могут далее замещаться в арильном кольце.The term “aralkylamino” means amino groups substituted with one or two aralkyl radicals. More preferred are_{phenyl-C1-C3-alkylamino} radicals, like tkie Ν-benzylamino. Aralkylamino radicals can be further substituted in the aryl ring.

Термины «№алкил-№ариламино» и «№аралкил-№алкиламино» означают аминогруппы, замещенные одним аралкильным и одним алкильным радикалами или одним арильным и одним алкильным радикалами соответственно, соединенными с аминогруппой.The terms "No. alkyl-No. arylamino" and "No. aralkyl-No. alkylamino" mean amino groups substituted with one aralkyl and one alkyl radicals or one aryl and one alkyl radicals, respectively, connected to the amino group.

Термин «аминоалкил» охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от одного до примерно десяти углеродных атомов, любой из которых может быть замещен одним или более амино-радикалами. Более предпочтительны «низшие аминоалкил»-радикалы, содержащие от одного до шести углеродных атомов и один или более амино-радикалов. Примерами таких радикалов являются аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминобутил и аминогексил. Еще более предпочтительны низшие аминоалкильные радикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов.The term “aminoalkyl” embraces linear or branched alkyl radicals containing from one to about ten carbon atoms, any of which may be substituted by one or more amino radicals. More preferred "lower aminoalkyl" radicals containing from one to six carbon atoms and one or more amino radicals. Examples of such radicals are aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl and aminohexyl. Even more preferred lower aminoalkyl radicals containing from one to three carbon atoms.

Термин «алкиламиноалкил» охватывает алкильные радикалы, замещенные алкиламинорадикалами. Более предпочтительны «низшие алкиламиноалкилы», содержащие алкильные радикалы с 1-6 углеродными атомами. Еще более предпочтительны низшие алкиламиноалкильные радикалы, содержащие алкильные радикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Подходящие алкиламиноалкильные радикалы могут быть моно- или диалкил-замещенными, например, Ν-метиламинометил, Ν,Ν-диметиламиноэтил, Ν,Ν-диэтиламинометил и т.п.The term “alkylaminoalkyl” embraces alkyl radicals substituted with alkylamino radicals. “Lower alkylaminoalkyls” containing alkyl radicals having from 1 to 6 carbon atoms are more preferred. Even more preferred lower alkylaminoalkyl radicals containing alkyl radicals containing from one to three carbon atoms. Suitable alkylaminoalkyl radicals may be mono- or dialkyl-substituted, for example, Ν-methylaminomethyl, Ν, Ν-dimethylaminoethyl, Ν, Ν-diethylaminomethyl and the like.

Термин «алкиламиноалкокси» охватывает алкокси-радикалы, замещенные алкиламино-радикалами. Более предпочтительны «низшие алкиламиноалкокси», содержащие алкокси-радикалы с 1-6 углеродными атомами. Еще более предпочтительны низшие алкиламиноалкокси-радикалы, содержащие алкильные радикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Подходящие алкиламиноалкокси-радикалы могут быть моно- или диалкил-замещенными, например, Ν-метиламиноэтокси, Ν,Νдиметиламиноэтокси, Ν,Ν-диэтиламиноэтокси и т.п.The term “alkylaminoalkoxy” embraces alkoxy radicals substituted with alkylamino radicals. More preferred "lower alkylaminoalkoxy" containing alkoxy radicals with 1-6 carbon atoms. Even more preferred lower alkylaminoalkoxy radicals containing alkyl radicals containing from one to three carbon atoms. Suitable alkylaminoalkoxy radicals may be mono- or dialkyl-substituted, for example, Ν-methylaminoethoxy, Ν, Ν dimethylaminoethoxy, Ν, Ν-diethylaminoethoxy and the like.

Термин «алкиламиноалкоксиалкокси» охватывает алкокси-радикалы, замещенные алкиламиноалкокси-радикалами. Более предпочтительны «низшие алкиламиноалкоксиалкокси», содержащие алкоксирадикалы с1-6 углеродными атомами. Еще более предпочтительны низшие алкиламиноалкоксиалкоксирадикалы, содержащие алкокси-радикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Подходящие алкиламиноалкоксиалкокси-радикалы могут быть моно- или диалкилзамещенными, например, Νметиламиноэтоксиэтокси, Ν,Ν-диметиламиноэтоксиэтокси, Ν,Ν-диэтиламинометоксиметокси и т.п.The term “alkylaminoalkoxyalkoxy” embraces alkoxy radicals substituted with alkylaminoalkoxy radicals. “Lower alkylaminoalkoxyalkoxy” containing alkoxy radicals having from 1 to 6 carbon atoms are more preferred. Even more preferred lower alkylaminoalkoxyalkoxy radicals containing alkoxy radicals containing from one to three carbon atoms. Suitable alkylaminoalkoxyalkoxy radicals may be mono- or dialkyl substituted, for example, Ν methylaminoethoxyethoxy, Ν, Ν-dimethylaminoethoxyethoxy, Ν, Ν-diethylaminomethoxymethoxy and the like.

Термин «карбоксиалкил» охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от одного до примерно десяти углеродных атомов, любой из которых может быть замещен одним или более карбокси-радикалами. Более предпочтительны «низшие карбоксиалкилы», содержащие от одного до шести углеродных атомов и один карбокси-радикал. Примерами таких радикалов являются карбоксиметил, карбоксипропил и т. п. Еще более предпочтительны низшие карбоксиалкильные радикалы, содержащие от одной до трех СН2-групп.The term “carboxyalkyl” embraces linear or branched alkyl radicals containing from one to about ten carbon atoms, any of which may be substituted by one or more carboxy radicals. “Lower carboxyalkyls” containing from one to six carbon atoms and one carboxy radical are more preferred. Examples of such radicals are carboxymethyl, carboxypropyl and the like. Lower carboxyalkyl radicals containing from one to three CH2 groups are even more preferred.

Термин «галоидсульфонил» охватывает сульфонильные радикалы, замещенные галоидным радикалом. Примерами таких галоидсульфонильных радикалов являются хлорсульфонил и фторсульфонил.The term “halosulfonyl” embraces sulfonyl radicals substituted with a halide radical. Examples of such halosulfonyl radicals are chlorosulfonyl and fluorosulfonyl.

Термин «арилтио» охватывает арильные радикалы с 6-10 углеродными атомами, соединенные с двухвалентным атомом серы. Примером «арилтио» является фенилтио-радикал.The term "arylthio" embraces aryl radicals with 6-10 carbon atoms, attached to a divalent sulfur atom. An example of “arylthio” is the phenylthio radical.

- 22 006973- 22 006973

Термин «аралкилтио» охватывает аралкильные радикалы, описанные выше, соединенныме с двухвалентным атомом серы. Более предпочтительны фенил-С₁-С₃-алкилтио-радикалы. Примером «аралкилтио» является бензилтио-радикал.The term “aralkylthio” embraces the aralkyl radicals described above linked to a divalent sulfur atom. Phenyl-C₁ -C₃ -alkylthio radicals are more preferred. An example of “aralkylthio” is a benzylthio radical.

Термин «арилокси» охватывает не обязательно замещенные арильные радикалы, как определено выше, соединенные с атомом кислорода. В качестве примера таких радикалов можно назвать феноксирадикал.The term “aryloxy” embraces optionally substituted aryl radicals, as defined above, attached to an oxygen atom. An example of such radicals is phenoxy radical.

Термин «аралкокси» охватывает содержащие гидроксигруппы аралкильные радикалы, соединенные с другими радикалами через атом кислорода. Более предпочтительны «низшие аралкокси» радикалы, содержащие не обязательно замещенные фенильные радикалы, соединенные с низшим алкоксирадикалом, как описано выше.The term “aralkoxy” embraces hydroxy-containing aralkyl radicals joined to other radicals via an oxygen atom. More preferred “lower aralkoxy” radicals containing optionally substituted phenyl radicals linked to a lower alkoxy radical as described above.

Термин «гетероарилокси» охватывает не обязательно замещенные гетероарильные радикалы, определенные выше, соединенные с атомом кислорода.The term “heteroaryloxy” embraces optionally substituted heteroaryl radicals, as defined above, attached to an oxygen atom.

Термин «гетероарилалкокси» охватывает содержащие гидрокси-группы гетероарилалкильные радикалы, соединенные с другими радикалами через атом кислорода. Более предпочтительны «низшие гетероарилалкокси» радикалы, содержащие не обязательно замещенные гетероарильные радикалы, соединенные с низшим алкокси-радикалом, как описано выше.The term “heteroarylalkoxy” embraces hydroxy-containing heteroarylalkyl radicals joined to other radicals via an oxygen atom. More preferred "lower heteroarylalkoxy" radicals containing optionally substituted heteroaryl radicals linked to a lower alkoxy radical as described above.

Термин «циклоалкил» включает насыщенные карбоциклические группы. Предпочтительные циклоалкильные группы содержат циклы С₃-С₆. Более предпочтительны соединения, включающие циклопентил, циклопропил и циклогексил.The term “cycloalkyl” includes saturated carbocyclic groups. Preferred cycloalkyl groups contain C₃ -C₆ cycles. Compounds including cyclopentyl, cyclopropyl and cyclohexyl are more preferred.

Термин «циклоалкенил» включает насыщенные карбоциклические группы, содержащие одну двойную углерод-углеродную связь или более, а также «циклоалкилдиенильные» соединения. Предпочтительные циклоалкенильные группы, содержат циклы С₃-С₆. Более предпочтительны соединения, включающие, например, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил и циклогептадиенил.The term “cycloalkenyl” includes saturated carbocyclic groups containing one or more carbon-carbon double bonds, as well as “cycloalkyldienyl” compounds. Preferred cycloalkenyl groups contain C₃ -C₆ cycles. More preferred compounds include, for example, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl and cycloheptadienyl.

Термин «содержащие» означает соединения с открытым концом, включающие указанные компоненты, но не исключающие другие элементы.The term “comprising” means open-ended compounds including these components but not excluding other elements.

Фраза «Формула Ι-ΧΙΙ» включает дополнительные формулы, такие как II'.The phrase "Formula Ι-ΧΙΙ" includes additional formulas such as II '.

Заявляемые соединения имеют активность в ингибировании киназ, например активность в ингибировании КЭК.The inventive compounds have activity in inhibiting kinases, for example, activity in inhibiting KEK.

Настоящее изобретение также включает применение заявляемых соединений и их фармацевтически приемлемых солей в производстве медикаментов для лечения как острых, так и хронических болезненных состояний, обусловленных ангиогенезом, в том числе описанных ранее. Заявляемые соединения пригодны для производства антираковых медикаментов. Они также применимы для получения средств, ослабляющих или препятствующих возникновению различных расстройств благодаря ингибированию КЭК.The present invention also includes the use of the claimed compounds and their pharmaceutically acceptable salts in the manufacture of medicines for the treatment of both acute and chronic painful conditions caused by angiogenesis, including those previously described. The inventive compounds are suitable for the production of anti-cancer drugs. They are also useful in the production of agents that reduce or prevent the occurrence of various disorders due to inhibition of ECC.

Настоящее изобретение включает фармацевтические составы в терапевтически эффективных количествах соединений формул ^ХП в сочетании по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, активатором или разбавителем.The present invention includes pharmaceutical compositions in therapeutically effective amounts of compounds of the formulas CI in combination with at least one pharmaceutically acceptable carrier, activator or diluent.

Настоящее изобретение также включает способ лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом, у пациента, имеющего такое заболевание или восприимчивого к нему, состоящий в лечении пациента терапевтически эффективным количеством соединений формулы IThe present invention also includes a method of treating diseases associated with angiogenesis in a patient having or susceptible to such a disease, comprising treating a patient with a therapeutically effective amount of compounds of formula I

γ-----вγ ----- in

a) 5- или 6-членных частично насыщенных гетероциклических групп,a) 5- or 6-membered partially saturated heterocyclic groups,

b) 5- или 6-членных гетероарилов,b) 5- or 6-membered heteroaryl,

c) 9-, 10- или 11-членных конденсированных частично насыщенных гетероциклических групп, ά) 9-, 10- или 11-членных конденсированных гетероарилов;c) 9-, 10- or 11-membered condensed partially saturated heterocyclic groups, ά) 9-, 10- or 11-membered condensed heteroaryls;

е) нафтила иe) naphthyl and

ί) 4-, 5- или 6-членных циклоалкенилов;ί) 4-, 5- or 6-membered cycloalkenyls;

Х представляет собойX represents

Ζ где ζ означает кислород или серу;Ζ where ζ means oxygen or sulfur;

- 23 006973- 23 006973

Υ выбирают изΥ choose from

В⁵At⁵

II

II (О)р 'II (O) p '

где р равен 0-2,where p is 0-2,

К^а и К^ь независимо выбирают из Н, галоида, цианогруппы, -ΝΗΚ⁶ и С1-4-алкила, замещенного группой К², или в которой К^а и К^ь вместе образуют С3-С₄ циклоалкил;K^a and K^b are independently selected from H, halogen, cyano, -ΝΗΚ⁶ and C1-4 alkyl substituted by² K, or in which K and K^andL together form a_C3-C4 cycloalkyl;

Κ^ζ выбран из С2-С6-алкиленилов, где одна из СН2-групп может быть замещена на атом кислорода или на -ΝΗ-группу, где одна из СН2-групп может быть замещена на один или два радикала, выбранных из галоида, цианогруппы, -ΝΗΚ⁶ и С1-4-алкила, замещенного группой К²;Κ^{ζ is} selected from C2-C6 alkylenyls, where one of the CH2 groups can be replaced by an oxygen atom or by a -ΝΗ group, where one of the CH2 groups can be substituted by one or two radicals selected from a halogen, a cyano group, -ΝΗΚ⁶ and C 1-4 alkyl substituted with K² ;

К^а представляет собой циклоалкил,K^a is cycloalkyl,

К выбирают изK choose from

a) замещенных или незамещенных 5-6-членных гетероциклических групп,a) substituted or unsubstituted 5-6 membered heterocyclic groups,

b) замещенных арилов иb) substituted aryls and

c) замещенных или незамещенных конденсированных 9-14-членных бициклических или трицикли ческих гетероциклических групп;c) substituted or unsubstituted fused 9-14 membered bicyclic or tricyclic heterocyclic groups;

причем замещенные К замещаются одним или более заместителями, независимо выбранными из галоида, -ОК³, -8К³, -8О2К³, -СО2К³, -СОЫК³К³, -СОК³, -ΝΚ³Κ³, -8О₂ЫК³К³, -ЫК³С(О)ОК³, -ЫК³С(О)К³, циклоалкила, не обязательно замещенных 5-6-членных гетероциклических групп, не обязательно замещенного фенила, нитро, алкиламиноалкоксиалкокси, циано, алкиламиноалкокси, низших алкилов, замещенных группой К², низших алкенилов, замещенных группой К², и низших алкинилов, замещенных группой К²;moreover, substituted K are replaced by one or more substituents independently selected from halogen, -OK³ , -8K³ , -8O2K³ , -CO2K³ , -SOYK³ K³ , -SOK³ , -ΝΚ³ Κ³ , -8O₂ YK³ K³ , -YK³ C (O) OK³ , -YK³ C (O) K³ , cycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heterocyclic groups, optionally substituted phenyl, nitro, alkylaminoalkoxyalkoxy, cyano, alkylaminoalkoxy, lower alkyls substituted with a K² group; lower alkenyls substituted with a K² group; and lower alkynyls substituted with a K² group;

К¹ выбирают изK¹ choose from

a) замещенных или незамещенных 6-10-членных арилов,a) substituted or unsubstituted 6-10 membered aryls,

b) замещенных или незамещенных 5-6-членных гетероциклических групп,b) substituted or unsubstituted 5-6 membered heterocyclic groups,

c) замещенных или незамещенных 9-14-членных бициклических или трициклических гетероциклических групп;c) substituted or unsubstituted 9-14 membered bicyclic or tricyclic heterocyclic groups;

ά) циклоалкилов иά) cycloalkyls and

е) циклоалкенилов, причем замещенный К¹ замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галоида, -ОК³, -8К³, -СО2К³, -СОЫК³К³, -СОК³, -ЫК³К³, ЫН(С1-С₄-алкиленил К¹⁴), -8О2К³, -8О2ЫК³К³, -ЫК.³С(О)ОК³, -ЫК.³С(О)К³, не обязательно замещенного циклоалкила, не обязательно замещенных 5-6членных гетероциклических групп, не обязательно замещенного фенила, галоидсульфонила, циано, алкиламиноалкокси, алкиламиноалкоксиалкокси, нитро, низших алкилов, замещенных группой К², низших алкенилов, замещенных группой К², и низших алкинилов, замещенных группой К², где К² представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, -ОК³, оксогруппы, -8К³, -СО2К³, -СОК³, -СОЫК³К³, -ЫК³К³, -8О2ЫК³К³, -ЫК³С(О)ОК³, ЫК³С(О)ОК³, -ЫК.³С(О)К³, циклоалкила, не обязательно замещенного фенилалкиленила, не обязательно замещенных 5-e) cycloalkenyls, wherein substituted K^{1 is} substituted with one or more substituents independently selected from halogen, —OK³ , -8K³ , —CO2K³ , —SOYK³ K³ , —SOK³ , —YK³ K³ , YN (C1 -C₄ -alkylenyl K¹⁴ ), -8О2К³ , -8О2ЫК³ К³ , -ЫК.³ C (O) OK³ , -YK.³ C (O), K^3, are not necessarily substituted cycloalkyl, optionally substituted 5-6chlennyh heterocyclic groups, optionally substituted phenyl, halosulfonyl, cyano, alkylaminoalkoxy, alkilaminoalkoksialkoksi, nitro, lower alkyl group substituted with K^2, the lower alkenyl, the substituted group K² , and lower alkynyls, substituted by a K² group, where K² represents one or more substituents independently selected from H, halogen, —OK³ , oxo groups, —8K³ , —CO2K³ , —COK³ , —SOK³ K³ , -YK³ K³ , -8О2ЫК³ К³ , -ЫК³ С (О) ОК³ , ОЫК³ С (О) OK³ , -ЫК.³ C (O) K³ , cycloalkyl, optionally substituted phenylalkylene, optionally substituted 5-

6-членных гетероциклических групп, не обязательно замещенных гетероарилалкиленилов, не обязательно замещенного фенила, низших алкилов, цианогруппы, низших оксиалкилов, низших карбоксиалкилов, нитрогруппы, низших алкенилов, низших алкинилов, низших аминоалкилов, низших алкиламиноалкилов и низших галоидалкилов,6 membered heterocyclic groups, optionally substituted heteroarylalkylene, optionally substituted phenyl, lower alkyls, cyano, lower hydroxyalkyls, lower carboxyalkyls, nitro groups, lower alkenyls, lower alkynyls, lower aminoalkyls, lower alkylaminoalkyls and lower haloalkyls

К³ выбирают из Н, низших алкилов, фенила, гетероциклических групп, С3-С6-циклоалкилов, фенилалкилов, гетероциклилалкилов, С3-С6-циклоалкилалкилов и низших галоидалкилов,K^{3 is} selected from H, lower alkyls, phenyl, heterocyclic groups, C3-C6 cycloalkyls, phenylalkyls, heterocyclylalkyls, C3-C6 cycloalkylalkyls and lower haloalkyls,

- 24 006973- 24 006973

Я⁴ выбирают из прямой связи, С_2-4-алкиленила, С₂.₄-алкениленила и С₂.₄-алкиниленила, где одна из СН₂-групп может быть замещена атомом кислорода или -ΝΗ-,I⁴ choose from a direct bond, C_2-4 -alkylenyl, C₂ ._4- alkenylene and C₂ ._4- alkynenyl, where one of the CH₂ groups can be substituted by an oxygen atom or -ΝΗ-,

Я⁵ выбирают из Н, низших алкилов, фенила и низших аралкилов,I⁵ are selected from H, lower alkyls, phenyl and lower aralkyls,

Я^5а выбирают из Н, низших алкилов, фенила и низших аралкилов;I^{5a is} selected from H, lower alkyls, phenyl and lower aralkyls;

Я⁶ выбирают из Н или С1_-6-алкилов; иI⁶ is selected from H or C1_-6 alkyl; and

Я¹⁴ выбирают из Н, фенила, 5-6-членных гетероциклилов и С₃-С₆-циклоалкилов;I¹⁴ are selected from H, phenyl, 5-6 membered heterocyclyls and C₃ -C₆ cycloalkyls;

а также их фармацевтически приемлемые производные;as well as their pharmaceutically acceptable derivatives;

при условии, что А не означает нафтил, когда Х представляет собой -Ο(Θ)ΝΗ- и когда Я¹ является фенилом, когда Υ является -ΝΟΗ₂- и когда Я является 4-пиридилом; и далее при условии, что Я не является незамещенным 2-тиенилом, 2-пиридилом или 3-пиридилом, когда Υ означает -ΝΗΟΗ₂-,provided that A does not mean naphthyl when X is -Ο (Ο) ΝΗ- and when I¹ is phenyl, when Υ is -ΝΟΗ₂ - and when I is 4-pyridyl; and further provided that I am not unsubstituted 2-thienyl, 2-pyridyl or 3-pyridyl when Υ means -ΝΗΟΗ₂ -,

КомбинацииCombinations

Хотя заявляемые соединения могут назначаться в качестве единственного фармацевтического препарата, их можно также применять в комбинации с одним или более заявляемыми соединениями или другими средствами. При использовании комбинаций терапевтические препараты могут назначаться одновременно или последовательно в разное время или же препараты могут представлять собой единую композицию.Although the claimed compounds can be prescribed as the only pharmaceutical preparation, they can also be used in combination with one or more of the claimed compounds or other means. When using combinations of therapeutic drugs can be prescribed simultaneously or sequentially at different times, or the drugs can be a single composition.

Фраза «котерапия» (или «комбинированная терапия») в смысле использования заявляемых соединений и других фармацевтических препаратов включает назначение каждого средства последовательно в режиме, который обеспечит наибольший эффект от комбинации лекарств, или их одновременное назначение, например в одной капсуле с фиксированным соотношением активных компонентов или в разных капсулах с каждым лекарством.The phrase "cotherapy" (or "combination therapy") in the sense of using the claimed compounds and other pharmaceutical preparations includes the appointment of each agent sequentially in a mode that will provide the greatest effect from the combination of drugs, or their simultaneous administration, for example, in one capsule with a fixed ratio of active components or in different capsules with each medicine.

Назначение соединений можно сочетать с добавочной терапией, известной из практики предупреждения или лечения новообразований, например облучением или применением цитостатических или цитотоксических средств.The purpose of the compounds can be combined with adjunctive therapy known from the practice of preventing or treating neoplasms, for example by irradiation or the use of cytostatic or cytotoxic agents.

Если говорить о фиксированной дозе, то при составлении комбинаций заявляемые соединения применяются в пределах принятых интервалов доз. Соединения формулы I можно назначать последовательно с известными антираковыми или цитотоксическими препаратами, если комбинация оказывается не пригодной. Изобретение не ограничивает последовательность назначений; соединения могут назначаться или до или одновременно или после приема известных антираковых или цитотоксических препаратов.If we talk about a fixed dose, then when compiling combinations of the claimed compounds are used within the accepted dose ranges. The compounds of formula I can be administered sequentially with known anti-cancer or cytotoxic drugs if the combination is not suitable. The invention does not limit the sequence of appointments; the compounds may be administered either before or simultaneously with or after administration of known anti-cancer or cytotoxic drugs.

Обычно стандартное лечение первичных опухолей состоит в хирургическом удалении с последующими либо облучением либо химиотерапией. Типичная химиотерапия включает средства алкилирования ДНК, средства интеркаляции ДНК, ингибиторы СЭК или микротубусные яды. Применяемые химиотерапевтические дозы ниже максимально допустимых доз и ограниченная токсичность доз обычно вызывает тошноту, рвоту, диарею, выпадение волос, нейтропению и т.п.Typically, the standard treatment for primary tumors consists in surgical removal followed by either radiation or chemotherapy. Typical chemotherapy includes DNA alkylation agents, DNA intercalation agents, SEC inhibitors, or microtube poisons. The chemotherapeutic doses used are lower than the maximum permissible doses and the limited dose toxicity usually causes nausea, vomiting, diarrhea, hair loss, neutropenia, etc.

Имеется множество антиопухолевых препаратов, производимых промышленностью, находящихся в стадии клинических испытаний и доклинической разработки, для лечения новообразований путем комбинированной хемотерапии. Такие антиопухолевые средства принадлежат к нескольким классам: антибиотикам, алкилирующим средствам, антиметаболитам, гормональным препаратам, иммунальным средствам, интерферонам и смешанным препаратам.There are many antitumor drugs produced by industry that are in the stage of clinical trials and preclinical development for the treatment of neoplasms by combined chemotherapy. Such antitumor agents belong to several classes: antibiotics, alkylating agents, antimetabolites, hormonal drugs, immunological agents, interferons and mixed drugs.

Первое семейство противоопухолеых препаратов, которые можно использовать в комбинации с заявляемыми соединениями, содержит противоопухолевые препараты антиметаболитного типа, которые являются ингибиторами тимидилатсинтазы. Подходящие антиметаболитные противоопухолевые препараты можно выбрать из группы, содержащей 5-ЕИ-фибриноген, акантиофолевую кислоту, аминотиадиазол, натриевый брекинар, камфору, СлЬа-Ссщу СОР-30694, циклопентилцитозин, цитарабин фосфат стеарат, цитарабин конъюгат, Ь111у ΌΑΤΗΕ, Мегге1 Ωο\ν ИИРС, дезагуанин, дидеоксицитидин, дидеоксигуанозин, дидокс, Υο8Ыΐοт^ ИМИС, доксифлуридин, \Ое11соте ΕΗΝΑ, Мегск & Со. ЕХ-015, фазарабин, флоксуридин, флударабин фосфат, 5-фтороурацил, Ы-(2'-фуранидил)-5-фтороурацил, ЭайсЫ 8е1уаки ЕО152, изопропилпирролизин, Ы11у ΕΥ-188011, Ы11у ΕΥ-264618, метобензаприм, метотрексат, \Ое11соте ΜΖΡΕ8, норспермидин, ΝϋΙ Ν8ϋ-127716, ΝϋΙ N«'-264880. ΝϋΙ, КГ8С-39661, ΝϋΙ Ы8С-612567, ^агпегЬатЬеп РАЬА, пентостатин, пиритрексим, пликамицин, АкаЫ С11е1шса1 РЬ-АС, Такеба ТАС-788, тиогуанин, тиазофурин, ЕгЬатой ΤΙΕ, триметрексат, ингибиторы тирозинкиназы, Табю ИЕТ и урицитин.The first family of antitumor drugs that can be used in combination with the claimed compounds contains antitumor type antitumor drugs that are thymidylate synthase inhibitors. Suitable antimetabolic antitumor drugs can be selected from the group consisting of 5-UI fibrinogen, acanthiofoleic acid, aminothiadiazole, sodium brekinar, camphor, Slb-Sschu CPOP-30694, cyclopentylcytosine, cytarabine phosphate steptate, cyanogen, , desaguanine, dideoxycytidine, dideoxyguanosine, didox, 8ο8Ыΐοт ^ IMIS, doxyfluridine, \ Oe11sote ΕΗΝΑ, Megsk & Co. EX-015, phasarabine, phloxuridine, fludarabine phosphate, 5-fluorouracil, Y- (2'-furanidyl) -5-fluorouracil, AysY 8e1uaki EO152, isopropylpyrrolysin, Y11uu ΕΥ-188011, Ya 1111eot, omega-21, omega-21, omega-21, omega 21 ΜΖΡΕ8, norspermidine, ΝϋΙ Ν8ϋ-127716, ΝϋΙ N "'- 264880. ΝϋΙ, KG8S-39661, Ы 88C-612567, аг arpegatebPAIA, pentostatin, pyritrexime, plicamycin, AkAI C11е1шса1 Pb-АС, Takeba TAC-788, thioguanine, thiazofurin, Isobate ΤΙΕ, trimethyrtin acetate, trimethyretic acid,

Второе семейство противоопухолевых препаратов, которые можно использовать в комбинации с заявляемыми соединениями, содержит противоопухолевые препараты алкилирующего типа. Подходящие алкилирующие противоопухолевые препараты можно выбрать из группы, содержащей 81иопо§1 2548, альдофосфамидные аналоги, альтретамин, анаксирон, Воейппдег МаппНепп ВВЯ-2207, бестрабуцил, будотитан, ^акипада СА-102, карбоплатин, кармустин, Хиноин-139, Хиноин-153, хлорамбуцил, цисплафцин, циклофосфамид, Атепсап Суапат1б СЬ-286558, 8апой 'Υ-233, циплатат, Эеди^а Ό-19-384, 8ит1то1о ЭАСНР(Муг)2, дифенилспиромустин, диплатинум цитостатик, производные Эрба дистамицина, СНида1 Э\УА-2114Я, ΙΤΙ Е09, эльмустин, ЕгЬашоп! ЕСЕ-24517, натрий эстрамустинфосфат, фотемустин, Иштеб 0-6-М, Хиноин ΟΥΚΙ-17230 хепсульфам, ифостамид, ипроплатин, ломустин, мафостамид, митолактол, №рроп Кауаки ΝΚ-121, ΝΟΙ N80-264395, ΝΟΙ N80-342215, оксалиплатин, ир)оНп ΡСNυ, преднимустин, Рго1ег РТТ-119, ранимустин, семустин, 8тййК1ше 8К&Е-101772, Υаки1ΐ Нопкйа 8Ν-22,The second family of antitumor drugs that can be used in combination with the claimed compounds contains anticancer drugs of the alkylating type. Suitable alkylating antitumor drugs can be selected from the group consisting of 81iopo§1 2548, aldophosphamide analogues, altretamine, anaxiron, Voeippdeg MappNepp VVYA-2207, bestrabutsil, budotitan, ^ akipada SA-102, carboplatin, carmustine, Hino-13, Hino-13, Khino-13 chlorambucil, cisplafcin, cyclophosphamide, Atepsap Suapat1b S-286558, 8apoy Υ-233, ciplate, Eedi а-19-384, 8it1to1o EASNR (Mugh) 2, diphenylspiromustine, diplatinum Erbium-distin, 2114Я, ΙΤΙ Е09, Elmustin, Erbashop! ECE-24517, sodium estramustine phosphate, fotemustine, Ishteb 0-6-M, Hinoin ΟΥΚΙ-17230 hepsulfam, ifostamide, iproplatin, lomustine, mafostamide, mitolactol, No. Kauaki ΝΚ-121, ΝΟΙ N80-2643934, 15 ΝΟΙ N80-2643934, ΝΟΙ N80-2643934, ΝΟΙ , ir) ОНп ΡСNυ, predimustin, Рgo1eg РТТ-119, ranimustin, semustin, 8tyyK1she 8K & E-101772, Υaki1ΐ Nopkya 8Ν-22,

- 25 006973 спиромустин, ТапаЬе 8е1уаки ТА-077, тауромустин, темозоломид, тероксирон, тетраплатин и тримеламол.- 25 006973 spiromustine, Tapae 8e1uaki TA-077, tauromustine, temozolomide, teroxiron, tetraplatin and trimelamol.

Третье семейство противоопухолевых препаратов, которые можно использовать в комбинации с заявляемыми соединениями, содержит противоопухолевые препараты антибиотического типа. Подходящие противоопухолевые препараты-антибиотики можно выбрать из группы, содержащей ТаПю 4181-А, акларубицин, актиномицин Ό, актинопланон, Эрбамон АОК-456, производные аэроплисинина, ΑμποιηοΙο ΑΝ-201-Π, ΑμποιηοΙο ΑΝ-3, Νίρροη 8οάα анизомицины, антрациклин, азиномицин-А, бисукаберин, Впк1о1-Муег8 ВЬ-6859, Β^^κΐο1-Μуе^κ ΒΜΥ-25067, ВпйЫ-Муегк ВМУ-25551, Β^^κΐο1-Μуе^κ ΒΜΥ-26605, ВйкΐοΙ-Муега ВМ^-27557, Β^^κΐο1-Μуе^κ ВМ^-28438, блеомицин сульфат, бриостатин-1, ТаПю С-1027, калихемицин, хромоксимицин, дактиомицин, даунорубицин, Κνο\ν;·ι Наккз ОС-102, Κνο\ν;·ι НакЩ ОС-79, Κνο\ν;·ι НакЩ ЭС-88А, Κνο\ν;·ι Η;·ι1<1<ο ЭС89-А1, Κνο\ν;·ι Наккп ЭС92-В, дистрисарубицин В, 81ιίοηο§ί ЭОВ-41, доксорубицин, доксорубицин-фибриноген, эльсамицин-А, эпирубицин, эрбстатин, эзорубицин, эсперамицин-А1, эсперамицин-А1Ь, ЕгЬапюги РСЕ-21954. Рицката РК-973, фостриецин, Рирката РК900482, глидобактин, грегатин-А, гринкамицин, гербимицин, идарубицин, иллудинс, казусамицин, кесариродинс, Куююа Наккп КМ-5539. 1<ίπη Вге^егу ККЯ-8602, Куююа НакЩ КТ-5432, Куююа Наккп КТ5594, ΚνολΜί Наккп КТ-6149, Атепсап СуапатЫ ЕЬ-049194, Меу1 8е1ка МЕ 2303, меногарил, митомицин, митоксантрон, 8ткк1<кпе М-ТАС, неоэнактин, Νίρροη Кауаки ЯК-313, Νίρροη Кауаки ЯКТ-01, 8КЛ кЛепи·!^!'^ N80-357704, оксализин, оксауномицин, пепломицин, пилатин, пирарубицин, поротрамицин, пиринданицин А, ^01814 КАЛ, рапамицин, ризоксин, родорубицин, сибаномицин, сивенмицин, 8ит1ΐοтο 8М-5887, 8ηο\ν Вгапй 8Ν-706, 8ηο\ν Вгапй 8Ν-07, сорангицин-А, спарсомицин, 88 РкагтасеиОса1 88-21020, 88 РкагтасеиОса1 88-7313В, 88 РЬагтасеи1юа1 88-9816В, стеффимицин В, ТаПю 4181-2, тализомицин, ТакеПа ТАЯ-868А, терпентецин, тразин, трикрозирин А, υρ)ο1ιη и-73975, Куююа Наккп υί,’Ν10028А, Рирката УР-3405, Υοδίιίίοιηί Υ-25024 и зорубицин.A third family of antitumor drugs that can be used in combination with the claimed compounds contains antitumor drugs of the antibiotic type. Suitable antitumor antibiotic preparations can be selected from the group consisting of TaPu 4181-A, aclarubicin, actinomycin Ό, actinoplanon, Erbamon AOK-456, derivatives of aeropisinin, ΑμποιηοΙο ΑΝ-201-Π, Αμποιηοin άin 3, -A, bisucaberin, Bpk1o1-Mueg8 Bb-6859, Β ^^ κΐο1-Μуе ^ κ ΒΜΥ-25067, Vpyy-Muegk VMU-25551, Β ^^ κΐο1-Μуе ^ κ ΒΜΥ-26605, VykΐοΙ-Muega ВМ , Β ^^ κΐο1-Μуе ^ κ BM ^ -28438, bleomycin sulfate, bryostatin-1, TaPyu S-1027, calichemicin, chromoximycin, dactiomycin, daunorubicin, Κνο \ ν; · ι Knucks OS-102, Κνο; ι Nakashch OS-79, Κνο \ ν; · ι Nakashch ES -88A, Κνο \ ν; · ι Η; · ι1 <1 <ο ES89-A1, Κνο \ ν; · ι Nakkp ES92-B, distrisarubicin B, 81ιίοηο§ί EOV-41, doxorubicin, doxorubicin-fibrinogen, elsamic A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamycin-A1, esperamycin-A1b, Erbapugi RSE-21954. Ritskata RK-973, fostriecin, Rirkata RK900482, glidobactin, gregatin-A, grincamycin, herbimycin, idarubicin, illudins, casusamycin, caesarirodins, Kuyuya Nakkp KM-5539. 1 <ίπη ге у К KKYA-8602, Kuyuya Naksh KT-5432, Kuyuya Nakkp KT5594, ΚνολΜί Nakkp KT-6149, Atepsap Suapaty Е-049194, Меу1 8е1ка ME 2303, menogaril, mitokit, mitomype, mitomype, mitomype, neo-anaktin, Νίρροη Kauaki YAK-313, Νίρροη Kauaki YAKT-01, 8KL klepi!!! , sibanomycin, syvenmicin, 8it1ΐοtο 8M-5887, 8ηο \ ν Vgapy 8Ν-706, 8ηο \ ν Vgapy 8Ν-07, sorangicin-A, sparsomycin, 88 Rkagtasei Osa1 88-21020, 88 Rkagtasei Osa1 8816-73, steffimycin B, TaPyu 4181-2, talisomycin, TakePAI TAYA-868A, turpentine, trazine, tricrosirin A, υρ) ο1ιη и-73975, Kuyuya Nakkp υί, ’Ν10028А, Rirkata UR-3405, Υοδίιίίοιηί Υ-25024 and.

Четвертое семейство противоопухолевых препаратов, которые можно использовать в комбинации с заявляемыми соединениями, содержит разнообразные семейства противоопухолевых препаратов, такие как препараты, взаимодействующие с тубулином, ингибиторы топоизомеразы II, ингибиторы топоизомеразы I и гормональные препараты, выбранные из группы (но не ограниченные только этой группой), включающей α-каротин, α-дифторометиларгинин, ацитретин, Вю1ес АО-5, ^οπη АНС-52, альстонин, амоафид, амфетинил, амсакрин, Ангиостат, анкиномицин, антинеопластон А10, антинеопластон А2, антинеопластон А3, антинеопластон А5, антинеопластон А82-1, Непке1 АРЭ, афидиколин глицинат, аспарагиназа, Аварол, баккарин, батрицилин, бенфлурон, бензотрипт, Iρκеη-Βеаиίοи^ ВШ-23015, бисантрен, ВгйюРМуеге ВМ^-40481, УеЛаг ΕοΓοη-10, бромофосфамид, УеПотте ВУ-502, УеПтоте ВУ-773, карасемид, карметизол гидрохлорид, Α^^ηοтοЮ СОАР, хлорсульфахиноксалон, СЬетек СНХ-2053, СЬетех СНХ-100, Уагпег-ЬатЬей СТ-921, Уатег-ЬатЬей СТ-937, Уатег-ЬатЬей 0-941, Уатег-БатЬей С.4958, кланфенур, клавириденон, Κ',’Ν соединение 1259, Κ',’Ν соединение 4711, Контракан, Υаки1ΐ ΚοιΜη-ι СРТ-11, криснатол, курадерм, цитохалазин В, цитарабин, цитоцитин, Мег/ 0-609, ОАВК малеат, дакарбазин, датллиптин, дидемнин-В, дигематопорфириновый эфир, дигидроленперон, диналин, дистамицин, Τοуο Рйагтаг ОМ-341, Τοуο Рйагтаг ОМ-75, ОаисЫ 8е1уаки ΟΝ-9693, доцетаксель эллипрабин, эллиптиниум ацетат, Ткитига ЕРМТС, эпотилоны, эрготамин, этопозид, этретинат, фенретинид, Риркага РК57704, галлия нитрат, генквадафнин, С1шда1 СЬА-43, Ск-ιχο СК-63178, грифолан ЯМР-5Я, гексадецилфосфохолин, Сгееп Сгокк НО-221, гомогаррингтонин, гидроксимочевина, ВТС Ю^Р-187, ильмофозин, изоглютамин, изотретиноин, Ойика Л-36, Катοΐ К-477, Ойиак 1<-76СОО№1, Кигека Скеписа1 К-АМ, МЕСТ Ροιρ КП8110, Атепсап СуапапиП Ь-623, лейкорегулин, лонидамин, БипйЬеск Ьи-23-112, БШу ΕΥ-186641, ΝΟ (И8) МАР, марицин, Мегге1 ϋο\ν МОЬ-27048, Мейю МЕОК-340, мембранон, производные мероцианина, метиланилиноакридин, Μο1еси1а^ Сепейск МО-136, минактивин, митонафид, митохидон мопидамол, мотретинид, Ζеηуаки ΐνοβγο М8Т-16, Я-(ретиноильные)аминокислоты, Νίκκίίη РЦиг Мййпд Ν-021, Ν-ацетилированные дегидроаланины, нафазатром, Тай1ю ЯСи-190, производное нокодазола, Нормозанг, ΝΟ Я8С-145813, ΝΟ Я8С-361456, ΝΟ Я8С-604782, ΝΟ Я8С-95580, окреотид, (Ото ОЯО-112, окизаноцин, Ак/ο Огд-10172, паклитаксель, панкратистатин, пазеллиптин, Уагпег-БатЬей РО111707, Уатег-БатЬей РО-115934, Уатег-БатЬей РО-131141, Р1егге РаЬге РЕ-1001, ГСКТ пептид О, пироксантрон, полигематопорфирин, полипреевая кислота, Эфамолпорфирин, пробиман, прокарбазин, проглюмид, ^νίΚοη ρ^οΐеаке пехт I, ^МкМ КА-700, разоксан, 8аρρο^ο Вгетепек КВ8, рестриктин-Р, ретеллиптин, ретиноевая кислота, КЬοηе-Рοи1еηс КР-49532, Кйοηе-Рοи1еηс КР-56976, 8тйкК1те 8К&Р104864, 8итйοтο 8М-108, Кигагау 8МАЯС8, 8еаРкагт 8Р-10094, спатол, производные спироциклопропана, спирогерианиум, Унимед, 88 РЬагтасеи1юа1 88-554, стриполдинон, Стиполдинон, 8ипЮг^· 8υΝ 0237, 8^^^ 8υΝ 2071, дисмутазы супероксид, ^уата Т-506, ^уата Т-680, таксол, Теут ΤЕI-0303, тенипозид, талибластин, Еак1тап КюПак Т1В-29, токотриенол, токотекан, Топостин, Теут ТТ-82, Куююа Наккп БСШ)1, Куююа Наккп иСЯ-1028, украин, Еак1тап КюПак и8В-006, винбластин сульфат, винкристин, виндезин, винэстрамид, винорелбин, винтриптол, винзолидин, витанолиды и Υатаηοиск^ ΥΜ-534.The fourth family of antitumor drugs that can be used in combination with the claimed compounds contains a variety of families of antitumor drugs, such as drugs that interact with tubulin, topoisomerase II inhibitors, topoisomerase I inhibitors and hormonal drugs selected from the group (but not limited to this group only) including α-carotene, α-difluoromethylarginine, acitretin, Vu1es AO-5, ^ οπη ANS-52, alstonine, amoafid, amphetinyl, amsacrine, angiostat, ankinomycin, antineoplaston A10, ant neoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston A82-1, Nepke1 ARE, aphidicolin glycinate, asparaginase, Avarol, baccarin, batricilin, benfluuron, benzotript, Ipkеη-Βеаиίίеу, ШШантренегегег,,,,,,,,, -10, bromophosphamide, UePotte WU-502, UePtote WU-773, carasemide, carmethysol hydrochloride, Α ^^ ηοο СО СОАР, chlorosulfaquinoxalone, Сётек СНХ-2053, Сетех СНХ-100, Уэпег-и -ьь / п / п / п / п / п /, 937, Uateg-Batye 0-941, Uateg-Batye S. 4958, clanfenur, claviridenone, Κ ',' Ν connection 1259, Κ ',' Ν connection 4711, Kontrakan, Υaki1ΐ ΚοιΜη-ι CPT-1 1, crisnatol, curaderm, cytochalazine B, cytarabine, cytocytin, Meg / 0-609, OAAK maleate, dacarbazine, datliptin, didemnin-B, dihematoporphyrin ether, dihydrolenperone, dynamin, distamycin, Oxygen , Oiais 8e1uaci ΟΝ-9693, docetaxel elliprabine, elliptinium acetate, Tkitiga EPMTS, epothilones, ergotamine, etoposide, etretinate, phenretinide, Rirkaga PK57704, gallium nitrate, genquadaphthynine, Cl2-Cb-6A8-CbA-6A1 , hexadecylphosphocholine, Sgheep Sgokk HO-221, homogarringtonin, hydroxyurea, BTC U ^ P-187, ilmofosin, isoglutins , isotretinoin, Oyika L-36, Cat. K-477, Oyyak 1 <-76СОО№1, Kigek Skepepis1 K-AM, PLACES ιοιρ KP8110, Atepsap Suapapi b-623, leukoregulin, lonidamine, Bipyesk bish-23-112, -186641, ΝΟ (I8) MAP, maricin, Megge1 ϋο \ ν MOE-27048, Meiju MEOK-340, membranon, derivatives of merocyanine, methylanilinoacridine, есο1еси1а ^ Sepeysk MO-136, minactivin, mitonafide, mitochidone mideme, -16, I- (retinoyl) amino acids, игκκίίη RCig Mypid Ν-021, ацет-acetylated dehydroalanines, naphthasis, Tayyu YaSi-190, nocodazole derivative, Normosang, ΝΟ Ya8S-145813, ΝΟ Ya8S-361456, 60 782, ΝΟ Я8С-95580, okreotide, (Oto OYaO-112, okizanocin, Ak / ο Ogd-10172, paclitaxel, pankratistatin, pazelliptin, Oupeg-Batye RO111707, Uateg-Batye RO-115934, Uateg-Batgei111 RaGe PE-1001, HSCT peptide O, pyroxantrone, polyhematoporphyrin, polypreic acid, Efamolporfirin, probiman, procarbazine, proglumide, ^ νίΚοη ρ ^ οΐеake peht I, ^ MKM KA-700, razoxane, 8аρρο ^ Ke8, Razoxan, 8аρρο ^ Ке8, retelliptin, retinoic acid, Кοοηе-Рои1еηс КР-49532, Кйοηе-Рои1еηс КР-56976, 8кікК1te 8К & Р104864, 8тіото 8М-108, Кигагу 8МАЯС8, 8еаркагтпрол-8рпрол-8рпрол 8 a, spirogerianium, Unimed, 88 Pbactasei1ua1 88-554, stripoldinone, Stipoldinon, 8ipYu ^ · 8υΝ 0237, 8 ^^^ 8υΝ 2071, disutase superoxide, ^ uat T-506, ^ uat T-680, taxol, Teut Τ ЕI 030 , teniposide, taliblastin, Eak1tap KyuPak T1V-29, tocotrienol, tocotecan, Topostin, Teut TT-82, Kuyuya Nakkp BSH) 1, Kuyuya Nakkp iSYA-1028, Ukraine, Eak1tap KyuPak i8V-006, windeast , vinorelbine, vinriptriptol, vinzolidine, vitanolides and Υataηοisk ^ ΥΜ-534.

Кроме того, заявляемые соединения могут использоваться при совместной терапии с другими противоопухолевыми препаратами, такими как ацеманнан, акларубицин, альдесклеукин, алемтузумаб, алитретиноин, альтретамин, амифостин, аминолевулиновая кислота, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анастIn addition, the claimed compounds can be used in combination therapy with other antitumor drugs, such as acemannan, aclarubicin, aldescleukin, alemtuzumab, alitretinoin, altretamine, amifostine, aminolevulinic acid, amrubicin, amsacrine, anagrelide, anast

- 26 006973 розол, ΑNСΕΒ, анцестим, ΑΒ6ΕΑΒΙΝ, триоксид мышьяка, ВАМ 002 (№уе1о5). бексаротен, бикалутамид, броксуридин, капецитабин, целмолейкин, цетрореликс, кладрибин, клотримазол, цитарабин окфосфат, ΌΑ 3030 (Попд-Α), даклизумаб, денилейкин дифтитокс, деслорелин, декстразоксан, дилазеп, доцетаксел, докозанол, доксеркальциферол, доксифлуридин, доксорубицин, бромокриптин, кармустин, цитарабин,фторурацил, ΗΙΤ диклофенак, интеферон альфа, даунорубицин, доксорубицин, третиноин, эдельфозин, эдреколомаб, эфлорнитин, эмитефур, эпирубицин, эпоэтин бета, этопозид фосфат, эксеместан, эксисулинд, фадрозол, филграстим, финастерид, флударабин фосфат, форместан, фотемустин, галлий нитрат, гемцитабин, гемтузумаб зогамицин, комбинация гимерацил/отерацил/тегафур, гликопин, гозерелин, гептаплатин, человеческий хорионик гонадотропин, человеческий фетал альфа фетопротеин, ибандроновая кислота, идарубицин, имихимод, интерферон альфа, интерферон альфа природный, интерферон альфа-2, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь, интерферон альфа-№, интерферон альфа-п3, интерферон альфакон-1, интерферон альфа природный, интерферон бета, интерферон бета-1а, интерферон бета-1Ь, интерферон гамма, природный интерферон гамма-1а, интерферон гамма-1Ь, интерлейкин-1 бета, иобенгуан, иринотекан, ирсогладин, ланреотид, ЬС 9018 (Уаки11), лефлуномид, ленограстим, лентинан сульфат, летрозол, лейкоцит альфа интерферон, лейпрорелин, левамизол + фторурацил, лиарозол, лобаплатин, лонидамин, ловастатин, масопросол, меларсопрол, метоклопрамид, мифепристон, милтефозин, миримостим, Ш15ша1с11еб боиЬ1е Дгапбеб ΒΝΑ, митогуазон, митолактол, митоксантрон, молграмостим, нафарелин, налоксон + пентазоцин, нартограстим, недаплатин, нилутамид, носкапин, новый стимулирующий эритропоэтический протеин, №С 631570 октреотид, опрелвекин, озатерон, оксалиплатин, паклитаксел, памидроновая кислота, пегаспаргаза, пегинтерферон альфа-2Ь, пентозанполисульфат натрия, пентостатин, пицибанил, пирарубицин, поликлонное антитело антитимоцита кролика, полиэтиленгликоль интерферон альфа-2а, порфимер натрий, ралоксифен, ралтитрексед, расбуриказа, рений Ве 186 этидронат, ΒΙΙ ретинамид, ритуксикамб, ромуртид, самарий (153 8т) лексидронам, сарграмостин, сизофиран, собузоксан, сонермин, стронций-89 хлорид, сурамин, тазонермин, тазаротен, тефагур, темопорфин, темозоламид, тенипозид, тетрахлородекаоксид, талидомид, тималфазин, тиротропин альфа, топотекан, торемифен, тозитумомамб-иод 131, трастузума, треосульфан, третиноин, триломтан, триметраксат, трипторелин, фактор альфа некроза опухоли природный, убенимекс, вакцина против рака мочевого пузыря, вакцина Магиуата, вакцина те1апота 1у§а1е, валрубицин, вертепорфин, винорелбин, νίΒυΕΙΖΙΝ, зиностатин стималамер или золедроновая кислота; абареликс; АЕ 941 (Ле1егпа), амбамустин, апйкепке олигонуклеотид, Ьс1-2 (Сеп1а), ΑΡС 8015 (Эепбгеоп), цетуксимаб, децитабин, дексаминодлутетимид, диазикон, ЕЬ 532 (Е1ап), ЕМ 800 (Епбогесйегсйе), энилурацил, этанидазол, фенретидин, филграстим 8Ό01 ^т^еп), фульвестрант, галоцитабин, гастрин 17 иммуноген, ΗΕΑ-Β7 депе Легару (^са1), дгапи1осу!е тасгорйаде со1опу 8Йти1а1тд Гас1ог, гистамин дигидрохлорид, ибритумомаб тиуксетан, иломастат, ΙΜ 862 (Су1гап), интерлейкин-2, ипроксифен, ΕΌΙ 200 (Мбкйаик), леридистим, линтузумаб, СА 125 ΜΑЬ (Вютла), сапсег ΜΑЬ (Дарап Ркагтасеийса1 Пеуе1ортеп1), ΗΕΒ-2 апб Ес ΜΑЬ (Мебагех), идиотипичный 105ΑΌ7 ΜΑЬ (СΒС Тескпо1оду), идиотипичный СΕΑ ΜΑЬ (Тп1ех). ЬУМ-1-иод 131 ΜΑЬ (Тескшс1опе), полиморфный эпителиальный-иттрий 90 ΜΑЬ (АпШота), маримастат, меногарил, митумомаб, мотексафин гадолиний, МХ 6 (Са1бегта), неларабин, нолатрексед, Р 30 протеин, пегвисомант, пеметрексед, порфиромицин, приномастат, ΒΕ 0903 (8Ыге), рубитекан, сатраплатин, фенилацетат натрия, спрафозовая кислота, 8ΒΕ 172 (8Β Рйагта), δυ 5416 (δυΌΕΝ), ТА 077 (ТапаЬе), тетратиомолибдат, талибластин, тромбопоэтин, этилэтиопурпурин олова, тирапазамин, вакцина против рака (Вютла), вакцина против меланомы (Университет Нью-Йорка), вакцина против меланомы (81оап КеИеппд ИъуШШе), онколизатная вакцина против меланомы (Медицинский Колледж Нью-Йорка), клеточно-лизатная вакцина против вирусной меланомы (Королевский Госпиталь Ньюкасла) или вальсподар.- 26 006973 rosol, ΑNСΕΒ, ancestim, ΑΒ6ΕΑΒΙΝ, arsenic trioxide, BAM 002 (No. уе1о5). bexarotene, bicalutamide, broxuridine, capecitabine, celmoleukin, cetrorelix, cladribine, clotrimazole, cytarabine oxphosphate, ΌΑ 3030 (Popd-Α), daclizumab, denileukin difitox, deslorexol doclocecloc, docloxol docclofer, docloceclocde, docclofer, carmustine, cytarabine, fluorouracil, ΗΙΤ diclofenac, inteferon alfa, daunorubicin, doxorubicin, tretinoin, edelfozin, edrekolomab, eflornithine, emitefur, epirubicin, epoetin beta, etoposide phosphate, exemestane, eksisulind, fadrozole, filgrastim, finasteride, f ludarabine phosphate, formestane, fotemustine, gallium nitrate, gemcitabine, gemtuzumab zogamicin, a combination of gimeracil / oteracil / tegafur, glycopine, goserelin, heptaplatin, human chorionic gonadotropin, human fetal alpha fetoprotein acid, iferfonone, iferdephan, iferdephan, iferdephan, iferdephan, iferdonfermon, iferdonfermon, iferdonfermonfferon , interferon alpha-2, interferon alpha-2a, interferon alpha-2b, interferon alpha-No, interferon alpha-p3, interferon alfacon-1, interferon alpha natural, interferon beta, interferon beta-1a, interferon beta-1b, interfero n gamma, natural interferon gamma-1a, interferon gamma-1b, interleukin-1 beta, iobenguin, irinotecan, irsogladin, lanreotide, bc 9018 (Wakey11), leflunomide, lenograstim, lentinan sulfate, letrozole, leukerolife, alpha fluorouracil, liarozole, lobaplatin, lonidamine, lovastatin, masrosol, melarsoprol, metoclopramide, mifepristone, miltefosine, mimimostim, Ш15sh1c11eb fighting Dgapbeb мит, mitoguazone, mitolactol, mitoxantrone, nolgramnolimin st erythropoietic emulating protein, No. C 631570 octreotide, oprelvekin, ozateron, oxaliplatin, paclitaxel, pamidronic acid, pegaspergase, peginterferon alpha-2b, sodium pentosanpolysulfate, pentostatin, picybanylpolyrphenolithrofenicolpicoloferlicinpolyrfincolithicinpolyrfenolicin-2-polybronoferlicin-polybronoferlicin-polybronoferfenicolin raloxifene, raltitrexed, rasburicase, rhenium Be 186 ethidronate, ΒΙΙ retinamide, rituxicamb, romurtide, samarium (153 8t) lexidrons, sargramostin, sisofiran, sobuzoxan, sonermin, strontium-89 chloride, suramine, tazone tazarotene, tefagur, temoporfin, temozolomide, teniposide, tetrachlorodecoxide, thalidomide, thymalfasin, thyrotropin alfa, topotecan, toremifene, tositomamb iodine 131, trastuzum, threosulfan, tretinoin, trilomtan, trimethroxenum, naphtha fluxenum, trimethroxenum, naphtha fluxenum, trimethroxenum, naphtha roxenum, bladder cancer, Magiuat vaccine, Te1apot 1u§a1e vaccine, valrubicin, verteporfin, vinorelbine, νίΒυΕΙΖΙΝ, zinostatin stimalamer or zoledronic acid; abarelix; AE 941 (Le1egpa), ambamustine, a copy of the oligonucleotide, Lc1-2 (Sep1a), C8015 (Eepbgeop), cetuximab, decitabine, dexaminodlutethimide, diazicon, E 532, E1 filgrastim 8Ό01 ^ t ^ ep), fulvestrant, halocitabine, gastrin 17 immunogen, ΗΕΑ-Β7 depeg Legaru (^ са1), dapuloside, tomoporum, histamine dihydrochloride, ibutantumutum, 8 ibutantimutiumti 2, Iproxifen, ΕΌΙ 200 (Mbkyayik), Leridistim, Lintuzumab, CA 125 ΜΑЬ (Vyutla), Sapseg ΜΑЬ (Darap Rkagtaseiisa1 Peue1ortep1), ΗΕΒ-2 a pb Es ΜΑ b (Mebageh), idiotypic 105 ΑΌ 7 b (CΒC Teskpo1od), idiotypic CΕΑ ΜΑ b (Tn1eh). LUM-1-iodine 131 L (Teskshs1ope), polymorphic epithelial-yttrium 90 L (ApShota), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafin gadolinium, MX 6 (Ca1 begta), narabine, nolatrexed, P 30 protein, pepergum, peg prinomastat, ΒΕ 0903 (8Ige), rubitecan, satraplatin, sodium phenylacetate, sprafic acid, 8ΒΕ 172 (8Β Ryagta), δυ 5416 (δυΌΕΝ), TA 077 (Tapae), tetratiomolybdate, taliblastin, thrombopoetiaprine, etin, eti Cancer (Wyutla), Melanoma Vaccine (University of New York), Melanoma Vaccine (81oap KeIppd Jushe), oncolysate vaccine against melanoma (College of Medicine of New York), cell-lysate vaccine against viral melanoma (Royal Newcastle Hospital) or walspodar.

Альтернативно данные соединения могут также использоваться в котерапии с другими противоопухолевыми препаратами, такими как другие ингибиторы киназ, в том числе ингибиторы р38, СОК, ΤΝΕ, металломатричных протеаз (ММР), СОХ-2 (целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб и эторикоксиб), а также ингибиторы ΝδΑΙΌ и 8ΟΌ памяти или α_νβ₃.Alternatively, these compounds can also be used in co-therapy with other anticancer drugs, such as other kinase inhibitors, including inhibitors of p38, RNC, ΤΝΕ, metal matrix proteases (MMP), RX-2 (celecoxib, rofecoxib, valdecoxib and etoricoxib), as well ΝδΑΙΌ and 8ΟΌ inhibitors of memory or α_ν β₃ .

Настоящее изобретение включает способы получения соединений формул Ι-ХП. В семейство соединений формул Ι-ΧΙΙ входят также их фармацевтически приемлемые соли. Термин «фармацевтически приемлемые соли» охватывает обычно применяемые соли щелочных металлов и дополнительные соли свободных кислот или оснований. Природа соли не имеет критического значения при условии, что она фармацевтически приемлема. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений формул Ι-ΧΙΙ можно приготовить с помощью неорганической или органической кислоты. Примерами неорганических кислот являются соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, угольная, серная и фосфорная. Подходящую органическую кислоту можно выбрать из алифатических, циклоалифатических, ароматических, арилалифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, адипиновая, масляная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пирувиновая, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, мезиловая, 4оксибензойная, фенилуксусная, миндальная, памовая, метансульфоновая, этансульфоновая, этандисульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, 2-оксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаниловая,The present invention includes methods for producing compounds of the formula Ι-CP. The pharmaceutically acceptable salts thereof are also included in the family of compounds of formulas Ι-ΧΙΙ. The term “pharmaceutically acceptable salts” encompasses commonly used alkali metal salts and additional salts of free acids or bases. The nature of the salt is not critical, provided that it is pharmaceutically acceptable. Suitable pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formulas Ι-ΧΙΙ can be prepared with an inorganic or organic acid. Examples of inorganic acids are hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, carbonic, sulfuric and phosphoric. Suitable organic acid can be selected from aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, arylaliphatic, heterocyclic, carboxylic and sulfonic organic acids, examples of which are formic, acetic, adipic, butyric, propionic, succinic, glycolic, gluconic, lactic, malic, apple, lemon, wine , glucuronic, maleic, fumaric, pyruvic, aspartic, glutamic, benzoic, anthranyl, mesyl, 4oxybenzoic, phenylacetic, almond, pamic, methanesulfonic, et ansulfonic, ethanedisulfonic, benzenesulfonic, pantothenic, 2-hydroxyethanesulfonic, toluenesulfonic, sulfanilic,

- 27 006973 циклогексиламиносульфоновая, камфорная, камфорсульфоновая, диглюконовая, циклопентанпропионовая, додецилсульфоновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, гептановая, гексановая, 2-оксиэтансульфоновая, никотиновая, 2-нафталинсульфоновая, щавелевая, пальмитиновая, пектиновая, надсерная, 2-фенилпропионовая, пикриновая, пивалиновая, пропионовая, янтарная, винная, родановая, мезиловая, ундекановая, стеариновая, альгиновая, β-оксимасляная, салициловая, галактаровая и галактуроновая кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые основные и дополнительные соли соединений формул Ι-ΧΙΙ включают соли металлов, таких как алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка или соли, приготовленные из органических оснований, включая первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в том числе циклические амины, такие как кофеин, аргинин, диэтиламин, Ν-этилпиперидин, аистидин, гюкамин, изопропиламин, лизин, морфолин, Ν-этилморфолин, пиперазин, пиперидин, триэтиламин, триметиламин. Все эти соли могут быть получены традиционными методами из соответствующих заявляемых соединений по реакции, например, соответствующей кислоты или основания с соединением формул Ι-ХИ.- 27 006973 tsiklogeksilaminosulfonovaya, camphoric, camphorsulfonic, diglyukonovaya, cyclopentanepropionic, dodetsilsulfonovaya, glyukogeptanovaya, glycerophosphoric, heptanoic, hexanoic, 2-oksietansulfonovaya, nicotinic, 2-naphthalenesulfonic, oxalic, palmitic, pectinic, persulfuric, 2-phenylpropionic, picric, pivalic, propionic , succinic, tartaric, rhodanic, mesilic, undecanoic, stearic, alginic, β-hydroxybutyric, salicylic, galactaric and galacturonic acids. Suitable pharmaceutically acceptable basic and additional salts of the compounds of the formulas Ι-ΧΙΙ include metal salts such as aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium and zinc, or salts prepared from organic bases, including primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including cyclic amines such as caffeine, arginine, diethylamine, Ν-ethylpiperidine, stistidine, gukamine, isopropylamine, lysine, morpholine, Ν-ethylmorpholine, piperazine, piperidine, triethylamine, trimethylamine. All these salts can be obtained by conventional methods from the corresponding inventive compounds by reaction, for example, the corresponding acid or base with the compound of the formula Ι-CI.

Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы с помощью таких реагентов, как низшие алкилгалогениды, включая метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, высшие алкилгалогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и старилхлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогениды типа бензил- и фенетилбромиды, и др. Таким образом получают водо- или маслорастворимые или диспергируемые препараты.In addition, basic nitrogen-containing groups can be quaternized with reagents such as lower alkyl halides, including methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides; dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfates, higher alkyl halides such as decyl, lauryl, myristyl and old chloride, bromides and iodides, aralkyl halides such as benzyl and phenethyl bromides, etc. are obtained in this way. or oil soluble or dispersible preparations.

Примерами кислот, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых кислых дополнительных солей, являются такие неорганические кислоты, как соляная, серная и фосфорная, и такие органические кислоты, как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная. Другие примеры включают соли щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как натрий, калий, кальций или магний или соли с органическими основаниями. Предпочтительны такие соли, как гидрохлориды, фосфаты и эдисилаты.Examples of acids that can be used to prepare pharmaceutically acceptable acidic additional salts are inorganic acids such as hydrochloric, sulfuric and phosphoric, and organic acids such as oxalic, maleic, succinic and citric. Other examples include alkali or alkaline earth metal salts such as sodium, potassium, calcium or magnesium, or salts with organic bases. Salts such as hydrochlorides, phosphates and edisilates are preferred.

Дополнительные примеры таких солей см. Вегде е! а1., 1. Рйагт. 8сщ 66, 1 (1977).For more examples of such salts, see Vegde e! A1., 1. Ryagt. 8 pp. 66, 1 (1977).

Общие методы синтезаGeneral synthesis methods

Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать по методикам, приведенным на Схемах 1-48, где заместители обозначены так же, как выше в формулах Ι-ΧΙΙ, за исключением далее оговоренных случаев.Compounds of the present invention can be synthesized according to the methods described in Schemes 1-48, where the substituents are indicated in the same way as above in the formulas Ι-исключением, except as otherwise specified.

Циклические амиды можно приготовить по методике, указанной на схеме 1. Аминогруппа соединения 1 (где К⁰ является алкилом, арилом и т.п.) защищена, например, Вос ангидридом, с последующей обработкой, например основанием, для удаления сложного эфира с образованием свободной кислоты 2, не содержащей защищенной аминогруппы. Или можно использовать другие группы для защиты аминогруппы. Замещенные амины сочетаются со свободной кислотой, такой как ЕЭС, с образованием амида 3 с защищенной аминогруппой. Защита амина снимается также кислотой и вступает в реакцию одностадийного восстановительного алкилировани с карбонилсодержащими соединениями (где К' является Н, галоидом, циано, -ΝΗΕ⁶- или С₁_4-алкилом) с образованием 1-амидо-2-замещенных аминосоединений 4.Cyclic amides can be prepared according to the procedure indicated in Scheme 1. The amino group of compound 1 (where K⁰ is alkyl, aryl, etc.) is protected, for example, with Boc anhydride, followed by treatment, for example with a base, to remove the ester to form free acid 2 without a protected amino group. Or other groups can be used to protect the amino group. Substituted amines combine with a free acid, such as EES, to form an amide 3 with a protected amino group. Protection of the amine is removed as an acid and reacts one-step reductive alkylation with carbonyl-containing compounds (where R 'is H, halogen, cyano, -ΝΗΕ⁶ - or C₁ _4 alkyl) to form the 1-amido-2-substituted amino compounds 4.

- 28 006973- 28 006973

Предпочтительно проводить аминирование в спирте, например МеОН, Ε1ΟΗ или пропаноле, и при температурах примерно 0-50°С, например при комнатной температуре. Альдегиды и кетоны являются предпочтительными карбонильными соединениями. Альтернативными карбонилсодержащими соединениями являются, например, бисульфитные аддукты или полуацетали, ацетали, полукетали или кетали соединений со спиртами, например, низшие оксиалкилы; или тиоацетали или тиокетали соединений с меркаптанами, например, низшие алкилтиосоединения. Восстановительное алкилирование предпочтительно проводить одновременно с гидрированием в присутствии катализатора, например, платины и особенно палладия, которые предварительно наносят на подложку, например, уголь, или катализаторов на основе тяжелых металлов, таких как никель Рэнея, при обычном давлении или при давлениях от 0.1 до 10 мегапаскалей (МРа), или путем восстановления с помощью сложных гидридов, например, боргидридов, особенно цианоборгидридов щелочных металлов, например, цианоборгидрида натрия, в присутствии подходящей кислоты, предпочтительно относительно слабых кислот, например, низших алкилкарбоновых кислот, особенно уксусной кислоты, или сульфоновой кислоты, например, п-толуолсульфоновой кислоты; в обычных растворителях, например, спиртах, таких как МеОН или Ε1ΟΗ, или простых эфирах, например, циклических простых эфирах, таких как ТГФ, в присутствии или в отсутствие воды.It is preferable to carry out amination in alcohol, for example MeOH, Ε1 и or propanol, and at temperatures of about 0-50 ° C, for example at room temperature. Aldehydes and ketones are preferred carbonyl compounds. Alternative carbonyl-containing compounds are, for example, bisulfite adducts or hemiacetals, acetals, semi-ketals or ketals of compounds with alcohols, for example lower hydroxyalkyls; or thioacetals or thioketals of compounds with mercaptans, for example lower alkylthio compounds. Reductive alkylation is preferably carried out simultaneously with hydrogenation in the presence of a catalyst, for example, platinum and especially palladium, which are previously deposited on a substrate, for example, coal, or catalysts based on heavy metals, such as Raney nickel, at ordinary pressure or at pressures from 0.1 to 10 megapascals (MPa), or by reduction with complex hydrides, for example borohydrides, especially alkali metal cyanoborohydrides, for example sodium cyanoborohydride, in the presence of a suitable acid s, preferably relatively weak acids, such as lower alkylcarboxylic acids, especially acetic acid, or sulfonic acids, e.g., p-toluenesulfonic acid; in common solvents, for example, alcohols, such as MeOH or Ε1ΟΗ, or ethers, for example, cyclic ethers, such as THF, in the presence or absence of water.

Схема 2Scheme 2

Соединения 4 можно приготовить из смешанных кислот/аминов 5, как показано на схеме 2. Замещенные амины сочетаются со смешанными кислотами/аминами 5 или с другим реагентом, например ЕЭС, с образованием смешанных амин/амидов 6. Для получения соединений замещенный амид/замещенный амин 4 замещенные карбонильные соединения, такие как галогениды кислот, ангидриды, карбоновые кислоты, сложные эфиры, кетоны, альдегиды и т.п., добавляют к смешанному амин/амиду 6 с последующим восстановлением.Compounds 4 can be prepared from mixed acids / amines 5, as shown in Scheme 2. Substituted amines are combined with mixed acids / amines 5 or with another reagent, such as EEC, to form mixed amines / amides 6. To produce compounds, a substituted amide / substituted amine 4 substituted carbonyl compounds such as acid halides, anhydrides, carboxylic acids, esters, ketones, aldehydes and the like are added to the mixed amine / amide 6, followed by reduction.

Иминосоединения 7 могут образоваться из смешанных амин/амидов 6 по реакции с замещенными карбонильными соединениями.Imino compounds 7 can be formed from mixed amines / amides 6 by reaction with substituted carbonyl compounds.

Схема 4 оScheme 4 about

ЫаВН₄IAH₄

- 29 006973- 29 006973

Замещенные циклические карбоксамиды можно приготовить из соответствующих иминоаналогов по методике, приведенной на схеме 4. Обработка иминосоединения 7 с помощью восстановителя приводит к соединению 4. Реагенты, которые можно использовать для присоединения водорода к двойной связи имина, включают боран в ТГФ, Ь1Л1Н₄, №ВН₊ натрий в ЕЮН и водород в присутствии катализатора и др.Substituted cyclic carboxamides can be prepared from the corresponding imino analogs according to the procedure shown in Scheme 4. Processing of the imino compound 7 with a reducing agent leads to compound 4. The reagents that can be used to attach hydrogen to the imine double bond include borane in THF, L1L1H₄ , No. BH₊ sodium in SUN and hydrogen in the presence of a catalyst, etc.

Замещенные карбоксамиды 4 можно приготовить из соответствующих галоил-аналогов 8 по методике, описанной на схеме 5. Замещенные аминокислоты 9 готовят из соответствующих хлоросоединений 8 по реакции с амином при подходящей температуре, например, 80°С. Кислота 9 сочетается с амином предпочтительно в присутствии такого реагента, как БОС, с образованием соответствующего амида 4.Substituted carboxamides 4 can be prepared from the corresponding halo analogs 8 according to the procedure described in Scheme 5. Substituted amino acids 9 are prepared from the corresponding chloro compounds 8 by reaction with an amine at a suitable temperature, for example, 80 ° C. Acid 9 combines with an amine, preferably in the presence of a reagent such as BOS, to form the corresponding amide 4.

Процесс аминирования можно проводить по реакции типа реакции Ульманна с использованием медного катализатора, например, соединений меди [0] или меди [I], таких как оксид меди [I], бромид меди [I] или иодид меди [I] в присутствии подходящего основания (такого как карбонат металла, например, К₂СО₃) для нейтрализации кислоты, образующейся во время реакции. Эта реакция рассмотрена в МеЮбеп бег ОгдапЦЕеп СТепне НоиЬсп-\Усу1. Вапб 11/1, раде 32-33, 1958, в Огдашс Кеасйюпз, 14, раде 19-24, 1965, и Т Бтб1еу (1984) в Те(гаЪебгоп, 40, раде 1433-1456. Количество катализатора обычно составляет от 1 до 20 молярных процентов. Реакцию проводят в инертном апротонном растворителе, таком как простой эфир (например, диметоксиэтан или диоксан) или амид (например, диметилформамид или Νметилпирролидон) в инертной атмосфере при температурах 60-180°С.The amination process can be carried out according to a reaction such as the Ullmann reaction using a copper catalyst, for example, copper [0] or copper [I] compounds such as copper oxide [I], copper bromide [I] or copper [I] iodide in the presence of a suitable base (such as a metal carbonate, for example K₂ CO₃ ) to neutralize the acid formed during the reaction. This reaction has been examined in the course of the run of the OGDEPTsEep STEPNE NuSn- \ Usu1. Wapb 11/1, Rd 32-33, 1958, in Ogdash Keasyupz, 14, Rd 19-24, 1965, and T Btb1eu (1984) in Te (gaebgop, 40, Rd 1433-1456. The amount of catalyst is usually from 1 to 20 molar percent The reaction is carried out in an inert aprotic solvent, such as ether (for example, dimethoxyethane or dioxane) or amide (for example, dimethylformamide or Ν methylpyrrolidone) in an inert atmosphere at temperatures of 60-180 ° C.

Альтернативный процесс аминирования включает использование элементов VIII группы, когда металлическое ядро катализатора представляет собой нульвалентный переходный металл, например, палладий или никель, способные окислительно присоединяться к связи арил-галоид. Металл в нульвалентном состоянии можно получить 1п δίΐιι из ионов М[П]. Каталитические комплексы могут включать хелатирующие лиганды, такие как алкил-, арил- или гетероалкильные производные фосфинов или дифосфинов, иминов или арсинов. Предпочтительные катализаторы содержат палладий или никель. Примерами таких катализаторов являются палладий[П] хлорид, палладий[П] ацетат, тетракис(трифенилфосфин) палладий [0] и никель [II] ацетилацетонат. Количество металлического катализатора обычно составляет от 0.1 до 10 молярных процентов. Хелатирующие лиганды могут быть монодентатными, как в случае, например, триалкилфосфинов, таких как трибутилфосфин, триарилфосфинов, например, три-(ортотолил)фосфина; или тригетероарилфосфинов, таких как три-2-фурилфосфин; или они могут быть бидентатными, как в случае 2,2-бис (дифенилфосфино)-1,1'-динафтила, 1,2-бис(дифенилфосфино)этана, 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцена и 1-(Ν, №диметиламино)-1'-(дициклогексилфосфино)дифенила. Лиганд может образовать комплекс с центральным атомом металла до его введения в реакционную смесь или может быть отдельно добавлен в реакционную смесь. Количество лиганда составляет, как правило, от 0,01 до 20 молярных процентов. Часто бывает необходимо добавить к реакционной смеси подходящее основание, например, триалкиламин (в частности ЭГЕА или 1,5-диазабицикло[5,4,0]ундек-5-ен), алкоксиды щелочных металлов I группы (например, трет-бутоксид, калия) или карбонат (например, карбонат цезия) или фосфат калия. Реакцию обычно проводят в инертном апротонном растворителе, таком какAn alternative amination process involves the use of elements of group VIII, when the metal core of the catalyst is a zero-valent transition metal, for example, palladium or nickel, capable of oxidatively joining an aryl-halide bond. A metal in the nullivalent state can be obtained 1n δίΐιι from the ions M [P]. Catalytic complexes may include chelating ligands, such as alkyl, aryl or heteroalkyl derivatives of phosphines or diphosphines, imines or arsines. Preferred catalysts contain palladium or nickel. Examples of such catalysts are palladium [P] chloride, palladium [P] acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0] and nickel [II] acetylacetonate. The amount of metal catalyst is usually from 0.1 to 10 molar percent. Chelating ligands can be monodentate, as in the case of, for example, trialkylphosphines, such as tributylphosphine, triarylphosphines, for example, tri- (ortotolyl) phosphine; or triheteroarylphosphines, such as tri-2-furylphosphine; or they may be bidentate, as in the case of 2,2-bis (diphenylphosphino) -1,1'-dinaphthyl, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,1'bis (diphenylphosphino) ferrocene and 1- (Ν, No. dimethylamino) -1 '- (dicyclohexylphosphino) diphenyl. The ligand may complex with the central atom of the metal prior to its introduction into the reaction mixture or may be separately added to the reaction mixture. The amount of ligand is usually from 0.01 to 20 molar percent. It is often necessary to add a suitable base to the reaction mixture, for example, trialkylamine (in particular EHEA or 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5-ene), alkali metal alkoxides of group I (for example, tert-butoxide, potassium ) or a carbonate (e.g. cesium carbonate) or potassium phosphate. The reaction is usually carried out in an inert aprotic solvent, such as

- 30 006973 простой эфир (например, диметоксиэтан или диоксан) или амид (например, ДМФ или N метилпирролидон) в инертной атмосфере при температурах 60-180°С.- 30 006973 ether (for example, dimethoxyethane or dioxane) or an amide (for example, DMF or N methylpyrrolidone) in an inert atmosphere at temperatures of 60-180 ° C.

Аминирование предпочтительно проводят в инертном апротонном, лучше безводном, растворителе или смеси растворителей, например, в амиде карбоновой кислоты, например, ДМФ или диметилацетамиде, в циклическом эфире, например ТГФ или диоксане, или нитриле, например, СН₃СХ, или в их смеси при нужной температуре, например, в интервале температур примерно от 40 до 180°С и, если необходимо, в атмосфере инертного газа, например, азота или аргона.Amination is preferably carried out in an inert aprotic, preferably anhydrous, solvent or mixture of solvents, for example, in a carboxylic acid amide, for example DMF or dimethylacetamide, in cyclic ether, for example THF or dioxane, or nitrile, for example, CH₃ CX, or in a mixture thereof at the desired temperature, for example, in the temperature range from about 40 to 180 ° C and, if necessary, in an atmosphere of inert gas, for example, nitrogen or argon.

Схема 6Scheme 6

Замещенные карбоксамиды 4 можно приготовить из соответствующих галоидных аналогов 8 по реакции, представленной на схеме 6. Хлоркислота 8 сочетается с амином, предпочтительно в присутствии такого реагента, как ЕЭС, с образованием соответствующего хлорамида 10. Замещенные аминоамиды 4 готовят из соответствующих хлорсодержащих соединений 10, например, по реакции с амином при подходящей температуре, например, около 80°С. Реакция аминирования может протекать в присутствии подходящего катализатора, например, палладиевого, в присутствии апротонного основания, например, трет-бутоксида натрия или карбоната цезия, или никелевого или медного катализаторов.Substituted carboxamides 4 can be prepared from the corresponding halogen analogues 8 according to the reaction shown in Scheme 6. Chloroacid 8 is combined with an amine, preferably in the presence of a reagent such as EES, to form the corresponding chloramide 10. Substituted amino amides 4 are prepared from the corresponding chlorine compounds 10, for example by reaction with an amine at a suitable temperature, for example, about 80 ° C. The amination reaction can proceed in the presence of a suitable catalyst, for example, palladium, in the presence of an aprotic base, for example, sodium tert-butoxide or cesium carbonate, or nickel or copper catalysts.

Замещенные карбоксамиды 4 можно приготовить из соответствующих бромо/хлоро аналогов 11 по реакции, представленной на схеме 7. Бромо/хлорокислота 11 сочетается с амином, предпочтительно в присутствии такого реагента, как ЕЭС, с образованием соответствующего бромозамещенного амида 12. Сочетание по Судзуки с бромоамидом 12 и подходящими борными кислотами приводит к замещенному амиду 10. Замещенные аминоамиды 4 готовят из соответствующих хлорсодержащих соединений 10, как показано на схеме 6.Substituted carboxamides 4 can be prepared from the corresponding bromo / chloro analogs 11 according to the reaction shown in Scheme 7. Bromo / chloro acid 11 is combined with an amine, preferably in the presence of a reagent such as EES, to form the corresponding bromo substituted amide 12. Suzuki combination with bromoamide 12 and suitable boric acids leads to a substituted amide 10. Substituted amino amides 4 are prepared from the corresponding chlorine-containing compounds 10, as shown in scheme 6.

- 31 006973- 31 006973

Схема 8Scheme 8

Замещенные тиофены 16 можно приготовить по схеме 8. Свободные аминогруппы сложного эфираSubstituted thiophenes 16 can be prepared according to scheme 8. Free amino groups of the ester

3-амино-2-тиофенкарбоновой кислоты 13 можно защитить, например, добавками Вос₂О в подходящем растворителе, например, СН₂С1₂ и ЭМЛР. Сложный эфир удаляется, например, с помощью основания, с образованием свободной кислоты 14. Тиофенамид 15 образуется из кислоты 14, например, при сочетании с замещенным амином в присутствии ΏΙΕΆ, ЕЭС и НОВ!. Защиту аминогруппы в амиде 2-аминотиофена 15 можно снять например с помощью 25% ТЕЛ/СН₂С1₂. Свободный амин алкилируют, например замещенным карбоксальдегидом или близкими активными карбонильными соединениями в присутствии восстановителя №ΕΝΒΗ₃ и др. с образованием соединений 16.3-amino-2-thiophenecarboxylic acid 13 can be protected, for example, with Boc₂ O additives in a suitable solvent, for example, CH₂ Cl₂ and EMLR. The ester is removed, for example, with a base, to form the free acid 14. Thiophenamide 15 is formed from acid 14, for example, when combined with a substituted amine in the presence of ΏΙΕΆ, EEC and HOB !. The protection of the amino group in the amide of 2-aminothiophene 15 can be removed, for example, using 25% TEL / CH₂ Cl₂ . The free amine is alkylated, for example, with substituted carboxaldehyde or similar active carbonyl compounds in the presence of reducing agent No.₃ and others to form compounds 16.

Схема 9Scheme 9

Замещенные пиридины можно приготовить по схеме 9. 2-Аминоникотиновую кислоту 17 сочетают с замещенным амином при нужной температуре в непротонном растворителе, например, СН₂С1₂, с ЕЭС и НОВ! с образованием никотинамида 18. Никотинамид 18 восстановительно алкилируют, например с помощью 4-пиридинкарбоксальдегида и №ВН(ОАс)₃, с образованием 2-замещенных аминопиридилкарбоксамидов 19.Substituted pyridines can be prepared according to Scheme 9. 2-Aminonicotinic acid 17 is combined with a substituted amine at the desired temperature in a non-protic solvent, for example, CH₂ Cl₂ , with EEC and NOV! with the formation of nicotinamide 18. Nicotinamide 18 is reductively alkylated, for example with 4-pyridinecarboxaldehyde and No. BH (OAc)₃ , with the formation of 2-substituted aminopyridylcarboxamides 19.

- 32 006973- 32 006973

Схема 10Pattern 10

Замещенные пиридины можно приготовить по схеме 10. 2-Хлороникотиновую кислоту 20 сочетают с амином 21 при нужной температуре, например при температуре выше 100°С с образованием 2замещенной аминоникотиновой кислоты 22. 2-Замещенная аминоникотиновая кислота 22 реагирует с замещенным амином в присутствии таких реагентов, как ВОР-С1 и основание, например ТЕА, с образованием 2-замещенного аминоникотинамида 19.Substituted pyridines can be prepared according to Scheme 10. 2-Chloronicotinic acid 20 is combined with amine 21 at the desired temperature, for example, at temperatures above 100 ° C to form 2-substituted aminonicotinic acid 22. 2-Substituted amino-nicotinic acid 22 reacts with a substituted amine in the presence of such reagents. as BOP-C1 and a base, for example TEA, with the formation of 2-substituted aminonicotinamide 19.

По другому способу 2-хлороникотиноилхлорид (ЬО означает С1) сочетают сначала с Κ.'-ΝΗ₂, например в присутствии основания, скажем ΝαΗΟΟβ, в соответствующем растворителе, таком как СН₂С1₂, с образованием амида 20А, затем сочетают с пиридилметиламином с образованием 2-замещенного аминоникотинамида 19.In another method, 2-chloronicotinoyl chloride (L0 is C1) is first combined with Κ .'- ΝΗ₂ , for example, in the presence of a base, say ΝαΗΟΟβ, in an appropriate solvent, such as CH₂ C1₂ , to form amide 20A, then combined with pyridylmethylamine with the formation of 2-substituted aminonicotinamide 19.

Схема 11Scheme 11

Иминозамещенные пиридины можно приготовить по схеме 11. (2-Амино-(4-пиридил))-карбоксамид реагирует с 4-пиридинкарбоксальдегидом, например в присутствии моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты, с образованием иминосоединения 24.Imino-substituted pyridines can be prepared according to scheme 11. (2-Amino (4-pyridyl)) - the carboxamide reacts with 4-pyridinecarboxaldehyde, for example in the presence of p-toluenesulfonic acid monohydrate, with the formation of the imino compound 24.

Схема 12Pattern 12

Замещенные пиридины можно приготовить другим методом, как показано на Схеме 12. Иминосоединение 24 восстанавливают, например с помощью ΝαΒΗ₄, с образованием замещенного амина 25.Substituted pyridines can be prepared by another method, as shown in Scheme 12. Imino compound 24 is reduced, for example using ΝαΒΗ₄ , with the formation of substituted amine 25.

- 33 006973- 33 006973

Схема 13Pattern 13

Замещенные пиридины можно приготовить с помощью процесса, изображенного на схеме 13. Раствор свежеприготовленного гипобромида натрия добавляют к 2-оксиникотиновой кислоте 26 и нагревают предпочтительно при температуре около 50°С. Добавочное количество гипобромида натрия может понадобиться для образования соединения 27. 5-Бромо-2-оксиникотиновая кислота 27 реагирует с тионилхлоридом предпочтительно при температуре выше комнатной, более предпочтительно при примерно 80°С с образованием аналога 2-хлороникотиновой кислоты 28. Кислоту сочетают с амином предпочтительно в присутствии ЕЭС, НОВТ и ΌΙΕΆ с образованием соответствующего замещенного амида 29. В результате сочетания по Судзуки с бромоамидом и борными кислотами получают замещенный никотинамид 30. 2-Аминоникотинамиды 31 готовят из соответствующих хлорсодержащих соединений 30, например, по реакции с замещенными аминами при нужной температуре, например, примерно 80°С.Substituted pyridines can be prepared using the process shown in Scheme 13. A solution of freshly prepared sodium hypobromide is added to 2-hydroxycotinic acid 26 and is preferably heated at a temperature of about 50 ° C. An additional amount of sodium hypobromide may be necessary to form compound 27. 5-Bromo-2-hydroxycotinic acid 27 reacts with thionyl chloride, preferably at a temperature above room temperature, more preferably at about 80 ° C, to form a 2-chloronicotinic acid analogue 28. The acid is combined with an amine, preferably in the presence of EEC, NOVT and ΌΙΕΆ with the formation of the corresponding substituted amide 29. As a result of the combination according to Suzuki with bromoamide and boric acids, substituted nicotinamide 30 is obtained. 2-Aminonicotines Dyes 31 are prepared from the corresponding chlorine-containing compounds 30, for example, by reaction with substituted amines at the desired temperature, for example, about 80 ° C.

Схема 14Scheme 14

Сульфонамиды 32 можно получить из аминов 6, как показано на схеме 14. Замещенные сульфонильные соединения, такие как сульфонилгалогениды, предпочтительно хлоро или бромо, сульфоновые кислоты, активированный сложный эфир или реакцонноспособный ангидрид или в виде циклического амида и т.п. добавляют к амину 6 с образованием сульфонамидных соединений 32.Sulfonamides 32 can be prepared from amines 6, as shown in Scheme 14. Substituted sulfonyl compounds such as sulfonyl halides, preferably chloro or bromo, sulfonic acids, an activated ester or reactive anhydride, or as a cyclic amide and the like. added to amine 6 to form sulfonamide compounds 32.

Реакцию проводят в соответствующем растворителе, например, СН₂С1₂, при температуре промежуточной между комнатной и температурой кипения растворителя в присутствии подходящего основания, например, ΌΙΕΆ или ΌΜΆΡ.The reaction is carried out in an appropriate solvent, for example, CH₂ Cl₂ , at an intermediate temperature between room temperature and the boiling point of the solvent in the presence of a suitable base, for example, ΌΙΕΆ or ΌΜΆΡ.

Аминогруппа соединений 6 предпочтительна в свободной форме, особенно когда реагирующая с ней сульфонильная группа находится в реакционноспособном состоянии. Однако аминогруппа сама может быть производной, полученной в реакциях с фосфитами, например, диэтилхлорфосфитом, 1,2фениленхлорфосфитом, этилдихлорфосфитом, этиленхлорфосфитом или тетраэтилпирофосфитом. ПроThe amino group of compounds 6 is preferred in free form, especially when the sulfonyl group reacting with it is in a reactive state. However, the amino group itself may be a derivative obtained in reactions with phosphites, for example, diethyl chlorophosphite, 1,2 phenylene chlorophosphite, ethyldichlorophosphite, ethylene chlorophosphite or tetraethyl pyrophosphite. About

- 34 006973 изводными такого соединения, содержащего аминогруппу, могут также быть галогенид карбаминовой кислоты или изоцианат.The derivatives of such an amino group compound may also be carbamic acid halide or isocyanate.

Конденсацию активированных сложных сульфоновых эфиров, реакционноспособных ангидридов и циклических амидов с соответствующими аминами обычно проводят в присутствии неорганического основания, например, кислого или основного карбоната щелочного металла или в особенности органического основания, например, низших (алкил)₃ аминов, таких как ТЕА или трибутиламин, или других упомянутых выше органических оснований. При желании можно использовать дополнительно конденсирующий реагент, как было описано для свободных карбоновых кислот.The condensation of activated sulfonic esters, reactive anhydrides and cyclic amides with the corresponding amines is usually carried out in the presence of an inorganic base, for example, an acidic or basic alkali metal carbonate, or in particular an organic base, for example, lower (alkyl)₃ amines, such as TEA or tributylamine, or other organic bases mentioned above. If desired, an additional condensing reagent can be used, as described for free carboxylic acids.

Конденсацию предпочтительно проводят в инертном апротонном, лучше безводном, растворителе или смеси растворителей, например, в амидах карбоновой кислоты, например, формамиде или ДМФ, галоидпроизводных углеводородов, например, СН₂С1₂, СС1₄ или хлорбензоле, в кетонах, например, ацетоне, в циклических простых эфирах, например ТГФ или диоксане, в сложных эфирах, например ЕЮ Ас, или нитрилах, например, СН₃СЦ или в их смеси при пониженной или повышенной температуре, например, в интервале температур примерно от -40 до 100°С, предпочтительно при температурах 10-30°С, и, если необходимо, в атмосфере инертного газа, например, азота или аргона.The condensation is preferably carried out in an inert aprotic, preferably anhydrous, solvent or mixture of solvents, for example, carboxylic acid amides, for example, formamide or DMF, halogenated hydrocarbons, for example CH₂ Cl₂ , CC1₄ or chlorobenzene, in ketones, for example acetone, in cyclic ethers, for example THF or dioxane, in esters, for example HU Ac, or nitriles, for example, CH₃ SC, or in their mixture at low or high temperatures, for example, in the temperature range from about -40 to 100 ° C, preferably at a pace temperatures of 10-30 ° C, and, if necessary, in an atmosphere of inert gas, for example, nitrogen or argon.

Можно использовать также спиртовые растворители, например, ЕЮН, или ароматические растворители, например, бензол или толуол. При использовании гидроксидов щелочных металлов в качестве оснований можно добавлять ацетон.Alcoholic solvents, such as EUN, or aromatic solvents, such as benzene or toluene, can also be used. When using alkali metal hydroxides, acetone can be added as bases.

Схема 15Scheme 15

Замещенные пиридины можно получить по схеме 15. 2-Хлорникотиновую кислоту 33 и замещенный амин сочетают в условиях, описанных для предыдущих схем, с образованием амида 34. 6-Хлоро-2аминопиридины 35 готовят из амида 34, например, по реакции с замещенными аминами при нужной температуре, например, выше 80°С, предпочтительно выше примерно 100°С, более предпочтительно при 130°С. 6-Хлоро-2-аминопиридины 35 дехлорируют, например, путем гидрирования, например, водородом в присутствии Ρά/С с образованием других заявляемых соединений 36.Substituted pyridines can be obtained according to scheme 15. 2-Chloronicotinic acid 33 and a substituted amine are combined under the conditions described for the previous schemes with the formation of amide 34. 6-Chloro-2aminopyridines 35 are prepared from amide 34, for example, by reaction with substituted amines if necessary temperature, for example, above 80 ° C, preferably above about 100 ° C, more preferably at 130 ° C. 6-Chloro-2-aminopyridines 35 are dechlorinated, for example, by hydrogenation, for example, with hydrogen in the presence of Ρά / C to form the other claimed compounds 36.

Схема 16Pattern 16

1,2,3,6-Тетрагидропиридил-замещенные анилины готовят по методике, приведенной на схеме 16 (где К^х означает заместитель, выбранный из тех же, что К¹). Нитробензолы 37 бромируют, например, бромом в присутствии кислоты, например, Н₂8О₄, или с помощью ЫВ8 с образованием 3-бромо1,2,3,6-Tetrahydropyridyl-substituted anilines are prepared according to the procedure shown in Scheme 16 (where K^x is a substituent selected from the same as K¹ ). Nitrobenzenes 37 are brominated, for example, with bromine in the presence of an acid, for example, H₂ 8O₄ , or with LiB8 to form 3-bromo

- 35 006973 производного 38. В результате сочетания по Судзуки бромозамещенного производного 38 с замещенной пиридилборной кислотой в соответствующем растворителе, например, толуоле, при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 50°С и более предпочтительно при примерно 80°С получают пиридильное производное 39. При алкилировании нитрофенилпиридина 39, например, с помощью иодометана, предпочтительно при температуре выше 50°С и более предпочтительно при 80°С получают пиридиниевое соединение 40, которое после восстановления, например, с помощью ΝαΒΗ.·|. превращается в тетрагидропиридин 41.- 35 006973 of derivative 38. By combining, according to Suzuki, the bromosubstituted derivative 38 with substituted pyridylboronic acid in an appropriate solvent, for example, toluene, at a temperature above room temperature, preferably above 50 ° C and more preferably at about 80 ° C, a pyridyl derivative 39 is obtained. alkylation of nitrophenylpyridine 39, for example with iodomethane, preferably at a temperature above 50 ° C and more preferably at 80 ° C, the pyridinium compound 40 is obtained, which, after reduction, for example with th ΝαΒΗ ·. |. converted to tetrahydropyridine 41.

Схема 17Scheme 17

6-Аминозамещенные пиридины получают по методике, представленной на Схеме 17. Аналогично Схеме 13, хлорпиридин 42 реагирует с амином предпочтительно при температуре выше 50°С и более предпочтительно при 80°С с образованием 6-аминопиридинов 43.6-amino-substituted pyridines are prepared according to the procedure described in Scheme 17. Similarly to Scheme 13, chloropyridine 42 reacts with an amine, preferably at a temperature above 50 ° C and more preferably at 80 ° C to form 6-aminopyridines 43.

Схема 18Scheme 18

Серию замещенных анилинов можно приготовить по методике, представленной на схеме 18. Нитробензилбромид 44 сочетают с морфолином, например, при комнатной температуре с образованием производного гетероциклилметилнитробензола. При восстановлении нитросоединения, например, в присутствии железного порошка предпочтительно выше 50°С и более предпочтительно при 80°С, образуется гетероциклилметил-замещенный анилин 45.A series of substituted anilines can be prepared according to the procedure shown in Scheme 18. Nitrobenzyl bromide 44 is combined with morpholine, for example, at room temperature to form a heterocyclylmethyl nitrobenzene derivative. When the nitro compound is reduced, for example, in the presence of an iron powder, preferably above 50 ° C and more preferably at 80 ° C, heterocyclylmethyl-substituted aniline 45 is formed.

Замещенные анилины с защищенной алкиламиногруппой можно приготовить из аминов 46, не со держащих нитрогрупп, например, с помощью стандартных защитных реагентов и известных химических методик, например, химии ВОС. При восстановлении защищенного нитросоединения, например, в присутствии порошкообразного железа предпочтительно выше 50°С и более предпочтительно при 80°С, образуется анилин 47.Substituted anilines with a protected alkylamino group can be prepared from amines 46 containing no nitro groups, for example, using standard protective reagents and known chemical procedures, for example, BOC chemistry. When the protected nitro compound is reduced, for example, in the presence of powdered iron, preferably above 50 ° C and more preferably at 80 ° C, aniline 47 is formed.

Анилины, замещенные сульфонамидами, можно пролучить из нитробензолсульфонилхлоридов 48. При сочетании нитробензолсульфонилхлоридов 48 с реакционноспособными гетероциклическими со единениями, такими как замещенные пиперазины, пиперидины и т.п., в протонном растворителе, например, ЕЮН, при комнатной температуре образуются нитробензолсульфонамиды 48. Восстановление нитробензолсульфонамида, например, под действием порошкообразного железа предпочтительно при 50°С и более предпочтительно при 80°С приводит к анилину 49.Anilines substituted with sulfonamides can be prepared from nitrobenzenesulfonyl chlorides 48. When nitrobenzenesulfonyl chlorides 48 are combined with reactive heterocyclic compounds, such as substituted piperazines, piperidines and the like, in a proton solvent, for example, EHN, nitrobenzenesulfonides are formed. for example, under the influence of powdered iron, preferably at 50 ° C and more preferably at 80 ° C leads to aniline 49.

- 36 006973- 36 006973

Схема 19Scheme 19

Ре, ΝΗ^ΟΙRe, ΝΗ ^ ΟΙ

ЕСОН, Н₂ОECON, N₂ O

80'С80's

Серию пергалоидалкил-замещенных анилинов 52, где К^у означает пергалоидалкильные радикалы, можно приготовить по методике, представленной на схеме 19. 1-Нитро-4-(перфторэтил)бензол можно синтезировать методом, цитированным выше [ΙοΗπΝ. Егезкоз, 8уп1йеЕс СошшишсаЕопз, 18(9), 965-972 (1998)]. Другим способом 1-нитро-4-(перфторалкил)бензол можно получить из нитросоединения, в котором Х^а означает уходящую группу, например, иодо-группу, по методу, описанному Е. Сгедогу, е! а1. [ЕМед. СЬет., 1990, 33, 2569-2578].A series of perhaloalkyl-substituted anilines 52, where K^y is perhaloalkyl radicals, can be prepared according to the procedure shown in Scheme 19. 1-Nitro-4- (perfluoroethyl) benzene can be synthesized by the method cited above [ΙοΗπΝ. Egezkoz, 8nljees Soshshishsa Eopz, 18 (9), 965-972 (1998)]. In another way, 1-nitro-4- (perfluoroalkyl) benzene can be obtained from the nitro compound in which X^a is a leaving group, for example, an iodo group, according to the method described by E. Sgedogu, e! a1. [EMed. Sb., 1990, 33, 2569-2578].

При восстановлении нитробензолов 51, например, железным порошком при температуре выше 50°С, предпочтительнее около 80°С, образуется анилин 52. Возможно также гидрирование с помощью Н₂в присутствии катализатора Ρά/С.When nitrobenzenes 51 are reduced, for example, with iron powder at a temperature above 50 ° C, more preferably about 80 ° C, aniline 52 is formed. Hydrogenation with H₂ in the presence of an Ρά / C catalyst is also possible.

Схема 20Scheme 20

Кроме того, ряд замещенных анилинов получают по методу, представленному на схеме 20 (где К^Хозначает заместитель из числа заместителей К¹). 2-Алкокси-замещенные производные анилина 55 получают из соответствующих фенолов 53, например, по реакции Митцунобу, включающей обработку с помощью Ν,Ν-диалкилэтаноламина и РРЬ₃ и ΌΕΛΏ с образованием соответствующих нитросоединений 54; последующее восстановление, например, водородом, приводит к анилину 55.In addition, a number of substituted anilines are prepared according to the method shown in Scheme 20 (where K^X is a substituent of K¹ substituents). 2-Alkoxy-substituted derivatives of aniline 55 are obtained from the corresponding phenols 53, for example, by the Mitzunobu reaction, including treatment with Ν, Ν-dialkylethanolamine and PPB₃ and ΌΕΛΏ to form the corresponding nitro compounds 54; subsequent reduction, for example, with hydrogen, leads to aniline 55.

Другим способом пиперазинил-замещенные анилины 58 можно получить по реакции анилина 56 с К-замещенным-бис(2-хлороэтил)амином в присутствии основания, например, К₂СО₃ и Ыа1, при температуре выше 50°С, предпочтительно выше 100°С и более предпочтительно при 170°С с образованием пиперазинилбензола 57. Нитрование, например, с помощью Н₂8О₄ и Н№О₃, при температуре выше 0°С и предпочтительно при комнатной температуре с последующим гидрированием, например, водородом, приводит к замещенному анилину 58.In another way, piperazinyl substituted anilines 58 can be prepared by reacting aniline 56 with a K-substituted bis (2-chloroethyl) amine in the presence of a base, for example K₂ CO₃ and Na1, at a temperature above 50 ° C, preferably above 100 ° C. and more preferably at 170 ° C. to form piperazinylbenzene 57. Nitration, for example with H₂ 8O₄ and HNO₃ , at a temperature above 0 ° C and preferably at room temperature followed by hydrogenation, for example with hydrogen, leads to a substituted aniline 58.

Другим способом пиперазинил-замещенные анилины 61 можно получить из фторонитрозамещенных арилов 59. Фторонитро-замещенный арил 59 и 1-замещенные пиперазины осторожно нагревают до температуры выше 50°С и предпочтительно до 90°С с образованием пиперазинилнитроарилов 60. При гидрировании, например водородом в присутствии катализатора, например, 10% Ρά/С, получают замещенный анилин 61.In another way, piperazinyl-substituted anilines 61 can be obtained from fluoronitrosubstituted aryls 59. Fluoronitro-substituted aryl 59 and 1-substituted piperazines are carefully heated to a temperature above 50 ° C and preferably to 90 ° C to form piperazinyl nitroaryls 60. When hydrogenated, for example, with hydrogen in the presence of catalyst, for example, 10% Ρά / C, receive substituted aniline 61.

- 37 006973- 37 006973

Схема 21Scheme 21

Замещенные индолины готовят по методике, представленной на схеме 21. Замещенные аминоиндолины 64 получают из нитроиндолина 62 и кетона в присутствии NаНВ(ОАс)з с образованием 1замещенного индолина 63. Нитроиндолин 63 гидрируют, например, водородом в присутствии катализатора, такого как Рк/С, с образованием аминоиндолина 64.Substituted indolines are prepared according to the procedure shown in Scheme 21. Substituted aminoindolines 64 are prepared from nitroindoline 62 and ketone in the presence of NaHB (OAc) 3 to form 1 substituted indoline 63. Nitroindoline 63 is hydrogenated, for example, with hydrogen in the presence of a catalyst such as Pk / C, with the formation of aminoindoline 64.

Другим способом замещенные аминоиндолины 67 можно получить из нитроиндолина 62. Нитроиндолин 62 реагирует с хлорангидридом кислоты с образованием амида. Последующая обработка первичным или вторичным амином, предпочтительно вторичным амином, например, в присутствии при температуре выше 50°С и предпочтительно при 70°С приводит к нитроиндолину 65. Нитросоединение 65 гидрируют, например, водородом в присутствии катализатора, такого как Рк/С, приводит к аминоиндолину 66. Карбонил восстанавливают, например, с помощью ВР₃-ТГФ, с образованием 1аминоалкилиндолинов 67.In another way, substituted aminoindolines 67 can be obtained from nitroindoline 62. Nitroindoline 62 reacts with an acid chloride to form an amide. Subsequent treatment with a primary or secondary amine, preferably a secondary amine, for example, in the presence of temperatures above 50 ° C and preferably at 70 ° C leads to nitroindoline 65. The nitro compound 65 is hydrogenated, for example, with hydrogen in the presence of a catalyst such as Pk / C, to aminoindoline 66. Carbonyl is reduced, for example, using BP₃ -THF, with the formation of 1 aminoalkylindolines 67.

Ο₂Ν^-^ΝΗ₂Ο₂ Ν ^ - ^ ΝΗ₂

Схема 22Scheme 22

восстановлениеrecovery

ИAND

71а71a

Замещенные индолины готовят по методике, представленной на схеме 22. Замещенные ацетамиды 69 готовят ацилированием галоид-5-нитроанилинов 68 (где ЬС означает бромо или хлоро, предпочтительно хлоро) с помощью ацилирующего реагента, например, ацетилхлорида или уксусного ангидрида, в стандартных условиях, например с помощью ЭГЕА и ЭМАР, при комнатной температуре в соответствующем растворителе, например, СН₂С1₂, ЭМР и/или ЭМАС. №(2-метилпроп-2-енил)ацетамид 70 готовят из ацетамида 69, например, путем обработки основанием, например, №Н в безводном ЭМР и 3Substituted indolines are prepared according to the procedure shown in Scheme 22. Substituted acetamides 69 are prepared by acylation of halogen-5-nitroanilines 68 (where bC is bromo or chloro, preferably chloro) using an acylating reagent, for example, acetyl chloride or acetic anhydride, under standard conditions, for example using EHEA and EMAR, at room temperature in an appropriate solvent, for example, CH₂ Cl₂ , EMR and / or EMAS. No. (2-methylprop-2-enyl) acetamide 70 is prepared from acetamide 69, for example, by treatment with a base, for example, No. H in anhydrous EMR and 3

- 38 006973 галоид -2-метилпропеном, например, 3-бромо-2-метилпропеном или 3-хлоро-2-метилпропеном, при температуре промежуточной между 0°С и комнатной температурой и предпочтительно при комнатной; или обработки с помощью СзСО₃ при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 50°С и более предпочтительно выше 60°С. При циклизации №(2-метилпроп-2-енил)ацетамида 70, например, по реакции Хека (реакция с Рй(ОЛс)2 в присутствии основания, например тетраэтиламмонийхлорида, формиата натрия и №ОЛс) при температуре выше 50°С и предпочтительно при 80°С образуется защищенный (3,3диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)этанон 71. После снятия защиты, например, с помощью сильной кислоты типа АсОН или НС1 при температуре выше 50°С и предпочтительно выше 70-80°С, образуется 3,3диметил-6-нитро-2,3-дигидроиндол-1-ил 72. Или можно восстановить защищенный дигидро-6нитроиндолин 71, например, железным порошком или в присутствии 10% Рй/С и избытка ИНдСОгН или водородом в присутствии катализатора, с образованием защищенного дигидро-6-аминоиндолина 71 а.- 38 006973 halogen -2-methylpropene, for example, 3-bromo-2-methylpropene or 3-chloro-2-methylpropene, at an intermediate temperature between 0 ° C and room temperature and preferably at room temperature; or treatment with CsCO₃ at a temperature above room temperature, preferably above 50 ° C and more preferably above 60 ° C. During cyclization of No. (2-methylprop-2-enyl) acetamide 70, for example, by the Heck reaction (reaction with Pb (OLs) 2 in the presence of a base, for example tetraethylammonium chloride, sodium formate and No. OLS) at a temperature above 50 ° C and preferably at At 80 ° C, protected (3,3dimethyl-2,3-dihydroindol-1-yl) ethanone 71 is formed. After deprotection, for example, with a strong acid such as AcOH or HC1 at temperatures above 50 ° C and preferably above 70-80 ° C, 3,3dimethyl-6-nitro-2,3-dihydroindol-1-yl 72 is formed. Or you can restore the protected dihydro-6-nitroindolin 71, for example, with iron powder or in the presence of 10% Pb / C and an excess of IndSOgH or hydrogen in the presence of a catalyst, with the formation of a protected dihydro-6-aminoindoline 71 a.

Схема 23Scheme 23

Замещенные анилины готовят по методике, представленной на схеме 23. Сложные эфиры нитрофенила 74 образуются из кислоты 73, например, после обработки МеОН и кислотой. При алкилировании сложного эфира 74, например, путем обработки основанием и затем галоидалкилом, образуется разветвленный алкил 75. При восстановлении сложного эфира 75, например, с помощью ВН₃, образуется спирт 76. Альдегид 77 готовят из спирта 76, например, путем обработки с помощью ТРАР в присутствии N метилморфолин-№оксида. Последующая обработка с помощью метоксиметилтрифенилфосфонийхлорида и КНМО8 приводит к 77. При сочетании альдегида 77 с морфолином, например, в присутствии NаΒН(ОΑс)₃, образуется третичный амин 78. При восстановлении нитросоединения, например, с помощью кислоты типа АсОН и цинка, образуется анилин 79.Substituted anilines are prepared according to the procedure shown in Scheme 23. Nitrophenyl esters 74 are formed from acid 73, for example, after treatment with MeOH and acid. When the ester 74 is alkylated, for example, by treatment with a base and then haloalkyl, branched alkyl 75 is formed. When the ester 75 is reduced, for example, by means of BH₃ , alcohol 76 is formed. Aldehyde 77 is prepared from alcohol 76, for example, by treatment with TPAP in the presence of N methylmorpholine N-oxide. Subsequent treatment with methoxymethyltriphenylphosphonium chloride and KHMO8 leads to 77. When the aldehyde 77 is combined with morpholine, for example, in the presence of NaΒH (ОΑс)₃ , a tertiary amine 78 is formed. When the nitro compound is reduced, for example, with an acid such as AcOH and zinc, aniline 79 is formed .

Схема 24Scheme 24

Замещенные аминометильные производные готовят по методике, представленной на схеме 24. Пиперидинметанол 80 реагирует с формальдегидом и №СХВН₃. Затем при взаимодействии с гидридом натрия и галоидзамещенным циклическим нитрилом образуется простой эфир 81. При гидрировании 81 в условиях, описанных выше, получают аминометильное соединение 82.Substituted aminomethyl derivatives are prepared according to the methodology shown in Scheme 24. Piperidinmethanol 80 reacts with formaldehyde and No. CXBH₃ . Then, when reacted with sodium hydride and halogenated cyclic nitrile, ether 81 is formed. By hydrogenating 81 under the conditions described above, aminomethyl compound 82 is obtained.

Схема 25Pattern 25

Ρά(ОН)₂, Н₂Ρά (OH)₂ , H₂

--- η₂ν^Вг 80% ΐ_ζ МеОН--- η₂ ν^Br 80% ΐ_ζ Meon

N ιN ι

34 8534 85

- 39 006973- 39 006973

Замещенные анилины получают по методике, представленной на схеме 25 (где Я^х представляет заместитель, выбранный из тех же, что в случае Я¹, предпочтительно галоидалкил или алкил). Алкиниланилин 84, синтезированный, как показано на схеме 46, гидрируют, например, водородом в присутствии катализатора, такого как Ρά(ΟΗ)₂, с образованием замещенного алкила 85.Substituted anilines are prepared according to the procedure shown in Scheme 25 (where X^x represents a substituent selected from the same as in the case of I¹ , preferably haloalkyl or alkyl). Alkynilaniline 84 synthesized as shown in Scheme 46 is hydrogenated, for example, with hydrogen in the presence of a catalyst such as Ρά (ΟΗ)₂ to form substituted alkyl 85.

Схема 26Scheme 26

Ад30₄, Вг₂, Н₂ЗО₄, Н₂О *“ О₂М '2¹⁴Had30₄ , Vg₂ , N₂ ZO₄ , N₂ O * “O₂ M '2¹⁴

Замещенные бромфенилы готовят по методике, представленной на схеме 26. Бром добавляют к смеси не обязательно замещенного нитробензола 86, сульфата серебра (II) и кислоты, например, Η₂8Ο₄, с образованием бромопроизводного 87.Substituted bromophenyls are prepared according to the procedure shown in Scheme 26. Bromine is added to a mixture of optionally substituted nitrobenzene 86, silver (II) sulfate and an acid, for example, Η₂ 8Ο₄ , with the formation of bromine derivative 87.

Схема 27Scheme 27

Замещенные анилины готовят по методике, представленной на схеме 27 (где Я¹ и Я^У означают алкилы или вместе с атомом азота образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо). Акрилоилхлорид 88 реагирует с амином, предпочтительно вторичным амином при температуре промежуточной между 0°С и комнатной с образованием амида 89. Бромнитробензол 87 реагирует с амидом 89, например, в присутствии основания, например ТЕА, в комбинации с Рб(ОАс)₂ и Ρά(ΡΡΗ₃)₄, при температуре 50°С и предпочтительно при 120°С, в запаянном сосуде с образованием замещенного алкена 90. При гидрировании алкена 90, например, водородом в присутствии катализатора типа Ρά/С образуется замещенный анилин 91. При восстановлении амида 91, например с помощью ЫА1Н₄ при температуре выше 50°С, предпочтительно при 80°С, образуется анилин 92.Substituted anilines are prepared according to the procedure shown in Scheme 27 (where R¹ and R^{Y are} alkyl or form a 4-6 membered heterocyclic ring together with the nitrogen atom). Acryloyl chloride 88 reacts with an amine, preferably a secondary amine, at a temperature between 0 ° C and room temperature to form amide 89. Bromonitrobenzene 87 reacts with amide 89, for example, in the presence of a base, for example TEM, in combination with Pb (OAc)₂ and Ρά ( ΡΡΗ₃ )₄ , at a temperature of 50 ° C and preferably at 120 ° C, in a sealed vessel with the formation of substituted alken 90. When hydrogenating alkene 90, for example, with hydrogen in the presence of a катализатора / C catalyst, substituted aniline 91 is formed. When amide 91 is reduced , for example, using YА1Н₄ пр and temperatures above 50 ° C, preferably at 80 ° C, aniline 92 is formed.

Схема 28Scheme 28

Замещенные индолы получают по методике, представленной на схеме 28. Нитроиндол 93 сочетают с галоидсодержащим соединением в присутствии основания, например К₂СО₃. При нагревании выше 50°С и предпочтительно при температуре кипения получают замещенный нитро-1Н-индол 94. При гидрировании в описанных выше условиях получают аминопроизводное 95.Substituted indoles are prepared according to the procedure shown in Scheme 28. Nitroindole 93 is combined with a halogen-containing compound in the presence of a base, for example K₂ CO₃ . By heating above 50 ° C and preferably at the boiling point, substituted nitro-1H-indole 94 is obtained. When hydrogenated under the conditions described above, the amino derivative 95 is obtained.

- 40 006973- 40 006973

Схема 29Scheme 29

Замещенные пиримидины получают по методике, указанной на схеме 29. 2-Метилтио-5пиримидинкарбоновые кислоты 98 получают из соответствующих сложных эфиров 96 по методике, аналогичной описанной выше. Амиды 99 образуются из кислот 98 путем взаимодействия с амином, например, в присутствии НАТи и основания типа ТЕА. Метилтио-группу можно удалить, например, с помощью никеля Рэнея при нагревании, предпочтительно при температуре кипения, с образованием пиримидина 100.Substituted pyrimidines are prepared according to the procedure described in Scheme 29. 2-Methylthio-5-pyrimidinecarboxylic acids 98 are prepared from the corresponding esters 96 by a procedure similar to that described above. Amides 99 are formed from acids 98 by reaction with an amine, for example, in the presence of NATi and a TEM type base. The methylthio group can be removed, for example, with Raney nickel by heating, preferably at boiling point, to give pyrimidine 100.

Схема 30Scheme 30

Замещенные аминометильные производные получают по методике, представленной на Схеме 30 (где ЬС означает уходящую группу, например, С1). Сильное основание, например, ΝαΗ, добавляют к спирту и нагревают при 50°С с образованием алкоксида натрия, который добавляют к галоидсодержащему соединению, например, 2-хлоро-4-цианопиридину, и нагревают при температуре выше 50°С и предпочтительно при 70°С с образованием простого эфира 102. При гидрировании образуется аминометильное производное 103.Substituted aminomethyl derivatives are prepared according to the procedure described in Scheme 30 (where bC is a leaving group, for example, C1). A strong base, for example, ΝαΗ, is added to the alcohol and heated at 50 ° C to form sodium alkoxide, which is added to the halogen-containing compound, for example 2-chloro-4-cyanopyridine, and heated at a temperature above 50 ° C and preferably at 70 ° C with the formation of ether 102. Upon hydrogenation, an aminomethyl derivative 103 is formed.

Схема 31Scheme 31

Замещенные анилины получают по методике, указанной на Схеме 31. При взаимодействии галоидалкил-содержащего спирта 104 со спиртом, например, в присутствии ΌΕΑΌ и РР11₃. образуются эфиры 105 или 106.Substituted anilines are prepared according to the procedure indicated in Scheme 31. By reacting a haloalkyl-containing alcohol 104 with an alcohol, for example, in the presence of ΌΕΑΌ and PP11₃ . esters 105 or 106 are formed.

Схема 32Scheme 32

ьца/со₂----------->b / c₂ ----------->

отбратный потокreturn flow

107 108 109107 108 109

Функционализованные пиридины получают по методике, представленной на схеме 32. 2Фторпиридин 107 обрабатывают основанием, например, ΕΌΑ, при температуре около 0°С и предпочтиFunctionalized pyridines are prepared according to the procedure described in Scheme 32. 2Fluoropyridine 107 is treated with a base, for example, ΕΌΑ, at a temperature of about 0 ° C and

- 41 006973 тельно при -78°С и охлаждают в токе сухого СО₂ с образованием никотиновой кислоты 108. По другой методике можно использовать твердый СО₂ (сухой лед), предварительно высушенный с помощью Ν₂. Кислоту 108 превращают в галоидангидрид 109, например, по реакции с тионилхлоридом при нагревании выше 50°С и предпочтительно при температуре кипения.- 41 006973 at -78 ° C and is cooled in a stream of dry CO₂ with the formation of nicotinic acid 108. Using another method, solid CO₂ (dry ice) previously dried with Ν₂ can be used. Acid 108 is converted to acid halide 109, for example, by reaction with thionyl chloride by heating above 50 ° C and preferably at boiling point.

Схема 33Pattern 33

2. полимер трисаминной смолы2. Trisamine resin polymer

111111

Хлорозамещенные пиридины 110 получают по методике, приведенной на схеме 33. 2Хлороникотиновую кислоту активируют с помощью этилхлороформиата в присутствии основания, например, ТЕА, при комнатной температуре. При реакции с амином образуется амид 110. Избыток хлоранигидрида кислоты удаляют путем обработки реакционной смеси с помощью нанесенной на полимер трисаминной ионообменной смолы.Chlorinated pyridines 110 are prepared according to the procedure described in Scheme 33. 2 Chloronicotinic acid is activated with ethyl chloroformate in the presence of a base, for example, TEM, at room temperature. Upon reaction with an amine, amide 110 is formed. Excess acid chloride is removed by treating the reaction mixture with a trisamine ion exchange resin deposited on the polymer.

Схема 34Pattern 34

Аминозамещенные индолы 110 получают по методике, приведенной на схеме 34. Нитроиндолин 112 реагирует с Х-метил-4-пиперидоном в присутствии ХаОМе при температуре выше 50°С и предпочтительно при температуре кипения с образованием 3-замещенного индола 113. При гидрировании в приведенных выше условиях получают аминоиндол 114.Amino substituted indoles 110 are prepared according to the procedure described in Scheme 34. Nitroindoline 112 reacts with X-methyl-4-piperidone in the presence of HaOMe at temperatures above 50 ° C and preferably at boiling point to form 3-substituted indole 113. When hydrogenated in the above conditions receive aminoindole 114.

Схема 35Pattern 35

Алкилированные индазолы получают путем реакций, представленных на схеме 35. К раствору 6нитроиндазола 115 в растворителе, например, ТГФ, добавляют сильное основание, например, КаН, при температуре ниже комнатной, предпочтительно при 0°С. Затем добавляют алкилгалогениды, например, такие, в которых К означает метил, и в результате реакции при комнатной температуре образуется 1алкил-6-нитро-1Н-индазол 116. Нитроиндазол 116 гидрируют, например, водородом в присутствии катализатора, такого как Рб/С, с образованием 1-замещенного-6-амино-1Н-индазола 117.Alkylated indazoles are prepared by the reactions shown in Scheme 35. To a solution of 6 nitroindazole 115 in a solvent, for example THF, a strong base, for example, CaH, is added at a temperature below room temperature, preferably at 0 ° C. Then alkyl halides, for example, in which K is methyl, are added, and as a result of the reaction at room temperature, 1-alkyl-6-nitro-1H-indazole 116 is formed. Nitroindazole 116 is hydrogenated, for example, with hydrogen in the presence of a catalyst such as Pb / C, with the formation of 1-substituted-6-amino-1H-indazole 117.

Схема 36Pattern 36

Бромированные индазолы можно получить по методике, указанной на схеме 36. ΝΒ8 медленно добавляют к кислому раствору смеси ТРА : Н₂8О₄ (5:1) и трет-бутил-4-нитробензола 118 при комнатной температуре с образованием бромированного соединения 119.Brominated indazoles can be prepared according to the procedure indicated in Scheme 36. ΝΒ8 is slowly added to an acidic solution of a mixture of TPA: H₂ 8O₄ (5: 1) and tert-butyl-4-nitrobenzene 118 at room temperature to form brominated compound 119.

- 42 006973- 42 006973

Схема 37Pattern 37

¹²⁰ 121 122¹²⁰ 121 122

Замещенные анилины можно получить по методике, представленной на схеме 38. Смесь 1(замещенного)-2-бромо-4-нитробензола 120 (где К^х означает заместитель, выбранный из тех же, что и в случае К¹) и №метилпиперазина нагревают в отсутствие растворителя при температуре выше комнатной, предпочтительно при температуре выше 100°С и более предпочтительно при температуре 130°С с образованием 1-[5-(замещенного)-2-нитрофенил]-4-метилпиперазина 121. Нитросоединение 121 гидрируют, например, водородом в присутствии катализатора типа Ρά/С с образованием 4-(замещенного)-2-(4метилпиперазинил)фениламина122.Substituted anilines can be obtained by the method described in Scheme 38. A mixture of 1 (substituted) -2-bromo-4-nitrobenzene 120 (where K^x is a substituent selected from the same as in K¹ ) and No. methylpiperazine are heated in the absence of solvent at a temperature above room temperature, preferably at a temperature above 100 ° C and more preferably at a temperature of 130 ° C to form 1- [5- (substituted) -2-nitrophenyl] -4-methylpiperazine 121. The nitro compound 121 is hydrogenated, for example, with hydrogen in the presence of a типа / C type catalyst to form 4- (substituted ) -2- (4methylpiperazinyl) phenylamine 122.

Схема 38Pattern 38

Трициклические гетероциклы можно получить по методике, представленной на схеме 38. 7-Нитро2,3,4-тригидроизохинолин-1-он 123 нагревают в РОС1₃ при температуре выше комнатной, предпочтительно при температуре кипения, с образованием 1-хлоро-7-нитро-3,4-дигидроизохинолина 124. 1Хлоро-7-нитро-3,4-дигидроизохинолин 124 растворяют в растворителе, например, ТГФ, и добавляют Н₂Х№Н₂. Реакционную смесь выпаривают досуха, нагревают с НС(ОЕ1)₃ при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 75°С и более предпочтительно при 115°С с образованием нитрозамещенного трициклического соединения. Гидрирование, например, водородом в присутствии катализатора типа Ρά/С, приводит к 2-амино-5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолину 125.Tricyclic heterocycles can be obtained according to the procedure shown in scheme 38. 7-Nitro2,3,4-trihydroisoquinolin-1-one 123 is heated in POC1₃ at a temperature above room temperature, preferably at boiling point, with the formation of 1-chloro-7-nitro 3,4-dihydroisoquinoline 124. 1 Chloro-7-nitro-3,4-dihydroisoquinoline 124 is dissolved in a solvent, for example THF, and H₂ XHH_{2 is} added. The reaction mixture is evaporated to dryness, heated with HC (OE1)₃ at a temperature above room temperature, preferably above 75 ° C and more preferably at 115 ° C to form a nitro-substituted tricyclic compound. Hydrogenation, for example, with hydrogen in the presence of a Ρά / C type catalyst, leads to 2-amino-5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo [3,4-a] isoquinoline 125.

- 43 006973- 43 006973

Простые индазолиловые эфиры можно получить по методике, представленной на схеме 39. 6Нитро-1Н-2-гидроиндазол-3-он 126 защищают с помощью Вос₂О и ОМАР в СН₂С1₂ при комнатной температуре с образованием защищенного 6-нитро-2-гидроиндазол-3-она. Защищенный 6-нитро-2-гидроиндазол-3-он реагирует со спиртом (где К^х означает заместитель, выбранный из возможных заместителей при К) и Р11₃Р в растворителе, например, ТГФ и ЭЕАЭ. при комнатной температуре с образованием защищенного 6-нитро(индазол-3-ил)ового простого эфира. Нитро-интермедиат гидрируют, например, водородом в присутствии катализатора типа Рб/С с образованием защищенного 6-нитро(индазол-3ил)ового простого эфира 127. Амин 127 взаимодействует с 2-хлороникотиновой кислотой в растворителе, например спирте, предпочтительно пентаноле, при температуре выше комнатной предпочтительно выше 75°С и более предпочтительно при 130°С с образованием соединения 128, лишенного защиты.Indazolyl ethers can be prepared according to the procedure described in Scheme 39. 6Nitro-1H-2-hydroindazol-3-one 126 is protected with Boc₂ O and OMAP in CH₂ Cl₂ at room temperature to form the protected 6-nitro-2- hydroindazol-3-one. Protected 6-nitro-2-hydroindazole-3-one reacts with alcohol (where K^x is a substituent selected from possible substituents at K) and P11₃ P in a solvent, for example, THF and EEAE. at room temperature to form the protected 6-nitro (indazol-3-yl) ether. The nitro-intermediate is hydrogenated, for example, with hydrogen in the presence of an Rb / C type catalyst to form the protected 6-nitro (indazol-3yl) ether ether 127. Amine 127 reacts with 2-chloronicotinic acid in a solvent, for example alcohol, preferably pentanol, at a temperature above room temperature, preferably above 75 ° C, and more preferably at 130 ° C to form compound 128, which is unprotected.

Схема 40Pattern 40

129129

' — '— №ВН(ОАср'-' - No.ВН (ОАср

130130

133133

Индилинил-замещенные карбоксамиды можно получить из соответствующего нитроиндолина 129 по методике, представленной на схеме 40. Например, 3,3-диметил-6-нитроиндолин 129 алкилируют, например, №защищенным-4-формилпиперидином в присутствии №НВ(ОАс)₃ и кислоты, например, ледяной АсОН, и растворителя, например, дихлорметана, при комнатной температуре с образованием алкилированного индана 130. Гидрирование алкилированного индана 130, например, водородом в присутствии катализатора типа Рб/С в присутствии растворителя, например, спирта, предпочтительно МеОН, приводит к амино-интермедиату 131. Или можно использовать другие методы гидрирования, например, под действием порошкообразного Ге и Ν^Ο. Сочетанием амина 131, например, с 2-хлороникотиновой кислотой и Э1ЕА. НОВ! и ЕЭС в растворителе, например, СН₂С1₂, при комнатной температуре получают защищенный карбоксамид 132, который после снятия защиты и алкилирования приводит к другим заявляемым соединениям, соответственно 133 и 134. Или амин 131 реагирует 2-фтороникотиноилхлоридом с образованием 2-фтороникотинамида, который можно алкилировать, как показано на схеме 10.Indilinyl substituted carboxamides can be obtained from the corresponding nitroindoline 129 according to the procedure shown in Scheme 40. For example, 3,3-dimethyl-6-nitroindoline 129 is alkylated, for example with #protected-4-formylpiperidine in the presence of # HB (OAc)₃ and acid , for example, ice-cold AcOH, and a solvent, for example, dichloromethane, at room temperature to form an alkylated indane 130. Hydrogenation of the alkylated indane 130, for example, with hydrogen in the presence of a Pb / C catalyst in the presence of a solvent, for example alcohol, is preferred MeOH leads to the amino intermediate of 131. Or it is possible to use other hydrogenation methods, e.g., by the action of powdered Fe and Ν ^ Ο. The combination of amine 131, for example, with 2-chloronicotinic acid and E1EA. NEW! and EEC in a solvent, for example, CH₂ Cl₂ , at room temperature receive a protected carboxamide 132, which, after deprotection and alkylation, leads to the other claimed compounds, 133 and 134, respectively. Or amine 131 reacts with 2-fluoronicotinoyl chloride to form 2-fluoronicotinamide, which can be alkylated as shown in scheme 10.

- 44 006973- 44 006973

Замещенные анилины можно получить по методике, приведенной на схеме 41. 1-Метил-4пиперидинон 135 добавляют к раствору сильного основания, например, ЫНМО8, в растворителе типа ТГФ при температуре ниже комнатной, предпочтительно при температуре ниже -50°С, более предпочтительно при -70°С. ΤΙ'_:ΝΡΙι реагирует с енолятом при комнатной температуре с образованием 1-метил-4(1,2,5,6-тетрагидро)пиридил-(трифторометил)сульфоната. Смесь трифлатного интермедиата, бис(пинаколят)дибора, ацетата калия, РбС1₂брр£ в растворителе типа диоксана нагревают при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 50°С и более предпочтительно при 80°С и получают 4,4,5,5тетраметил-2-(1-метил(4-1,2,5,6-тетрагидропиридил))-1,3,2-диоксаборолан 136. Замещенный анилин 137 получают из 1,3,2-диоксаборолана 136 при взаимодействии с амином в присутствии 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладийдихлорида и основания, например, К₂СО₃, в растворителе типа ДМФ при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 50°С и более предпочтительно при 80°С.Substituted anilines can be obtained by the procedure shown in Scheme 41. 1-Methyl-4-piperidinone 135 is added to a solution of a strong base, for example, ONMO8, in a THF type solvent at a temperature below room temperature, preferably at a temperature below -50 ° C, more preferably at - 70 ° C. ΤΙ '_: ΝΡΙι reacts with the enolate at room temperature to produce 1-methyl-4 (1,2,5,6-tetrahydro) pyridyl- (trifluoromethyl) sulfonate. A mixture of triflate intermediate, bis (pinacolate) dibor, potassium acetate, PbCl₂ brbr £ in a solvent such as dioxane is heated at a temperature above room temperature, preferably above 50 ° C and more preferably at 80 ° C, and obtain 4,4,5,5 tetramethyl-2 - (1-methyl (4-1,2,5,6-tetrahydropyridyl)) - 1,3,2-dioxaborolan 136. Substituted aniline 137 is obtained from 1,3,2-dioxaborolan 136 by reaction with an amine in the presence of 1, 1'bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium dichloride and base, for example, K₂ CO₃ , in a solvent like DMF at a temperature above room temperature, preferably above 5 0 ° C and more preferably at 80 ° C.

Схема 42Pattern 42

Замещенные анилины можно получить по методике, представленной на схеме 42. 4-Циано-4фенилпиперидингидрохлорид 138 обрабатывают основанием, например, КОН, при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 100°С и более предпочтительно выше 160°С и получают фенилпиперидин 139. Алкилированием фенилпиперидина 139, например, формальдегидом и NаСNВН₃, в растворителе типа СН₃СN в присутствии достаточного количества кислоты для поддержания рН реакции около 7 получают алкилированный пиперидин 140. При нитровании фенилпиперидина 140 с помощью Н₂8О₄ и НNО₃ при температуре ниже комнатной, предпочтительно при 0°С, получают нитро-интермедиат 141.Substituted anilines can be obtained according to the procedure shown in Scheme 42. 4-Cyano-4-phenylpiperidine hydrochloride 138 is treated with a base, for example, KOH, at a temperature above room temperature, preferably above 100 ° C and more preferably above 160 ° C, and phenyl piperidine 139 is obtained by alkylation of phenyl piperidine 139 for example, with formaldehyde and NaCNBH₃ , in a solvent of the type CH₃ CN in the presence of a sufficient amount of acid to maintain a reaction pH of about 7, alkylated piperidine 140 is obtained. By nitration of phenylpiperidine 140 with H₂ 8 O₄ and HNO₃ at a temperature below room temperature, preferably at 0 ° C., a nitro intermediate 141 is obtained.

- 45 006973- 45 006973

Гидрированием нитро-интермедиата 141, например, водородом в присутствии катализатора типа Рб/С в присутствии растворителя, предпочтительно МеОН, получают амино-интермедиат 142.By hydrogenating the nitro intermediate 141, for example, with hydrogen in the presence of a Pb / C type catalyst in the presence of a solvent, preferably MeOH, the amino intermediate 142 is obtained.

Схема 43Pattern 43

Замещенные амиды можно получить по методике, представленной на схеме 43. 3-Нитрокоричная кислота 143 взаимодействует с 1-метилпиперазином в присутствии ЕЭС и растворителя типа СН₂С1₂ при комнатной температуре с образованием карбоксамида 144.Substituted amides can be obtained according to the procedure shown in Scheme 43. 3-Nitrocinnamic acid 143 is reacted with 1-methylpiperazine in the presence of an EES and a solvent like CH₂ Cl₂ at room temperature to form carboxamide 144.

Замещенные бензиламины можно приготовить по методике, представленной на схеме 44. Замещенный бромобензиламин 145, где Я^1а означает один из заместителей, указанных для Я¹, защищают с помощью Вос₂О в присутствии основания, например, ТЕА в соответствующем растворителе типа СН₂С1₂. Защищенный бромобензиламин 146 алкилируют, например, 1-диметиламино-2-пропином в присутствии катализатора, например, РбС1₂(РРН₃)₂, и Си1 в присутствии основания, например, ТЕА, при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 50°С и более предпочтительно при 100°С в запаянной трубке с образованием пропинилбензиламина 147. Пропинилбензиламин гидрируют, например, водородом в присутствии Рб(ОН)₂ и МеОН и получают пропилбензиламин 148. Снятие защиты, например, с помощью сильной кислоты типа ТЕА для удаления защитной группы Вос, приводит к пропилбензиламину 149.Substituted benzylamines can be prepared according to the procedure shown in Scheme 44. Substituted bromobenzylamine 145, where I^1a is one of the substituents indicated for I¹ , is protected with Boc₂ O in the presence of a base, for example, TEM in an appropriate solvent like CH₂ Cl₂ . The protected bromobenzylamine 146 is alkylated, for example, with 1-dimethylamino-2-propine in the presence of a catalyst, for example PbC1₂ (PPH₃ )₂ , and Cu1 in the presence of a base, for example TEM, at a temperature above room temperature, preferably above 50 ° C and more preferably at 100 ° C. in a sealed tube to form propynylbenzylamine 147. Propynylbenzylamine is hydrogenated, for example, with hydrogen in the presence of Pb (OH)₂ and MeOH to give propylbenzylamine 148. Deprotection, for example, with a strong acid such as TEM to remove the Boc protecting group, leads to propyl benzylamine 149.

Схема 45Scheme 45

морфолин №ЭН(ОАс)3morpholine No. EH (OAc) 3

146146

150150

з. снятие защитыh. deprotection

151151

Замещенные бензиламины можно получить по методике, представленной на схеме 45. Защищенный бромобензиламин 146 алкилируют, например, пропаргиловым спиртом в присутствии катализатора, например, РбС1₂(РРН₃)₂, и Си1 в присутствии основания, например, ТЕА, при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 50°С и более предпочтительно при 100°С в запаянной трубке с образованием защищенного оксипропинилбензиламина 150. Защищенный оксипропинилбензиламин взаимодействует с Ν-метилморфолиноксидом в присутствии катализатора, например, тетрапропиламмонийперрутената, с образованием альдегида в качестве интермедиата. При восстановительном аминировании с добавкой морфолина и №ВН(ОАс)₃ образуется производное морфолинила. Снятие защиты, например, с помощью сильной кислоты типа ТЕА для удаления защитной группы Вос, приводит к пропилбензиламину 151.Substituted benzylamines can be obtained according to the procedure described in Scheme 45. The protected bromobenzylamine 146 is alkylated, for example, with propargyl alcohol in the presence of a catalyst, for example PbC1₂ (PPH₃ )₂ , and Cu1 in the presence of a base, for example, TEM, at a temperature above room temperature, preferably above 50 ° C. and more preferably at 100 ° C. in a sealed tube to form protected oxypropinylbenzylamine 150. The protected oxypropinylbenzylamine reacts with метил-methylmorpholine oxide in the presence of a catalyst, for example tetrapropyl mmoniyperrutenata, to form the aldehyde as an intermediate. During reductive amination with the addition of morpholine and No. BH (OAc)₃ , a morpholinyl derivative is formed. Deprotection, for example by using a strong acid such as TEM to remove the Boc protecting group, leads to propylbenzylamine 151.

- 46 006973- 46 006973

Схема 46Pattern 46

152152

Замещенные аминометильные производные получают по методике, представленной на схеме 46. Галоид-содержащее соединение 152 реагирует с алкином в присутствии РкС1₂(РРК₃)₂, и Си в присутствии основания нагревают при температуре выше 50°С и предпочтительно при 100°С в запаянной трубке с образованием замещенного алкина 153.Substituted aminomethyl derivatives are prepared according to the procedure described in Scheme 46. The halide-containing compound 152 is reacted with alkyne in the presence of PkC1₂ (PPK₃ )₂ , and Cu in the presence of a base is heated at a temperature above 50 ° C and preferably at 100 ° C in a sealed tube with the formation of substituted alkyne 153.

Схема 47Pattern 47

Замещенные гетероциклы можно получить по методике, представленной на схеме 47. Хлорогетероциклы 154 (где ЬС означает ОН) взаимодействуют с амином 155 при нужной температуре, например, при 100°С, с образованием 2-замещенной аминоникотиновой кислоты 156. 2-Замещенная аминоникотиновая кислота 156 реагирует с замещенным амином в присутствии, например, ВОР-С1 и основания, например, ТЕА с образованием 2-замещенного аминоникотинамида 157.Substituted heterocycles can be obtained according to the procedure shown in Scheme 47. Chloroheterocycles 154 (where bC is OH) react with amine 155 at the desired temperature, for example, at 100 ° C, to form a 2-substituted aminonicotinic acid 156. 2-substituted aminonicotinic acid 156 reacts with a substituted amine in the presence of, for example, BOP-C1 and a base, for example, TEM to form a 2-substituted aminonicotinamide 157.

По другому способу 2-хлороникотиноилхлорид 154 (где ЬС означает С1) взаимодействует сначала с Ε²-ΝΙI² в присутствии основания, например, ЖНСО₃, в соответствующем растворителе, таком как ^ОН или СН₂С1₂, с образованием амида 158, который затем реагирует с амином 155, образуя 2-замещенный аминоникотинамид 157. Для получения 157 из 158 в том случае, когда А является обогащенным πэлектронами гетероциклом, можно использовать добавки КР, например в виде 40% КР на оксиде алюминия в I рО11, при температуре выше 100°С, предпочтительно при 160°С.In another method, 2-chloronicotinoyl chloride 154 (where bC is C1) is first reacted with Ε² -ΝΙI² in the presence of a base, for example, VHCO₃ , in an appropriate solvent, such as ^ OH or CH₂ Cl₂ , to form amide 158, which then it reacts with amine 155 to form a 2-substituted aminonicotinamide 157. To obtain 157 of 158 in the case where A is an electron-rich heterocycle, additives of RS can be used, for example, in the form of 40% RS on alumina in I pO11, at a temperature above 100 ° C., preferably at 160 ° C.

- 47 006973- 47 006973

2.3,4,4а,9,9а-Гексагидро-1Н-3-аза-флуорен-6-иламин можно получить по методике, представленной на схеме 48. Нитробензилпиридины 159 алкилируют, например, Ме1, в присутствии ТВА1 и основания с образованием соединения пиридиния 160. Соединения пиридиния 160 галоидируют, например, по реакции бромирования с ΝΒ8, с образованием бромированных соединений пиридиния 161, которые восстанавливают с помощью ΝαΒΗ₄ с образованием тетрагидропиридинов 162. В результате катализируемого палладием внутримолекулярного сочетания по Хеку с последующим гидрированием получают гексагидрофлуорены 164.2.3,4,4a, 9,9a-Hexahydro-1H-3-aza-fluoren-6-ylamine can be obtained according to the procedure shown in scheme 48. Nitrobenzylpyridines 159 are alkylated, for example, Me1, in the presence of TBA1 and a base to form the pyridinium compound 160. The pyridinium compounds 160 are halogenated, for example, by the bromination reaction with образованием8, with the formation of brominated pyridinium compounds 161, which are reduced with образованиемαΒΗ₄ to form tetrahydropyridines 162. As a result of Heck's palladium-catalyzed intramolecular coupling, followed by hydrogenation, t of hexahydrofluorene 164.

Исходные соединения, приведенные на схемах 1-48, могут содержать функциональные группы в защищенной форме, если это необходимо, и/или в форме солей при условии, что реакция возможна с участием соли. По желанию одно соединение формул Ι-ΧΙΙ можно превратить в другое соединение формул 1-Х11 или их Ν-оксид; соединение формул Ι-ΧΙΙ можно превратить в соль; соль соединения формул IХ11 можно перевести в свободное соединение или другую соль; и/или смесь изомерных соединений формул Ι-ХП можно разделить на индивидуальные изомеры.The starting compounds shown in Schemes 1-48 may contain functional groups in a protected form, if necessary, and / or in the form of salts, provided that the reaction is possible with the participation of the salt. If desired, one compound of the formulas Ι-ΧΙΙ can be converted into another compound of the formulas 1-X11 or their Ν-oxide; the compound of the formulas Ι-ΧΙΙ can be converted to salt; a salt of a compound of formula IX11 can be converted into a free compound or other salt; and / or a mixture of isomeric compounds of the Ι-CP formulas can be divided into individual isomers.

Ν-Оксиды можно получить известным способом по реакции соединения формул Ι-ΧΙΙ с пероксидом водорода или надкислотой, например, 3-хлоропероксибензойной кислотой, в инертном растворителе, например, дихлорметане, при температуре в интервале -10-35°С, например, при 0-20°С.Ν-oxides can be obtained in a known manner by the reaction of a compound of the formula Ι-ΧΙΙ with hydrogen peroxide or peroxyacid, for example 3-chloroperoxybenzoic acid, in an inert solvent, for example dichloromethane, at a temperature in the range of -10-35 ° C, for example, at 0 -20 ° C.

Если необходимо защитить одну или более функциональных групп, например, карбокси-,гидрокси-, амино- или меркапто-группы, в соединениях формул Ι-ХП или при синтезе соединений формул Ι-ΧΙΙ, так как они не должны участвовать в реакции, необходимо помнить, что эти же группы обычно участвуют в синтезе белковых соединений, а также цефалоспоринов и пенициллинов, производных нуклеиновых кислот и сахаров.If it is necessary to protect one or more functional groups, for example, carboxy, hydroxy, amino or mercapto groups, in the compounds of the Ι-CP formulas or in the synthesis of the compounds of the Ι-ΧΙΙ formulas, since they should not participate in the reaction, remember that these same groups are usually involved in the synthesis of protein compounds, as well as cephalosporins and penicillins, derivatives of nucleic acids and sugars.

Защитные группы могут присутствовать в предшественниках и должны защищать функциональные группы от участия в нежелательных вторичных реакциях, например, ацилировании, образовании простых эфиров, этерификации, окисления, сольволиза и других. Для защитных групп характерно, что они легко, т. е. без нежелательных вторичных реакций, удаляются путем сольволиза, восстановления, фотолиза или под действием ферментов, например, в условиях аналогичных физиологическим, и они отсутствуют в конечных продуктах. Специалистам известно и это легко установить, какие защитные группы подходят для реакций, упомянутых выше в тексте.Protecting groups may be present in the precursors and must protect functional groups from participation in undesirable secondary reactions, for example, acylation, ether formation, esterification, oxidation, solvolysis and others. It is characteristic of protective groups that they are easily removed, that is, without undesirable secondary reactions, by solvolysis, reduction, photolysis, or by the action of enzymes, for example, under conditions similar to physiological ones, and they are absent in the final products. Those skilled in the art know and it is easy to determine which protecting groups are suitable for the reactions mentioned above in the text.

Защита таких функциональных групп, сами защитные группы и реакции их удаления описаны, например, в обычно цитируемых работах, таких как 1. Р. У. МсОт1е, 'Тюкс^е Сгоирз ίη Огдашс СНепиз1гу, ΡΕηιιιη Ρ^езз, Ьопбоп апб №\ν Уогк, 1973, Т. У. Сгеепе, Ργο^Ιλό Сгоирз ίη Огдапк 8упШез1з, У11еу, №\ν Уогк 1981, ТНе Ρерί^без, Уо1. 3 (Еб. Е. Сгозз апб 1. МекпНоГег), Асабетк Ρκ88, Ьопбоп апб №\ν Уогк 1981, Ме1обеп бег огдашзсНеп СНетк (Методы органической химии), НоиЬеп \Уеук 4'^НебШоп, νο1. 15/1, Сеогд ТНкте Уег1ад, 81и11цаг( 1974, Н.-Ό. 1акиЬке апб Н. кзскек Атшозаигеп, рер11бе, ргокте (аминокислоты, протеины, белки), Уег1ад СНетк, ХУетНет!, ЭеегПе1б ВеасН, апб Вазе1 1982, 1оскеп ЬеНтапп СНетк бег КоН1епНубга1е: топозассНапбез апб бепм-Икез (Химия карбогидратов: моносахариды и их производные), Сеогд ТНкте Уег1ад, ШиИдаП 1974.The protection of such functional groups, the protective groups themselves, and the reactions of their removal are described, for example, in commonly cited works, such as 1. R. W. McOtlé, 'Tüks ^ e Sgoirz ίη Ogdashs Cepizu, ΡΕηιιιηη Ρ ^ ezz, Lopbop apb No. \ ν Wagk, 1973, T.W. Szheepe, Ργο ^ Ιλό Sgoirz Огη Ogdapk 8upSez1z, U11eu, No. \ ν Wogk 1981, THe ΡerΡ ^ without, Wo1. 3 (Eb. E. 1. MekpNoGeg Grossh APB) Asabetk Ρκ88, opbop APB № \ ν 1981 the New York, running Me1obep ogdashzsNep smelt (Methods of Organic Chemistry), Noiep \ Ueuk 4^'H ebShop, νο1. 15/1, Seogd TNkte Ueg1ad, 81 and 11ag (1974, N.-. 1.K. Apk N. N. Kzskek Atshosaigep, pp11b, Progokta (amino acids, proteins, proteins), Ug1ad SNK, HUetNet! Clear run of KON1epNubga1e: topozassNapbes apb bepm-Ikez (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and their derivatives), Seogd TNKte Ug1ad, ShiidaP 1974.

На дополнительных стадиях процессов, проводимых по желанию, функциональные группы исходных соединений, которые не должны участвовать в реакции, могут присутствовать в незащищенной форме или могут быть защищены, например, одной или более защитными группами, упомянутых выше в разделе «защитные группы». Затем защитные группы полностью или частично удаляют по одной из указанных методик.At additional stages of the processes carried out at will, the functional groups of the starting compounds which should not be involved in the reaction may be present in unprotected form or may be protected, for example, by one or more of the protecting groups mentioned in the “protecting groups” section above. Then the protective group is completely or partially removed by one of these methods.

Соли соединений формул Ι-ΧΙΙ с солеобразующими группами можно приготовить известными рег зе способами. Соли соединений формул Ι-ΧΙΙ с кислотами можно получить путем взаимодействия с кислотой или соответствующим анионообменным реагентом. Соль с двумя молекулами кислоты (например, дигалогениды соединений формул Ι-ΧΙΙ) можно перевести в соль с одной молекулой кислоты (например, моногалогенид); это можно сделать путем нагревания твердого соединения в высоком вакууме при повышенной температуре, например, от 130 до 170°С, при этом из соединения формул Ι-ΧΙΙ удаляется одна молекула кислоты.Salts of compounds of formulas Ι-ΧΙΙ with salt-forming groups can be prepared by methods known in the art. Salts of compounds of formulas Ι-ΧΙΙ with acids can be prepared by reaction with an acid or an appropriate anion exchange reagent. A salt with two acid molecules (for example, dihalides of compounds of the formulas Ι-ΧΙΙ) can be converted into a salt with one acid molecule (for example, a monohalide); this can be done by heating the solid compound in high vacuum at an elevated temperature, for example, from 130 to 170 ° C, while one acid molecule is removed from the compound of the formulas Ι-ΧΙΙ.

Соли можно перевести в свободные соединения, например, путем взаимодействия с основными реагентами, например, карбонатами щелочных металлов, кислыми карбонатами щелочных металлов или гидроксидами щелочных металлов, обычно карбонатом калия или гидроксидом натрия.Salts can be converted to free compounds, for example, by reaction with basic reagents, for example, alkali metal carbonates, alkali metal acid carbonates or alkali metal hydroxides, usually potassium carbonate or sodium hydroxide.

Соединение формул Ι-ΧΙΙ, где Ζ означает кислород, можно перевести в соответствующее соединение, в котором Ζ означает серу, например, путем использования соответствующих соединений серы, в частности путем реакции с реагентом Ловессона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфэтан2.4-дисульфид) в галоидированном углеводороде, таком как СН₂С1₂, или апротонном растворителе, например, толуоле или ксилоле, при температурах от 30°С до кипения.The compound of the formula Ι-ΧΙΙ, where Ζ means oxygen, can be converted to the corresponding compound in which Ζ means sulfur, for example, by using the corresponding sulfur compounds, in particular by reaction with the Loesson reagent (2,4-bis (4-methoxyphenyl) - 1,3-dithia-2,4-diphosphoethane 2.4-disulfide) in a halogenated hydrocarbon such as CH₂ Cl₂ or an aprotic solvent, for example, toluene or xylene, at temperatures from 30 ° C to boiling.

Все стадии описанных процессов можно проводить в известных условиях реакции, предпочтительно в специально оговоренных условиях в отсутствие или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, предпочтительно инертных к реагентам или способных растворять их, в отсутствие или в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих реагентов, например, ионообменников, в основном катионообменников в Н⁺-форме, в зависимости от типа реакции и/или реагентов приAll stages of the described processes can be carried out under known reaction conditions, preferably under specially specified conditions in the absence or usually in the presence of solvents or diluents, preferably inert to the reactants or capable of dissolving them, in the absence or in the presence of catalysts, condensing or neutralizing reagents, for example, ion exchangers , mainly cation exchangers in the H⁺ form, depending on the type of reaction and / or reagents

- 48 006973 пониженной, обычной или повышенной температуре, например, в интервале от -100 до 190°С, предпочтительно от -80 до 150°С, например от -80 до 60°С, при комнатной температуре, при температуре от -20 до 40°С или при температуре кипения растворителя, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде под давлением и/или в инертной атмосфере, например, в аргоне или азоте.- 48 006973 low, normal or elevated temperature, for example, in the range from -100 to 190 ° C, preferably from -80 to 150 ° C, for example from -80 to 60 ° C, at room temperature, at a temperature of from -20 to 40 ° C or at the boiling point of the solvent, at atmospheric pressure or in a closed vessel under pressure and / or in an inert atmosphere, for example, argon or nitrogen.

Соли могут присутствовать во всех исходных и переходных соединениях, если они содержит солеобразующие группы. Соли могут присутствовать во время реакций этих соединений, при условии, что они не мешают реакции.Salts may be present in all starting and transition compounds if they contain salt-forming groups. Salts may be present during the reactions of these compounds, provided that they do not interfere with the reaction.

В некоторых случаях, обычно в процессах гидрирования, возможно проводить стереоселективные реакции, позволяющие легко выделять индивидуальные изомеры.In some cases, usually in hydrogenation processes, it is possible to carry out stereoselective reactions that make it easy to isolate individual isomers.

Растворители, из которых выбирают подходящие для данной реакции, включают воду, сложные эфиры, обычно содержащие низшие алкилы-низшие алканоаты, например, этилацетат, простые эфиры, обычно алифатические, например, диэтиловый эфир, или циклические эфиры, например, ТГФ, жидкие ароматические углеводороды, обычно бензол или толуол, спирты, обычно МеОН, ЕЮН или 1-пропанол, ΙΡΟΗ, нитрилы, обычно СН₃СЫ, галоидированные углеводороды, обычно СН₂С1₂, амиды кислот, обычно ДМФ, основания, обычно гетероциклические азотные основания, такие как пиридин, карбоновые кислоты, обычно низшие алканкарбоновые кислоты, например, АсОН, ангидриды карбоновых кислот, обычно ангидриды низших алканкарбоновых кислот, например, уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, обычно циклогексан, гексан или изопентан, или смеси этих растворителей, например, водные растворы, за исключением особенных случаев в описанных процессах. Такие смеси растворителей используют также при обработке продуктов, например, в хроматографии.Solvents that are suitable for the reaction include water, esters, usually containing lower alkyl lower alkanoates, for example ethyl acetate, ethers, usually aliphatic, for example diethyl ether, or cyclic ethers, for example THF, liquid aromatic hydrocarbons usually benzene or toluene, alcohols, usually MeOH, UNN or 1-propanol, ΙΡΟΗ, nitriles, usually CH₃ CN, halogenated hydrocarbons, usually CH₂ Cl₂ , acid amides, usually DMF, bases, usually heterocyclic nitrogen bases, such as pyridine, ka carboxylic acids, usually lower alkane carboxylic acids, for example, AcOH, carboxylic anhydrides, usually lower alkane carboxylic anhydrides, for example, acetic anhydride, cyclic, linear or branched hydrocarbons, usually cyclohexane, hexane or isopentane, or mixtures of these solvents, for example, aqueous solutions , except in special cases in the described processes. Such solvent mixtures are also used in the processing of products, for example, in chromatography.

Изобретение включает также такие разновидности способа, когда процесс начинается с соединения, получаемого на любой стадии в качестве промежуточного продукта, и включает отсутствующие стадии, или прерывает процесс на любой стадии, или формирует исходный материал в условиях реакции, или использует упомянутое исходное вещество в форме реакционноспособного производного или соли, или производит получаемое соединение ίη δίΐιι путем процесса, рассмотренного в изобретении. Оптимальным вариантом является такой, при котором процесс начинается с исходных соединений, приводящих к соединениям, описанным выше как предпочтительные.The invention also includes such variations of the process when the process begins with a compound obtained at any stage as an intermediate product and includes missing steps, or interrupts the process at any stage, or forms the starting material under the reaction conditions, or uses the said starting material in the form of a reactive derivative or salt, or produces the resulting compound ίη δίΐιι by the process described in the invention. The best option is one in which the process begins with the starting compounds, leading to the compounds described above as preferred.

Соединения формул Ι-ΧΙΙ и их соли можно получать в форме гидратов или их кристаллы могут включать, например, растворитель, использованный для кристаллизации (названный сольватом).Compounds of the formulas Ι-ΧΙΙ and their salts can be obtained in the form of hydrates or their crystals can include, for example, a solvent used for crystallization (called a solvate).

Предметом данного изобретения являются новые исходные материалы и/или интермедиаты, а также способы их получения. В оптимальном варианте используются такие исходные материалы и выбираются такие условия, которые позволяют получить предпочтительные соединения.The subject of this invention is new starting materials and / or intermediates, as well as methods for their preparation. In an optimal embodiment, such starting materials are used and conditions are selected which make it possible to obtain preferred compounds.

Известно, что исходные материалы данного изобретения выпускаются промышленностью или могут быть синтезированы по аналогии с апробированными методами.It is known that the starting materials of this invention are commercially available or can be synthesized by analogy with proven methods.

Например, амин 1 можно получить восстановлением соответствующего нитро-соединения. Восстановление предпочтительно проводить в присутствии восстановителя, такого как хлорид олова (ΙΙ) или водород в присутствии подходящего катализатора, например, никеля Рэнея (тогда предпочтительно использовать водород под давлением, например, от 2 до 20 бар) или РЮ₂, в подходящем растворителе, например, спирте типа МеОН. Температуру реакции выбирают между 0°С и 80°С, особенно при 15-30°С.For example, amine 1 can be obtained by reduction of the corresponding nitro compound. The reduction is preferably carried out in the presence of a reducing agent, such as tin chloride (ΙΙ) or hydrogen in the presence of a suitable catalyst, for example, Raney nickel (then it is preferable to use hydrogen under pressure, for example, from 2 to 20 bar) or Ryu₂ , in a suitable solvent, for example alcohol type Meon. The reaction temperature is chosen between 0 ° C and 80 ° C, especially at 15-30 ° C.

Также можно восстановить нитро-соединение после образования амида в условиях реакции, аналогичных описанным выше условиям восстановления нитро-соединений. В этом случае отпадает необходимость в защите свободной аминогруппы, как показано на схеме 1.It is also possible to restore the nitro compound after amide formation under reaction conditions similar to the nitro compound reduction conditions described above. In this case, there is no need to protect the free amino group, as shown in scheme 1.

При синтезе исходных материалов имеющиеся функциональные группы, не участвующие в реакции, следует по необходимости защитить. Предпочтительные защитные группы, способы их введения и удаления описаны выше или содержатся в примерах.In the synthesis of starting materials, existing functional groups that are not involved in the reaction should be protected if necessary. Preferred protective groups, methods for their introduction and removal are described above or are contained in the examples.

Остальные исходные материалы известны и могут быть синтезированы по известным методикам или производятся промышленностью; в частности их можно получить, как описано в примерах.The remaining starting materials are known and can be synthesized by known methods or produced by industry; in particular, they can be obtained as described in the examples.

Заявляемые соединения могут содержать, в принципе, один или более асимметрических углеродных атомов и, таким образом, могут существовать в форме оптических изомеров или их рацемических или нерацемических смесей. Оптические изомеры можно получить путем разделения рацемических смесей с помощью традиционных методов, например, через образование диастереоизомерных солей при взаимодействии с оптически активной кислотой или основанием. Примерами таких кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуилвинная и камфоросульфоновая кислота. Затем следует разделение смеси диастереоизомеров путем кристаллизации с последующим высвобождением оптически активных оснований из их солей. Другим способом разделения оптических изомеров является использование хиральной хроматографической колонки, способной к максимальному разделению энантиомеров. Еще один доступный метод включает синтез ковалентных диастереоизомерных молекул путем взаимодействия заявляемых соединений с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Синтезированние диастереоизомеры можно разделить традиционными методами, например, с помощью хроматографии, перегонки, кристаллизации или возгонки, и затем гидролизовать для выделения энантиомерно чистых соединений. Оптически активные соединения можноThe inventive compounds can contain, in principle, one or more asymmetric carbon atoms and, thus, can exist in the form of optical isomers or their racemic or non-racemic mixtures. Optical isomers can be obtained by resolving racemic mixtures using conventional methods, for example, through the formation of diastereoisomeric salts by reaction with an optically active acid or base. Examples of such acids are tartaric, diacetyl tartic, dibenzoyl tart, ditoluyl tart and camphorosulfonic acid. This is followed by separation of the mixture of diastereoisomers by crystallization followed by the release of optically active bases from their salts. Another way to separate the optical isomers is to use a chiral chromatographic column capable of maximal separation of enantiomers. Another available method involves the synthesis of covalent diastereoisomeric molecules by reacting the claimed compounds with optically pure acid in an activated form or optically pure isocyanate. The synthesized diastereoisomers can be separated by conventional methods, for example, by chromatography, distillation, crystallization or sublimation, and then hydrolyzed to isolate enantiomerically pure compounds. Optically active compounds can

- 49 006973 также получить с применением оптически активных исходных соединений. Такие изомеры могут быть в форме свободной кислоты, свободного основания, сложного эфира или соли.- 49 006973 also obtained using optically active starting compounds. Such isomers may be in the form of a free acid, free base, ester or salt.

Заявляемые соединения могут содержать один или более асимметрических центров и находиться в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, индивидуальных диастереомеров или смесей диастереоизомеров. Все изомерные формы этих соединений составляют предмет данного изобретения.The inventive compounds may contain one or more asymmetric centers and be in the form of racemates and racemic mixtures, individual enantiomers, individual diastereomers or mixtures of diastereoisomers. All isomeric forms of these compounds are the subject of this invention.

Заявляемые соединения могут быть также представлены в виде множества таутомерных форм, например, как показано ниже:The inventive compounds can also be presented in the form of many tautomeric forms, for example, as shown below:

Изобретение включает все таутомерные формы соединений.The invention includes all tautomeric forms of the compounds.

Соединения могут находиться в цис- или транс-изомерных формах, а также представлять собой Еили Ζ-изомеры по двойной связи. Все эти изомерные формы входят в настоящее изобретение. Все кристаллические формы описанных соединений также включены в данное изобретение.The compounds can be in the cis or trans isomeric forms, and also can be the Eli Ζ isomers of the double bond. All of these isomeric forms are included in the present invention. All crystalline forms of the described compounds are also included in this invention.

Заместители в кольце (например, фенил, тиенил и др.) могут присоединяться к специфическим атомам, где и фиксируются, или они могут присоединяться не к определенному атому, а к любому доступному атому, который еще не содержит заместителей кроме Н (водород).The substituents in the ring (for example, phenyl, thienyl, etc.) can attach to specific atoms, where they are fixed, or they can attach not to a specific atom, but to any available atom that does not yet have substituents other than H (hydrogen).

Заявляемые соединения могут содержать гетероциклические кольца, соединенные с другими циклическими системами. Это присоединение может осуществляться через атом углерода или гетероатом кольца.The inventive compounds may contain heterocyclic rings connected to other cyclic systems. This attachment can be via a carbon atom or a ring heteroatom.

Соединение любой формулы, описанной в заявке, может быть синтезировано по любой описанной реакции. Стадии способа могут чередоваться или при необходимости сопровождаться до или после дополнительными стадиями введения защиты и ее снятия. Способы могут выполняться в различных условиях реакции, включая инертные растворители, добавочные реагенты, например, основания (РЭА, ΌΙΕΆ, пиридин, К₂СО₃ и т.п.), катализаторы и их соли. Интермедиаты можно выделить или оставить ΐπ зЧи с очисткой или без нее. Методы очистки известны и включают, например, кристаллизацию, хроматографию (жидкостную или газовую, моделирующую движущийся слой (8МВ)), экстракцию, перегонку, жидкостную хроматографию высокого давления с обратной фазой (ПРЕС) и т.п. Условия реакций, такие как температура, продолжительность, давление и атмосфера (инертный газ или обычная) хорошо известны и могут быть точно подобраны для данной реакции.The compound of any formula described in the application can be synthesized by any reaction described. The stages of the method can be alternated or, if necessary, accompanied before or after the additional stages of the introduction of protection and its removal. The methods can be performed under various reaction conditions, including inert solvents, additional reagents, for example, bases (CEA, ΌΙΕΆ, pyridine, K₂ CO₃ , etc.), catalysts and their salts. Intermediates can be isolated or left off with or without purification. Purification methods are known and include, for example, crystallization, chromatography (liquid or gas modeling of a moving layer (8MB)), extraction, distillation, reverse phase high pressure liquid chromatography (PRES) and the like. Reaction conditions such as temperature, duration, pressure and atmosphere (inert gas or normal) are well known and can be precisely matched to a given reaction.

Специалисту очевидно, что приведенные выше схемы синтеза не содержат исчерпывающего перечня всех методов, которыми описанные и заявленные соединения могут быть синтезированы. Любой опытный химик может предложить и другие методы. Кроме того, для получения целевых соединений различные стадии синтеза, описанные выше, можно проводить в другом порядке. Методы синтетической химии и методы введения и ее снятия защитных групп, пригодные для синтеза ингибиторов соединений, приведенных выше, известны и включают, например, те, которые описаны в следующих изданиях: К. Ьагоск Сошргейеп81уе Огдашс ТгапзЕогтайопз, УСН РиЬйзЬегз (1989); Т. Огеепе апй Р. О. М. \\'и1з, Рго!есйуе Огоирз ΐπ Огдашс 8упШез1з, 3^гй Ей., ЗоЕп ^йеу апй 8опз (1999); Ь. Е1езег апй М. Е1езег, Е1езег апй Е1езег’з Кеадеп!з Еог Огдашс 8уп1йез1з, ЗоЕп ^йеу апй 8опз (1994); А. Ка1п1/ку апй А. Ро/Ьагзкк НапйЬоок оЕ Не!егосусйс СЬеш1зПу, 2^пй Ей. (2001); М. Войапз/ку, А. Войапз/ку: ТЬе ргасйсе оЕ Рерййе 8упШеδΐδ, 8рппдег-Уег1ад, Вегйп Не1йе1Ьегд 1984; I. 8еуйеп-Реппе: Кейисйопз Ьу 1Ье А1итшо- апй Вогойуйпйез т Огдашс 8уп!йез1з, 2^пй Ей., А'Пеу-УСН, 1997; апй Ь. Рациейе, ей., Епсус1орей1а оЕ КеадепВ Еог Огдашс 8уп!йез1з, ЗоЕп А'Пеу апй 8опз (1995).It will be apparent to one skilled in the art that the above synthesis schemes do not contain an exhaustive list of all the methods by which the described and claimed compounds can be synthesized. Any experienced chemist can suggest other methods. In addition, to obtain the target compounds, the various stages of the synthesis described above can be carried out in a different order. Methods of synthetic chemistry and methods of introducing and removing its protective groups, suitable for the synthesis of inhibitors of the compounds described above, are known and include, for example, those described in the following editions: K. Lagos Soskrgeyp81ue Ogdas TgapzEogtaiopz, USN Rybzegz (1989); T. Ogeepe apy R. OM \\ 'i1z, Pro esyue Ogoirz ΐπ Ogdashs 8upShez1z 3^rk She, ZoEp ^ Yeou apy 8opz (1999)!.; B. E1ezeg apy M. E1ezeg, E1ezeg apy E1ezeg'z Keadep! Eog Ogdashs 8n1ez1z, ZoEn ^ eyu apy 8opz (1994); A. Ka1p1 / Ku apy A. Roe / agzkk Napyook oE Not! Egosusys Sesh1zPu, 2^ind her. (2001); M. Wojpz / ku, A. Wojapz / ku: Thé rgasyse oE Röyye 8UnSeδΐδ, 8rppdeg-Ueg1ad, Wegip Ne1ye1begd 1984; I. 8euyep-Reppe: Keysiups Lü 1 A1ehspo-ap Vogoyuypiez t Ogdashs 8up! Ez1z, 2^{pay Ei} ., A'Peu-USN, 1997; apy b. Walkie-talkie, her., Epsus1ore1a OE KeadepV Eog Ogdashs 8up! Ez1z, Zoep A'Peu apy 8opz (1995).

Заявляемые соединения можно модифицировать соответствующими функциональными группами для повышения селективности биологического действия. Такое модифицирование имеет цель увеличить биологическое проникновение в данный биологический орган (например, кровь, лимфатическая система, центральная нервная система), увеличить оральную доступность, повысить растворимость, чтобы можно было назначать инъекции, изменить метаболизм и скорость выведения.The inventive compounds can be modified with appropriate functional groups to increase the selectivity of the biological action. This modification aims to increase biological penetration into a given biological organ (e.g., blood, lymphatic system, central nervous system), increase oral accessibility, increase solubility so that injections can be administered, and metabolism and excretion rate can be changed.

Следующие примеры содержат детальное описание методов синтеза соединений формул Ι-ΧΙΙ. Эти подробные описания служат для разъяснения приведенных выше общих методов синтеза, которые составляют часть изобретения. Подробные описания приведены только для иллюстрации и не ограничивают сферу изобретения.The following examples provide a detailed description of the synthesis methods for compounds of the formulas Ι-Ι. These detailed descriptions serve to explain the above general synthesis methods, which form part of the invention. Detailed descriptions are for illustration only and do not limit the scope of the invention.

Если не оговорено отдельно, все материалы были получены от промышленных фирм и применялись без дополнительной очистки. Безводные растворители, такие как диметилформамид, тетрагидрофуран, метиленхлорид и толуол, были получены от А1йпсЬ СЬеш1са1 Сотрапу. Все реакции с участием соединений, чувствительных к воздуху или влаге, проводили в атмосфере азота. Для флэш-хроматографии использовали силикагель от А1йпсЬ СЬет1са1 Сотрапу (200-400 меш, 60 А) или набивную колонку с неподвижной фазой Вкладе. Для тонкослойной хроматографии (ТСХ) использовали пластинки Апа1!есЬ де1 ТЕС (1000-2000 мкм). Препаративную ТСХ осуществляли на пластинках с силикагелем Апайесй (1000Unless otherwise specified, all materials were obtained from industrial firms and were used without further purification. Anhydrous solvents, such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, and toluene, were obtained from Alipcn Cbc1c1 Sotrapu. All reactions involving compounds sensitive to air or moisture were carried out in a nitrogen atmosphere. For flash chromatography, silica gel from AlipcSbCl1c1 Sotrapu (200-400 mesh, 60 A) or a packed column with a stationary Wclade phase was used. For thin layer chromatography (TLC), ApA1! Esb de1 TEC plates (1000-2000 μm) were used. Preparative TLC was carried out on Apayesi silica gel plates (1000

- 50 006973- 50 006973

2000 мкм). Препаративное хроматографирование проводили на жидкостных хроматографах Весктап или \Уа1ег5 НРЬС ууЧет с подвижными фазами 0,1% трифторуксусная кислота/Н₂О и 0,1% трифторуксусная кислота/СН₃СК Использовали градиентный метод со скоростью потока 20 мл/мин. Спектры ЯМР¹Н снимали на 400 МГц ЯМР-спектрометрах с магнитом на сверхпроводниках и фурье-преобразованием, а также на 300 МГц спектрометре фирмы Уапап. Химические сдвиги приведены в м.д. в сторону низких полей относительно тетраметилсилана (внутренний стандарт). Все спектры ЯМР совпадали с ожидаемыми для всех предполагаемых структур. Масс-спектры получали на масс-спектрометрах Регкш Е1тег8С1ЕХ АР1 165 (электроспрей, положительные и/или отрицательные ионы) и НР 1100 Μ8Ό ЬС-М8 (электроспрей, квадрупольный детектор). Во всех случаях, если не указано иное, приводятся весовые соотношения и температура в градусах Цельсия.2000 μm). Preparative chromatography was performed on a Vesktap or Wa1eg5 HPLC liquid chromatograph with 0.1% trifluoroacetic acid / H₂ O and 0.1% trifluoroacetic acid / CH₃ SC mobile phases. The gradient method was used with a flow rate of 20 ml / min.¹ H NMR spectra were recorded on 400 MHz NMR spectrometers with a magnet on superconductors and Fourier transform, as well as on a 300 MHz Uapap spectrometer. Chemical shifts are given in ppm. towards low fields relative to tetramethylsilane (internal standard). All NMR spectra coincided with those expected for all putative structures. Mass spectra were obtained on Regksh Е1teg8С1ЕХ АР1 165 mass spectrometers (electrospray, positive and / or negative ions) and НР 1100 Μ8Ό ЛС-М8 (electrospray, quadrupole detector). In all cases, unless otherwise indicated, weight ratios and temperature in degrees Celsius are given.

Использованы следующие обозначения:The following notation is used:

АIВN - 2,2'-азо-бис-изобутиронитрил;AIBN - 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile;

Аг - аргон;Ag is argon;

Ад8О₄ - сульфат серебра;Ad8O₄ - silver sulfate;

АТР - аденозин трифосфат;ATP - adenosine triphosphate;

ВН3 - боран;BH3 - borane;

Вос - трет-бутилоксикарбонил;Boc is tert-butyloxycarbonyl;

Вос2О - Вос ангидрид;Boc2O - Boc anhydride;

ВОР-С1- бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид;BOP-C1 bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphine chloride;

Вг₂- бром;Br₂ - bromine;

В8А - бычий сывороточный альбумин;B8A - bovine serum albumin;

1-ВиОН - трет-буганол;1-ViOH - tert-buganol;

САN - аммонийцерий(1У)нитрат;CAN - ammonium cerium (1U) nitrate;

СН₃СН АсСN - ацетонитрил;CH₃ CH AcN — acetonitrile;

СН2С12 - дихлорометан;CH2C12 - dichloromethane;

СН₃1, Ме1 - иодометан, метилиодид;CH₃ 1, Me1 - iodomethane, methyl iodide;

СС14 - четыреххлористый углерод;CC14 - carbon tetrachloride;

СС13 - хлороформ;CC13 - chloroform;

СО2 - диоксид углерода;CO2 - carbon dioxide;

С§₂СО₃ - карбонат цезия;C§₂ CO₃ - cesium carbonate;

Э1ЕА - диизопропилэтиламин;E1EA - diisopropylethylamine;

Си1 - иодид меди;Cu1 is copper iodide;

ОСЕ - 1,2-дихлороэтан;OSE - 1,2-dichloroethane;

ЭЕАЭ - диэтилазодикарбоксилат;EEAE - diethyl azodicarboxylate;

Э1ЕА - диизопропилэтиламин;E1EA - diisopropylethylamine;

Όρρί - 1,1-дифенилфосфиноферроцен;Όρρί - 1,1-diphenylphosphinoferrocene;

ОМАР - 4-(диметиламино)пиридин;OMAR - 4- (dimethylamino) pyridine;

ЭМАС - НН-диметилацетамид;EMAS - HH-dimethylacetamide;

ΌΜΕ-диметилформамид;ΌΜΕ-dimethylformamide;

ΌΜ8Ο - диметилсульфоксид;ΌΜ8Ο - dimethyl sulfoxide;

ΌΤΤ - дитиотреитол;ΌΤΤ - dithiothreitol;

ЕЭС. ЕЭАС - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид хлоргидрат;EEC. EEA - 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride;

ЕСТА - этиленгликоль-бисф-аминоэтиловый эфир)-N,N,N',N'-тетрауксусная кислота;ECTA - ethylene glycol bis-aminoethyl ether) -N, N, N ', N'-tetraacetic acid;

ЕЮ Ас - этилацетит;HER Ac - ethyl acetate;

Е1ОН - этанол;E1OH - ethanol;

Е1₂О - диэтиловый эфир;E1₂ O - diethyl ether;

Ее - железо;Her is iron;

С - грамм;C is a gram;

Н - час;N - hour;

НАТи - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторофосфат;NATi - O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate;

Н2 - водород;H2 is hydrogen;

Н2О - вода;H2O - water;

НС1 - соляная кислота;HC1 - hydrochloric acid;

Н28О4 - серная кислота;H28O4 - sulfuric acid;

Н₂NNН₂ - гидразин;H₂ NNH₂ - hydrazine;

НС(ОЕ1)₃ - триэтилортоформиат;NS (OE1)₃ - triethylorthoformate;

НСНО, Н2СО - формальдегид;НСОО, Н2СО - formaldehyde;

НСО₂Иа - формиат натрия;НСО₂ Иа - sodium formate;

НОАс, АсОН - уксусная кислота;HOAc, AcOH - acetic acid;

НОА1 - 1-гидрокси-7-азабензотриазол;HOA1 - 1-hydroxy-7-azabenzotriazole;

НОВ! - гидроксибензотриазол;NEW! - hydroxybenzotriazole;

ГрОН - изопропиловый спирт;GrON - isopropyl alcohol;

- 51 006973- 51 006973

К₂СО₃ - карбонат калия;K₂ CO₃ - potassium carbonate;

КНМЭ8 - гексаметилсилазан калия;KNME8 - potassium hexamethylsilazane;

КNО₃ - нитрат калия;KNO₃ - potassium nitrate;

КОАс - ацетат калия;KOAc - potassium acetate;

КОН - гидроксид калия;KOH - potassium hydroxide;

ЬЛН, Ь1Л1Н₄ - литийалюминийгидрид;LN, L1L1H₄ - lithium aluminum hydride;

БЭА - литий диизопропиламид;BEA - lithium diisopropylamide;

ЫС1 - литий хлорид;ES1 - lithium chloride;

ЫНМ08 - литий гексаметилдисилазид;ENM08 - lithium hexamethyldisilazide;

МеОН - метанол;MeOH - methanol;

МдС1₂ - хлорид магния;MDS1₂ - magnesium chloride;

Мд8О₄ - сульфат магния;MDO₄ - magnesium sulfate;

тд - миллиграмм;td - milligram;

т1- миллилитр;t1-milliliter;

МпС1₂ - хлорид марганца;MpS1₂ - manganese chloride;

N88 - №бромсукцинимид;N88 - No. bromosuccinimide;

ЯМО - 4-метилморфолин-Ы-оксид;NMO - 4-methylmorpholine Y-oxide;

ЯМР - №метилпирролидон;NMR — No. methylpyrrolidone;

№ь8О₄ - сульфат натрия;No. 8O₄ — sodium sulfate;

№1₂8₂О₅ - метабисульфит натрия;No. 1₂ 8₂ About₅ - sodium metabisulfite;

NаНСО₃ - бикарбонат натрия;NaHCO₃ - sodium bicarbonate;

№ьСОа - карбонат натрия;HbCOa - sodium carbonate;

№1С1 - хлорид натрия;No. 1C1 - sodium chloride;

NаН - гидрид натрия;NaH - sodium hydride;

№11 - иодид натрия;No. 11 - sodium iodide;

№ЮН - гидроксид натрия;No. YUN - sodium hydroxide;

№ЮМс - метилат натрия;No. UMS - sodium methylate;

NаСNΒН₃ - цианоборогидрид натрия;NaCHN₃ - sodium cyanoborohydride;

NаΒН₄ - борогидрид натрия;NaH₄ - sodium borohydride;

NаNО₃ - нитрат натрия;NaNO₃ - sodium nitrate;

NаВН(ОАс)₃ - триацетоксиборогидрид натрия;NaBH (OAc)₃ - sodium triacetoxyborohydride;

МН₄С1 - хлорид аммония;MH₄ C1 - ammonium chloride;

N - азот;N is nitrogen;

Рй/С - палладий на угле;Ry / C - palladium on charcoal;

РйС1₂(РРЬ₃)₂ - бис-(трифенилфосфин)палладийхлорид;PbCl₂ (PPB₃ )₂ - bis- (triphenylphosphine) palladium chloride;

РйС1₂(йрр£) - 1,1-бис-(дифенилфосфин)ферроценпалладийхлорид;PuCl₂ (yrr £) - 1,1-bis- (diphenylphosphine) ferrocene palladium chloride;

Рй(РРЬ₃)₄ - тетракис-трифенилфосфинпалладий;Py (PPB₃ )₄ - tetrakis-triphenylphosphine palladium;

Рй(ОН)2 - палладий гидроксид;Ry (OH) 2 - palladium hydroxide;

Рй(ОЛс)₂ - палладий ацетат;Ry (OLc)₂ - palladium acetate;

РМВ - параметоксибензил;RMB - parametoxybenzyl;

РОС1₃ - фосфор оксихлорид;POC1₃ - phosphorus oxychloride;

РР11₃ - трифенилфосфин;PP11₃ - triphenylphosphine;

РЮ₂ - платина оксид;Ryu₂ - platinum oxide;

КТ - комнатная температура;CT - room temperature;

81О₂ - силикагель;81O₂ - silica gel;

8ОС1₂ - тионилхлорид;8OC1₂ - thionyl chloride;

ТВА1 - тетрабутиламмоний иодид;TBA1 - tetrabutylammonium iodide;

ТЕА - триэтиламин;TEA - triethylamine;

ТР₂№Е - №фенилтрифторметансульфонимид;TP₂ No. E - No. phenyl trifluoromethanesulfonimide;

ТЕА - трифторуксусная кислота;TEM - trifluoroacetic acid;

ТНЕ - тетрагидрофуран;TUE - tetrahydrofuran;

ТРАР - тетрапропиламмоний перрутенат;TPAP - tetrapropylammonium perruthenate;

ТП8-НС1 - трис-(гидроксиметил)аминометан хлоргидрат;TP8-HC1 - tris- (hydroxymethyl) aminomethane hydrochloride;

Ζη - цинк.Ζη is zinc.

Синтез I - 3-нитро-5-трифторометилфенолSynthesis of I - 3-nitro-5-trifluoromethylphenol

1-Метокси-3-нитро-5-трифторметилбензол (10 г, А1йпс11) и 41.8 г пиридина-НС1 (А1йпс11) смешивают и нагревают при 210°С в открытой колбе. Через 2,5 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют Ш НС1 и ЕЮАс. Фракцию ЕЮАс промывают 1 N НС1 (4х), один раз насыщенным раствором №С1, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают 3-нитро-5трифторметилфенол в виде белого порошка.1-Methoxy-3-nitro-5-trifluoromethylbenzene (10 g, A1yps11) and 41.8 g of pyridine-HC1 (A1yps11) are mixed and heated at 210 ° C in an open flask. After 2.5 hours, the mixture was cooled to room temperature and extracted with H HC1 and EuAc. The EJAc fraction was washed with 1 N HCl (4x), once with saturated solution No. C1, dried over No.₂ 8O₄ , filtered and concentrated in vacuo. Get 3-nitro-5trifluoromethylphenol in the form of a white powder.

- 52 006973- 52 006973

Синтез II - 1-Вос-4-(3-нитро-5-трифторометилфенокси)пиперидинSynthesis II - 1-Boc-4- (3-nitro-5-trifluoromethylphenoxy) piperidine

К раствору 8.81 г 3-Нитро-5-трифторометилфенола в 76 мл ТГФ добавляют 8.81 г 1-Вос-4гидроксипиперидина (А1бпс11) и 11.15 г Р11₃Р и охлаждают до -20°С. По каплям приливают 6,8 мл раствора ΌΕΑΌ (А1бпс11) в 36 мл ТГФ при температуре от -20 до -10°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и оставляют при перемешивании на ночь. Смесь концентрируют в вакууме и растирают с гексаном. Отфильтровывают желтый осадок и промывают 25 мл Е!₂О и гексаном. Бесцветный фильтрат дважды промывают Ш-ным №ОН, один раз насыщенным раствором №С1 и органический слой сушат над №1₃8О₃, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают флэшхроматографией (81О₂, 5-10% ЕЮАс/гексан) и получают 1-Вос-4-(3-нитро-5-трифторометилфенокси) пиперидин.To a solution of 8.81 g of 3-Nitro-5-trifluoromethylphenol in 76 ml of THF was added 8.81 g of 1-Boc-4-hydroxypiperidine (A1bps11) and 11.15 g of P11₃ P and cooled to -20 ° C. 6.8 ml of a solution of ΌΕΑΌ (A1bps11) in 36 ml of THF are poured dropwise at a temperature of from -20 to -10 ° C. The reaction mixture was warmed to room temperature and left stirring overnight. The mixture was concentrated in vacuo and triturated with hexane. The yellow precipitate is filtered off and washed with 25 ml of E!₂ O and hexane. The colorless filtrate was washed twice with Sh-N No. ON, once with saturated solution No. C1, and the organic layer was dried over No. 1₃ 8O₃ , filtered and concentrated in vacuo. The crude product is purified by flash chromatography (81O₂ , 5-10% ENAc / Hexane) to give 1-Boc-4- (3-nitro-5-trifluoromethylphenoxy) piperidine.

Аналогично вышеуказанному методу были синтезированы следующие соединения:Similarly to the above method, the following compounds were synthesized:

a) (8)-1-Вос-[2-(5-нитро-2-трифторометил)феноксиметил]пирролидин.a) (8) -1-Boc- [2- (5-nitro-2-trifluoromethyl) phenoxymethyl] pyrrolidine.

b) (К)-1-Вос-[2-(5-нитро-2-трифторометил)феноксиметил]пирролидин.b) (K) -1-Boc- [2- (5-nitro-2-trifluoromethyl) phenoxymethyl] pyrrolidine.

c) (К)-1-Вос-2-(3-нитро-5-трифторометилфеноксиметил)пирролидин.c) (K) -1-Boc-2- (3-nitro-5-trifluoromethylphenoxymethyl) pyrrolidine.

б) 4-(2-трет-Бутил-5-нитрофеноксиметил)-1-метилпиперидин.b) 4- (2-tert-Butyl-5-nitrophenoxymethyl) -1-methylpiperidine.

е) (8) 1-Вос-2-(3-нитро-5-трифторометилфеноксиметил)пирролидин.e) (8) 1-Boc-2- (3-nitro-5-trifluoromethylphenoxymethyl) pyrrolidine.

ί) 1 -Вос-3 -(5-нитро-2-пентафтороэтилфеноксиметил)азетидин.ί) 1-Boc-3 - (5-nitro-2-pentafluoroethylphenoxymethyl) azetidine.

д) N-Вос-[2-(5-нитро-2-пентафтороэтилфенокси)этил]амин.d) N-Boc- [2- (5-nitro-2-pentafluoroethylphenoxy) ethyl] amine.

11) (К) 3-(2-трет-Бутил-5-нитрофеноксиметил)-1-Вос-пирролидин.11) (K) 3- (2-tert-Butyl-5-nitrophenoxymethyl) -1-Boc-pyrrolidine.

ί) 3-(2-трет-Бутил-5-нитрофеноксиметил)-1-Вос-азетидин.ί) 3- (2-tert-Butyl-5-nitrophenoxymethyl) -1-Boc-azetidine.

_)) (8)-1-Вос-[2-(5-нитро-2-трет-бутилфенокси)метил]пирролидин._)) (8) -1-Boc- [2- (5-nitro-2-tert-butylphenoxy) methyl] pyrrolidine.

k) (8) 3-(2-трет-Бутил-5-нитрофеноксиметил)-1-Вос-пирролидин.k) (8) 3- (2-tert-Butyl-5-nitrophenoxymethyl) -1-Boc-pyrrolidine.

l) (К)-1-Вос-(2-(5-нитро-2-трет-бутилфенокси)метил]пирролидин.l) (K) -1-Boc- (2- (5-nitro-2-tert-butylphenoxy) methyl] pyrrolidine.

Синтез III - 1-Вос-4-(3-амино-5-трифторометилфенокси)пиперидинSynthesis of III - 1-Boc-4- (3-amino-5-trifluoromethylphenoxy) piperidine

К раствору 470 мг 1-Вос-4-(3-нитро-8-трифторометилфенокси)пиперидина в 12 мл МеОН добавляют 10 мг Рб/С. Смесь продувают водородом и затем перемешивают 6 ч под Н₂. Катализатор отделяют фильтрованием, а из метанольного раствора после концентрирования в вакууме получают 1-Вос-4-(3амино-5-трифторометилфенокси)пиперидин в виде беловатой пены.To a solution of 470 mg of 1-Boc-4- (3-nitro-8-trifluoromethylphenoxy) piperidine in 12 ml of MeOH was added 10 mg of Pb / C. The mixture was purged with hydrogen and then stirred for 6 hours under H₂ . The catalyst was separated by filtration, and 1-Boc-4- (3 amino-5-trifluoromethylphenoxy) piperidine was obtained in the form of an off-white foam from a methanol solution after concentration in vacuo.

Аналогично вышеуказанному методу были синтезированы следующие соединения:Similarly to the above method, the following compounds were synthesized:

a) 1-Вос-2-(3-Амино-5-трифторометилфеноксиметил)пирролидин.a) 1-Boc-2- (3-amino-5-trifluoromethylphenoxymethyl) pyrrolidine.

b) 2-(3 -Амино-5-трифторометилфеноксиметил)-1-метилпирролидин.b) 2- (3-amino-5-trifluoromethylphenoxymethyl) -1-methylpyrrolidine.

c) [2-(1-Метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-ил]метиламин. ] (М+Н)=222.c) [2- (1-Methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-yl] methylamine. ] (M + H) = 222.

б) [2-(2-Морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-ил]метиламин.b) [2- (2-Morpholin-4-yl-ethoxy) -pyridin-4-yl] -melamine.

е) [2-(2-Морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-ил]метиламин.e) [2- (2-Morpholin-4-ylpropoxy) pyridin-4-yl] methylamine.

ί) [2-(1 -Метилпирролидин-2-илметокси)пиридин-4-ил]метиламин. (М+Н)=222.ί) [2- (1-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) pyridin-4-yl] methylamine. (M + H) = 222.

д) (4-Аминометилпиридин-2-ил)(3 -морфолин-4-илпропил)амин.d) (4-Aminomethylpyridin-2-yl) (3-morpholin-4-ylpropyl) amine.

(М+Н)=251.(M + H) = 251.

1) 4-трет-Бутил-3-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фениламин.1) 4-tert-Butyl-3- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) phenylamine.

ί) 4-трет-Бутил-3 -(2-пиперидин-1-илэтокси)фениламин.ί) 4-tert-Butyl-3 - (2-piperidin-1-ylethoxy) phenylamine.

_)) 3-(1-Метилпиперидин-4-илметокси)-4-пентафтороэтилфениламин._)) 3- (1-Methylpiperidin-4-ylmethoxy) -4-pentafluoroethylphenylamine.

k) 3-(1-Изопропилпиперидин-4-илметокси)-4-пентафтороэтилфениламин.k) 3- (1-Isopropylpiperidin-4-ylmethoxy) -4-pentafluoroethylphenylamine.

l) (8) 3-Оксиранилметокси-4-пентафтороэтилфениламин.l) (8) 3-Oxiranylmethoxy-4-pentafluoroethylphenylamine.

т) 3-(2-Пирролидин-1-илэтокси)-4-трифторометилфениламин.t) 3- (2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -4-trifluoromethylphenylamine.

п) 3 -(2-Пиперидин-1 -илэтокси)-4-трифторометилфениламин.o) 3 - (2-piperidin-1-ethylenedio) -4-trifluoromethylphenylamine.

о) (8) 3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфениламин.o) (8) 3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -4-pentafluoroethylphenylamine.

р) (К) 3-(1-Вос-пирролидин-2-)-4-пентафтороэтилфениламин.p) (K) 3- (1-Boc-pyrrolidin-2 -) - 4-pentafluoroethylphenylamine.

с|) (К) 3-(1-Метилпирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфениламин.c)) (K) 3- (1-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenylamine.

г) (8) 3-(1-Метилпирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфениламинd) (8) 3- (1-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenylamine

8) (К) 3-Оксиранилметокси-4-пентафтороэтилфениламин.8) (K) 3-Oxiranylmethoxy-4-pentafluoroethylphenylamine.

!) (К) 2-(5-Амино-2-пентафтороэтилфенокси)-1-пирролидин-1-илэтанол.!) (K) 2- (5-amino-2-pentafluoroethylphenoxy) -1-pyrrolidin-1-yl-ethanol.

и) 3-(1 -Вос-азетидин-3 -илметокси)-4-пентафтороэтилфениламин.i) 3- (1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy) -4-pentafluoroethylphenylamine.

ν) 3-(2-(Вос-амино)этокси)-4-пентафтороэтилфениламин.ν) 3- (2- (Boc-amino) ethoxy) -4-pentafluoroethylphenylamine.

\ν) 6-Амино-2,2-диметил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. М+Н 193.2. Вычисл. 192.1.\ ν) 6-amino-2,2-dimethyl-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one. M + H 193.2. Compute 192.1.

х) 2,2,4-Триметил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-иламин.x) 2,2,4-Trimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ylamine.

у) 1-(6-Амино-2,2-диметил-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)этанон. М+Н 221.4.y) 1- (6-amino-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [1,4] oxazin-4-yl) ethanone. M + H 221.4.

Вычисл. 220.3.Compute 220.3.

Масс-спектрMass spectrum

Масс-спектрMass spectrum

Масс-спектр (электроспрей):Mass spectrum (electrospray):

(электроспрей):(electrospray):

(электроспрей):(electrospray):

ζ) [2-(1-Бенгидрилазетидин-3-илокси)пиридин-4-ил]метиламин.ζ) [2- (1-Benhydrylazetidin-3-yloxy) pyridin-4-yl] methylamine.

aa) [2-(1-Метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-ил]метиламин. М+Н 236.3. Вычисл. 235.2.aa) [2- (1-Methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-yl] methylamine. M + H 236.3. Compute 235.2.

ab) 3-(4-Вос-пиперазин-1-илметил)-5-трифторометилфениламин. М+Н 360.3.ab) 3- (4-Boc-piperazin-1-ylmethyl) -5-trifluoromethylphenylamine. M + H 360.3.

ac) 2-Вос-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-иламин.ac) 2-Boc-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-ylamine.

- 53 006973 аб) 3-Морфолин-4-илметил-4-пентафтороэтилфениламин.- 53 006973 ab) 3-Morpholin-4-ylmethyl-4-pentafluoroethylphenylamine.

ае) 3-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-4-пентафтороэтилфениламин. М+Н 410.3. Вычисл. 409.4. ай) 7-Амино-2-(4-метоксибензил)-4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он. М+Н 311.1.ae) 3- (4-Methylpiperazin-1-ylmethyl) -4-pentafluoroethylphenylamine. M + H 410.3. Compute 409.4. a) 7-amino-2- (4-methoxybenzyl) -4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one. M + H 311.1.

ад) 7-Амино-4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он.ad) 7-amino-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one.

ай) (3-Амино-5-трифторометилфенил)-(4-Вос-пиперазин-1-ил)метанон. М+Н 374.3; вычисл. 373.a) (3-amino-5-trifluoromethylphenyl) - (4-Boc-piperazin-1-yl) methanone. M + H 374.3; calculation 373.

ай) 3-(4-Вос-пиперазин-1-илметил)-5-трифторометилфениламин.a) 3- (4-Boc-piperazin-1-ylmethyl) -5-trifluoromethylphenylamine.

а.)) 1-(7-Амино-4,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этанон. М+Н 219.2.a.)) 1- (7-amino-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) ethanone. M + H 219.2.

ak) {2-[2-(1-Метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-ил}метиламин.ak) {2- [2- (1-Methylpiperidin-4-yl) ethoxy] pyridin-4-yl} methylamine.

al) {2-[2-(1-Пирролидинил)этокси]пиридин-4-ил}метиламин.al) {2- [2- (1-Pyrrolidinyl) ethoxy] pyridin-4-yl} methylamine.

ат) {2-[2-(1-Метилпирролин-2-ил)этокси]пиридин-4-ил}метиламин.at) {2- [2- (1-Methylpyrrolin-2-yl) ethoxy] pyridin-4-yl} methylamine.

ап) (2-Хлоропиримидин-4-ил)метиламин.ap) (2-Chloropyrimidin-4-yl) methylamine.

ао) 3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-5-трифторометилфениламин.ao) 3- (1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenylamine.

ар) 4-трет-Бутил-3-(1-Вос-пирролидин-3-илметокси)фениламин. М+Н 385.ar) 4-tert-Butyl-3- (1-Boc-pyrrolidin-3-ylmethoxy) phenylamine. M + H 385.

ад) 4-трет-Бутил-3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)фениламин. М+№1 357.ad) 4-tert-Butyl-3- (1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy) phenylamine. M + No. 1 357.

аг) (8) 4-трет-Бутил-3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)фениламин. М+№1 371.ag) (8) 4-tert-Butyl-3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) phenylamine. M + No. 1 371.

аз) 3-трет-Бутил-4-(4-Вос-пиперазин-1-ил)фениламин.az) 3-tert-Butyl-4- (4-Boc-piperazin-1-yl) phenylamine.

ай) 3-(1-Метилпиперидин-4-ил)-5-фениламин.a) 3- (1-Methylpiperidin-4-yl) -5-phenylamine.

аи) 3,3-Диметил-2,3-дигидробензофуран-6-иламин.ai) 3,3-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylamine.

ау) 3,9,9-Триметил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-азафлуорен-6-иламин.ay) 3,9,9-Trimethyl-2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-1H-3-azafluoren-6-ylamine.

аге) 4-[1-Метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]фениламин был получен с использованием ЕйОН в качестве растворителя.ahe) 4- [1-Methyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl] phenylamine was prepared using EuOH as solvent.

ax) 4-трет-Бутил-3 -(4-пирролидин-1-илбут-1-енил)фениламин.ax) 4-tert-Butyl-3 - (4-pyrrolidin-1-ylbut-1-enyl) phenylamine.

ay) (К) 3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфениламин.ay) (K) 3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenylamine.

ах) (8) 3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфениламин.ah) (8) 3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenylamine.

Синтез IV - 1-Вос-4-{3-[(2-фторопиридин-3-карбонил)амино]-5-трифторометилфенокси}пиперидинSynthesis of IV - 1-Boc-4- {3 - [(2-fluoropyridin-3-carbonyl) amino] -5-trifluoromethylphenoxy} piperidine

1-Вос-4-(3-амино-5-трифторометилфенокси)пиперидин (4.37 г) растворяют в СН₂С1₂ (100 мл) и добавляют 2.4 г NаНСОз (Вакег). Добавляют 2.12 г 2-фторопиридин-3-карбонилхлорида и реакционную смесь перемешивают 2.5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме с образованием желтой пены. Добавляют 30% ЕйОАс/гексан и осаждают 1-Вос-4-{3-[(2фторопиридин-3-карбонил)амино]-5-трифторометилфенокси}пиперидин в виде белого порошка.1-Boc-4- (3-amino-5-trifluoromethylphenoxy) piperidine (4.37 g) was dissolved in CH₂ Cl₂ (100 ml) and 2.4 g of NaHCO3 (Wakeg) was added. 2.12 g of 2-fluoropyridin-3-carbonyl chloride is added and the reaction mixture is stirred for 2.5 hours at room temperature. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo to give a yellow foam. 30% EuOAc / hexane was added and 1-Boc-4- {3 - [(2 fluoropyridin-3-carbonyl) amino] -5-trifluoromethylphenoxy} piperidine precipitated as a white powder.

Следующие соединения были синтезированы аналогично указанному методу:The following compounds were synthesized similarly to the specified method:

a) 2-Фторо-№[3-(3-пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфенил]никотинамид.a) 2-Fluoro-No. [3- (3-piperidin-1-ylpropyl) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide.

b) №[4-трет-Бутил-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2-фтороникотинамид.b) No. [4-tert-Butyl-3- (2-piperidin-1-ylethoxy) phenyl] -2-fluoronicotinamide.

с) N-[3,3 -диметил-1-(1 -метилпиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-фтороникотинамид.c) N- [3,3-dimethyl-1- (1-methylpiperidin-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2-fluoro-nicotinamide.

б) №[1-(2-Диметиламиноацетил)-3,3-диметил-2,3 -дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-фтороникотинамид.b) No. [1- (2-Dimethylaminoacetyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2-fluoro-nicotinamide.

е) №[3,3-Диметил-1-(2-(Вос-амино)ацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-фтороникотинамид.e) No. [3,3-Dimethyl-1- (2- (Boc-amino) acetyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2-fluoro-nicotinamide.

й) №(4-Ацетил-2.2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-фтороникотинамид. М+Н 344.5. Вычисл. 343.4.g) No. (4-Acetyl-2.2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl) -2-fluoronicotinamide. M + H 344.5. Compute 343.4.

д) 2-Фторо-№(2,2,4-триметил-3,4-дигидро-2Н-бензо(1,4]оксазин-6-ил)никотинамид. М+Н 316.2. Вычисл. 315.1.e) 2-Fluoro-No (2,2,4-trimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo (1,4] oxazin-6-yl) nicotinamide. M + H 316.2. Calc. 315.1.

й) №(2,2-Диметил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-фтороникотинамид. М+Нg) No. (2,2-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl) -2-fluoro-nicotinamide. M + H

316.1. Вычисл. 315.10.316.1. Compute 315.10.

ί) 2-Фторо-№[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-трифторометилфенил]никотинамид. М+Н 481. Вычисл. 480.ί) 2-Fluoro-No. [3- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide. M + H 481. Calc. 480.

_)) 2-Фторо-№(2-Вос-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)никотинамид. М+Н 400._)) 2-Fluoro-No (2-Boc-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) nicotinamide. M + H 400.

k) 2-Фторо-№[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-пентафтороэтилфенил]никотинамид. М+Н 447.0. Вычисл. 446.k) 2-Fluoro-No. [3- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -4-pentafluoroethylphenyl] nicotinamide. M + H 447.0. Compute 446.

l) 2-Фторо-№(3-морфолин-4-илметил-4-пентафтороэтилфенил)никотинамид.l) 2-Fluoro-No (3-morpholin-4-ylmethyl-4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide.

т) 2 -Фторо-Ν-|4-иодофенил | никотинамид.t) 2-Fluoro-Ν- | 4-iodophenyl | nicotinamide.

п) 2-Фторо-№(4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)никотинамид. М+Н 314.0, вычисл. 311.o) 2-Fluoro-No (4,4-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) nicotinamide. M + H 314.0, calc. 311.

о) 2-Фторо-№[3-(4-Вос-пиперазин-1-карбонил)-5-трифторометилфенил]никотинамид. М+Н 495.o) 2-Fluoro-No. [3- (4-Boc-piperazine-1-carbonyl) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide. M + H 495.

р) 2-Фторо-№[3-(4-Вос-пиперазин-1-илметил)-5-трифторометилфенил]никотинамид. М+Н 483.3; вычисл. 482.p) 2-Fluoro-No. [3- (4-Boc-piperazin-1-ylmethyl) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide. M + H 483.3; calculation 482.

с|) №(2-Ацетил-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-у1)-2-фтороникотинамид. М+Н 430.0. г) №[3,3-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-фтороникотинамид.c |) No. (2-Acetyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-y1) -2-fluoronicotinamide. M + H 430.0. d) No. [3,3-dimethyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2-fluoronicotinamide.

М+Н 383.2; вычисл. 382.5.M + H 383.2; calculation 382.5.

§) №(4-трет-Бутилфенил)-2-фтороникотинамид.§) No. (4-tert-Butylphenyl) -2-fluoro-nicotinamide.

й) №(4-Трифторометилфенил)-2-фтороникотинамид.g) No. (4-Trifluoromethylphenyl) -2-fluoro-nicotinamide.

и) 2-Фторо-№[3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид. М-Н 468.2; вычисл. 469.16.i) 2-Fluoro-No. [3- (1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide. MH 468.2; calculation 469.16.

- 54 006973- 54 006973

ν) 2-Фторо-Ж|3 -(1 -Вос-азетидин-3-илметокси)-4-трет-бутилфенил]никотинамид.ν) 2-Fluoro-J | 3 - (1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy) -4-tert-butylphenyl] nicotinamide.

\ν) (8) №[4-трет-Бутил-3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)фенил]-2-фтороникотинамид. М+Νη 494.\ ν) (8) No. [4-tert-Butyl-3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) phenyl] -2-fluoronicotinamide. M + Νη 494.

x) №[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)-5-трифторометилфенил]-2-фтороникотинамид был получен в присутствии К₂СО₃ вместо NаНСО₃.x) No. [3- (1-Methylpiperidin-4-yl) -5-trifluoromethylphenyl] -2-fluoronicotinamide was obtained in the presence of K₂ CO₃ instead of NaHCO₃ .

y) №(3-Бромо-5-трифторометилфенил)-2-фтороникотинамид.y) No. (3-Bromo-5-trifluoromethylphenyl) -2-fluoronicotinamide.

ζ) 2-Фторо-№(3,9,9-триметил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-азафлуорен-6-ил)никотинамид.ζ) 2-Fluoro-No (3,9,9-trimethyl-2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-1H-3-azafluoren-6-yl) nicotinamide.

aa) 2-Фторо-№{4-[1 -метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил] фенил}никотинамид.aa) 2-Fluoro-No {4- [1-methyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl] phenyl} nicotinamide.

ab) N-[3,3 - Диметил-1-( 1 -Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-фтороникотинамид.ab) N- [3,3-Dimethyl-1- (1-Boc-piperidin-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2-fluoro-nicotinamide.

Синтез V - 1-Вос-4-{3-[(2-хлоропиридин-3-карбонил)амино]-5-трифторометилфенокси}пиперидинSynthesis of V - 1-Boc-4- {3 - [(2-chloropyridin-3-carbonyl) amino] -5-trifluoromethylphenoxy} piperidine

1-Вос-4-{3-[(2-хлоропиридин-3-карбонил)амино]-5-трифторометилфенокси}пиперидин получены из 1-Вос-4-(3-амино-5-трифторометилфенокси)пиперидина и 2-хлоропиридин-3-карбонилхлорида по методике, аналогичной описанной в синтезе 1-Вос-4-{3-[(2-фторопиридин-3-карбонил)амино]-5трифторометилфенокси}пиперидина.1-Boc-4- {3 - [(2-chloropyridin-3-carbonyl) amino] -5-trifluoromethylphenoxy} piperidine obtained from 1-Boc-4- (3-amino-5-trifluoromethylphenoxy) piperidine and 2-chloropyridin- 3-carbonyl chloride according to a procedure similar to that described in the synthesis of 1-Boc-4- {3 - [(2-fluoropyridin-3-carbonyl) amino] -5 trifluoromethylphenoxy} piperidine.

Следующие соединения были синтезированы аналогично указанному методу:The following compounds were synthesized similarly to the specified method:

a) №(4-трет-Бутил-3 -нитрофенил)-2-хлороникотинамид.a) No. (4-tert-Butyl-3-nitrophenyl) -2-chloronicotinamide.

b) 2-Хлоро-№[3-(3-пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфенил]никотинамид.b) 2-Chloro-No. [3- (3-piperidin-1-ylpropyl) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide.

c) 2-Хлоро-№[3-(3-морфолин-4-илпропил)-5-трифторометилфенил]никотинамид.c) 2-Chloro-No. [3- (3-morpholin-4-ylpropyl) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide.

б) 2-Хлоро-№[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-трифторометилфенил]никотинамид.b) 2-Chloro-No. [3- (1-methylpiperidin-4-yl) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide.

е) 2-Хлоро-№[3-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]никотинамид.e) 2-Chloro-No. [3- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] nicotinamide.

£) 2-Хлоро-№[3-(1-изопропилпиридин-4-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]никотинамид.£) 2-Chloro-No. [3- (1-Isopropylpyridin-4-ylmethoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] nicotinamide.

д) (8) 2-Хлоро-№[4-(оксиранилметокси)-3-пентафтороэтилфенил]никотинамид.d) (8) 2-Chloro-No. [4- (oxiranylmethoxy) -3-pentafluoroethylphenyl] nicotinamide.

Б) 2-Хлоро-№[3-(2-пирролидин-1-илэтокси)-4-трифторометилфенил]никотинамид.B) 2-Chloro-No. [3- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) -4-trifluoromethylphenyl] nicotinamide.

ί) 2-Хлоро-№[3-(2-пиперидин-1-илэтокси)-4-пентафтороэтилфенил]никотинамид.ί) 2-Chloro-No. [3- (2-piperidin-1-ylethoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] nicotinamide.

_)) (К) 2-Хлоро-№[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4пентафтороэтилфенил]никотинамид._)) (K) 2-Chloro-No. [3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -4pentafluoroethylphenyl] nicotinamide.

k) (8) 2-Хлоро-№[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4пентафтороэтилфенил]никотинамид.k) (8) 2-Chloro-No. [3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -4pentafluoroethylphenyl] nicotinamide.

l) (К) 2-Хлоро-№[3-(1-метилпирролидин-2-илметокси)-5трифторометилфенил] никотинамид.l) (K) 2-Chloro-No. [3- (1-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) -5 trifluoromethylphenyl] nicotinamide.

т) (8) 2-Хлоро-№[3-(1-метилпирролидин-2-илметокси)-5трифторометилфенил] никотинамид.t) (8) 2-Chloro-No. [3- (1-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) -5 trifluoromethylphenyl] nicotinamide.

η) (К) 2-Хлоро-№[4-(оксиранилметокси)-3-пентафтороэтилфенил]никотинамид.η) (K) 2-Chloro-No. [4- (oxiranylmethoxy) -3-pentafluoroethylphenyl] nicotinamide.

o) (К) 2-(5-[(2-хлоропиридин-3-карбонил)амино]-2-пентафтороэтилфенокси)-1-пирролидин-1илэтил ацетат.o) (K) 2- (5 - [(2-chloropyridin-3-carbonyl) amino] -2-pentafluoroethylphenoxy) -1-pyrrolidin-1-ethyl ethyl acetate.

p) 2-Хлоро-№[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-трифторометилфенил]никотинамид.p) 2-Chloro-No. [3- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide.

с.|) 2-Хлоро-№[2-(4-метоксибензил)-4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]никотинамид. М+Н 450.2. Вычисл. 449.C. |) 2-Chloro-No. [2- (4-methoxybenzyl) -4,4-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl] nicotinamide. M + H 450.2. Compute 449.

г) 2-Хлоро-№(4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-7-ил] никотинамид.d) 2-Chloro-No (4,4-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl] nicotinamide.

М+Н 330.1. Вычисл. 329.M + H 330.1. Compute 329.

в) 2-Хлоро-№[3-(4-Вос-пиперазин-1-илметил)-5-трифторометилфенил]никотинамид.c) 2-Chloro-No. [3- (4-Boc-piperazin-1-ylmethyl) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide.

I) Метиловый эфир 2-{3-[(2-Хлоропиридин-3-карбонил)амино]фенил}-2метилпропионовой кислоты. М+Н 405.I) 2- {3 - [(2-Chloropyridin-3-carbonyl) amino] phenyl} -2 methyl propionic acid methyl ester. M + H 405.

и) №{4-трет-Бутил-3-[2-( 1 -Вос-пиперидин-4-илэтил)фенил]-2-хлороникотинамид.i) No. {4-tert-Butyl-3- [2- (1-Boc-piperidin-4-yl-ethyl) phenyl] -2-chloronicotinamide.

М+№ 524. Вычисл. 501.1.M + No. 524. Calc. 501.1.

ν) N-[3,3-Диметил-1.1 -диоксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[б]изотиазол-6-ил]-2хлороникотинамид.ν) N- [3,3-Dimethyl-1.1-dioxo-2,3-dihydro-1H-benzo [b] isothiazol-6-yl] -2chloronicotinamide.

ν) №[1,1,4,4-Тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил]-2-хлороникотинамид.ν) No. [1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl] -2-chloronicotinamide.

х) 2-Хлоро-№[3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил]-2-хлороникотинамид.x) 2-Chloro-No. [3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl] -2-chloronicotinamide.

у) 2-Хлоро-№[3-(1-Вос-пиперидин-4-илокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид.y) 2-Chloro-No. [3- (1-Boc-piperidin-4-yloxy) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide.

ζ) 2-Хлоро-№[3-(1-метилпиперидин-4-илметил)-5-трифторометилфенил]никотинамид.ζ) 2-Chloro-No. [3- (1-methylpiperidin-4-ylmethyl) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide.

aa) 2-Х лороЖ -[3-(3 -пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфенил] никотинамид.aa) 2-X LOROJ - [3- (3-piperidin-1-ylpropyl) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide.

ab) №[4-трет-Бутил-3 -(4-пирролидин-1-илбут-1-енил)фенил]-2-хлороникотинамид.ab) No. [4-tert-Butyl-3 - (4-pyrrolidin-1-ylbut-1-enyl) phenyl] -2-chloronicotinamide.

ac) (К) 2-Хлоро-№[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид.ac) (K) 2-Chloro-No. [3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide.

аб) (8) 2-Хлоро-№[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид.ab) (8) 2-Chloro-No. [3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide.

Синтез VI - 1-Вос-2-{3-[(2-фторопиридин-3-карбонил)амино]-5-трифторометилфеноксиметил} пирролидинSynthesis of VI - 1-Boc-2- {3 - [(2-fluoropyridin-3-carbonyl) amino] -5-trifluoromethylphenoxymethyl} pyrrolidine

1-Вос-2-{3-[(2-фторопиридин-3-карбонил)амино]-5-трифторометилфеноксиметил}пирролидин получен из 1-Вос-2-(3-амино-5-трифторометилфеноксиметил)пирролидина по методике, аналогичной описанной для синтеза 1-Вос-4-{3-[(2-фторопиридин-3-карбонил)амино]-5-трифторометилфенокси)пиперидина.1-Boc-2- {3 - [(2-fluoropyridin-3-carbonyl) amino] -5-trifluoromethylphenoxymethyl} pyrrolidine obtained from 1-Boc-2- (3-amino-5-trifluoromethylphenoxymethyl) pyrrolidine by a procedure similar to that described for the synthesis of 1-Boc-4- {3 - [(2-fluoropyridin-3-carbonyl) amino] -5-trifluoromethylphenoxy) piperidine.

- 55 006973- 55 006973

Синтез VII - 2-(3-нитро-5-трифторометилфеноксиметил)пирролидинSynthesis of VII - 2- (3-nitro-5-trifluoromethylphenoxymethyl) pyrrolidine

К раствору 2.35 г 1-Вос-2-(3-нитро-5-трифторометилфеноксиметил)пирролидина в 60 мл СН₂С1₂добавляют 20 мл ТРА. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме и получают 2-(3-нитро-5-трифторометилфеноксиметил)пирролидин в виде масла, затвердевающего при стоянии. Вещество используют без дальнейшей очистки.To a solution of 2.35 g of 1-Boc-2- (3-nitro-5-trifluoromethylphenoxymethyl) pyrrolidine in 60 ml of CH₂ Cl_{2 was} added 20 ml of TPA. It is stirred for 1 h at room temperature, then concentrated in vacuo to give 2- (3-nitro-5-trifluoromethylphenoxymethyl) pyrrolidine as an oil which solidifies upon standing. The substance is used without further purification.

Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методуThe following compounds were synthesized analogously to the above method.

a) (4-Аминометилпиримидин-2-ил)-(3-морфолин-4-илпропил)амин.a) (4-Aminomethylpyrimidin-2-yl) - (3-morpholin-4-ylpropyl) amine.

b) (4-Аминометилпиримидин-2-ил)-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]амин.b) (4-Aminomethylpyrimidin-2-yl) - [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethyl] amine.

Синтез VIII - 1-Метил-2-(3-нитро-5-трифторометилфеноксиметил)пирролидинSynthesis of VIII - 1-Methyl-2- (3-nitro-5-trifluoromethylphenoxymethyl) pyrrolidine

К раствору 6 ммоль 2-(3-нитро-5-трифторометилфеноксиметил)пирролидина в 20 мл Ο^ΟΝ добавляют 2.4 мл 37% -ого водного раствора формальдегида. Затем добавляют 607 мг NаВНзСN, при этом наблюдается разогрев реакционной массы. Каждые 15 мин измеряют рН раствора и поддерживают его на уровне рН ~7 добавлением АсОН. Через 45 мин реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в ЕЮАс. промывают 6Ν №1ОН. 1Ν №ОН и 2Ν НС1 (3х). Кислые промывки соединяют, доводят до рН ~10 добавлением твердого №ьСО₃, и дважды экстрагируют этилацетатом.To a solution of 6 mmol of 2- (3-nitro-5-trifluoromethylphenoxymethyl) pyrrolidine in 20 ml of Ο ^ ΟΝ, 2.4 ml of a 37% aqueous formaldehyde solution are added. Then add 607 mg of NaBH3CN, while the reaction mixture is warmed up. Every 15 min, the pH of the solution is measured and maintained at pH ~ 7 by the addition of AcOH. After 45 minutes, the reaction mixture was concentrated in vacuo, and the residue was dissolved in EuAc. washed with 6Ν No. 1OH. 1Ν No. OH and 2Ν HC1 (3x). The acidic washes were combined, adjusted to pH ~ 10 with solid NbCO₃ , and extracted twice with ethyl acetate.

Соединенные этилацетатные вытяжки сушат над №₂8О₄ и после очистки флэш-хроматографией на колонке 8Ю₂ (СН₂С1₂:МеОН::ИН₄ОН, 95:5:0.5) получают 1-метил-2-(3-нитро-5-трифторометилфеноксиметил)пирролидин.The combined ethyl acetate extracts were dried over No.₂ 8O₄ and, after purification by flash chromatography on an 8U₂ column (CH₂ Cl₂ : MeOH :: IN₄ OH, 95: 5: 0.5), 1-methyl-2- (3-nitro 5-trifluoromethylphenoxymethyl) pyrrolidine.

Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу:The following compounds were synthesized analogously to the above method:

a) 2-(1-Метилпиперидин-4-ил)этанол.a) 2- (1-Methylpiperidin-4-yl) ethanol.

b) 2-{ 3 -[(2-Фторопиридин-3-карбонил)амино]-5-трифторометилфеноксиметил}-1-метилпирролидин.b) 2- {3 - [(2-Fluoropyridin-3-carbonyl) amino] -5-trifluoromethylphenoxymethyl} -1-methylpyrrolidine.

Синтез IX - 4-трет-Бутил-3-нитрофениламинSynthesis of IX - 4-tert-Butyl-3-nitrophenylamine

Суспензию 10.0 г 1,3-динитро-4-трет-бутилбензола в 56 мл Н₂О нагревают до кипения и добавляют через делительную воронку смесь 21.42 г Ν;·ι₂8 и 2.85 г серы в 34 мл Н₂О в течение 1 ч. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 1.5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают водой и насыщенным раствором №С1, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Полученный 4-трет-бутил-3-нитрофениламин используют без дополнительной очистки.A suspension of 10.0 g of 1,3-dinitro-4-tert-butylbenzene in 56 ml of H₂ O is heated to boiling and a mixture of 21.42 g Ν; · ι₂ 8 and 2.85 g of sulfur in 34 ml of H₂ O is added over 1 hours. The reaction mixture was refluxed for 1.5 hours, then cooled to room temperature and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water and saturated solution No. C1, dried over Md₈ O₄ and concentrated in vacuo. The resulting 4-tert-butyl-3-nitrophenylamine is used without further purification.

Синтез Х - Х-(3-Бромо-5-трифторометилфенил] ацетамидSynthesis of X - X- (3-Bromo-5-trifluoromethylphenyl] acetamide

К раствору 5 г 3-Бромо-5-(трифторометил)фениламина (А1£а-Ае8аг) в 140 мл АсОН добавляют 5.9 мл Ас₂О (А1кпс11). Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре и затем медленно добавляют к 700 мл Н₂О. Образовавшийся при этом белый осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают под вакуумом. Получают №(3-бромо-5трифторометилфенил)ацетамид.To a solution of 5 g of 3-bromo-5- (trifluoromethyl) phenylamine (A1 £ a-Ae8ag) in 140 ml of AcOH is added 5.9 ml of Ac₂ O (A1cps11). The reaction mixture was left under stirring overnight at room temperature and then slowly added to 700 ml of H₂ O. The resulting white precipitate was separated by filtration, washed with water and dried under vacuum. Get No. (3-bromo-5trifluoromethylphenyl) acetamide.

Синтез XI - Х-[3-(3-пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфенил)ацетамидSynthesis of XI - X- [3- (3-piperidin-1-ylpropyl) -5-trifluoromethylphenyl) acetamide

Аллилпиперидин (1.96 г, ЬапсаЧег) дезаэрируют под вакуумом, растворяют в 31.2 мл 0.5№ого раствора 9-ΒΒΝ в ТГФ (А1кпсЬ), кипятят 1 ч с обратным холодильником и охлаждают до комнатной температуры. К дезаэрированной смеси №(3-бромо-5-трифторометилфенил)ацетамида, 9.8 г К₂СО₃, 32.1 мл ДМФА и 3 мл Н₂О добавляют Рк(крр£)С1₂/СН₂С1₂, раствор аллилпиперидина и нагревают 3 ч при 60°С. Затем охлаждают до комнатной температуры, снова выдерживают 6 ч при 60°С, охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду. Смесь дважды экстрагируют этилацетатом, экстракт дважды промывают 2Ν НС1 и насыщенным раствором №С1. Водные промывки объединяют и с помощью 15%-ного раствора №ЮН доводят до рН 11. Образовавшуюся мутную суспензию экстрагируют дважды этилацетатом, экстракт высушивают над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на 8Ю₂ (СН₂С1₂:МеОН:NН₄ОН 95:5:0.5) и получают №[3-(3-пиперидин-1илпропил)-5-трифторометилфенил]ацетамид в виде коричневого масла, затвердевающего под вакуумом.Allyl piperidine (1.96 g, Lapsaeg) is deaerated under vacuum, dissolved in 31.2 ml of a 0.5% solution of 9-ΒΒΝ in THF (A1kpsb), refluxed for 1 h, and cooled to room temperature. To the deaerated mixture of No. (3-bromo-5-trifluoromethylphenyl) acetamide, 9.8 g of K₂ CO₃ , 32.1 ml of DMF and 3 ml of H₂ O, Rk (crr £) Cl₂ / CH₂ Cl₂ , a solution of allyl piperidine are added and heated 3 h at 60 ° C. Then it was cooled to room temperature, again incubated for 6 hours at 60 ° C, cooled to room temperature and poured into water. The mixture was extracted twice with ethyl acetate, the extract was washed twice with 2Ν HCl and saturated solution No. C1. The aqueous washes were combined and using a 15% solution №YUN adjusted to pH 11. The resulting cloudy suspension was extracted twice with ethyl acetate, the extract was dried over №₂ 8o_4, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography on 8U₂ (CH₂ Cl₂ : MeOH: NH₄ OH 95: 5: 0.5) to give No. [3- (3-piperidin-1ylpropyl) -5-trifluoromethylphenyl] acetamide as a brown oil, hardening under vacuum.

Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методуThe following compounds were synthesized analogously to the above method.

a) №(3-Морфолин-4-илпропил-5-трифторометилфенил)ацетамид из 4-аллилморфолина.a) No. (3-Morpholin-4-ylpropyl-5-trifluoromethylphenyl) acetamide from 4-allylmorpholine.

b) №(3-(1-Метилпиперидин-4-илпропил-5-трифторометилфенил]ацетамид из 1-метил-4- метилпиперидина.b) No. (3- (1-Methylpiperidin-4-ylpropyl-5-trifluoromethylphenyl] acetamide from 1-methyl-4-methylpiperidine.

Синтез XII - 3-(3-пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфениламинSynthesis of XII - 3- (3-piperidin-1-ylpropyl) -5-trifluoromethylphenylamine

К раствору 1.33 г №[3-(3-пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфенил]ацетамида в 40 мл ЕЮН добавляют 40 мл 12Ν НС1. Оставляют на ночь при перемешивании при 70°С, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Получают 3-(3-пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфенилфениламин в виде коричневого масла.To a solution of 1.33 g of No. [3- (3-piperidin-1-ylpropyl) -5-trifluoromethylphenyl] acetamide in 40 ml of UNN, 40 ml of 12Ν HCl was added. Leave overnight with stirring at 70 ° C, cooled to room temperature and concentrated in vacuo. 3- (3-piperidin-1-ylpropyl) -5-trifluoromethylphenylphenylamine is obtained in the form of a brown oil.

Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу:The following compounds were synthesized analogously to the above method:

a) 3,3-диметил-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол. М+Н 193.1; вычисл. 192.2.a) 3,3-dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-1H-indole. M + H 193.1; calculation 192.2.

b) 3-(1-Метилпиперидин-4-илметил)-5-трифторометилфениламин.b) 3- (1-Methylpiperidin-4-ylmethyl) -5-trifluoromethylphenylamine.

c) 3-Морфолин-4-илметил-5-трифторометилфениламин.c) 3-Morpholin-4-ylmethyl-5-trifluoromethylphenylamine.

- 56 006973- 56 006973

Синтез XIII - 3,3-диметил-6-нитро-1-пиперидин-4-илметил-2,3-дигидро-1Н-индолSynthesis of XIII - 3,3-dimethyl-6-nitro-1-piperidin-4-ylmethyl-2,3-dihydro-1H-indole

3,3-диметил-1-(1 -Вос-пиперидин-4-илметил)-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол растворяют в3,3-Dimethyl-1- (1-Boc-piperidin-4-ylmethyl) -6-nitro-2,3-dihydro-1H-indole is dissolved in

НС1/ЕЮАс и перемешивают 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме и экстрагируют 1,2-дихлороэтаном и 1Ν ΝαΟΗ. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат (Ыа₂8О₄) и фильтруют. Вещество используют без дополнительной очистки.HCl / EJAc and stirred for 2 hours. The mixture was concentrated in vacuo and extracted with 1,2-dichloroethane and 1Ν ΝαΟΗ. The organic layer was separated, washed with a saturated NaCl solution, dried (Na₂ 8O₄ ) and filtered. The substance is used without further purification.

Синтез XIV - М-[3-(3-морфолин-4-илпропил)-5-трифторометилфенил]ацетамид №[3-(3-морфолин-4-илпропил)-5-трифторометилфенил]ацетамид получают из аллилморфолина и №(3-бромо-5-трифторометилфенил)ацетамида аналогично методике, описанной в синтезе Ν-[3-(3пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфенил]ацетамида.Synthesis of XIV - M- [3- (3-morpholin-4-ylpropyl) -5-trifluoromethylphenyl] acetamide No. [3- (3-morpholin-4-ylpropyl) -5-trifluoromethylphenyl] acetamide is obtained from allylmorpholine and No. (3- bromo-5-trifluoromethylphenyl) acetamide is similar to the procedure described in the synthesis of Ν- [3- (3piperidin-1-ylpropyl) -5-trifluoromethylphenyl] acetamide.

Синтез XV - 3-(3-морфолин-4-илпропил)-5-трифторометилфениламинSynthesis of XV - 3- (3-morpholin-4-ylpropyl) -5-trifluoromethylphenylamine

3-(3-морфолин-4-илпропил)-5-трифторометилфениламин получают из №[3-(3-морфолин-4илпропил)-5-трифторометилфенил]ацетамида аналогично методике, описанной в синтезе 3-(3пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфениламина.3- (3-morpholin-4-ylpropyl) -5-trifluoromethylphenylamine is obtained from No. [3- (3-morpholin-4ylpropyl) -5-trifluoromethylphenyl] acetamide in a manner analogous to the procedure described in the synthesis of 3- (3piperidin-1-ylpropyl) - 5-trifluoromethylphenylamine.

Синтез XVI - 1-метил-4-метиленпиперидинSynthesis of XVI - 1-methyl-4-methylenepiperidine

К суспензии 50 г Рй₃РСН₃1 (А1бпс11) в 20 мл Εΐ₂Ο добавляют по каплям 77.3 мл 1.6 М раствора бутиллития (А1бпс11) в гексане. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и медленно добавляют 12.3 мл 1-метилпиперидона (А1бпс11). Смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, раствор упаривают до объема ~400 мл и выпавший осадок отфильтровывают. Эфирный раствор дважды промывают водой и четыре раза 2Ν НС1. Доводят рН кислых промывок до ~11 с помощью 6Ν ΝαΟΗ и экстрагируют метиленхлоридом (4х). Экстракт сушат над Ν;·ι₂8Ο₄ и концентрируют на холоду в вакууме; получают 1-метил-4-метиленпиперидин, готовый для дальнейшего использования.To a suspension of 50 g of Ry₃ PCH₃ 1 (A1bps11) in 20 ml Εΐ₂ 77, 77.3 ml of a 1.6 M solution of butyllithium (A1bps11) in hexane was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature and 12.3 ml of 1-methylpiperidone (A1bps11) was slowly added. The mixture was left stirring overnight at room temperature. The precipitate is filtered off, the solution is evaporated to a volume of ~ 400 ml, and the precipitate formed is filtered off. The ether solution is washed twice with water and four times with 2Ν HCl. The pH of the acid washings was adjusted to ~ 11 with 6Ν ΝαΟΗ and extracted with methylene chloride (4x). The extract is dried over Ν; · ι₂ 8Ο₄ and concentrated in the cold under vacuum; 1-methyl-4-methylene piperidine is prepared, ready for further use.

Синтез XVII - М-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-трифторометилфенил]ацетамид №[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)-5-трифторометилфенил]ацетамид получают из 1-метил-4метиленпиперидина и №(3-бромо-5-трифторометилфенил)ацетамида аналогично методике, описанной в синтезе N-[3 -(3-пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфенил]ацетамида.Synthesis XVII - M- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) -5-trifluoromethylphenyl] acetamide No. [3- (1-Methylpiperidin-4-yl) -5-trifluoromethylphenyl] acetamide is obtained from 1-methyl-4methylene piperidine and No. (3-Bromo-5-trifluoromethylphenyl) acetamide is similar to the procedure described in the synthesis of N- [3 - (3-piperidin-1-ylpropyl) -5-trifluoromethylphenyl] acetamide.

Синтез XVIII - 3-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-трифторометилфениламинSynthesis of XVIII - 3- (1-methylpiperidin-4-yl) -5-trifluoromethylphenylamine

3-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-трифторометилфениламин получают из №[3-(1-метилпиперидин-4ил)-5-трифторометилфенил]апетамида по методике, аналогичной описанной в синтезе 3-(3-пиперидин-1илпропил)-5-трифторометилфениламина.3- (1-methylpiperidin-4-yl) -5-trifluoromethylphenylamine is obtained from No. [3- (1-methylpiperidin-4yl) -5-trifluoromethylphenyl] apetamide according to a procedure similar to that described in the synthesis of 3- (3-piperidin-1ylpropyl) -5-trifluoromethylphenylamine.

Синтез XIX - 2-(1-метилпиперидин-4-илокси)-4-пиридилкарбонитрилSynthesis of XIX - 2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -4-pyridylcarbonitrile

В 100 мл круглодонной колбе к раствору 25.4 г 4-гидрокси-1-метилпиперидина в 50 мл ТГФ медленно добавляют 9.58 г смеси ΝαΗ/вазелиновое масло и перемешивают 20 мин. Затем добавляют 2хлоро-4-цианопиридин и перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. Разбавляют смесь этилацетатом и добавляют НЮ для прекращения реакции, затем переносят содержимое в делительную воронку. Органическую фазу собирают, а водную фазу промывают дважды этилацетатом. Объединенные органические промывки сушат над Ν;·ι₂8Ο.·|. фильтруют и концентрируют в вакууме. Затем растворяют смесь в СН₂С1₂, добавляют 300 мл 10%-ной НС1 и смесь переносят в делительную воронку. Органические соединения экстрагируют этилацетатом и 300 мл 5Ν №ЮН. Органические экстракты собирают, сушат над Να₂8Ο.₁, фильтруют и концентрируют в вакууме с образованием 2-(1-метилпиперидин-4-илокси)-4-пиридилкарбонитрила в виде коричневого масла. Ε8Ι (М+Н) =218.In a 100 ml round bottom flask, a solution of 25.4 g of 4-hydroxy-1-methylpiperidine in 50 ml of THF was slowly added with 9.58 g of a mixture of ΝαΗ / petroleum jelly and stirred for 20 minutes. Then 2chloro-4-cyanopyridine was added and stirred at room temperature until completion of the reaction. Dilute the mixture with ethyl acetate and add NU to stop the reaction, then transfer the contents to a separatory funnel. The organic phase is collected and the aqueous phase is washed twice with ethyl acetate. The combined organic washes are dried over Ν; · ι₂ 8Ο. · |. filtered and concentrated in vacuo. The mixture is then dissolved in CH₂ Cl₂ , 300 ml of 10% HC1 are added and the mixture is transferred to a separatory funnel. The organic compounds are extracted with ethyl acetate and 300 ml of 5 Ν NO. The organic extracts are collected, dried over Να₂ 8Ο.₁ , filtered and concentrated in vacuo to give 2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -4-pyridylcarbonitrile as a brown oil. Ε8Ι (M + H) = 218.

Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу:The following compounds were synthesized analogously to the above method:

a) 2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-4-пиридилкарбонитрил. М+Н 232.1. Вычисл. 231.1.a) 2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) -4-pyridylcarbonitrile. M + H 232.1. Compute 231.1.

b) 2-(1-Бензгидрилазетидин-3-илокси)-4-пиридилкарбонитрил. М+Н 342.2. Вычисл. 341.2.b) 2- (1-Benzhydrylazetidin-3-yloxy) -4-pyridylcarbonitrile. M + H 342.2. Compute 341.2.

c) 2-(1-Метилпиперидин-4-илэтокси)-4-пиридилкарбонитрил.c) 2- (1-Methylpiperidin-4-yl-ethoxy) -4-pyridylcarbonitrile.

б) 2-(1 -Пирролидинэтокси)-4-пиридилкарбонитрил.b) 2- (1-Pyrrolidinethoxy) -4-pyridylcarbonitrile.

е) 2-(1-Метилпирролин-2-илэтокси)-4-пиридилкарбонитрил.e) 2- (1-Methylpyrrolin-2-yl-ethoxy) -4-pyridylcarbonitrile.

ί) 2-[2-(1-Вос-азетидин-3-ил)этокси]-4-пиридилкарбонитрил.ί) 2- [2- (1-Boc-azetidin-3-yl) ethoxy] -4-pyridylcarbonitrile.

Синтез XX - [2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-ил]метиламин-бис-хлоргидрат [2-(1-Метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-ил]метиламин разбавляют 50 мл Εΐ₂Ο и добавляют 47 мл 1М НС1/Е1Ю Колбу встряхивают до начала выпадения осадка.Synthesis of XX - [2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-yl] methylamine bis-hydrochloride [2- (1-Methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-yl] methylamine diluted with 50 ml Εΐ₂ Ο and add 47 ml of 1M HC1 / E1J flask. Shake the flask until precipitation begins.

Синтез XXI - 2-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-пиридилкарбонитрилSynthesis of XXI - 2- (2-morpholin-4-ylethoxy) -4-pyridylcarbonitrile

2-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-пиридилкарбонитрил получен из 2-хлоро-4-цианопиридина и 2морфолин-4-илэтанола по методике, аналогичной описанной для синтеза 2-(1-метилпиперидин-4илокси)-4-пиридинкарбонитрила. Хлоргидрат получен аналогично синтезу дихлоргидрата [2-(1метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-ил]метиламина.2- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -4-pyridylcarbonitrile was prepared from 2-chloro-4-cyanopyridine and 2morpholin-4-yl-ethanol according to a procedure similar to that described for the synthesis of 2- (1-methylpiperidin-4yloxy) -4-pyridinecarbonitrile . The hydrochloride was obtained analogously to the synthesis of [2- (1 methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-yl] methylamine dichlorohydrate.

Синтез XXII - 2-морфолин-4-илпропанолSynthesis of XXII - 2-morpholin-4-ylpropanol

В колбу в токе Ν₂ вносят 1.6 г порошка БАН и сразу 50 мл ТГФ. Смесь охлаждают до 0°С, добавляют по каплям 5 г метил-2-морфолин-4-илпропионата и перемешивают 1 ч при 0°С. К реакционной смеси добавляют 44 мл воды, 44 мл 2Ν NаΟН и снова НЮ (3 х 44 мл). Перемешивают 30 мин, фильтруют через слой целита и органический слой концентрируют в вакууме. Получают 2-морфолин-4илпропанол в виде бесцветного масла.1.6 g of BAN powder and immediately 50 ml of THF are added to the flask in a stream of Ν₂ . The mixture was cooled to 0 ° C, 5 g of methyl 2-morpholin-4-yl propionate was added dropwise and stirred for 1 h at 0 ° C. To the reaction mixture were added 44 ml of water, 44 ml of 2Ν NaΟH and again NU (3 x 44 ml). Stirred for 30 minutes, filtered through a pad of celite, and the organic layer was concentrated in vacuo. Get 2-morpholine-4ylpropanol as a colorless oil.

- 57 006973- 57 006973

По аналогичному методу получены следующие соединения:By a similar method, the following compounds were obtained:

а) (1-Метилпиперидин-4-ил)метанол. М+Н 130.2. Са1с'б 129.1.a) (1-Methylpiperidin-4-yl) methanol. M + H 130.2. Ca1s'b 129.1.

Синтез XXIII - 2-(2-морфолин-4-илпропокси)-4-пиридилкарбонитрилSynthesis of XXIII - 2- (2-morpholin-4-ylpropoxy) -4-pyridylcarbonitrile

2-(2-морфолин-4-илпропокси)-4-пиридилкарбонитрил получен из 2-хлоро-4-цианопиридина и 2морфолин-4-илпропанола по методике, аналогичной описанной для синтеза 2-(1-метилпиперидин-4илокси)-4-пиридилкарбонитрила.2- (2-morpholin-4-ylpropoxy) -4-pyridylcarbonitrile was prepared from 2-chloro-4-cyanopyridine and 2morpholin-4-ylpropanol according to a procedure similar to that described for the synthesis of 2- (1-methylpiperidin-4yloxy) -4-pyridylcarbonitrile .

Синтез XXIV - 2-(1-Метилпирролидин-2-илметокси)-4-пиридилкарбонитрилSynthesis of XXIV - 2- (1-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) -4-pyridylcarbonitrile

2-(1-Метилпирролидин-2-илметокси)-4-пиридилкарбонитрил получен из 2-хлоро-4-цианопиридина и 1-метилпирролидин-2-илметанола по методике, аналогичной синтезу 2-(1-метилпиперидин-4-илокси)4-пиридилкарбонитрила. Е81 масс-спектр: (М+Н)=218.2- (1-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) -4-pyridylcarbonitrile was prepared from 2-chloro-4-cyanopyridine and 1-methylpyrrolidin-2-ylmethanol in a manner analogous to the synthesis of 2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) 4- pyridylcarbonitrile. E81 mass spectrum: (M + H) = 218.

Синтез XXV - 2-(3-морфолин-4 -илпропиламино)-4-пиридилкарбонитрилSynthesis of XXV - 2- (3-morpholin-4-ylpropylamino) -4-pyridylcarbonitrile

В колбу с 2.0 г 2-хлоро-4-цианопиридина добавляют 2.11 мл аминопропилморфолина и перемешивают 5 ч при 79°С. За это время реакция не заканчивается. Реакционную смесь оставляют на ночь при 60°С. Сырой продукт очищают на силикагеле (1-5% МеОН/СН₂С1₂, градиент). Е81 масс-спектр: (М+Н)=247, (М-Н)=245.In a flask with 2.0 g of 2-chloro-4-cyanopyridine, 2.11 ml of aminopropylmorpholine is added and stirred for 5 hours at 79 ° C. During this time, the reaction does not end. The reaction mixture was left overnight at 60 ° C. The crude product is purified on silica gel (1-5% MeOH / CH₂ Cl₂ gradient). E81 mass spectrum: (M + H) = 247, (M-H) = 245.

Синтез XXVI - 5-Нитро-2-пентафтороэтилфенолSynthesis of XXVI - 5-Nitro-2-pentafluoroethylphenol

Смесь 9.35 г 2-метокси-4-нитро-1-пентафтороэтилбензола и хлоргидрата пиридина нагревают 1 ч в круглодонной колбе при 210°С и затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь разбавляют этилацетатом и 2Ν НС1 (>500 мл) до полного растворения осадка. Органический слой отделяют, промывают дважды 2Ν НС1 и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в гексане и эфире, раствор промывают 2ЫНС1 и насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой высушивают над Ыа₂8О₄, фильтруют, концентрируют в вакууме и высушивают в высоком вакууме; получают 5-нитро-2-пентафтороэтилфенол.A mixture of 9.35 g of 2-methoxy-4-nitro-1-pentafluoroethylbenzene and pyridine hydrochloride was heated for 1 h in a round bottom flask at 210 ° C and then cooled to room temperature. The mixture was diluted with ethyl acetate and 2Ν HCl (> 500 ml) until the precipitate was completely dissolved. The organic layer was separated, washed twice with 2Ν HCl and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in hexane and ether, the solution was washed with 2CHC1 and a saturated solution of CaCl. The organic layer was dried over Na₂ 8 O₄ , filtered, concentrated in vacuo and dried in high vacuum; 5-nitro-2-pentafluoroethylphenol is obtained.

Синтез XXVII - 2-трет-Бутил-5-нитроанилинSynthesis of XXVII - 2-tert-Butyl-5-nitroaniline

В 500 мл трехгорлой колбе к 389 мл 98%-ной Н₂8О₄ добавляют 40.6 мл 2-трет-бутиланилина. Смесь охлаждают до -10°С и добавляют КЫО₃ порциями по 3.89 г через каждые 6 мин, всего добавляют 10 порций, поддерживая температуру от -5°С до -10°С. После добавления последней порции ΚΝΟ₃ смесь перемешивают 5 мин и выливают на лед (50 г). Смесь черного цвета разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Водный слой медленно нейтрализуют твердым ЫаОН и экстрагируют ЕЮ Ас (2х). Объединенные органические слои промывают 6Ν ЫаОН и затем смесью 6Ν ЫаОН и насыщенного раствора ЫаС1, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают сырой 2-трет-бутил-5-нитроанилин в виде темно-красно-черного масла, которое затвердевает при стоянии при комнатной температуре. Сырой продукт растирают с ~130 мл гексанов. После декантации гексанов вещество сушат и получают темно-красно-черный порошок.In a 500 ml three-necked flask, 40.6 ml of 2-tert-butylaniline are added to 389 ml of 98% H₂ 8 O₄ . The mixture is cooled to -10 ° C and KYO is added in₃ portions of 3.89 g every 6 minutes, a total of 10 portions are added, maintaining the temperature from -5 ° C to -10 ° C. After adding the last portion ΚΝΟ_{3, the} mixture is stirred for 5 minutes and poured onto ice (50 g). The black mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was slowly neutralized with solid NaOH and extracted with HEC Ac (2x). The combined organic layers were washed with 6Ν NaOH and then with a mixture of 6Ν NaOH and a saturated NaCl solution, dried over Na₂ 8O₄ , filtered, concentrated in vacuo to give crude 2-tert-butyl-5-nitroaniline as a dark red-black oil, which hardens when standing at room temperature. The crude product is triturated with ~ 130 ml of hexanes. After decantation of hexanes, the substance is dried and a dark red-black powder is obtained.

Синтез XXVIII - 2-трет-Бутил-5-нитрофенолSynthesis of XXVIII - 2-tert-Butyl-5-nitrophenol

В 250 мл круглодонной колбе 20 мл концентрированной Н₂8О₄ добавляют к 7.15 г 2-трет-бутил-5нитроанилина порциями по 5 мл и обрабатывают ультразвуком до полного растворения исходного анилина. Добавляют 84 мл Н₂О при перемешивании, реакционную смесь охлаждают до 0°С с образованием желто-оранжевой суспензии. К суспензии добавляют по каплям раствор 2.792 г ΝηΝΟ₂ в 11.2 мл Н₂О и перемешивают 5 мин. Избыток ΝηΝΟ₂ нейтрализуют мочевиной и мутный раствор переносят в 500 мл 3горлую круглодонную колбу, в которую добавляют 17 мл раствора Н₂8О₄:Н₂О (1:2), и нагревают до кипения. Во время кипячения с обратным холодильником добавляют две порции по 5 мл раствора Н₂8О₄:Н₂О (1:2), 7 мл раствора Н₂8О₄:Н₂О (1:2) и еще 10 мл раствора Н₂8О₄:Н₂О (1:2). Смесь охлаждают до комнатной температуры и на поверхности водного слоя всплывает черный слой. Черный слой разбавляют 300 мл ЕЮАс и отделяют. Органический слой промывают Н₂О и насыщенным раствором №С1, сушат над Ыа₂8О₄, и концентрируют в вакууме. Сырое масло очищают на колонке с силикагелем со смесью 8% ЕЮАс/гексаны. После сушки в вакууме получают коричневый порошок 2-трет-бутил-5нитрофенола.In a 250 ml round bottom flask, 20 ml of concentrated H₂ 8O_{4 was} added to 7.15 g of 2-tert-butyl-5 nitroaniline in 5 ml portions and sonicated until the starting aniline was completely dissolved. 84 ml of H₂ O are added with stirring, the reaction mixture is cooled to 0 ° C with the formation of a yellow-orange suspension. A solution of 2.792 g of ΝηΝΟ₂ in 11.2 ml of H₂ O was added dropwise to the suspension and stirred for 5 minutes. The excess ΝηΝΟ_{2 is} neutralized with urea and the turbid solution is transferred into a 500 ml 3-neck round-bottom flask, to which 17 ml of a solution of Н₂ 8О₄ : Н₂ О (1: 2) is added, and heated to boiling. While boiling under reflux, add two portions of 5 ml of a solution of H₂ 8O₄ : H₂ O (1: 2), 7 ml of a solution of H₂ 8O₄ : H₂ O (1: 2) and another 10 ml of a solution of H₂ 8O₄ : H₂ O (1: 2). The mixture was cooled to room temperature and a black layer floated on the surface of the aqueous layer. The black layer was diluted with 300 ml of EuAc and separated. The organic layer was washed with H₂ O and saturated solution No. C1, dried over Na₂ 8O₄ , and concentrated in vacuo. The crude oil is purified on a column of silica gel with a mixture of 8% EJAc / hexanes. After drying in vacuo, a brown powder of 2-tert-butyl-5nitrophenol is obtained.

Синтез XXIX - Этиловый эфир 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислотыSynthesis XXIX - 1-methylpiperidin-4-carboxylic acid ethyl ester

Этиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты (78 г) растворяют в 1.2 л МеОН при комнатной температуре, добавляют 90 мл формальдегида (37%) и 42 мл уксусной кислоты и затем смесь перемешивают 2 ч. Смесь охлаждают до 0°С, добавляют 70 г №1С.кВН₃ и смесь перемешивают 20 мин при 0°С и затем в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь охлаждают до 0°С и реакцию прекращают с помощью 6Ν №1ОН. Смесь концентрируют в вакууме и водный слой экстрагируют ЕЮАс (4х), промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа₂8О₄ и концентрируют в вакууме с образованием этилового эфира 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты.Piperidin-4-carboxylic acid ethyl ester (78 g) was dissolved in 1.2 L of MeOH at room temperature, 90 ml of formaldehyde (37%) and 42 ml of acetic acid were added and then the mixture was stirred for 2 hours. The mixture was cooled to 0 ° C, 70 was added. g No. 1S.KVN₃ and the mixture is stirred for 20 minutes at 0 ° C and then overnight at room temperature. Then the mixture is cooled to 0 ° C and the reaction is stopped with 6Ν No. 1OH. The mixture was concentrated in vacuo and the aqueous layer was extracted with EuAc (4x), washed with a saturated NaCl solution, dried over Na₂ 8O₄ and concentrated in vacuo to give 1-methylpiperidin-4-carboxylic acid ethyl ester.

Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу:The following compounds were synthesized analogously to the above method:

а) (1-Метилпиперидин-4-ил)метанол. М+Н 130.2. Вычисл. 129.1.a) (1-Methylpiperidin-4-yl) methanol. M + H 130.2. Compute 129.1.

Синтез XXX - Х-[4-трет-Бутил-3-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-хлороникотинамидSynthesis XXX - X- [4-tert-Butyl-3- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) phenyl] -2-chloronicotinamide

Ы-[4-трет-Бутил-3-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-хлороникотинамид получают из 4трет-бутил-3-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фениламина по методике, описанной в синтезе 1-Вос-4{3-[(2-хлоропиридин-3 -карбонил)амино]-5-трифторометилфенокси}пиперидина.Y- [4-tert-Butyl-3- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) phenyl] -2-chloronicotinamide is obtained from 4tert-butyl-3- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) phenylamine according to the procedure described in the synthesis 1-Boc-4 {3 - [(2-chloropyridin-3-carbonyl) amino] -5-trifluoromethylphenoxy} piperidine.

- 58 006973- 58 006973

Синтез XXXI - 1-[2-(2-трет-Бутил-5-нитрофенокси)этил]пиперидинSynthesis of XXXI - 1- [2- (2-tert-Butyl-5-nitrophenoxy) ethyl] piperidine

К 1.01 г 2-трет-бутил-5-нитрофенола и 1.72 г К₂СО₃ добавляют 35 мл ацетона и 10.5 мл Н₂О и затем 1.909 г 1-(2-хлороэтил)пиперидин хлоргидрата и 153 мг ΤΒΑΙ. Смесь оставляют при перемешивании и кипячении с обратным холодильником на ночь. Добавляют 850 мг К₂СО₃ и 950 мг 1-(2-хлороэтил)пиперидин хлоргидрата и смесь кипятят с обратным холодильником 6 ч. Затем смесь концентрируют в вакууме и водный слой подкисляют 2Ν НС1 и экстрагируют ЕЮАс. Водный слой нейтрализуют 6Ν ΝηΟΗ и промывают СН₂С1₂ (3х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором Ν;·ιί.Ί/1Ν ΝηΟΗ и сушат над №₂8О₄.Слой ЕЮАс промывают смесью 2Ν ΝηΟΗ/нпсыщенного раствора №1С1 и сушат над №ι₂8Ο.·|. Сырое вещество очищают хроматографией на колонке с силикагелем со смесью 15% ЕЮАс/гексан и получают 1-[2-(2-трет-бутил-5-нитрофенокси)этил]пиперидин в виде светло-коричневого порошка. (М+1)=307.3.To 1.01 g of 2-tert-butyl-5-nitrophenol and 1.72 g of K₂ CO₃ add 35 ml of acetone and 10.5 ml of H₂ O and then 1.909 g of 1- (2-chloroethyl) piperidine hydrochloride and 153 mg ΤΒΑΙ. The mixture was left under stirring and refluxing overnight. 850 mg of K₂ CO₃ and 950 mg of 1- (2-chloroethyl) piperidine hydrochloride are added and the mixture is refluxed for 6 hours. The mixture is then concentrated in vacuo and the aqueous layer is acidified with 2Ν HCl and extracted with ЕУАс. The aqueous layer was neutralized with 6Ν ΝηΟΗ and washed with CH₂ Cl₂ (3x). The combined organic layers were washed with a saturated solution of Ν; · ιί.Ί / 1Ν ΝηΟΗ and dried over No.₂ 8O_{4. The} layer of EuAc was washed with a mixture of 2Ν ΝηΟΗ / saturated solution No. 1C1 and dried over No. ι₂ 8Ο. · |. The crude material was purified by silica gel column chromatography with 15% EJAc / hexane to give 1- [2- (2-tert-butyl-5-nitrophenoxy) ethyl] piperidine as a light brown powder. (M + 1) = 307.3.

Синтез XXXII - Этиловый эфир 1-Вос-пиперидин-4-карбоновой кислотыSynthesis XXXII - 1-Boc-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

К раствору 23.5 г этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты в 118 мл ЕЮАс при 0°С добавляют по каплям 60 мл раствора ВосЮ в ЕЮАс. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Промывают НЮ, 0.1Ν НС1, НЮ, NаНСО₃ и насыщенным раствором №С1. Органический слой сушат над Νη₂8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Жидкость сушат в вакууме и получают этиловый эфир 1-Вос-пиперидин-4-карбоновой кислоты.To a solution of 23.5 g of piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester in 118 ml of ЕУАс at 0 ° С, 60 ml of a solution of BocU in ЕУАс are added dropwise. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. Wash with NU, 0.1Ν HCl, NU, NaHCO₃ and saturated solution No. C1. The organic layer was dried over Νη₂ 8Ο4, filtered and concentrated in vacuo. The liquid was dried in vacuo to give 1-Boc-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester.

Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу:The following compounds were synthesized analogously to the above method:

a) №Вос-(2-хлоропиримидин-4-ил)метиламин.a) No. Boc- (2-chloropyrimidin-4-yl) methylamine.

b) 1-(2-трет-Бутил-4-нитрофенил)-4-Вос-пиперазин.b) 1- (2-tert-Butyl-4-nitrophenyl) -4-Boc-piperazine.

c) 1-Вос-азетидин-3-карбоновая кислота.c) 1-Boc-azetidine-3-carboxylic acid.

б) 1-Вос-4-гидроксиметилпиперидин с использованием ΤΕΑ.b) 1-Boc-4-hydroxymethylpiperidine using ΤΕΑ.

Синтез XXXIII - 1-Вос-4-гидроксиметилпиперидинSynthesis XXXIII - 1-Boc-4-hydroxymethylpiperidine

1-Вос-4-гидроксиметилпиперидин получают из этилового эфира 1-Вос-пиперидин-4-карбоновой кислоты по методике, описанной в синтезе 2-морфолин-4-илпропанола.1-Boc-4-hydroxymethylpiperidine is obtained from 1-Boc-piperidin-4-carboxylic acid ethyl ester according to the procedure described in the synthesis of 2-morpholin-4-ylpropanol.

Синтез XXXIV - 1-Вос-4-метилсульфонилоксиметилпиперидинSynthesis of XXXIV - 1-Boc-4-methylsulfonyloxymethylpiperidine

Растворяют 1-Вос-4-гидроксиметилпиперидин в 50 мл безводного СН₂С1₂ и 4.5 мл ΤΕΑ и охлаждают до 0°С. Добавляют 840 цл мезилхлорида и смесь перемешивают 15 мин и затем еще 45 мин при комнатной температуре. Смесь промывают насыщенным раствором ΝηΟ/1Ν НС1 и затем насыщенным раствором №С1, сушат над Νη₂8Ο₄, концентрируют в вакууме и сушат в высоком вакууме. Получают 1-Вос-Dissolve 1-Boc-4-hydroxymethylpiperidine in 50 ml of anhydrous CH₂ Cl₂ and 4.5 ml ΤΕΑ and cool to 0 ° C. 840 tl of mesyl chloride was added and the mixture was stirred for 15 minutes and then another 45 minutes at room temperature. The mixture was washed with a saturated solution of ΝηΟ / 1Ν HC1 and then with a saturated solution of No. C1, dried over Νη₂ 8Ο₄ , concentrated in vacuo and dried in high vacuum. Get 1-Boc-

4- метилсульфонилоксиметилпиперидин в виде желто-оранжевого густого масла.4-methylsulfonyloxymethylpiperidine in the form of a yellow-orange thick oil.

Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу:The following compounds were synthesized analogously to the above method:

а) 1-Вос-3 -метилсульфонилоксиметилазетидин.a) 1-Boc-3-methylsulfonyloxymethylazetidine.

Синтез XXXV - 1-Вос-4-(3-нитро-6-пентафтороэтилфеноксиметил)пиперидинSynthesis of XXXV - 1-Boc-4- (3-nitro-6-pentafluoroethylphenoxymethyl) piperidine

К 60%-ой суспензии NаΗ в 30 мл ОМЕ (30 шЬ) при комнатной температуре добавляют раствор 3.6 гA solution of 3.6 g is added to a 60% suspension of Na 30 in 30 ml of OME (30 br) at room temperature.

5- нитро-2-пентафтороэтилфенола в 5 мл ОМЕ. Темно-красную смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре и затем добавляют раствор 3.1 г 1-Вос-4-метилсульфонилоксиметилпиперидина в 5 мл ОМЕ. Реакционную смесь перемешивают при 60°С и 95°С. Через 1 ч добавляют 2.94 г К₂ТО₃ и оставляют при перемешивании на ночь при 105°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют гексаном и 1Ν ΝηΟΗ. Разделяют слои и промывают органический слой 1Ν ΝηΟΗ и насыщенным раствором №С1, сушат над Νη₂8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. После очистки хроматографией на колонке с силикагелем со смесью 8% ЕЮАс/гексан получают 1-Вос-4-(3-нитро-6пентафтороэтилфеноксиметил)пиперидин в виде светло-желтого густого масла.5-nitro-2-pentafluoroethylphenol in 5 ml of OME. The dark red mixture was stirred for 10 minutes at room temperature and then a solution of 3.1 g of 1-Boc-4-methylsulfonyloxymethylpiperidine in 5 ml of OME was added. The reaction mixture was stirred at 60 ° C and 95 ° C. After 1 h, add 2.94 g of K₂ TO₃ and leave with stirring overnight at 105 ° C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with hexane and 1Ν ΝηΟΗ. Separate the layers and wash the organic layer with 1Ν ΝηΟΗ and saturated solution No. C1, dried over Νη₂ 8Ο4, filter and concentrate in vacuo. After purification by silica gel column chromatography with 8% EluAc / hexane, 1-Boc-4- (3-nitro-6pentafluoroethylphenoxymethyl) piperidine is obtained in the form of a light yellow thick oil.

Синтез XXXVI - 4-(3-Нитро-6-пентафтороэтилфеноксиметил)пиперидинSynthesis of XXXVI - 4- (3-Nitro-6-pentafluoroethylphenoxymethyl) piperidine

4-(3-Нитро-6-пентафтороэтилфеноксиметил)пиперидин получают из 1-Вос-4-(3-нитро-6-пентафтороэтилфеноксиметил)пиперидина по методике, аналогичной описанной для синтеза 2-(3-нитро-5трифторометилфеноксиметил)пирролидина.4- (3-Nitro-6-pentafluoroethylphenoxymethyl) piperidine is prepared from 1-Boc-4- (3-nitro-6-pentafluoroethylphenoxymethyl) piperidine according to a procedure similar to that described for the synthesis of 2- (3-nitro-5trifluoromethylphenoxymethyl) pyrrolidine.

Синтез XXXVII - 1-Метил-4-(3-нитро-6-пентафтороэтилфеноксиметил)пиперидинSynthesis of XXXVII - 1-Methyl-4- (3-nitro-6-pentafluoroethylphenoxymethyl) piperidine

4-(3-Нитро-6-пентафтороэтилфеноксиметил)пиперидин (316.5 мг) растворяют в 2.7 мл ацетонитрила, добавляют 360 цл 37% раствора формальдегида в Н₂О и 90 мг NаΒΗ₃СN. При добавлении №1С.^ВН₃реакционная смесь слабо разогревается. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и постоянном рН ~7, который поддерживается добавлением по каплям ледяной уксусной кислоты. Через ~ 1ч смесь концентрируют в вакууме, обрабатывают 8 мл 2Ν КОН и экстрагируют дважды 10 мл Εΐ₂Ο. Органические слои промывают 0.5 N КОН и затем объединенные органические слои экстрагируют дважды 1Ν НС1. Водный слой нейтрализуют твердым КОН и дважды экстрагируют Εΐ₂Ο. Затем органический слой промывают 1Ν NаΟΗ/насыщенным раствором №С1, сушат над Νη₂8Ο4, фильтруют, концентрируют в вакууме и сушат в высоком вакууме; получают чистое целевое соединение.4- (3-Nitro-6-pentafluoroethylphenoxymethyl) piperidine (316.5 mg) was dissolved in 2.7 ml of acetonitrile, 360 tl of a 37% solution of formaldehyde in H₂ O and 90 mg of NaΒΗ₃ CN were added. With the addition of No. 1C. ^ BH_{3, the} reaction mixture is slightly heated. The reaction mixture was stirred at room temperature and a constant pH of ~ 7, which was maintained by adding dropwise glacial acetic acid. After ~ 1 h, the mixture was concentrated in vacuo, treated with 8 ml of 2Ν KOH and extracted twice with 10 ml of Ν₂ Ν. The organic layers were washed with 0.5 N KOH and then the combined organic layers were extracted twice with 1Ν HCl. The aqueous layer was neutralized with solid KOH and extracted twice with Εΐ₂ Ο. Then the organic layer is washed with 1ΝNaΟΗ / saturated solution No. C1, dried over Νη₂ 8Ο4, filtered, concentrated in vacuo and dried in high vacuum; get a pure target compound.

Синтез XXXVIII - 1-Изопропил-4-(5-нитро-2-пентафтороэтилфеноксиметил)пиперидинSynthesis of XXXVIII - 1-Isopropyl-4- (5-nitro-2-pentafluoroethylphenoxymethyl) piperidine

Растворяют 646 мг 4-(5-нитро-2-пентафтороэтилфеноксиметил)пиперидина в 6.4 мл 1,2-дихлороэтана и добавляют 136 цл ацетона, 541 мг NаВН(ОАс)₃ и 105 цл уксусной кислоты. Мутный желтый раствор перемешивают в течение ночи под Ν₂ при комнатной температуре. Добавляют еще 130 цл ацетона и646 mg of 4- (5-nitro-2-pentafluoroethylphenoxymethyl) piperidine is dissolved in 6.4 ml of 1,2-dichloroethane and 136 ct of acetone, 541 mg of NaBH (OAc)₃ and 105 ct of acetic acid are added. The cloudy yellow solution was stirred overnight at Ν₂ at room temperature. Add 130 more acetone and

- 59 006973 оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 суток. Прекращают реакцию с помощью 30 мл 1Ν ЫаОН/Н₂О и перемешивают 10 мин. Экстрагируют Е1₂О и органический слой промывают насыщенным раствором №1СТ сушат над №₂8О₄, фильтруют, концентрируют в вакууме. Сушат несколько часов в высоком вакууме и получают 1-изопропил-4-(5-нитро-2-пентафтороэтилфеноксиметил)пиперидин в виде желто-оранжевого порошка.- 59 006973 left under stirring at room temperature for 2 days. Stop the reaction with 30 ml of 1Ν NaOH / H₂ O and mix for 10 minutes. Extract E1₂ O and the organic layer is washed with a saturated solution of No. 1CT, dried over No.₂ 8O₄ , filtered, concentrated in vacuo. It is dried for several hours under high vacuum and 1-isopropyl-4- (5-nitro-2-pentafluoroethylphenoxymethyl) piperidine is obtained in the form of a yellow-orange powder.

Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу:The following compounds were synthesized analogously to the above method:

a) 3,3-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол получали с использованием 1-метилпиперидин-4-она. М+Н 290; вычисл. 289.4.a) 3,3-dimethyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -6-nitro-2,3-dihydro-1H-indole was prepared using 1-methylpiperidin-4-one. M + H 290; calculation 289.4.

b) 3,3-Диметил-1-(1-Вос-пиперидин-4-илметил)-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол получали с использованием 1-Вос-4-формилпиперидина.b) 3,3-Dimethyl-1- (1-Boc-piperidin-4-ylmethyl) -6-nitro-2,3-dihydro-1H-indole was prepared using 1-Boc-4-formylpiperidine.

Синтез XXXIX - 3,3-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-илметил)-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индолSynthesis of XXXIX - 3,3-dimethyl-1- (1-methylpiperidin-4-ylmethyl) -6-nitro-2,3-dihydro-1H-indole

3,3-диметил-1-пиперидин-4-илметил-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол обрабатывают избытком формальдегида и NаВН(ОАс)з и оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Реакцию прекращают МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют ЕЮАс и 1Ν ΝαΟΗ. Отделяют органический слой, промывают насыщенным раствором №С1, сушат над №₂8О₄. фильтруют и концентрируют для получения целевого соединения.3,3-Dimethyl-1-piperidin-4-ylmethyl-6-nitro-2,3-dihydro-1H-indole is treated with an excess of formaldehyde and NaBH (OAc) s and left stirring overnight at room temperature. The reaction was stopped with MeOH and concentrated in vacuo. The residue was extracted with EJAc and 1Ν ΝαΟΗ. The organic layer was separated, washed with saturated solution No. C1, dried over No.₂ 8O₄ . filtered and concentrated to obtain the target compound.

Синтез X^ - (8) 2-(5-Нитро-2-пентафтороэтилфеноксиметил)оксиранSynthesis of X ^ - (8) 2- (5-Nitro-2-pentafluoroethylphenoxymethyl) oxirane

Смешивают 2.69 г 5-нитро-2-пентафторометилфенола, 25 мл ДМФА, 3.03 г К₂СО₃ и 2.27 г оксиранилметилового эфира (8) толуол-4-сульфоновой кислоты и перемешивают при 90°С. Через ~4 ч смесь охлаждают, разбавляют ЕЮАс, промывают Н₂О, 1Ν ΝαΟΗ (2х), 1 N НС1 и затем насыщенным раствором №С1. Сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают на колонке с силикагелем со смесью 5% Е1ОАс/гексан и сушат в высоком вакууме для получения (8)-2-(5-нитро-2пентафтороэтилфеноксиметил)оксирана.2.69 g of 5-nitro-2-pentafluoromethylphenol, 25 ml of DMF, 3.03 g of K₂ CO₃ and 2.27 g of oxiranylmethyl ether (8) toluene-4-sulfonic acid are mixed and mixed at 90 ° C. After ~ 4 hours, the mixture was cooled, diluted with ЕУАс, washed with Н₂ О, 1Ν ΝαΟΗ (2х), 1 N НС1 and then with saturated solution No. С1. Dried over No.₂ 8O₄ , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified on a silica gel column with 5% E1OAc / hexane and dried under high vacuum to give (8) -2- (5-nitro-2-pentafluoroethylphenoxymethyl) oxirane.

Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу:The following compounds were synthesized analogously to the above method:

а) (В)-2-(5-Нитро-2-пентафтороэтилфеноксиметил)оксиран.a) (B) -2- (5-Nitro-2-pentafluoroethylphenoxymethyl) oxirane.

Синтез X^I - (8) 2-Хлоро-Х-[3-(2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси)-4-пентафтороэтилфенил] никотинамидSynthesis of X ^ I - (8) 2-Chloro-X- [3- (2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] nicotinamide

В трубку помещают 11.1 г (8) 2-хлоро-№[4-(2-оксиранилметокси)-3-пентафтороэтилфенил]никотинамида и добавляют 285 мкл пирролидина. Трубку запаивают и перемешивают 12 ч при 60°С. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают на колонке с силикагелем (5:95:0.5 ΜеΟН:СН₂С1₂:NН₄ΟН - 8:92:1 ΜеΟН:СН₂С1₂:NН₄ΟН). Концентрируют в вакууме и после высушивания в высоком вакууме получают чистое вещество.11.1 g of (8) 2-chloro-no. [4- (2-oxiranylmethoxy) -3-pentafluoroethylphenyl] nicotinamide was placed in a tube and 285 μl of pyrrolidine was added. The tube is sealed and stirred for 12 hours at 60 ° C. Then the reaction mixture was concentrated in vacuo and purified on a column of silica gel (5: 95: 0.5 HeΟH: CH₂ Cl₂ : NH₄ ΟH - 8: 92: 1 HeΟH: CH₂ Cl₂ : NH₄ ΟH). It is concentrated in vacuo and, after drying in high vacuum, a pure substance is obtained.

Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу:The following compounds were synthesized analogously to the above method:

а) (В) 1-(5-Нитро-2-пентафтороэтилфенокси)-3-пирролидин-1-илпропан-2-ол.a) (B) 1- (5-Nitro-2-pentafluoroethylphenoxy) -3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-ol.

Синтез X^II - 5-Нитро-2-трифторометиланизолSynthesis of X ^ II - 5-Nitro-2-trifluoromethylanisole

В большой запаиваемый сосуд помещают 140 мл пиридина и охлаждают до -40°С. Из газового баллона, который предварительно выдержали ночь в морозильной камере холодильника, барботируют трифторметилиодид в течение 20 мин. Затем добавляют 24.63 г 2-иодо-5-нитроанизола и 67.25 г порошкообразной меди. Сосуд запаивают и энергично перемешивают 22 ч при 140°С. Затем охлаждают до -50°С, осторожно отпаивают сосуд и выливают содержимое на смесь льда с эфиром. Несколько раз промывают водой и эфиром и затем нагревают водно-эфирную смесь до комнатной температуры. Фазы разделяют, органический слой трижды промывают 1Ν НС1, затем насыщенным раствором №С1, сушат над №₂8О₊ фильтруют и коцентрируют в вакууме. Очищают на силикагеле (гексан:СН₂С1₂ 4.5:1) и получают 5-нитро-2-трифторометиланизол.140 ml of pyridine are placed in a large sealed vessel and cooled to -40 ° C. Trifluoromethyl iodide is bubbled for 20 minutes from a gas cylinder that has previously been kept overnight in the freezer of the refrigerator. Then add 24.63 g of 2-iodo-5-nitroanisole and 67.25 g of powdered copper. The vessel is sealed and vigorously stirred for 22 hours at 140 ° C. Then it is cooled to -50 ° C, the vessel is carefully soldered and the contents are poured onto a mixture of ice and ether. Washed several times with water and ether and then the aqueous-ether mixture was warmed to room temperature. The phases are separated, the organic layer is washed three times with 1Ν HCl, then with saturated solution No. C1, dried over No.₂ 8O₊ filtered and concentrated in vacuo. Purify on silica gel (hexane: CH₂ Cl₂ 4.5: 1) to give 5-nitro-2-trifluoromethylanisole.

Синтез X^III - 1-[2-(5-Нитро-2-трифторометилфенокси)этил]пирролидинSynthesis of X ^ III - 1- [2- (5-Nitro-2-trifluoromethylphenoxy) ethyl] pyrrolidine

1-[2-(5-Нитро-2-трифторометилфенокси)этил]пирролидин получен из 5-нитро-2-трифторометилфенола и 1-(2-хлороэтил)пирролидина по методике, аналогичной синтезу 1-[2-(2-трет-бутил-5-нитрофенокси)этил]пиперидина.1- [2- (5-Nitro-2-trifluoromethylphenoxy) ethyl] pyrrolidine was prepared from 5-nitro-2-trifluoromethylphenol and 1- (2-chloroethyl) pyrrolidine by a procedure analogous to the synthesis of 1- [2- (2-tert- butyl-5-nitrophenoxy) ethyl] piperidine.

Синтез X^IV - 1-[2-(5-Нитро-2-пентафтороэтилфенокси)этил]пиперидинSynthesis of X ^ IV - 1- [2- (5-Nitro-2-pentafluoroethylphenoxy) ethyl] piperidine

1- [2-(5-Нитро-2-пентафтороэтилфенокси)этил]пиперидин получен из 5-нитро-2-пентафтороэтилфенола и 1-(2-хлороэтил)пиперидина по методике, аналогичной синтезу1-[2-(2-трет-бутил-5-нитрофенокси)этил]пиперидина.1- [2- (5-Nitro-2-pentafluoroethylphenoxy) ethyl] piperidine is prepared from 5-nitro-2-pentafluoroethylphenol and 1- (2-chloroethyl) piperidine in a manner analogous to the synthesis of 1- [2- (2-tert-butyl -5-nitrophenoxy) ethyl] piperidine.

Синтез X^V - 3-(1-Вос-Пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфениламинSynthesis of X ^ V - 3- (1-Boc-Pyrrolidin-2-ylmethoxy) -4-pentafluoroethylphenylamine

3-(2-Пирролидин-1-илметокси)-4-трифторометилфениламин получен из 1-[2-(5-нитро-2-трифторометилфенокси)метил] пирролидина по методике, аналогичной синтезу 1-Вос-4-(3-амино-5-трифторометилфенокси)пиперидина.3- (2-Pyrrolidin-1-ylmethoxy) -4-trifluoromethylphenylamine is obtained from 1- [2- (5-nitro-2-trifluoromethylphenoxy) methyl] pyrrolidine by a procedure analogous to the synthesis of 1-Boc-4- (3-amino 5-trifluoromethylphenoxy) piperidine.

Синтез X^VI - 2-Хлоро-Х-[3-(2-пирролидин-1-илэтокси) 4-трифторометилфенил]никотинамидSynthesis of X ^ VI - 2-Chloro-X- [3- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) 4-trifluoromethylphenyl] nicotinamide

2- Хлоро-№[3-(2-пирролидин-1-илэтокси)-4-трифторометилфенил]никотинамид получен из 3-(2пирролидин-1-илэтокси)-4-трифторометилфениламина и хлорангидрида 2-хлоропиридин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной синтезу 1-Вос-4-{3-[(2-хлоропиридин-3-карбонил)амино]-5-трифторометилфенокси}пиперидина.2- Chloro-No [3- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -4-trifluoromethylphenyl] nicotinamide was prepared from 3- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -4-trifluoromethylphenylamine and 2-chloropyridin-3-carboxylic acid chloride according to the procedure similar to the synthesis of 1-Boc-4- {3 - [(2-chloropyridin-3-carbonyl) amino] -5-trifluoromethylphenoxy} piperidine.

- 60 006973- 60 006973

Синтез ХЬУП - (К) 2-(5-нитро-2-пентафтороэтилфенокси)-1-пирролидин-1-илметилэтил ацетатSynthesis of XUP - (K) 2- (5-nitro-2-pentafluoroethylphenoxy) -1-pyrrolidin-1-ylmethylethyl acetate

К раствору 3.5 г 1-(5-нитро-2-пентафтороэтилфенокси)-3-пирролидин-1-илпропан-2-ола в 15 мл СН2С12 прибавляют 2.55 мл ТЕА и охлаждают до 0°С. По каплям прибавляют 781.3 мкл ацетилхлорида, при этом образуется суспензия. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 1.5 ч. Затем добавляют 200 мкл ацетилхлорида и перемешивают еще 1 ч. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают насыщенным раствором №1НСО₃. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором №С1 и снова экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические вытяжки сушат над Να₂δΟ₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с силикагелем (МеОН: СН₂С1₂АН₄ОН 5:94.5:0.5) и получают 2-(5-нитро-2-пентафтороэтилфенокси)-1-пирролидин-1-илметилэтил ацетат в виде коричневого масла.To a solution of 3.5 g of 1- (5-nitro-2-pentafluoroethylphenoxy) -3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-ol in 15 ml of CH2C12, 2.55 ml of TEA was added and cooled to 0 ° C. 781.3 μl of acetyl chloride was added dropwise, and a suspension formed. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 1.5 hours. Then 200 μl of acetyl chloride was added and stirred for another 1 hour. The reaction mixture was diluted with methylene chloride and washed with saturated No.₁ HCO₃ solution. The organic layer was separated, washed with saturated No. C1 solution and extracted again with methylene chloride. The combined organic extracts were dried over Να₂ δΟ₄ , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified on a silica gel column (MeOH: CH₂ Cl₂ AN₄ OH 5: 94.5: 0.5) to give 2- (5-nitro-2-pentafluoroethylphenoxy) -1-pyrrolidin-1-ylmethylethyl acetate as a brown oil.

Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу:The following compounds were synthesized analogously to the above method:

a) (К.) Асебс асШ 2-(5-Амино-2-пентафтороэтилфенокси)-1-пирролидин-1-илметилэтил ацетат.a) (K.) Asebs acS 2- (5-amino-2-pentafluoroethylphenoxy) -1-pyrrolidin-1-ylmethylethyl acetate.

b) 1-(2,2-диметил-6-нитро-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)этанон. Μ-ΝΟ₂ 206.4; вычисл. 250.1.b) 1- (2,2-dimethyl-6-nitro-2,3-dihydrobenzo [1,4] oxazin-4-yl) ethanone. Μ-ΝΟ₂ 206.4; calculation 250.1.

Синтез ХЬУШ -(К) 2-Хлоро-Х-[3-(2-окси-2-пирролидин-1-илпропокси)-4пентафтороэтилфенил] никотинамид (К) 2-{ 5-[(2-хлоропиридин-3-карбонил)амино]-2-пентафтороэтилфенокси}-1-пирролидин-1-илэтилацетат (408 мг) растворяют в 15 мл МеОН, добавляют 6 мл ΝΗ₄ΟΗ и перемешивают 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и сушат в высоком вакууме. Остаток очищают в колонке с силикагелем (МеОН : СН2С12 : ΝΗ4ΟΗ 8 : 92 : 0.6). Очищенные фракции концентрируют в вакууме, снова сушат и получают (К)-2-хлоро-№[3-(2-окси-2-пирролидин-1-илпропокси)-4пентафтороэтилфенил]никотинамид в виде белой пены.SYNTHESIS Synthesis - (K) 2-Chloro-X- [3- (2-hydroxy-2-pyrrolidin-1-ylpropoxy) -4pentafluoroethylphenyl] nicotinamide (K) 2- {5 - [(2-chloropyridin-3-carbonyl) amino] -2-pentafluoroethylphenoxy} -1-pyrrolidin-1-yl-ethyl acetate (408 mg) was dissolved in 15 ml of MeOH, 6 ml ΝΗ₄ ΟΗ was added and stirred for 6 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo and dried in high vacuum. The residue was purified on a silica gel column (MeOH: CH2C12: ΝΗ4ΟΗ 8: 92: 0.6). The purified fractions were concentrated in vacuo, dried again, and (K) -2-chloro-No [3- (2-hydroxy-2-pyrrolidin-1-ylpropoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] nicotinamide was obtained as a white foam.

Синтез ХЫХ - 2-диметиламино-1-(3,3-диметил-6-нитро-2,3-дигидроиндол-1-ил)этанонSynthesis of OXY - 2-dimethylamino-1- (3,3-dimethyl-6-nitro-2,3-dihydroindol-1-yl) ethanone

3.3- Диметил-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол (5 г) растворяют в 100 мл ДМФ и добавляют 3.89 г ΗΟΑΐ, 5.83 г диметиламиноуксусной кислоты из 89 г ЕЭС. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь. Смесь разбавляют СН₂С1₂ (1 л) и промывают насыщенным раствором Ν;·ιΗί.Ό₃ (3х200 мл). Органический слой промывают водным раствором №С1, сушат над Να₂δΟ₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флеш-хроматографией (8ίΟ₂; ЕЮАс, затем 5% МеОН/ЕЮАс) и получают целевое соединение.3.3- Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-1H-indole (5 g) was dissolved in 100 ml of DMF and 3.89 g ΗΟΑΐ, 5.83 g of dimethylaminoacetic acid from 89 g of EES were added. The reaction mixture was stirred overnight. The mixture was diluted with CH₂ Cl₂ (1 L) and washed with a saturated solution of Ν; · ιΗί.Ό₃ (3x200 ml). The organic layer is washed with an aqueous solution of No. C1, dried over Να₂ δΟ₄ , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (8ίΟ_2; EYuAs then 5% MeOH / EYuAs) to give the title compound.

Следующие соединения готовят по методике, аналогичной описанной выше:The following compounds are prepared according to a procedure similar to that described above:

а) 1-(3,3-Диметил-6-нитро-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-(№Вос-амино)этанон.a) 1- (3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydroindol-1-yl) -2- (No. Boc-amino) ethanone.

Синтез Ь - 1-(6-Амино-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-(Х-Вос-амино)этанонSynthesis of b - 1- (6-amino-3,3-dimethyl-2,3-dihydroindol-1-yl) -2- (X-Boc-amino) ethanone

1-(3,3-диметил-6-нитро-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-(№Вос-амино)этанон (3.9 г) растворяют в 30 мл ЕЮН и добавляют 3.1 г Ее порошка, 299 мг ΝΗ₄Ο и 5 мл Н₂О. Реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании при 80°С. Затем фильтруют через целит и удаляют выпариванием МеОН. К остатку добавляют СН₂С1₂ и насыщенный раствор NаΗСΟ₃. Органический слой отделяют, промывают водным раствором №С1, сушат над Ν;·ι₂δΟ₊ фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флешхроматографией (δίΟ₂, 25% ЕЮАс/гексан). Очищенные фракции концентрируют в вакууме и получают соединение в виде белого порошка.1- (3,3-dimethyl-6-nitro-2,3-dihydroindol-1-yl) -2- (Boc-amino) ethanone (3.9 g) was dissolved in 30 ml of UNN and 3.1 g of its powder was added, 299 mg ΝΗ₄ Ο and 5 ml of H₂ O. The reaction mixture was left overnight with stirring at 80 ° C. It is then filtered through celite and removed by evaporation of MeOH. CH₂ Cl₂ and a saturated solution of NaΟCΟ₃ are added to the residue. The organic layer was separated, washed with an aqueous solution of No. C1, dried over Ν; · ι₂ δ фильт₊ filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (δίΟ₂ , 25% EJAc / Hexane). The purified fractions were concentrated in vacuo to give the compound as a white powder.

Следующие соединения готовят по методике, аналогичной описанной выше:The following compounds are prepared according to a procedure similar to that described above:

a) 1-(6-Амино-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-диметиламиноэтанон.a) 1- (6-amino-3,3-dimethyl-2,3-dihydroindol-1-yl) -2-dimethylaminoethanone.

b) 3,3-Диметил-1-(1 -метилпиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-иламин.b) 3,3-Dimethyl-1- (1-methylpiperidin-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-ylamine.

c) 3-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-4-пентафтороэтилфениламин. М+Н 324.2. Рассчит. 323.c) 3- (4-Methylpiperazin-1-ylmethyl) -4-pentafluoroethylphenylamine. M + H 324.2. Calculate. 323.

б) 3,3-Диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-иламин. М+Н 259.6; рассчит. 259.3.b) 3,3-Dimethyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-ylamine. M + H 259.6; calculated 259.3.

е) 3,3-Диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-116-бензо[б]изотиазол-6-иламин.e) 3,3-Dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-116-benzo [b] isothiazol-6-ylamine.

ί) 1,1,4,4-Тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-иламин.ί) 1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-ylamine.

д) 3,3-Диметил-1-(1 -Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3 -дигидро-1Н-индол-6-иламин.d) 3,3-Dimethyl-1- (1-Boc-piperidin-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-ylamine.

Синтез Ы - 2-Вос-4,4-диметил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинSynthesis of N - 2-Boc-4,4-dimethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline

4.4- Диметил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (150 мг) растворяют в смеси СН₂С1₂ (3 мл), ОША (100 мл), ΌΜΑΡ (208 мг) и Вос₂О (204 мг) и перемешивают 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют СН₂С1₂, промывают насыщенным раствором NаНСО₃, сушат над Μ§δΟ₄, фильтруют и концентрируют для получения соединения, которое используют без дополнительной очистки.4.4- Dimethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (150 mg) is dissolved in a mixture of CH₂ Cl₂ (3 ml), OSA (100 ml), ΌΜΑΡ (208 mg) and Boc₂ O (204 mg) and stirred for 6 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with CH₂ Cl₂ , washed with saturated NaHCO₃ solution, dried over Ο§δΟ₄ , filtered and concentrated to give a compound that was used without further purification.

Следующие соединения готовят по методике, аналогичной описанной выше, замещая Ас₂О:The following compounds are prepared according to a procedure similar to that described above, replacing Ac₂ O:

а) 1-(4,4-Диметил-7-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этанон. М+Н 249.3a) 1- (4,4-Dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) ethanone. M + H 249.3

Синтез ЬП - 2-Бромо-Х-(4-метоксибензил)-5-нитробензамидSynthesis of LB - 2-Bromo-X- (4-methoxybenzyl) -5-nitrobenzamide

Раствор 5.35 мл η-метоксибензиламина в 130 мл СН₂С1₂ медленно добавляют к 10.55 г 2-бромо-5нитро-бензоилхлорида и 9.6 г NаΗСΟ₃ и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют СН₂С1₂ (1 л), фильтруют, промывают разбавленной НС1, сушат, снова фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме; получают соединение в виде белого порошка. М+Н 367. Рассчит. 366.A solution of 5.35 ml of η-methoxybenzylamine in 130 ml of CH₂ Cl_{2 is} slowly added to 10.55 g of 2-bromo-5 nitro-benzoyl chloride and 9.6 g of NaΗCΟ₃ and stirred at room temperature for 1 h. The mixture is diluted with CH₂ Cl₂ (1 L) filtered, washed with diluted HCl, dried, filtered again, concentrated and dried in vacuo; get the connection in the form of a white powder. M + H 367. Calculated. 366.

Синтез ЬШ - 2-Бромо-Х-(4-метоксибензил)-Х-(2-метилаллил)-5-нитробензамидSynthesis of LB - 2-Bromo-X- (4-methoxybenzyl) -X- (2-methylallyl) -5-nitrobenzamide

- 61 006973- 61 006973

К суспензии 1.22 г N84 в 130 мл ДМФА добавляют 6.2 г 2-бромо-Ы-(4-метоксибензил)-5нитробензамида в 60 мл ДМФА при -78°С. Температуру смеси повышают до 0°С, добавляют 4.57 г 3бромо-2-метилпропена и перемешивают 2 ч при 0°С. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, экстрагируют этилацетатом (2 х 400 мл), сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют в растворе ДМФА; продукт реакции используют без дополнительной очистки.To a suspension of 1.22 g of N84 in 130 ml of DMF was added 6.2 g of 2-bromo-N- (4-methoxybenzyl) -5 nitrobenzamide in 60 ml of DMF at -78 ° C. The temperature of the mixture was raised to 0 ° C, 4.57 g of 3-bromo-2-methylpropene was added and stirred for 2 hours at 0 ° C. The reaction mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate (2 x 400 mL), dried over Md8O_4, filtered and concentrated to a DMF solution; the reaction product is used without further purification.

Синтез ЫУ - 2-(4-Метоксибензил)-4,4-диметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-онSynthesis of NU - 2- (4-Methoxybenzyl) -4,4-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one

2-Бромо-Ы-(4-метоксибензил)-Ы-(2-метилаллил)-5-нитробензамид (23.4 ммоль) растворяют в 150 мл ДМФА и добавляют 4.25 г ЕЦЫС1, 1.75 г НСО₂№ и 4.99 г №ОАс. Через раствор барботируют азот в течение 10 мин, затем добавляют 490 мг Ρά(ОАс)₂ и смесь оставляют при перемешивании на ночь при 70°С. Смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором ХН₂С1, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют до выпадения белого осадка.2-Bromo-N- (4-methoxybenzyl) -Y- (2-methylallyl) -5-nitrobenzamide (23.4 mmol) is dissolved in 150 ml of DMF and 4.25 g of ECC1, 1.75 g of HCO₂ No. and 4.99 g of No. OAc are added. Nitrogen was bubbled through the solution for 10 minutes, then 490 mg Ρά (OAc)_{2 was} added and the mixture was left stirring overnight at 70 ° C. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with a saturated solution of XH₂ Cl, dried over MgO₄ O, filtered and concentrated until a white precipitate formed.

Следующие соединения готовят по методике, аналогичной описанной выше:The following compounds are prepared according to a procedure similar to that described above:

a) 3,3-диметил-6-нитро-2,3-дигидробензофуран получают из 1-бромо-2-(2-метилаллилокси)-4нитробензола.a) 3,3-dimethyl-6-nitro-2,3-dihydrobenzofuran is obtained from 1-bromo-2- (2-methylallyloxy) -4 nitrobenzene.

b) 3,9,9-Триметил-6-нитро-4,9-дигидро-3Н-3-азафлуорен получают из 4-[1-(2-бромо-4-нитрофенил)1-метилэтил] -1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина.b) 3,9,9-Trimethyl-6-nitro-4,9-dihydro-3H-3-azafluorene is obtained from 4- [1- (2-bromo-4-nitrophenyl) 1-methylethyl] -1-methyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridine.

Синтез ЬУ - 4,4-диметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-онSynthesis of b-4,4-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one

2-(4-Метоксибензил)-4,4-диметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (2.0 г) растворяют в 100 мл СН₃СЫ и 50 мл Н₂О и охлаждают до 0°С. Добавляют 9.64 г САN (нитрат церия(ГУ)-аммония), перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 6 ч. Смесь экстрагируют метиленхлоридом (2 х 300 мл), промывают насыщенным раствором ИН₄С1, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси СН₂С1₂/Е!ОАс (1 : 1) и получают 4,4-диметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он в виде белого порошка.2- (4-Methoxybenzyl) -4,4-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one (2.0 g) was dissolved in 100 ml of CH₃ CN and 50 ml of H₂ O and cooled up to 0 ° С. 9.64 g of CAN (cerium (GU) ammonium nitrate) was added, stirred at 0 ° C for 30 minutes, then warmed to room temperature and stirred for another 6 hours. The mixture was extracted with methylene chloride (2 x 300 ml), washed with saturated IN₄ solution. C1, dried over Md8O_4, filtered and concentrated. The resulting residue was recrystallized from CH₂ Cl₂ / E! OAc (1: 1) to give 4,4-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one as a white powder.

Синтез ЬУ1 - 4,4-Диметил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинSynthesis of LU1 - 4,4-Dimethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline

4,4-Диметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (230 мг) растворяют в 10 мл ТГФ, добавляют 400 мл ВН₃Ме₂8 и оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Реакцию останавливают с помощью раствора 200 мг №1ОН в 10 мл МеОН и кипятят в течение 20 мин. Смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором ХН₄С1 и экстрагируют 10%-ной НС1 (20 мл). Кислый раствор обрабатывают 15 мл 5N №ОН, экстрагируют этилацетатом (30 мл), сушат, фильтруют, выпаривают и получают вещество желтого цвета. М+Н 207.2, рассчит. 206.4,4-Dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one (230 mg) was dissolved in 10 ml of THF, 400 ml of BH₃ Me₂ 8 was added and left stirring overnight at room temperature . The reaction is stopped using a solution of 200 mg No. 1OH in 10 ml of MeOH and boiled for 20 minutes. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with a saturated solution of CH₄ Cl and extracted with 10% HCl (20 ml). The acidic solution is treated with 15 ml of 5N No. OH, extracted with ethyl acetate (30 ml), dried, filtered, evaporated and a yellow substance is obtained. M + H 207.2, calc. 206.

Следующие соединения готовят по методике, аналогичной описанной выше:The following compounds are prepared according to a procedure similar to that described above:

а) 4-Вос-2,2-диметил-6-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин.a) 4-Boc-2,2-dimethyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine.

Синтез ЬУП - 2-Бромометил-4-нитро-1-пентафтороэтилбензолSynthesis of LUP - 2-Bromomethyl-4-nitro-1-pentafluoroethylbenzene

2-Метил-4-нитро-1-пентафтороэтилбензол (2.55 г) растворяют в 30 мл СС1₄ и добавляют 164 мг АIВN (азоизобутиронитрил) и 1.96 г NВ8 (Ы-бромсукцинимид). Реакционную смесь нагревают до кипения и перемешивают 24 ч. Смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором ХН₄С1, сушат над Мд8О₄ и концентрируют с образованием масла, которое используют без дополнительной очистки.2-Methyl-4-nitro-1-pentafluoroethylbenzene (2.55 g) was dissolved in 30 ml of CC1₄ and 164 mg of AIBN (azoisobutyronitrile) and 1.96 g of HB8 (N-bromosuccinimide) were added. The reaction mixture was heated to boiling and stirred for 24 hours. The mixture was diluted with methylene chloride, washed with a saturated solution of XH₄ Cl, dried over MgO₄ and concentrated to give an oil, which was used without further purification.

Синтез БУШ - 1-Метил-4-(5-нитро-2-пентафтороэтилбензил)пиперазинSynthesis of BUSH - 1-Methyl-4- (5-nitro-2-pentafluoroethylbenzyl) piperazine

2-Бромометил-4-нитро-1-пентафтороэтилбензол (2.6 г) добавляют к 5 мл №метилпиперазина и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют, к фильтрату приливают 1хлоробутан, экстрагируют 2N НС1 (100 мл). Кислый раствор нейтрализуют 5N №1ОН (6 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат над Мд8О₄ и концентрируют с образованием маслянистого вещества.2-Bromomethyl-4-nitro-1-pentafluoroethylbenzene (2.6 g) was added to 5 ml of No. methylpiperazine and stirred for 3 hours at room temperature. The mixture was filtered, 1 chlorobutane was added to the filtrate, and extracted with 2N HCl (100 ml). The acidic solution was neutralized with 5N # 1OH (6 ml) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, dried over MgSO₄ and concentrated to give an oily substance.

Следующие соединения готовят по методике, аналогичной описанной выше:The following compounds are prepared according to a procedure similar to that described above:

а) 4-(5-Нитро-2-пентафтороэтилбензил)морфолин.a) 4- (5-Nitro-2-pentafluoroethylbenzyl) morpholine.

Синтез ЫХ - 1-Вос-4-(5-нитро-2-пентафтороэтилбензил)пиперазинSynthesis of OH - 1-Boc-4- (5-nitro-2-pentafluoroethylbenzyl) piperazine

2-Бромометил-4-нитро-1-пентафтороэтилбензол (2.5 г) растворяют в СН₂С1₂, добавляют к 2.5 г N Вос-пиперазина и 1 г NаНСОз и оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Смесь разбавляют метиленхлоридом (100 мл), промывают насыщенным раствором ХН₄С1, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле (гексан; СН2С12 : гексан 2 : 8) с образованием твердого вещества желтого цвета.2-Bromomethyl-4-nitro-1-pentafluoroethylbenzene (2.5 g) was dissolved in CH₂ Cl₂ , added to 2.5 g of N Boc-piperazine and 1 g of NaHCO 3 and left stirring overnight at room temperature. The mixture was diluted with methylene chloride (100 ml), washed with a saturated solution of XH₄ Cl, dried over MD8O₄ , filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (hexane; CH2C12: 2: 8 hexane) to give a yellow solid.

Синтез ЬХ - (4-Вос-4-пиперазин-1-ил)-(3-нитро-5-трифторометилфенил)метанонSynthesis of LX - (4-Boc-4-piperazin-1-yl) - (3-nitro-5-trifluoromethylphenyl) methanone

Смесь 4.13 г 3-нитро-5-трифторометилбензойной кислоты, 2.97 г 4-Вос-пиперазина, 3.88 г хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕОС), 2.74 г оксибензотриазола (НОВ!) и 3.33 мл диизопропилэтиламина (ОГЕА) в 120 мл СН₂С1₂ перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют метиленхлоридом (100 мл), промывают насыщенным раствором ХН₄С1, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографированием на силикагеле (гексан; ί.Ή_;ί.Ί_ζ : гексан 1 : 2) и получают твердое вещество белого цвета.A mixture of 4.13 g of 3-nitro-5-trifluoromethylbenzoic acid, 2.97 g of 4-Boc-piperazine, 3.88 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EOS), 2.74 g of oxybenzotriazole (HOB!) And 3.33 ml of diisopropylethyl OHEA) in 120 ml of CH₂ Cl_{2 was} stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was diluted with methylene chloride (100 ml), washed with a saturated solution of CH₄ Cl, dried over MgO₄ , filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane; ί.Ή_; ί.Ί_ζ : 1: 2 hexane) to give a white solid.

- 62 006973- 62 006973

Синтез ЬХ1 - 1-Вос-4-(3-нитро-5-трифторометилбензил)пиперазин (4-Вос-4-пиперазин-1-ил)-(3-нитро-5-трифторометилфенил)метанон (403 мг) растворяют в 6 мл ТГФ, добавляют 300 цл ВН₃Ме₂8 и реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч и 2 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливают с помощью метанола (5 мл) и №1ОН (100 мг) и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют и растворяют в СН₂С1₂, промывают насыщенным раствором МН/С^аНСО^ сушат над Мд8О₄, фильтруют и упаривают с образованием маслянистого вещества. М+Н 390.3.Synthesis of LX1 - 1-Boc-4- (3-nitro-5-trifluoromethylbenzyl) piperazine (4-Boc-4-piperazin-1-yl) - (3-nitro-5-trifluoromethylphenyl) methanone (403 mg) was dissolved in 6 ml of THF, add 300 tl BH₃ Me₂ 8 and the reaction mixture is stirred at 60 ° C for 3 hours and 2 hours at room temperature. The reaction was stopped with methanol (5 ml) and No. 1OH (100 mg) and stirred for 1 h at room temperature. The mixture was concentrated and dissolved in CH₂ Cl₂ , washed with a saturated solution of MH / C ^ aHCO ^ dried over Md₈ O₄ , filtered and evaporated to give an oily substance. M + H 390.3.

Синтез ЬХП - 2-Этил-4-аминометилпиридинSynthesis of LHP - 2-Ethyl-4-aminomethylpyridine

К раствору 10 г 2-этил-4-тиопиридиламида в 250 мл МеОН добавляют одной порцией 5 г никеля Рэнея 2800 (А1йпс11). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток и затем еще 16 ч при 60°С. Смесь фильтруют и концентрируют до получения целевого соединения.To a solution of 10 g of 2-ethyl-4-thiopyridylamide in 250 ml of MeOH is added in one portion 5 g of Raney 2800 nickel (A1yps11). The mixture was stirred at room temperature for 2 days and then another 16 hours at 60 ° C. The mixture is filtered and concentrated to obtain the target compound.

Синтез ЬХШ - М-Вос-[2-(4-морфолин-4-илбутил)-пиримидин-4-илметил]амин №Вос-(2-хлоропиримидин)метиламин (663 мг) и 786 мг 4-(аминопропил)морфолина растворяют в МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток нагревают 15 мин при 100°С, твердый осадок растворяют в СН₂С1₂/МеОН, затем снова концентрируют и нагревают еще 15 мин. Концентрируют в вакууме и сушат в высоком вакууме. Обрабатывают небольшим количеством 1рОН и дают отстояться в течение двух суток. Фильтруют, промывают в небольшом количестве 1рОН и получают белый порошок.Synthesis of LXB - M-Boc- [2- (4-morpholin-4-ylbutyl) pyrimidin-4-ylmethyl] amine No. Boc- (2-chloropyrimidine) methylamine (663 mg) and 786 mg of 4- (aminopropyl) morpholine are dissolved in Meon and concentrated in vacuo. The residue was heated for 15 minutes at 100 ° C, the solid precipitate was dissolved in CH₂ Cl₂ / MeOH, then concentrated again and heated for another 15 minutes. It is concentrated in vacuo and dried in high vacuum. It is treated with a small amount of 1 ROH and allowed to stand for two days. Filter, rinse in a small amount of 1 ROH and get a white powder.

Следующие соединения готовят по методике, аналогичной описанной выше:The following compounds are prepared according to a procedure similar to that described above:

а) (4-Вос-аминометилпиримидин-2-ил)-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]амин. М+Н 336.5; рассчит. 335.45.a) (4-Boc-aminomethylpyrimidin-2-yl) - [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethyl] amine. M + H 336.5; calculated 335.45.

Синтез БХ1У - 2-фтороникотиновая кислотаSynthesis of BH1U - 2-fluoro-nicotinic acid

В предварительно высушенную в пламени горелки трехгорлую круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой и термометром, в токе N загружают 250 мл ТГФ. Колбу охлаждают до -78°С и добавляют 54 мл 2№ого раствора БЭА в циклогексане. При -78°С добавляют по каплям в течение 10 мин 8.87 мл 2-фторопиридина. Реакционную смесь перемешивают 3 ч, затем в токе N добавляют несколько кубиков твердого СО₂. Смесь нагревают до комнатной температуры, при этом раствор становится желтым, и оставляют при перемешивании на ночь. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и рН доводят до ~2.5 с помощью 5N НС1. Смесь концентрируют в вакууме и экстрагируют этилацеттом. Органический слой промывают водным раствором №С1, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют досуха. Полученную массу суспендируют в ЕЮАс (100 мл), фильтруют, промывают холодным ЕЮАс. сушат при 50°С в течение 1 ч и получают 2-фтороникотиновую кислоту. М+Н 142.1; рассчит. 141.0.A three-necked round-bottom flask equipped with a dropping funnel and a thermometer was preliminarily dried in the burner flame and charged with 250 ml THF in a stream N. The flask was cooled to -78 ° C and 54 ml of a 2NO solution of BEA in cyclohexane were added. At −78 ° C., 8.87 ml of 2-fluoropyridine is added dropwise over 10 minutes. The reaction mixture was stirred for 3 hours, then several cubes of solid CO_{2 were} added in a stream of N. The mixture was warmed to room temperature, while the solution turned yellow, and left stirring overnight. The reaction mixture was cooled to 0 ° C and the pH was adjusted to ~ 2.5 with 5N HCl. The mixture was concentrated in vacuo and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous solution of No. C1, dried over Md₈ O₄ , filtered and concentrated to dryness. The resulting mass was suspended in ЕУАс (100 ml), filtered, washed with cold ЕУАс. dried at 50 ° C. for 1 hour to give 2-fluoronicotinic acid. M + H 142.1; calculated 141.0.

Синтез ЬХУ - 4-Циано-2-метоксипиридинSynthesis of LXU - 4-Cyano-2-methoxypyridine

Металлический №1 (2.7 г) добавляют к 36 мл метанола в токе N при охлаждении (значительный разогрев). После растворения всего N1 добавляют через капельную воронку в течение 10 мин раствор 15 г 2-хлоро-4-цианопиридина в 110 мл смеси диоксан: МеОН (1 : 1). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 3.5 ч, затем охлаждают и оставляют на ночь при ~ 10°С. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают МеОН. Фильтрат концентрируют до ~60 мл и добавляют 60 мл Н₂О для повторного растворения осадка. После дальнейшего концентрирования образовавшийся осадок промывают водой. При последующем концентрировании образуется дополнительная порция осадка. Их объединяют, сушат в вакууме при 35°С в течение ночи и получают готовый для использования 4-циано-2-метоксипиридин.Metallic No. 1 (2.7 g) was added to 36 ml of methanol in a stream N upon cooling (significant heating). After all N1 has been dissolved, a solution of 15 g of 2-chloro-4-cyanopyridine in 110 ml of a mixture of dioxane: MeOH (1: 1) is added through a dropping funnel over 10 minutes. The reaction mixture was refluxed for 3.5 hours, then cooled and left overnight at ~ 10 ° C. The precipitate formed is filtered off and washed with MeOH. The filtrate was concentrated to ~ 60 ml and 60 ml of H₂ O was added to redissolve the precipitate. After further concentration, the precipitate formed is washed with water. Upon subsequent concentration, an additional portion of the precipitate is formed. They are combined, dried in vacuo at 35 ° C. overnight and 4-cyano-2-methoxypyridine ready for use is obtained.

Синтез ЬХУ1 - (2-метоксипиридин-4-ил)метиламинSynthesis of LXY1 - (2-methoxypyridin-4-yl) methylamine

В 50 мл МеОН растворяют 1.7 г 4-циано-2-метоксипиридина и добавляют 4.96 мл конц. НС1. Добавляют 10% Рй/С, напускают Н2 и оставляют на ночь. Осадок отфильтровывают через целит и промывают МеОН (~250 мл). При концентрировании в вакууме образуется маслянистое вещество, которое растворяют в ~20 мл МеОН. Добавляют 200 мл ЕьО и перемешивают 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают ЕьО и получают (2-метоксипиридин-4-ил)метиламин (хлоргидрат) в виде белого порошка.1.7 g of 4-cyano-2-methoxypyridine are dissolved in 50 ml of MeOH and 4.96 ml of conc. HC1. Add 10% Pb / C, add H2 and leave overnight. The precipitate was filtered off through celite and washed with MeOH (~ 250 ml). When concentrated in vacuo, an oily substance forms, which is dissolved in ~ 20 ml of MeOH. 200 ml of HbO are added and stirred for 1 h. The precipitate formed is filtered off, washed with HbO and (2-methoxypyridin-4-yl) methylamine (hydrochloride) is obtained in the form of a white powder.

Синтез ЬХУП - Метиловый эфир 2-(4-аминофенил)-2-метилпропионовая кислотыSynthesis of bChUP - 2- (4-aminophenyl) -2-methylpropionic acid methyl ester

Метиловый эфир 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты (2.1 г) растворяют в 70 мл ТГФ и добавляют 5 мл уксусной кислоты и 10 г Ζη. Смесь перемешивают в течение 1 ч и фильтруют через целит. Фильтрат промывают этилацетатом, добавляют к смеси и упаривают растворитель. Остаток очищают хроматографически на силикагеле (40% ЕЮАс/гексаны); целевое соединение получают в виде желтого маслянистого вещества. М+Н 194.2-Methyl-2- (4-nitrophenyl) propionic acid methyl ester (2.1 g) was dissolved in 70 ml of THF and 5 ml of acetic acid and 10 g of Ζη were added. The mixture was stirred for 1 h and filtered through celite. The filtrate was washed with ethyl acetate, added to the mixture and the solvent was evaporated. The residue was purified by chromatography on silica gel (40% EJAc / Hexanes); the target compound is obtained as a yellow oily substance. M + H 194.

Синтез ЬХУШ - 1-(2-трет-Бутилфенил)-4-метилпиперазинSynthesis of LHUS - 1- (2-tert-Butylphenyl) -4-methylpiperazine

2-трет-Бутилфениламин и бис-(2-хлороэтил)метиламин смешивают с 25 г К₂СО₃, 10 г N11 и 250 мл диглима и нагревают 8 ч при 170°С. Охлаждают, отфильтровывают осадок и выпаривают растворитель. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают раствором NаНСО₃, дважды экстрагируют этилацетатом, промывают водным раствором №С1, сушат над №ь8О₄ и выпаривают до образования темного порошка.2-tert-Butylphenylamine and bis- (2-chloroethyl) methylamine are mixed with 25 g of K₂ CO₃ , 10 g of N11 and 250 ml of diglyme and heated for 8 hours at 170 ° C. It is cooled, the precipitate is filtered off and the solvent is evaporated. The residue was diluted with ethyl acetate, washed with a NaHCO₃ solution, extracted twice with ethyl acetate, washed with an aqueous No. C1 solution, dried over No. 8O₄ and evaporated to a dark powder.

Следующие соединения готовят по методике, аналогичной описанной выше:The following compounds are prepared according to a procedure similar to that described above:

а) 1-Бромо-2-(2-метилаллилокси)-4-нитробензол получают из металлилбромида.a) 1-Bromo-2- (2-methylallyloxy) -4-nitrobenzene is obtained from metallobromide.

- 63 006973- 63 006973

Синтез ЬХ1Х - 3-(1-Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-трифторметилфениламинSynthesis of LX1X - 3- (1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) -5-trifluoromethylphenylamine

3-(5,5-Диметил-[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-5-трифторметилфениламин (8.8 г, 0.032 моль) добавляют к 7,91 г (0.032 моль) 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил-трифторометансульфоната и 25 мл 2Ν водного раствора №1₃СО₃ и продувают Ν₂ в течение 5 мин. Добавляют 3.7 г (3.2 ммоль) Рб(РРй₃)₄ и нагревают реакционную смесь до 80°С в течение 16ч. Затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют Ек₂О (100 мл). Смесь фильтруют через целит, и фильтрат промывают водным раствором №1НСО₃, (25 мл), а затем водным раствором №1С1 (25 мл). Органическую фазу сушат над Ν;·ι₂δΘ₄ и концентрируют в вакууме. Целевой продукт выделяют пропусканием через хроматографическую колонку с силикагелем (ЕЮЛс, затем 2М ΝΗ₃ в смеси МеОН/ЕкОАс) и получают продукт в виде желтого масла.3- (5,5-Dimethyl- [1,3,2] dioxaborinan-2-yl) -5-trifluoromethylphenylamine (8.8 g, 0.032 mol) is added to 7.91 g (0.032 mol) 1-methyl-1,2 , 3,6-tetrahydropyridin-4-yl-trifluoromethanesulfonate and 25 ml of a 2Ν aqueous solution No. 1₃ CO₃ and purge Ν₂ for 5 minutes 3.7 g (3.2 mmol) of Pb (PPy₃ )_{4 are} added and the reaction mixture is heated to 80 ° C for 16 hours. Then it was cooled to room temperature and diluted with Ek₂ O (100 ml). The mixture was filtered through celite, and the filtrate was washed with an aqueous solution of No.₁ HCO₃ , (25 ml), and then with an aqueous solution of No. 1C1 (25 ml). The organic phase is dried over Ν; · ι₂ δΘ₄ and concentrated in vacuo. The target product is isolated by passing through a chromatographic column with silica gel (EULc, then 2M ΝΗ₃ in a mixture of MeOH / EcOAc) and the product is obtained in the form of a yellow oil.

Синтез ЬХХ - 3,3-диметил-6-нитро-2,3-дигидробензо[й]изотиазол-1,1-диоксидSynthesis of LXX - 3,3-dimethyl-6-nitro-2,3-dihydrobenzo [th] isothiazole-1,1-dioxide

3,3-Диметил-2,3-дигидробензо[й]изотиазол-1,1-диоксид добавляют к ΚΝΘ₃ в Н₂8О₄, охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и оставляют при перемешивании на ночь. Смесь выливают в лед и трижды экстрагируют этилацетатом, промывают водой и водным раствором №С1, сушат и выпаривают с образованием продукта, который используют без дополнительной очистки.3,3-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo [th] isothiazole-1,1-dioxide is added to ΚΝΘ₃ in Н₂ 8О₄ , cooled to 0 ° С and stirred for 15 minutes. The reaction mixture was warmed to room temperature and left stirring overnight. The mixture was poured onto ice and extracted three times with ethyl acetate, washed with water and aqueous solution No. C1, dried and evaporated to give a product that was used without further purification.

Следующие соединения получают по методике, аналогичной описанной выше:The following compounds are prepared following a procedure similar to that described above:

а) 1,1,4,4-Тетраметил-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафталин.a) 1,1,4,4-Tetramethyl-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene.

Синтез ЬХХ1 - 3-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-ил)-5-трифторометилфениламинSynthesis of LXX1 - 3- (1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl) -5-trifluoromethylphenylamine

3-(5,5-Диметил-[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-5-трифторометилфениламин (1.2 г) добавляют к 1.0 г 1метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил-трифторометансульфоната, 500 мг Ь1С1 (Л1бг1сй). 300 мг РРй₃ (А1бпсй) и 6 мл 2№ого водного раствора №₃СО₃ и продувают Ν₂ в течение 5 мин. Добавляют 300 мг Рй(РРй₃)₄ (А1бпс11) и нагревают реакционную смесь до 80°С в течение 16ч. Затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют диэтиловым эфиром (100 мл). Смесь фильтруют через целит, и фильтрат промывают водным раствором NаΗСО₃ (25 мл), а затем водным раствором №1С1 (25 мл). Органическую фазу сушат над Ν;·ι₃δΘ₄ и концентрируют в вакууме. Целевой продукт выделяют хроматографированием через колонку с силикагелем (ЕкОЛс, 10% (2М ΝΗ₃) в смеси МеОН/ЕкОЛс) и получают желтое маслянистое вещество. М+Н 257.2; рассчит. 256.1.3- (5,5-Dimethyl- [1,3,2] dioxaborinan-2-yl) -5-trifluoromethylphenylamine (1.2 g) is added to 1.0 g of 1methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl- trifluoromethanesulfonate, 500 mg L1C1 (L1bg1sy). 300 mg of PPy₃ (A1bpsy) and 6 ml of 2No aqueous solution No._{3 of} CO₃ and purged with Ν₂ for 5 minutes. 300 mg of Py (PPY₃ )₄ (A1bps11) are added and the reaction mixture is heated to 80 ° C for 16 hours. Then cooled to room temperature and diluted with diethyl ether (100 ml). The mixture was filtered through celite, and the filtrate was washed with an aqueous solution of Na 3CO₃ (25 ml) and then with an aqueous solution of No. 1C1 (25 ml). The organic phase is dried over Ν; · ι₃ δΘ₄ and concentrated in vacuo. The target product is isolated by chromatography through a column of silica gel (EkOLs, 10% (2M ΝΗ₃ ) in a mixture of MeOH / EkOLs) and a yellow oily substance is obtained. M + H 257.2; calculated 256.1.

Синтез ЬХХП - 1-Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-илтрифторометилсульфонатSynthesis of LXCP - 1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl trifluoromethyl sulfonate

В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную термометром и капельной воронкой, помещают 200 мл безводного ТГФ и 82.8 мл 2М БЭА. Раствор охлаждают до -78°С и добавляют по каплям раствор 20 мл 1-метилпиперидин-4-она в 70 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь нагревают до -10°С в течение 30 мин и снова охлаждают до -78°С. Добавляют 54.32 г Τί₂ΝΡΗ в 200 мл безводного ТГФ через капельную воронку в течение 30 мин и ополаскивают воронку 30 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в эфире и пропускают через хроматографическую колонку с нейтральным Л1₂О₃ (элюент - Ек₂О). Продукт (20 г) получают в виде оранжевого масла.In a three-necked round-bottom flask equipped with a thermometer and a dropping funnel, 200 ml of anhydrous THF and 82.8 ml of 2M BEA are placed. The solution was cooled to −78 ° C. and a solution of 20 ml of 1-methylpiperidin-4-one in 70 ml of anhydrous THF was added dropwise. The reaction mixture is heated to -10 ° C for 30 minutes and cooled again to -78 ° C. 54.32 g Τί₂ ΝΡΗ in 200 ml of anhydrous THF are added through a dropping funnel for 30 minutes and the funnel is rinsed with 30 ml of anhydrous THF. The reaction mixture was warmed to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ether and passed through a chromatographic column with neutral L1₂ O₃ (eluent Ek₂ O). The product (20 g) was obtained as an orange oil.

Синтез ЬХХШ - 3-(5,5-диметил-[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-5-трифторметилфениламинSynthesis of LXXL - 3- (5,5-dimethyl- [1,3,2] dioxaborinan-2-yl) -5-trifluoromethylphenylamine

Раствор 2,38 г 3-бромо-5-трифторметилфениламина, 2.24 г 5,5,5',5'-тетраметил-[2,2']ди[[1,3,2]диоксаборинанила] (Егоийег ЗасОПс), 2.92 г КОЛс и 165 мг άρρί (А1бпсй) в 50 мл безводного диоксана продувают Ν₂ в течение 2 мин. Добавляют 243 мг комплекса РйС1₂(йррк) (А1бпс11) и реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют 50 мл эфира, фильтруют через целит и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл эфира, промывают насыщенным водным раствором NаНСО₃ (50 мл) и затем водным раствором №1С1 (50 мл). Органическую фазу сушат над №₂8О₄ и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл смеси Ек₂О/гексан 3: 2, фильтруют через целит, и фильтрат концентрируют в вакууме до образования темнокоричневого полутвердого вещества.A solution of 2.38 g of 3-bromo-5-trifluoromethylphenylamine, 2.24 g of 5.5.5 ', 5'-tetramethyl- [2.2'] di [[1,3,2] dioxaborinanil] (Egoeyeg ZasOPs), 2.92 g KOLS and 165 mg άρρί (A1bpsy) in 50 ml of anhydrous dioxane are purged with Ν₂ for 2 minutes. 243 mg of the RyCl₁ (yrrk) complex (A1bps11) were added and the reaction mixture was heated to 80 ° C for 4 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with 50 ml of ether, filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 100 ml of ether, washed with a saturated aqueous NaHCO₃ solution (50 ml) and then with an aqueous solution of No. 1C1 (50 ml). The organic phase is dried over No.₂ 8O₄ and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 100 ml of a mixture of Ek₂ O / hexane 3: 2, filtered through celite, and the filtrate was concentrated in vacuo to a dark brown semi-solid.

Синтез ЬХХ1У - 1-Вос-3-оксиметилазетидинSynthesis of LXX1U - 1-Boc-3-hydroxymethylazetidine

Раствор 1-Вос-азетидин-3-карбоновой кислоты (1.6 г) и 2 мл Εί₃Ν в 60 мл безводного ТГФ охлаждают до 0°С. Медленно добавляют из шприца 1.3 г изопропилхлороформиата; практически немедленно образуется белый осадок. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0°С, и осадок отфильтровывают. Фильтрат снова охлаждают до 0°С, добавляют из пипетки водный раствор №1ВН₄ (900 мг, 5 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Реакцию прекращают с помощью раствора NаΗСО₃ (50 мл), и продукт экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органическую фазу промывают водным раствором №1С1 (50 мл), сушат над №1₃8О₄ и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и пропускают через короткую колонку с силикагелем. После концентрирования фильтрата в вакууме получают продукт в виде светложелтого масла.A solution of 1-Boc-azetidine-3-carboxylic acid (1.6 g) and 2 ml Εί₃ Ν in 60 ml of anhydrous THF is cooled to 0 ° C. 1.3 g of isopropyl chloroformate are slowly added from the syringe; a white precipitate forms almost immediately. The reaction mixture was stirred for 1 h at 0 ° C and the precipitate was filtered off. The filtrate was again cooled to 0 ° C, an aqueous solution of No. 1BH₄ (900 mg, 5 ml) was added from a pipette and stirred for 1 h. The reaction was stopped with a NaΗCO₃ solution (50 ml), and the product was extracted with ethyl acetate (200 ml). . The organic phase is washed with an aqueous solution of No. 1C1 (50 ml), dried over No. 1 of₃ 8O₄ and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate and passed through a short silica gel column. After concentrating the filtrate in vacuo, the product is obtained in the form of a light yellow oil.

Синтез ЬХХУ - 1-Вос-3-(3-нитро-5-трифторметилфеноксиметил)азетидинSynthesis of BXCI - 1-Boc-3- (3-nitro-5-trifluoromethylphenoxymethyl) azetidine

Смесь 1.47 г 1-Вос-3-метилсульфонилоксиметилазетидина, 1.15 г 3-нитро-5-трифторметилфенола и 1.15 г К₂СО₃ в 20 мл ДМФЛ оставляют на ночь при перемешивании при 80°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 25 мл насыщенного раствора NаΗСО₃ и 50 мл ЕкОЛс. Органическую фазу отделяют и промывают водным раствором №1С1 (25 мл), сушат над №1₃8О₄ и концентрируют в вакууме. Полученное вещество очищают хроматографически (50% ЕкОЛс/гексан).A mixture of 1.47 g of 1-Boc-3-methylsulfonyloxymethylazetidine, 1.15 g of 3-nitro-5-trifluoromethylphenol, and 1.15 g of K₂ CO₃ in 20 ml of DMFL was left overnight with stirring at 80 ° C. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with 25 ml of a saturated NaΗCO₃ solution and 50 ml of ECOLs. The organic phase is separated and washed with an aqueous solution of No. 1C1 (25 ml), dried over No. 1 of₃ 8O₄ and concentrated in vacuo. The resulting material was purified by chromatography (50% ECOLs / hexane).

- 64 006973- 64 006973

Синтез ЬХХУ! - 2,2-диметил-6-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинSynthesis of bxxx! - 2,2-dimethyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine

2.2- Диметил-6-нитро-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он добавляют к комплексу ВН₃-ТГФ (А1бпс11) в ТГФ при охлаждении льдом. Смесь нагревают 2 ч до кипения, затем осторожно разбавляют 12 мл МеОН и нагревают до кипения еще в течение 1 ч. Добавляют 12 мл концентрированной НС1 и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрируют, образующийся осадок суспендируют в разбавленном водном 1М растворе №1ОН и экстрагируют этилацетатом (4 х 100 мл). Органический слой промывают водой и сушат над Мд8О4. После выпаривания растворителя получают желтый порошок.2.2-Dimethyl-6-nitro-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one is added to the complex BH₃ -THF (A1bps11) in THF under ice cooling. The mixture is heated for 2 hours to a boil, then carefully diluted with 12 ml of MeOH and heated to a boil for another 1 hour. 12 ml of concentrated HCl are added and refluxed for 1 hour. The mixture is concentrated, the precipitate formed is suspended in a diluted aqueous 1M solution No. 1 OH and extracted with ethyl acetate (4 x 100 ml). The organic layer was washed with water and dried over MD8O4. After evaporation of the solvent, a yellow powder is obtained.

Синтез ЬХХУП -2,2,4-Триметил-6-нитро-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-онSynthesis of LXXUP -2,2,4-Trimethyl-6-nitro-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one

2.2- диметил-6-нитро-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (1.1 г) перемешивают с 850 мг МеI (А1бпс11), 1.38 г К₂СО₃ (А1бг1сЬ) и 30 мл ДМФА (А1бпс11) при 40°С в течение 48 ч. ДМФА удаляют в вакууме, и остаток разбавляют 80 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 50 мл воды, водным раствором №ь8О₃(50 мл) и водным раствором №1С1 (50 мл). Раствор сушат (Мд8О₄) и концентрируют; полученное вещество готово к использованию.2.2-dimethyl-6-nitro-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one (1.1 g) was stirred with 850 mg of MeI (A1bps11), 1.38 g of K₂ CO₃ (A1bg1cb) and 30 ml of DMF (A1bps11) at 40 ° C. for 48 hours. DMF was removed in vacuo and the residue was diluted with 80 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed with 50 ml of water, an aqueous solution of No. 8O₃ (50 ml) and an aqueous solution of No. 1C1 (50 ml). The solution was dried (MgO₄ ) and concentrated; the resulting substance is ready for use.

Синтез ЬХХУШ - 2-Бромо-Х-(2-окси-5-нитрофенил)-2-метилпропионамидSynthesis of LXXL - 2-Bromo-X- (2-hydroxy-5-nitrophenyl) -2-methylpropionamide

2-Амино-4-нитрофенол (3.08 г, А1бпс11) перемешивают с 30 мл ТГФ (А1бг1сЬ) на ледяной бане. Медленно из шприца добавляют 2.47 мл 2-бромо-2-метилпропионилбромида (А1бг1сЬ) и 2.0 г Εΐ₃Ν (А1бпсй). Смесь перемешивают 45 мин и затем выливают в лед. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4 х 50 мл). Органический слой сушат и концентрируют. Целевой продукт кристаллизуют из ЕЮАс. (С1ет. Р1агт. Ви11. 1996, 44(1), 103-114).2-amino-4-nitrophenol (3.08 g, A1bps11) was stirred with 30 ml of THF (A1bg1cb) in an ice bath. 2.47 ml of 2-bromo-2-methylpropionyl bromide (A1bg1cb) and 2.0 g и₃ Εΐ (A1bpsy) are added slowly from the syringe. The mixture was stirred for 45 minutes and then poured into ice. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (4 x 50 ml). The organic layer was dried and concentrated. The desired product is crystallized from ESAc. (C1et. P1agt. Vi11. 1996, 44 (1), 103-114).

Синтез ЬХХТХ - 2,2-диметил-6-нитро-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он 2-Бромо-Н-(2-окси-5-нитрофенил)-2-метилпропионамид смешивают с К₂СО₃ в 20 мл ДМФА и оставляют при перемешивании на ночь при 50°С. Реакционную смесь выливают в ледяную воду. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Сырой продукт перекристаллизовывают из Е!ОН.Synthesis of LXXTX - 2,2-dimethyl-6-nitro-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one 2-Bromo-N- (2-hydroxy-5-nitrophenyl) -2-methylpropionamide mixed with K₂ CO₃ in 20 ml of DMF and left with stirring overnight at 50 ° C. The reaction mixture was poured into ice water. The precipitate formed is filtered off and washed with water. The crude product is recrystallized from E! OH.

Синтез ЬХХХ - 4-[1-(2-Бромо-4-нитрофенил)-1-метилэтил]-1-метилпиридиний иодидSynthesis of LXXX - 4- [1- (2-Bromo-4-nitrophenyl) -1-methylethyl] -1-methylpyridinium iodide

1-Метил-4-[1-метил-1-(4-нитрофенил)этил]пиридиний иодид (8 г) растворяют в 10 мл ледяной НОАс, затем разбавляют 50 мл Н₂8О₄ и добавляют 3.8 г ΝΉ8. Через 1 ч добавляют еще 1.2 г ΝΉ8, через 30 мин еще 0.5 г ΝΕ8 и еще через 15 мин опять 200 мг ΝΕ8. Через 1 ч смесь нейтрализуют конц. NН₄ΟН при охлаждении на ледяной бане. Затем нейтральную смесь концентрируют; полученное вещество готово к использованию.1-Methyl-4- [1-methyl-1- (4-nitrophenyl) ethyl] pyridinium iodide (8 g) was dissolved in 10 ml of ice-cold HOAc, then diluted with 50 ml of H₂ 8O₄ and 3.8 g of ΝΉ8 was added. After 1 h, add another 1.2 g of ΝΉ8, after 30 minutes another 0.5 g of ΝΕ8, and after another 15 minutes again 200 mg of ΝΕ8. After 1 h, the mixture was neutralized with conc. NН₄ ΟН when cooling in an ice bath. Then the neutral mixture is concentrated; the resulting substance is ready for use.

Синтез ЬХХХ! - 4-[1-(2-Бромо-4-нитрофенил)-1-метилэтил]-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридинSynthesis bxxx! - 4- [1- (2-Bromo-4-nitrophenyl) -1-methylethyl] -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine

4-[1-(2-Бромо-4-нитрофенил)-1-метилэтил]-1-метилпиридиний иодид смешивают с 400 мл МеОН и 200 мл СН₂С1₂ и обрабатывают NаВН₄ (2.5 г). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре смесь экстрагируют СН₂С1₂ (300 мл х 3). Слой СН₂С1₂ промывают водным раствором №С1, сушат над №1₃8О₄ и концентрируют в вакууме для получения целевого продукта.4- [1- (2-Bromo-4-nitrophenyl) -1-methylethyl] -1-methylpyridinium iodide was mixed with 400 ml of MeOH and 200 ml of CH₂ Cl₂ and treated with NaBH₄ (2.5 g). After stirring for 2 hours at room temperature, the mixture was extracted with CH₂ Cl₂ (300 ml x 3). The layer of CH₂ Cl₂ washed with an aqueous solution of No. C1, dried over No. 1₃ 8O₄ and concentrated in vacuo to obtain the target product.

Синтез ЬХХХП - 1-метил-4-[1-метил-1-(4-нитрофенил)этил]пиридиний иодидSynthesis of LXXCP - 1-methyl-4- [1-methyl-1- (4-nitrophenyl) ethyl] pyridinium iodide

4-(4-Нитробензил)пиридин (64 г, 300 ммоль) и ВщМ (6 г, 16.2 ммоль) растворяют в 500 мл СН₂С1₂и раствор суспендируют в 450 мл водного 5Ν раствора №ЮН. Добавляют 213 г (1500 ммоль) МеI при активном перемешивании. Образующийся раствор энергично перемешивают в атмосфере Ν₂ при комнатной температуре в течение 60 ч до исчезновения голубой окраски. (М8: М' = 257). Реакционную смесь используют в следующей стадии без дополнительной очистки.4- (4-Nitrobenzyl) pyridine (64 g, 300 mmol) and HMM (6 g, 16.2 mmol) are dissolved in 500 ml of CH₂ Cl₂ and the solution is suspended in 450 ml of an aqueous 5Ν solution of NO. 213 g (1500 mmol) of MeI are added with vigorous stirring. The resulting solution was vigorously stirred in an atmosphere of Ν₂ at room temperature for 60 hours until the blue color disappeared. (M8: M '= 257). The reaction mixture was used in the next step without further purification.

Синтез ЬХХХШ - 1-метил-4-(4-нитробензил)-1,2,3,6-тетрагидропиридинSynthesis of LXXXX - 1-methyl-4- (4-nitrobenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine

1- Метил-4-[1-метил-1-(4-нитрофенил)этил]пиридиний обрабатывают ЭЕА (100 мл) в 300 мл МеОН в течение 2 ч. Добавляют 19 г (500 ммоль) NаВН₄ небольшими порциями. Образующуюся реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и экстрагируют смесью СН₂С1₂/Н₂О (500 мл/500 мл). Нижний (органический) слой собирают, и верхний слой промывают СН₂С1₂ (3 х 300 мл). Полученный органический слой промывают водным раствором №1С1 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с силикагелем (7% ТЕА в Е!ОАс). Целевые фракции соединяют и концентрируют в вакууме; целевое соединение имеет вид темно-серого порошка. (М8:М+1 = 261).1- Methyl-4- [1-methyl-1- (4-nitrophenyl) ethyl] pyridinium is treated with EEA (100 ml) in 300 ml of MeOH for 2 hours. 19 g (500 mmol) of NaBH_{4 are} added in small portions. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and extracted with CH₂ Cl₂ / H₂ O (500 ml / 500 ml). The lower (organic) layer was collected and the upper layer was washed with CH₂ Cl₂ (3 x 300 ml). The resulting organic layer was washed with an aqueous solution of No. 1C1 and concentrated in vacuo. The residue was purified on a silica gel column (7% TEM in E! OAc). The desired fractions are combined and concentrated in vacuo; the target compound is a dark gray powder. (M8: M + 1 = 261).

Синтез ЬХХХ^ - 1-Вос-4-формилпиперидинSynthesis of LXXX ^ - 1-Boc-4-formylpiperidine

Молекулярные сита 4А нагревают до 100°С и вакуумируют. Охлаждают до комнатной температуры и продувают Ν₂. Добавляют 420 мл СН₂С1₂, 40 мл СН₃СН, 40 г NМΟ и 50 г 1-Вос-4-оксиметилпиперидина, смесь перемешивают 5 мин и охлаждают до 15°С. Добавляют 4.1 г ТРАР при разогреве смеси. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре, применяя внешнее охлаждение, и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем фильтруют, концентрируют, разбавляют смесью 50% Е!ОАс/гексаны и очищают на силикагеле (50% Е!ОАс/гексаны). Элюируемые фракции концентрируют и получают желтое маслянистое вещество.Molecular sieves 4A are heated to 100 ° C. and evacuated. Cool to room temperature and purge Ν₂ . 420 ml of CH₂ Cl₂ , 40 ml of CH₃ CH, 40 g of NMΟ and 50 g of 1-Boc-4-hydroxymethylpiperidine are added, the mixture is stirred for 5 minutes and cooled to 15 ° C. 4.1 g of TPAP are added while heating the mixture. The reaction mixture was kept at room temperature using external cooling and stirred at room temperature for 3 hours, then filtered, concentrated, diluted with 50% E! OAc / hexanes and purified on silica gel (50% E! OAc / hexanes). The eluted fractions were concentrated to give a yellow oily substance.

Синтез ЬХХХУ - 2-Хлоро-4-цианопиридинSynthesis of LXXCU - 2-Chloro-4-cyanopyridine

2- Хлоро-4-цианопиридин получают по методике, описанной Дэвисом с сотр., 1. Нек С1ет, Ι, 130-32 (1964).2-Chloro-4-cyanopyridine is prepared according to the procedure described by Davis et al., 1. Neck C1et, Ι, 130-32 (1964).

Синтез ^XXXУI - 4-(2-трет-Бутил-5-нитрофенил)бут-3-ен-1-олSynthesis of ^ XXXUI - 4- (2-tert-Butyl-5-nitrophenyl) but-3-en-1-ol

Смесь 1-(трет-бутил)-2-бромо-4-нитробензола (3.652 г), 5.92 мл ТЕА, 5.48 мл 3-бутен-1-ола, 32 мг Рб(ОАс)₂, 327 мг Рб(РР1₃)₄ и 40 мл толуола продувают азотом и нагревают в запаянном сосуде в течениеA mixture of 1- (tert-butyl) -2-bromo-4-nitrobenzene (3.652 g), 5.92 ml of TEM, 5.48 ml of 3-butene-1-ol, 32 mg Pb (OAc)₂ , 327 mg Pb (PP1₃ )₄ and 40 ml of toluene are purged with nitrogen and heated in a sealed vessel for

- 65 006973 ч при 120° С. На следующий день реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт элюируют через колонку с силикагелем смесью, содержащей от 15 до 22% ЕЮАс и гексаны, и получают желто-коричневое маслянистое вещество.65 006973 h at 120 ° C. The next day, the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated in vacuo. The product was eluted through a silica gel column with a mixture of 15 to 22% EJAc and hexanes to give a tan oily substance.

Синтез 1АХХУ11 - 4-(2-трет-Бутил-5-нитрофенил)бут-3-енальSynthesis of 1АХХУ11 - 4- (2-tert-Butyl-5-nitrophenyl) but-3-enal

4-(2-трет-Бутил-5-нитрофенил)бут-3-ен-1-ол (1.024 г) растворяют в 10 мл СН₂С1₂ и добавляют по каплям в течение 5 мин при -78°С к смеси 0.645 мл оксалилхлорида, 0.583 мл ΌΜ8Ο и 10 мл СН₂С1₂. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, затем обрабатывают раствором ТЕА (1.52 мл) в 7 мл СН₂С1₂ и перемешивают при -78°С еще 25 мин, а затем нагревают до -30°С в течение 35 мин. Реакционную смесь обрабатывают 50 мл насыщенного водного раствора ΝΙ 1.|С1, разбавляют Н₂О и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают водным раствором №С1, сушат над ^^Ο^ фильтруют и концентрируют в вакууме до образования желтого маслянистого вещества.4- (2-tert-Butyl-5-nitrophenyl) but-3-en-1-ol (1.024 g) was dissolved in 10 ml of CH₂ Cl₂ and added dropwise over 5 min at -78 ° C to a mixture of 0.645 ml of oxalyl chloride, 0.583 ml of ΌΜ8Ο and 10 ml of CH₂ Cl₂ . The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 h, then treated with a solution of TEM (1.52 ml) in 7 ml of CH₂ Cl₂ and stirred at -78 ° C for another 25 min, and then heated to -30 ° C for 35 min The reaction mixture is treated with 50 ml of a saturated aqueous solution of ΝΙ 1. | C1, diluted with H₂ O and extracted with EAAc. The organic layer is washed with an aqueous solution of No. C1, dried over ^^ Ο ^ filtered and concentrated in vacuo to a yellow oily substance.

Синтез ΙΑΧΧνίΙΙ - 1-[4-(2-трет-Бутил-5-нитрофенил)бут-3-енил] пирролидинSynthesis of ΙΑΧΧνίΙΙ - 1- [4- (2-tert-Butyl-5-nitrophenyl) but-3-enyl] pyrrolidine

4-(2-трет-Бутил-5-нитрофенил)бут-3-еналь (895 мг) растворяют в 40 мл ТГФ и к раствору добавляют 0.317 мл пирролидина. К темно-оранжевому раствору добавляют 1.151 г ХаВН(ОЛс)₃ и 0.207 мл ледяной АсОН. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре, затем обрабатывают насыщенным водным раствором Ха11СО₃ и разбавляют ΒρΟ и небольшим количеством 1Ν раствора ΧηΟΙ I. Слои разделяют, и органический слой экстрагируют водным раствором 2Ν НС1. Кислотный водный слой нейтрализуют до рН > 12 с помощью 6Ν ΝΑΟΙ I, экстрагируют ΒρΟ, промывают водным раствором №С1, сушат над ^^Ο^ фильтруют, концентрируют в вакууме и получают 1-[4-(2-трет-бутил-5-нитрофенил)бут-3-енил]пирролидин в виде оранжево-коричневого маслянистого вещества.4- (2-tert-Butyl-5-nitrophenyl) but-3-enal (895 mg) was dissolved in 40 ml of THF and 0.317 ml of pyrrolidine was added to the solution. 1.151 g of HaBH (OLS)₃ and 0.207 ml of ice-cold AcOH were added to the dark orange solution. The reaction mixture was left stirring overnight at room temperature, then treated with a saturated aqueous solution of Xa11CO₃ and diluted with ΒρΟ and a small amount of 1Ν solution of ΧηΟΙ I. The layers were separated, and the organic layer was extracted with an aqueous solution of 2Ν HC1. The acidic aqueous layer was neutralized to pH> 12 with 6Ν ΝΑΟΙ I, extracted with ΒρΟ, washed with an aqueous solution of No. C1, dried over ^^ Ο ^ filtered, concentrated in vacuo to give 1- [4- (2-tert-butyl-5- nitrophenyl) but-3-enyl] pyrrolidine as an orange-brown oily substance.

Синтез ΣΧΧΧνίΧ - Х-Вос-2-(хлоропиримидин-4-ил)метиламинSynthesis of ΣΧΧΧνίΧ - X-Boc-2- (chloropyrimidin-4-yl) methylamine

К 2-хлоропиримидин-4-карбонитрилу [2.5 г, получен по методике Дэвиса с сотр. (3. Не!. С Нет. 1964,1,130-32)] в 250 мл ЕЮН добавляют 7.3 г ВосЮ в атмосфере Ν₂. Затем смесь быстро помещают в вакуумированную колбу и напускают Ν₂, после чего добавляют 219 мг 10% ΡίΙΧΡ Через смесь барботируют Н₂ из баллона с игольчатым вентилем и перемешивают при комнатной температуре в течение 4.2 ч. После фильтрации через целит, введения дополнительно 1.0 г Вос-С) и концентрирования остаток очищают хроматографически на силикагеле (смеси от 5 : 1 до 4 : 1 гексаны/ЕЮАс) и получают №Вос-2(хлоропиримидин-4-ил)метиламин.To 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile [2.5 g, obtained by the method of Davis et al. (3. Not !. With No. 1964,1,130-32)] in 250 ml of EUN add 7.3 g of VosYu in the atmosphere Ν₂ . Then the mixture was quickly placed in an evacuated flask and уск_{2 was} added and 219 mg of 10% was added. Н_{2 was} bubbled through the mixture from a balloon with a needle valve and stirred at room temperature for 4.2 hours. After filtration through celite, an additional 1.0 g of Boc was added. -C) and concentration, the residue was purified by chromatography on silica gel (5: 1 to 4: 1 mixture of hexanes / ЕУАс) and N ° Boc-2 (chloropyrimidin-4-yl) methylamine was obtained.

Синтез ХС - 1-Вос-азетидин-3-илметилметансульфонатSynthesis of cholesterol - 1-Boc-azetidin-3-ylmethylmethanesulfonate

К раствору (1-Вос-азетидин-3-ил)метанола (1.06 г, 5.7 ммоль) и ТЕА (1.18 мл, 8.52 ммоль) в СН₂С1₂при 0°С добавляют через шприц 0.53 мл (6.82 ммоль) Ме8Ο₂С1. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч и продолжают перемешивание при комнатной температуре еще 2 ч. Образующийся белый порошок отделяют фильтрацией, и фильтрат промывают 25 мл НЮ. Органическую фазу сушат над Nа₂8Ο4 и концентрируют в вакууме до образования желтого масла.To a solution of (1-Boc-azetidin-3-yl) methanol (1.06 g, 5.7 mmol) and TEM (1.18 ml, 8.52 mmol) in CH₂ Cl₂ at 0 ° C was added 0.53 ml (6.82 mmol) of Me8Ο₂ via syringe C1. The reaction mixture was warmed to room temperature for 2 hours and stirring was continued at room temperature for another 2 hours. The resulting white powder was separated by filtration, and the filtrate was washed with 25 ml of NJ. The organic phase is dried over Na₂ 8-4 and concentrated in vacuo to a yellow oil.

Синтез ХС1 - 3,9,9-Триметил-6-нитро-4,9-дигидро-3Н-3-азафлуоренSynthesis of XC1 - 3,9,9-Trimethyl-6-nitro-4,9-dihydro-3H-3-azafluorene

4-[1-(2-Бромо-4-нитрофенил)-1-метилэтил]-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (9 г), 900 мг4- [1- (2-Bromo-4-nitrophenyl) -1-methylethyl] -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (9 g), 900 mg

Ρб(ΟАс)₂ и 15 мл Ι)ΙΒΛ растворяют в 300 мл ДМФА и нагревают до 80°С в течение ночи. Растворители удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют смесью СΗ₂С1₂/NаΗСΟз (насыщенный раствор). Слой СН₂С1₂промывают водным раствором №С1, сушат над Nа₂8Ο4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флеш-хроматографией на кремнеземе и получают целевое соединение. (М8: М+Н = 257).Ρb (ΟAc)₂ and 15 ml Ι) ΙΒΛ are dissolved in 300 ml of DMF and heated to 80 ° C overnight. Solvents are removed in vacuo. The residue was extracted with a mixture of СΗ₂ С1₂ / NaΗCΟz (saturated solution). The CH₂ Cl₂ layer is washed with aqueous solution No. C1, dried over Na₂ 8–4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica to give the title compound. (M8: M + H = 257).

Синтез ХС11 - 3,9,9-Триметил-2, 3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-азафлуорен-6-иламин (156)Synthesis of XC11 - 3,9,9-Trimethyl-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahydro-1H-3-azafluoren-6-ylamine (156)

3,9,9-Триметил-6-нитро-4,9-дигидро-3Н-3-азафлуорен (700 мг) растворяют в 20 мл ЕЮН с 5 мл водного 1Ν раствора НС1 и суспендируют в раствор 100 мг 10% ΡΠ/С. Колбу соединяют с баллоном, заполненным Н2. Реакцию заканчивают через 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через слой целита с МеОН. Фильтраты концентрируют с образованием целевого соединения. (М8: М+Н =231).3,9,9-Trimethyl-6-nitro-4,9-dihydro-3H-3-azafluorene (700 mg) was dissolved in 20 ml of ENJ with 5 ml of an aqueous 1Ν HC1 solution and suspended in a solution of 100 mg 10% N / C . The flask is connected to a cylinder filled with H2. The reaction is completed after 6 hours at room temperature. The reaction mixture was filtered through a pad of celite with MeOH. The filtrates are concentrated to give the desired compound. (M8: M + H = 231).

Пример 1Example 1

N-(4-(Хлорофенил) {3- [(4-пиридилметил)амино](2-тиенил)} карбоксамидN- (4- (Chlorophenyl) {3- [(4-pyridylmethyl) amino] (2-thienyl)} carboxamide

Стадия А. Получение 3-[(трет-бутокси)карбониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты.Stage A. Obtaining 3 - [(tert-butoxy) carbonylamino] thiophene-2-carboxylic acid.

К смеси метил-3-амино-2-тиофенкарбоксилата (8 г, 51 ммоль) и 11 г Вос₂О (50 ммоль) в 400 млTo a mixture of methyl 3-amino-2-thiophenecarboxylate (8 g, 51 mmol) and 11 g of Boc₂ O (50 mmol) in 400 ml

СН₂С1₂ добавляют 1 г (8.1 ммоль) 4-(диметиламино)пиридина. Реакционную смесь оставляют при переCH₂ Cl₂ add 1 g (8.1 mmol) of 4- (dimethylamino) pyridine. The reaction mixture was allowed to stand.

- 66 006973 мешивании на ночь и промывают 100 мл 1Ν НС1, затем водой и водным раствором ЫаС1. Органический слой сушат над №ь8О₊ выпаривают при пониженном давлении и используют на следующей стадии без дополнительной очистки. К остатку (2 г, ~7 ммоль) в 50 мл Е(ОН добавляют 25 мл 1Ν №1ОН, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель испаряют при пониженном давлении. Добавляют 5 мл воды и раствор подкисляют НОАс. Осадок отфильтровывают и используют в следующей стадии без дополнительной очистки. Масс-спектр (Е8-): 242 (М-Н)^-.- 66 006973 stirring overnight and washed with 100 ml of 1Ν HCl, then with water and an aqueous solution of NaCl. The organic layer was dried over Na8O_{+ and} evaporated under reduced pressure and used in the next step without further purification. To a residue (2 g, ~ 7 mmol) in 50 ml of E (OH added 25 ml of 1Ν No. 1OH, the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h and the solvent was evaporated under reduced pressure. 5 ml of water was added and the solution was acidified with HOAc. Precipitate. filtered and used in the next step without further purification Mass spectrum (E8-): 242 (M-H)^- .

Стадия В. Получение {3-[(трет-бутокси)карбониламино](2-тиенил)}-Ы-(4-хлорофенил) карбоксами да.Step B. Preparation of {3 - [(tert-butoxy) carbonylamino] (2-thienyl)} - L- (4-chlorophenyl) carboxyles yes.

К смеси тиенилкарбоновой кислоты из Стадии А (300 мг, 1.23 ммоль), 160 мг (1.25 ммоль) 4хлороанилина и 300 цл (1.6 ммоль) Э1ЕА добавляют 300 мг (1.6 ммоль) ЕЭС и 170 мг (1.25 ммоль) НОВ! в СН2С12, и реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре на ночь. Раствор промывают 1Ν НС1 и насыщенным водным раствором ЫаНСО₃, затем Н₂О и водным раствором №1С1. Органический слой сушат над Ыа₂8О₂, выпаривают при пониженном давлении и очищают методом препаративной ТСХ с выделением амида. Масс-спектр (Е8+): 353 (М+Н)⁺; (Е8-): 351 (М-Н)^-.To a mixture of thienylcarboxylic acid from Stage A (300 mg, 1.23 mmol), 160 mg (1.25 mmol) of 4 chloroaniline and 300 tl (1.6 mmol) of E1EA, 300 mg (1.6 mmol) of EES and 170 mg (1.25 mmol) of NOV are added! in CH2C12, and the reaction mixture was left stirring at room temperature overnight. The solution was washed with 1Ν HCl and a saturated aqueous solution of NaHCO₃ , then H₂ O and aqueous solution No. 1Cl. The organic layer was dried over Na₂ 8O₂ , evaporated under reduced pressure and purified by preparative TLC to isolate the amide. Mass spectrum (E8 +): 353 (M + H)⁺ ; (E8-): 351 (M-H)^- .

Стадия С. Получение Ы-(4-хлорофенил){3-[(4-пиридилметил)амино](2-тиенил)}карбоксамида.Step C. Preparation of Y- (4-chlorophenyl) {3 - [(4-pyridylmethyl) amino] (2-thienyl)} carboxamide.

Амид из Стадии В смешивают с 25% ТЕА/СН₂С1₂ и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч (контроль НРЬС). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток смешивают с 260 мг (2.5 ммоль) 4-пиридинкарбоксальдегида и 160 мг (2.5 ммоль) №С^ВН₃ в 40 мл МеОН. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь и испаряют при пониженном давлении. Конечный продукт очищают методом препаративной НРЬС и выделяют в виде соли ТЕА. Масс-спектр (Е8+): 344 (М+Н)⁺; (Е8-): 342 (М-Н)^-. Вычисл. для С1₇Н₁₄СШ₃О8 343.84.The amide from Step B was mixed with 25% TEA / CH₂ Cl₂ and stirred at room temperature for 1 h (HPLC control). The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was mixed with 260 mg (2.5 mmol) of 4-pyridinecarboxaldehyde and 160 mg (2.5 mmol) of No. C ^ BH₃ in 40 ml of MeOH. The reaction mixture was left stirring overnight and evaporated under reduced pressure. The final product is purified by preparative HPLC and isolated as the TEM salt. Mass spectrum (E8 +): 344 (M + H)⁺ ; (E8-): 342 (M-H)^- . Compute for С1₇ Н₁₄ СШ₃ О8 343.84.

Пример 2Example 2

ΗΝΗΝ

Ы-Фенил{3-[(4-пиридинметил)амино](2-тиенил)}карбоксамидY-Phenyl {3 - [(4-pyridinomethyl) amino] (2-thienyl)} carboxamide

Соединение получают по методике, описанной в примере 1. Конечный продукт очищают препаративной НРЬС и выделяют в виде соли ТЕА. Масс-спектр (Е8+): 310 (М+Н)⁺; (Е8-): 308 (М-Н)^-. Вычисл. для С17Н15Ы3О8 309.4.The compound was prepared according to the procedure described in Example 1. The final product was purified by preparative HPLC and isolated as the TEM salt. Mass spectrum (E8 +): 310 (M + H)⁺ ; (E8-): 308 (M-H)^- . Compute for С17Н15Ы3О8 309.4.

Пример 3Example 3

Ы-(4-Хлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамидY- (4-Chlorophenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Стадия А. Получение (2-амино)3-пиридил))-Ы-(4-хлорофенил)карбоксамида.Step A. Preparation of (2-amino) 3-pyridyl)) - L- (4-chlorophenyl) carboxamide.

К смеси 5.3 г (38 ммоль) 2-аминоникотиновой кислоты, 4.9 г (38 ммоль) 4-хлороанилина и 9 мл (48 ммоль) Э1ЕА в СН₂С1₂ при 0°С добавляют 9.5 г (48 ммоль) ЕЭС и 5.1 г (38 ммоль) НОВ!. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и оставляют при перемешивании при комнатной температуре на ночь. Растворитель испаряют при пониженном давлении, реакцию прекращают с помощью 60 мл 2Ν №ОН и перемешивают в течение 20 мин. Осадок отфильтровывают и получают целевое соединение. Масс-спектр (Е8+): 248 (М+Н)⁺; (Е8-): 246 (М-Н)^-.To a mixture of 5.3 g (38 mmol) of 2-aminonicotinic acid, 4.9 g (38 mmol) of 4-chloroaniline and 9 ml (48 mmol) of E1EA in CH₂ Cl_2, at 0 ° C, 9.5 g (48 mmol) of EES and 5.1 g are added (38 mmol) NEW !. The reaction mixture was warmed to room temperature and allowed to stir at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the reaction was stopped with 60 ml of 2Ν No. OH and stirred for 20 minutes. The precipitate was filtered off and the desired compound was obtained. Mass spectrum (E8 +): 248 (M + H)⁺ ; (E8-): 246 (M-H)^- .

Стадия В. Получение Ы-(4-хлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамида.Step B. Preparation of Y- (4-chlorophenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide.

К смеси 400 мг (1.6 ммоль) пиридилкарбоксамида из Стадии А, 200 мкл (2 ммоль) 4пиридинкарбоксальдегида и 200 мкл НОАс в СН₂С1₂ добавляют 600 мг (2.8 ммоль) ЫаВН(ОАс)₃, и оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают водой и водным раствором ЫаС1 и сушат над Ыа₂8О₄. Раствор выпаривают, очищают препаративной ТСХ и получают целевое соединение. Масс-спектр (Е8+): 339 (М+Н)⁺; (Е8-): 337 (М-Н)^-. Вычисл. для С1₈Н₁₅С1Ы₄О - 338.796.To a mixture of 400 mg (1.6 mmol) of pyridylcarboxamide from Stage A, 200 μl (2 mmol) of 4 pyridinecarboxaldehyde and 200 μl of HOAc in CH₂ Cl₂ , 600 mg (2.8 mmol) of NaBH (OAc)₃ are added and left to stir overnight at room temperature. temperature. The reaction mixture was washed with water and an aqueous NaCl solution and dried over Na₂ 8O₄ . The solution was evaporated, purified by preparative TLC to obtain the desired compound. Mass spectrum (E8 +): 339 (M + H)⁺ ; (E8-): 337 (M-H)^- . Compute for С1₈ Н₁₅ СЫЫ₄ О - 338.796.

- 67 006973- 67 006973

Пример 4Example 4

К-(3,4-Дихлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамидK- (3,4-Dichlorophenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Соединение синтезируют аналогично методике, описанной в примере 3. Масс-спектр (Е8+): 373 (М+Н)⁺; (Е8-): 370.9 (М-Н)^-. Вычисл. для С₁₈Н₁₄С1К₄О - 373.24.The compound is synthesized analogously to the procedure described in example 3. Mass spectrum (E8 +): 373 (M + H)⁺ ; (E8-): 370.9 (M-H)^- . Compute for C₁₈ H₁₄ C1K₄ O - 373.24.

Пример 5Example 5

К-(3-Хлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамидK- (3-Chlorophenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 3. Масс-спектр (Е8+): 339 (М+Н)⁺; (Е8-): 337 (М-Н)^-. Вычисл. для СщН^СМО - 338.1.The compound is synthesized according to a procedure similar to that described in example 3. Mass spectrum (E8 +): 339 (M + H)⁺ ; (E8-): 337 (M-H)^- . Compute for СwН ^ ССО - 338.1.

Пример 6Example 6

К-(4-Хлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](2-пиридил)} карбоксамидK- (4-Chlorophenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (2-pyridyl)} carboxamide

Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 3. Масс-спектр (Е8+): 339 (М+Н)⁺; (Е8-): 337 (М-Н)^-. Вычисл. для С₁₈Н₁₅С1К₄О - 338.8.The compound is synthesized according to a procedure similar to that described in example 3. Mass spectrum (E8 +): 339 (M + H)⁺ ; (E8-): 337 (M-H)^- . Compute for C₁₈ H₁₅ C1K₄ O - 338.8.

Пример 7Example 7

К-(4-Хлорофенил){2-[(6-хинолилметил)амино](2-пиридил)}карбоксамидK- (4-Chlorophenyl) {2 - [(6-quinolylmethyl) amino] (2-pyridyl)} carboxamide

Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 3. Масс-спектр (Е8+): 389 (М+Н)⁺; (Е8-): 387 (М-Н)^-. Вычисл. для С^НпСШдО - 388.86.The compound is synthesized according to a procedure similar to that described in example 3. Mass spectrum (E8 +): 389 (M + H)⁺ ; (E8-): 387 (M-H)^- . Compute for С ^ НпСШдО - 388.86.

Пример 8Example 8

К-(3,4-Дихлорофенил){2-[(6-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамидK- (3,4-Dichlorophenyl) {2 - [(6-quinolylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 3. Масс-спектр (Е8+): 423 (М+Н)⁺; (Е8-): 421 (М-Н)^-. Вычисл. для С₂₂Н₁₇С1₂К₄О - 423.30.The compound is synthesized according to a procedure similar to that described in example 3. Mass spectrum (E8 +): 423 (M + H)⁺ ; (E8-): 421 (M-H)^- . Compute for C₂₂ H₁₇ C1₂ K₄ O - 423.30.

- 68 006973- 68 006973

Пример 9Example 9

№(4-Хлорофенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамидNo. (4-Chlorophenyl) {6-methyl-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Стадия А. Получение 6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино]пиридин-3-карбоновой кислоты.Stage A. Obtaining 6-methyl-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] pyridine-3-carboxylic acid.

Смесь 1.0 экв. 2-хлоро-6-метилникотиновой кислоты и 2.0 экв. 4-аминометилпиридина оставляют в запаянной трубке при перемешивании на ночь при 130°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют СН₂С1₂, фильтруют и собирают коричневый осадок, который перекристаллизовывают из этанола. Замещенный амин получают в виде светло-коричневого порошка. Масс-спектр (Е8+): 244 (М+Н)⁺.Mixture 1.0 eq. 2-chloro-6-methylnicotinic acid and 2.0 eq. 4-aminomethylpyridine is left in a sealed tube with stirring overnight at 130 ° C. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with CH₂ Cl₂ , filtered and a brown precipitate was collected, which was recrystallized from ethanol. The substituted amine is obtained as a light brown powder. Mass spectrum (E8 +): 244 (M + H)⁺ .

Стадия В. Получение №(4-Хлорофенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбок самида.Stage B. Obtaining No. (4-Chlorophenyl) {6-methyl-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide.

К смеси замещенного амина из стадии А (1.0 экв.) и 2.0 экв 4-хлороанилина в СН₂С1₂ добавляют 1.1 экв. бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорида и 1.1 экв. ТЕА. Смесь оставляют при перемешивании на ночь, разбавляют СН₂С1₂, промывают насыщенным раствором ИН₄С1, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют, очищают флеш-хроматографией (4% МеОН/СН2С12) и получают целевое соединение в виде белого порошка. Масс-спектр (Е8+): 353 (М+Н); (Е8-): 351 (М-Н). Вычисл. для С1₉Н1₇СШ₄О -352.82.To the mixture of the substituted amine from step A (1.0 equiv.) And 2.0 equiv. Of 4-chloroaniline in CH₂ Cl₂ , 1.1 equiv. bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphine chloride and 1.1 eq. TEM. The mixture was left under stirring overnight, diluted with CH₂ Cl₂ , washed with saturated IN₄ Cl solution, dried over No.₂ 8O₄ , filtered and concentrated, purified by flash chromatography (4% MeOH / CH₂ Cl₁₂ ) to obtain the target compound as a white powder . Mass spectrum (E8 +): 353 (M + H); (E8-): 351 (M-H). Compute for C1₉ H1₇ SS₄ O -352.82.

Пример 10Example 10

С1C1

№(3,4-Дихлорофенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамидNo. (3,4-Dichlorophenyl) {6-methyl-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 9. Масс-спектр (Е8+): 387 (М+Н); (Е8-): 385 (М-Н). Вычисл. для С₁₉Н₁₆С1₂^О - 387.27.The compound is synthesized according to a procedure similar to that described in example 9. Mass spectrum (E8 +): 387 (M + H); (E8-): 385 (M-H). Compute for С₁₉ Н₁₆ С1₂ ^ О - 387.27.

Пример 11Example 11

№(3-Фторо-4-метилфенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамидNo. (3-Fluoro-4-methylphenyl) {6-methyl-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 9. Масс-спектр (Е8+): 351 (М+Н); (Е8-): 349 (М-Н). Вычисл. для С^дРЬ^О - 350.39.The compound is synthesized according to a procedure similar to that described in example 9. Mass spectrum (E8 +): 351 (M + H); (E8-): 349 (M-H). Compute for C ^ dPb ^ 0 - 350.39.

Пример 12Example 12

{6-Хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-№(4-пиридилметил)карбоксамид{6-Chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - No. (4-pyridylmethyl) carboxamide

Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 9. Масс-спектр (Е8+): 354 (М+Н); (Е8-): 352 (М-Н). Вычисл. для С^НщСМО - 353.81.The compound is synthesized according to a procedure similar to that described in example 9. Mass spectrum (E8 +): 354 (M + H); (E8-): 352 (M-H). Compute for С ^ НщСМО - 353.81.

- 69 006973- 69 006973

Пример 13Example 13

№(3,4-Дихлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамидNo. (3,4-Dichlorophenyl) {6-chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 9. Масс-спектр (Ε8+): 409 (М+Н). Вычисл. для ^₈Η₁₉Ο₃Ν₄Ο - 407.7.The compound is synthesized according to a procedure similar to that described in example 9. Mass spectrum (Ε8 +): 409 (M + H). Compute for ^₈ Η₁₉ Ο₃ Ν₄ Ο - 407.7.

Пример 14Example 14

№(4-Хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамидNo. (4-Chlorophenyl) {6-chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 9. Масс-спектр (Ε8+): 374 (М+Н); (Ε8-): 372 (М-Н). Вычисл. для С₁₈Н₁₄СШ₄О - 373.24.The compound is synthesized according to a procedure similar to that described in example 9. Mass spectrum (Ε8 +): 374 (M + H); (Ε8-): 372 (M-H). Compute for С₁₈ Н₁₄ СШ₄ О - 373.24.

Пример 15Example 15

ЕE

{6-Хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-№(3-фторофенил)карбоксамид{6-Chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - No. (3-fluorophenyl) carboxamide

Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 9. Масс-спектр (Ε8+): 357 (М+Н); (Ε8-): 355 (М-Н). Вычисл. для ^₈Η₁₉ΓΝ₄Ο - 356.5.The compound is synthesized according to a procedure similar to that described in example 9. Mass spectrum (Ε8 +): 357 (M + H); (Ε8-): 355 (M-H). Compute for ^₈ Η₁₉ ΓΝ₄ Ο - 356.5.

Пример 16Example 16

№(3-Хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамидNo. (3-Chlorophenyl) {6-chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 9. Масс-спектр (Ε8+): 374 (М+Н); (Ε8-): 372 (М-Н). Вычисл. для С1₈Н₁₄СШ₄О - 373.24.The compound is synthesized according to a procedure similar to that described in example 9. Mass spectrum (Ε8 +): 374 (M + H); (Ε8-): 372 (M-H). Compute for С1₈ Н₁₄ СШ₄ О - 373.24.

Пример 17Example 17

№(4-Хлорофенил){3-[(4-пиридилметилен)амино](4-пиридил)} карбоксамидNo. (4-Chlorophenyl) {3 - [(4-pyridylmethylene) amino] (4-pyridyl)} carboxamide

- 70 006973- 70 006973

Смесь 350 мг (1.4 ммоль) (2-амино(4-пиридил))-№(4-хлорофенил)карбоксамида (получение по методике Примера 3, Стадия А), 200 рл (2 ммоль) 4-пиридинкарбоксальдегида и 50 мг моногидрата 4толуолсульфоновой кислоты в 50 мл ЕЮН кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель испаряют и остаток очищают препаративной ТСХ. Масс-спектр (Е8+): 337 (М+Н)⁺; (Е8-): 335 (МН)^-. Вычисл. для С^Н^СШЮ - 336.8.A mixture of 350 mg (1.4 mmol) (2-amino (4-pyridyl)) - No. (4-chlorophenyl) carboxamide (obtained according to the method of Example 3, Stage A), 200 rl (2 mmol) of 4-pyridinecarboxaldehyde and 50 mg of 4toluenesulfonic monohydrate acids in 50 ml of EUN are refluxed for 12 hours. The solvent is evaporated and the residue is purified by preparative TLC. Mass spectrum (E8 +): 337 (M + H)⁺ ; (E8-): 335 (MH)^- . Compute for С ^ Н ^ СШУ - 336.8.

Пример 18Example 18

№(4-Хлорофенил){3-[(4-пиридилметил)амино](4-пиридил)}карбоксамидNo. (4-Chlorophenyl) {3 - [(4-pyridylmethyl) amino] (4-pyridyl)} carboxamide

Соединение из примера 17 смешивают с 100 мг NаВН₄ в 20 мл ЕЮН и кипятят 5 мин с обратным холодильником. Растворитель испаряют при пониженном давлении, и остаток очищают препаративной ТСХ. Масс-спектр (Е8+): 339 (М+Н)⁺; (Е8-): 337 (М-Н)^-. Вычисл. для С^Н^СШЮ - 338.8.The compound of Example 17 was mixed with 100 mg of NaBH₄ in 20 ml of CJS and refluxed for 5 minutes. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative TLC. Mass spectrum (E8 +): 339 (M + H)⁺ ; (E8-): 337 (M-H)^- . Compute for С ^ Н ^ СШУ - 338.8.

Пример 19Example 19

№(3-Фторо-4-метилфенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамидNo. (3-Fluoro-4-methylphenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примерах 17-18. Масс-спектр (Е8-): 337 (М-Н)^-. Вычисл. для СиД^т^ - 336.37.The compound is synthesized according to a procedure similar to that described in examples 17-18. Mass spectrum (E8-): 337 (M-H)^- . Compute for CuD ^ t ^ - 336.37.

Пример 20Example 20

№(4-Хлорофенил){2-[(4-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамидNo. (4-Chlorophenyl) {2 - [(4-quinolylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примерах 17-18. Масс-спектр (Е8+): 389 (М+Н)⁺; (Е8-): 387 (М-Н)^-. Вычисл. для С^Н^аНЮ - 388.86.The compound is synthesized according to a procedure similar to that described in examples 17-18. Mass spectrum (E8 +): 389 (M + H)⁺ ; (E8-): 387 (M-H)^- . Compute for С ^ Н ^ аНУ - 388.86.

№(4-Хлорофенил){2-[(6-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамидNo. (4-Chlorophenyl) {2 - [(6-quinolylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в Примерах 17-18. Масс-спектр (Е8+): 389 (М+Н)⁺; (Е8-): 387 (М-Н)^-. Вычисл. для С22Н17С1N4Ο - 388.86.The compound is synthesized according to a procedure similar to that described in Examples 17-18. Mass spectrum (E8 +): 389 (M + H)⁺ ; (E8-): 387 (M-H)^- . Compute for C22H17C1N4Ο - 388.86.

Пример 22Example 22

- 71 006973 №(4-Хлорофенил){2-[(4-пиридилэтил)амино]-5-(3-тиенил)-(3-пиридил)}карбоксамид- 71 006973 No. (4-Chlorophenyl) {2 - [(4-pyridylethyl) amino] -5- (3-thienyl) - (3-pyridyl)} carboxamide

Стадия А. Получение 5-бромо-2-оксиникотиновой кислоты.Stage A. Obtaining 5-bromo-2-hydroxynicotinic acid.

Раствор гипобромида натрия готовят путем медленного добавления 1.01 мл (39.5 ммоль, 1.1 экв.) Вг₂ за 5 мин к 40 мл 5Ν №ОН, предварительно охлажденного до 0°С на ледяной бане. Раствор перемешивали 10 мин перед введением 5.0 г (35.9 ммоль) 2-оксиникотиновой кислоты и помещали на масляную баню при 50°С и перемешивали. Вторую порцию раствора гипобромида натрия готовят путем медленного добавления 1.01 мл (39.5 ммоль, 1.1 экв.) Вг₂ к 40 мл 5Ν №1ОН на ледяной бане и добавляют к раствору 2-оксиникотиновой кислоты после 24 ч нагревания и перемешивают еще в течение 24 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, помещают на ледяную баню и подкисляют концентрированной НС1 при перемешивании. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают и сушат; целевое соединение получают в виде белого порошка.A solution of sodium hypobromide is prepared by slowly adding 1.01 ml (39.5 mmol, 1.1 equiv.) Of Br₂ over 5 min to 40 ml of 5ΝNOH, pre-cooled to 0 ° C in an ice bath. The solution was stirred 10 min before the introduction of 5.0 g (35.9 mmol) of 2-hydroxycotinic acid and placed in an oil bath at 50 ° C and stirred. A second portion of the sodium hypobromide solution is prepared by slowly adding 1.01 ml (39.5 mmol, 1.1 equiv.) Of Br₂ to 40 ml of 5Ν No. 1OH in an ice bath and added to the solution of 2-hydroxycotinic acid after 24 hours of heating and stirred for another 24 hours. The solution was cooled to room temperature, placed in an ice bath, and acidified with concentrated HCl with stirring. The precipitate formed is filtered off, washed and dried; the target compound is obtained in the form of a white powder.

Стадия В. Получение 5-бромо-2-хлороникотиновой кислоты.Stage B. Obtaining 5-bromo-2-chloronicotinic acid.

Раствор 5-бромо-2-хлороникотиновой кислоты из стадии А (8.3 г, 38.1 ммоль) и 40 мл 8ОС1₂ в 150 мл-круглодонной колбе помещают в масляную баню при 80°С и перемешивают при добавлении 10 мл ДМФА. Раствор кипятят с обратным холодильником 4 ч при 80°С и охлаждают до комнатной температуры. Избыток 8ОС1₂ удаляют при пониженном давлении с образованием желто-коричневого остатка. Желто-коричневый остаток помещают на ледяную баню и охлаждают до 0°С. Оставшийся 8ОС12 нейтрализуют, и хлорсодержащее соединение осаждают добавлением воды по каплям. Осадок фильтруют, промывают и получают целевое соединение в виде светло-желтого порошка.A solution of 5-bromo-2-chloronicotinic acid from step A (8.3 g, 38.1 mmol) and 40 ml of 8OC1₂ in a 150 ml round bottom flask was placed in an oil bath at 80 ° C and stirred with the addition of 10 ml of DMF. The solution was refluxed for 4 hours at 80 ° C and cooled to room temperature. Excess 8OC1_{2 is} removed under reduced pressure to give a tan residue. The tan residue was placed in an ice bath and cooled to 0 ° C. The remaining 8OC12 was neutralized, and the chlorine-containing compound was precipitated by adding dropwise water. The precipitate was filtered, washed and the desired compound was obtained in the form of a light yellow powder.

Стадия С. Получение 5-бромо-2-хлоро-№(4-хлорофенил)никотинамида.Stage C. Obtaining 5-bromo-2-chloro-No (4-chlorophenyl) nicotinamide.

К смеси 594 мг (4.7 ммоль, 1 экв.) 4-хлороаналина, 1.62 г (8.5 ммоль, 2 экв.) ЕЭС, 572 мг (4.2 ммоль, 1 экв.) НОВ! и 1.1 мл (6.3 ммоль, 1.5 экв.) ΌΙΕΑ в 50 мл СН₂С1₂ добавляют 1.0 г (4.2 ммоль) 5-бромо-2хлороникотиновой кислоты из стадии В. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Реакцию останавливают добавлением воды, органический слой очищают хроматографически (50% ЕЮАс в гексане) и получают светло-желтое вещество. Масс-спектр (Е8+): 347.0 (М+Н)⁺; (Е8-): 345.0, 347.0 (М-Н)^-.To the mixture, 594 mg (4.7 mmol, 1 equiv.) Of 4-chloroanaline, 1.62 g (8.5 mmol, 2 equiv.) Of EES, 572 mg (4.2 mmol, 1 equiv.) NEW! and 1.1 ml (6.3 mmol, 1.5 equiv.) 1.0 in 50 ml of CH₂ Cl₂ add 1.0 g (4.2 mmol) of 5-bromo-2-chloronicotinic acid from step B. The reaction mixture is left under stirring overnight at room temperature. The reaction was stopped by the addition of water, the organic layer was purified by chromatography (50% EJAc in hexane) to give a light yellow substance. Mass spectrum (E8 +): 347.0 (M + H)⁺ ; (E8-): 345.0, 347.0 (M-H)^- .

Стадия Ό. Получение 5-(3-тиофен)-2-хлоро-№(4-хлорофенил)никотинамида.Stage Ό. Preparation of 5- (3-thiophene) -2-chloro-No (4-chlorophenyl) nicotinamide.

3- Тиофенборную кислоту (204 мг, 1.6 ммоль, 1.1.экв.), 33 мг (0.2.ммоль, 0.2 экв.) Рб(ОАс)₂ и 505 мг (4.3.ммоль, 3 экв.) К₂СОз добавляют к раствору 5-бромо-2-хлоро-№(4-хлорофенил)никотинамида из Стадии С (500 мг, 1.4 ммоль) в 20 мл ДМФА. Реакционную смесь помещают на масляную баню при 50°С и оставляют при перемешивании на ночь. Смесь фильтруют и очищают хроматографией при умеренном давлении (30% ЕЮАс в гексане). Получают целевое тиенильное соединение в виде белого порошка.3- Tiofenbornuyu acid (204 mg, 1.6 mmol, 1.1.ekv.), 33 mg (0.2.mmol, 0.2 eq.) Rb (OAc)₂ and 505 mg (4.3.mmol, 3 eq.) K₂ cos added to a solution of 5-bromo-2-chloro-No (4-chlorophenyl) nicotinamide from Stage C (500 mg, 1.4 mmol) in 20 ml of DMF. The reaction mixture was placed in an oil bath at 50 ° C and left stirring overnight. The mixture is filtered and purified by chromatography under moderate pressure (30% EJAc in hexane). The desired thienyl compound is obtained in the form of a white powder.

Стадия Е. Получение №(4-хлорофенил){2-[(4-пиридилэтил)амино]-5-(3-тиенил)-(3-пиридил)}карбоксамида.Step E. Preparation of No. (4-chlorophenyl) {2 - [(4-pyridylethyl) amino] -5- (3-thienyl) - (3-pyridyl)} carboxamide.

4- (Аминоэтил)пиридин (10 мл) добавляют в 25-мл круглодонную колбу, содержащую 200 мг (0.6 ммоль) 5-(3-тиофен)-2-хлоро-№(4-хлорофенил)никотинамида из стадии Ό. Раствор помещают на масляную баню при 80°С и оставляют при перемешивании на ночь. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и после обработки водой очищают хроматографией при умеренном давлении (80 % Е!ОАс в гексане); целевое соединение получают в виде светло-желтого порошка. Масс-спектр (Е8+): 435.1 (М+Н)⁺;4- (Aminoethyl) pyridine (10 ml) was added to a 25 ml round bottom flask containing 200 mg (0.6 mmol) of 5- (3-thiophene) -2-chloro-No. (4-chlorophenyl) nicotinamide from step стадии. The solution was placed in an oil bath at 80 ° C and left stirring overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and, after treatment with water, was purified by chromatography under moderate pressure (80% E! OAc in hexane); the target compound is obtained in the form of a light yellow powder. Mass spectrum (E8 +): 435.1 (M + H)⁺ ;

(Е8-): 432.8 (М-Н)^-. Вычисл. для С₂₃Н1₉СШ₄О8 - 434.95.(E8-): 432.8 (M-H)^- . Compute for С₂₃ Н1₉ СШ₄ О8 - 434.95.

Пример 23Example 23

№(4-Хлорофенил){5-(4-метоксифенил)-2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамидNo. (4-Chlorophenyl) {5- (4-methoxyphenyl) -2 - [(4-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide

Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 22. Масс-спектр (Е8+): 445.1 (М+Н)⁺. Вычисл. для С₂₅Н₂₁СШ₄О - 444.92.The compound is synthesized according to a procedure similar to that described in example 22. Mass spectrum (E8 +): 445.1 (M + H)⁺ . Compute for С₂₅ Н₂₁ СШ₄ О - 444.92.

Пример 24Example 24

№(4-Хлорофенил){5-бромо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамидNo. (4-Chlorophenyl) {5-bromo-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

- 72 006973- 72 006973

Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 22, стадии А, В, С и Е. Масс-спектр (Е8+): 419 (М+Н)⁺ (Е8-): 417 (М-Н)^-. Вычисл. для С1₈Н1₄ВгСШ₄О - 417.69.The compound is synthesized according to a procedure similar to that described in example 22, stages A, B, C and E. Mass spectrum (E8 +): 419 (M + H)⁺ (E8-): 417 (M-H)^- . Compute for C1₈ H1₄ VgSSh₄ O - 417.69.

Пример 25Example 25

N-(4-Изопропилфенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид.N- (4-Isopropylphenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide.

Стадия А. Получение (2-хлоро-3-пиридил)-Х-(4-изопропилфенил)карбоксамида.Step A. Preparation of (2-chloro-3-pyridyl) -X- (4-isopropylphenyl) carboxamide.

К смеси 6.3 г хлороникотиновой кислоты, 5.26 мл 4-азопропиланилина и 10 мл 1)1ЕА в 200 мл СН₂С1₂ добавляют 10 г Е1)С и 5,4 г НОВ1. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь и промывают 100 мл \аО11, 250 мл Н₂О и 100 мл насыщенного раствора №С1. Органический слой сушат над Ж₂8О₄ и упаривают с образованием (2-хлоро-3-пиридил)-Х-(4-изопропилфенил)карбоксамида.To a mixture of 6.3 g of chloronicotinic acid, 5.26 ml of 4-azopropylaniline and 10 ml of 1) 1EA in 200 ml of CH₂ Cl₂ add 10 g of E1) C and 5.4 g of HOB1. The reaction mixture was left stirring overnight and washed with 100 ml of aO11, 250 ml of H₂ O and 100 ml of saturated solution No. C1. The organic layer was dried over Ж₂ 8О₄ and evaporated to give (2-chloro-3-pyridyl) -X- (4-isopropylphenyl) carboxamide.

Стадия В. Получение N-[4-(изопропил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамида хлоргидрата.Step B. Preparation of N- [4- (Isopropyl) phenyl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide hydrochloride.

Смесь 1.5 г (2-хлоро-(3-пиридил))-Х-(4-изопропилфенил)карбоксамида из Стадии А и 0.71 мл 4аминометилпиридина нагревают при 130°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют СН₂С1₂ и дважды промывают Н₂О и насыщенным раствором №С1. Органический слой сушат над Nа₂8О₄и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией с ЕЮАс и затем смешивают с МеОН и 1 N НС1/Е1₂О (2 мл). Раствор упаривают и получают целевое соединение. Масс-спектр (Е8+): 347 (М+Н)⁺;A mixture of 1.5 g of (2-chloro- (3-pyridyl)) - X- (4-isopropylphenyl) carboxamide from Stage A and 0.71 ml of 4aminomethylpyridine is heated at 130 ° C for 3 hours. The reaction mixture is cooled and diluted with CH₂ Cl₂ and washed twice with H₂ O and saturated solution No. C1. The organic layer was dried over Na₂ 8 O₄ and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography with EJAc and then mixed with MeOH and 1 N HC1 / E1₂ O (2 ml). The solution was evaporated and the desired compound was obtained. Mass spectrum (E8 +): 347 (M + H)⁺ ;

(Е8-): 345 (М-Н)^-. Вычисл. для С^Н^О - 346.18.(E8-): 345 (M-H)^- . Compute for C ^ H ^ O - 346.18.

Следующие соединения (примеры 26-81) синтезированы по методике, приведенной в примере 25, если не указаны другие условия. Включены подробности синтеза промежуточных соединений.The following compounds (examples 26-81) were synthesized according to the procedure described in example 25, unless otherwise indicated. Details of the synthesis of intermediates are included.

Таблица 1Table 1

- 73 006973- 73 006973

Таблица 1 (прод.)Table 1 (cont.)

- 74 006973- 74 006973

Таблица 1 (прод.)Table 1 (cont.)

ΝΗ-ΟΗ₂42 ΝΗ-СНг43 ЫН-СН₂44 ΝΗ-СНг45 ЫН-СН₂-ΝΗ-ΟΗ₂ 42 ΝΗ-СНг43 ЫН-СН₂ 44 ΝΗ-СНг45 ЫН-СН₂ -

ΝΗ-(ΞΗ₂-ΝΗ- (ΞΗ₂ -

ΝΗ-СНз-ΝΗ-СНз-

ΝΗ-СНг-ΝΗ-SNg-

ЫН-СН₂50 ЫН-СН₂-Eun-CH₂ 50 Eun-CH₂ -

_м+н Вычисл._{m + n} Calc.

389.2389.2

351.0351.0

367.1367.1

401.3401.3

377.2377.2

361.4361.4

377.1377.1

347.1347.1

349.1349.1

393.2393.2

388.5388.5

350.4350.4

366.8366.8

400.4400.4

376.5376.5

360.4360.4

376.4376.4

346.4346.4

348.4348.4

392.4392.4

- 75 006973- 75 006973

Таблица 1 (прод.)Table 1 (cont.)

# Υ# Υ

ΝΗ-СНг-ΝΗ-SNg-

ЫН-СН₂-EUN-CH₂ -

ΝΗ-СНг-ΝΗ-SNg-

ЫН-СН₂-EUN-CH₂ -

ЫН-СН₂-EUN-CH₂ -

6 ΝΗ-ΟΗ₂57 ЫН-СН₂5 8 ЫН-СН₂59 ΝΗ-ΟΗ₂к² м+н Вычисл.6 ΝΗ-ΟΗ₂ 57 YN-CH₂ 5 8 YN-CH₂ 59 ΝΗ-ΟΗ₂ to² m + n Calc.

нn411.2411.2411.3411.3нn403.1403.1401.3401.3нn415.2415.2414.4414.4нn393.2393.2392.4392.4нn403.2403.2401.3401.3нn351.0351.0350.4350.4нn369.1369.1366.8366.8нn412.3412.3411.5411.5нn338.8338.8338.4338.4

- 76 006973- 76 006973

Таблица 1 (прод.)Table 1 (cont.)

ΝΗ-СНз-ΝΗ-СНз-

ЫН-СН₂-EUN-CH₂ -

ГШ-СН₂-GSH-CH₂ -

ΝΗ-0Η₂-ΝΗ-0Η₂ -

ΝΗ-0Η₂65 ΝΗ-0Η₂66 ЫН-СН₂-ΝΗ-0Η₂ 65 ΝΗ-0Η₂ 66 UN-CH₂ -

М+Н Вычисл.M + H Calc.

334.1334.1

333.6333.6

333.6333.6

361.1361.1

379.0379.0

399399

333.4333.4

333.4333.4

333.4333.4

360.4360.4

378.4378.4

398.9398.9

Н 522.3 521H 522.3 521

- 77 006973- 77 006973

Пример 67Example 67

{5-Фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-Х-[4-(изопропил)фенил]карбоксамид {6-Хлоро-5-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}-Х-[4-(метилэтил)фенил]карбоксамид (50 мг, 0.125 ммоль) из примера 66 растворяют в 10 мл ЕЮН с 0.5 мл ТЕА и добавляют 5 мг катализатора 10% Рб/С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н₂ в течение 45 мин, затем фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют СН₂С1₂ и насыщенным водным раствором ΝαΗ0Ο₃. Органический слой сушат над Να₂δΟ₄ и упаривают с образованием целевого соединения. Масс-спектр: 365 (М+1). Вычисл. для Ο₂₁Η₂₁ΡΝ₄Ο - 364.42.{5-Fluoro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - X- [4- (isopropyl) phenyl] carboxamide {6-Chloro-5-fluoro-2 - [(4-pyridylmethyl) the amino] (3-pyridyl)} - X- [4- (methylethyl) phenyl] carboxamide (50 mg, 0.125 mmol) from Example 66 was dissolved in 10 ml of UNN with 0.5 ml of TEA and 5 mg of 10% Pb / C catalyst was added. The mixture was stirred at room temperature in an H₂ atmosphere for 45 minutes, then filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was extracted with CH₂ Cl₂ and a saturated aqueous solution of ΝαΗ0Ο₃ . The organic layer was dried over Να₂ δΟ₄ and evaporated to give the desired compound. Mass spectrum: 365 (M + 1). Compute for Ο₂₁ Η₂₁ ΡΝ₄ Ο - 364.42.

Пример 68Example 68

2-[(Пиридин-4-илметил)амино] -Х-[4-трет-бутил-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)] (3-пиридил)карбоксамид2 - [(Pyridin-4-ylmethyl) amino] -X- [4-tert-butyl-3- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)] (3-pyridyl) carboxamide

Стадия А. Получение 2-бромо-1-трет-бутил-4-нитробензола.Stage A. Obtaining 2-bromo-1-tert-butyl-4-nitrobenzene.

ΝΒδ (125.0 г, 697.5 ммоль) медленно добавляют к 750 мл раствора ТЕА : Η₂δΟ₄ (5:1) и 100.0 г (558.0 ммоль) трет-бутил-4-нитробензола при комнатной температуре. Раствор перемешивают 24 ч и затем выливают на 5 кг льда. Образующуюся суспензию фильтруют, промывают 200 мл раствора МеОН:НЮ (1:1) и сушат в вакуумном шкафу. Масс-спектр φδ+): 258.1, 260.1 (М+Н)⁺. Вычисл. для Ο₁₀Η₁₂ΒγΝΟ₂: 257.01.ΝΒδ (125.0 g, 697.5 mmol) is slowly added to 750 ml of a TEM solution: Η₂ δΟ₄ (5: 1) and 100.0 g (558.0 mmol) of tert-butyl-4-nitrobenzene at room temperature. The solution was stirred for 24 hours and then poured onto 5 kg of ice. The resulting suspension is filtered, washed with 200 ml of a solution of MeOH: NU (1: 1) and dried in a vacuum oven. Mass spectrum φδ +): 258.1, 260.1 (M + H)⁺ . Compute for Ο₁₀ Η₁₂ ΒγΝΟ₂ : 257.01.

Стадия В. Получение 4-(2-трет-бутил-5-нитрофенил)пиридина.Step B. Preparation of 4- (2-tert-butyl-5-nitrophenyl) pyridine.

К раствору 8.6 г (33.3 ммоль) 2-бромо-1-трет-бутил-4-нитробензола и 70 мл толуола в 150 млкруглодонной колбе добавляют 4.5 г (36.6 ммоль) 4-пиридилборной кислоты, 3.8 г (3.3 ммоль) Рб(РРй₃)₄и 13.8 г (99.9 ммол) К₂СО₃. Раствор перемешивают 24 ч при 80 и затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор фильтруют через целит и очищают флеш-хроматографией на кремреземе (30% ЕЮАс/гексан). Целевое соединение получают в виде желтого порошка. Масс-спектр φδ+): 257.2 (М+Н)⁺; φδ-): 255.2 (Μ-Н)^-. Вычисл. для 0^^^:256.12.To a solution of 8.6 g (33.3 mmol) of 2-bromo-1-tert-butyl-4-nitrobenzene and 70 ml of toluene in a 150 ml round-bottomed flask was added 4.5 g (36.6 mmol) of 4-pyridylboronic acid, 3.8 g (3.3 mmol) of Pb (PP₃ )₄ and 13.8 g (99.9 mmol) of K₂ CO₃ . The solution was stirred for 24 hours at 80 and then cooled to room temperature. The solution was filtered through celite and purified by flash chromatography on Cremesrem (30% EJAc / Hexane). The target compound is obtained in the form of a yellow powder. Mass spectrum φδ +): 257.2 (M + H)⁺ ; φδ-): 255.2 (Μ-Н)^- . Compute for 0 ^^^: 256.12.

Стадия С. Получение 4-(2-трет-бутил-5-нитрофенил)-1-метилпиридиния.Step C. Preparation of 4- (2-tert-butyl-5-nitrophenyl) -1-methylpyridinium

4-(2-трет-Бутил-5-нитрофенил)пиридин (2.0 г, 7.8 ммоль) из Стадии В растворяют в 10 мл ΕЮΗ в круглодонной колбе. Добавляют 30 мл МеЕ и колбу помещают на песчаную баню при 80°С и кипятят с обратным холодильником. Через 6 ч раствор охлаждают до комнатной температуры и избыток МеI и ΕЮΗ удаляют в вакууме. Получают целевое соединение в виде светло-коричневого порошка. Массспектр φδ+): 271.2 (М+Н)⁺; ^δ-): 269.2 (Μ-Н)^-. Вычисл. для Ο₁₆Η₁₉Ν₂Ο₂⁺: 271.14.The 4- (2-tert-butyl-5-nitrophenyl) pyridine (2.0 g, 7.8 mmol) from Step B was dissolved in 10 ml of SC in a round bottom flask. Add 30 ml of MeU and the flask is placed in a sand bath at 80 ° C and refluxed. After 6 hours, the solution was cooled to room temperature, and the excess MeI and ΕΕΗ were removed in vacuo. Get the target compound in the form of a light brown powder. Mass spectrum φδ +): 271.2 (M + H)⁺ ; ^ δ-): 269.2 (Μ-Н)^- . Compute for Ο₁₆ Η₁₉ Ν₂ Ο₂⁺ : 271.14.

Стадия Э. Получение 4-трет-бутил-3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)анилина.Step E. Preparation of 4-tert-butyl-3- (1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) aniline.

4-(2-трет-Бутил-5-нитрофенил)-1-метилпиридиний (2.1 г, 7.8 ммоль) из стадии С растворяют в смеси 10% Н₂О/ЕЮΗ в 100 мл круглодонной колбе. В колбу добавляют 1.31 г (23.4 ммоль) железного порошка и 460 мг (8.6 ммоль) ΝΗ₄01. Колбу помещают на песчаную баню при 100°С и кипятят с обратным холодильником. Через 2 ч раствор охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Полученный раствор концентрируют в вакууме с образованием желтого порошка и заново растворяют в 20 мл безводного МеОН. Раствор охлаждают до 0°С в ледяной бане и медленно добавляют 450 мл (11.7 ммоль) ΝαΒΗ₄. После введения ΝαΒΗ₄ раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают 30 мин. Растворитель концентрируют в вакууме, остаток растворяют в ΟΗ₂Ο1₂ и затем фильтруют. Раствор концентрируют в вакууме и получают аморфный ярко-желтый порошок. Масс-спектр φδ+): 245.2 (М+Н)⁺. Вычисл. для Ο₁₆Η₂₄Ν₂:244.19.The 4- (2-tert-butyl-5-nitrophenyl) -1-methylpyridinium (2.1 g, 7.8 mmol) from step C was dissolved in a 10% H₂ O / EHΗ mixture in a 100 ml round bottom flask. 1.31 g (23.4 mmol) of iron powder and 460 mg (8.6 mmol) ΝΗ₄ 01 are added to the flask. The flask is placed in a sand bath at 100 ° C and refluxed. After 2 hours, the solution was cooled to room temperature and filtered through celite. The resulting solution was concentrated in vacuo to a yellow powder and redissolved in 20 ml of anhydrous MeOH. The solution was cooled to 0 ° C in an ice bath and 450 ml (11.7 mmol) of α_{4 were} slowly added. After the introduction of ΝαΒΗ_{4, the} solution was cooled to room temperature and stirred for 30 minutes. The solvent was concentrated in vacuo, the residue was dissolved in ΟΗ₂ Ο1₂ and then filtered. The solution was concentrated in vacuo to give an amorphous bright yellow powder. Mass spectrum φδ +): 245.2 (M + H)⁺ . Compute for Ο₁₆ Η₂₄ Ν₂ : 244.19.

- 78 006973- 78 006973

Стадия Е. Получение 2-[(пиридин-4-илметил)амино]-Я-[4-трет-бутил-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)(фенил)](3-пиридил)карбоксамида.Step E. Preparation of 2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] -I- [4-tert-butyl-3- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) (phenyl)] (3- pyridyl) carboxamide.

Целевое соединение получают из 4-трет-бутил-3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)анилина (Стадия Ό) по методике, описанной в Примере 25. Масс-спектр (Е8+): 456.3 (М+Н)⁺; (Е8-): 454.4 (М-Н)^-. Вычисл. для С₂8Н₃₃Я₅О: 455.59.The target compound is obtained from 4-tert-butyl-3- (1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) aniline (Step Ό) according to the procedure described in Example 25. Mass spectrum (E8 +) : 456.3 (M + H)⁺ ; (E8-): 454.4 (M-H)^- . Compute for C₂ 8H₃₃ I₅ O: 455.59.

Пример 69Example 69

С1C1

Я-(3,4-Дихлорофенил){6-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)} карбоксамидI- (3,4-Dichlorophenyl) {6 - [(2-morpholin-4-yl-ethyl) amino] -2 - [(4-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide

Смесь 18 мг (0.044 ммоль) Я-(3,4-дихлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино]-(3пиридил)}карбоксамида, приготовленного из 2,6-дихлороникотиновой кислоты, и 300 мкл 2-морфолин4-илэтиламина перемешивают 20 ч при 80°С. Реакционную смесь очищают хроматографией на силикагеле с образованием Я-(3,4-дихлорофенил){6-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-2-[(4-пиридилметил) амино]-(3-пиридил)}карбоксамида. Масс-спектр (Е8+): 501 (М+Н)⁺; (Е8-): 499 (М-Н)^-. Вычисл. Для С24Н26С12ЧО2: 500.15.A mixture of 18 mg (0.044 mmol) of I- (3,4-dichlorophenyl) {6-chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] - (3pyridyl)} carboxamide prepared from 2,6-dichloronicotinic acid and 300 μl 2-morpholin4-yl-ethylamine is stirred for 20 hours at 80 ° C. The reaction mixture was purified by silica gel chromatography to give Y- (3,4-dichlorophenyl) {6 - [(2-morpholin-4-yl-ethyl) amino] -2 - [(4-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide. Mass spectrum (E8 +): 501 (M + H)⁺ ; (E8-): 499 (M-H)^- . Compute For С24Н26С12ЧО2: 500.15.

Пример 70Example 70

Я-[4-(Морфолин-4-илметил)фенил] - {2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)} карбоксамидI- [4- (Morpholin-4-ylmethyl) phenyl] - {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide

Стадия А. Получение 4-[(4-нитрофенил)метил]морфолина.Stage A. Obtaining 4 - [(4-nitrophenyl) methyl] morpholine.

Смесь 648 мг (3.0 ммоль) нитробензилбромида и 522 мг (6.0 ммоль) морфолина в СН₂С1₂ перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Белый осадок отфильтровывают, и фильтрат концентрируют с образованием твердого 4-[(4-нитрофенил)метил]морфолина, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.A mixture of 648 mg (3.0 mmol) of nitrobenzyl bromide and 522 mg (6.0 mmol) of morpholine in CH₂ Cl_{2 was} stirred for 5 hours at room temperature. The white precipitate was filtered off and the filtrate was concentrated to give solid 4 - [(4-nitrophenyl) methyl] morpholine, which was used in the next step without further purification.

Стадия В. Получение 4-(морфолин-4-илметил)фениламина.Stage B. Obtaining 4- (morpholin-4-ylmethyl) phenylamine.

Смесь 220 мг (1.0 ммоль) 4-[(4-нитрофенил)метил]морфолина из стадии А, 279 мг (5.0 ммоль) железного порошка 39 мг (0.7 ммоль) ЯН₄С1 в 3 мл Е1ОН и 3 мл Н₂О перемешивают 4 ч при 80°С. Раствор фильтруют, концентрируют и получают сырой 4-(морфолин-4-илметил)фениламин, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.A mixture of 220 mg (1.0 mmol) of 4 - [(4-nitrophenyl) methyl] morpholine from stage A, 279 mg (5.0 mmol) of iron powder 39 mg (0.7 mmol) of YAN₄ C1 in 3 ml of E1OH and 3 ml of H₂ O is stirred 4 hours at 80 ° C. The solution was filtered, concentrated and crude 4- (morpholin-4-ylmethyl) phenylamine was obtained, which was used in the next step without further purification.

Стадия С. Получение Я-[(4-морфолин-4-илметил)фенил]-{2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)} карбоксамида.Step C. Preparation of I - [(4-morpholin-4-ylmethyl) phenyl] - {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide.

Целевое соединение получают из 4-(морфолин-4-илметил)фениламина (стадия В) по методике, описанной в примере 25. Масс-спектр (Е8+): 404 (М+Н)⁺; (Е8-): 402 (М-Н)'. Вычисл. для С₂₂Н₂₄Я₄О₂: 403.20.The target compound is obtained from 4- (morpholin-4-ylmethyl) phenylamine (step B) according to the procedure described in Example 25. Mass spectrum (E8 +): 404 (M + H)⁺ ; (E8-): 402 (M-H) '. Compute for C₂₂ H₂₄ I₄ O₂ : 403.20.

Пример 71Example 71

НN

- 79 006973- 79 006973

К-(4-{2-[(трет-Бутокси)карбониламино]этил}фенил){2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)} карбоксамид.K- (4- {2 - [(tert-butoxy) carbonylamino] ethyl} phenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide.

Стадия А. Получение (трет-бутокси)-К-[2-(4-нитрофенил)этил]карбоксамида.Step A. Preparation of (tert-butoxy) -K- [2- (4-nitrophenyl) ethyl] carboxamide.

Смесь 1.01 г (5.0 ммоль) 2-(4-нитрофенил)этиламина и 1.09 г (5.0 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната в 20 мл СН₂С1₂ и 20 мл 1Ν №ОН перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Смесь экстрагируют СН₂С12, промывают насыщенным раствором №С1 и сушат над Мд8О₄. После фильтрования и упаривания получают (трет-бутокси)-К-[2-(4-нитрофенил)этил]карбоксамида, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.A mixture of 1.01 g (5.0 mmol) of 2- (4-nitrophenyl) ethylamine and 1.09 g (5.0 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate in 20 ml of CH₂ Cl₂ and 20 ml of 1Ν NO was stirred for 20 hours at room temperature. The mixture was extracted with CH₂ C12, washed with a saturated solution of No. Cl and dried over MD8O₄ . After filtration and evaporation, (tert-butoxy) -K- [2- (4-nitrophenyl) ethyl] carboxamide is obtained, which is used in the next step without further purification.

Стадия В. Получение Ы-[2-(4-аминофенил)этил](трет-бутокси)карбоксамида.Stage B. Obtaining Y- [2- (4-aminophenyl) ethyl] (tert-butoxy) carboxamide.

Смесь 570 мг (2.15 ммоль) (трет-бутокси)-К-(2-(4-нитрофенил)этил]карбоксамида из стадии А, 602 мг (10.75 ммоль) железного порошка и 82 мг (1.5 ммоль) МН|С1 в 6 мл ЕЮН и 6 мл Н₂О перемешивают 4 ч при 80°С. Раствор фильтруют, концентрируют и получают сырое вещество, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.A mixture of 570 mg (2.15 mmol) of (tert-butoxy) -K- (2- (4-nitrophenyl) ethyl] carboxamide from Step A, 602 mg (10.75 mmol) of iron powder and 82 mg (1.5 mmol) of MH | C1 in 6 ml of EUN and 6 ml of H₂ O are stirred for 4 hours at 80 ° C. The solution is filtered, concentrated and a crude substance is obtained, which is used in the next step without further purification.

Стадия С. Получение Ы-[(4-морфолин-4-илметил)фенил]-{2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)} карбоксамида.Step C. Preparation of L - [(4-morpholin-4-ylmethyl) phenyl] - {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide.

Целевое соединение получают из Ы-[2-(4-аминофенил)этил](трет-бутокси)карбоксамида (Стадия В) по методике, описанной в примере 25. Масс-спектр (Е8+): 448 (М+Н)⁺; (Е8-): 446 (М-Н)^-. Вычисл. для С₂5Н₂9К5О3: 447.23.The target compound is obtained from Y- [2- (4-aminophenyl) ethyl] (tert-butoxy) carboxamide (Step B) according to the procedure described in Example 25. Mass spectrum (E8 +): 448 (M + H)⁺ ; (E8-): 446 (M-H)^- . Compute for C₂ 5H₂ 9K5O3: 447.23.

Пример 72Example 72

Ы-[4-(2-Аминоэтил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамидY- [4- (2-aminoethyl) phenyl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide

К раствору 96 мг (0.22 ммоль) К-(4-{2-[(трет-бутокси)карбониламино]этил}фенил){2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамида (пример 71) в 3 мл СН₂С1₂ добавляют 3 мл ТЕА. Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и сушат в вакууме с образованием Ы-[4-(2-аминоэтил)фенил] {2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамида. Массспектр (Е8+): 348 (М+Н)⁺; (Е8-): 346 (М-Н)^-. Вычисл. для С₂₀Н₂₁К₅О₃: 347.17.To a solution of 96 mg (0.22 mmol) of K- (4- {2 - [(tert-butoxy) carbonylamino] ethyl} phenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide (Example 71 ) in 3 ml of CH₂ Cl₂ add 3 ml of TEM. The mixture was stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated and dried in vacuo to give Y- [4- (2-aminoethyl) phenyl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide. Mass spectrum (E8 +): 348 (M + H)⁺ ; (E8-): 346 (M-H)^- . Compute for C₂₀ H₂₁ K₅ O₃ : 347.17.

Следующие соединения (примеры а-т) синтезированы по описанной выше методике, если не указаны особые условия.The following compounds (examples a-t) are synthesized according to the procedure described above, unless specific conditions are indicated.

a) Ы-[3-(Азетидин-3-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид.a) Y- [3- (Azetidin-3-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide.

b) 2-[(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)амино]-К-[3,3-диметил-1-(пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]никотинамид. М+Н 512.3; рассчит. 511.7.b) 2 - [(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) amino] -K- [3,3-dimethyl-1- (piperidin-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6- silt] nicotinamide. M + H 512.3; calculated 511.7.

c) Ы-[3-(Пиперазин-1-карбонил)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 485.3.c) Y- [3- (Piperazin-1-carbonyl) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 485.3.

б) Ν- [ 1 -(2-Аминоацетил)-3,3-диметил-2.3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 461.1.b) Ν- [1 - (2-aminoacetyl) -3,3-dimethyl-2.3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 461.1.

е) Ν- [ 1 -(2-Аминоацетил)-3,3-диметил-2.3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н 431.4.f) Ν- [1 - (2-aminoacetyl) -3,3-dimethyl-2.3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 431.4.

ί) (8) Ы-[3-(Пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 522.6; Вычисл. 521.5.ί) (8) Y- [3- (Pyrrolidin-2-ylmethoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 522.6; Compute 521.5.

д) (Я) К-[3-(Пирролидин-2-илметокси)-4-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 472.6; Вычисл. 471.5.e) (I) K- [3- (Pyrrolidin-2-ylmethoxy) -4-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 472.6; Compute 471.5.

1) (Я) Ы-[3-(Пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н 522.3; Вычисл. 521.5.1) (I) Y- [3- (Pyrrolidin-2-ylmethoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 522.3; Compute 521.5.

1) (8) Ν- [3 -(Пирролидин-2-илметокси)-4-трифторометилфенил] -2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 472; Вычисл. 471.5.1) (8) Ν- [3 - (Pyrrolidin-2-ylmethoxy) -4-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 472; Compute 471.5.

ф) (8) К-[3-(Пиперидинилокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 472; Вычисл. 471.5.f) (8) K- [3- (Piperidinyloxy) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 472; Compute 471.5.

k) К-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино]-К-[3-(пиперидин-4-илокси)-5-трифторометилфенил] никотинамид.k) K - [(2-Methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] -K- [3- (piperidin-4-yloxy) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide.

l) Ы-{4-трет-Бутил-3-[2-(пиперидин-4-ил)метокси]фенил}-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 474.l) Y- {4-tert-Butyl-3- [2- (piperidin-4-yl) methoxy] phenyl} -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 474.

т) Ν- {4-трет-Бутил-3-[2-(пирролидин-2-ил)метокси]фенил}-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 460.t) Ν- {4-tert-Butyl-3- [2- (pyrrolidin-2-yl) methoxy] phenyl} -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 460.

- 80 006973- 80 006973

η) 2-[(Метоксипиридин-4-илметил)амино]-№[3-(пирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил] никотинамид.η) 2 - [(Methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] -№ [3- (pyrrolidin-2-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide.

о) №(3,3-Диметил-1-пирролидин-2-илметил-2,3 -дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил) амино]никотинамид.o) No. (3,3-Dimethyl-1-pyrrolidin-2-ylmethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide.

Пример 73Example 73

№[4-(трет-Бутил)-3-нитрофенилфенил] {2-[(2-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамид Масс-спектр (Е8+): 406 (М+Н); (Е8-): 405 (М-Н). Вычисл. для С₂₂Н₂₃^О₃ - 405.18.No. [4- (tert-Butyl) -3-nitrophenylphenyl] {2 - [(2-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide Mass spectrum (E8 +): 406 (M + H); (E8-): 405 (M-H). Compute for C₂₂ H₂₃ ^ O₃ - 405.18.

Пример 74Example 74

№[3-Амино-4-(трет-бутил)фенил]-{2-[(2-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамидNo. [3-amino-4- (tert-butyl) phenyl] - {2 - [(2-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide

Смесь 100 мг (0.25 ммоль) №[4-(трет-бутил)-3-нитрофенил]{2-[(2-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамида (пример 73), 69 мг (1.25 ммоль) железного порошка 10 мг (0.17 ммоль) N4^'1 в 0.5 ЕЮН и 0.5 мл Н₂О перемешивают 4 ч при 80°С. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют, очищают хроматографией и получают целевой продукт. Масс-спектр (Е8+): 376 (М+Н); (Е8-): 374 (М-Н). Вычисл. Для С₂₂Н₂₅^О - 375.21.Mixture of 100 mg (0.25 mmol) No. [4- (tert-butyl) -3-nitrophenyl] {2 - [(2-pyridylmethyl) amino] (3pyridyl)} carboxamide (Example 73), 69 mg (1.25 mmol) of iron powder 10 mg (0.17 mmol) of N4 ^ '1 in 0.5 CJS and 0.5 ml of H₂ O are stirred for 4 hours at 80 ° C. The reaction mixture was filtered, concentrated, purified by chromatography, and the expected product was obtained. Mass spectrum (E8 +): 376 (M + H); (E8-): 374 (M-H). Compute For C₂₂ H₂₅ ^ O, 375.21.

Пример 75Example 75

N [4-(Изопропил )фенил] -{2-[(2-пиридилметил)амино] -(3-пиридил)} карбоксамид Масс-спектр (Е8+): 347 (М+Н); (Е8-): 345 (М-Н). Вычисл. для СЩЕЛ/О - 346.18.N [4- (Isopropyl) phenyl] - {2 - [(2-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide Mass spectrum (E8 +): 347 (M + H); (E8-): 345 (M-H). Compute for SCHEL / O - 346.18.

Пример 76Example 76

С1C1

8Ο₂ΝΗ₂8Ο₂ ΝΗ₂

N-(3-Аминосульфонил-4-хлорофенил)-{2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)} карбоксамидN- (3-Aminosulfonyl-4-chlorophenyl) - {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide

Масс-спектр (Е8+): 418 (М+Н); (Е8-): 416 (М-Н). Вычисл. для Сх₈Н16^О38-417.07.Mass spectrum (E8 +): 418 (M + H); (E8-): 416 (M-H). Compute for Cx₈ H16 ^ O38-417.07.

- 81 006973- 81 006973

Пример 77Example 77

N-{3-[(4-Метилпиперазинил)сульфонил]фенил}{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид.N- {3 - [(4-Methylpiperazinyl) sulfonyl] phenyl} {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide.

Стадия А. Получение 3-[(4-метилпиперазинил)сульфонил]-1-нитробензола.Step A. Preparation of 3 - [(4-methylpiperazinyl) sulfonyl] -1-nitrobenzene.

Смесь 664 мг (3.0 ммоль)3-нитробензолсульфонилхлорида и 600 мг (6.0 ммоль) метилпиперазина в ЕЮН перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и растирают в Е!₂О до образования желтоватого вещества, 3-[(4-метилпиперазинил)сульфонил]-1-нитробензола, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.A mixture of 664 mg (3.0 mmol) of 3-nitrobenzenesulfonyl chloride and 600 mg (6.0 mmol) of methylpiperazine in ENS was stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated and triturated in E!₂ O until a yellowish substance is formed, 3 - [(4-methylpiperazinyl) sulfonyl] -1-nitrobenzene, which is used in the next step without further purification.

Стадия В. Получение 3-[(4-метилпиперазинил)сульфонил]фениламина.Stage B. Obtaining 3 - [(4-methylpiperazinyl) sulfonyl] phenylamine.

3-[(4-метилпиперазинил)сульфонил]фениламин синтезируют из 3-[(4-метилпиперазинил)сульфонил]-1-нитробензола (стадия А) по методике, описанной в примере 74, и используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Масс-спектр (Е8+): 256 (М+Н). Вычисл. для СпН^^О^ - 255.10.3 - [(4-methylpiperazinyl) sulfonyl] phenylamine is synthesized from 3 - [(4-methylpiperazinyl) sulfonyl] -1-nitrobenzene (step A) according to the procedure described in example 74, and is used in the next step without further purification. Mass spectrum (E8 +): 256 (M + H). Compute for CnH ^^ O ^ - 255.10.

Стадия С. Получение N-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-{2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)} карбоксамида.Step C. Preparation of N- [4- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl] - {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide.

Целевое соединение получают из 3-[(4-метилпиперазинил)сульфонил]фениламина (стадия В) по методике, описанной в примере 25. Масс-спектр (Е8+): 467 (М+Н); (Е8-): 465 (М-Н). Вычисл. для С2зН26N6Оз8 - 466.18.The target compound is obtained from 3 - [(4-methylpiperazinyl) sulfonyl] phenylamine (step B) according to the procedure described in example 25. Mass spectrum (E8 +): 467 (M + H); (E8-): 465 (M-H). Compute for C2zH26N6Oz8 - 466.18.

Пример 78Example 78

N-[4-(1,1,2,2,2-Пентафтороэтил)фенил]-{2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамидN- [4- (1,1,2,2,2-Pentafluoroethyl) phenyl] - {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide

Стадия А. Получение 4-(1,1,2,2,2-пентафтороэтил)фениламина.Stage A. Obtaining 4- (1,1,2,2,2-pentafluoroethyl) phenylamine.

1-Нитро-4-(1,1,2,2,2-пентафтороэтил)бензол синтезируют по методике ,1о11п N. Егезкоз, 8уп111е11с СоттишсаЕопз, 18(9), 965-972 (1988). Соединение восстанавливают с помощью Ее, как описано в примере 74. Используют на следующей стадии без дополнительной очистки.1-Nitro-4- (1,1,2,2,2-pentafluoroethyl) benzene is synthesized according to the procedure of 1O11p N. Egezkoz, 8U111E11C Sottisza Eopz, 18 (9), 965-972 (1988). The compound is restored using Her, as described in Example 74. Use in the next step without further purification.

Стадия В. Получение N-[4-(1,1,2,2,2-пентафтороэтил)фенил]-{2-[(4-пиридилметил)амино]-(3пиридил)} карбоксамида.Step B. Preparation of N- [4- (1,1,2,2,2-pentafluoroethyl) phenyl] - {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] - (3pyridyl)} carboxamide.

Целевое соединение получают из 4-(1,1,2,2,2-пентафтороэтил)фениламина (стадия А) по методике, описанной в примере 25. Масс-спектр (Е8+): 423 (М+Н); (Е8-): 421 (М-Н). Вычисл. для^С20^Н15^ЕХ4^О422.12.The target compound is obtained from 4- (1,1,2,2,2-pentafluoroethyl) phenylamine (step A) according to the procedure described in example 25. Mass spectrum (E8 +): 423 (M + H); (E8-): 421 (M-H). Compute for^C 20^H 15^E X4^O 422.12.

N-[4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-Нонафторобутил)фенил]-{2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)} карбоксамид Стадия А. Получение 4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторобутил)фениламина.N- [4- (1,1,2,2,3,3,4,4,4-Nonafluorobutyl) phenyl] - {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide Stage A Preparation of 4- (1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutyl) phenylamine.

- 82 006973- 82 006973

Целевое соединение получают по методике ^.А.Огедогу е! а1. [I. Меб. С1ет., 1990, 33, 2569-2578]. 1-Нитро-4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторобутил)бензол восстанавливают с помощью Ре, как описано в примере 68, стадия Ό, и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.The target compound is prepared according to the method of ^. A. Bent e! a1. [I. Meb. Cl., 1990, 33, 2569-2578]. 1-Nitro-4- (1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutyl) benzene is reduced with Fe as described in Example 68, step Ό, and is used in the next step without further purification .

Стадия В. Получение N-[4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторобутил)фенил]-{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамида.Step B. Preparation of N- [4- (1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutyl) phenyl] - {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide.

Целевое соединение получают из 4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторобутил)фениламина (стадия А) по методике, описанной в примере 25. Масс-спектр (Е8+): 523 (М+Н); (Е8-): 521 (М-Н). Вычисл. для С22Н₁₅Р9N4Ο - 522.37.The target compound is obtained from 4- (1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutyl) phenylamine (step A) according to the procedure described in example 25. Mass spectrum (E8 +): 523 (M + H); (E8-): 521 (M-H). Compute for C22H₁₅ P9N4Ο - 522.37.

Пример 80Example 80

N-[4-(Изопропил)фенил] {2-[(2-(1,2,4-триазолил)этил)амино](3-пиридил)} карбоксамидN- [4- (Isopropyl) phenyl] {2 - [(2- (1,2,4-triazolyl) ethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Стадия А. Получение 2-(1,2,4-триазолил)этиламина.Step A. Preparation of 2- (1,2,4-triazolyl) ethylamine.

Смесь 900 мг (5 ммоль) (трет-бутокси)-N-(2-хлороэтил)карбоксамида, 690 мг (10 ммоль) 1,2,4триазола и 1.06 г (10 ммоль) Ж₂СО₃ в ДМФА оставляют при перемешивании на ночь при 100°С. Смесь фильтруют и концентрируют с образованием масла. Масло обрабатывают 10 мл ТРА и перемешивают 3A mixture of 900 mg (5 mmol) of (tert-butoxy) -N- (2-chloroethyl) carboxamide, 690 mg (10 mmol) of 1,2,4 triazole and 1.06 g (10 mmol) of W₂ CO₃ in DMF was left under stirring on night at 100 ° C. The mixture is filtered and concentrated to an oil. The oil is treated with 10 ml TPA and stirred 3

ч. Реакционную смесь концентрируют и получают целевое соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.hours. The reaction mixture is concentrated and the target compound is obtained, which is used in the next step without further purification.

Стадия В. Получение N-[4-(метилэтил)фенил]{2-[(2-(1,2,4-триазолил)этил)амино](3-пиридил)} карбоксамида.Step B. Preparation of N- [4- (methylethyl) phenyl] {2 - [(2- (1,2,4-triazolyl) ethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide.

Целевое соединение получают из 2-(1,2,4-триазолил)этиламина (стадия А) по методике, описанной в примере 25. Масс-спектр (Е8+): 351 (М+Н); (Е8-): 349 (М-Н). Вычисл. для С29Н22НО - 350.19.The target compound is obtained from 2- (1,2,4-triazolyl) ethylamine (step A) according to the procedure described in example 25. Mass spectrum (E8 +): 351 (M + H); (E8-): 349 (M-H). Compute for C29H22NO - 350.19.

Пример 81Example 81

(2-{[2-(2-Пиридиламино)этил]амино}(3-пиридил))-N-[3-(трифторометил)фенил]карбоксамид Стадия А. Получение 2-(2-пиридиламино)этиламина.(2 - {[2- (2-Pyridylamino) ethyl] amino} (3-pyridyl)) - N- [3- (trifluoromethyl) phenyl] carboxamide Step A. Preparation of 2- (2-pyridylamino) ethylamine.

Этилендиамин (6 г, 0.1 моль) и 10 г (0.1 моль) 2-фторопиридина оставляют при нагревании на ночь при 120°С. Реакционную смесь охлаждают и остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки.Ethylenediamine (6 g, 0.1 mol) and 10 g (0.1 mol) of 2-fluoropyridine are left under heating overnight at 120 ° C. The reaction mixture was cooled and the residue was used in the next step without further purification.

Стадия В. Получение (2-{[2-(2-Пиридиламино)этил]амино}(3-пиридил))-N-[3-(трифторометил)фенил]карбоксамида.Step B. Preparation of (2 - {[2- (2-Pyridylamino) ethyl] amino} (3-pyridyl)) - N- [3- (trifluoromethyl) phenyl] carboxamide.

Целевое соединение получают из 2-(2-пиридиламино)этиламина (стадия А) по методике, описанной в примере 25. Масс-спектр (Е8+): 402 (М+Н); (Е8-): 400 (М-Н). Вычисл. для С₂₀11|₈1^;₃\₅О - 401.15.The target compound is obtained from 2- (2-pyridylamino) ethylamine (step A) according to the procedure described in example 25. Mass spectrum (E8 +): 402 (M + H); (E8-): 400 (M-H). Compute for C₂₀ 11 |₈ 1^;₃ \₅ O - 401.15.

Пример 82Example 82

2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(3-трифторометилфенил)никотинамид2 - [(Pyridin-4-ylmethyl) amino] -N- (3-trifluoromethylphenyl) nicotinamide

Стадия А. Получение (2-хлоро(3-пиридил))-N-(3-трифторометилфенил)карбоксамида.Step A. Preparation of (2-chloro (3-pyridyl)) - N- (3-trifluoromethylphenyl) carboxamide.

- 83 006973- 83 006973

2-Хлоропиридин-3-карбонилхлорид (18.02 г, 0.1-2 моль) в 100 мл СН₂С1₂ добавляют по каплям (через дополнительную воронку) к перемешиваемому раствору 15.00 г (0.093 мол) 3-(трифторометил) анилина и 24.39 мл (0.14 моль) ΌΣΕΑ в 500 мл СН₂С1₂ при 0°С. Смесь постепенно нагревают до комнатной температуры. Реакцию продолжают 18 ч, затем промывают несколько раз насыщенным водным раствором №НСО₃ и насыщенным раствором №С1. Органический слой очищают на силикагеле с помощью смеси ЕйОАс/гексан (2:1) в качестве элюента и получают амид в виде белого порошка (26.08 г). Массспектр (Е8+): 301 (М+1); (Е8-): 299 (М-1). Вычисл. для С₁₃Н₈С1Е^₂О - 300.03.2-Chloropyridin-3-carbonyl chloride (18.02 g, 0.1-2 mol) in 100 ml of CH₂ Cl_{2 is} added dropwise (via an additional funnel) to a stirred solution of 15.00 g (0.093 mol) of 3- (trifluoromethyl) aniline and 24.39 ml ( 0.14 mol) ΌΣΕΑ in 500 ml of CH₂ Cl₂ at 0 ° C. The mixture is gradually warmed to room temperature. The reaction was continued for 18 hours, then washed several times with a saturated aqueous solution of No. HCO₃ and saturated solution of No. C1. The organic layer was purified on silica gel with a mixture of EuOAc / hexane (2: 1) as an eluent and the amide was obtained as a white powder (26.08 g). Mass spectrum (E8 +): 301 (M + 1); (E8-): 299 (M-1). Compute for С₁₃ Н₈ С1Е ^₂ О - 300.03.

Стадия В. Получение №[3-трифторометилфенилфенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамида хлоргидрата.Step B. Preparation of No. [3-trifluoromethylphenylphenyl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide hydrochloride.

Амид (10.0 г, 0.033 моль) (стадия А) и 10.81 г (0.10 моль) 4-аминометилпиридина смешивают и нагревают 4 ч при 120°С. После охлаждения до комнатной температуры остаток растворяют в ЕйОАс и промывают несколько раз насыщенным водным раствором №НСО₃ и насыщенным раствором №С1. Органический слой сушат над №₂8О₄ и упаривают. Сырое желтое масло очищают на силикагеле с помощью ЕйОАс в качестве элюента и получают янтарно-желтое масло (10.9 г). Свободное основание растворяют в 20 мл МеОН и обрабатывают эфирным раствором НС1 (1 экв). Раствор упаривают до получения твердой белой соли. Соль с НС1 сушат в вакууме при 30°С в течение 24 ч. Масс-спектр (Е8+): 373 (М+1)⁺; (Е8-): 371 (М-1)^-. Вычисл. для С₁₉Н₁₅Е^₄О - 372.12.Amide (10.0 g, 0.033 mol) (step A) and 10.81 g (0.10 mol) of 4-aminomethylpyridine are mixed and heated for 4 hours at 120 ° C. After cooling to room temperature, the residue was dissolved in EuOAc and washed several times with saturated aqueous solution of HCO₃ and saturated solution of No. C1. The organic layer was dried over No.₂ 8O₄ and evaporated. The crude yellow oil was purified on silica gel with EuOAc as an eluent to give an amber yellow oil (10.9 g). The free base is dissolved in 20 ml of MeOH and treated with ethereal HC1 solution (1 equiv). The solution was evaporated to give a solid white salt. The salt with HC1 was dried in vacuum at 30 ° C for 24 hours. Mass spectrum (E8 +): 373 (M + 1)⁺ ; (E8-): 371 (M-1)^- . Compute for C₁₉ H₁₅ E ^₄ O - 372.12.

Следующие соединения (примеры 83-138) синтезированы по методике, приведенной в примере 82, если не указаны другие условия. Включены подробности синтеза промежуточных соединений.The following compounds (examples 83-138) were synthesized according to the procedure described in example 82, unless otherwise indicated. Details of the synthesis of intermediates are included.

Таблица 2table 2

- 84 006973- 84 006973

Таблица 2 (прод.)Table 2 (cont.)

ОABOUT

- 85 006973- 85 006973

Таблица 2 (прод.) оTable 2 (cont.) About

- 86 006973- 86 006973

Таблица 2 (прод.)Table 2 (cont.)

ОABOUT

- 87 006973- 87 006973

Таблица 2 (прод.)Table 2 (cont.)

ОABOUT

- 88 006973- 88 006973

Пример 122Example 122

N-(4-Феноксифенил) {2- [(2-пиридилэтил)амино](3-пиридил)} карбоксамид Масс-спектр: 411 (М+1); 409 (М-1). Вычисл. для С^Н^Н^ - 410.17.N- (4-Phenoxyphenyl) {2- [(2-pyridylethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide Mass spectrum: 411 (M + 1); 409 (M-1). Compute for C ^ H ^ H ^ - 410.17.

Пример 123Example 123

2-[(Бензо[Ь]тиофен-3-илметил)амино](3-пиридил)-N-(4-феноксифенил)карбоксамид2 - [(Benzo [b] thiophen-3-ylmethyl) amino] (3-pyridyl) -N- (4-phenoxyphenyl) carboxamide

Масс-спектр (Е8+): 452 (М+1)⁺; (Е8-): 450 (м-1)^-. Вычисл. для ОТН^Ю^ - 451.14.Mass spectrum (E8 +): 452 (M + 1)⁺ ; (E8-): 450 (m-1)^- . Compute for OTN ^ 10 ^ - 451.14.

Пример 124Example 124

N-{2-[2-(Диметиламино)этокси]-5-(трет-бутил)фенил }{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид.N- {2- [2- (Dimethylamino) ethoxy] -5- (tert-butyl) phenyl} {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide.

Стадия А. Получение {2-[4-(трет-бутил)-2-нитрофенокси]этил} диметиламина.Step A. Preparation of {2- [4- (tert-butyl) -2-nitrophenoxy] ethyl} dimethylamine.

К смеси 2 г 2-нитро-4-трет-бутилфенола, 1.3 г N,N-диметилэтаноламина и 4 г РРИ₃ в 50 мл ТГФ добавляют 2.6 мл ПЕАР. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, разбавляют 50 мл ЕЮАс и дважды промывают Ш НС1. Водный слой нейтрализуют NаНСО₃, дважды экстрагируют ЕЮАс и промывают Н₂О и насыщенным раствором N10. Органический слой сушат над №₂8О₄ и упаривают до образования {2-[4-(трет-бутил)-2-нитрофенокси]этил}диметиламина, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.To a mixture of 2 g of 2-nitro-4-tert-butylphenol, 1.3 g of N, N-dimethylethanolamine and 4 g of PPI₃ in 50 ml of THF was added 2.6 ml of PEAR. The reaction mixture was stirred for 1 h at room temperature, diluted with 50 ml of EAAc and washed twice with H HC1. The aqueous layer was neutralized with NaHCO₃ , extracted twice with EAAc and washed with H₂ O and a saturated solution of N10. The organic layer was dried over No.₂ 8O₄ and evaporated to the formation of {2- [4- (tert-butyl) -2-nitrophenoxy] ethyl} dimethylamine, which was used in the next step without further purification.

Стадия В. Получение {2-[4-(трет-бутил)-2-аминофенокси]этил}диметиламина.Step B. Preparation of {2- [4- (tert-butyl) -2-aminophenoxy] ethyl} dimethylamine.

{2-[4-(трет-бутил)-2-нитрофенокси]этил}диметиламин (стадия А) гидрируют в атмосфере Н₂ с образованием {2-[4-(трет-бутил)-2-аминофенокси]этил} диметиламина, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.{2- [4- (tert-butyl) -2-nitrophenoxy] ethyl} dimethylamine (step A) is hydrogenated in an H₂ atmosphere to form {2- [4- (tert-butyl) -2-aminophenoxy] ethyl} dimethylamine, which is used in the next step without further purification.

Стадия С. Получение N-{2-[2-(диметиламинο)этοкси]-5-(трет-бутил)фенил}{2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)}карбоксамида.Step C. Preparation of N- {2- [2- (dimethylamine) ethoxy] -5- (tert-butyl) phenyl} {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide.

Целевое соединение получают из {2-[4-(трет-бутил)-2-аминофенокси]этил}диметиламина (стадия В) по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр (Е8+): 448 (М+Н); (Е8-): 446 (М-Н). Вычисл. для С26НззN5О2 - 447.26.The target compound is obtained from {2- [4- (tert-butyl) -2-aminophenoxy] ethyl} dimethylamine (step B) according to the procedure described in Example 82. Mass spectrum (E8 +): 448 (M + H); (E8-): 446 (M-H). Compute for С26НззN5О2 - 447.26.

- 89 006973- 89 006973

Пример 125Example 125

N-[4-(трет-Бутил)-3-(4-метилпиперазинил)фенил] {2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамидN- [4- (tert-Butyl) -3- (4-methylpiperazinyl) phenyl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Стадия А. Получение 1-[2-(трет-бутилфенил)]-4-метилпиперазина.Step A. Preparation of 1- [2- (tert-butylphenyl)] - 4-methylpiperazine.

Смесь 5.4 г 2-трет-бутиланилина и 7 г N-метил-бис-(2-хлороэтил)амина хлоргидрата нагревают 8 ч при 170°С. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат упаривают в высоком вакууме. Остаток смешивают с 200 мл ЕЮАс и 200 мл Н₂О и дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором №С1, сушат над Ν₂8Ο₄ и упаривают до образования сырого 1-[2(трет-бутилфенил]-4-метилпиперазина, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.A mixture of 5.4 g of 2-tert-butylaniline and 7 g of N-methyl-bis- (2-chloroethyl) amine hydrochloride is heated for 8 hours at 170 ° C. The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated in high vacuum. The residue was mixed with 200 ml of EAAc and 200 ml of H₂ O and extracted twice with EAAc. The combined organic layer was washed with saturated No. C1 solution, dried over Ν₂ 8Ο₄ and evaporated to give crude 1- [2 (tert-butylphenyl] -4-methylpiperazine, which was used in the next step without further purification.

Стадия В. Получение 1-[2-(трет-бутил)-5-аминофенил]-4-метилпиперазина.Step B. Preparation of 1- [2- (tert-butyl) -5-aminophenyl] -4-methylpiperazine.

Сырой 1-[2-(трет-бутилфенил]-4-метилпиперазина (260 мг) (стадия А) перемешивают с 3 мл 4₂8Ο₄при 0°С и медленно добавляют 1.2 мл НNО₃. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают 30 мин и выливают на лед, после чего медленно нейтрализуют К₂СО₃. Раствор экстрагируют ЕЮАс три раза, промывают НЮ и затем насыщенным раствором №01, сушат над Ν₂8Ο₄ и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией и выделяют 260 мг 1-[2-(третбутил)-5-нитрофенил]-4-метилпиперазина, который гидрируют Н₂ до 1-[2-(трет-бутил)-5-аминофенил]-4метилпиперазина.Crude 1- [2- (tert-butylphenyl] -4-methylpiperazine (260 mg) (step A) was stirred with 3 ml 4₂ 8Ο₄ at 0 ° C. and 1.2 ml of HNO_{3 was} slowly added. The reaction mixture was warmed to room temperature, stirred for 30 min and poured onto ice, then neutralized with K₂ CO₃ , the solution was extracted with ЕУАс three times, washed with НУ and then with saturated solution No. 01, dried over Ν₂ 8Ο₄ and evaporated under reduced pressure, the residue was purified by chromatography and isolated 260 1- [2- (tert-butyl) -5-nitrophenyl] -4-methylpiperazine, which was hydrogenated to H₂ 1- [2- (tert-butyl) -5-aminophenyl] -4metilp perazina.

Стадия С. Получение N-[4-(трет-Бутил)-3-(4-метилпиперазинил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино] (3 -пиридил)} карбоксамида.Step C. Preparation of N- [4- (tert-Butyl) -3- (4-methylpiperazinyl) phenyl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide.

Целевое соединение получают из 1-[2-(трет-бутил)-5-аминофенил]-4-метилпиперазина (стадия В) по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр (Е8+): 459 (М+Н); (Е8-): 457 (М-Н). Вычисл. для С27Нз₄N6Ο - 458.28.The target compound is obtained from 1- [2- (tert-butyl) -5-aminophenyl] -4-methylpiperazine (step B) according to the procedure described in Example 82. Mass spectrum (E8 +): 459 (M + H); (E8-): 457 (M-H). Compute for С27Нз₄ N6Ο - 458.28.

Пример 126Example 126

N-[3-(4-Метилпиперазинил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид Стадия А. Получение 3-(4-метилпиперазинил)фениламина.N- [3- (4-Methylpiperazinyl) phenyl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide Step A. Preparation of 3- (4-methylpiperazinyl) phenylamine.

Этот интермедиат синтезируют из 3-нитроанилина по методике, описанной в примере 130.This intermediate is synthesized from 3-nitroaniline according to the procedure described in example 130.

Стадия В. Получение N-[3-(4-Метилпиперазинил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамида.Step B. Preparation of N- [3- (4-Methylpiperazinyl) phenyl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide.

Целевое соединение получают из 3-(4-метилпиперазинил)фениламина (стадия А) по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр (Е8+): 403 (М+Н); (Е8-): 401 (м-Н). Вычисл. для С^Н^ЦЮ - 402.22.The target compound is obtained from 3- (4-methylpiperazinyl) phenylamine (step A) according to the procedure described in example 82. Mass spectrum (E8 +): 403 (M + H); (E8-): 401 (m-H). Compute for С ^ Н ^ ЦЮ - 402.22.

Пример 127Example 127

N-[4-(4-Метилпиперазинил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} формамид Стадия А. Получение 4-метил-1-(4-нитрофенил)пиперазина.N- [4- (4-Methylpiperazinyl) phenyl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} formamide Step A. Preparation of 4-methyl-1- (4-nitrophenyl) piperazine.

- 90 006973- 90 006973

1-Фторо-4-нитробензол (3.0 г, 0.021 моль) и 6.98 мл (0.63 моль) 1-метилпиперазина смешивают и нагревают 48 ч при 90°С. После охлаждения до комнатной температуры образующееся коричневое маслянистое вещество отверждается. Сырое вещество очищают перекристаллизацией из смесей Е!ОН/гексан и получают целевое соединение в виде оранжевого порошка (3.59 г). Масс-спектр (Е8+): 222 (М+1)⁺; (Е8-): 220 (М-1)^-. Вычисл. для СцН^О^кП.1-Fluoro-4-nitrobenzene (3.0 g, 0.021 mol) and 6.98 ml (0.63 mol) of 1-methylpiperazine are mixed and heated for 48 hours at 90 ° C. After cooling to room temperature, the resulting brown oily substance solidifies. The crude material was purified by recrystallization from E! OH / hexane mixtures to give the title compound as an orange powder (3.59 g). Mass spectrum (E8 +): 222 (M + 1)⁺ ; (E8-): 220 (M-1)^- . Compute for ScN ^ O ^ kP.

Стадия В. Получение 4-метил-1-(4-аминофенил)пиперазина.Stage B. Obtaining 4-methyl-1- (4-aminophenyl) piperazine.

1-Метил-1-(4-нитрофенил)пиперазин (2.0 г, 9 ммоль) (стадия А) и 200 мг 10% Рй/С добавляют к 50 мл смеси Е!ОН/МеОН (1:1) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь в атмосфере Η2. Смесь фильтруют через целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении; целевое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества. Вещество используют в последующих реакциях без очистки. Масс-спектр (Е8+): 192 (М+1)⁺; (Е8-): 190 (М-1)^-. Вычисл. для С_ПН₁₇^ - 191.14.1-Methyl-1- (4-nitrophenyl) piperazine (2.0 g, 9 mmol) (step A) and 200 mg of 10% Pb / C are added to 50 ml of a mixture of E! OH / MeOH (1: 1) at room temperature. The reaction mixture was left under stirring overnight in an atmosphere of Η2. The mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure; the target compound is obtained as a pale yellow oily substance. The substance is used in subsequent reactions without purification. Mass spectrum (E8 +): 192 (M + 1)⁺ ; (E8-): 190 (M-1)^- . Compute for С_П Н₁₇ ^ - 191.14.

Стадия С. Получение №[4-(4-Метилпиперазинил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} формамида.Step C. Preparation of No. [4- (4-Methylpiperazinyl) phenyl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} formamide.

Целевое соединение получают из 4-метил-1-(4-аминофенил)пиперазина (Стадия В) по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр (Е8+): 403 (М+Н); (Е8-): 401 (М-Н). Вычисл. для С₂₃Н_2&Ы₆О 402.22.The target compound is obtained from 4-methyl-1- (4-aminophenyl) piperazine (Step B) according to the procedure described in Example 82. Mass spectrum (E8 +): 403 (M + H); (E8-): 401 (M-H). Compute for C₂₃ H_{2 &} S₆ O 402.22.

Пример 128Example 128

Ν-[1 -(1-Метил-(4-пиперидил))индолин-6-ил] {2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамид Стадия А. Получение 1-(1-метил(4-пиперидил))-6-нитроиндолина.Ν- [1 - (1-Methyl- (4-piperidyl)) indolin-6-yl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide Step A. Preparation of 1- (1-methyl (4-piperidyl)) - 6-nitroindoline.

6-Нитроиндолин (5 г) растворяют в 200 мл дихлороэтана и добавляют к смеси 5 г №метил-4пиперидона и затем 12 г NаВН(ОАс)₃ и 1 мл ледяной АсОН. Смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Добавляют к смеси 200 мл насыщенного раствора NаНСО₃ и перемешивают 1 ч. Результирующую смесь разделяют в делительной воронке, органический слой экстрагируют однократно насыщенным раствором NаΗСΟ₃ и однократно насыщенным раствором №С1. Конечный органический слой сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают флеш-хроматографией на силикагеле со смесью Е!ОН/МеОН (2:1) и получают оранжевое маслянистое вещество. Масс-спектр: 262 (М+1). Вычисл. для С₁₄Н₁₉Х₃О₂ -261.32.6-Nitroindoline (5 g) was dissolved in 200 ml of dichloroethane and 5 g of No. methyl-4 piperidone and then 12 g of NaBH (OAc)₃ and 1 ml of ice-cold AcOH were added to the mixture. The mixture was left stirring overnight at room temperature. 200 ml of a saturated NaHCO₃ solution were added to the mixture and stirred for 1 h. The resulting mixture was separated in a separatory funnel, the organic layer was extracted once with saturated Na NCΗ₃ solution and once with saturated solution No. C1. The final organic layer was dried over Md8O_4, filtered and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on silica gel with a mixture of E! OH / MeOH (2: 1) to give an orange oily substance. Mass spectrum: 262 (M + 1). Compute for C₁₄ H₁₉ X₃ O₂ -261.32.

Стадия В. Получение 1-(1-метил-4-пиперидил)индолин-6-иламина.Stage B. Obtaining 1- (1-methyl-4-piperidyl) indolin-6-ylamine.

1-(1-Метил(4-пиперидил))-6-нитроиндолин (3 г) (стадия А) растворяют в 100 мл МеОН и смесь продувают Ν₂ в течение 10 мин. Добавляют 200 мг 10% Рй/С и смесь оставляют при перемешивании на ночь в атмосфере Н₂. Смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Получают светложелтое маслянистое вещество. Масс-спектр: 232 (М+1). Вычисл. для С₃₄Н₂^₃ - 231.34.1- (1-Methyl (4-piperidyl)) - 6-nitroindoline (3 g) (step A) was dissolved in 100 ml of MeOH and the mixture was purged with Ν₂ for 10 min. 200 mg of 10% Pb / C is added and the mixture is left under stirring overnight in an H₂ atmosphere. The mixture was filtered through celite and concentrated in vacuo. A light yellow oily substance is obtained. Mass spectrum: 232 (M + 1). Compute for C₃₄ H₂ ^₃ - 231.34.

Стадия С. Получение №[1-(1-метил-(4-пиперидил))индолин-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)}формамидаStep C. Preparation of No. [1- (1-methyl- (4-piperidyl)) indolin-6-yl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3pyridyl)} formamide

Целевое соединение получают из 1-(1-метил-4-пиперидил)индолин-6-иламина (Стадия В) по методике, описанной в Примере 82. Масс-спектр: 443 (М+1). Вычисл. для С₂бН₃₀Ы₆О - 442.56.The target compound is obtained from 1- (1-methyl-4-piperidyl) indolin-6-ylamine (Step B) according to the procedure described in Example 82. Mass spectrum: 443 (M + 1). Compute for C₂ bN₃₀ N₆ O - 442.56.

Пример 129Example 129

Ν-[1 -(1-Метил-(4-пиперидил))индолин-6-ил]{2-[(2-(3-пиридил)этил)амино](3 -пиридил)}карбоксамид Масс-спектр: 457 (М+1). Вычисл. для С₂-Н₃₂М-О - 456.58.Ν- [1 - (1-Methyl- (4-piperidyl)) indolin-6-yl] {2 - [(2- (3-pyridyl) ethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide Mass spectrum: 457 (M + 1). Compute for C₂ -H₃₂ M-O - 456.58.

- 91 006973- 91 006973

Пример 130Example 130

№[1-(2-Пиперидилэтил)индолин-6-ил]['2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид Стадия А. Получение 1-(6-нитроиндолинил)-2-пиперидилэтан-1-она.No. [1- (2-Piperidylethyl) indolin-6-yl] ['2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide Step A. Preparation of 1- (6-nitroindolinyl) -2-piperidylethane- 1-she.

6-Нитроиндолин (2.5 г) растворяют в 200 мл СН₂С1₂ и добавляют 2.5 г ЭГЕА. Смесь охлаждают до 0°С на ледяной бане. Приливают по каплям 1.7 г хлороацетилхлорида в 20 мл СН₂С1₂ в течение 10 мин, и смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Смесь экстрагируют насыщенным раствором NаНСОз и насыщенным раствором №С1. Конечный органический слой сушат над Мд8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают флеш-хроматографией на силикагеле со смесью гексан/ЕЮАс (3:2) и получают желтое маслянистое вещество (1.4 г), которое добавляют к 5 мл пиперидина, и затем добавляют 100 мг №1. Смесь оставляют на ночь при нагревании при 70°С, концентрируют в вакууме и экстрагируют ЕЮАс и насыщенным раствором NаНСΟз. Органический слой сушат над Мд8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают флешхроматографией на силикагеле со смесью ΕΐΟАс/МеΟН (9:1) и получают желтое маслянистое вещество. Масс-спектр: 290 (М+1). Вычисл. для С^Н^зОз - 289.33.6-Nitroindoline (2.5 g) was dissolved in 200 ml of CH₂ Cl₂ and 2.5 g of EHEA was added. The mixture is cooled to 0 ° C in an ice bath. 1.7 g of chloroacetyl chloride in 20 ml of CH₂ Cl_{2 are} added dropwise over 10 minutes, and the mixture is left under stirring overnight at room temperature. The mixture was extracted with saturated NaHCO3 solution and saturated No. C1 solution. The final organic layer was dried over MD8-4, filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography on silica gel with hexane / EuAc (3: 2) to give a yellow oily substance (1.4 g), which was added to 5 ml of piperidine, and then 100 mg No. 1 was added. The mixture was left overnight under heating at 70 ° C, concentrated in vacuo and extracted with EuAc and saturated NaHCO3 solution. The organic layer was dried over MD8-4, filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography on silica gel with a mixture of Ac / MeΟH (9: 1) to give a yellow oily substance. Mass spectrum: 290 (M + 1). Compute for C ^ H ^ sO3 - 289.33.

Стадия В. Получение 1-(2-пиперидилэтил)индолин-6-иламина.Stage B. Obtaining 1- (2-piperidylethyl) indolin-6-ylamine.

1-(6-Нитроиндолинил)-2-пиперидилэтан-1-он (1.6 г) (стадия А) растворяют в 100 мл МеОН, и смесь продувают Ν₂ в течение 10 мин. Добавляют 200 мг 10% Рб/С, и смесь оставляют при перемешивании на ночь в атмосфере Н2. Смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме с образованием желтого порошка. 400 мг растворяют в 20 мл безводного ТГФ, приливают по каплям 5 мл 1М раствора борана в ТГФ и смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Реакцию прекращают с помощью МеОН, добавляют 100 мг №Ο4 и нагревают 30 мин при 70°С. Конечную смесь концентрируют в вакууме и экстрагируют ЕЮАс и насыщенным раствором NаНСОз, органический слой промывают насыщенным раствором №С1. Полученный органический слой сушат над Мд8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают желтое маслянистое вещество. Масс-спектр: 246 (М+1). Вычисл. для С₁₅Н₂₃^ - 246.36.1- (6-Nitroindolinyl) -2-piperidylethan-1-one (1.6 g) (step A) was dissolved in 100 ml of MeOH and the mixture was purged with Ν₂ for 10 min. 200 mg of 10% Pb / C is added and the mixture is left under stirring overnight in an H2 atmosphere. The mixture was filtered through celite and concentrated in vacuo to give a yellow powder. 400 mg was dissolved in 20 ml of anhydrous THF, 5 ml of a 1M solution of borane in THF was added dropwise and the mixture was left stirring overnight at room temperature. The reaction was stopped with MeOH, 100 mg No. 4 was added and heated for 30 min at 70 ° C. The final mixture was concentrated in vacuo and extracted with EuAc and saturated NaHCO3 solution, the organic layer was washed with saturated No. C1 solution. The resulting organic layer was dried over MD8-4, filtered and concentrated in vacuo. A yellow oily substance is obtained. Mass spectrum: 246 (M + 1). Compute for C₁₅ H₂₃ ^ - 246.36.

Стадия С. Получение №[1-(2-пиперидилэтил)индолин-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамида.Step C. Preparation of No. [1- (2-piperidylethyl) indolin-6-yl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide.

Целевое соединение получают из 1-(2-пиперидилэтил)индолин-6-иламина (Стадия В) по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр: 457 (М+1). Вычисл. для С₂7Н₃₂ХЮ -456.58.The target compound is obtained from 1- (2-piperidylethyl) indolin-6-ylamine (Step B) according to the procedure described in Example 82. Mass spectrum: 457 (M + 1). Compute for С₂ 7Н₃₂ ХУ -456.58.

Пример 131Example 131

^[1-(2-Пиперидилацетил)индолин-6-ил]['2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид Масс-спектр: 471 (М+1). Вычисл. для С₂7Н₃₀ХЮ₂ - 470.57.^ [1- (2-Piperidylacetyl) indolin-6-yl] ['2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide Mass spectrum: 471 (M + 1). Compute for С₂ 7Н₃₀ ХУ₂ - 470.57.

Пример 132Example 132

№[3,3-Диметил-1-(1 -метил(пиперид-4-ил)индолин-6-ил)] {2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамидNo. [3,3-Dimethyl-1- (1-methyl (piperid-4-yl) indolin-6-yl)] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

- 92 006973- 92 006973

Стадия А. Получение №(2-бромо-5-нитрофенил)ацетамида.Stage A. Obtaining No. (2-bromo-5-nitrophenyl) acetamide.

2-Бромо-5-нитроанилин (10 г) растворяют в 500 мл СН₂С1₂, добавляют к смеси 6.6 г ΌΙΕΑ и 100 мг ^ΜЛР. Смесь охлаждают до 0°С на ледяной бане и приливают по каплям 4 г ацетилхлорида в 50 мл С^СС Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре, экстрагируют насыщенным раствором NаΗСΟз и насыщенным раствором №С1. Образующийся органический слой сушат над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают флеш-хроматографией на силикагеле со смесью ΕΐΟΑс/гексан (1:1) и затем 100 % ΕΐΟΑс и получают №(2-бромо-5-нитрофенил)ацетамид в виде белого порошка. Масс-спектр: 258 (М-1). Вычисл. для С^уВ^^з - 259.06.2-Bromo-5-nitroaniline (10 g) was dissolved in 500 ml of CH₂ Cl₂ , 6.6 g ΌΙΕΑ and 100 mg ^ ΜLR were added to the mixture. The mixture was cooled to 0 ° C in an ice bath and 4 g of acetyl chloride in 50 ml of C ^ CC was added dropwise. The mixture was stirred for 3 hours at room temperature, extracted with saturated NaΗCΟz solution and saturated No. C1 solution. The resulting organic layer was dried over Μд8Ο4, filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography on silica gel with ΕΐΟΑc / hexane (1: 1) and then 100% ΕΐΟΑc to give No. (2-bromo-5-nitrophenyl) acetamide as a white powder. Mass spectrum: 258 (M-1). Compute for C ^ yB ^^ s - 259.06.

Стадия В. Получение №(2-бромо-5-нитрофенил)-№(2-метилпроп-2-енил)ацетамида.Stage B. Obtaining No. (2-bromo-5-nitrophenyl) -№ (2-methylprop-2-enyl) acetamide.

Суспензию 2 г ΝηΟΙ I (95% порошок) в 100 мл безводного ДМФА охлаждают до -78°С и добавляют 7 г №(2-бромо-5-нитрофенил)ацетамида (Стадия А) в 50 мл сухого ДМФА в атмосфере Ν₂. Смесь нагревают до 0°С и добавляют 7.3 г 3-бромо-2-метилпропена в 20 мл сухого ДМФА. Смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. На следующее утро смесь выливают в контейнер со льдом и экстрагируют насыщенным раствором ΝπΗ€Ο₃ и ΕΐΟΑσ Образующийся органический слой сушат над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают флешхроматографией на силикагеле со смесью гексан/ΕΐΟΑс (7:2) и получают целевое соединение в виде желтой смолы. Масс-спектр: 314 (М+1). Вычисл. для С₁₂Η₁₃Β^N₂Ο₃ - 313.15.A suspension of 2 g of ΝηΟΙ I (95% powder) in 100 ml of anhydrous DMF was cooled to -78 ° C and 7 g of No. (2-bromo-5-nitrophenyl) acetamide (Stage A) was added to 50 ml of dry DMF in an atmosphere of Ν₂ . The mixture is heated to 0 ° C. and 7.3 g of 3-bromo-2-methylpropene in 20 ml of dry DMF are added. The mixture was left stirring overnight at room temperature. The next morning, the mixture was poured into an ice container and extracted with a saturated solution of ΝπΗ € Ο₃ and ΕΐΟΑσ. The resulting organic layer was dried over Μд8Ο4, filtered and concentrated in vacuo. The crude material is purified by silica gel flash chromatography with hexane / ΕΐΟΑc (7: 2) and the title compound is obtained in the form of a yellow gum. Mass spectrum: 314 (M + 1). Compute for C₁₂ Η₁₃ Β ^ N₂ Ο₃ - 313.15.

Стадия С. Получение 1-(3,3-диметил-6-нитро-2,3-дигидроиндол-1-ил)этанона.Step C. Preparation of 1- (3,3-dimethyl-6-nitro-2,3-dihydroindol-1-yl) ethanone.

№(2-Бромо-5-нитрофенил)-№(2-метилпроп-2-енил)ацетамид (4.5 г) (стадия В) растворяют в 50 мл безводного ДМФА и добавляют 2.5 г тетраэтиламмонийхлорида, 1.2 г формиата натрия и 3 г №ΟΑσ Смесь продувают Ν₂ в течение 10 мин. Добавляют 350 мг Ρά(ΟΑ^₂ и смесь оставляют при нагревании на ночь при 80°С в атмосфере Ν₂. Затем смесь концентрируют в вакууме и экстрагируют насыщенным раствором NаΗСΟ₃ и ΕΐΟ.Αο. Образующийся органический слой сушат над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают флеш-хроматографией на силикагеле со смесью гексан/ΕΐΟΑс (2:1) и получают целевое соединение в виде желтой смолы. Масс-спектр: 235 (М+1). Вычисл. для СпИц^А - 234.25.No. (2-Bromo-5-nitrophenyl) -№ (2-methylprop-2-enyl) acetamide (4.5 g) (step B) was dissolved in 50 ml of anhydrous DMF and 2.5 g of tetraethylammonium chloride, 1.2 g of sodium formate and 3 g of No. ΟΑσ The mixture is purged with Ν₂ for 10 min. 350 mg Ρά (ΟΑ ^₂ ) was added and the mixture was left under heating overnight at 80 ° C in an atmosphere of Ν_2. Then the mixture was concentrated in vacuo and extracted with saturated NaΗCΟ₃ and ΕΐΟ.Αο solution. The resulting organic layer was dried over Μд8Ο4, filtered and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on silica gel with a mixture of hexane / S (2: 1) and the desired compound is obtained in the form of a yellow gum. Mass spectrum: 235 (M + 1). Calcd for SpIC ^ A - 234.25.

Стадия Ό. Получение 3,3-диметил-6-нитроиндолина.Stage Ό. Obtaining 3,3-dimethyl-6-nitroindoline.

1-(3,3-диметил-6-нитро-2,3-дигидроиндол-1-ил)этанон (1.8 г) (стадия С) растворяют в 50 мл ЕЮН, добавляют 50 мл 12Ν ИС'1 и смесь оставляют при нагревании на ночь при 70°С. Затем смесь концентрируют в вакууме и экстрагируют насыщенным раствором NаΗСΟ₃ и ΕΐΟΑσ Образующийся органический слой сушат над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают флешхроматографией на силикагеле со смесью гексан/ΕΐΟΑс (2:1) и получают целевое соединение в виде желтого порошка. Масс-спектр: 193 (М+1). Вычисл. для ^₀Η₁₂Ν₂Ο₃ - 192.21.1- (3,3-dimethyl-6-nitro-2,3-dihydroindol-1-yl) ethanone (1.8 g) (step C) was dissolved in 50 ml of UNN, 50 ml of 12Ν IS'1 was added and the mixture was left under heating at night at 70 ° C. Then the mixture was concentrated in vacuo and extracted with saturated NaΗCΟ₃ and ΕΐΟΑσ solution. The resulting organic layer was dried over Μd8Ο4, filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography on silica gel with a mixture of hexane / S (2: 1) and the target compound was obtained in the form of a yellow powder. Mass spectrum: 193 (M + 1). Compute for ^₀ Η₁₂ Ν₂ Ο₃ - 192.21.

Стадия Е. Получение 3,3-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-нитро-2,3-дигилро-1Н-индола.Step E. Preparation of 3,3-dimethyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -6-nitro-2,3-digylro-1H-indole.

3.3- диметил-6-нитроиндолин (0.8 г) растворяют в 50 мл СН₂С1₂, добавляют 1 г №метил-4пиперидона и 2.5 г NаΒΗ(ΟΑс)₃ и 1 мл ледяной АсОН. Смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор ΝπΗ£Ο₃ и перемешивают 1 ч. Образующуюся смесь делят на делительной воронке, органический слой экстрагируют один раз насыщенным раствором ΝπΗ€Ο₃ и один раз насыщенным раствором №С1. Образующийся органический слой сушат над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают флешхроматографией на силикагеле со смесью ΕΐΟΑс:МеОН (9:1) и получают целевое соединение в виде оранжевого масла. Масс-спектр: 290 (М+1). Вычисл. для ^₆Η₂₃Ν₃Ο₂ - 289.37.3.3-dimethyl-6-nitroindoline (0.8 g) is dissolved in 50 ml of CH₂ Cl₂ , 1 g of No. methyl-4 piperidone and 2.5 g of NaΒΗ (ΟΑc)₃ and 1 ml of ice-cold AcOH are added. The mixture was left stirring overnight at room temperature. A saturated solution of ΝπΗ £ Ο_{3 was} added to the reaction mixture and stirred for 1 h. The resulting mixture was divided on a separatory funnel, the organic layer was extracted once with a saturated solution of ΗπΗ € Ο₃ and once with saturated solution No. C1. The resulting organic layer was dried over Μд8Ο4, filtered and concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on silica gel with a mixture of ΕΐΟΑc: MeOH (9: 1) and the target compound is obtained in the form of an orange oil. Mass spectrum: 290 (M + 1). Compute for ^₆ Η₂₃ Ν₃ Ο₂ - 289.37.

Стадия Е. Получение 3,3-диметил-1-1-метил-(4-пиперидил)индолин-6-иламина.Stage E. Obtaining 3,3-dimethyl-1-1-methyl- (4-piperidyl) indolin-6-ylamine.

3.3- Диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-нитро-2,3-дигилро-1Η-индол (600 мг) (Стадия Е) растворяют в 20 мл МеОН и смесь продувают Н2 в течение 10 мин. Добавляют к смеси 100 мг 10% Рб/С и оставляют на ночь при перемешивании в атмосфере Н2. Смесь фильтруют через целит, концентрируют в вакууме и получают целевое соединение в виде масла. Масс-спектр: 260 (М+1). Вычисл. для ^₆Η₂₅Ν₃ 259.39.3.3- Dimethyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -6-nitro-2,3-digylro-1Η-indole (600 mg) (Step E) was dissolved in 20 ml of MeOH and the mixture was purged with H2 for 10 minutes . 100 mg of 10% Pb / C is added to the mixture and left overnight with stirring in an H2 atmosphere. The mixture was filtered through celite, concentrated in vacuo to give the title compound as an oil. Mass spectrum: 260 (M + 1). Compute for ^₆ Η₂₅ Ν₃ 259.39.

Стадия О. Получение №[3,3-диметил-1-1-метил(пиперид-4-ил)индолин-6-ил]{2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)}карбоксамида.Stage O. Obtaining No. [3,3-dimethyl-1-1-methyl (piperid-4-yl) indolin-6-yl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide.

Целевое соединение получают из 3,3-диметил-1-1-метил(4-пиперидил)индолин-6-иламина (стадия Е) по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр: 471 (М+1). Вычисл. для С₂₈11_3|Ν₆Ο 470.61.The target compound is obtained from 3,3-dimethyl-1-1-methyl (4-piperidyl) indolin-6-ylamine (step E) according to the procedure described in example 82. Mass spectrum: 471 (M + 1). Compute for C₂₈ 11_{3 |} Ν₆ Ο 470.61.

Пример 133Example 133

№(3,3-диметилиндолин-6-ил){2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамидNo. (3,3-Dimethylindolin-6-yl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

- 93 006973- 93 006973

Стадия Л. Получение 1-ацетил-6-амино-3,3-диметилиндолина.Stage L. Obtaining 1-acetyl-6-amino-3,3-dimethylindoline.

1-Лцетил-3,3-диметил-6-нитроиндолин (250 мг) растворяют в 20 мл МеОН и смесь продувают Н₂ в течение 10 мин. Добавляют 50 мг 10% Ρά/С и смесь оставляют на ночь при перемешивании в атмосфере Н₂. Смесь фильтруют через целит, концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают флешхроматографией на силикагеле со смесью ЕкОАс: СН₂С1₂ (1:1) и получают целевое соединение в виде белого кристаллического вещества. Масс-спектр: 205 (М+1). Вычисл. для С₁₂Н_1&Х₂О - 204.27.1-Lcetyl-3,3-dimethyl-6-nitroindoline (250 mg) was dissolved in 20 ml of MeOH and the mixture was purged with H₂ for 10 minutes. 50 mg of 10% Ρά / C is added and the mixture is left overnight with stirring in an H₂ atmosphere. The mixture was filtered through celite, concentrated in vacuo. The crude material is purified by flash chromatography on silica gel with a mixture of EcOAc: CH₂ Cl₂ (1: 1) and the target compound is obtained in the form of a white crystalline substance. Mass spectrum: 205 (M + 1). Compute for C₁₂ H_{1 &} X₂ O - 204.27.

Стадия В. Получение №(1-ацетил-3,3-диметилиндолин-6-ил){2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамида.Step B. Preparation of No. (1-Acetyl-3,3-dimethylindolin-6-yl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3pyridyl)} carboxamide.

Целевое соединение получают из 1-ацетил-6-амино-3,3-диметилиндолина (стадия Л) по методике, описанной в примере 82.The target compound is obtained from 1-acetyl-6-amino-3,3-dimethylindoline (step L) according to the procedure described in example 82.

Стадия С. Получение №(3,3-Диметилиндолин-6-ил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамида.Step C. Preparation of No. (3,3-Dimethylindolin-6-yl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide.

Целевое соединение получают из №(1-ацетил-3,3-диметилиндолин-6-ил){2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)}карбоксамида (стадия В) путем деацилирования, описанного в примере 993. Массспектр: 374 (М+1). Вычисл. для С₂₂Н₂₃^О - 373.45.The target compound is obtained from No. (1-acetyl-3,3-dimethylindolin-6-yl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide (step B) by deacylation described in Example 993. Mass spectrum: 374 (M + 1). Compute for C₂₂ H₂₃ ^ O - 373.45.

Пример 134Example 134

Ν-[3-1 -Метил-(4-пиперидил)индол-5-ил] {2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамид Стадия Л. Получение 3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитро-1Н-индола.Ν- [3-1-Methyl- (4-piperidyl) indol-5-yl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide Stage L. Preparation of 3- (1-methyl-1 , 2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) -5-nitro-1H-indole.

5-Нитроиндол (2.6 г) растворяют в 100 мл безводного МеОН и добавляют 5 г Ν-метилЛпиперидона и 5 г порошка №ОМе. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере Ν₂ и затем концентрируют в вакууме. Сырой остаток экстрагируют насыщенным раствором NаΗСΘз и ЕкОАс. Образующийся органический слой сушат над М§8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с образованием желтого порошка. Порошок промывают 5 мл ЕкОН и 2 мл МеОН и получают целевое соединение в виде ярко-желтого порошка. Масс-спектр: 258 (М+1). Вычисл. для С₁₄Н₁₅^О₂ - 257.29.5-Nitroindole (2.6 g) was dissolved in 100 ml of anhydrous MeOH and 5 g of метил-methylLpiperidone and 5 g of No. OMe powder were added. The mixture was refluxed overnight in a Ν₂ atmosphere and then concentrated in vacuo. The crude residue was extracted with a saturated solution of NaΗCΘz and EcOAc. The resulting organic layer was dried over MgSO₄ , filtered and concentrated in vacuo to give a yellow powder. The powder is washed with 5 ml of EkOH and 2 ml of MeOH and the target compound is obtained in the form of a bright yellow powder. Mass spectrum: 258 (M + 1). Compute for C₁₄ H₁₅ ^ O₂ - 257.29.

Стадия В. Получение 3-(1-метил-4-пиперидил)индол-5-иламина.Stage B. Obtaining 3- (1-methyl-4-piperidyl) indol-5-ylamine.

3-(1-Метил-1,2.3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитро-1Н-индол (2.7 г) (стадия Л) растворяют в 50 мл МеОН и смесь продувают Н₂ в течение 10 мин. Добавляют 150 мг 10% Ρά/С и смесь оставляют на ночь при перемешивании в атмосфере Н2. Смесь фильтруют через целит, концентрируют в вакууме с образованием 3-(1-метил-4-пиперидил)индол-5-иламина в виде желтого масла. Масс-спектр: 230 (М+1). Вычисл. для С₁₄Н₁₅№₃ - 229.32.3- (1-Methyl-1,2.3,6-tetrahydropyridin-4-yl) -5-nitro-1H-indole (2.7 g) (step A) was dissolved in 50 ml of MeOH and the mixture was purged with H₂ for 10 minutes. 150 mg of 10% Ρά / C is added and the mixture is left overnight with stirring in an H2 atmosphere. The mixture was filtered through celite, concentrated in vacuo to give 3- (1-methyl-4-piperidyl) indol-5-ylamine as a yellow oil. Mass spectrum: 230 (M + 1). Compute for C₁₄ H₁₅ No.₃ - 229.32.

Стадия С. Получение №[3-1-метил-(4-пиперидил)индол-5-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамида.Step C. Preparation of No. [3-1-methyl- (4-piperidyl) indol-5-yl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3pyridyl)} carboxamide.

Целевое соединение получают из 3-(1-метил-4-пиперидил)индол-5-иламина (Стадия В) по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр: 441 (М+1). Вычисл. для С₂₆Н₂^₆О - 440.54.The target compound is obtained from 3- (1-methyl-4-piperidyl) indol-5-ylamine (Step B) according to the procedure described in Example 82. Mass spectrum: 441 (M + 1). Compute for C₂₆ H₂ ^₆ O - 440.54.

Пример 135Example 135

Ν-[4-(1,1-Диметил-3-морфолин-4-илпропил)фенил] {2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамидΝ- [4- (1,1-Dimethyl-3-morpholin-4-ylpropyl) phenyl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Стадия Л. Получение метил-2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионата.Stage L. Obtaining methyl 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) propionate.

К раствору 9 г (46 ммоль) 2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты в 300 мл МеОН при перемешивании добавляют 115 мл (46 ммол) 4М НС1 в диоксане и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию прекращают с помощью водного раствора NаΗСΘз. Смесь экстрагируют ЕкОАс. Органический слой сушат над М§8О₄, упаривают при пониженном давлении и к остатку при 0°СTo a solution of 9 g (46 mmol) of 2- (4-nitrophenyl) propionic acid in 300 ml of MeOH, 115 ml (46 mmol) of 4M HCl in dioxane was added with stirring and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction is terminated with an aqueous NaΗCΘz solution. The mixture was extracted with ECOAc. The organic layer is dried over MgSO₄ , evaporated under reduced pressure and to the residue at 0 ° C

- 94 006973 добавляют 1.66 г (41.5 ммол) NаН в 100 мл ТГФ. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и добавляют 2.58 г (41.5 ммол) МеР Смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре, и реакцию прекращают с помощью Н₂О. Смесь экстрагируют ЕЮАс, органический слой сушат над М§8О₄, упаривают при пониженном давлении и получают целевое соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Вычисл. для С₁₁Н₁зNО4 - 223.08.- 94 006973 add 1.66 g (41.5 mmol) of NaH in 100 ml of THF. The mixture was stirred for 1 h at room temperature and 2.58 g (41.5 mmol) of MeP was added. The mixture was left stirring overnight at room temperature and the reaction was stopped with H₂ O. The mixture was extracted with EHAc, the organic layer was dried over Mg₈ O₄ , and evaporated at reduced pressure to obtain the target compound, which is used in the next step without further purification. Compute for C₁₁ H₁ zNO4 - 223.08.

Стадия В. Получение 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропан-1-ола.Stage B. Obtaining 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) propan-1-ol.

К раствору 5.32 г (23.8 ммоль) 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионата (стадия А) в 200 мл ТГФ при 0°С добавляют при перемешивании 25.8 мл 1М раствора ВН₃ в ТГФ (45.8 ммол). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, и реакцию останавливают добавлением МеОН. ТГФ упаривают при пониженном давлении, остаток разбавляют ЕЮАс и добавляют водный 1М раствор НС1. Смесь экстрагируют ЕЮАс, органический слой сушат над М§8О₄ и упаривают при пониженном давлении. Продукт очищают флеш-хроматографией со смесью 40% ЕЮАс-гексан и получают целевое соединение в виде желтого порошка.To a solution of 5.32 g (23.8 mmol) of 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) propionate (step A) in 200 ml of THF at 0 ° C, 25.8 ml of a 1M solution of BH₃ in THF (45.8 mmol) was added with stirring. The mixture was stirred overnight at room temperature, and the reaction was stopped by the addition of MeOH. THF was evaporated under reduced pressure, the residue was diluted with EAAc and an aqueous 1M HC1 solution was added. The mixture was extracted with EuAc, the organic layer was dried over MgSO₄ and evaporated under reduced pressure. The product is purified by flash chromatography with a mixture of 40% EJAc-hexane and the desired compound is obtained in the form of a yellow powder.

Стадия С. Получение 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионового альдегида.Stage C. Obtaining 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) propionic aldehyde.

К раствору 2.08 г (10.8 ммоль) спирта (Стадия В) в СН2С12 при 0°С добавляют при перемешивании 1.9 г (16.1 ммол) NМО, молекулярные сита 4А и 76 мг (0.2 ммол) ТРАР.To a solution of 2.08 g (10.8 mmol) of alcohol (Stage B) in CH2C12 at 0 ° C, 1.9 g (16.1 mmol) of NMO, 4A molecular sieves and 76 mg (0.2 mmol) of TPAP are added with stirring.

Реакционную смесь перемешивают 1 ч и фильтруют через силикагель. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой альдегид используют на следующей стадии без дополнительной очистки.The reaction mixture was stirred for 1 h and filtered through silica gel. The solvent was evaporated under reduced pressure. Crude aldehyde is used in the next step without further purification.

Стадия Ό. Получение 3-метил-3-(4-нитрофенил)бутан-1-альдегида.Stage Ό. Preparation of 3-methyl-3- (4-nitrophenyl) butan-1-aldehyde.

К суспензии 6.4 г(18.6 ммол) метоксиметилтрифенилфосфонийхлорида в 150 мл ТГФ добавляют 37 мл 0.5М раствора КНМЭ8 (18.5 ммоль) в толуоле. Смесь перемешивают 30 мин и добавляют сырой альдегид (Стадия С). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, и реакцию останавливают добавлением Н₂О. Смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат и упаривают при пониженном давлении. Добавляют Е!₂О и образующийся осадок отфильтровывают через силикагель (промытый смесью 40% ЕЮАс-гексан). Растворитель удаляют и сырой продукт растворяют в СН₂С1₂. Добавляют 10 мл раствора ТРА-Н₂О (1:1) и реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Добавляют водный раствор NаНСОз до рН 7 и остаток экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают флеш-хроматографией (40% ЕЮАс-гексан) и получают целевое соединение в виде желтого масла. Вычисл. для С₁₁Н₁зNОз - 207.09.To a suspension of 6.4 g (18.6 mmol) of methoxymethyltriphenylphosphonium chloride in 150 ml of THF was added 37 ml of a 0.5M solution of KNME8 (18.5 mmol) in toluene. The mixture was stirred for 30 minutes and crude aldehyde was added (Step C). The reaction mixture was stirred for 1 h at room temperature, and the reaction was stopped by the addition of H₂ O. The mixture was extracted with EuAc, dried and evaporated under reduced pressure. Add E!₂ O and the precipitate formed is filtered through silica gel (washed with a mixture of 40% EJAc-hexane). The solvent was removed and the crude product was dissolved in CH₂ Cl₂ . 10 ml of a TPA-H₂ O solution (1: 1) was added and the reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. An aqueous NaHCO 3 solution was added to pH 7 and the residue was extracted with CH₂ Cl₂ . The organic layer was dried, filtered and evaporated. The crude product was purified by flash chromatography (40% EJAc-hexane) to give the title compound as a yellow oil. Compute for C₁₁ H₁ zNOz - 207.09.

Стадия Е. Получение 4-[3-метил-3-(4-нитрофенил)бутил]морфолина.Step E. Preparation of 4- [3-methyl-3- (4-nitrophenyl) butyl] morpholine.

К раствору 509 мг (2.4 ммоль) 3-метил-3-(4-нитрофенил)бутан-1-альдегида (стадия Ό) и 0.21 мл (2.4 ммоль) морфолина в 30 мл ТГФ при перемешивании добавляют 0.73 г (3.4 ммоль) NаВН(ОАс)з. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и промывают 1М НС1. Добавляют СН₂С1₂ и разделяют слои. Водный слой нейтрализуют до рН 9 с помощью 1М NаОН и экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой сушат и упаривают с образованием соединения морфолина. Вычисл. для С₁₅Н₂₂№₂Оз 278.16.To a solution of 509 mg (2.4 mmol) of 3-methyl-3- (4-nitrophenyl) butane-1-aldehyde (step Ό) and 0.21 ml (2.4 mmol) of morpholine in 30 ml of THF, 0.73 g (3.4 mmol) of NaBH are added with stirring (OAc) h. The mixture was stirred overnight at room temperature and washed with 1M HCl. CH₂ Cl_{2 is} added and the layers are separated. The aqueous layer was neutralized to pH 9 with 1M NaOH and extracted with CH₂ Cl₂ . The organic layer was dried and evaporated to form a morpholine compound. Compute for C₁₅ H₂₂ No.₂ Oz 278.16.

Стадия Р. Получение 4-(1,1-диметил-3-морфолин-4-илпропил)фениламина.Step R. Preparation of 4- (1,1-Dimethyl-3-morpholin-4-ylpropyl) phenylamine.

К раствору 0.50 г (1.8 ммоль) 4-[3-метил-3-(4-нитрофенил)бутил]морфолина (стадия Е) в 40 мл ТГФ добавляют 1.97 мл (34.5 ммоль) АсОН и затем 9.1 г (137 ммоль) цинка. Смесь перемешивают 1 ч и фильтруют через целит. Смесь разбавляют Н₂О и водным раствором NаНСО₃ и выпаривают ТГФ. Остаток экстрагируют ЕЮАс, сушат, упаривают и получают целевой интермедиат. Вычисл. для С^Н^^О 248.19.To a solution of 0.50 g (1.8 mmol) of 4- [3-methyl-3- (4-nitrophenyl) butyl] morpholine (step E) in 40 ml of THF was added 1.97 ml (34.5 mmol) of AcOH and then 9.1 g (137 mmol) of zinc . The mixture was stirred for 1 h and filtered through celite. The mixture was diluted with H₂ O and an aqueous NaHCO₃ solution and THF was evaporated. The residue was extracted with EuAc, dried, evaporated and the expected intermediate was obtained. Compute for C ^ H ^^ O 248.19.

Стадия С. Получение №[4-(1,1-диметил-3-морфолин-4-илпропил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}карбоксамида.Step C. Preparation of No. [4- (1,1-Dimethyl-3-morpholin-4-ylpropyl) phenyl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide.

Целевое соединение получают из 4-(1,1-диметил-3-морфолин-4-илпропил)фениламина (стадия Р) по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр: 460 (М+1). Вычисл. для СА! |₃₃\₅О₂ - 459.60.The target compound is obtained from 4- (1,1-dimethyl-3-morpholin-4-ylpropyl) phenylamine (step P) according to the procedure described in example 82. Mass spectrum: 460 (M + 1). Compute for CA! |₃₃ \₅ O₂ - 459.60.

Пример 136Example 136

№[4-(трет-Бутил)фенил]{2-[({2-[1-метил(4-пиперидил)метокси](4-пиридил)}метил)амино](3пиридил)}карбоксамид.No. [4- (tert-Butyl) phenyl] {2 - [({2- [1-methyl (4-piperidyl) methoxy] (4-pyridyl)} methyl) amino] (3pyridyl)} carboxamide.

Стадия А. Получение 4-гидроксиметил-1-метилпиперидина.Stage A. Obtaining 4-hydroxymethyl-1-methylpiperidine.

К раствору 1.0 г (8.7 ммоль) 4-пиперидилметанола и 2 мл НСНО (25 ммоль, 37% водный раствор) в ацетонитриле добавляют 0.5 г (12.5 ммоль) NаСNΒН₃, перемешивают 1 ч и фильтруют. Фильтрат конTo a solution of 1.0 g (8.7 mmol) of 4-piperidylmethanol and 2 ml of HCNO (25 mmol, 37% aqueous solution) in acetonitrile was added 0.5 g (12.5 mmol) of NaCNΒH₃ , stirred for 1 h and filtered. Filtrate con

- 95 006973 центрируют в вакууме, и остаток перегоняют при пониженном давлении. Отбирают фракцию с т. кип. 105°С/40 торр и получают целевой промежуточный продукт.- 95 006973 centered in vacuo, and the residue was distilled under reduced pressure. A fraction is taken with t. Bales. 105 ° C / 40 torr and get the target intermediate product.

Стадия В. Получение {2-[(1-метил-4-пиперидил)метокси]-4-пиридил} метиламина.Step B. Preparation of {2 - [(1-methyl-4-piperidyl) methoxy] -4-pyridyl} methylamine.

К суспензии 0.44 г (12.7 ммоль) №11 (60% в минеральном масле) в 25 мл ДМФА добавляют раствор 1.1 г (8.5 ммоль) спирта (Стадия А) в 3 мл ДМФА. Через 20 мин добавляют раствор 1.27 (8.5 ммоль) 2хлоро-4-цианопиридина в 2 мл ДМФА. Образовавшуюся смесь перемешивают 2 ч, разбавляют СН₂С1₂ и дважды промывают Н₂О. Органический слой сушат над Яа₂8О₄ и концентрируют с образованием 2-[(1метил-4-пиперидил)метокси]пиридин-4-карбонитрила, который гидрируют в стандартных условиях и получают целевой интермедиат. Масс-спектр: (Е8+): 236 (М+Н). Вычисл. С_ПН₂1Я₃О - 235.33.To a suspension of 0.44 g (12.7 mmol) No. 11 (60% in mineral oil) in 25 ml of DMF was added a solution of 1.1 g (8.5 mmol) of alcohol (Stage A) in 3 ml of DMF. After 20 minutes, a solution of 1.27 (8.5 mmol) of 2chloro-4-cyanopyridine in 2 ml of DMF was added. The resulting mixture was stirred for 2 hours, diluted with CH₂ Cl₂ and washed twice with H₂ O. The organic layer was dried over Ya₂ 8 O₄ and concentrated to give 2 - [(1 methyl-4-piperidyl) methoxy] pyridin-4-carbonitrile, which was hydrogenated in standard conditions and receive the target intermediate. Mass spectrum: (E8 +): 236 (M + H). Compute С_П Н₂ 1Я₃ О - 235.33.

Стадия С. Получение Я-[4-(трет-бутил)фенил]{2-[({2-[1-метил(4-пиперидил)метокси](4-пиридил)} метил)амино](3 -пиридил)} карбоксамида.Step C. Preparation of Y- [4- (tert-butyl) phenyl] {2 - [({2- [1-methyl (4-piperidyl) methoxy] (4-pyridyl)} methyl) amino] (3-pyridyl) } carboxamide.

Целевое соединение получают из {2-[(1-метил-4-пиперидил)метокси]-4-пиридил}метиламина (стадия В) по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр: (Е8+): 488 (М+Н)⁺; (Е8-): 486 (М-Н)^-. Вычисл. для С29Н37Я5О2 - 487.64.The target compound is obtained from {2 - [(1-methyl-4-piperidyl) methoxy] -4-pyridyl} methylamine (step B) according to the procedure described in example 82. Mass spectrum: (E8 +): 488 (M + H )⁺ ; (E8-): 486 (M-H)^- . Compute for С29Н37Я5О2 - 487.64.

Пример 137Example 137

Я-(4-Бромо-2-фторофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид М8 (Е8+): 402 (М+Н)⁺; (Е8-) : 400. Вычисл. для СщН^ВгР^О - 401.238.I- (4-Bromo-2-fluorophenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide M8 (E8 +): 402 (M + H)⁺ ; (E8-): 400. Calc. for C ^ H ^ BrP ^ O - 401.238.

Пример 138Example 138

Я-[4-(трет-Бутил)фенил](2-{[(2-хлоро(4-пиридил))метил] амино }(3-пиридил))карбоксамидI- [4- (tert-Butyl) phenyl] (2 - {[(2-chloro (4-pyridyl)) methyl] amino} (3-pyridyl)) carboxamide

М8 (Е8+) : 395 (М+Н)⁺; (Е8-): 393(М-Н)^-. Вычисл. для С22Н23С1Я4О - 394.90.M8 (E8 +): 395 (M + H)⁺ ; (E8-): 393 (M-H)^- . Compute for С22Н23С1Я4О - 394.90.

Пример 139Example 139

{2-[({2-[3-(Диметиламино)проп-1-инил](4-пиридил)}метил)амино](3-пиридил)}-Я-[4-(трет-бутил) фенил]карбоксамид{2 - [({2- [3- (Dimethylamino) prop-1-ynyl] (4-pyridyl)} methyl) amino] (3-pyridyl)} - I- [4- (tert-butyl) phenyl] carboxamide

Смесь 0.15 г (0.38 ммоль) Я-[4-(трет-бутил)фенил](2-{[(2-хлоро(4-пиридил))метил]амино}(3пиридил))карбоксамида (пример 139), 62 мг (0.76 ммоль) 1-диметиламино-2-пропина, 13 мг (0.0019 ммоль) РйС1₂(РРк₃)₂ и 7 мг (0.019 ммоль) СиI в 1 мл ТЕА нагревают в запаянной трубке 3 ч при 100°С. Образующуюся смесь фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют, и остаток очищают препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ с образованием целевого соединения. Масс-спектр: (Е8+) : 442 (М+Н)⁺; (Е8-) : 440(М-Н)^-. Вычисл. для С27Н3МО - 441.58.Mixture 0.15 g (0.38 mmol) of I- [4- (tert-butyl) phenyl] (2 - {[(2-chloro (4-pyridyl)) methyl] amino} (3pyridyl)) carboxamide (Example 139), 62 mg (0.76 mmol) of 1-dimethylamino-2-propyne, 13 mg (0.0019 mmol) RyS1₂ (RRB₃₎₂ and 7 mg (0.019 mmol) in 1 mL SiI TEM was heated in a sealed tube 3 hours at 100 ° C. The resulting mixture is filtered through celite. The filtrate was concentrated, and the residue was purified by preparative reverse phase HPLC to give the desired compound. Mass spectrum: (E8 +): 442 (M + H)⁺ ; (E8-): 440 (M-H)^- . Compute for С27Н3МО - 441.58.

- 96 006973- 96 006973

Пример 140Example 140

(2-{[(2-Метокси(4-пиридил))метил]амино}(3-пиридил))-№[4-(метилэтил)фенил]карбоксамид(2 - {[(2-Methoxy (4-pyridyl)) methyl] amino} (3-pyridyl)) - No. [4- (methylethyl) phenyl] carboxamide

Стадия А. Получение (2-метокси-4-пиридил)метиламина.Stage A. Obtaining (2-methoxy-4-pyridyl) methylamine.

Раствор 1.0 г (6.5 ммоль) 2-метоксиизоникотинилкарбоксамида и 35 ммоль комплекса ВН₃-ТНГ в 35 мл ТНГ перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Реакцию прекращают добавлением МеОН, и образующуюся смесь концентрируют. Остаток разбавляют водным 1Ν раствором Να()Ι I и СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат над №₂8О₄ и концентрируют.A solution of 1.0 g (6.5 mmol) of 2-methoxyisonicotinylcarboxamide and 35 mmol of the BH₃ -THG complex in 35 ml of TNG was stirred for 16 hours at room temperature. The reaction was stopped by the addition of MeOH, and the resulting mixture was concentrated. The residue was diluted with an aqueous 1Ν solution of Να () Ι I and CH₂ Cl₂ . The organic layer was separated, dried over No.₂ 8O₄ and concentrated.

Стадия В. Получение (2-{[(2-метокси(4-пиридил))метил]амино}(3-пиридил))-№[4-(метилэтил)фенил]карбоксамида.Step B. Preparation of (2 - {[(2-methoxy (4-pyridyl)) methyl] amino} (3-pyridyl)) - No. [4- (methylethyl) phenyl] carboxamide.

Целевое соединение получают из (2-метокси-4-пиридил)метиламина (стадия А) по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр: (Е8+) : 377 (М+Н)⁺; (Е8-) : 375(М-Н)^-. Вычисл. для С₂₂Н₂₄ТСО₂ 376.46.The target compound is obtained from (2-methoxy-4-pyridyl) methylamine (step A) according to the procedure described in example 82. Mass spectrum: (E8 +): 377 (M + H)⁺ ; (E8-): 375 (M-H)^- . Compute for C₂₂ H₂₄ TCO₂ 376.46.

Пример 141Example 141

№{3-[3-(Диметиламино)пропил]-5-(трифторометил)фенил}{2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамидNo. {3- [3- (Dimethylamino) propyl] -5- (trifluoromethyl) phenyl} {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3pyridyl)} carboxamide

Стадия А. Получение {3-[3-амино-5-(трифторометил)фенил]пропин-2-ил}диметиламина.Step A. Preparation of {3- [3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl] propin-2-yl} dimethylamine.

Смесь 1.4 г (5.9 ммоль) 3-бромо-5-трифторометиланилина, 1.3 мл (0.76 ммоль) 1-диметиламино-2пропина, 0.26 г (0.29 ммоль) Р4С1₂(РРЬ₃)₂ и 114 мг (0.60 ммоль) Си1 в 10 мл ТЕА нагревают в запаянной трубке 3 ч при 100°С. Образовавшуюся смесь фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют, и остаток очищают препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ и получают целевое соединение. Масс-спектр: (Е8+) : 243 (М+Н)⁺; (Е8-): 241(М-Н)^-. Вычисл. для С1₂Н₁₃Г^₂ - 242.24.A mixture of 1.4 g (5.9 mmol) of 3-bromo-5-trifluoromethylaniline, 1.3 ml (0.76 mmol) of 1-dimethylamino-2propine, 0.26 g (0.29 mmol) of P4C1₂ (PPB₃ )₂ and 114 mg (0.60 mmol) of Cu1 in 10 ml of TEM are heated in a sealed tube for 3 hours at 100 ° C. The resulting mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated, and the residue was purified by preparative reverse phase HPLC to give the title compound. Mass spectrum: (E8 +): 243 (M + H)⁺ ; (E8-): 241 (M-H)^- . Compute for C1₂ H₁₃ T ^₂ - 242.24.

Стадия В. Получение {3-[3-амино-5-(трифторометил)фенил]пропил}диметиламина.Step B. Preparation of {3- [3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl] propyl} dimethylamine.

Смесь 7 г (29 ммоль) пропиниланилина (стадия А) и 0.5 г Р4(ОН)₂ в 250 мл МеОН перемешивают под давлением Н₂ (50 ρδί, ~3 атм). Через 2 ч образующуюся смесь фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют, и остаток разбавляют 1Ν НС1. Водный слой промывают Е1₂О, нейтрализуют 5Ν Να(')Ι I и экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой сушат над №₂8О₄ и концентрируют с образованием целевого соединения. Масс-спектр: (Е8+): 386 (М+Н)⁺; (Е8-): 384(М-Н)^-. Вычисл. для С₁₈Н₁₉С1Г₃^О - 385.81.A mixture of 7 g (29 mmol) of propinylaniline (stage A) and 0.5 g of P4 (OH)₂ in 250 ml of MeOH is stirred under pressure of H₂ (50 ρδί, ~ 3 atm). After 2 hours, the resulting mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated, and the residue was diluted with 1Ν HCl. The aqueous layer was washed with E1₂ O, neutralized with 5Ν Να (') Ι I and extracted with CH₂ Cl₂ . The organic layer is dried over No.₂ 8O₄ and concentrated to form the target compound. Mass spectrum: (E8 +): 386 (M + H)⁺ ; (E8-): 384 (M-H)^- . Compute for С₁₈ Н₁₉ С1Г₃ ^ О - 385.81.

Стадия С. Получение №{3-[3-(диметиламино)пропил]-5-(трифторометил)фенил}{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамида.Step C. Preparation of No. {3- [3- (dimethylamino) propyl] -5- (trifluoromethyl) phenyl} {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide.

Целевое соединение получают по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр: (Е8+): 458 (М+Н)⁺; (Е8-): 456(М-Н)^-. Вычисл. для С₂₄Н₂₆Г₃^О - 457.49.The target compound is obtained according to the procedure described in example 82. Mass spectrum: (E8 +): 458 (M + H)⁺ ; (E8-): 456 (M-H)^- . Compute for С₂₄ Н₂₆ Г₃ ^ О - 457.49.

Пример 142Example 142

- 97 006973 №[4-(трет-Бутил)-3-(3-Пиперидилпропил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид.97 006973 No. [4- (tert-Butyl) -3- (3-piperidylpropyl) phenyl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide.

Стадия А. Получение 1-пиперидилпроп-2-ен-1-она.Stage A. Obtaining 1-piperidylprop-2-en-1-one.

К раствору 4.576 г (50.558 ммоль) акрилоилхлорида в 50 мл СН₂С1₂ при 0°С приливают по каплям и очень осторожно 4.305 г (50.558 ммоль) пиперидина. Реакционную колбу охлаждают в токе воздуха из-за разогрева. Когда добавление заканчивают, белую суспензию перемешивают 40 мин при 0°С и 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 70 мл СН₂С1₂ и промывают сначала ~60 мл 2Ν НС1 и затем ~60 мл смеси растворов 2Ν NаОН и насыщенного раствора NаС1. Органический слой сушат над №₂8О₄. Раствор упаривают нагреванием на Н₂О бане при 60°С без вакуумирования. Растворитель удаляют снова в высоком вакууме в течение 30 мин при комнатной температуре и получают светлое масло.To a solution of 4.576 g (50.558 mmol) of acryloyl chloride in 50 ml of CH₂ Cl₂ at 0 ° C is added dropwise and very carefully 4.305 g (50.558 mmol) of piperidine. The reaction flask is cooled in a stream of air due to heating. When the addition is complete, the white suspension is stirred for 40 minutes at 0 ° C. and 1 hour at room temperature. The reaction mixture was diluted with 70 ml of CH₂ Cl₂ and washed first with ~ 60 ml of 2Ν HCl and then ~ 60 ml of a mixture of solutions of 2Ν NaOH and a saturated solution of NaCl. The organic layer is dried over No.₂ 8O₄ . The solution was evaporated by heating in an H₂ O bath at 60 ° C without evacuation. The solvent was removed again under high vacuum for 30 minutes at room temperature to give a clear oil.

Стадия В. Получение 1-бромо-2-(трет-бутил)-5-нитрофенила.Stage B. Obtaining 1-bromo-2- (tert-butyl) -5-nitrophenyl.

Вг₂ (17.4 мл) добавляют по каплям в течение 40 мин при перемешивании к смеси 59.5 г (332 ммоль) 4-трет-бутилнитробензола, 56.5 г (181 ммоль) Ад8О₄, 300 мл Н₂8О₄ и 33 мл Н₂О при комнатной температуре. Смесь перемешивают 3 ч и затем выливают в 1 л раствора 0.1М Nа₂8₂О₅/Н₂О. Осадок отфильтровывают, промывают Н₂О, Ей₂О и СН₂С1₂.Слои фильтрата разделяют и водный слой экстрагируют Ей₂О. Объединенные органические слои сушат над №₂8О₄ и концентрируют в вакууме. Желтый порошок растирают с гексаном и получают светло-желтое кристаллическое вещество.Br₂ (17.4 ml) was added dropwise over 40 min with stirring to a mixture of 59.5 g (332 mmol) of 4-tert-butyl nitrobenzene, 56.5 g (181 mmol) of Ad8O₄ , 300 ml of H₂ 8 O₄ and 33 ml of H₂ O at room temperature. The mixture was stirred for 3 hours and then poured into 1 L of a solution of 0.1 M Na₂ 8₂ O₅ / H₂ O. The precipitate was filtered off, washed with H₂ O, She₂ O and CH₂ Cl_{2. The} layers of the filtrate were separated and the aqueous layer was extracted with She₂ A. The combined organic layers are dried over No.₂ 8O₄ and concentrated in vacuo. The yellow powder was triturated with hexane to give a light yellow crystalline solid.

Стадия С. Получение (2Е)-3-[2-(трет-бутил)-5-нитрофенил]-1-пиперидилпроп-2-ен-1-она.Step C. Preparation of (2E) -3- [2- (tert-butyl) -5-nitrophenyl] -1-piperidylprop-2-en-1-one.

1-(трет-Бутил)-2-бромо-4-нитробензол (6.885 г, 26.674 ммоль) (Стадия В), 4.827 г (34.677 ммоль) 1пиперидилпроп-2-ен-1-она (стадия А) и 7.44 мл (53.35 ммоль) ТЕА растворяют в 70 мл толуола. К раствору добавляют 60 мг (0.267 ммоль) Рб(ОАс)₂ и 617 мг (0.5335 ммоль) Рб(РРй₃)₄. Смесь дезаэрируют продувкой Ν₂ и нагревают в запаянном сосуде 15 ч при 120°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют в вакууме. Темное сырое масло очищают на колонке с силикагелем (от 15% до 22% ЕйОАс/гексан ) и получают целевой интермедиат в виде густого масла янтарного цвета.1- (tert-Butyl) -2-bromo-4-nitrobenzene (6.885 g, 26.674 mmol) (Step B), 4.827 g (34.677 mmol) 1 piperidylprop-2-en-1-one (step A) and 7.44 ml ( 53.35 mmol) TEM was dissolved in 70 ml of toluene. To the solution were added 60 mg (0.267 mmol) of Pb (OAc)₂ and 617 mg (0.5335 mmol) of Pb (PPy₃ )₄ . The mixture is deaerated with a purge of Ν₂ and heated in a sealed vessel for 15 hours at 120 ° C. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated in vacuo. The dark crude oil is purified on a silica gel column (15% to 22% EyOAc / Hexane) and the desired intermediate is obtained in the form of a thick amber oil.

Стадия Ώ. Получение (2Е)-3-[2-(трет-бутил)-5-аминофенил]-1-пиперидилпроп-2-ен-1-она.Stage Ώ. Preparation of (2E) -3- [2- (tert-butyl) -5-aminophenyl] -1-piperidylprop-2-en-1-one.

(2Е)-3-[2-(трет-Бутил)-5-нитрофенил]-1-пиперидилпроп-2-ен-1-он (3.22 г, 10.177 ммоль) (стадия С) растворяют в 20 мл диоксана и 40 мл фОН. К дезаэрированному с помощью Ν₂ раствору добавляют 2 г катализатора 10 вес.% Рб/С. Смесь помещают в прибор Парра для гидрирования и перемешивают 18 ч под давлением ~ 3 атм Н₂. На следующий день реакция не заканчивается и ее продолжают еще 20 ч со свежим катализатором. Смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме; получают перистое масло.(2E) -3- [2- (tert-Butyl) -5-nitrophenyl] -1-piperidylprop-2-en-1-one (3.22 g, 10.177 mmol) (step C) is dissolved in 20 ml of dioxane and 40 ml background. 2 g of catalyst 10 wt.% Pb / C are added to the solution deaerated with С₂ . The mixture was placed in a Parr hydrogenation apparatus and stirred for 18 hours under a pressure of ~ 3 atm H₂ . The next day, the reaction does not end and it is continued for another 20 hours with a fresh catalyst. The mixture was filtered through celite and concentrated in vacuo; get feathery oil.

Стадия Е. Получение 4-(трет-бутил)-3-(3-пиперидилпропил)фениламина.Step E. Preparation of 4- (tert-butyl) -3- (3-piperidylpropyl) phenylamine.

(2Е)-3-[2-(трет-бутил)-5-аминофенил]-1-пиперидилпроп-2-ен-1-она (2.312 г, 7.619 ммоль) (стадия Э) растворяют в 100 мл ТГФ при комнатной температуре. К раствору добавляют 434 мг (11.43 ммоль) ЫА1Н₄. После прекращения разогрева реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 4 ч при ~ 80°С. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и прибавляют по каплям 0.458 мл Н₂О, 0,730 мл 10%-ого водного NаОН и 1.19 мл Н₂О. Смесь перемешивают 40 мин при комнатной температуре. Добавляют 3 г Nа₂8О₄ и смесь перемешивают 20 мин. Фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают на колонке с силикагелем (смеси СН₂С1₂ : МеОН от 95:5 до 90:10), и получают целевое соединение в виде густого масла янтарного цвета.(2E) -3- [2- (tert-butyl) -5-aminophenyl] -1-piperidylprop-2-en-1-one (2.312 g, 7.619 mmol) (step E) was dissolved in 100 ml of THF at room temperature . 434 mg (11.43 mmol) of IA1H₄ are added to the solution. After the cessation of heating, the reaction mixture was refluxed for 4 h at ~ 80 ° C. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and 0.458 ml of H₂ O, 0.730 ml of 10% aqueous NaOH and 1.19 ml of H₂ O were added dropwise. The mixture was stirred for 40 minutes at room temperature. 3 g of Na₂ 8 O_{4 are} added and the mixture is stirred for 20 minutes. Filter through celite and concentrate in vacuo. The crude product is purified on a column of silica gel (mixture of CH₂ Cl₂ : MeOH from 95: 5 to 90:10), and the target compound is obtained in the form of a thick amber-colored oil.

Стадия Г. Получение №[4-(трет-бутил)-3-(3-пиперидилпропил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино] (3-пиридил)} карбоксамида.Step D. Preparation of No. [4- (tert-butyl) -3- (3-piperidylpropyl) phenyl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide.

Целевое соединение получают из 4-(трет-бутил)-3-(3-пиперидилпропил)фениламина (стадия Е) по методике, аналогичной описанной в Примере 82. Масс-спектр: 486.2 (М+1). Вычисл. для С₃₀Н₃₉№О 485.68.The target compound is obtained from 4- (tert-butyl) -3- (3-piperidylpropyl) phenylamine (step E) according to the procedure similar to that described in Example 82. Mass spectrum: 486.2 (M + 1). Compute for C₃₀ H₃₉ No. O 485.68.

Пример 143Example 143

№[4-(трет-Бутил)-3-(3-пирролидинилпропил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино] (3 -пиридил)} карбоксамидNo. [4- (tert-Butyl) -3- (3-pyrrolidinylpropyl) phenyl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Масс-спектр: 472.5 (М+1). Вычисл. для С₂₉Н₃^₅О - 471.65.Mass spectrum: 472.5 (M + 1). Compute for C₂₉ H₃ ^₅ O - 471.65.

- 98 006973- 98 006973

Пример 144Example 144

N-[3-((1Е)-4-Пирролидинилбут-1-енил)-4-(трет-бутил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино] (3 -пиридил)} карбоксамидN- [3 - ((1E) -4-Pyrrolidinylbut-1-enyl) -4- (tert-butyl) phenyl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Масс-спектр: 484.0 (М+1). Вычисл. для СздН^^О - 483.66Mass spectrum: 484.0 (M + 1). Compute for SzdN ^^ O - 483.66

Пример 145Example 145

N-[4-(трет-Бутил)-3-(3-морфолин-4-илпропил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино] (3 -пиридил)} карбоксамидN- [4- (tert-Butyl) -3- (3-morpholin-4-ylpropyl) phenyl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Масс-спектр: 488.4 (М+1). Вычисл. для СгэНзу^Ог - 487.65.Mass spectrum: 488.4 (M + 1). Compute for CGNU ^ Og - 487.65.

Пример 146Example 146

N-[1-(2-Морфолин-4-илэтил)индол-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамидN- [1- (2-Morpholin-4-yl-ethyl) indol-6-yl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Стадия А. Получение 1-(2-морфолин-4-илэтил)индол-6-иламина.Stage A. Obtaining 1- (2-morpholin-4-yl-ethyl) indol-6-ylamine.

К суспензии 1.985 г (12.242 ммоль) 6-нитроиндола, 2.278 г (12.242 ммоль) 4-(2-хлороэтил)морфолин хлоргидрата в 100 мл СН₃СN добавляют 5.08 г (36.726 ммоль) К₂СО₃. Смесь кипятят с обратным холодильником 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают на колонке с силикагелем (смеси МеОН: СН₂С1₂ от 3:97 до 8:92) и после сушки получают 1-(2морфолин-4-илэтил)-6-нитро-1Н-индол, который гидрируют в стандартных условиях, описанных выше, и получают целевое соединение.To a suspension of 1.985 g (12.242 mmol) of 6-nitroindole, 2.278 g (12.242 mmol) of 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride in 100 ml of CH₃ CN, add 5.08 g (36.726 mmol) of K₂ CO₃ . The mixture was refluxed for 18 hours, cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The crude product is purified on a column of silica gel (MeOH: CH₂ Cl₂ mixture from 3:97 to 8:92) and after drying, 1- (2 morpholin-4-yl ethyl) -6-nitro-1H-indole is obtained, which is hydrogenated in standard the conditions described above, and receive the target compound.

Стадия В. Получение N-[1-(2-морфолин-4-илэтил)индол-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамида.Step B. Preparation of N- [1- (2-morpholin-4-yl-ethyl) indol-6-yl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3pyridyl)} carboxamide.

Целевое соединение получают из 1-(2-морфолин-4-илэтил)индол-6-иламина (стадия А) аналогично методике, описанной в примере 82. Масс-спектр: 457.3 (М+1). Вычисл. для С₂₆Н₂₈N₆О₂ - 456.55.The target compound is obtained from 1- (2-morpholin-4-yl-ethyl) indol-6-ylamine (step A) in a manner analogous to the procedure described in Example 82. Mass spectrum: 457.3 (M + 1). Compute for C₂₆ H₂₈ N₆ O₂ - 456.55.

Пример 147Example 147

- 99 006973 №[4-(трет-Бутил)фенил]{2-[(пиримидин-4-илметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид- 99 006973 No. [4- (tert-Butyl) phenyl] {2 - [(pyrimidin-4-ylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Стадия А. Получение пиримидин-4-илформальдегида.Stage A. Obtaining pyrimidin-4-yl formaldehyde.

Пиримидин-4-илформальдегид получают из 4-метилпиримидина по методике, предложенной М.С. Ьш е! а1., I Μеб Сйеш. 1995, 38 (21), 4234-4243.Pyrimidin-4-ylformaldehyde is obtained from 4-methylpyrimidine according to the procedure proposed by M.S. Bsh e! A1., I Zeb Sesh. 1995, 38 (21), 4234-4243.

Стадия В. Получение №[4-(трет-бутил)фенил]{2-[(пиримидин-4-илметил)амино](3-пиридил)} карбоксамида.Step B. Preparation of No. [4- (tert-butyl) phenyl] {2 - [(pyrimidin-4-ylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide.

Целевое соединение получают из пиримидин-4-илформальдегида (стадия А) аналогично методике, описанной в примере 82. Масс-спектр: (Е8+): 362 (М+Н); (Е8-): 360 (Μ-Н). Вычисл. для ^_ΧΗ₂₃Ν₅Ο 361.19.The target compound is obtained from pyrimidin-4-ylformaldehyde (step A) in the same manner as described in Example 82. Mass spectrum: (E8 +): 362 (M + H); (E8-): 360 (Μ-H). Compute for ^_Χ Η₂₃ Ν₅ Ο 361.19.

Пример 148Example 148

№(4-Хлорофенил){2-[(пиримидин-4-илметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид Масс-спектр (Е8+): 340 (М+Н); (Е8-): 338 (Μ-Н). Вычисл. для С17Н₁₄С1N₅Ο - 339.09. Пример 149No. (4-Chlorophenyl) {2 - [(pyrimidin-4-ylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide Mass spectrum (E8 +): 340 (M + H); (E8-): 338 (Μ-H). Compute for С17Н₁₄ С1N₅ Ο - 339.09. Example 149

{2-[(Пиримидин-4-илметил)амино](3-пиридил)}-Х-[3-(трифторметил)фенил]карбоксамид Масс-спектр (Е8+) : 374 (М+Н); (Е8-) : 372 (Μ-Н). Вычисл. для ^₈Η₁₄Ρ₃Ν₅Ο - 373.12.{2 - [(Pyrimidin-4-ylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - X- [3- (trifluoromethyl) phenyl] carboxamide Mass spectrum (E8 +): 374 (M + H); (E8-): 372 (Μ-H). Compute for ^₈ Η₁₄ Ρ₃ Ν₅ Ο - 373.12.

Пример 150Example 150

№[4-(Изопропил)фенил]{4-[(4-пиридилметил)амино]пиримидин-5-ил} карбоксамидNo. [4- (Isopropyl) phenyl] {4 - [(4-pyridylmethyl) amino] pyrimidin-5-yl} carboxamide

Стадия А. Получение этил-2-метилтио-4-[бензиламино]пиримидин-5-карбоксилата.Stage A. Obtaining ethyl 2-methylthio-4- [benzylamino] pyrimidine-5-carboxylate.

Раствор 2.8 г (12.2 ммоль) этил-4-хлоро-2-метилтиопиримидин-5-карбоксилата и 1.24 мл (12.2 ммоль) 4-аминометилпиридина в 20 мл ЕЮН нагревают 2 ч при 70°С. Образующуюся суспензию концентрируют, остаток очищают хроматографией на δίΟ₂ и получают этил-2-метилтио-4-[бензиламино] пиримидин-5-карбоксилат. Масс-спектр: (Е8+): 305 (М+Н)⁺; (Е8-): 303 (Μ-Н)^-. Вычисл. для ^₅Ηι₇Ν₃Ο₂δ - 303.38A solution of 2.8 g (12.2 mmol) of ethyl 4-chloro-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate and 1.24 ml (12.2 mmol) of 4-aminomethylpyridine in 20 ml of UNN is heated for 2 hours at 70 ° C. The resulting suspension was concentrated, the residue was purified by δίΟ₂ chromatography to give ethyl 2-methylthio-4- [benzylamino] pyrimidine-5-carboxylate. Mass spectrum: (E8 +): 305 (M + H)⁺ ; (E8-): 303 (Μ-H)^- . Compute for ^₅ Ηι₇ Ν₃ Ο₂ δ - 303.38

Стадия В. Получение №[4-(изопропил)фенил]{2-метилтио-4-[(4-пиридилметил)амино]пиримидин-Stage B. Obtaining No. [4- (isopropyl) phenyl] {2-methylthio-4 - [(4-pyridylmethyl) amino] pyrimidine-

5-ил}карбоксамида.5-yl} carboxamide.

К раствору 0.1 г (0.3 ммоль) этил-2-метилтио-4-[бензиламино]пиримидин-5-карбоксилата (стадия А) в 3 мл ЕЮН добавляют 1 мл водного 1Ν ΝαΟΗ и перемешивают 2 ч при 45°С. Затем смесь нейтрализуют водным раствором 1Ν Η€.Ί и концентрируют. К остатку в 3 мл СН₂С1₂ добавляют 90 мг (0.66 ммоль) 4-изопропиланилина, 0.18 г (0.45 ммоль) ΗΛΈυ и 0.5 мл (0.36 г, 3.5 ммоль) ТЕА, перемешивают 4 ч приTo a solution of 0.1 g (0.3 mmol) of ethyl 2-methylthio-4- [benzylamino] pyrimidine-5-carboxylate (step A) in 3 ml of UNN, 1 ml of aqueous 1Ν ΝαΟΗ was added and stirred for 2 h at 45 ° С. Then the mixture is neutralized with an aqueous solution of 1Ν Η € .Ί and concentrated. 90 mg (0.66 mmol) of 4-isopropylaniline, 0.18 g (0.45 mmol) of ΗΛΈυ and 0.5 ml (0.36 g, 3.5 mmol) of TEA are added to the residue in 3 ml of CH₂ Cl₂ , and the mixture is stirred for 4 hours at

- 100 006973 комнатной температуре и разбавляют СН₂С1₂. Органический раствор промывают Н₂О, сушат над \а₂8Ο4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на 8Ю₂ и получают \-[4-(изопропил)фенил]{2метилтио-4-[(4-пиридилметил)амино]пиримидин-5-ил}карбоксамид. Масс-спектр: (Е8+): 394 (М+Н) ; (Е8-): 392 (М-Н)’. Вычисл. для С₂₁Н₂₃\₅Ο8 - 393.51.- 100 006973 room temperature and diluted with CH₂ Cl₂ . The organic solution was washed with H₂ O, dried over₂ × 8–4 and concentrated. The residue was purified by chromatography to give₂ occupies 8 \ - [4- (isopropyl) phenyl] {2metiltio-4 - [(4-pyridylmethyl) amino] pyrimidin-5-yl} carboxamide. Mass spectrum: (E8 +): 394 (M + H); (E8-): 392 (M-H) '. Compute for C₂₁ H₂₃ \₅ Ο8 - 393.51.

Стадия С. Получение \-[4-(изопропил)фенил]{4-[(4-пиридилметил)амино]пиримидин-5-ил}карбоксамида.Step C. Preparation of \ - [4- (isopropyl) phenyl] {4 - [(4-pyridylmethyl) amino] pyrimidin-5-yl} carboxamide.

Смесь 50 мг (0.13 ммоль) \-[4-(изопропил)фенил]{2-метилтио-4-[(4-пиридилметил)амино] пиримидин-5-ил}карбоксамида (стадия В) и Νί-Рэнея в 10 мл ЕЮН кипятят с обратным холодильником 2 ч. Образующуюся смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Получают целевое соединение. Масс-спектр: (Е8+): 348 (М+Н)⁺; (Е8-): 346 (М-Н)’. Вычисл. для С^Н^О - 347.42.A mixture of 50 mg (0.13 mmol) \ - [4- (isopropyl) phenyl] {2-methylthio-4 - [(4-pyridylmethyl) amino] pyrimidin-5-yl} carboxamide (stage B) and Νί-Raney in 10 ml The JUN was refluxed for 2 hours. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated. Get the target connection. Mass spectrum: (E8 +): 348 (M + H)⁺ ; (E8-): 346 (M-H) '. Compute for C ^ H ^ O - 347.42.

Пример 151Example 151

(2-{[(2- {2-[2-( Диметиламино)этокси]этокси }(4-пиридил))метил] амино }(3-пиридил))-\-[4-(третбутил)фенил]карбоксамид(2 - {[(2- {2- [2- (Dimethylamino) ethoxy] ethoxy} (4-pyridyl)) methyl] amino} (3-pyridyl)) - \ - [4- (tert-butyl) phenyl] carboxamide

Стадия А. Получение 2-{2-[2-(диметиламино)этокси]этокси}пиридин-4-карбонитрила.Step A. Preparation of 2- {2- [2- (dimethylamino) ethoxy] ethoxy} pyridin-4-carbonitrile.

К 30 мл раствора 3.33 г (25 ммоль) 2-[2-(диметиламино)этокси]этан-1-ола в ДМФА добавляют 900 мг (22.5 ммоль) №Н (60% в минеральном масле), промытого гексаном, и нагревают 2 ч при 50°С. Теплый раствор алкоксида натрия добавляют к раствору 3.12 г (22.5 ммоль) 2-хлоро-4-цианопиридина в 10 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревают 2 ч при 70°С и затем ДМФА удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют СН₂С1₂/Н₂О. Органический слой промывают насыщенным раствором №С1, сушат над №₂8О₄ и концентрируют в вакууме с образованием ярко-желтого масла (5.6 г). Масс-спектр: (Е8+): 236 (М+1). Вычисл. для СпНпН^ - 235.29.To 30 ml of a solution of 3.33 g (25 mmol) of 2- [2- (dimethylamino) ethoxy] ethan-1-ol in DMF, 900 mg (22.5 mmol) of NN (60% in mineral oil) washed with hexane were added and heated 2 h at 50 ° C. A warm solution of sodium alkoxide is added to a solution of 3.12 g (22.5 mmol) of 2-chloro-4-cyanopyridine in 10 ml of DMF. The reaction mixture was heated for 2 hours at 70 ° C and then DMF was removed in vacuo. The residue was extracted with CH₂ Cl₂ / H₂ O. The organic layer was washed with saturated solution No. C1, dried over No.₂ 8O₄ and concentrated in vacuo to give a bright yellow oil (5.6 g). Mass spectrum: (E8 +): 236 (M + 1). Compute for SpNpN ^ - 235.29.

Стадия В. Получение (2-{2-[4(аминометил)(2пиридилокси)]этокси}этокси)диметиламина 2-{2-[2(диметиламино)этокси]этокси}пиридин-4-карбонитрил (330 мг, 1.4 ммоль) (стадия А) растворяют в 10 мл Е!ОН вместе с 2 мл ТЕА и добавляют 40 мг 10% Рб/С. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре в атмосфере Н₂. Реакционную суспензию фильтруют через целит, и слой целита промывают МеОН. Объединенный фильтрат концентрируют в вакууме и получают светло-желтое масло. Масс-спектр: 236 (М+1). Вычисл. для С₁₂Н₂₁\₃Ο₂ - 239.32.Step B. Preparation of (2- {2- [4 (aminomethyl) (2pyridyloxy)] ethoxy} ethoxy) dimethylamine 2- {2- [2 (dimethylamino) ethoxy] ethoxy} pyridine-4-carbonitrile (330 mg, 1.4 mmol) (step A) was dissolved in 10 ml of E! OH together with 2 ml of TEM and 40 mg of 10% Pb / C was added. The reaction mixture was left stirring overnight at room temperature in an H₂ atmosphere. The reaction suspension was filtered through celite, and the celite pad was washed with MeOH. The combined filtrate was concentrated in vacuo to give a pale yellow oil. Mass spectrum: 236 (M + 1). Compute for C₁₂ H₂₁ \₃ Ο₂ - 239.32.

Стадия С. Синтез 2-фторопиридин-3-карбоновой кислоты.Stage C. Synthesis of 2-fluoropyridine-3-carboxylic acid.

К раствору 10 г (100 ммоль) 2-фторопиридина в 150 мл ТГФ при -78°С добавляют по каплям 60 мл 2\-ого раствора 1.1)А в смеси гептан/ТГФ/этилбензол. Смесь перемешивают 3 ч при -78°С и реакцию останавливают добавлением твердого СО2, высушенного Ν2. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют 100 мл Е!ОАс и 200 мл Н2О. Водный слой подкисляют до рН 3-4 и экстрагируют ЕЮАс. Органические растворы собирают, промывают насыщенным раствором №С1 и сушат над №₂8О₄. После удаления растворителя в вакууме получают целевое соединение в виде коричневого масла. Масс-спектр: (Е8+): 140 (М-Н). Вычисл. для С₆Н₄Р\Ο₂ - 141.10.To a solution of 10 g (100 mmol) of 2-fluoropyridine in 150 ml of THF at -78 ° C, 60 ml of a 2 \ solution of 1.1) A in a heptane / THF / ethylbenzene mixture are added dropwise. The mixture was stirred for 3 hours at -78 ° C and the reaction was stopped by the addition of solid СО2, dried Ν2. After warming to room temperature, the reaction mixture was extracted with 100 ml of E! OAc and 200 ml of H2O. The aqueous layer was acidified to pH 3-4 and extracted with EuAc. Organic solutions are collected, washed with saturated solution No. C1 and dried over No.₂ 8O₄ . After removal of the solvent in vacuo, the title compound is obtained in the form of a brown oil. Mass spectrum: (E8 +): 140 (M-H). Compute for C₆ H₄ P \ Ο₂ - 141.10.

Стадия Ό. Синтез 2-фторопиридин-3-карбонилхлорида (стадия С).Stage Ό. Synthesis of 2-fluoropyridine-3-carbonyl chloride (step C).

В 100 мл 8ОС1₂ суспендируют 7 г 2-фторопиридин-3-карбоновой кислоты и кипятят 2 ч с обратным холодильником, после чего смесь становится гомогенной.In 100 ml of 8OC1_2, 7 g of 2-fluoropyridine-3-carboxylic acid are suspended and refluxed for 2 hours, after which the mixture becomes homogeneous.

Избыток 8ОС1₂ удаляют в вакууме и получают целевое вещество в виде коричневого масла.Excess 8OC1_{2 was} removed in vacuo to give the target substance as a brown oil.

Стадия Е. Синтез \-[4-(трет-бутил)фенил]-2-фторопиридин-3-карбоксамида.Step E. Synthesis of \ - [4- (tert-butyl) phenyl] -2-fluoropyridine-3-carboxamide.

К суспензии 3.2 г (20 ммоль) 2-фторопиридин-3-карбонилхлорида (стадия Ό) и 4 г (48 ммоль) \аНСО₃ в СН₂С1₂ добавляют по каплям раствор 3.0 г (20 ммоль) 4-трет-бутиланилина и перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Твердые неорганические соли отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют и получают целевое вещество в виде коричневого масла. Масс-спектр: 273 (М+Н). Вычисл. для С^НиР^О - 272.33.To a suspension of 3.2 g (20 mmol) of 2-fluoropyridine-3-carbonyl chloride (step Ό) and 4 g (48 mmol) \ ANCO₃ in CH₂ Cl₂ , a solution of 3.0 g (20 mmol) of 4-tert-butylaniline was added dropwise and stirred for 5 hours at room temperature. Solid inorganic salts are separated by filtration, the filtrate is concentrated and the target substance is obtained in the form of a brown oil. Mass spectrum: 273 (M + H). Compute for C ^ NiP ^ O - 272.33.

Стадия Р. Синтез {2-[({2-[2-(2-\,\-диметиламиноэтокси)этокси]-4-пиридил}метил)амино](3пиридил)}-\-(4-трет-бутилфенил)карбоксамида.Step R. Synthesis of {2 - [({2- [2- (2 - \, \ - dimethylaminoethoxy) ethoxy] -4-pyridyl} methyl) amino] (3pyridyl)} - \ - (4-tert-butylphenyl) carboxamide .

В 5 мл пиридина растворяют 544 мг (2 ммоль) \-[4-(трет-бутил)фенил]-2-фторопиридин-3карбоксамида (стадия Е) и 570 мг (2.38 ммоль) (2-{2-[4-(аминометил)(2-пиридилокси)]этокси}этокси) диметиламина (стадия А) и нагревают 48 ч при 85°С. Пиридин удаляют в вакууме, остаток растворяют в544 mg (2 mmol) \ - [4- (tert-butyl) phenyl] -2-fluoropyridin-3 carboxamide (step E) and 570 mg (2.38 mmol) (2- {2- [4- ( aminomethyl) (2-pyridyloxy)] ethoxy} ethoxy) dimethylamine (step A) and heated for 48 hours at 85 ° C. Pyridine is removed in vacuo, the residue is dissolved in

- 101 006973- 101 006973

СН₂С1₂ и раствор промывают насыщенным водным раствором КаНСО₃ и насыщенным раствором КаС1. Высушивают над Ка₂8О₄, дихлорометановый раствор концентрируют в вакууме, очищают препаративной ВЭЖХ (Н₂О/СН₃СК: 5%-95% градиент) и получают целевое вещество. Масс-спектр: 492 (М+1). Вычисл. для С₂₈Н₃₇К₅О₃ - 491.63CH₂ Cl₂ and the solution is washed with a saturated aqueous solution of CaHCO₃ and a saturated solution of CaCl. It is dried over Ka₂ 8O₄ , the dichloromethane solution is concentrated in vacuo, purified by preparative HPLC (H₂ O / CH₃ SC: 5% -95% gradient) and the target substance is obtained. Mass spectrum: 492 (M + 1). Compute for C₂₈ H₃₇ K₅ O₃ - 491.63

Следующие соединения (примеры 152-157) были синтезированы по методике, аналогичной описанной в Примере 151, за исключением случаев, когда это оговорено особо. Подробное описание синтезов приводится ниже.The following compounds (Examples 152-157) were synthesized according to a procedure similar to that described in Example 151, unless otherwise indicated. A detailed description of the syntheses is given below.

Пример 152Example 152

{2-[(4-Пиридилметил)амино](3-пиридил)}-К-{4-[2,2,2-трифторо-1-(2-пиперидилэтокси)-1-(трифторометил)этил]фенил}карбоксамид.{2 - [(4-Pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - K- {4- [2,2,2-trifluoro-1- (2-piperidylethoxy) -1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} carboxamide .

Стадия А. Получение 4-[2,2,2-трифторо-1-(2-пиперидин-1-илэтокси)-1-трифторометилэтил]фенилин.Step A. Preparation of 4- [2,2,2-trifluoro-1- (2-piperidin-1-ylethoxy) -1-trifluoromethylethyl] phenylin.

К раствору 520 мг (2 ммоль) 2-(4-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторопропан-2-ола, 260 мг (2 ммоль) 2-пиперидилэтин-1-ола и 550 мг (2.1 ммоль) РРР₃ в 10 мл ТГФ добавляют по каплям 366 мг (2.1 ммоль) ЭЕАЭ и пермешивают 2 ч. К реакционной смеси добавляют ЕЮАс и водный раствор КаНСО₃. Органический слой промывают насыщенным раствором №СЕ концентрируют в вакууме, органический остаток очищают флэш-хроматографией на 81О₂ и получают нужное промежуточное соединение.To a solution of 520 mg (2 mmol) 2- (4-aminophenyl) -1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol, 260 mg (2 mmol) 2-piperidylethin-1-ol and 550 mg (2.1 mmol) of PPP₃ in 10 ml of THF was added dropwise 366 mg (2.1 mmol) of EAAE and stirred for 2 hours. To the reaction mixture were added ЕУАс and an aqueous solution of CaHCO₃ . The organic layer was washed with a saturated solution of No. CE and concentrated in vacuo, the organic residue was purified by flash chromatography on 81O_{2 to} obtain the desired intermediate.

Стадия В. Получение {2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-К-{4-[2,2,2-трифторо-1(2-пиперидилэтокси)-1-(трифторометил)этил]фенил}карбоксамидаStep B. Preparation of {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - K- {4- [2,2,2-trifluoro-1 (2-piperidylethoxy) -1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} carboxamide

Целевое соединение синтезировали по методике, описанной в примере 151. Масс-спектр: 582 (М+1). Вычисл. для С₂₈Н₂₉Р₆К₅О₂ - 581.56.The target compound was synthesized according to the procedure described in example 151. Mass spectrum: 582 (M + 1). Compute for C₂₈ H₂₉ P₆ K₅ O₂ - 581.56.

Пример 153Example 153

(2-{[(2-{2-[2-(диметиламино)этокси]этокси}(4-пиридил))метил]амино}-6-фторо(3-пиридил))-К-[3(трифторометил)фенил]карбоксамид(2 - {[(2- {2- [2- (dimethylamino) ethoxy] ethoxy} (4-pyridyl)) methyl] amino} -6-fluoro (3-pyridyl)) - K- [3 (trifluoromethyl) phenyl ] carboxamide

Стадия А. Получение 2,6-дифторопиридин-3-карбонилхлорида.Stage A. Obtaining 2,6-difluoropyridin-3-carbonyl chloride.

Соединение получают по методике, описанной в примере 151, стадия Ό.The compound was prepared according to the procedure described in example 151, step Ό.

Стадия В. Получение (2-{[(2-{2-[2-(диметиламино)этокси]этокси}(4-пиридил))метил]амино}-6фторо(3-пиридил))-К-[3-(трифторометил)фенил]карбоксамида.Step B. Preparation of (2 - {[(2- {2- [2- (dimethylamino) ethoxy] ethoxy} (4-pyridyl)) methyl] amino} -6 fluoro (3-pyridyl)) - K- [3- ( trifluoromethyl) phenyl] carboxamide.

Соединение синтезируют по методике, описанной в примере 151. Масс-спектр: 522 (М+1). Вычисл. для С25Н2₇р4К5О3 - 521.51.The compound is synthesized according to the procedure described in example 151. Mass spectrum: 522 (M + 1). Compute for C25H2₇ p4K5O3 - 521.51.

- 102 006973- 102 006973

N [4-(трет-Бутил)фенил]{6-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамидN [4- (tert-Butyl) phenyl] {6-fluoro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Стадия А. Получение N-(4-трет-бутилфенил)-2,6-дифтороникотинамида.Stage A. Obtaining N- (4-tert-butylphenyl) -2,6-difluoronicotinamide.

Раствор 3.2 г (20 ммоль) 2,6-дифторопиридин-3-карбоновой кислоты, 3.0 г (20 ммоль)третбутиланилина, 2.6 т (20 ммоль) НОВ!, 8 г (40 ммоль) БОАС и 8 мл Э1БА в 80 мл СН₂С1₂, перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Смесь промывают водным раствором №11СО₃ и насыщенным раствором №С1. Органический слой сушат над №_:8О.| и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэшхроматографией на 81О₂ (гексан:Е!ОАс = 4:1) и получают целевое соединение в виде светло-желтых хрупких кристаллов.A solution of 3.2 g (20 mmol) of 2,6-difluoropyridine-3-carboxylic acid, 3.0 g (20 mmol) of tert-butylaniline, 2.6 t (20 mmol) of NOV !, 8 g (40 mmol) of BOAS and 8 ml of E1BA in 80 ml of CH₂ C1₂ , stirred for 1 h at room temperature. The mixture is washed with an aqueous solution of No. 11CO₃ and a saturated solution of No. C1. The organic layer is dried over no ._: 8O. | and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on 81O₂ (hexane: E! OAc = 4: 1) and the target compound was obtained in the form of light yellow brittle crystals.

Стадия В. Получение N-[4-(трет-бутил)фенил]{6-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамида.Step B. Preparation of N- [4- (tert-butyl) phenyl] {6-fluoro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide.

Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в Примере 151 за исключением того, что синтез ведут при комнатной температуре. Масс-спектр: 379 (М+1). Вычисл. для С^Н^Е^О 378.45.The compound is synthesized according to a procedure similar to that described in Example 151 except that the synthesis is carried out at room temperature. Mass spectrum: 379 (M + 1). Compute for C ^ H ^ E ^ O 378.45.

Следующие соединения были синтезированы по методике, аналогичной описанной в Примере 154. Ниже приведены подробности синтеза интермедиатов.The following compounds were synthesized by a method similar to that described in Example 154. The following are the details of the synthesis of intermediates.

Пример 155Example 155

(6-Фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-№[4-(изопропил)фенил]карбоксамид Масс-спектр: 365 (М+1). Вычисл. для С₂₁Н₂₁Е^О - 364.42.(6-Fluoro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - No. [4- (isopropyl) phenyl] carboxamide Mass spectrum: 365 (M + 1). Calculated for C₂₁ H₂₁ E ^ O - 364.42.

Пример 156Example 156

{6-Фторо-2- [(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-№[3-(трифторометил)фенил]карбоксамид Масс-спектр: 391 (М+1). Вычисл. для С1₉Н₁₄Р^₄О - 390.34.{6-Fluoro-2- [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - No. [3- (trifluoromethyl) phenyl] carboxamide Mass spectrum: 391 (M + 1). Compute for C1₉ H₁₄ P ^₄ 0 - 390.34.

Пример 157Example 157

№(1-Бромо(3-изохинолил)){6-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид Масс-спектр: 452/454 (М+1). Вычисл. для С₂1Н₁₅ВгР^О - 452.29.No. (1-Bromo (3-isoquinolyl)) {6-fluoro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide Mass spectrum: 452/454 (M + 1). Compute for C₂ 1H₁₅ BrP ^ O - 452.29.

Пример 158Example 158

№(4-Феноксифенил) {2- [(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид Стадия А. Получение (2-хлоро(3-пиридил))-№(4-феноксифенил)карбоксамида.No. (4-Phenoxyphenyl) {2- [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide Step A. Preparation of (2-chloro (3-pyridyl)) - No. (4-phenoxyphenyl) carboxamide.

- 103 006973- 103 006973

К 50 мл безводного ТГФ добавляют 0.78 г (5.0 ммоль) 2-хлороникотиновой кислоты и 1.6 мл (10.0 ммоль) ТЕА в атмосфере Ν₂ при 0°С. После перемешивания в течение 5 мин добавляют по каплям 0.54 г (5.0 ммоль) этилхлороформиата и смесь постепенно доводят до комнатной температуры в течение 1 ч. Добавляют 0.83 г (5.0 ммоль) 4-феноксианилина и смесь перемешивают 14 ч. Смесь обрабатывают Н₂О и ЕЮАс. Водный слой дважды экстрагируют 50 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором №С1, сушат над №₂8Ο₄ и упаривают. Образующееся коричневое масло используют в последующей реакции без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ: 325 (М+1). Вычисл. для С18Η₁зС1N2Ο2: 324.07.To 50 ml of anhydrous THF, 0.78 g (5.0 mmol) of 2-chloronicotinic acid and 1.6 ml (10.0 mmol) of TEA in an atmosphere of Ν₂ are added at 0 ° С. After stirring for 5 minutes, 0.54 g (5.0 mmol) of ethyl chloroformate was added dropwise and the mixture was gradually brought to room temperature over 1 hour. 0.83 g (5.0 mmol) of 4-phenoxyaniline was added and the mixture was stirred for 14 hours. The mixture was treated with H₂ O and EUAc. The aqueous layer was extracted twice with 50 ml of EAAc. The combined organic layers are washed with saturated solution No. C1, dried over No.₂ 8Ο₄ and evaporated. The resulting brown oil is used in the subsequent reaction without further purification. Mass spectrum t / ζ: 325 (M + 1). Compute for C18Η₁ sC1N2Ο2: 324.07.

Стадия В. Получение N-(4-феноксифенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамида хлоргидрата.Step B. Preparation of N- (4-phenoxyphenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide hydrochloride.

Смешивают 0.500 г (1.5 ммоль) амида (Стадия А) и 0.486 г (4.5 ммоль) 4-аминометилпиридина и нагревают 48 ч при 90°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в насыщенный раствор NаΗСΟ₃ и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором ^С^ сушат над №₂8Ο₄ и упаривают. Образовавшееся коричневое масло очищают хроматографией со смесью ЕЮАс/гексан (2:1) в качестве элюента и получают N-(4-феноксифенил){2-[(4пиридилметил)амино](3-пиридил)} формамид в виде светлого масла. Это вещество превращают в хлоргидрат путем растворения в 5 мл МеОН, взаимодействия с 3 эквивалентами эфирного раствора НС1 и выпаривания растворителя. Целевое соединение получают в виде светло-желтого порошка. Масс-спектр: 397 (М+Н)⁺; (Е8-): 395 (М-Н). Вычисл. для СдаД - 396.16.0.500 g (1.5 mmol) of amide (Stage A) and 0.486 g (4.5 mmol) of 4-aminomethylpyridine are mixed and heated at 90 ° C for 48 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured into a saturated NaΗCΟ₃ solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated ^ C ^ solution, dried over No.₂ 8Ο₄ and evaporated. The resulting brown oil was purified by chromatography with a mixture of ЕУАс / hexane (2: 1) as an eluent to obtain N- (4-phenoxyphenyl) {2 - [(4pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} formamide as a light oil. This material is converted to hydrochloride by dissolving in 5 ml of MeOH, reacting with 3 equivalents of an ethereal HCl solution and evaporating the solvent. The target compound is obtained in the form of a light yellow powder. Mass spectrum: 397 (M + H)⁺ ; (E8-): 395 (M-H). Compute for SDD - 396.16.

Следующие соединения (примеры 159-161) были получены аналогично синтезу, описанному в примере 158.The following compounds (examples 159-161) were obtained analogously to the synthesis described in example 158.

Пример 159Example 159

N-(4-Дифенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид Масс-спектр: 381 (М+1); 379 (М-1). Вычисл. для Θι^ΛΟ - 380.16.N- (4-Diphenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide Mass spectrum: 381 (M + 1); 379 (M-1). Compute for Θι ^ ΛΟ - 380.16.

Пример 160Example 160

N-(3-Феноксифенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид хлоргидратN- (3-Phenoxyphenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide hydrochloride

Масс-спектр: 397 (М+1); 395 (М-1). Вычисл. для С₂₄Η₂₀N₄Ο₂ - 396.16Mass spectrum: 397 (M + 1); 395 (M-1). Compute for C₂₄ Η₂₀ N₄ Ο₂ - 396.16

Пример 161Example 161

N-(4-Циклогексилфенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамидN- (4-Cyclohexylphenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Масс-спектр: 387 (М+1); 385 (М-1). Вычисл. для С^Н^Ю - 386.21.Mass spectrum: 387 (M + 1); 385 (M-1). Compute for C ^ H ^ 10 - 386.21.

- 104 006973- 104 006973

Пример 162Example 162

N-(4-Имидазол-1-илфенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамидN- (4-Imidazol-1-ylphenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Стадия А. Получение (2-хлоро(3-пиридил))-П-(4-имидазолфенил)карбоксамида.Step A. Preparation of (2-chloro (3-pyridyl)) - P- (4-imidazolphenyl) carboxamide.

К суспензии 15.9 мг (0.100 ммоль) 4-имидазолфениламина и 0.100 г (0.362 ммоль) нанесенного на полимер Э1РЕА (3.625 ммоль/г) в 2 мл СН₂С1₂ добавляют 2.0 мл (0.200 ммоль, 2.0 экв.) 0.10 Х-ого раствора хлорангидрида 2-хлоропиридин-3-карбоновой кислоты в СН₂С1₂ и встряхивают 14 ч при комнатной температуре. Затем для удаления избытка хлорангидрида к реакционной смеси добавляют 0.100 г (0.375 ммоль) полимерной трис-аминной смолы (3.75 ммоль/г) и встряхивают 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют, остаток на фильтре промывают 1 мл метиленхлорида, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное коричневое масло используют в последующей реакции.To a suspension of 15.9 mg (0.100 mmol) of 4-imidazolphenylamine and 0.100 g (0.362 mmol) supported on a polymer E1REA (3.625 mmol / g) in 2 ml of CH₂ Cl₂ add 2.0 ml (0.200 mmol, 2.0 equiv.) Of 0.10 a solution of 2-chloropyridin-3-carboxylic acid chloride in CH₂ Cl₂ and shaken for 14 hours at room temperature. Then, to remove excess acid chloride, 0.100 g (0.375 mmol) of a polymer trisamine resin (3.75 mmol / g) was added to the reaction mixture and shaken for 18 h at room temperature. The reaction mixture was filtered, the filter residue was washed with 1 ml of methylene chloride, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting brown oil is used in the subsequent reaction.

Стадия В. Синтез N-(4-имидазолилфенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид хлоргидрат.Stage B. Synthesis of N- (4-imidazolylphenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide hydrochloride.

К (2-хлоро-(3-пиридил))-П-(4-имидазолилфенил)карбоксамиду добавляют 0.100 г (0.93 ммоль) 4аминометилпиридина и нагревают 18ч при 120°С. После охлаждения до комнатной температуры вещество очищают препаративной ВЭЖХ. Полученный продукт растворяют в минимальном количестве МеОН, добавляют эфирный раствор НС1 и упаривают растворитель. Масс-спектр: (Е8+) 371 (М+1)⁺; (Е8-): 369 (М-1)^-. Вычисл. для С^Н^^О - 370.15.To (2-chloro- (3-pyridyl)) - P- (4-imidazolylphenyl) carboxamide, 0.100 g (0.93 mmol) of 4aminomethylpyridine was added and heated for 18 h at 120 ° С. After cooling to room temperature, the substance was purified by preparative HPLC. The resulting product was dissolved in a minimum amount of MeOH, ethereal HC1 solution was added and the solvent was evaporated. Mass spectrum: (E8 +) 371 (M + 1)⁺ ; (E8-): 369 (M-1)^- . Compute for C ^ H ^^ 0 - 370.15.

Следующие соединения (примеры 163-166) были получены аналогично синтезу, описанному в примере 162.The following compounds (examples 163-166) were obtained analogously to the synthesis described in example 162.

Пример 163Example 163

N-(4- Морфолин-4-илфенил){2-[(4-пиридилинэтил)амино](3-пиридил)}карбоксамидN- (4-Morpholin-4-ylphenyl) {2 - [(4-pyridylinethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Соединение выделено в виде хлоргидрата. Масс-спектр: 390 (М+1); 388 (М-1). Вьгчисл. для С22Н23^О2 - 389.19.The compound is isolated as hydrochloride. Mass spectrum: 390 (M + 1); 388 (M-1). Number for C22H23 ^ O2 - 389.19.

Пример 164Example 164

N-(4-Цианонафтил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамидN- (4-Cyanoneaphthyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Соединение выделено в виде хлоргидрата. Масс-спектр: 380 (М+1); 378 (М-1). Вычисл. для С2зН17N5О - 379.14.The compound is isolated as hydrochloride. Mass spectrum: 380 (M + 1); 378 (M-1). Compute for С2зН17N5О - 379.14.

- 105 006973- 105 006973

Пример 165Example 165

{2-[(4-Пиридилметил)амино](3-пиридил)}-^[А-(трифторометил)фенил]карбоксамид{2 - [(4-Pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - ^ [A- (trifluoromethyl) phenyl] carboxamide

Соединение выделено в виде хлоргидрата. Масс-спектр: 373 (М+1); 371 (М-1). Вычисл. для ^^^^Ο - 372.12.The compound is isolated as hydrochloride. Mass spectrum: 373 (M + 1); 371 (M-1). Compute for ^^^^ Ο - 372.12.

Пример 166 оExample 166 o

Гм ΝΗUm ΝΗ

Метил({2- [(4-пиридилметил)амино]-3-пиридил } карбониламино)бензоатMethyl ({2- [(4-pyridylmethyl) amino] -3-pyridyl} carbonylamino) benzoate

Соединение выделено в виде хлоргидрата. Масс-спектр: 363 (М+1); 361 (М-1). Вычисл. для С20Н18N4Οз - 362.14.The compound is isolated as hydrochloride. Mass spectrum: 363 (M + 1); 361 (M-1). Compute for С20Н18N4Οз - 362.14.

Следующие соединения синтезированы по методике, аналогичной описанной в примере 3, по реакции восстановительного аминирования альдегида с соответствующим аминопиридином.The following compounds were synthesized according to a procedure similar to that described in example 3, by the reaction of reductive amination of an aldehyde with the corresponding aminopyridine.

Пример 167Example 167

№[4-(Изопропил)фенил]{2-[(4-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамидNo. [4- (Isopropyl) phenyl] {2 - [(4-quinolylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Масс-спектр: (Е8+) 397 (М+Н); (Е8-) 395 (М-Н). Вычисл. для С25Н24N4Ο 396.20.Mass spectrum: (E8 +) 397 (M + H); (E8-) 395 (M-H). Compute for С25Н24N4Ο 396.20.

Пример 168Example 168

№[4-(трет-Бутил)фенил]{2-[(6-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамидNo. [4- (tert-Butyl) phenyl] {2 - [(6-quinolylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

- 106 006973 {2-[(6-Хинолилметил)амино](3-пиридил)}-М-[3-(трифторометил)фенил]карбоксамид- 106 006973 {2 - [(6-Quinolylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - M- [3- (trifluoromethyl) phenyl] carboxamide

Масс-спектр (Е8+): 423 (М+Н); (Е8-): 421 (М-Н). Вычисл. для ССНпЕ^О: 422.14. Другие соединения указаны в табл. 3-9.Mass spectrum (E8 +): 423 (M + H); (E8-): 421 (M-H). Compute for CCHnE ^ O: 422.14. Other compounds are listed in table. 3-9.

Таблица 3Table 3

ОABOUT

#в)η# c) η

170.170.2-хлорофенил2-chlorophenylНN1one171.171.4-бензимидазолил4-benzimidazolylНN1one172.172.5 -бензимидазолил5-benzimidazolylНN1one173.173.7-бензимидазолил7-benzimidazolylНN1one174.174.2-хлорофенил2-chlorophenyl5-Вг5-vg1one175.175.3 -изохинолинил3 -isoquinolinyl5-Вг5-vg1one176.176.2-хинолинил2-quinolinyl5-Вг5-vg1one177.177.2-бензотиазолил2-benzothiazolyl5-Вг5-vg1one178.178.2-бензимидазолил2-benzimidazolyl5-Вг5-vg1one179.179.4-бензимидазолил4-benzimidazolyl5-Вг5-vg1one180.180.5 -бензимидазолил5-benzimidazolyl5-Вг5-vg1one181.181.6-бензимидазолил6-benzimidazolyl5-Вг5-vg1one182.182.7-бензимидазолил7-benzimidazolyl5-Вг5-vg1one183.183.4-хлорофенил4-chlorophenylНN1one184.184.4-хлорофенил4-chlorophenyl3-пиридил3-pyridyl1one1851854-пиридил4-pyridylНN1one186.186.4-пиридил4-pyridyl6-СНз6-cs1one187.187.4-хлорофенил4-chlorophenyl5-С15-C11one1881883,4-дихлорофенил3,4-dichlorophenyl5-Вг5-vg1one189.189.4-фторофенил4-fluorophenyl6-СНз6-cs1one190.190.3-хлорофенил3-chlorophenyl6-СНз6-cs1one191.191.3-фторофенил3-fluorophenyl6-СНз6-cs1one

- 107 006973- 107 006973

192.192.З-фторо-4-метоксифенил3-fluoro-4-methoxyphenyl6-СНз6-cs1one193.193.З-фторо-4-метилфенил3-fluoro-4-methylphenyl6-С16-C11one194.194.4-феноксифенил4-phenoxyphenylНN1one195.195.3-феноксифенил3-phenoxyphenylНN1one196.196.4-дифенил4-diphenylНN1one197.197.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenylНN1one198.198.2-хинолил2-quinolylНN1one199.199.3-изохинолил3-isoquinolylНN1one200.200.3-хинолил3-quinolylНN1one201.201.1-изохинолил1-isoquinolylНN1one202.202.5-хинолил5-quinolylНN1one203.203.5-изохинолил5-isoquinolylНN1one204.204.6-хинолил6-quinolylНN1one205.205.6-изохинолил6-isoquinolylНN1one206.206.7-хинолил7-quinolylНN1one207.207.7-ИЗОХИНОЛИЛ7-IsoquinolylНN1one208.208.4-хинолил4-quinolylНN1one209.209.4-изохинолил4-isoquinolylНN1one210.210.4-пиридил4-pyridylНN1one211.211.4-пиримидинил4-pyrimidinylНN1one212.212.2-пиримидинил2-pyrimidinylНN1one213.213.6-пиримидинил6-pyrimidinylНN1one214.214.4-пиридазинил4-pyridazinylНN1one215.215.5-пиридазинил5-pyridazinylНN1one216.216.4-индолил4-indolylНN1one217.217.5-изоиндолил5-isoindolylнn1one218.218.5-нафтиридинил5-naphthyridinylнn1one219.219.6-хинозалинил6-quinosalinylнn1one220.220.6-изохинолил6-isoquinolylнn1one221.221.4-нафтиридинил4-naphthyridinylнn1one222.222.5-хинозалинил5-quinosalinylнn1one223.223.4-нафтиридинил4-naphthyridinylнn1one224.224.7-тетрагидрохинолинил7-tetrahydroquinolinylнn1one225.225.6-индазолил6-indazolylнn1one

- 108 006973- 108 006973

226.226.6-ИЗОИНДОЛИЛ6-isoindolylНN1one227.227.5-инд азо лил5-ind azo lilНN1one228.228.5-изоиндолил5-isoindolylНN1one229.229.6-бензотиенил6-benzothienylНN1one230.230.6-бензофурил6-benzofurylНN1one231.231.5-бензотиенил5-benzothienylНN1one232.232.5-бензофурил5-benzofurylНN1one233.233.2-бензимидазолил2-benzimidazolylНN1one234.234.2-бензоксазолил2-benzoxazolylНN1one235.235.2-бензтиазолил2-benzthiazolylНN1one236.236.6-бензимидазолил6-benzimidazolylНN1one237.237.6-бензоксазолил6-benzoxazolylНN1one238.238.6-бензтиазолил6-benzthiazolylНN1one239.239.2-хиназолинил2-quinazolinylНN1one240.240.3 -(фенокси)-б-пиридил3 - (phenoxy) -b-pyridylНN1one241.241.4-(фенилкарбонил)фенил4- (phenylcarbonyl) phenylНN1one2422424-(фениламино)фенил4- (phenylamino) phenylНN1one2432434-циклогексилоксифенил4-cyclohexyloxyphenylНN1one244.244.4-(3 -тиенил)фенил4- (3-thienyl) phenylНN1one245.245.4-(пиразол-3 -ил)фенил4- (pyrazol-3-yl) phenylНN1one246.246.4-хлорофенил4-chlorophenyl6-Г6-g22247.247.4-пиридил4-pyridyl6-С16-C11one248.248.3 -метоксифенил3-methoxyphenyl6-Г6-g1one249.249.4-гидроксифенил4-hydroxyphenyl6-С16-C11one250.250.3 -гидроксифенил3-hydroxyphenylнn1one251.251.2-гидроксифенил2-hydroxyphenylнn1one252.252.4-хлорофенил4-chlorophenyl6-Г6-g1one253.253.4-феноксифенил4-phenoxyphenyl6-Г6-g1one254.254.4-дифенил4-diphenyl6-фенил6-phenyl1one255.255.4-гидроксифенил4-hydroxyphenyl6-фенил6-phenyl1one256.256.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenyl6-Г6-g1one257.257.3-изохинолил3-isoquinolyl6-фенил6-phenyl1one258.258.4-пиперидинилметилфенил4-piperidinylmethylphenylНN1one259.259.4-морфолинилметифенил4-morpholinylmethiphenylНN1one

- 109 006973- 109 006973

Таблица 4аTable 4a

260. 4-хлорофенил260. 4-chlorophenyl

261. 3,4-дихлорофенил261. 3,4-dichlorophenyl

262. 4-феноксифенил262. 4-phenoxyphenyl

263. 4-дифенил263. 4-diphenyl

264. 4-циклогексилфенил264. 4-cyclohexylphenyl

265. 3-изохинолил265. 3-isoquinolyl

Таблица 4ЬTable 4b

266. 4-хлорофенил266. 4-chlorophenyl

267. 3,4-дихлорофенил267. 3,4-dichlorophenyl

268. 4-феноксифенил268. 4-phenoxyphenyl

269. 4-дифенил269. 4-diphenyl

270. 4-циклогексилфенил270. 4-cyclohexylphenyl

271. 3 -изохинолил271. 3 -isoquinolyl

- 110 006973- 110 006973

Таблица 4с оTable 4c about

##К.¹K.¹А⁵A⁵272.272.4-хлорофенил4-chlorophenylΝΗΝΗ273.273.3,4-дихлорофенил3,4-dichlorophenylΝΗΝΗ274.274.4-феноксифенил4-phenoxyphenylΝΗΝΗ275.275.4-дифенил4-diphenylΝΗΝΗ276.276.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenylΝΗΝΗ277.277.3-изохинолил3-isoquinolylΝΗΝΗ278.278.4-хлорофенил4-chlorophenylОABOUT279.279.3,4-дихлорофенил3,4-dichlorophenylОABOUT280.280.4-феноксифенил4-phenoxyphenylОABOUT281.281.4-дифенил4-diphenylОABOUT282.282.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenylОABOUT283.283.3-изохинолил3-isoquinolylОABOUT284.284.3,4-дихлорофенил3,4-dichlorophenyl88285.285.4-феноксифенил4-phenoxyphenyl88286.286.4-дифенил4-diphenyl88287.287.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenyl88288.288.3-изохинолил3-isoquinolyl88

- 111 006973- 111 006973

Таблица 4бTable 4b

ОABOUT

##К¹K¹А⁵A⁵289.289.4-хлорофенил4-chlorophenylΝΗΝΗ290.2903,4-дихлорофенил3,4-dichlorophenylΝΗΝΗ291.291.4-феноксифенил4-phenoxyphenylΝΗΝΗ292.292.4-дифенил4-diphenylΝΗΝΗ293.293.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenylΝΗΝΗ294.294.3-изохинолил3-isoquinolylΝΗΝΗ295.295.4-хлорофенил4-chlorophenylОABOUT296.296.3,4-дихлорофенил3,4-dichlorophenylОABOUT297.297.4-феноксифенил4-phenoxyphenylОABOUT298.298.4-дифенил4-diphenylОABOUT299.299.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenylОABOUT300.300.3-изохинолил3-isoquinolylОABOUT301.301.3,4-дихлорофенил3,4-dichlorophenyl88302.302.4-феноксифенил4-phenoxyphenyl88303.303.4-дифенил4-diphenyl88304.304.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenyl88305.305.3-изохинолил3-isoquinolyl88

- 112 006973- 112 006973

##К¹K¹А⁵A⁵306.306.4-хлорофенил4-chlorophenylΝΗΝΗ307.307.3 Л-дихлорофенил3 L-dichlorophenylΝΗΝΗ308.308.4-феноксифенил4-phenoxyphenylΝΗΝΗ309.309.4-дифенил4-diphenylΝΗΝΗ310.310.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenylΝΗΝΗ311.311.3-изохинолил3-isoquinolylΝΗΝΗ312.312.4-хлорофенил4-chlorophenylОABOUT313.313.3,4-дихлорофенил3,4-dichlorophenylОABOUT314.314.4-феноксифенил4-phenoxyphenylОABOUT315.315.4-дифенил4-diphenylОABOUT316.316.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenylОABOUT317.317.3-изохинолил3-isoquinolylОABOUT318.318.3,4-ДИХлорофенил3,4-Dichlorophenyl88319.319.4-феноксифенил4-phenoxyphenyl88320.320.4-дифенил4-diphenyl88321.321.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenyl88322.322.3-изохинолил3-isoquinolyl88

- 113 006973- 113 006973

Таблица 4ίTable 4ί

ОABOUT

##К¹K¹А⁵A⁵323.323.4-хлорофенил4-chlorophenylΝΗΝΗ324.324.3,4-дихлорофенил3,4-dichlorophenylΝΗΝΗ325.325.4-феноксифенил4-phenoxyphenylΝΗΝΗ326.326.4-дифенил4-diphenylΝΗΝΗ327.327.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenylΝΗΝΗ328.328.3-изохинолил3-isoquinolylΝΗΝΗ329.329.4-хлорофенил4-chlorophenylОABOUT330.330.3,4-дихлорофенил3,4-dichlorophenylОABOUT331.331.4-феноксифенил4-phenoxyphenylОABOUT332.332.4-дифенил4-diphenylОABOUT333.333.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenylОABOUT334.334.3-изохинолил3-isoquinolylОABOUT335.335.3,4-дихлорофенил3,4-dichlorophenyl88336.336.4-феноксифенил4-phenoxyphenyl88337.337.4-дифенил4-diphenyl88338.338.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenyl88339.339.3-изохинолил3-isoquinolyl88

- 114 006973- 114 006973

Таблица 4дTable 4e

##К¹K¹А⁵A⁵340.340.4-хлорофенил4-chlorophenylΝΗΝΗ341.341.3,4-дихлорофенил3,4-dichlorophenylΝΗΝΗ342.342.4-феноксифенил4-phenoxyphenylΝΗΝΗ343.343.4-дифенил4-diphenylΝΗΝΗ344.344.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenylΝΗΝΗ345.345.3-изохинолил3-isoquinolylΝΗΝΗ346.346.4-хлорофенил4-chlorophenylОABOUT347.347.3,4-дихлорофенил3,4-dichlorophenylОABOUT348.348.4-феноксифенил4-phenoxyphenylОABOUT349.349.4-дифенил4-diphenylОABOUT350.350.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenylОABOUT351.351.3-изохинолил3-isoquinolylОABOUT

Таблица 411Table 411

ОABOUT

#_______В?_____________________X_______М+Н#_______ B? _____________________ X _______ M + H

352.352.4-хлорофенил4-chlorophenylИСН₃ISN₃353.353.3,4-дихлорофенил3,4-dichlorophenylΝϋΗ₃ΝϋΗ₃354.354.4-феноксифенил4-phenoxyphenylΝΟΗ₃ΝΟΗ₃355.355.4-дифенил4-diphenylΝΗΝΗ356.356.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenylΝΗΝΗ357.357.4-7и/2ети-бутилфенил4-7i / 2eti-butylphenylΝΟΗ₃ΝΟΗ₃358.358.4-хлорофенил4-chlorophenylΟΟ359.359.3,4-дихлорофенил3,4-dichlorophenylΟΟ360.360.4-феноксифенил4-phenoxyphenylΟΟ361.361.4-дифенил4-diphenylΟΟ362.362.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenylΟΟ363.363.3-изохинолил3-isoquinolylΟΟ

- 115 006973- 115 006973

Таблица 5Table 5

ОABOUT

КTO

##КTOУAtκ¹κ¹К²K²364.364.4-пиридил4-pyridyl-ΝΗ8Ο₂--ΝΗ8Ο₂ -4-хлорофенил4-chlorophenylНN365.365.4-пиридил4-pyridyl-ΝΗ8Ο₂--ΝΗ8Ο₂ -4-хлорофенил4-chlorophenyl5-Вг5-vg366.366.4-пиридил4-pyridyl-ΝΗ8Ο₂--ΝΗ8Ο₂ -3-хлорофенил3-chlorophenylНN367.367.4-пиридил4-pyridyl-ΝΗ8Ο₂--ΝΗ8Ο₂ -4-хлорофенил4-chlorophenyl5-Вг5-vg368.368.4-пиридил4-pyridyl-ΝΗ8Ο₂--ΝΗ8Ο₂ -4-феноксиметил4-phenoxymethylНN369.369.4-пиридил4-pyridyl-ΝΗ8Ο₂--ΝΗ8Ο₂ -4-дифенил4-diphenylНN370.3704-пиридил4-pyridyl-ΝΗ8Ο₂--ΝΗ8Ο₂ -3-изохинолил3-isoquinolylНN371.371.4-пиридил4-pyridyl-ΝΗ8Ο₂--ΝΗ8Ο₂ -3-изохинолил3-isoquinolyl5-Вг5-vg372.372.5-хинолил5-quinolyl-ΝΗ8Ο₂--ΝΗ8Ο₂ -4-хлорофенил4-chlorophenylНN373.373.5-хинолил5-quinolyl-ΝΗ8Ο₂--ΝΗ8Ο₂ -4-хлорофенил4-chlorophenyl5-Вг5-vg374.374.5-хинолил5-quinolyl-ΝΗ8Ο₂--ΝΗ8Ο₂ -3-хлорофенил3-chlorophenylНN375.375.5-хинолил5-quinolyl-ΝΗ8Ο₂--ΝΗ8Ο₂ -3-хлорофенил3-chlorophenyl5-Вг5-vg3763765-хинолил5-quinolyl-ΝΗ8Ο₂--ΝΗ8Ο₂ -4-феноксифенил4-phenoxyphenylНN377.377.6-хинолил6-quinolyl-ΝΗ8Ο₂--ΝΗ8Ο₂ -4-дифенил4-diphenylНN378.378.5-хинолил5-quinolyl-ΝΗ8Ο₂--ΝΗ8Ο₂ -3-изохинолил3-isoquinolylНN379.379.6-хинолил6-quinolyl-ΝΙΙ5Ο₂--ΝΙΙ5Ο₂ -3-изохинолил3-isoquinolyl5-В5-in380.380.4-пиридил4-pyridyl-νηοη₂--νηοη₂ -Еί| ίEί | ίНNάά381.381.-νηοη₂--νηοη₂ -ΗΝ^ΝΗΝ^ΝНN

- 116 006973- 116 006973

Таблица 5 (прод.)Table 5 (cont.)

ОABOUT

В #К Υ В²B # K Υ B²

382.382.

383.383.

384.384.

385.385.

386.386.

387.387.

388.388.

389.389.

390.390

ύύ

-ЕШСНз-ΝΗ0Η₂-ЫНСН₂-ЫНСН₂-ЫНСН₂-ЫНСН₂-ΝΗ0Η₂-ЯНСН₂-ЫНСН₂--ESNS-ΝΗ0Η₂ -INSN₂ -INSN₂ -INSN₂ -INSN₂ -ΝΗ0Η₂ -YANSN₂ -INSN₂ -

- 117 006973- 117 006973

Таблица 5 (прод.) оTable 5 (cont.) About

яI

- 118 006973- 118 006973

Таблица 5 (прод.) оTable 5 (cont.) About

#К Υ в?к²# K Υ v? K²

399.399.

400.400.

401.401.

402.402.

403.403.

404.404.

405.405.

406.406.

‘3‘3

-ΝΗ(3Η₂-КНСН₂-ΝΗϋΗ₂-ХНСН₂-ΝΗΟΗ₂-ΝΗ0Η₂-ΝΗϋΗ₂-ΝΗ(3Η₂-ЫНСН₂--ΝΗ (3Η₂ -CHCH₂ -ΝΗϋΗ₂ -CHCH₂ -ΝΗΟΗ₂ -ΝΗ0Η₂ -ΝΗϋΗ₂ -ΝΗ (3Η₂ -CHCH₂ -

407407

- 119 006973- 119 006973

Таблица 5 (прод.) оTable 5 (cont.) About

- 120 006973- 120 006973

Таблица 5 (прод.)Table 5 (cont.)

- 121 006973- 121 006973

Таблица 5 (прод.)Table 5 (cont.)

- 122 006973- 122 006973

Таблица 5 (прод.)Table 5 (cont.)

- 123 006973- 123 006973

Таблица 5 (прод.)Table 5 (cont.)

- 124 006973- 124 006973

Таблица 5 (прод.)Table 5 (cont.)

- 125 006973- 125 006973

Таблица 5 (прод.)Table 5 (cont.)

- 126 006973- 126 006973

Таблица 5 (прод.)Table 5 (cont.)

- 127 006973- 127 006973

Таблица 5 (прод.) оTable 5 (cont.) About

кto

Υ К¹ К²Υ K¹ K²

469. 4-пиридил469. 4-pyridyl

470. 3-пиридил470. 3-pyridyl

1/11/1

-ЕШСН₂- н <—ΝΗ-ESNS₂ - n <—ΝΗ

471. 3-пиридил471. 3-pyridyl

472. 3-пиридил472. 3-pyridyl

473. 3-пиридил473. 3-pyridyl

474. 3-пиридил474. 3-pyridyl

475. 3-пиридил475. 3-pyridyl

-ЫН(СН₂)₂--UN (CH₂ )₂ -

476. 3-пиридил476. 3-pyridyl

477. 3-пиридил477. 3-pyridyl

-ЕШ(СН₂)₂-ЕШ(СН₂)₂-ЫН(СН₂)₂--ES (CH₂ )₂ -ES (CH₂ )₂ -YN (CH₂ )₂ -

-ΝΗ(ΟΗ₂)₂--ΝΗ (ΟΗ₂ )₂ -

- 128 006973- 128 006973

Таблица 5 (прод.) оTable 5 (cont.) About

К #________к________________υ_________к)______________к²K #________ to ________________ υ _________ k) ______________ to²

478.478.

3-пиридил3-pyridyl

479.479.

4-пиримидинил4-pyrimidinyl

480.480.

4-пиримидинил4-pyrimidinyl

481.481.

4-пиримидинил4-pyrimidinyl

482.482.

4-пиримидинил4-pyrimidinyl

-МНСН₂--MNCH₂ -

483. 4-пиримидинил483. 4-pyrimidinyl

484. 4-пиримидинил484. 4-pyrimidinyl

485. 4-пиримидинил485. 4-pyrimidinyl

486. 4-пиримидинил486. 4-pyrimidinyl

- 129 006973- 129 006973

Таблица 5 (прод.)Table 5 (cont.)

- 130 006973- 130 006973

Таблица 5 (прод.).Table 5 (cont.).

- 131 006973- 131 006973

Таблица 5 (прод.)Table 5 (cont.)

- 132 006973- 132 006973

Таблица 5 (прод.).Table 5 (cont.).

- 133 006973- 133 006973

Таблица 5 (прод.).Table 5 (cont.).

- 134 006973- 134 006973

Таблица 5 (прод.)Table 5 (cont.)

- 135 006973- 135 006973

Таблица 5 (прод.).Table 5 (cont.).

- 136 006973- 136 006973

Таблица 5 (прод.)Table 5 (cont.)

- 137 006973- 137 006973

Таблица 5 (прод.).Table 5 (cont.).

оabout

к #__________К.___________________Υ____________________________К²K #__________ K .___________________ Υ ____________________________ K²

551.551.

-янсн₂554.-yansn_2554.

552.552.

553.553.

555.555.

> 2> 2

556.556.

557.557.

зs

-НПСН₂-ЫНСН₂-1<ГНСН₂-ЫНСН₂--NPSN₂ -INSN₂ -1 <GNSS₂ -INSN₂ -

-ХНСН₂--CHFN₂ -

-ЫНСН₂--INSN₂ -

- 138 006973- 138 006973

Таблица 5 (прод.).Table 5 (cont.).

##

К.TO.

558.558.

559.559.

560.560.

зs

561.561.

зs

562.562.

зs

563.563.

ΥΥ

-ынсн₂-νηοη₂-ынсн₂-ЫНСН₂-ТШСН₂--Inns₂ -νηοη₂ -Inns₂ -INSN₂ -THSN₂ -

-МНСН₂--MNCH₂ -

-ΝΗ0Η₂- 3-СРз-фенил Н-ΝΗ0Η₂ - 3-CP3-phenyl H

- 139 006973- 139 006973

Таблица 5 (прод.)Table 5 (cont.)

- 140 006973- 140 006973

Таблица 5 (прод.)Table 5 (cont.)

- 141 006973- 141 006973

577.577.

578.578.

ОМеOMe

579.579.

ОМеOMe

580.580.

581.581.

4-пиримидинил4-pyrimidinyl

582.582.

4-пиримидинил4-pyrimidinyl

583.583.

4-пиримиданил4-pyrimidanil

-ΝΉΌΗ₂-КГНСН₂-ЫНСН₂-ΝΗΟΗ₂-ΝΉΌΗ₂ -CGNS₂ -INSN₂ -ΝΗΟΗ₂

-ЫНСН₂--INSN₂ -

- 142 006973- 142 006973

Таблица 5 (прод.).Table 5 (cont.).

оabout

Η #К Υ К?К²Η # K Υ K? K²

584.584.

585.585.

586.586.

587.587.

588.588.

-ΝΗΟΗ₂-ЫНСН₂-ΝΗειι₂-мнсн₂-ΝΗΟΗ-ΝΗΟΗ₂ -INSN₂ -ΝΗειι₂ -mnsn₂ -ΝΗΟΗ

-ЫНСН₂--INSN₂ -

589.589.

- 143 006973- 143 006973

Таблица 5 (прод.).Table 5 (cont.).

оabout

ΗΗ

- 144 006973- 144 006973

Таблица 5 (прод.).Table 5 (cont.).

оabout

I к #К.Υ Ш К²I to # K.Υ W K²

596.596.

597.597.

-ХНСН₂--CHFN₂ -^Н3^С1 .сн₃^H 3^C 1 .sn₃нnΗΗ-ынсн₂-Inns₂ -кtoΗΗ-ЫНСН₂--INSN₂ -ΗΝ'ΝΗΝ'Ν-кΡ-toΡΗΗίΓνίΓνΧ^ΡΧ ^ Ρ-ΝΗ<2Η₂--ΝΗ <2Η₂ -II ΊII ΊΡ ΙΡΡΡ ΙΡΡΗΗ-ΝΗΟΗ₂--ΝΗΟΗ₂ -3-СР₃-фенил3-CP₃ -phenylΗΗ

-ЫНСН₂- 4-СРз-фенил НINSN₂ - 4-CP3-phenyl H

- 145 006973- 145 006973

Таблица 5 (прод.)Table 5 (cont.)

604.604.

605.605

606.606

607.607.

608.608.

609.609.

610.610

-ΝΗ€Ή₂-ΝΗ(3Η₂-ΝΗΟΗ₂-ΝΗΰΗ₂-ΝΗΟΗ₂-ΝΗΟΗ₂-ΝΗΟΗ₂--ΝΗ € Ή₂ -ΝΗ (3Η₂ -ΝΗΟΗ₂ -ΝΗΰΗ₂ -ΝΗΟΗ₂ -ΝΗΟΗ₂ -ΝΗΟΗ₂ -

-ΝΗΟΗ₂--ΝΗΟΗ₂ -

611.611.

- 146 006973- 146 006973

Таблица 5 (прод.) #Table 5 (cont.) #

кto

612.612.

613.613.

614.614.

615.615.

616.616.

617.617.

618.618.

ΥΥ

-ΝΗ0Η2-ынсн₂-ΝΉ(2Η₂-νηοη₂-νηοη₂-νηοη₂-νη<ζή₂--ΝΗ0Η2-inc₂ -ΝΉ (2Η₂ -νηοη₂ -νηοη₂ -νηοη₂ -νη <ζή₂ -

- 147 006973- 147 006973

Таблица 5 (прод.) к¹ к²Table 5 (cont.) To¹ to²

-ΝΗ€Η₂-ΝΗ(ΖΗ₂-ΝΗΟΗ₂-МНСН₂-№1СН₂-ΝΗΟΗ₂4-СРз-фенил-ΝΗ € Η₂ -ΝΗ (ΖΗ₂ -ΝΗΟΗ₂ -MCHS₂ -№1CH₂ -ΝΗΟΗ₂ 4-CP3-phenyl

3-СРз-фенил3-CP3-phenyl

4-СРз-фенил4-CP3-phenyl

- 148 006973- 148 006973

Таблица 5 (прод.)Table 5 (cont.)

- 149 006973- 149 006973

Таблица 5 (прод.).Table 5 (cont.).

- 150 006973- 150 006973

Таблица 6Table 6

# К.¹_______________________________________η____________К²# K.¹ _______________________________________ η ____________ K²

636.636.4-хлорофенил4-chlorophenyl1one6-Г6-g637.637.3,4-дихлорофенил3,4-dichlorophenyl1oneнn638.638.4-фторофенил4-fluorophenyl1oneнn639.639.3-хлорофенил3-chlorophenyl1oneнn640.640.3-фторофенил3-fluorophenyl1oneнn641.6413 -фторо-4-метоксифенил3-fluoro-4-methoxyphenyl1oneнn642.642.3 -фторо-4-метоксифенил3-fluoro-4-methoxyphenyl22нn643.643.4-феноксифенил4-phenoxyphenyl1oneнn644.644.3 -феноксифенил3-phenoxyphenyl1oneнn645.645.4-дифенил4-diphenyl1oneнn646.646.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenyl1oneнn647.647.2-хинолил2-quinolyl1oneнn648.648.3-изохинолил3-isoquinolyl1oneнn649.649.3-хинолил3-quinolyl1oneнn650.650.1-изохинолил1-isoquinolyl1oneнn651.6515-хинолил5-quinolyl1oneнn652.652.5-изохинолил5-isoquinolyl1oneнn653.653.6-хинолил6-quinolyl1oneнn654.654.6-изохинолил6-isoquinolyl1oneнn655.655.7-хинолил7-quinolyl1oneнn656.656.7-изохинолил7-isoquinolyl1oneнn657.657.4-хинолил4-quinolyl1oneнn658.658.4-изохинолил4-isoquinolyl1oneнn659.6594-пиридил4-pyridyl1oneнn660.660.4-пиримидинил4-pyrimidinyl1oneнn661.661.2-пиримидинил2-pyrimidinyl1oneнn

- 151 006973- 151 006973

662.662.6-пиримидинил6-pyrimidinyl1oneнn663.663.4-пирид азинил4-pyrid azinyl1oneнn664.6645-пирид азинил5-pyrid azinyl1oneнn665.665.4-индолил4-indolyl1oneнn666.666.5-изоиндолил5-isoindolyl1oneнn667.667.5-нафтиридинил5-naphthyridinyl1oneнn668.668.6-хинозалинил6-quinosalinyl1oneнn669.669.6-ИЗОХИНОЛИЛ6-Isoquinolyl1oneнn670.670.4-нафтиридинил4-naphthyridinyl1oneнn671.671.5-хинозалинил5-quinosalinyl1oneнn672.672.4-нафтиридинил4-naphthyridinyl1oneнn673.673.тетрагидрохинолинилtetrahydroquinolinyl1oneнn674.674.6-индазолил6-indazolyl1oneнn675.675.6-изоиндолил6-isoindolyl1oneнn676.676.5-инд азо лил5-ind azo lil1oneнn677.677.5-изоиндо лил5-isoindo lil1oneнn678.6786-бензотиенил6-benzothienyl1oneнn679.6796-бензофурил6-benzofuryl1oneнn680.680.5-бензотиенил5-benzothienyl1oneнn681.681.5-бензофурил5-benzofuryl1oneнn682.682.2-бензимидазолил2-benzimidazolyl1oneнn683.683.2-бензокспзолил2-benzoxazolyl1oneнn684.684.2-бензтиазолил2-benzthiazolyl1oneнn685.685.6-бензимидазолил6-benzimidazolyl1oneнn686.686.6-бензоксазолил6-benzoxazolyl1oneнn687.687.6-бензтиазолил6-benzthiazolyl1oneнn688.688.2-хиназолинил2-quinazolinyl1oneнn689.689.3-(фенокси)-6-пиридил3- (phenoxy) -6-pyridyl1oneнn690.6904-(фенилкарбонил)фенил4- (phenylcarbonyl) phenyl1oneнn691.691.4-(фениламино)фенил4- (phenylamino) phenyl1oneнn692.692.циклогексилоксифенилcyclohexyloxyphenyl1oneнn693.693.4-(3 -тиенил)фенил4- (3-thienyl) phenyl1oneнn694.694.4-(пиразол-3-ил)фенил4- (pyrazol-3-yl) phenyl1oneнn

- 152 006973- 152 006973

Таблица 7Table 7

##К¹K¹ηηк²to²695.695.4-хлорофенил4-chlorophenyl1one6-С16-C1696.696.3,4-дихлорофенил3,4-dichlorophenyl1one5-С15-C1697.697.4-фторофенил4-fluorophenyl1oneнn698.698.3-хлорофеил3-chlorophyll1oneнn699.699.3-фторофенил3-fluorophenyl1oneнn700.700.3 -фторо-4-метоксифенил3-fluoro-4-methoxyphenyl1oneнn701.701.3 -фторо-4-метилфенил3-fluoro-4-methylphenyl1oneнn702.702.4-феноксифенил4-phenoxyphenyl1oneнn703.703.3 -феноксифенил3-phenoxyphenyl1oneнn704.704.4-дифенил4-diphenyl1oneнn705.705.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenyl1oneнn706.706.2-хинолил2-quinolyl1oneнn707.707.3-изохинолил3-isoquinolyl1oneнn708.708.3-хинолил3-quinolyl1oneнn709.709.1-изохинолил1-isoquinolyl1oneнn710.710.5-хинолил5-quinolyl1oneнn711.711.5-изохинолил5-isoquinolyl1oneнn712.712.6-хинолил6-quinolyl1oneнn713.713.6-изохинолил6-isoquinolyl1oneнn714.714.7-хинолил7-quinolyl1oneнn715.715.7-изохинолил7-isoquinolyl1oneнn716.716.4-хинолил4-quinolyl1oneнn717.717.4-изохинолил4-isoquinolyl1oneнn718.718.4-пиридил4-pyridyl1oneнn719.719.4-пиримидинил4-pyrimidinyl1oneнn720.720.2-пиримидинил2-pyrimidinyl1oneнn

- 153 006973- 153 006973

721.721.6-пиримидинил6-pyrimidinyl1oneнn722.722.4-пирид азинил4-pyrid azinyl1oneнn723.723.5-пиридазинил5-pyridazinyl1oneнn724.724.4-индолил4-indolyl1oneнn725.725.5-ИЗОИНДОЛИЛ5-isoindolyl1oneнn726.726.5 -нафтиридинил5-naphthyridinyl1oneнn727.727.6-хинозалинил6-quinosalinyl1oneнn728.728.6-ИЗОХИНОЛИЛ6-Isoquinolyl1oneнn729.729.4-нафтиридинил4-naphthyridinyl1oneнn730.730.5-хинозалинил5-quinosalinyl1oneнn731.731.4-нафтиридинил4-naphthyridinyl1oneнn732.732.тетрагидрохинолинилtetrahydroquinolinyl1oneнn733.733.6-индазолил6-indazolyl1oneнn734.734.6-ИЗОИНДОЛИЛ6-isoindolyl1oneнn735.735.5-индазолил5-indazolyl1oneнn736.736.5-ИЗОИНДОЛИЛ5-isoindolyl1oneнn737.737.6-бензотиенил6-benzothienyl1oneнn738.738.6-бензофурил6-benzofuryl1oneнn739.739.5-бензотиенил5-benzothienyl1oneнn740.740.5-бензофурил5-benzofuryl1oneнn

- 154 006973- 154 006973

Таблица 8Table 8

ОABOUT

##К¹K¹ηηк²to²741.741.2-бензимидазолил2-benzimidazolyl1oneнn742.742.2-бензоксазолил2-benzoxazolyl1oneнn743.743.2-бензтиазолил2-benzthiazolyl1oneнn744.744.6-бензимидазолил6-benzimidazolyl1oneнn745.745.6-бензоксазолил6-benzoxazolyl1oneнn746.746.6-бензтиазолил6-benzthiazolyl1oneнn747.747.2-хиназолинил2-quinazolinyl1oneнn748.748.3 -(фенокси)-б-пиридил3 - (phenoxy) -b-pyridyl1oneнn749.749.4-(фенилкарбонил)фенил4- (phenylcarbonyl) phenyl1oneнn750.750.4-(фениламино)фенил4- (phenylamino) phenyl1oneнn751.751.циклогексилоксифенилcyclohexyloxyphenyl1oneнn752.752.4-(3-тиенил)фенил4- (3-thienyl) phenyl1oneнn753.753.4-(пиразол-3 -ил)фенил4- (pyrazol-3-yl) phenyl1oneнn753.753.4-хлорофенил4-chlorophenyl1oneею₂ссн=сн-her₂ ssn = sn-755.755.4-хлорофенил4-chlorophenyl1one5-Вг5-vg756.756.4-пиридил4-pyridyl1oneнn757.757.4-пиридил4-pyridyl1oneнn758.758.4-хлорофенил4-chlorophenyl1one6-Г6-g759.759.3.4-дихлорофенил3.4-dichlorophenyl1one6-СНз6-cs760.760.4-фторофенил4-fluorophenyl1oneнn761.761.3-хлорофенил3-chlorophenyl1oneнn762.762.3-фторофенил3-fluorophenyl1oneнn763.763.3 -фторо-4-метоксифенил3-fluoro-4-methoxyphenyl1oneнn764.764.3 -фторо-4-метил фенил3-fluoro-4-methyl phenyl1oneнn765.765.4-феноксифенил4-phenoxyphenyl1oneнn

- 155 006973- 155 006973

766.766.3-феноксифенил3-phenoxyphenyl1oneнn767.767.4-дифенил4-diphenyl1oneнn768.768.4-циклогексилфенил4-cyclohexylphenyl1oneнn769.769.2-хинолил2-quinolyl1oneнn770.770.3-изохинолил3-isoquinolyl1oneнn771.771.3-хинолил3-quinolyl1oneнn772.772.1-изохинолил1-isoquinolyl1oneнn773.773.5-хинолил5-quinolyl1oneнn774.774.5-изохинолил5-isoquinolyl1oneнn775.775.6-хинолил6-quinolyl1oneнn776.776.6-изохинолил6-isoquinolyl1oneнn777.777.7-хинолил7-quinolyl1oneнn778.778.7-ИЗОХИНОЛИЛ7-Isoquinolyl1oneнn779.779.4-хинолил4-quinolyl1oneнn780.780.4-ИЗОХИНОЛИЛ4-Isoquinolyl1oneнn781.781.4-пиридил4-pyridyl1oneнn782.782.4-пиримидинил4-pyrimidinyl1oneнn783.783.2-пиримидинил2-pyrimidinyl1oneнn784.784.6-пиримидинил6-pyrimidinyl1oneнn785.785.4-пирид азинил4-pyrid azinyl1oneнn786.786.5-пиридазинил5-pyridazinyl1oneнn787.787.4-индолил4-indolyl1oneнn788.788.5-изоин до ли л5-isoin to l1oneнn789.789.5 -нафтиридинил5-naphthyridinyl1oneнn790.790.6-хинозалинил6-quinosalinyl1oneнn791.791.6-изохинолил6-isoquinolyl1oneнn792.792.4-нафтиридинил4-naphthyridinyl1oneнn793.793.5-хинозалинил5-quinosalinyl1oneнn794.794.4-нафтиридинил4-naphthyridinyl1oneнn795.795.7-тетрагидрохино линил7-tetrahydroquino linyl1oneнn796.796.6-индазолил6-indazolyl1oneнn797.797.6-ИЗОИНДОЛИЛ6-isoindolyl1oneнn798.798.5-инд азо лил5-ind azo lil1oneнn799.799.5-изоиндолил5-isoindolyl1oneнn

- 156 006973- 156 006973

800.800.6-бензотиенил6-benzothienyl1oneнn801.801.6-бензофурил6-benzofuryl1oneнn802.802.5-бензотиенил5-benzothienyl1oneнn803.803.5-бензофурил5-benzofuryl1oneнn804.804.2-бензимидазолил2-benzimidazolyl1oneнn805.805.2-бензоксазолил2-benzoxazolyl1oneнn806.806.2-бензтиазолил2-benzthiazolyl1oneнn807.807.6-бензимидазолил6-benzimidazolyl1oneнn808.808.6-бензоксазолил6-benzoxazolyl1oneнn809.8096-бензтиазолил6-benzthiazolyl1oneнn810.810.2-хиназолинил2-quinazolinyl1oneнn811.811.3 -(фенокси)-б-пиридил3 - (phenoxy) -b-pyridyl1oneнn812.812.4-(фенилкарбонил)фенил4- (phenylcarbonyl) phenyl1oneнn813.813.4-(фениламино)фенил4- (phenylamino) phenyl1oneнn814.814.4-циклогексилоксифенил4-cyclohexyloxyphenyl1oneнn815.815.4-(3 -тиенил)фенил4- (3-thienyl) phenyl1oneнn816.816.4-(пиразол-3 -ил)фенил4- (pyrazol-3-yl) phenyl1oneнn817.817.3,4-дихлорофенил3,4-dichlorophenyl1oneнn

Таблица 9Table 9

##К¹K¹ηηк²to²818.818.4-хлорофенил4-chlorophenyl1oneнn819.819.З-фторо-4-метоксифенил3-fluoro-4-methoxyphenyl1oneнn820.820.4-феноксифенил4-phenoxyphenyl1oneнn821.821.4-дифенил4-diphenyl1oneнn822.822.4-циклогекси лф ени л4-cyclohexy lf eni l1oneнn823.823.2-хинолил2-quinolyl1oneнn824.824.3-изохинолил3-isoquinolyl1oneнn825.825.3-хинолил3-quinolyl1oneнn

- 157 006973- 157 006973

Пример 826Example 826

№[4-(трет-Бутил)фенил]{2-[(2,3-дигидробензо[Ь]фуран-5-илметил)амино](3-пиридил)}карбоксамидNo. [4- (tert-Butyl) phenyl] {2 - [(2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-ylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide

Соединение получено из 2,3-дигидробензо[Ь]фуран-5-илметиламина по методике, описанной в примере 25. Масс-спектр: (Е8+) 402 (М+1)⁺; (Е8-) 400 (М-1)^-. Вычисл. для С₂₅Н₂₇^О₂: 401.21.The compound is obtained from 2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-ylmethylamine according to the procedure described in example 25. Mass spectrum: (E8 +) 402 (M + 1)⁺ ; (E8-) 400 (M-1)^- . Compute for C₂₅ H₂₇ ^ O₂ : 401.21.

Пример 827Example 827

{2-[(2,3-Дигидробензо[Ь]фуран-5-илметил)амино](3-пиридил)}-№-[3-(трифторометил)фенил] карбоксамид{2 - [(2,3-Dihydrobenzo [b] furan-5-ylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - No.- [3- (trifluoromethyl) phenyl] carboxamide

Соединение получено из 2,3-дигидробензо[Ь]фуран-5-илметиламина по методике, описанной в примере 25. Масс-спектр: (Е8+) 414 (М+1)⁺; (Е8-) 412 (м-1)^-. Вычисл. для С₂₂Н₁₈Ру№₃О₂:401.21.The compound is obtained from 2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-ylmethylamine according to the procedure described in example 25. Mass spectrum: (E8 +) 414 (M + 1)⁺ ; (E8-) 412 (m-1)^- . Compute for C₂₂ H₁₈ Ru№₃ O₂ : 401.21.

Следующие соединения (примеры 828-864) синтезированы по методике, описанной в примере 25 или 82 за исключением случаев, где это особо оговорено.The following compounds (Examples 828-864) were synthesized according to the procedure described in Example 25 or 82, unless otherwise indicated.

Таблица 10 оTable 10 about

ΥΥк¹to¹М+НM + HВычисл.Compute828.828.-ΝΗ(ΌΗ₂)₂--ΝΗ (ΌΗ₂ )₂ -375375374.2374.2829.829.-ХН(СН₂)₂--CH (CH₂ )₂ -375375374.2374.2830.830.-КН(СН₂)₂--KN (CH₂ )₂ -ΖΓΟ ΐΖΓΟ ΐ411411410.2410.2831.831.-МН(СН₂)₂--MN (CH₂ )₂ -387387386.1386.1832.832.-МН(СН₂)₂--MN (CH₂ )₂ -~ХУ~(~ HU ~ (361361360.2360.2

- 158 006973- 158 006973

Таблица 10 (прод.)Table 10 (cont.)

ОABOUT

833. -ΝΗ(ΌΗ₂)₂834. -ΝΗ(ΌΗ₂)₂835. -ΝΗ(ΌΗ₂)₂836. -ИН(СН₂)₂837. -ΝΗ((7Η₂)₂838. -КН(СН₂)₂-833.-ΝΗ (ΌΗ₂ )₂ 834.-ΝΗ (ΌΗ₂ )₂ 835.-ΝΗ (ΌΗ₂ )₂ 836.-IN (CH₂ )₂ 837.-ΝΗ ((7Η₂ )₂ 838.-KN (CH₂ )₂ -

К¹K¹

\ сн₃\ sn₃

НN

М+Н ВычислM + H Calculation

457 456.6457 456.6

437 436.4437 436.4

485.3 484.7485.3 484.7

388.3 387.5388.3 387.5

485.3 484.6485.3 484.6

486 485.5486 485.5

- 159 006973- 159 006973

Таблица 10 (прод.)Table 10 (cont.)

- 160 006973- 160 006973

Таблица 10 (прод.)Table 10 (cont.)

- 161 006973- 161 006973

854.854.

-БШ(СН₂)₂855.BSh (CH₂ )₂ 855.

-ЫН(СН₂)₂856.-UN (CH₂ )₂ 856.

-РШ(СН₂)₂857.- RSh (CH₂ )₂ 857.

-ЫН(СН₂)₂858. -ΝΗ(ΟΗ₂)₂859. -КН(СН₂)₂860. -ЬН(СН₂)₂Таблица 10-YN (CH₂ )₂ 858.-ΝΗ (ΟΗ₂ )₂ 859.-KH (CH₂ )₂ 860.-BH (CH₂ )₂ Table 10

АBUT

нn

М+НM + H

599599

471.3471.3

458458

418.1418.1

ВычислCalculation

598.6598.6

470.7470.7

457.3457.3

417.2417.2

402 401.1402 401.1

445.9 445.5445.9 445.5

432.1 431.5432.1 431.5

- 162 006973- 162 006973

Таблица 10 (прод.)Table 10 (cont.)

Пример 865Example 865

2-{[2-(1 -Изопропилазетидин-3-илметокси)пиридин-4-илметил] амино}-Л-(4-трифторометилфенил) никотинамид2 - {[2- (1 -Isopropylazetidin-3-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -L- (4-trifluoromethylphenyl) nicotinamide

2-Фторо-П-(4-трифторометилфенил)никотинамид (107 мг), 89 мг [2-(1-изопропилазетидин-3илметокси)пиридин-4-ил]метиламина и 95 мг NаНСО₃ растворяют в 10 мл 1рОН и нагревают до 80°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют 50 мл ЕЮАе и отфильтровывают образующийся осадок. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (20% (12 N NН₃/МеОН)/ЕΐОАс) и получают продукт в виде ярко-желтого масла. М+Н 500.1; вычисл. 499.2.2-Fluoro-P- (4-trifluoromethylphenyl) nicotinamide (107 mg), 89 mg of [2- (1-isopropylazetidin-3ylmethoxy) pyridin-4-yl] methylamine and 95 mg of NaHCO_{3 are} dissolved in 10 ml of 1 ROH and heated to 80 ° C for 18 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with 50 ml of EAAe and the precipitate formed was filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (20% (12 N NH₃ / MeOH) / EOAc) to give the product as a bright yellow oil. M + H 500.1; calculation 499.2.

Следующие соединения (примеры 866-939) были синтезированы по методике, приведенной выше.The following compounds (examples 866-939) were synthesized according to the procedure described above.

866) N-(4-трет-Бутилфенил)-2-{[2-(1-изопропилазетидин-3-илметокси)пиридин-4-илметил]амино} никотинамид. М+Н 488.1; вычисл. - 487.3866) N- (4-tert-Butylphenyl) -2 - {[2- (1-isopropylazetidin-3-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide. M + H 488.1; calculation - 487.3

- 163 006973- 163 006973

867) 2-[(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)амино]-Ы-{4-[1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил] фенил}никотинамид. М+Н 485.3; вычисл. 484.6.867) 2 - [(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) amino] -Y- {4- [1-methyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl] phenyl} nicotinamide. M + H 485.3; calculation 484.6.

868) Ы-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил) амино] никотинамид. М+Н 457.1; вычисл. 456.5.868) Y- (1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 457.1; calculation 456.5.

869) 2-[(2,3 - Дигидробензофуран-5-илметил)амино] -Ы-[3,3-диметил-1-(1-Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]никотинамид. М+Н 612.6; вычисл. 611.8.869) 2 - [(2,3 - Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) amino] -Y- [3,3-dimethyl-1- (1-Boc-piperidin-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H- indol-6-yl] nicotinamide. M + H 612.6; calculation 611.8.

870) 2-[(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)амино]-Ы-[3,3-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]никотинамид. М+Н 526.3; вычисл. 525.7.870) 2 - [(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) amino] -Y- [3,3-dimethyl-1- (1-methylpiperidin-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indole- 6-yl] nicotinamide. M + H 526.3; calculation 525.7.

871) Ы-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино) никотинамид. М+Н вычисл. 556.871) N- (1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - ({2- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) nicotinamide. M + H calc. 556.

872) 2-({2-[2-(1-Метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)-Ы-(3-трифторометилфенил)никотинамид. М+Н вычисл. 513.872) 2 - ({2- [2- (1-Methylpiperidin-4-yl) ethoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) -Y- (3-trifluoromethylphenyl) nicotinamide. M + H calc. 513.

873) Ы-(4-трет-Бутилфенил)-2-{[2-этилпиридин-4-илметил]амино}никотинамид.873) N- (4-tert-Butylphenyl) -2 - {[2-ethylpyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide.

874) Ы-(4-трет-Бутилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино) никотинамид. М+Н вычисл. 487.874) N- (4-tert-Butylphenyl) -2 - ({2- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) nicotinamide. M + H calc. 487.

875) 2-({2-[2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид. М+Н вычисл. 549.875) 2 - ({2- [2- (1-Methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) -Y- (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide. M + H calc. 549.

876) Ы-(4-Пентафтороэтилфенил)-2-{[2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид. М+Н вычисл. 535.876) Y- (4-Pentafluoroethylphenyl) -2 - {[2- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide. M + H calc. 535.

877) Ы-(4-трет-Бутилфенил)-2-{[2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино }никотинамид. М+Н вычисл. 473.877) Y- (4-tert-Butylphenyl) -2 - {[2- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide. M + H calc. 473.

878) Ы-[3-(4-Вос-пиперазин-1-илметил)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н 571.4; вычисл. Са1с'б 570.3.878) Y- [3- (4-Boc-piperazin-1-ylmethyl) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 571.4; calculation Ca1s'b 570.3.

879) Ы-[3-(4-Вос-пиперазин-1-карбонил)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н вычисл. 584.879) Y- [3- (4-Boc-piperazin-1-carbonyl) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H calc. 584.

880) Ы-[3-(4-Вос-пиперазин-1-карбонил)-5-трифторометилфенил]-2-(2-пиридин-4-илэтиламино)никотинамид. М+Н вычисл. 598.880) Y- [3- (4-Boc-piperazin-1-carbonyl) -5-trifluoromethylphenyl] -2- (2-pyridin-4-yl-ethylamino) nicotinamide. M + H calc. 598.

881) Ы-[3-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н вычисл. 534.881) Y- [3- (4-Methylpiperazin-1-ylmethyl) -4-pentafluoroethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H calc. 534.

882) Ы-[3-(4-Вос-пиперазин-1-илметил)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н 621.4; вычисл. 620.882) Y- [3- (4-Boc-piperazin-1-ylmethyl) -4-pentafluoroethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 621.4; calculation 620.

883) 2-{[2-(1-Метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-трифторометилфенил)никотинамид.883) 2 - {[2- (1-Methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -Y- (4-trifluoromethylphenyl) nicotinamide.

884) Ы-(4-трет-Бутилфенил)-2-{[2-(1-метиллиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид.884) N- (4-tert-Butylphenyl) -2 - {[2- (1-methylliperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide.

885) 2-({2-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид. М+Н 578.3. вычисл. 577.2.885) 2 - ({2- [3- (1-Methylpiperidin-4-yl) propoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) -Y- (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide. M + H 578.3. calculation 577.2.

886) Ν-( 1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид.886) Ν- (1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide.

887) Ν-[3,3 -диметил-1-(1 -метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 501.2; вычисл. 500.3.887) Ν- [3,3-dimethyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 501.2; calculation 500.3.

888) Ы-(1-Вос-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино] никотинамид.888) N- (1-Boc-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide.

889) Ν-[3.3 -диметил-1-(1-Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 601.6; вычисл. 600.34.889) Ν- [3.3-dimethyl-1- (1-Boc-piperidin-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 601.6; calculation 600.34.

890) Ν-[3,3 -диметил-1-(1 -метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид.890) Ν- [3,3-dimethyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide.

891) Ы-[1-(2-диметиламиноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-891) N- [1- (2-dimethylaminoacetyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridine-

4-илметил)амино]никотинамид.4-ylmethyl) amino] nicotinamide.

892) Ν-[ 1-(2-диметиламиноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид.892) Ν- [1- (2-dimethylaminoacetyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide.

893) 2-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино]-Н-[3-(1-Вос-пиперидин-4-илметокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид.893) 2 - [(2-Methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] -H- [3- (1-Boc-piperidin-4-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide.

894) Ы-[3,3-Диметил-1-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-2.3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид.894) Y- [3,3-Dimethyl-1- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -2.3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide.

895) Ы-[3,3-диметил-1-(2-Вос-аминоацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино] никотинамид.895) Y- [3,3-dimethyl-1- (2-Boc-aminoacetyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide.

896) Ы-[3,3-диметил-1-(2-Вос-аминоацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4-илметил) амино] никотинамид.896) N- [3,3-dimethyl-1- (2-Boc-aminoacetyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide.

897) 2-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино]-Ы-[3-(1-метилпирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид. М+Н 516.1.897) 2 - [(2-Methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] -Y- [3- (1-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide. M + H 516.1.

- 164 006973- 164 006973

898) 2-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино]-N-[3-(1-Вос-пиперидин-4-илметил)-5-трифторометилфенил]никотинамид. М+Н 501.3.898) 2 - [(2-Methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] -N- [3- (1-Boc-piperidin-4-ylmethyl) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide. M + H 501.3.

899) 2-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино]-N-[3-(4-Вос-пиперазин-1-илметил)-5-трифторометилфенил]никотинамид.899) 2 - [(2-Methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] -N- [3- (4-Boc-piperazin-1-ylmethyl) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide.

900) 2-{ [2-(3-Морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-пентафтороэтилфенил) никотинамид. М+Н 566.900) 2- {[2- (3-Morpholin-4-ylpropoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -Y- (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide. M + H 566.

901) (8) 2-{[2-(1-Метилпирролидин-2-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}-N-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид. М+Н 536.901) (8) 2 - {[2- (1-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -N- (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide. M + H 536.

902) N-(3-трет-Бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-илметил]амино} никотинамид. М+Н 495, Вычисл. 494.902) N- (3-tert-Butylisoxazol-5-yl) -2 - {[2- (3-morpholin-4-ylpropoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide. M + H 495, Calc. 494.

903) N-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино) пиридин-4-илметил]амино}никотинамид. М+Н 558; вычисл. 557.903) N- (1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - {[2- (3-morpholin-4-ylpropylamino) pyridin-4-ylmethyl ] amino} nicotinamide. M + H 558; calculation 557.

904) N-(4-трет-Бутилфенил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид. М+Н 504. Вычисл. 503.904) N- (4-tert-Butylphenyl) -2 - {[2- (3-morpholin-4-ylpropoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide. M + H 504. Calc. 503.

905) N-(4-трет-Бутилфенил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино }никотинамид. М+Н 409; вычисл. 489.905) N- (4-tert-Butylphenyl) -2 - {[2- (2-morpholin-4-ylethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide. M + H 409; calculation 489.

906) 2-([2-(2-Морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}-N-(4-трифторометилфенил)никотинамид. М+Н 502; вычисл. 501.906) 2 - ([2- (2-Morpholin-4-yl-ethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -N- (4-trifluoromethylphenyl) nicotinamide. M + H 502; calc. 501.

907) 2-{[2-(2-Морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}-N-(3-трифторометилфенил)никотинамид. М+Н 502; вычисл. 501.907) 2 - {[2- (2-Morpholin-4-yl-ethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -N- (3-trifluoromethylphenyl) nicotinamide. M + H 502; calculation 501.

908) 2-{[2-(2-Морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}-N-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид. М+Н 552; вычисл. 551.908) 2 - {[2- (2-Morpholin-4-yl-ethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -N- (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide. M + H 552; calculation 551.

909) N-(3-трет-Бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино} никотинамид. М+Н 481; вычисл. 480.909) N- (3-tert-Butylisoxazol-5-yl) -2 - {[2- (2-morpholin-4-ylethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide. M + H 481; calculation 480.

910) N-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид. М+Н 545; вычисл. 544.910) N- (1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - {[2- (2-morpholin-4-ylethoxy) pyridin-4-ylmethyl ] amino} nicotinamide. M + H 545; calculation 544.

911) N-(1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(1-Метилпиперидин-4-илокси) пиридин-4 -илметил] амино } никотинамид.911) N- (1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - {[2- (1-Methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-methylmethyl ] amino} nicotinamide.

912) 2-{[2-(1-Метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-N-(4-трифторометилфенил) никотинамид.912) 2 - {[2- (1-Methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -N- (4-trifluoromethylphenyl) nicotinamide.

913) 2-{[2-(1-Метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-N-(4-пентафтороэтилфенил) никотинамид.913) 2 - {[2- (1-Methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -N- (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide.

914) 2-{[2-(1-Метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-трет-бутилфенил)никотинамид.914) 2 - {[2- (1-Methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -Y- (4-tert-butylphenyl) nicotinamide.

915) (К) N-(4-трет-Бутилфенил)-2-{[2-( 1 -метилпирролидин-2-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид. М+Н 474; вычисл. 473.915) (K) N- (4-tert-Butylphenyl) -2 - {[2- (1-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide. M + H 474; calculation 473.

916) (К) N-[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил) амино] никотинамид.916) (K) N- [3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide.

917) (К) N-[3-(1-Метилпирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил) амино] никотинамид. М+Н 486; вычисл. 485.5.917) (K) N- [3- (1-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 486; calculation 485.5.

918) N-[3-(1-Метилпиперидин-4-илокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид.918) N- [3- (1-Methylpiperidin-4-yloxy) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide.

919) N-[3-(1-Метилпиперидин-4-илметил)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид.919) N- [3- (1-Methylpiperidin-4-ylmethyl) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide.

920) N-[4-трет-Бутил-3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 560; вычисл. 559.920) N- [4-tert-Butyl-3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) phenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 560; calculation 559.

921) N-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин4-илметил] амино }никотинамид.921) N- (3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin4-ylmethyl] amino} nicotinamide.

922) 2-({2-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)-N-(4-трифторометилфенил)никотинамид.922) 2 - ({2- [3- (1-Methylpiperidin-4-yl) propoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) -N- (4-trifluoromethylphenyl) nicotinamide.

923) 2-({2-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)-N-(3-трифторометилфенил)никотинамид.923) 2 - ({2- [3- (1-Methylpiperidin-4-yl) propoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) -N- (3-trifluoromethylphenyl) nicotinamide.

924) 2-({2-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)-пропокси]пиридин-4-илметил-4-илметил}амино)-N-(4-третбутилфенил)никотинамид.924) 2 - ({2- [3- (1-Methylpiperidin-4-yl) propoxy] pyridin-4-ylmethyl-4-ylmethyl} amino) -N- (4-tert-butylphenyl) nicotinamide.

925) 2-({2-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)-N-(3-трет-бутилизоксазол-5 -ил)никотинамид.925) 2 - ({2- [3- (1-Methylpiperidin-4-yl) propoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) -N- (3-tert-butylisoxazole-5-yl) nicotinamide.

926) N-(3,3 -Диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)никотинамид.926) N- (3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - ({2- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) propoxy] pyridin-4- ilmethyl} amino) nicotinamide.

927) 2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(3,9,9-триметил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-азафлуорен-6ил)никотинамид.927) 2 - [(Pyridin-4-ylmethyl) amino] -N- (3,9,9-trimethyl-2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-1H-3-azafluoren-6yl) nicotinamide.

928) N-[3,3-Диметил-1-(1-Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4илметил)амино] никотинамид.928) N- [3,3-Dimethyl-1- (1-Boc-piperidin-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(pyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide.

- 165 006973- 165 006973

929) N-[3,3 -Диметил-1-(1 -метилпиперидин-4-илметил)-2.3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4илметил)амино]никотинамид. М+Н 485.3; вычисл. 484.6.929) N- [3,3-Dimethyl-1- (1-methylpiperidin-4-ylmethyl) -2.3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(pyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 485.3; calculation 484.6.

Следующие соединения (примеры 930-937) были синтезированы по методике, описанной выше, но с заменой К₂СО₃ на №1НСО₃.The following compounds (examples 930-937) were synthesized according to the procedure described above, but with the replacement of K₂ CO₃ by No.₁ HCO₃ .

930) 2-{[2-(1-Метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}-№(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид. М+Н 550.2; вычисл. 549.2.930) 2 - {[2- (1-Methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -№ (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide. M + H 550.2; calculation 549.2.

932) N-(1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси) пиридин-4-илметил]амино}никотинамид. М+Н 543.4; вычисл. 542.3.932) N- (1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl ] amino} nicotinamide. M + H 543.4; calculation 542.3.

933) №(4-трет-Бутилфенил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил]амино} никотинамид. М+Н 504.3; вычисл. 503.6.933) No. (4-tert-Butylphenyl) -2 - {[2- (3-morpholin-4-ylpropylamino) pyrimidin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide. M + H 504.3; calculation 503.6.

934) 2-{[2-(3-Морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил]амино}-№(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид. М+Н 566.3; вычисл. 565.55.934) 2 - {[2- (3-Morpholin-4-ylpropylamino) pyrimidin-4-ylmethyl] amino} -№ (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide. M + H 566.3; calculation 565.55.

935) 2-{[2-(3-Морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил]амино}-№(3-трифторометилфенил)никотинамид. М+Н 516.0; вычисл. 515.5.935) 2 - {[2- (3-Morpholin-4-ylpropylamino) pyrimidin-4-ylmethyl] amino} -№ (3-trifluoromethylphenyl) nicotinamide. M + H 516.0; calculation 515.5.

936) №(4-трет-Бутилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино]пиримидин-4-илметил} амино)никотинамид. М+Н Вычисл. 487.6.936) No. (4-tert-Butylphenyl) -2 - ({2- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethylamino] pyrimidin-4-ylmethyl} amino) nicotinamide. M + H Calc. 487.6.

937) №(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино]пиримидин-4-илметил}амино)никотинамид. М+Н Вычисл. 542.69.937) No. (1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - ({2- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethylamino] pyrimidine -4-ylmethyl} amino) nicotinamide. M + H Calc. 542.69.

Следующие соединения (примеры 938-939) были синтезированы по методике, описанной выше, но с заменой Ск₂СО₃ на Ν^^^The following compounds (examples 938-939) were synthesized according to the procedure described above, but with the replacement of CK₂ CO₃ by Ν ^^^

938) 2-{ [2-(1 -Метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино }-№[3-(1-метилпиперидин4-ил)-5-трифторометилфенил]никотинамид. М+Н 597.0; вычисл. 596.7.938) 2- {[2- (1-Methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -No [3- (1-methylpiperidin4-yl) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide. M + H 597.0; calculation 596.7.

939) N-(3 -трет-Бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил] амино [никотинамид. М+Н 479; вычисл. 478.3.939) N- (3-tert-Butylisoxazol-5-yl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino [nicotinamide. M + H 479; calculation 478.3.

Следующие соединения (Примеры 940-945) синтезированы по методике, описанной выше, но с заменой ΐ-ВиОН на 1рОН.The following compounds (Examples 940-945) were synthesized according to the procedure described above, but with the replacement of ΐ-ViOH with 1рОН.

940) №[3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н 558.1. Вычисл. 557.6.940) No. [3- (1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 558.1. Compute 557.6.

941) 2-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино] -№[3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид. М+Н 588.1. Вычисл. 587.2.941) 2 - [(2-Methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] -№ [3- (1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide. M + H 588.1. Compute 587.2.

942) 2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-№(2,2,4-триметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил) никотинамид. М+Н 404.5; вычисл. 403.2.942) 2 - [(Pyridin-4-ylmethyl) amino] -№ (2,2,4-trimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl) nicotinamide. M + H 404.5; calculation 403.2.

943) №(4-Ацетил-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил) амино] никотинамид. М+Н 432.1; вычисл. 431.5.943) No. (4-Acetyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 432.1; calculation 431.5.

944) №(2,2-Диметил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н 404.5; вычисл. 403.2.944) No. (2,2-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 404.5; calculation 403.2.

945) 2-{[2-(1-Бензгидрилазетидин-3-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-№(4-трет-бутилфенил) никотинамид, М+Н 598.4; вычисл. 597.3.945) 2 - {[2- (1-Benzhydrylazetidin-3-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -№ (4-tert-butylphenyl) nicotinamide, M + H 598.4; calculation 597.3.

Следующие соединения (примеры 946-993) были синтезированы по методике, описанной выше, если не указаны особые условия.The following compounds (Examples 946-993) were synthesized according to the procedure described above, unless specific conditions are indicated.

946) №(4,4-Диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид получали с использованием МеОН в качестве растворителя при 110°С. М+Н 402.3.946) No. (4,4-Dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide was obtained using MeOH as solvent at 110 ° C. M + H 402.3.

947) №(4-трет-Бутилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино) никотинамид получали с использованием пентанола при 95°С. М+Н Вычисл. 501.947) No. (4-tert-Butylphenyl) -2 - ({2- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) nicotinamide was prepared using pentanol at 95 ° C. M + H Calc. 501.

948) №(3-трет-Бутил-изоксазол-5-ил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил} амино)никотинамид получали с использованием пиридина при 95°С. М+Н Вычисл.492.948) No. (3-tert-Butyl-isoxazol-5-yl) -2 - ({2- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) nicotinamide was prepared using pyridine at 95 ° C. M + H Calculation. 492.

949) №(3-трифторометилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил} амино)никотинамид получали с использованием пиридина при 95°С. М+Н Вычисл. 513.949) No. (3-trifluoromethylphenyl) -2 - ({2- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) nicotinamide was prepared using pyridine at 95 ° C. M + H Calc. 513.

950) 2-[(2,3-Дигидробензофуран-6-илметил)амино]-№[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил] никотинамид получали с использованием ΌΙΕΑ при 120°С. М+Н 663.4; вычисл. 662.6.950) 2 - [(2,3-Dihydrobenzofuran-6-ylmethyl) amino] -No [3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] nicotinamide was obtained using ΌΙΕΑ at 120 ° C. M + H 663.4; calculation 662.6.

951) (В) №[3-(2-Гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4илметил)амино] никотинамид получали с использованием 1рОН в качестве растворителя при 135°С. М+Н 566.5; Вычисл. 565.5.951) (B) No. [3- (2-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] -2 - [(pyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide was obtained using 1pOH as solvent at 135 ° C . M + H 566.5; Compute 565.5.

952) (8) №[3-(2-Гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4илметил)амино] никотинамид получали с использованием 1рОН в качестве растворителя при 135°С. М+Н 566.5; Вычисл. 565.5.952) (8) No. [3- (2-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] -2 - [(pyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide was obtained using 1рОН as a solvent at 135 ° C . M + H 566.5; Compute 565.5.

953) №[4-трет-Бутил-3-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид получали с использованием 1рОН в качестве растворителя при 130°С. М+Н 488.3; вычисл. 87.6.953) No. [4-tert-Butyl-3- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) phenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide was obtained using 1рОН as a solvent at 130 ° C. M + H 488.3; calculation 87.6.

954) №[3-(1-Метилпиперидин-4-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил) амино] никотинамид получали с использованием 1рОН в качестве растворителя при 135°С. М+Н 550.2; вычисл. 549.5.954) No. [3- (1-Methylpiperidin-4-ylmethoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide was prepared using 1рОН as a solvent at 135 ° C. M + H 550.2; calculation 549.5.

- 166 006973- 166 006973

955) Ы-[4-Пентафтороэтилфенил-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид получали с использованием 1рОН в качестве растворителя при 130°С. М+Н 550.1; вычисл. 549.5.955) Y- [4-Pentafluoroethylphenyl-3- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) phenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide was prepared using 1рОН as a solvent at 130 ° C. M + H 550.1; calculation 549.5.

956) Ы-[4-Трифторометил-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид получали с использованием 1рОН в качестве растворителя при 130°С. М+Н 486.3; вычисл. 485.5.956) Y- [4-Trifluoromethyl-3- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) phenyl] -2 - [(pyridin-4-yl-methyl) amino] nicotinamide was prepared using 1рОН as a solvent at 130 ° C. M + H 486.3; calculation 485.5.

957) (8) Ы-[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил) амино]никотинамид получали с использованием Э1ЕА при 135°С. М+Н 572. Вычисл. 571.6.957) (8) Y- [3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide was obtained using E1EA at 135 ° C. M + H 572. Calc. 571.6.

958) (К.) Ν-3-( 1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил) амино]никотинамид получали с использованием Э1ЕА при 130°С. М+Н 622. Вычисл. 621.6.958) (K.) Ν-3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -4-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide was obtained using E1EA at 130 ° C. M + H 622. Calc. 621.6.

959) (К) №[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил) амино]никотинамид получали с использованием Э1ЕА при 130°С. М+Н 622.4. Вычисл. 621.6.959) (K) No. [3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide was obtained using E1EA at 130 ° C. M + H 622.4. Compute 621.6.

960) №(4-трет-Бутилфенил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино Никотинамид получали с использованием пиридина и ТЕА при 90°С. М+Н 474.960) No. (4-tert-Butylphenyl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino Nicotinamide was prepared using pyridine and TEM at 90 ° C. M + H 474.

961) №(3-Трифторометилфенил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино} никотинамид получали с использованием пиридина и ТЕА при 90°С. М+Н 486.961) No. (3-Trifluoromethylphenyl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide was prepared using pyridine and TEM at 90 ° C. M + H 486.

962) №(3-трет-Бутил-изоксазол-5-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино} никотинамид получали с использованием пиридина и ТЕА при 90°С. М+Н 465.962) No. (3-tert-Butyl-isoxazol-5-yl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide was prepared using pyridine and TEM at 90 ° FROM. M + H 465.

963) №[3-(3-Пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид получали с использованием пиридина при 90°С. М+Н 498; вычисл. 497.6.963) No. [3- (3-Piperidin-1-ylpropyl) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide was prepared using pyridine at 90 ° C. M + H 498; calculation 497.6.

964) №[3-(3-Морфолин-4-илпропил)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид получали при 130°С. М+Н 500. Вычисл. 499.2.964) No. [3- (3-Morpholin-4-ylpropyl) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide was obtained at 130 ° C. M + H 500. Calc. 499.2.

965) 2-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино]-Ж[3-(1-Вос-пиперидин-4-илокси)-5-трифторометилфенил] никотинамид получали при 130°С. М+Н 602. Вычисл. для С₃₀Н₃.-|РЖО₅:601.6.965) 2 - [(2-Methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] -J [3- (1-Boc-piperidin-4-yloxy) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide was obtained at 130 ° C. M + H 602. Calc. for С₃₀ Н₃ .- | РЖО₅ : 601.6.

967) №{4-трет-Бутил-3-[2-(1-Вос-пиперидин-4-ил)этокси]фенил}-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид получали с использованием Э1ЕА и 1рОН при 130°С. М+Н 574.6.967) No. {4-tert-Butyl-3- [2- (1-Boc-piperidin-4-yl) ethoxy] phenyl} -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide was obtained using E1EA and 1pOH at 130 ° C. M + H 574.6.

968) №[4-трет-Бутил-3-(1-метилазетидин-3-илметокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид получали с использованием Э1ЕА и 1рОН при 130°С. М+Н 546.968) No. [4-tert-Butyl-3- (1-methylazetidin-3-ylmethoxy) phenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide was obtained using E1EA and 1pOH at 130 ° C. M + H 546.

969) №(3,3-Диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1Х-бензо[й]изотиазол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид получали при 130°С. М+Н 424; вычисл. 423.969) No. (3,3-Dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1X-benzo [th] isothiazol-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide received at 130 ° C. M + H 424; calculation 423.

970) Ν-| 1,1,4,4-Тетраметил-1.2,3.4-тетрагидронафт-6-ил|-2-|(пиридин-4-илметил)амино| никотинамид получали при 130°С. М+Н 415; вычисл. 414.970) Ν- | 1,1,4,4-Tetramethyl-1.2,3.4-tetrahydronaphth-6-yl | -2- | (pyridin-4-ylmethyl) amino | nicotinamide was obtained at 130 ° C. M + H 415; calculation 414.

971) №{4-[1-Метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]фенил}-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид получали с использованием пиридина. М+Н 444; вычисл. 443.27.971) No. {4- [1-Methyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl] phenyl} -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide was prepared using pyridine. M + H 444; calculation 443.27.

972) 2-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино] -№{4-[1-метил- 1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил] фенил} никотинамид получали с использованием пиридина и NаНСΟ₃ при 110°С. Масс-спектр: 473 (М+Н), вычисл. для С₂₈Н₃₅^О₂ - 472.6.972) 2 - [(2-Methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] -№ {4- [1-methyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl] phenyl} nicotinamide was prepared using pyridine and NaHCΟ₃ with 110 ° C. Mass spectrum: 473 (M + H), calc. for C₂₈ H₃₅ ^ O₂ - 472.6.

973) №(3,3-Диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид получали с использованием 1рОН при 120°С. М+Н 375; вычисл.для С₂₇Н₃₂^О: 374.973) No. (3,3-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide was obtained using 1ROH at 120 ° C. M + H 375; Calcd. for C₂₇ H₃₂ ^ O: 374.

974) 2-{[2-(3-Диметиламинопропокси)пиридин-4-илметил]амино}-№(4-пентафтороэтилфенил) никотинамид. М+Н 524; вычисл. 523.2.974) 2 - {[2- (3-Dimethylaminopropoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -№ (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide. M + H 524; calculation 523.2.

975) №[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н 470.4; вычисл. 469.21.975) No. [3- (1-Methylpiperidin-4-yl) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 470.4; calculation 469.21.

976) 2-{[2-(1-Метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}-№[3-(1-метилпиперидин4-ил)-5-трифторометилфенил]никотинамид. М+Н 597.0; вычисл. 596.31.976) 2 - {[2- (1-Methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -№ [3- (1-methylpiperidin4-yl) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide. M + H 597.0; calculation 596.31.

977) №[3-(Азетидин-3-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 458.1; вычисл. 457.2.977) No. [3- (Azetidin-3-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 458.1; calculation 457.2.

978) №(3-Гидрокси-5-трифторометилфенил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 388.9; вычисл. 388.11.978) No. (3-Hydroxy-5-trifluoromethylphenyl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 388.9; calculation 388.11.

979) №(2-Ацетил-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н 430; вычисл. 429.22.979) No. (2-Acetyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 430; calculation 429.22.

980) №[2-(4-Метоксибензил)-4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-2-[(пиридин4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 522.3; вычисл. 521.24.980) No. [2- (4-Methoxybenzyl) -4,4-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl] -2 - [(pyridin4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 522.3; calculation 521.24.

981) №(2-Ацетил-4,4- диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-[(хинолин-4-илметил)амино] бензамид. М+Н 479; вычисл. 478.24.981) No. (2-Acetyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -2 - [(quinolin-4-ylmethyl) amino] benzamide. M + H 479; calculation 478.24.

982) 2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-№[3-(2-пирролидин-1-илэтокси)-4-трифторометилфенил] никотинамид. М+Н 486; вычисл. 485.982) 2 - [(Pyridin-4-ylmethyl) amino] -№ [3- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) -4-trifluoromethylphenyl] nicotinamide. M + H 486; calculation 485.

983) 2-{[2-(1-Метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ж(3-трифторометилфенил)никотинамид. М+Н 500.5; вычисл. 499.5.983) 2 - {[2- (1-Methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -G (3-trifluoromethylphenyl) nicotinamide. M + H 500.5; calculation 499.5.

984) №[3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-4-трет-бутилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 546. Вычисл. 545.984) No. [3- (1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy) -4-tert-butylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 546. Calc. 545.

985) Метиловый эфир 2-метил-2-[4-({2-[(пиридин-4-илметил)амино]пиридин-3-карбонил} амино)фенил]пропионовой кислоты. М+Н 405; вычисл. 404.985) 2-Methyl-2- [4 - ({2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] pyridin-3-carbonyl} amino) phenyl] propionic acid methyl ester. M + H 405; calculation 404.

- 167 006973- 167 006973

986) N-(4-трет-Бутилфенил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил]амино} никотинамид. М+Н 504.3; вычисл. 503.986) N- (4-tert-Butylphenyl) -2 - {[2- (3-morpholin-4-ylpropylamino) pyrimidin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide. M + H 504.3; calculation 503.

987) N-(4-пентафтороэтилфенил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил] амино [никотинамид. М+Н 566.3; вычисл. 565.987) N- (4-pentafluoroethylphenyl) -2 - {[2- (3-morpholin-4-ylpropylamino) pyrimidin-4-ylmethyl] amino [nicotinamide. M + H 566.3; calculation 565.

988) N-(4-трифторометилфенил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил] амино} никотинамид. М+Н 516.0; вычисл. 515.988) N- (4-trifluoromethylphenyl) -2 - {[2- (3-morpholin-4-ylpropylamino) pyrimidin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide. M + H 516.0; calculation 515.

989) N-(4-трет-Бутилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино]пиримидин-4-илметил} амино)никотинамид. М+Н 488.4; вычисл. 487.989) N- (4-tert-Butylphenyl) -2 - ({2- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethylamino] pyrimidin-4-ylmethyl} amino) nicotinamide. M + H 488.4; calculation 487.

990) N-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-((2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино]пиримидин-4-илметил)амино)никотинамид. М+Н 543.5; вычисл. 542.990) N- (1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - ((2- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethylamino] pyrimidin-4-ylmethyl) amino) nicotinamide. M + H 543.5; calculation 542.

991) N-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6иламино)никотинамид. М+Н 459.3.991) N- (1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2- (2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-6ylamino) nicotinamide. M + H 459.3.

992) 2-({2-[2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этиламино]пиримидин-4-илметил}амино)-N-(3-трифторометилфенил)никотинамид. М+Н 500.4; вычисл. 499.992) 2 - ({2- [2- (1-Methylpyrrolidin-2-yl) ethylamino] pyrimidin-4-ylmethyl} amino) -N- (3-trifluoromethylphenyl) nicotinamide. M + H 500.4; calculation 499.

Пример 993Example 993

N-(3,3-Диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4илметил} амино)никотинамидN- (3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - ({2- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy] pyridin-4ylmethyl} amino) nicotinamide

N-(1 - Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси] пиридин-4-илметил}амино)никотинамид (300 мг, пример 871) растворяют в 20 мл конц. НС1 и 20 мл ЕЮН и нагревают 4 ч 70°С. Смесь концентрируют и остаток разбавляют насыщенным раствором №НСО₃ и СН₂С1₂. Органический слой сушат над №₂8О₄ и концентрируют с образованием целевого соединения. М+Н 515. Вычисл. для С^Н^^Оу 514.N- (1 - Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - ({2- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy] pyridin- 4-ylmethyl} amino) nicotinamide (300 mg, example 871) was dissolved in 20 ml conc. HC1 and 20 ml of ENJ and heated for 4 hours at 70 ° C. The mixture was concentrated and the residue was diluted with saturated solution of HCO₃ and CH₂ Cl₂ . The organic layer is dried over No.₂ 8O₄ and concentrated to form the target compound. M + H 515. Calc. for C ^ H ^^ Oy 514.

Следующие соединения (Примеры 995-1009) были синтезированы по методике, описанной выше, если не указаны особые условияThe following compounds (Examples 995-1009) were synthesized according to the procedure described above, unless specific conditions are indicated.

995) N-(2,2-Диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н 390.3; вычисл. 389.4.995) N- (2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 390.3; calculation 389.4.

996) N-(4,4-Диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н 388.3.996) N- (4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 388.3.

997) N-(3,3 -Диметил-2,3 -дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин4-илметил]амино} никотинамид. М+Н 501.3; вычисл. 500.3.997) N- (3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin4-ylmethyl] amino} nicotinamide. M + H 501.3; calculation 500.3.

998) N-(3,3-Диметил-1-пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид получали с использованием Ш НС1 в эфире и диоксане при комнатной температуре. М+Н 457.2; вычисл. 456.7.998) N- (3,3-Dimethyl-1-piperidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide was prepared using Ш НС1 in ether and dioxane at room temperature. M + H 457.2; calculation 456.7.

999) N-(3,3 -Диметил-2,3 -дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино] пиридин-4-илметил}амино)никотинамид. М+Н вычисл. 500.65.999) N- (3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - ({2- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethylamino] pyridin-4- ilmethyl} amino) nicotinamide. M + H calc. 500.65.

1000) N-(3,3-Диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 404.3; вычисл. 403.2.1000) N- (3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 404.3; calculation 403.2.

1001) N [3,3 -Диметил-1 -(пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1 Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид получали с использованием Ш НС1 в ЕЮАс. М+Н 501.4; вычисл. 500.3.1001) N [3,3-Dimethyl-1 - (piperidin-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1 H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] Nicotinamide was prepared using III HCl in ESAc. M + H 501.4; calculation 500.3.

1002) N-(3,3-Диметил-1-пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино]никотинамид. М+Н 487.4; вычисл. 486.3.1002) N- (3,3-Dimethyl-1-piperidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(2-methoxypyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 487.4; calculation 486.3.

1003) 2-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино]-N-[3-(пиперидин-4-илметокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид получали с использованием Ш НС1 в ЕЮАс.1003) 2 - [(2-Methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] -N- [3- (piperidin-4-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide was obtained using III HCl in EJAc.

1004) N [3,3 - Диметил-1 -(пирролидин-2-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид получали с использованием Ш НС1 в ЕЮАс.1004) N [3,3 - Dimethyl-1 - (pyrrolidin-2-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide obtained using W HC1 in ESA.

1005) 2- [(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино]-N-[3-(пиперазин-1-илметил)-5-трифторофенил] никотинамид получали с использованием Ш НС1 в ЕЮАс. М+Н 501.3.1005) 2- [(2-Methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] -N- [3- (piperazin-1-ylmethyl) -5-trifluorophenyl] nicotinamide was obtained using III HCl in EJAc. M + H 501.3.

- 168 006973- 168 006973

1006) \-(3,3-Диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)-пиридин-4илметил]амино}никотинамид. М+Н 503; вычисл. 502.1006) \ - (3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - {[2- (2-morpholin-4-ylethoxy) -pyridin-4ylmethyl] amino} nicotinamide. M + H 503; calculation 502.

1007) Ν-(3,3 - Диметил-2.3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4илметил]амино}никотинамид. М+Н 529.1007) Ν- (3,3 - Dimethyl-2.3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4ylmethyl] amino} nicotinamide. M + H 529.

1008) \-(3,3-Диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-ил-пропиламино)пиридин4-илметил]амино}никотинамид. М+Н 516; вычисл. 515.1008) \ - (3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - {[2- (2-morpholin-4-yl-propylamino) pyridin4-ylmethyl] amino} nicotinamide . M + H 516; calculation 515.

1009) Ν-(3,3 - Диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино] пиримидин-4-илметил}амино)никотинамид. М+Н 501.4; вычисл. 500.1009) Ν- (3,3 - Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - ({2- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethylamino] pyrimidin-4- ilmethyl} amino) nicotinamide. M + H 501.4; calculation 500.

Пример 1010Example 1010

\-(4-Пентафтороэтилфенил)-2-[(пиримидин-4-илметил)амино]никотинамид\ - (4-Pentafluoroethylphenyl) -2 - [(pyrimidin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide

2-Амино-\-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид (180 мг), 40 мг ТкОН и 10 мл раствора пиримидин-4-карбоксальдегида в ЭМ8О перемешивают 6 ч при 60°С. Обрабатывают 200 мг №164, и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Масс-спектр: (Е8⁺): 566.3 (М+Н)⁺; вычисл. для С₂₆Н₂₈р5\7Ο₂ - 565.2-amino - \ - (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide (180 mg), 40 mg TkOH and 10 ml of a solution of pyrimidine-4-carboxaldehyde in EM8O were stirred for 6 hours at 60 ° C. 200 mg No. 164 is treated and stirred for 2 hours at room temperature. Mass spectrum: (E8⁺ ): 566.3 (M + H)⁺ ; calculation for C₂₆ H₂₈ p5 \ 7Ο₂ - 565.

Пример 1011Example 1011

2-{[2-(Азетидин-3-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-\-(4-трет-бутилфенил)никотинамид 2-{[2-(1-Бензгидрилазетидин-3-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-\-(4-трет-бутилфенил)никотинамид (210 мг) с 5 мл Е!₃81Н и 15 мл ТРА нагревают до кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 9 ч. Смесь концентрируют, затем разбавляют 50 мл СН₂С1₂ и промывают 50 мл насыщенного раствора \аНСΟ₃ и 30 мл насыщенного раствора сушат над Мд8О₄ и очищают хроматографией на силикагеле (10% МеОН/2М ΝΉ₃ 90% ЕЮАс). Получают продукт в виде желтого порошка. М+Н 432.5. Вычисл. для С₂5Н₂9\5Ο₂ - 431.2.2 - {[2- (Azetidin-3-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} - \ - (4-tert-butylphenyl) nicotinamide 2 - {[2- (1-Benzhydrylazetidin-3-yloxy) pyridin-4 -ylmethyl] amino} - \ - (4-tert-butylphenyl) nicotinamide (210 mg) with 5 ml of E!₃ 81N and 15 ml of TPA are heated to boiling and refluxed for 9 hours. The mixture is concentrated, then diluted with 50 ml of CH₂ Cl₂ and washed with 50 ml of saturated solution \ ANCΟ₃ and 30 ml of saturated solution is dried over MD8O₄ and purified silica gel chromatography (10% MeOH / 2M ΝΉ₃ 90% ENAc). The product is obtained in the form of a yellow powder. M + H 432.5. Compute for C₂ 5H₂ 9 \ 5Ο₂ - 431.2.

Пример 1012Example 1012

\-(2,3,3-Триметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1λ'-бензо[б]изотиазол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил) амино]бензамид \-(3,3-Диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1λ'-бензо[б]изотиазол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил) амино]бензамид (110 мг) растворяют в ДМФА и добавляют 30 мг МН. Смесь перемешивают 15 мин и добавляют 18 мкл Ме1, после чего перемешивают 10 мин. Растворитель выпаривают и вещество очищают препаративной ТСХ (10% МеОН/ЕЮАс). М+Н 438; Вычисл. для С^Щ^О^: 437.1.\ - (2,3,3-Trimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ'-benzo [b] isothiazol-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino ] benzamide \ - (3,3-Dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ'-benzo [b] isothiazol-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino ] benzamide (110 mg) was dissolved in DMF and 30 mg MN was added. The mixture was stirred for 15 minutes and 18 μl of Me1 was added, followed by stirring for 10 minutes. The solvent was evaporated and the substance was purified by preparative TLC (10% MeOH / EuAc). M + H 438; Compute for C ^ U ^ ^ O ^: 437.1.

Следующие соединения (примеры 1013-1014) были синтезированы по методике, приведенной выше, если не указаны особые условия.The following compounds (examples 1013-1014) were synthesized according to the procedure described above, unless specific conditions are indicated.

1013) \-[3,3-Диметил-1,1-диоксо-2-(2-пиперидин-1-илэтил)-2,3-дигидро-1Н-1λ'-бензо[б]изотиазол6-ил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 535;1013) \ - [3,3-Dimethyl-1,1-dioxo-2- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -2,3-dihydro-1H-1λ'-benzo [b] isothiazol6-yl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 535;

Вычисл. для С^Н^еО^: 534.Compute for C ^ H ^ eO ^: 534.

1014) \-[2-(2-Диметиламиноэтил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1λ'-бензо[б]изотиазол-6ил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 495; Вычисл. 494.1014) \ - [2- (2-Dimethylaminoethyl) -3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ'-benzo [b] isothiazole-6yl] -2 - [(pyridine -4-ylmethyl) amino] nicotinamide. M + H 495; Compute 494.

- 169 006973- 169 006973

Пример 1015Example 1015

2-[(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)амино]-Н-(1-Вос-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин7-ил)никотинамид М+Н 529.4. Вычисл. 528.3.2 - [(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) amino] -H- (1-Boc-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin7-yl) nicotinamide M + H 529.4. Compute 528.3.

Пример 1016Example 1016

2-[(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)амино]-Н-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил) никотинамид2 - [(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) amino] -H- (4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) nicotinamide

М+Н 429.2. Вычисл. 228.2.M + H 429.2. Compute 228.2.

Пример 1017 рExample 1017 p

р--рp - p

2-[(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)амино]-Н-[4-пентафтороэтил-3-(пирролидин-2илметокси)фенил]никотинамид2 - [(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) amino] -H- [4-pentafluoroethyl-3- (pyrrolidin-2ylmethoxy) phenyl] nicotinamide

М+Н 663.4. Вычисл. 662.3.M + H 663.4. Compute 662.3.

Пример 1018Example 1018

Н-(3,3-Диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]никотинамидH- (3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(tetrahydropyran-4-ylmethyl) amino] nicotinamide

М+Н 381.3.M + H 381.3.

- 170 006973- 170 006973

Пример 1019Example 1019

N-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-Дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино] никотинамидN- (1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(tetrahydropyran-4-ylmethyl) amino] nicotinamide

М+Н 430.M + H 430.

Пример 1020Example 1020

Несмотря на то, что фармакологические свойства соединений формул 1-Х11 изменяются в зависимости от их строения, их активность можно продемонстрировать ΐπ νίνο. Фармакологические свойства заявляемых соединений можно подтвердить многочисленными испытаниями ΐπ νΐΐΓο. Примеры фармакологических испытаний заявляемых соединений и их солей приведены ниже. Соединения проявляют активность в ингибировании ΚΌΒ-киназы в дозах менее 50 мкМ.Despite the fact that the pharmacological properties of the compounds of formulas 1-X11 vary depending on their structure, their activity can be demonstrated ΐπ νίνο. The pharmacological properties of the claimed compounds can be confirmed by numerous tests ΐπ νΐΐΓο. Examples of pharmacological tests of the claimed compounds and their salts are given below. The compounds are active in inhibiting ΚΌΒ kinase in doses of less than 50 μM.

Биологические испытанияBiological tests

Опыты по пролиферации НИУЕСNRUES proliferation experiments

Эндотелиальные клетки человеческой пупочной вены (НИУЕС), взятые из большого массива доноров, получены от фирмы С1опейс8, 1пс. в замороженном виде. Эти клетки для серии 1 размораживают и распределяют в среде ЕВМ-2 до использования в сериях 2 или 3. Клетки обрабатывают трипсином, промывают смесью ИМЕМ + 10% ГВ8 + антибиотик и центрифугируют со скоростью 1000 об/мин в течение 10 мин. Перед центрифугированием небольшое количество клеток отбирают для счета. После центрифугирования среду удаляют и клетки вторично суспендируют в нужном объеме 1)МЕ'М + 10% ГВ8 + антибиотик до концентрации 3х10⁵ клеток/мл. Проводят повторный подсчет клеток для проверки их концентрации. Клетки разбавляют до концентрации 3х10⁴ клеток/мл в смеси ИМЕМ + 10% ГВ8 + антибиотик и 100 мкл клеток наносят на пластинку с 96 ячейками. Клетки выдерживают при 37°С в течение 22 ч.Human umbilical vein endothelial cells (NIEC) taken from a large array of donors were obtained from C1opeis8, 1ps. in frozen form. These cells for series 1 are thawed and distributed in an EBM-2 medium until used in series 2 or 3. The cells are trypsinized, washed with IMEM + 10% HB8 + antibiotic and centrifuged at 1000 rpm for 10 minutes. Before centrifugation, a small number of cells are selected for counting. After centrifugation, the medium is removed and the cells are resuspended in the required volume 1) ME'M + 10% HB8 + antibiotic to a concentration of 3x10⁵ cells / ml. Re-count the cells to check their concentration. Cells are diluted to a concentration of 3x10⁴ cells / ml in a mixture of IMEM + 10% HB8 + antibiotic and 100 μl of the cells are applied to a plate with 96 cells. Cells are maintained at 37 ° C for 22 hours.

Перед окончанием инкубационного периода готовят разбавленные растворы соединений в ДМСО путем последовательного пятикратного разбавления с таким расчетом, чтобы концентрации в каждой серии превышали конечную величину в 400 раз. Пробы в 2.5 мкл от каждого этапа разбавления растворяют далее в 1 мл ИМЕМ + 10% ГВ 8 + антибиотик, получая 400-кратное разбавление. Также готовят раствор 0.25% ДМСО для образца с нулевой концентрацией. Через 22 ч среду удаляют и добавляют по 100 мкл от каждого разбавления. Клетки выдерживают при 37°С в течение 2-3 ч.Before the end of the incubation period, dilute solutions of the compounds in DMSO are prepared by sequential five-fold dilution so that the concentrations in each series exceed the final value by 400 times. Samples of 2.5 μl from each dilution step are further dissolved in 1 ml of IMEM + 10% HS 8 + antibiotic, resulting in a 400-fold dilution. A 0.25% DMSO solution is also prepared for the sample with zero concentration. After 22 hours, the medium is removed and 100 μl of each dilution is added. Cells are maintained at 37 ° C for 2-3 hours.

Во время прединкубационного периода факторы роста разбавляют до нужных концентраций. Готовят растворы ИМЕМ + 10% ГВ8 + антибиотик, содержащие УЕОГ или ЪГОГ в концентрациях 50, 10, 2, 0.4, 0.08 и 0 нг/мл. Для клеток, обработанных препаратами по настоящему изобретению, готовят растворы УЕОГ с концентрацией 550 нг/мл или ЪГОГ с концентрацией 220 нг/мл, чтобы получить конечные концентрации соответственно 50 и 20 нг/мл, и к клеткам добавляют 10 мкл каждого раствора (конечный объем 110 мкл). Спустя определенное время после добавления препаратов добавляют факторы роста: к одной серии пластинок добавляют УЕОГ и к другой серии пластинок - ЪГОГ. Для контроля действия фактора роста содержимое ячеек В4-О6 пластинок 1 и 2 заменяют средами, содержащими УЕОГ и ЪГОГ с различными концентрациями (50-0 нг/мл). Клетки выдерживают при 37°С еще 72 ч.During the pre-incubation period, growth factors are diluted to the desired concentrations. Solutions of IMEM + 10% HB8 + antibiotic are prepared containing UEOG or HOGOG at concentrations of 50, 10, 2, 0.4, 0.08 and 0 ng / ml. For cells treated with the preparations of the present invention, UEOG solutions with a concentration of 550 ng / ml or HOGOG with a concentration of 220 ng / ml are prepared to obtain final concentrations of 50 and 20 ng / ml, respectively, and 10 μl of each solution is added to the cells (final volume 110 μl). After a certain time after the addition of preparations, growth factors are added: UEOG is added to one series of plates and GOGOG is added to another series of plates. To control the action of the growth factor, the contents of the B4-O6 cells of plates 1 and 2 are replaced with media containing UEOG and BOGOG with different concentrations (50-0 ng / ml). Cells were incubated at 37 ° C for another 72 hours.

По завершении 72 ч инкубационного периода среду удаляют, и клетки дважды промывают РВ8. После второй промывки избыток РВ8 осторожно удаляют и клетки охлаждают до -70°С в течение не менее чем 30 мин. Клетки размораживают и анализируют с использованием флуоресцентного красителяAt the end of the 72 h incubation period, the medium is removed and the cells are washed twice with PB8. After the second wash, excess PB8 is carefully removed and the cells are cooled to -70 ° C for at least 30 minutes. Cells are thawed and analyzed using fluorescent dye

- 171 006973- 171 006973

СуОиагИ (ΜοΕα.ι1;·ΐΓ РгоЬек С-7026) в соответствии с рекомендациями производителя. Пластинки обрабатывают на рабочей станции Ую1огЛУа11ас 1420 в режиме возбуждение/эмиссия при 485/530 нм. Первичные данные накапливают и анализируют с помощью четырехпараметрового подгоночного уравнения ХЬЕй, и затем определяют значения ΙΟ₅₀.SuOiagI (ΜοΕα.ι1; · ΐΓ Prgobek S-7026) in accordance with the manufacturer's recommendations. The plates are processed at the Uy1ogLu-11as 1420 workstation in the excitation / emission mode at 485/530 nm. The primary data is accumulated and analyzed using the four-parameter fitting equation XbY, and then the ΙΟ₅₀ values are determined.

Соединения из примеров 4, 7, 20-21, 25-26, 28, 33, 67, 72 (£-ί, η-ο), 78, 82, 84, 86, 94-95, 97-100, 105, 111-112, 115-118, 130, 133, 138, 140, 151, 154-156, 158-159, 165, 167, 169, 817, 826-829, 831-838, 840-844, 845, 847-851, 853, 855-860, 862, *64, 873, 900, 904-905, 916-917, 922-924, 942-944, 946, 951-952, 954-955, 963-964, 973, 977-978, 982, 985, 991, 995, 1000 и 1008 ингибировали стимулированную УЕСЕ пролиферацию ΗυVΕС на уровне ниже 50 нм.The compounds of examples 4, 7, 20-21, 25-26, 28, 33, 67, 72 (£ -ί, η-ο), 78, 82, 84, 86, 94-95, 97-100, 105, 111-112, 115-118, 130, 133, 138, 140, 151, 154-156, 158-159, 165, 167, 169, 817, 826-829, 831-838, 840-844, 845, 847- 851, 853, 855-860, 862, * 64, 873, 900, 904-905, 916-917, 922-924, 942-944, 946, 951-952, 954-955, 963-964, 973, 977 -978, 982, 985, 991, 995, 1000, and 1008 inhibited UESE-stimulated proliferation of ΗυVΕС below 50 nm.

Модель ангиогенезаAngiogenesis Model

Для установления влияния заявляемых соединений на ангиогенез ίη νΐνο соединения тестировали в рамках модели микрополостной неоваскуляризации роговицы крыс или пробы на ангиогенез по Раккашб, ЬаЬ. Ιηνοδί., 67, 519-28 (1992).To establish the effect of the claimed compounds on angiogenesis of ίη νΐνο, the compounds were tested within the framework of the model of microcavity neovascularization of rat cornea or samples on angiogenesis according to Rakkashb, BaL. Ιηνοδί., 67, 519-28 (1992).

Модель микрополостной неоваскуляризации роговицы крысRat corneal neovascularization microcavity model

Обработка живых животных : Женские особи крыс δριπ^^ Эа\\!еу с весом 250 г помещали в одну из пяти испытуемых групп. Предварительную обработку назначали орально за 24 ч до операции однократно в течение семи дней. В день операции крыс усыпляли в газовой камере с изофтораном (в токе 2.5 л/мин кислорода + 5% изофторана). В рот животного помещали отоскоп для наблюдения за голосовыми связками. Между голосовыми связками вводили проволоку с затупленным концом и с ее помощью вводили эндотрахеальную тефлоновую трубку (БшаП Рагб Шс. ТЕЕ-Данбагб Уа11 К^УТТ-^). Вентилятор с регулируемым объемом (Ш^ай АрратаШк, Шс. Μοбе1 683) соединяли с эндотрахеальной трубкой для подачи смеси кислорода и 3% изофторана. После наступления глубокой анестезии коротко подстригали усы и область вокруг глаз и глаза осторожно промывали бетадиновым мылом и стерильной солью. Роговицу возбуждали одной-двумя каплями глазного раствора (0.5%) пропаракаина хлоргидрата для местной анестезии (Ваиксй аиб ЬотЬ РйаттасеийсаЦ Татра ЕЬ). Крысу помещали под микроскоп, так чтобы роговица оказалась в фокусе. Алмазным скальпелем делали вертикальный разрез посередине роговицы. Тонкими ножницами разделяли слои ткани стромы, образуя полость и продвигаясь к зрачку. Расстояние между вершиной полости и зрачком составляло ~1.5 мм. В полость вводили пропитанный дисковый фильтр из нитроцеллюлозы (Се1таη δ^ι^δ, Апп АгЬог ΜΙ.). Такую хирургическую процедуру проводили на обоих глазах. В правый глаз помещали диски, пропитанные Ши-ЬЕСЕ, а в левый глаз диски, пропитанные ιΉιι-УЕСЕ Диск проталкивали в положение на нужном расстоянии от сосудов зрачка. Во избежание высыхания и инфицирования глаза использовали глазной антибиотик. Через семь дней крыс умерщвляли асфиксией в СС₂ и глаза вынимали. В ретинальной полусфере глаза делали окно для облегчения фиксации и глаз помещали в формалин на ночь.Treatment of live animals: Female rats δριπ ^^ Эа \\! Еу with a weight of 250 g were placed in one of the five test groups. Pretreatment was administered orally 24 hours before surgery once for seven days. On the day of surgery, rats were euthanized in a gas chamber with isophthoran (in a flow of 2.5 l / min of oxygen + 5% isofluorane). An otoscope was placed in the animal's mouth to monitor the vocal cords. A blunt-ended wire was inserted between the vocal cords and an endotracheal Teflon tube was inserted with it (BshaP Ragb Sch. TEE-Danbagb Wa11 K ^ UTT- ^). An adjustable volume ventilator (W ^ ai ArrataShk, Sh. Μοbe1 683) was connected to an endotracheal tube to supply a mixture of oxygen and 3% isofluoroan. After the onset of deep anesthesia, the mustache and the area around the eyes were cut short and the eyes were carefully washed with betadine soap and sterile salt. The cornea was stimulated with one or two drops of an ophthalmic solution (0.5%) of proparacaine hydrochloride for local anesthesia (Vaiksi aib bilobacterium Tatra E). The rat was placed under a microscope so that the cornea was in focus. A vertical incision was made with a diamond scalpel in the middle of the cornea. Thin scissors separated the stroma tissue layers, forming a cavity and moving to the pupil. The distance between the apex of the cavity and the pupil was ~ 1.5 mm. An impregnated disk filter made of nitrocellulose was introduced into the cavity (Ce1taη δ ^ ι ^ δ, App Argog ог.). Such a surgical procedure was performed on both eyes. Disks impregnated with Shi-BECE were placed in the right eye, and disks impregnated with ιΉιι-UESE in the left eye were pushed into position at the right distance from the pupil's vessels. An ocular antibiotic was used to avoid drying out and infection of the eyes. Seven days later, rats were sacrificed by asphyxia in SS₂ and the eyes were taken out. In the retinal hemisphere, the eyes were made a window to facilitate fixation and the eyes were placed in formalin overnight.

Обработка животных после гибели: После 24 ч выдержки в фиксативе исследуемый участок роговицы иссекали из глаза с помощью бритвы и пинцета. Вырезали ретинальную полусферу и извлекали хрусталик. Свод роговицы рассекали и вырезали ненужную часть роговицы. Радужную оболочку, конъюктиву и связанные с ними железы осторожно удаляли и окончательно вырезали площадку 3х3 мм с диском, зрачком и полной зоной неоваскуляризации.Treatment of animals after death: After 24 hours of exposure in fixative, the studied area of the cornea was excised from the eye with a razor and tweezers. The retinal hemisphere was excised and the lens was removed. The corneal arch was dissected and an unnecessary part of the cornea was excised. The iris, conjunctiva, and associated glands were carefully removed and a 3 × 3 mm area with a disc, pupil, and a complete neovascularization area was finally excised.

Фотографирование и запись изображений: Образцы роговицы фотографировали цифровой фотокамерой 8опу СаПЕуе ЭКС5000 (А. С. ^ίηζ, [г^/не СА), встроенной в стереомикроскоп ΝίΚοη δΜΖ-υ (А. С. ^ίηζ). Образцы погружали в дистиллированную воду и фотографировали при внешнем освещении с приблизительно пятикратным увеличением.Photographing and recording images: Corneal samples were photographed with a 8opu CaPeue EX5000 digital camera (A.S. ^ ίηζ, [r ^ / not CA) built into the ΝίΚοη δΜΖ-υ stereo microscope (A.S. ^ ίηζ). Samples were immersed in distilled water and photographed under ambient light at approximately fivefold magnification.

Анализ изображения: Опорные цифровые точки изображения генерировали из полной цифровой микрофотографии всего препарата после точной настройки изображения. Эти точки использовали при анализе изображения с помощью анализатора изображений Ι^ΚιιηοΓρΙι (иш\'ег5а1 ^адт^ Сотрот!^, \УеМ Сйейет РА). Измеряли три величины: 1) расстояние от места положения диска до шкалы, 2) число сосудов, пересекающих перпендикулярную линию на расстоянии 2.0 мм от середины диска и 3) долю площади, занимаемой кровеносными сосудами, от величины пороговой диффузии.Image analysis: Reference digital image points were generated from a full digital micrograph of the entire preparation after fine-tuning the image. These points were used in analyzing the image using an image analyzer Ι ^ ΚιιηοΓρΙι (ish \ 'eg5a1 ^ add ^ Sotrot! ^, \ UeM Syeyet RA). Three values were measured: 1) the distance from the disk position to the scale, 2) the number of vessels crossing the perpendicular line at a distance of 2.0 mm from the middle of the disk, and 3) the fraction of the area occupied by blood vessels from the threshold diffusion value.

Общие положения: 0.1% раствор В8А в ΡΒδ: 0.025 г В8А добавляют к 25.0 мл стерильного фосфатного буферного солевого раствора ΙΧ, осторожно встряхивают до полного растворения и фильтруют через 0.2 мкм фильтр. Порции по 1.0 мл вносят в 25 одноразовых пробирок и оставляют при -20° С. В случае дисков с Ши-ЬЕСЕ пробирку с 0.1% раствором В8А размораживают при комнатной температуре. В 1 мл пробирку с В8А добавляют 10 мкл 100 мΜ-ого раствора ЭТТ до получения конечной концентрации 1 мМ раствора ЭТТ в 0.1% В8А.General: 0.1% B8A solution in ΡΒδ: 0.025 g of B8A is added to 25.0 ml of sterile phosphate buffered saline ΙΧ, gently shaken until complete dissolution and filtered through a 0.2 μm filter. Portions of 1.0 ml are added to 25 single-use tubes and left at -20 ° C. In the case of disks with Cu-BECE, a tube with 0.1% B8A solution is thawed at room temperature. In a 1 ml tube with B8A, add 10 μl of a 100 mΜ ETT solution until a final concentration of a 1 mM ETT solution in 0.1% B8A is obtained.

Разбавление гНи-УЕСЕDilution of GNI-WESE

Перед хирургической имплантацией диска в пробирку с 10 мкг вышеуказанного лиофилизированного Ши-УЕСЕ добавляют 23.8 мкл 0.1%-ого раствора В8А до получения конечной концентрации 10 мкМ.Before surgical implantation of the disk, 23.8 μl of 0.1% B8A solution is added to a test tube with 10 μg of the above lyophilized Chi-UESE to obtain a final concentration of 10 μM.

Ши-УЕСЕ: исходная концентрация 180 нг/мкл: Ши-УЕСЕ (Κ&Ό): Добавляют 139 мкл соответствующего растворителя к 25 мкг лиофилизированного образца, 13.3 мкл исходного [180 нг/мкл]-го раствора и добавляют 26.6 мкл растворителя до получения конечной концентрации 3.75 мкМ.Chi-UESE: initial concentration of 180 ng / μl: Chi-UESE (Κ & Ό): Add 139 μl of the appropriate solvent to 25 μg of the lyophilized sample, 13.3 μl of the original [180 ng / μl] solution and add 26.6 μl of the solvent to obtain the final concentration 3.75 μM.

- 172 006973- 172 006973

Подготовка нитроцеллюлозного диска: Кончик иглы 20-ого калира обрезают и затачивают наждачной бумагой таким образом, чтобы использовать иглу в качестве пуансона. С помощью наконечника иглы вырезают из нитроцеллюлозной фильтровальной бумаги (Се1тап 8е1спес5) диски диаметром ~0.5мм. Заготовленные диски помещают в трубочки для микроцентрифуги ЕррепйогГ с раствором - либо 0.1% ВЗА в РВЗ, 10 мкМ гНи-УЕСЕ (К&Т ЗуЧепъ, МшпеароШ, М№), либо 3.75 мкМ гНи-ЬЕСЕ (Κ&Ό ЗуЧепъ, МшпеароШ, М№) и замачивают в течение 45-60 мин. Каждый нитроцеллюлозный диск поглощает приблизительно 0.1 мкл раствора.Nitrocellulose Disc Preparation: The tip of a 20-gauge needle is trimmed and ground with sandpaper to use the needle as a punch. Using a needle tip, discs with a diameter of ~ 0.5 mm are cut out of nitrocellulose filter paper (Ce1tap 8e1spes5). Harvested disks are placed in ErrepyogG microcentrifuge tubes with a solution of either 0.1% VZA in RVZ, 10 μM gNi-UESE (K&T ZuChep, Mshpearosh, M№), or 3.75 μM gNi-UESE (& & Ό ZuCHep, Mshpearosh, Nr) within 45-60 minutes Each nitrocellulose disk absorbs approximately 0.1 μl of the solution.

В микрополостных пробах крыс заявляемые соединения ингибируют ангиогенез при дозах менее 50 мг/кг/день.In rat micro-cavity samples, the claimed compounds inhibit angiogenesis at doses less than 50 mg / kg / day.

Модель опухолиTumor model

Клетки А431 (АТСС) размножали на культуре, собирали и вводили подкожно в 5-8-недельную мышь (СЭ1 пи/пи, СНаг1е5 Ктуег ЬаЬк) (п=5-15). Последующее оральное назначение препарата (10 - 200 трк/дозу) начинается в любой момент от 0 до 29 дней после начала развития опухоли и продолжается либо один раз, либо дважды в день в ходе всего эксперимента. За ростом опухоли во времени следят с помощью трех измерений циркулем. Первичный статистический анализ проводят на основании вариаций повторных измерений (ΚМАNΟVА) с последующим тестированием многократных сравнений по ЗсНеГГе. Сам носитель (Ога-Р1и8, рН 2.0) не дает никакого эффекта. Заявляемые соединения активны в дозах менее 150 трк.A431 cells (ATCC) were propagated in culture, harvested and subcutaneously injected into a 5-8-week-old mouse (CE1 pi / pi, CHag1e5 Ktueb BaK) (n = 5-15). Subsequent oral administration of the drug (10 - 200 trc / dose) begins at any time from 0 to 29 days after the onset of tumor development and continues either once or twice a day during the entire experiment. Tumor growth over time is monitored using three compass measurements. The primary statistical analysis is carried out on the basis of variations of repeated measurements (ΚМАNΟVА) with subsequent testing of multiple comparisons by ZsNegGe. The carrier itself (Oga-P1i8, pH 2.0) has no effect. The inventive compounds are active in doses of less than 150 TRK.

Модель приобретенного артрита (Айщуап! Λγ!Κιί!ϊχ) у крысModel of acquired arthritis (Aishchuap! Λγ! Κιί! Ϊχ) in rats

Модель приобретенного артрита (Айщуап! Агйтйш) у крыс (Реагаоп, Ргос. Зое. Ехр. Вю1. 91, 95-101 (1956)) использовали для тестирования противоартритной активности соединений формулы I или их солей. АДщуаи! АгйпДк можно лечить по двум различным схемам дозировки: с начала иммунизации с адъювантом (профилактическая доза) или начиная с 15 дня, когда наличие артрита уже установлено (терапевтическая доза). В основном используется схема терапевтического дозирования.The model of acquired arthritis (Aishuap! Agytish) in rats (Reagaop, Prgos. Zoe. Exp. Vu1. 91, 95-101 (1956)) was used to test the antiarthritic activity of compounds of formula I or their salts. Oh, come on! AgipDc can be treated according to two different dosage regimens: from the start of immunization with an adjuvant (prophylactic dose) or from the 15th day when the presence of arthritis has already been established (therapeutic dose). The therapeutic dosage regimen is mainly used.

Тест на обезболивание карагеном у крыс (Ка! Сагга§еепап-шйисей Апа1цема Тез!)Rat carrageenan anesthesia test (Ka! Saggaeepap-shyisei Apatcema Tez!)

Тест на обезболивание карагеном у крыс проводили с такими веществами, реагентами и методиками, как описано в работе Нагдгеауек е! а1. (Раш, 32, 77 (1988)). Мужские особи крыс Зргадие-ОаМеу обрабатывали по прописи теста на отек лапки под действием карагена (Саггадеепап Еоо! Рай Ейета 1еЧ). Через три часа после инъекции карагена крыс помещали в специальный плексигласовый контейнер с прозрачным полом, снабженный мощной лампой в качестве источника тепла под полом. Спустя двадцать минут начиналась термостимуляция либо лапки после инъекции, либо нетронутой лапки. Фотоэлектрический датчик выключал лампу и таймер, когда поток света прерывался из-за отдергивания лапки. Измеряли время до того момента, когда крыса отдергивала лапку. Для контрольной группы и группы, получавшей препараты, определяли задержку в отдергивании лапки в секундах и процент ингибирования (шЫЬйюп оГ (Не Нурега1де51с Гоо! \νίΐ1ιάπι\νη1).The rat carrageenan anesthesia test was performed with such substances, reagents, and methods as described in Nagdgeauek e! a1. (Rush, 32, 77 (1988)). Male rats of Zrgadie-OaMeu were treated by writing a test for swelling of the legs under the influence of carrageenan (Saggadeepap Eoo! Paradise Eyeta 1eCH). Three hours after the injection of carrageenan rats were placed in a special Plexiglas container with a transparent floor, equipped with a powerful lamp as a heat source under the floor. Twenty minutes later, thermal stimulation of either the paw after injection or the intact paw began. The photoelectric sensor turned off the lamp and the timer when the light flow was interrupted due to the withdrawal of the foot. Measured time until the moment when the rat pulled the paw. For the control group and the group receiving the drugs, the delay in the withdrawal of the paw in seconds and the percentage of inhibition were determined (SHYuyup oG (Ne Nurega1de51s Goo! \ Νίΐ1ιάπι \ νη1).

Лекарственные формыDosage Forms

Данное изобретение включает класс фармацевтических композиций, содержащих активные соединения формулы I в сочетании с одним или более нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями и/или разбавителями и/или адъювантами (собирательное название носители) и по желанию другими активными ингредиентами. Заявляемые активные соединения могут назначаться любым удобным способом, предпочтительно в виде фармацевтической композиции, адаптированной к данному способу, и в дозе эффективной для планируемого лечения. Заявляемые соединения и композиции могут, например, назначаться орально, через слизистые оболочки, местно, ректально, через дыхательные пути, например, в виде спрея для ингаляции, а также парентерально, включая внутривенно, в брюшную полость, подкожно, внутримышечно, в ягодицу и путем вливаний (инфузионно) в формах, содержащих традиционные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и растворители.This invention includes a class of pharmaceutical compositions containing the active compounds of formula I in combination with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable carriers and / or diluents and / or adjuvants (collectively, carriers) and, if desired, other active ingredients. The inventive active compounds can be administered in any convenient way, preferably in the form of a pharmaceutical composition adapted to this method and in a dose effective for the intended treatment. The claimed compounds and compositions can, for example, be administered orally, through mucous membranes, topically, rectally, through the respiratory tract, for example, as an inhalation spray, and also parenterally, including intravenously, into the abdominal cavity, subcutaneously, intramuscularly, into the buttock and by infusions (infusion) in forms containing traditional pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and solvents.

Фармацевтически активные соединения данного изобретения могут быть обработаны в соответствии с традиционными методами фармации с целью получения медицинских препаратов для назначения пациентам, включая людей и других млекопитающих.The pharmaceutically active compounds of this invention can be processed in accordance with traditional methods of pharmacy with the aim of obtaining medicines for administration to patients, including humans and other mammals.

При пероральном назначении фармацевтические композиции могут быть в виде таблеток, капсул, суспензий или микстур. Предпочтительно изготавливать фармацевтические композиции с содержанием определенного количества активного ингредиента.When administered orally, the pharmaceutical compositions may be in the form of tablets, capsules, suspensions, or medicines. It is preferable to make pharmaceutical compositions containing a certain amount of active ingredient.

Примерами таких дозировок являются таблетки и капсулы. Например, они могут содержать от 1 до 2000 мг активного ингредиента, предпочтительно от 1 до 500 мг или от 5 до 1000 мг. Суточная доза для человека или другого млекопитающего может варьироваться в широком диапазоне в зависимости от пациента и других факторов, но ее легко можно определить стандартными методами.Examples of such dosages are tablets and capsules. For example, they may contain from 1 to 2000 mg of the active ingredient, preferably from 1 to 500 mg, or from 5 to 1000 mg. The daily dose for a human or other mammal can vary over a wide range depending on the patient and other factors, but it can easily be determined by standard methods.

Количество назначаемых препаратов и их комбинаций и дозировки для лечения зависят от множества факторов, таких как возраст, вес, пол и состояние пациента, тип заболевания и его тяжесть, способ лечения и частота назначений и природа используемого препарата. Таким образом, дозировки могут меняться в широких пределах, и их можно установить стандартными методами. Приемлемой является суточная доза от 0.01 до 500 мг/кг, предпочтительно от 0.1 до ~50 мг/кг и более предпочтительно от 0.1 до ~20 мг/кг веса. Суточная доза может назначаться в один или четыре приема в день.The number of prescribed drugs and their combinations and dosage for treatment depends on many factors, such as age, weight, gender and condition of the patient, type of disease and its severity, method of treatment and frequency of prescriptions and nature of the drug used. Thus, dosages can vary widely, and they can be set by standard methods. A daily dose of from 0.01 to 500 mg / kg, preferably from 0.1 to ~ 50 mg / kg and more preferably from 0.1 to ~ 20 mg / kg of weight, is acceptable. The daily dose may be prescribed in one or four doses per day.

- 173 006973- 173 006973

В терапевтических целях заявляемые активные соединения обычно комбинируют с одним или более адъювантами в соответствии с показаниями для назначения. При назначении рег 05 соединения можно смешивать с лактозой, сахарозой, крахмалом, простыми и сложными эфирами целлюлозы - производными жирных кислот и алканолов, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, фосфатом и сульфатом натрия и кальция, желатином, смолой акации, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, и затем таблетированы либо капсулированы для удобства назначений. Такие капсулы или таблетки могут обеспечить контролируемое поступление активного соединения в организм, что достигается его диспергированием в гидроксипропилметилцеллюлозе.For therapeutic purposes, the claimed active compounds are usually combined with one or more adjuvants in accordance with the indications for administration. When reg 05 is prescribed, the compounds can be mixed with lactose, sucrose, starch, cellulose ethers and esters - derivatives of fatty acids and alkanols, talc, stearic acid, magnesium stearate, magnesium oxide, sodium phosphate and calcium sulfate, gelatin, acacia resin, alginate sodium, polyvinylpyrrolidone and / or polyvinyl alcohol, and then tableted or encapsulated for ease of administration. Such capsules or tablets can provide a controlled intake of the active compound into the body, which is achieved by dispersing it in hydroxypropyl methylcellulose.

В случае псориаза и других кожных заболеваний может быть предпочтительнее применять заявляемые соединения наружно на пораженной площади два-четыре раза в день.In the case of psoriasis and other skin diseases, it may be preferable to use the claimed compounds externally on the affected area two to four times a day.

Предложения для наружного применения включают жидкие или полужидкие препараты для внесения через кожу (например, линименты, лосьоны, мази, кремы или пасты), а также капли для глаз, ушей и носа. Подходящей дозой соединения может быть от 0.1 мг до 150 мг, назначаемые от одного до четырех раз в день, предпочтительно один-два раза в день. Для наружного применения активный компонент может содержаться в количестве от 0.001% до 10 вес. %, например, от 1% до 2 вес. %, хотя может содержать и 10 вес. %, но предпочтительно не более 5 вес. % и более предпочтительно от 0.1% до 1 вес. %.Suggestions for external use include liquid or semi-liquid preparations for application through the skin (for example, liniment, lotions, ointments, creams or pastes), as well as drops for the eyes, ears and nose. A suitable dose of the compound may be from 0.1 mg to 150 mg, administered once to four times a day, preferably once to twice a day. For external use, the active component may be contained in an amount of from 0.001% to 10 weight. %, for example, from 1% to 2 weight. %, although it may contain 10 weight. %, but preferably not more than 5 weight. % and more preferably from 0.1% to 1 weight. %

В случае использования в виде мази активный компонент может применяться в сочетании с парафиновой или водорастворимой мазевой основы либо назначаться в виде крема на водно-масляной основе. По желанию в водную основу крема можно включать, например, не менее 30% вес. многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. При наружном применении можно по желанию добавлять соединение, усиливающее адсорбцию через кожу или другие обрабатываемые области организма. Примерами таких усилителей проникновения через кожу служат диметилсульфоксид и его аналоги.In the case of use as an ointment, the active component can be used in combination with a paraffin or water-soluble ointment base or administered as a cream on a water-oil basis. If desired, at least 30% by weight can be included in the water base of the cream. a polyhydric alcohol such as propylene glycol, butane-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerin, polyethylene glycol and mixtures thereof. For external use, you can optionally add a compound that enhances adsorption through the skin or other processed areas of the body. Dimethyl sulfoxide and its analogues are examples of such skin penetration enhancers.

Соединения могут также назначаться в виде средств, проникающих через кожу. Предпочтительно такие назначения включают использование либо пластыря, либо пористой мембраны, либо твердой подложки. В любом случае активный реагент непрерывно выделяется из микрокапсул в проницаемый адгезивный слой, который находится в контакте с кожей или слизистой оболочкой пациента. Если активное вещество усваивается через кожу, пациенту назначается определенная заранее доза. В случае микрокапсул инкапсулированное вещество может также функционировать как мембрана. Масляная фаза эмульсий соединений может состоять из известных ингредиентов, используемых обычным образом. Если фаза содержит просто эмульгатор, она может содержать один эмульгатор для жира или масла или для жира и масла одновременно. Предпочтительно применять гидрофильный эмульгатор вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно использовать вместе жир и масло. Эмульгатор со стабилизатором или без него образуют так называемый эмульгирующий воск, который вместе с жиром и маслом образует так называемую эмульсионную мазевую основу, которая формирует дисперсную масляную фазу различных кремов. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для использования соединений, включают Тетееп 60, 8рап 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерин моностеарат, лаурилсульфат натрия, глицерин дистеарат чистый или в составе воска, или другие известные материалы этого назначения.Compounds can also be administered as agents that penetrate the skin. Preferably, such uses include the use of either a patch or a porous membrane or a solid support. In any case, the active reagent is continuously released from the microcapsules into a permeable adhesive layer that is in contact with the skin or mucous membrane of the patient. If the active substance is absorbed through the skin, a predetermined dose is prescribed to the patient. In the case of microcapsules, the encapsulated substance may also function as a membrane. The oily phase of the emulsions of the compounds may consist of known ingredients used in the usual manner. If the phase contains simply an emulsifier, it can contain one emulsifier for fat or oil, or for fat and oil at the same time. It is preferable to use a hydrophilic emulsifier together with a lipophilic emulsifier, which acts as a stabilizer. It is also preferable to use fat and oil together. An emulsifier with or without a stabilizer forms the so-called emulsifying wax, which together with fat and oil forms the so-called emulsion ointment base, which forms the dispersed oil phase of various creams. Emulsifiers and emulsion stabilizers suitable for use with the compounds include Tetepep 60, 8rap 80, cetostearyl alcohol, myristyl alcohol, glycerol monostearate, sodium lauryl sulfate, pure or wax glycerin distearate, or other known materials for this purpose.

Выбор подходящих масел или жиров для указанных лечебных средств диктуется их косметическими свойствами, поскольку растворимость активного соединения в большинстве масел, используемых для приготовления медицинских эмульсий, очень мала. Крем должен быть по возможности не слишком маслянистым, не сильно окрашенным и легко смываемым и иметь достаточную густую консистенцию, чтобы не вытекать из туб или других контейнеров. Можно использовать сложные эфиры моно- или двухатомных спиртов с прямой или разветвленной цепью, такие как диизоадипинат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевые эфиры жирных кислот кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь разветвленно-цепных сложных эфиров. В зависимости от требуемых свойств они могут использоваться как в отдельности, так и в комбинациях. Кроме того, могут использоваться такие вещества, как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.The choice of suitable oils or fats for these therapeutic agents is dictated by their cosmetic properties, since the solubility of the active compound in most oils used to prepare medical emulsions is very small. The cream should be, if possible, not too oily, not very colored and easily washed off and have a sufficient thick consistency so as not to leak from tubes or other containers. Straight or branched chain mono- or dihydric alcohols can be used, such as diisoadipinate, isoacetyl stearate, coconut oil fatty acid esters, isopropyl myristate, decyl oleate, isopropyl palmitate, butyl stearate, 2-ethylhexyl palmitated mixture or Depending on the required properties, they can be used both individually and in combination. In addition, substances such as white soft paraffin and / or liquid paraffin or other mineral oils can be used.

Средства для местного применения в глаза включают глазные капли, в которых активные ингредиенты растворены или суспендированы в подходящих средах, в частности водных растворителях. Предпочтительные концентрации активных ингредиентов составляют от 0.5 до 20%, лучше от 0.5 до 10%, особенно ~1.5 вес.%. Предложения для парентерального назначения могут быть в виде водных или неводных изотонических стерильных растворов для инъекций или суспензий. Эти растворы и суспензии можно готовить из стерильных порошков или гранул, используя один или более носителей или растворителей, применяемых для орального назначения, а также подходящие диспергирующие, увлажняющие или суспендирующие вещества. Соединения могут растворяться в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном, хлопковом, арахисовом, сезамовом маслах, бензиловом спирте, растворах хлорида натрия, йгадасапйй смоле и/или различных буферах. Другие адъюванты и способы назначения хорошо известны в фармацевтической практике. Активные ингредиенты могут также назначаться путемTopical eye preparations include eye drops in which the active ingredients are dissolved or suspended in suitable media, in particular aqueous solvents. Preferred concentrations of active ingredients are from 0.5 to 20%, preferably from 0.5 to 10%, especially ~ 1.5 wt.%. Proposals for parenteral administration may be in the form of aqueous or non-aqueous isotonic sterile injectable solutions or suspensions. These solutions and suspensions can be prepared from sterile powders or granules using one or more carriers or solvents used for oral administration, as well as suitable dispersing, moisturizing or suspending agents. The compounds can be dissolved in water, polyethylene glycol, propylene glycol, ethanol, corn, cottonseed, peanut, sesame oil, benzyl alcohol, sodium chloride solutions, gadasapa resin and / or various buffers. Other adjuvants and methods of administration are well known in pharmaceutical practice. Active ingredients may also be prescribed by

- 174 006973 инъекций в сочетании с подходящими носителями, включая соль, декстрозу, воду, циклодекстрин (Сарй8о1), дополнительные растворители (пропиленгликоль) или мицеллообразователи (Т^ееп 80).- 174 006973 injections in combination with suitable carriers, including salt, dextrose, water, cyclodextrin (Sary8o1), additional solvents (propylene glycol) or micelle-forming agents (T ^ un 80).

Стерильные препараты для инъекций могут представлять собой растворы для инъекций или суспензии в нетоксичных парентерально приемлемых разбавителях или растворителях, например, в раствореSterile injectable preparations may be injectable solutions or suspensions in non-toxic parenterally acceptable diluents or solvents, for example, in a solution

1,3-бутандиола. Среди приемлемых носителей и растворителей можно назвать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя и суспендирующей среды традиционно применяются стерильные масла. Для этой цели можно применять щадящие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Для приготовлении инъекций также применяются жирные кислоты, например, олеиновая кислота.1,3-butanediol. Acceptable carriers and solvents include water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile oils are conventionally used as a solvent and suspending medium. Gentle oils, including synthetic mono- or diglycerides, can be used for this purpose. Fatty acids, such as oleic acid, are also used for injection.

При легочных назначениях составы применяются в виде аэрозолей или ингаляторов, распыляющих сухой порошок.For pulmonary purposes, the compositions are used in the form of aerosols or inhalers that spray dry powder.

Суппозитории для ректальных назначений лекарства можно приготовить путем смешения лекарства с такими нераздражающими добавками, как какао-масло и полиэтиленгликоль, которые являются твердыми при обычной температуре, но разжижаются при ректальной температуре, высвобождая лекарство.Suppositories for rectal prescribing can be prepared by mixing the drug with non-irritating additives such as cocoa butter and polyethylene glycol, which are solid at ordinary temperature but dilute at rectal temperature, releasing the drug.

Фармацевтические композиции могут подвергаться традиционным фармацевтическим операциям, например, стерилизации и/или содержать известные адъюванты, такие как консерваторы, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, буферы и т.д. Можно готовить таблетки, покрытые растворимой в кишечнике оболочкой. Такие композиции могут также содержать увлажняющие адъюванты, а также подсластители, ароматизаторы и отдушки.The pharmaceutical compositions may undergo conventional pharmaceutical operations, for example, sterilization and / or contain known adjuvants such as preservatives, stabilizers, humectants, emulsifiers, buffers, etc. You can prepare tablets coated with an intestinal soluble coating. Such compositions may also contain moisturizing adjuvants, as well as sweeteners, flavors and fragrances.

Нижеследующее просто иллюстрирует изобретение, которое не ограничивается приведенными примерами. Область и природа изобретения не исключают вариаций и изменений в приведенных примерах, очевидных для любого искушенного в фармакологии исследователя.The following merely illustrates the invention, which is not limited to the examples given. The scope and nature of the invention does not exclude variations and changes in the examples given, obvious to any researcher experienced in pharmacology.

Из последующего опытный фармаколог легко определит существенные параметры данного изобретения и предложит необходимые изменения и модификации, не выходящие за рамки изобретения, но адаптированные к конкретным дозировкам и условиям.From the following, an experienced pharmacologist can easily determine the essential parameters of this invention and propose the necessary changes and modifications that do not go beyond the scope of the invention, but adapted to specific dosages and conditions.

Claims (33)

Translated fromRussian

ФОРМУЛЛ ИЗОБРЕТЕНИЯFORMULA INVENTIONS1. Соединение формулы II' отличающееся тем, что К выбирают из1. The compound of formula II ', characterized in that K is selected froma) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотсодержащих гетероарилов иa) unsubstituted or substituted 5- or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl andb) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных гетероарилов, причем К замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, оксо, гидрокси, С_1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С_1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С_1-6-алкила, С_1-6алкиламино-С_2-4-алкинила, С_1-6-алкиламино-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкиламино-С_1-6-алкокси-С_1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С2-4-алкинила;b) unsubstituted or substituted 9- or 10-membered fused heteroaryls, wherein K is substituted with one or more substituents selected from halo, amino, oxo, hydroxy, C_1-6 -alkyl, C_1-6 -haloalkyl, C_1-6 -alkoxy , optionally substituted heterocyclyl-C1-6 alkoxy, optionally substituted heterocyclyl-C_1-6 -alkylamino, optionally substituted heterocyclyl-C_1-6 -alkyl, C_1-6 alkylamino-C_2-4 -alkynyl, C_1-6 -alkylamino-C_1-6 -alkoxy, C_1-6 -alkylamino-C_1-6 -alkoxy-C_1-6 -alkoxy and optionally substituted heterocyclyl-C2-4-alkynyl;К¹ выбирают из незамещенных или замещенных арилов, циклоалкилов, 5-6-членных гетероарилов и 9-10-членных бицикличных и 13-14-членных трицикличных гетероциклилов, причем замещенный К¹замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, С1-6-алкила, не обязательно замещенного С3-6-циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-С4алкиленила, С_1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₄-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 4-K^{1 is} selected from unsubstituted or substituted aryl, cycloalkyl, 5-6-membered heteroaryl and 9-10-membered bicyclic and 13-14-membered tricyclic heterocyclyls, with the substituted K¹ substituted with one or more substituents selected from the halogen, C1-6 -alkyl, optionally substituted C3-6-cycloalkyl, not necessarily substituted phenyl, not necessarily substituted phenyl-C1-C4 alkylenyl, C_1-2 -haloalkoxy, not necessarily substituted 4-6-membered heterocyclyl-C₁ -C₄ -alkyl , not necessarily substituted 4-6 membered heterocyclyl-C2-C4-alkenyl, not required flax substituted 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₄-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С_1-4-алкилкарбонила, С_1-2-галоидалкила, С_1-4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, циано, -ЫНС(О)ЫН₂, алкилкарбониламино, аминосульфонила, С_1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С_1-4-алкилкарбонила, С_1-3-алкиламино-С_1-3-алкила, С_1-3алкиламино-С1-3-алкокси, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси, С1-4-алкоксикарбонила, С1-4алкоксикарбониламино-С1-4-алкила, С1-4-гидроксиалкила,6-membered heterocyclyl, not necessarily substituted phenyloxy, not necessarily substituted 4-6-membered heterocyclyloxy, not necessarily substituted 4-6-membered heterocyclyl-C₁ -C₄ -alkoxy, not necessarily substituted 4-6-membered heterocyclylsulfonyl, not necessarily substituted 4 6-membered heterocyclylamino, optionally substituted 4-6-membered heterocyclylcarbonyl, optionally substituted 5-6-membered heterocyclyl-C_1-4 alkylcarbonyl, C_1-2 -haloalkyl, C_1-4 aminoalkyl, nitro, amino, hydroxy, oxo, cyano, -YNS (O) NH_2, alkylcarbonyl Mino, aminosulfonyl, C_1-2 -alkylsulfonyl, halosulfonyl, C_1-4 -alkylcarbonyl, C_1-3 -alkylamino-C_1-3 -alkyl, C_1-3 -alkylamino-C 1-3 -alkoxy, S1-3- alkylamino-C1-3-alkoxy-C1-3-alkoxy, C1-4-alkoxycarbonyl, C1-4 alkoxycarbonylamino-C1-4-alkyl, C1-4-hydroxyalkyl,- 175 006973 и С1-4-алкоксигрупп;- 175 006973 and C1-4 alkoxy groups;В² означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, С1-2-алкиламино, аминосульфонила, С3-6-циклоалкила, циано, С1-2-гидроксиалкила, нитро, С2-3-алкенила, С2-3-алкинила, С1-6-галоидалкокси, С1-6-карбоксиалкила, 5-B² means one or more substituents independently selected from H, halo, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-2 alkylamino, aminosulfonyl, C 3-6 cycloalkyl , cyano, C1-2-hydroxyalkyl, nitro, C2-3-alkenyl, C2-3-alkynyl, C1-6-haloalkoxy, C1-6-carboxyalkyl, 5-6-членного гетероциклил-С_1-6-алкиламино, незамещенного или замещенного фенила и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;6-membered heterocyclyl-C_1-6 -alkylamino, unsubstituted or substituted phenyl, and unsubstituted or substituted 5-6-membered heterocyclyl;В⁴ выбирают из прямой связи, С1_-4-алкила иB⁴ is selected from a direct bond, C1_-4 alkyl, andΒ^ζ выбирают из С1_-2-алкила, С_2-6-разветвленного алкила, С_2-4-разветвленного галоидалкила, аминоС1_-4-алкила и С1_-2-алкиламино-С1_-2-алкила;Β^{ζ is} selected from C1_-2 -alkyl, C_2-6- branched alkyl, C_2-4- branched haloalkyl, aminoC1_-4- alkyl and C1_-2- alkylamino-C1_-2 -alkyl;В^е и В^г независимо выбирают из Н и С1_-2-галоидалкила; иB^e and B^{g are} independently selected from H and C 1_-2 haloalkyl; andВ⁷ выбирают из Н, С1_-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1_-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С3-алкила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С1-3-алкокси-С1-2-алкила и С1-3алкокси-С1_-3-алкокси-С1_-3-алкила;V⁷ is selected from H, C1_-3 -alkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl-C1_-3 alkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl-C1 C3-alkyl, C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl, C1-2-S1-3alkoksi-S1-3alkoksi alkyl and C1_-3 alkoxy-C1_-3 alkyl;при условии, что В² не Н или при условии, что В¹ не гетероарил или арил, или при условии, что В замещен не обязательно замещенным гетероциклил-С1_-6-алкокси, не обязательно замещенным гетероциклил-С1_-6-алкиламино, не обязательно замещенным гетероциклил-С1_-6-алкилом, С1_-6-алкиламино-С_2-4-алкинилом, С1_-6-алкиламино-С1_-6-алкокси, С1_-6-алкиламино-С1_-6-алкокси-С1_-6алкокси или не обязательно замещенным гетероциклил-С2-4-алкинилом, или при условии, что В¹ замещен не обязательно замещенным фенилокси, не обязательно замещеннымwith the proviso that B^{2 is} not H or with the proviso that B^{1 is} not heteroaryl or aryl, or with the proviso that B is substituted with an optionally substituted heterocyclyl C_1-6 alkoxy, optionally substituted heterocyclyl C_1-6 alkylamino, optionally substituted heterocyclyl C_1-6 alkyl, C_1-6 alkylamino C_2-4 alkynyl, C_1-6 alkylamino C_1-6 alkoxy, C_1-6 alkylamino C_1-6 alkoxy C_1-6 alkoxy or optionally substituted heterocyclyl-C 2-4 alkynyl, or with the proviso that B^{1 is} substituted by not necessarily substituted phenyloxy, not necessarily substituted5-6-членным гетероциклилокси, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклилсульфонилом, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклиламино, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклилкарбонилом, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклил-С1_-4-алкилкарбонилом, С_1-3-алкиламино-С_1-3-алкокси или С_1-3-алкиламино-С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси;5-6-membered heterocyclyloxy, optionally substituted 5-6-membered heterocyclylsulfonyl, optionally substituted with 5-6-membered heterocyclylamino, optionally substituted with 5-6-membered heterocyclylcarbonyl, optionally substituted with 5-6-membered heterocyclyl-C1_-4 -alkylcarbonyl, C_1-3 -alkylamino-C_1-3 -alkoxy or C_1-3 -alkylamino-C_1-3 -alkoxy-C_1-3 -alkoxy;далее при условии, что В не 3-пиридил, когда В^г означает СН₂;further provided that B is not 3-pyridyl, when B^g is CH₂ ;далее при условии, что В1 не 4-[3-(3-пиридил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил, когда В¹¹означает СИ₂ и когда В - 4-пиридил, а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.further provided that B1 is not 4- [3- (3-pyridyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] phenyl, when B¹¹ is CI₂ and when B is 4-pyridyl, and its pharmaceutically acceptable isomers and derivatives.2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В выбирают из 4-пиридила, 3-пиридила, 2-пиридила, пиримиидинила, триазолила, пиридазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, хинолила, изохинолила, бензотриазолила, 2,3-дигидробензофурила, 2-оксо-1,2-дигидрохинол-7-ила, нафтиридинила и хинозалинила, причем В не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторометила, диметиламинопропинила, 1- метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;2. A compound according to claim 1, characterized in that B is selected from 4-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzotriazolyl, 2,3-dihydro benzenes, and 2.3-dihydro benzenes. , 2-oxo-1,2-dihydroquinol-7-yl, naphthyridinyl and quinozinyl, moreover, B is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from chloro, fluoro, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, dimethylaminopropinyl, 1-methylpiperidinylmethoxy, dimethylaminoethoxyethoxy, methoxy and ethoxy;В¹ выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3дигидро-1Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо [б]изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, дигидробензимидазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем В¹ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Восаминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперизинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропила, пиперидин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Воспиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Воспиперидин-4-илметила, пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил1-пиперидила, 1-Вос-4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6- 176 006973 тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1.1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди (трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(Ы-изопропиламино)этила, 2-(Х-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;B¹ is selected from phenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl, naphthyl, cyclohexyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2digidrohinolila, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, isoquinolyl, quinolyl, indolyl, isoindolyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, naphthyridinyl, quinosalinyl, benzo [b] isothiazolyl, 2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro1H-3-aza-fluorenyl, 5,6,7-trihydro 1,2,4-triazolo [3,4-a] isoquinolyl, tetrahydroquinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanil, benzothienyl, benzofuryl, dihydrobenz Midazolam, benzimidazolyl, benzoxazolyl and benzthiazolyl, where B¹ is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from bromo, chloro, fluoro, iodo, nitro, amino, cyano, aminoethyl, Vosaminoetila, hydroxy, oxo, aminosulfonyl, 4-metilpiperizinilsulfonila, cyclohexyl, phenyl, phenylmethyl, morpholinylmethyl, 1-methylpiperazin-4-ylmethyl, 1-methylpiperazin-4-ylpropyl, morfolinilpropila, piperidin-1-ylmethyl, 1-metilpiperidin4-ylmethyl, 2-methyl-2- (1-metilpiperidin4 -yl) ethyl, morpholinyl, 1- (4-morpholinyl) -2,2-dimethylpropyl, piper idin-4-ylethyl, 1-Piperidin-4-ylethyl, piperidin-4-ylethyl, 1-Boc-piperidine-4-ylethyl, piperidine-4-ylmethyl, 1-Piperidine-4-ylmethyl, piperidine-4-ylpropyl, 1-Boc-piperidin-4-ylpropyl, piperidin-1ylpropyl, pyrrolidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylpropyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 1 Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorosulfonyl, methylsulfonyl, methylcarbonyl, Vos, piperidine-1ylmethylcarbonyl, 4-methylpiperazin-1-ylcarbonylethyl, methoxycarbonyl, aminomethyl lcarbonyl, dimethylaminomethylcarbonyl, 3-ethoxycarbonyl-2-methylfur-5-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-methyl1-piperidyl, 1-Boc-4-piperidyl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4- sulphate, 1-methyl- (1,2,3,6-176 006973 tetrahydropyridyl), imidazolyl, morpholinyl, 4-trifluoromethyl-1-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, sec. butyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, nonafluorobutyl, dimethylaminopropyl, 1.1-di (trifluoromethyl) -1-hydroxymethyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1- (piperidinyl ethoxy) methyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1- (methoxyet hydroxyethoxy) methyl, 1hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethoxy, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1- (N-isopropylamino) ethyl, 2- (X-isopropylamino) ethyl, dimethylaminoethoxy, 4-chlorophenoxy, phenoxy, phenyl; ylmethoxy, 1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy, pyrrol-2-ylmethoxy, 1-Boc-pyrrol-2-ylmethoxy, pyrrol-1-ylmethoxy, 1-methylpyrrol-2-ylmethoxy, 1-isopropylpyrrol-2-ylmethoxy, 1-Boc-piperidine-4ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 1-methylpiperidin-4-yloxy, isopropoxy, methoxy and ethoxy;К² выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;K^{2 is} selected from H, chloro, fluoro, bromo, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, oxo, dimethylamino, aminosulfonyl, cyclopropyl, cyano, hydroxymethyl, nitro, propenyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboximetil propynyl, and unsubstituted or substituted heteroaryl selected from thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl, and pyrazolyl;К⁴ выбирают из прямой связи, этила, бутила и и аминоэтиленила;K^{4 is} selected from a direct bond, ethyl, butyl, and amino-ethylene;а также его фармацевтически приемлемые производные.as well as its pharmaceutically acceptable derivatives.3. Соединение по п.1 формулы II' о3. The compound according to claim 1 of formula IIн отличающееся тем, что К выбирают изn characterized in that the K is chosen froma) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотсодержащих гетероарилов иa) unsubstituted or substituted 5- or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl andb) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных гетероарилов, причем К замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, гидрокси, С_1-6-алкила. С1_-6галоидалкила, С1_-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1_-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкила, С1-6алкиламино-С_2-4-алкинила, С1_-6-алкиламино-С1_-6-алкокси, С1_-6-алкиламино-С1_-6-алкокси-С1_-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С_2-4-алкинила;b) unsubstituted or substituted 9 or 10 membered fused heteroaryls, wherein K is substituted with one or more substituents selected from halo, amino, hydroxy, C_1-6 alkyl. C1_-6 haloalkyl, C1_-6- alkoxy, optionally substituted heterocyclyl-C1_-6- alkoxy, optionally substituted heterocyclyl-C1-6-alkylamino, optionally substituted heterocyclyl-C1-6-alkyl, C1-6alkylamino-C_{2 -4-} alkynyl,_C1-6 -alkylamino-_C1-6 -alkoxy,_C1-6 -alkylamino-_C1-6 -alkoxy-_C1-6 -alkoxy and optionally substituted heterocyclyl-C_2-4 alkynyl;К¹ представляет собой кольцо, выбранное из незамещенных или замещенных 5-6-членных насыщенных или частично ненасыщенных моноциклических гетероциклических групп, 9-10-членных насыщенных или частично ненасыщенных бициклических гетероциклических групп и 13-14-членных насыщенных или частично ненасыщенных трициклических гетероциклических групп, причем К¹ замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, С1_-6-алкила, не обязательно замещенного С_3-6циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-С4алкиленила, С1_-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С₄-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 4-K¹ is a ring selected from unsubstituted or substituted 5-6 membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic groups, 9-10 membered saturated or partially unsaturated bicyclic heterocyclic groups, and 13-14 membered saturated or partially unsaturated tricyclic heterocyclic groups, wherein K^{1 is} substituted with one or more substituents selected from halogen, C_1-6 alkyl, optionally substituted C_3-6 cycloalkyl, not necessarily substituted phenyl, not necessarily substituted phenyl C1-C4 lkilenil, C1_-2 -haloalkoxy, not necessarily substituted 4-6-membered heterocyclyl-C1-C₄ -alkyl, not necessarily substituted 4-6-membered heterocyclyl-C2-C4-alkenyl, not necessarily substituted 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₄-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С_!-4-алкилкарбонила, С_!-2-галоидалкила, С_!-4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, циано, аминосульфонила, С_1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С1-4-алкилкарбонила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси, С1-3алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси, С1-4-алкоксикарбонила, С1-4-алкоксикарбониламино-С1-4-алкила, С1-4-гидроксиалкила, и С1-4-алкоксигрупп;6-membered heterocyclyl, not necessarily substituted phenyloxy, not necessarily substituted 4-6-membered heterocyclyloxy, not necessarily substituted 4-6-membered heterocyclyl-C₁ -C₄ -alkoxy, not necessarily substituted 4-6-membered heterocyclylsulfonyl, not necessarily substituted 4 -6 membered heterocyclylamino, optionally substituted 4-6 membered heterocyclylcarbonyl, optionally substituted 5-6 membered heterocyclyl-C_{! -4-} alkylcarbonyl, C_{! -2-} haloalkyl, C_{! -4} aminoalkyl, nitro, amino, hydroxy, oxo, cyano, aminosulfonyl, C_1-2 -alk lsulfonyl, halosulfonyl, C1-4-alkylcarbonyl, C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl, C1-3-alkylamino-C1-3-alkoxy, C1-3 alkylamino-C1-3-alkoxy-C1-3-alkoxy, C1-4 alkoxycarbonyl, C1-4 alkoxycarbonylamino-C1-4 alkyl, C1-4 hydroxyalkyl, and C1-4 alkoxy groups;К² означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, С1-2-алкиламино, аминосульфонила, С3-6-циклоалкила, циаK² means one or more substituents independently selected from H, halo, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-2 alkylamino, aminosulfonyl, C 3-6 cycloalkyl , cia- 177 006973 но, С_1-2-гидроксиалкила, нитро, С_2-3-алкенила, С_2-3-алкинила, С_1-6-галоидалкокси, С_1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-С_1-б-алкиламино, и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;- 177 006973 but, C_1-2 -hydroxyalkyl, nitro, C_2-3 -alkenyl, C_2-3 -quinil, C_1-6 -haloalkoxy, C_1-6 -carboksyalkyl, 56-membered heterocyclyl-C_1- b-alkylamino and unsubstituted or substituted 5-6 membered heterocyclyl;К⁴ выбирают из прямой связи, С_1-4-алкила иK^{4 is} selected from a direct bond, C_1-4 alkyl andΚ^ζ выбирают из С_1-2-алкила, С_2-6-разветвленного алкила, С_2-4-разветвленного галоидалкила, аминоС_1-4-алкила и С_1-2-алкиламино-С_1-2-алкила;Κ^{ζ is} selected from C_1-2 alkyl, C_2-6 branched alkyl, C_2-4 branched haloalkyl, aminoC_1-4 alkyl and C_1-2 alkylamino C_1-2 alkyl;К^е и К¹ независимо выбирают из Н и С_1-2-галоидалкила;K^e and K^{1 are} independently selected from H and C_1-2 haloalkyl;К⁷ выбирают из Н, С_1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С_1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₃-алкила, С_1-3-алкокси-С_1-2-алкила и С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси-С_1-3алкила;K^{7 is} selected from H, C_1-3 alkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl C_1-3 alkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl C₁ -C₃ -alkyl, C_1-3 -alkoxy-C_1-2 -alkyl and C_1-3 -alkoxy-C_1-3 -alkoxy-C_1-3 alkyl;а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.as well as its pharmaceutically acceptable isomers and derivatives.4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что К выбирают из 4-пиридила, 3-пиридила, 2-пиридила, пиримидинила, триазолила, пиридазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, хинолила, изохинолила, бензотриазолила, нафтиридинила и хинозалинила, причем К не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторометила, диметиламинопропила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;4. A compound according to claim 3, characterized in that R is selected from 4-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzotriazolyl, naphthyridinyl and hinozalinila, wherein K is not substituted or is substituted by one or more substituents selected from chloro, fluoro, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, dimethylaminopropyl, 1-methylpiperidinylmethoxy, dimethylaminoethoxyethoxy, methoxy and ethoxy;К¹ выбирают из 1,2-дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, 2,3-дигидро1Н-индолила, дигидробензимидазолила, бензо[б]изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила и тетрагидрохинолинила, причем К¹ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Вос-аминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропила, пиперидин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Вос-пиперидин-4-илметила, пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Воспирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1-пиперидила, 1-Вос-4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1.1-ди(трифторометил)-1гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1-ди(трифторометил)-1(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2аминоэтила, 1-(Х-изопропиламино)этила, 2-(Х-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4хлорофенокси, фенокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2-илметокси, 1Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;K^{1 is} selected from 1,2-dihydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, isoquinolyl, 2,3-dihydro1H-indolyl, dihydrobenzimidazolyl, benzo [b] isothiazolyl, 2,3,4,4a, 9,9- hexahydro-1H-3-aza-fluorenyl, 5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo [3,4-a] isoquinolyl, and tetrahydroquinolinyl, and K¹ is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from bromo, chloro, fluoro, iodo, nitro, amino, cyano, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxy, oxo, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulphonyl, cyclohexyl, phenyl, phenylmethyl, morpholinylmethyl, 1-methylpiperazin-4-ylmethyl, 1 -metilpiperazin-4-yl-propyl, morfolinilpropila, piperidin-1-ylmethyl, 1-methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-Methyl-2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl, morfoliniletila, 1- (4-morpholinyl) -2, 2-dimethylpropyl, piperidin-4-ylethyl, 1-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-1-ylethyl, 1-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, 1-Boc-piperidine-4- ylmethyl, piperidin-4-ylpropyl, 1-Boc-piperidin-4ylpropyl, piperidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylpropyl, 1-Povirrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-and-y-ylpropyl, 1-ylpropyl, 1-ylpropyl, and- 1-ylpropyl 2-ylmethyl, 1-Boc-pyrrolidin-2ylmethyl, pyrrols dinosaur, pyrrolidine, polymers 4-methyl-1-piperidyl, 1-Boc-4-piperidyl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl- (1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morpholinyl, 4-trifluoromethyl-1piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, sec-butyl, trifluoro Tyla, pentafluoroethyl, nonafluorobutyl, dimethylaminopropyl, 1.1-di (trifluoromethyl) -1-hydroxymethyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1- (piperidinyl ethoxy) methyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1 (methoxyethoxyethoxy) methyl, 1- hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, triftorometoksi, 1-aminoethyl, 2aminoetila, 1- (X-isopropylamino) ethyl, 2- (X-isopropylamino) ethyl, dimethylaminoethoxy, 4hlorofenoksi, phenoxy, azetidin-3-ylmethoxy, 1-Boc-azetidin- 3-ylmethoxy, pyrrol-2-ylmethoxy, 1Bac-pyrrol-2-ylmethoxy, pyrrol-1-ylmethoxy, 1-methylpyrrol-2-ylmethoxy, 1-isopropylpyrrol-2ylmethoxy, 1-Vos-piperi din-4-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 1-methylpiperidin-4-yloxy, isopropoxy, methoxy, and ethoxy;К² выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;K^{2 is} selected from H, chloro, fluoro, bromo, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, oxo, dimethylamino, aminosulfonyl, cyclopropyl, cyano, hydroxymethyl, nitro, propenyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboximetil propynyl, and unsubstituted or substituted heteroaryl selected from thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl, and pyrazolyl;К⁴ выбирают из прямой связи, этила, бутила иK^{4 is} chosen from a direct bond, ethyl, butyl andН₃СH₃ CК² выбирают из метиленила, этиленила, и аминоэтиленила;K^{2 is} selected from methylenyl, ethylenyl, and amino ethylenyl;а также его фармацевтически приемлемые производные.as well as its pharmaceutically acceptable derivatives.5. Соединение по п.1 формулы II'5. The compound according to claim 1 of formula II '- 178 006973 отличающееся тем, что К выбирают из- 178 006973 wherein K is selected froma) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотсодержащих гетероарилов иa) unsubstituted or substituted 5- or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl andb) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных гетероарилов, причем К замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, гидрокси, С_1-6-алкила, С_1-6галоидалкила, С_1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С_1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С_1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С_1-6-алкила, С_1-6алкиламино-С_2-4-алкинила, С_1-6-алкиламино-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкиламино-С_1-6-алкокси-С_1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С2-4-алкинила;b) unsubstituted or substituted 9 or 10 membered fused heteroaryl, where K is substituted with one or more substituents selected from halo, amino, hydroxy, C_1-6 alkyl, C_1-6 haloalkyl, C_1-6 alkoxy, optionally substituted heterocyclyl-C_1-6 -alkoxy, optionally substituted_{heterocyclyl-C1-6} alkylamino, optionally substituted heterocyclyl-C_1-6 -alkyl, C_1-6 -alkylamino-C_2-4 -alkynyl, C_1-6 -alkylamino-C_1-6 -alkoxy, C_1-6 -alkylamino-C_1-6 -alkoxy-C_1-6 -alkoxy and optionally substituted heterocyclyl-C2-4-alkynyl;К¹ выбирают из незамещенного или замещенного арила, циклоалкила, 5-6-членного гетероарила и 9-10-членного бициклического и 13-14-членного трициклического гетероциклила, причем К¹ замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, С_1-6-алкила, не обязательно замещенного С_3-6циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С₁-С₄алкиленила, С_1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₄-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₄-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С_1-4-алкилкарбонила, С_1-2-галоидалкила, С_1-4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, циано, аминосульфонила, С_1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С_1-4-алкилкарбонила, С_1-3-алкиламино-С_1-3-алкила, С_1-3-алкиламино-С_1-3-алкокси, С_1-3алкиламино-С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси, С_1-2-алкоксикарбонила, С_1-4-алкоксикарбониламино-С_1-4-алкила, С_1-4-гидроксиалкила, и С1-4-алкокси;K^{1 is} selected from unsubstituted or substituted aryl, cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl and 9-10 membered bicyclic and 13-14 membered tricyclic heterocyclyl, wherein K^{1 is} substituted with one or more substituents selected from halo, C_1-6 -alkyl, not necessarily substituted C_3-6 cycloalkyl, not necessarily substituted phenyl, not necessarily substituted phenyl-C₁ -C₄ alkylenyl, C_1-2 -halogen-alkoxy, not necessarily substituted 4-6-membered heterocyclyl-C₁ -C_4- alkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl-C2-C4-alkenyl, no obligation but substituted 46-membered heterocyclyl, not necessarily substituted phenyloxy, not necessarily substituted 4-6-membered heterocyclyloxy, not necessarily substituted 4-6-membered heterocyclyl-C₁ -C₄ -alkoxy, not necessarily substituted 4-6-membered heterocyclylsulfonyl, not necessarily substituted 4-6 membered heterocyclylamino, optionally substituted 4-6-membered heterocyclylcarbonyl, optionally substituted 5-6-membered heterocyclyl-C_1-4 -alkylcarbonyl, C_1-2 -haloalkyl, C_1-4 aminoalkyl, nitro, amino, hydroxy, oxo, cyano, aminosul fonil, C_1-2 alkylsulfonyl, halosulfonyl, C_1-4 alkylcarbonyl, C_1-3 alkylamino C_1-3 alkyl, C_1-3 alkylamino C_1-3 alkoxy, C_1-3 alkylamino C_1-3 alkoxy C_1-3 alkoxy, C_1-2 alkoxycarbonyl, C_1-4 alkoxycarbonylamino C_1-4 alkyl, C_1-4 hydroxyalkyl, and C_1-4 alkoxy ;Κ^ζ означает один или более заместителей, независимо выбранных из галоида, гидрокси, амино, С_1-6алкила, С_1-6-галоидалкила, С_1-6-алкокси, С_1-2-алкиламино, аминосульфонила, С_3-6-циклоалкила, циано, С_1-2-гидроксиалкила, нитро, С_2-3-алкенила, С_2-3-алкинила, С_1-6-галоидалкокси, С_1-6-карбоксиалкила, 5-6членного гетероциклил-С_1-6-алкиламино, и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероцикли ла;Κ^ζ means one or more substituents independently selected from halo, hydroxy, amino, C_1-6 alkyl, C_1-6 haloalkyl, C_1-6 alkoxy, C_1-2 alkylamino, aminosulfonyl, C_3-6 -cycloalkyl, cyano, C_1-2 -hydroxyalkyl, nitro, C_2-3 -alkenyl, C_2-3 -alkynyl, C_1-6 -haloalkoxy, C_1-6 -carboksyalkyl, 5-6-membered heterocyclyl-C_{1- 6} -alkylamino and unsubstituted or substituted 5-6 membered heterocyclyl;К⁴ выбирают из прямой связи, С_1-4-алкила иK^{4 is} selected from a direct bond, C_1-4 alkyl andΚ^ζ выбирают из С_1-2-алкила, С_2-6-разветвленного алкила, С_2-4-разветвленного галоидалкила, аминоС_1-4-алкила и С_1-2-алкиламино-С_1-2-алкила;Κ^{ζ is} selected from C_1-2 alkyl, C_2-6 branched alkyl, C_2-4 branched haloalkyl, aminoC_1-4 alkyl and C_1-2 alkylamino C_1-2 alkyl;К^е и К^г независимо выбирают из Н и С_1-2-галоидалкила; иK^e and K^{g are} independently selected from H and C_1-2 haloalkyl; andК⁷ выбирают из Н, С_1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С_1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₃-алкила, С_1-3-алкокси-С_1-2-алкила и С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси-С_1-3алкила; а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.K^{7 is} selected from H, C_1-3 alkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl C_1-3 alkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl C₁ -C₃ -alkyl, C_1-3 -alkoxy-C_1-2 -alkyl and C_1-3 -alkoxy-C_1-3 -alkoxy-C_1-3 alkyl; as well as its pharmaceutically acceptable isomers and derivatives.6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что К выбирают из 4-пиридила, 3-пиридила, 2-пиридила, пиримиидинила, триазолила, пиридазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, хинолила, изохинолила, бензотриазолила, нафтиридинила и хинозалинила, причем К не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторометила, диметиламинопропила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и эток^си;₁6. The compound according to claim 5, wherein K is selected from 4-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzotriazolyl, naftiridyl, and ifluoride, and i, and naftiridyl, quinolyl, isoquinolyl, benzotriazolyl, indutolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzotriazolyl, indozolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzotriazolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzotriazolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, triazolyl, pyridazinyl. K is not substituted or is substituted by one or more substituents selected from chloro, fluoro, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, dimethylaminopropyl, 1-methylpiperidinylmethoxy, dimethylaminoethoxyethoxy, methoxy and ethoxy^;_oneК¹ выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3дигидро-1Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо[д]изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазо- 179 006973 лила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, дигидробензимидазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем К¹ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Восаминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропила, морфолинилпропила, пиперидин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Воспиперидин-4-илэтила, пиперидин-1-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Воспиперидин-4-илметила, пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1пиперидила, 1-Вос-4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1.1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси) метила, 1гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(Ы-изопропиламино)этила, 2-(Ы-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-K¹ is selected from phenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl, naphthyl, cyclohexyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2digidrohinolila, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, isoquinolyl, quinolyl, indolyl, isoindolyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, naphthyridinyl, chinosalinyl, benzo [d] isothiazolyl, 2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro1H-3-aza-fluorenyl, 5,6,7-trihydro 1,2,4-triazolo [3,4-a] isoquinolyl, tetrahydroquinolinyl, indazo-179 006973 lil, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanil, benzothienyl, benzofuryl, dihyd obenzimidazolila, benzimidazolyl, benzoxazolyl and benzthiazolyl, where K¹ is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from bromo, chloro, fluoro, iodo, nitro, amino, cyano, aminoethyl, Vosaminoetila, hydroxy, oxo, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulphonyl, cyclohexyl, phenyl, phenylmethyl, morpholinylmethyl, 1-methylpiperazin-4-ylmethyl, 1-methylpiperazin-4-ylpropyl, morfolinilpropila, piperidin-1-ylmethyl, 1-metilpiperidin4-ylmethyl, 2-methyl-2- (1-metilpiperidin4 -yl) ethyl, morpholinyl, 1- (4-morpholinyl) -2,2-dimethylpropyl a, piperidin-4-ylethyl, 1-Piperidin-4-ylethyl, piperidin-1-ylethyl, 1-Boc-piperidine-4-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, 1-Piperidine-4-ylmethyl, piperidin-4- ylpropyl, 1-Boc-piperidin-4-ylpropyl, piperidin-1-yl-propyl, pirrolidin1-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylpropyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylpropyl, pirrolidin1-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorosulfonyl, methylsulfonyl, methylcarbonyl, Boc, piperidin-1-ylmethylcarbonyl, 4-methylpiperazin-1-ylcarbonylethyl, methoxycarbonyl, a minomethylcarbonyl, dimethylaminomethylcarbonyl, 3-ethoxycarbonyl-2-methylfur-5-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-methyl-1piperidyl, 1-Boc-4-piperidyl, piperidine-4-yl, 1-methylpiperidin-4- yl, 1-methyl- (1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morpholinyl, 4-trifluoromethyl-1-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, sec-butyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, nonafluorobutyl, dimethylaminopropyl, 1.1-di (trifluoromethyl) -1-hydroxymethyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1- (piperidinyl ethoxy) methyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1- (methoxyie toxyethoxy) methyl, 1hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethoxy, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1- (N-isopropylamino) ethyl, 2- (N-isopropylamino) ethyl, dimethylaminoethoxy, 4-chlorophenoxy, phenoxy, azateidine3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1илметокси, 1-метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илме- токси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;3-ylmethoxy, 1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy, pyrrol-2-ylmethoxy, 1-Boc-pyrrol-2-ylmethoxy, pyrrol-1ylmethoxy, 1-methylpyrrol-2-ylmethoxy, 1-isopropylpyrrol-2-ylmethoxy, 1-Boc-piperidin-4-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 1-methylpiperidin-4-yloxy, isopropoxy, methoxy and ethoxy;К² выбирают из хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;K^{2 is} selected from chloro, fluoro, bromo, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, oxo, dimethylamino, aminosulfonyl, cyclopropyl, cyano, hydroxymethyl, nitro, propenyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholinylmethyl, methyl 3, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, and and unsubstituted or substituted heteroaryl selected from thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl, and pyrazolyl;К⁴ выбирают из прямой связи, этила, бутила иK^{4 is} chosen from a direct bond, ethyl, butyl andНО иBut alsoΚ^ζ выбирают из метиленила, этиленила,Κ^{ζ is} selected from methylene, ethylenyl,Н₃С и аминоэтиленила;H₃ C and aminoethylenyl;а также его фармацевтически приемлемые производные.as well as its pharmaceutically acceptable derivatives.7. Соединение по п.1 формулы II' отличающееся тем, что К выбирают из7. The compound according to claim 1 of formula II ', wherein K is selected froma) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотсодержащих гетероарилов иa) unsubstituted or substituted 5- or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl andb) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных гетероарилов, причем замещенный К замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, гидрокси, С1-6алкила, С1_-6-галоидалкила, С1_-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1_-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1_-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С1_-6алкила, С1_-6-алкиламино-С_2-4-алкинила, С1_-6-алкиламино-С1_-6-алкокси, С1_-6-алкиламино-С1_-6-алкокси-С1_-6алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С_2-4-алкинила;b) unsubstituted or substituted 9- or 10-membered fused heteroaryl, wherein substituted K is substituted by one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxy, C1-6 alkyl, C1_-6 haloalkyl, C1_-6 alkoxy, optionally substituted heterocyclyl-C_1-6 alkoxy, optionally substituted heterocyclyl C_1-6 alkylamino, optionally substituted heterocyclyl C_1-6 alkyl, C_1-6 alkylamino C_2-4 alkynyl, C_1-6 alkylamino C 1_{- 6} -alkoxy,_C1-6 -alkylamino-C1_-6- alkoxy-_C1-6 alkoxy and optionally substituted heterocyclyl-C_2-4 alkynyl;К¹ выбирают из незамещенного или замещенного арила, циклоалкила, 5-6-членного гетероарила и 9-10-членного бициклического и 13-14-членного трициклического гетероциклилов, причем К¹ замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, С1_-6-алкила, не обязательно замещенного С_3-6циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-С4алкиленила, С1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6K^{1 is} selected from unsubstituted or substituted aryl, cycloalkyl, 5-6-membered heteroaryl and 9-10-membered bicyclic and 13-14-membered tricyclic heterocyclyls, with K¹ substituted with one or more substituents selected from the halogen, C1_-6 - alkyl, optionally substituted C_3-6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl C1-C4 alkylenyl, C1-2 haloalkoxy, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl C1-C4 alkyl, optionally substituted 4-6-membered heterocyclyl-C2-C4-alkenyl, not necessarily s a substituted 46-membered heterocyclyl, an optionally substituted phenyloxy, an optionally substituted 4-6 membered heterocyclyloxy, an optionally substituted 4-6-membered heterocyclyl-C1-C4-alkoxy, an optionally substituted 4-6-membered heterocyclylsulfonyl, not necessarily substituted with 4- 6- 180 006973 членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С_1-4-алкилкарбонила, С_1-2-галоидалкила, С_1-4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, циано, аминосульфонила, С_1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С1-4-алкилкарбонила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси, С1-3алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси, С1-2-алкоксикарбонила, С1-4-алкоксикарбониламино-С1-4-алкила, С1-4-гидроксиалкила, и С_1-4-алкоксигрупп;- 180 006973 membered heterocyclylamino, optionally substituted 4-6-membered heterocyclylcarbonyl, optionally substituted 5-6-membered heterocyclyl-C_1-4 -alkylcarbonyl, C_1-2 -haloalkyl, C_1-4 aminoalkyl, nitro, amino, hydroxy, oxo, cyano, aminosulfonyl, C_1-2 -alkylsulfonyl, halosulfonyl, C1-4-alkylcarbonyl, C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl, C1-3-alkylamino-C1-3-alkoxy, C1-3 alkylamino -C1-3-alkoxy-C1-3-alkoxy, C1-2-alkoxycarbonyl, C1-4-alkoxycarbonylamino-C1-4-alkyl, C1-4-hydroxyalkyl, and C_1-4 -alkoxy;К² означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино, С_1-6-алкила, С_1-6-галоидалкила, С_1-6-алкокси, С_1-2-алкиламино, аминосульфонила, С_3-б-циклоалкила, циано, С_1-2-гидроксиалкила, нитро, С_2-3-алкенила, С_2-3-алкинила, С_1-6-галоидалкокси, С_1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-С1-6-алкиламино, и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;K² means one or more substituents independently selected from H, halo, hydroxy, amino, C_1-6 alkyl, C_1-6 haloalkyl, C_1-6 alkoxy, C_1-2 alkylamino, aminosulfonyl, C_3- b-cycloalkyl, cyano, C_1-2 -hydroxyalkyl, nitro, C_2-3 -alkenyl, C_2-3 -alkynyl, C_1-6 -haloalkoxy, C_1-6 -carboksyalkyl, 56-membered heterocyclyl- C1-6alkylamino and unsubstituted or substituted 5-6 membered heterocyclyl;К⁴ выбирают из прямой связи, С_1-4-алкила иK^{4 is} selected from a direct bond, C_1-4 alkyl andΚ^ζ выбирают из С_1-2-алкила, С_2-6-разветвленного алкила, С_2-4-разветвленного галоидалкила, аминоС_1-4-алкила и С_1-2-алкиламино-С_1-2-алкила;Κ^{ζ is} selected from C_1-2 alkyl, C_2-6 branched alkyl, C_2-4 branched haloalkyl, aminoC_1-4 alkyl and C_1-2 alkylamino C_1-2 alkyl;К^е и К независимо выбирают из Н и С_1-2-галоидалкила; иK^e and K are independently selected from H and C_1-2 -haloalkyl; andК⁷ выбирают из Н, С_1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₃-алкила, С_1-3-алкокси-С_1-2-алкила и С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси-С_1-3алкила;K^{7 is} selected from H, C_1-3 alkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl C1-3 alkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl-C₁ -C₃ -alkyl, C_1-3 -alkoxy-C_1-2 -alkyl and C_1-3 -alkoxy-C_1-3 -alkoxy-C_1-3 alkyl;при условии, что К¹ замещен не обязательно замещенным фенилокси, не обязательно замещеннымprovided that K^{1 is} substituted with an optionally substituted phenyloxy, optionally substituted4-6-членным гетероциклилокси, не обязательно замещенным 4-6-членным гетероциклил-С1-4-алкокси, не обязательно замещенным 4-6-членным гетероциклилсульфонилом, не обязательно замещенным 4-6членным гетероциклиламино, не обязательно замещенным 4-6-членным гетероциклилкарбонилом, не обязательно замещенным 4-6-членным гетероциклил-С_1-4-алкилкарбонилом, С_1-3-алкиламино-С_1-3алкокси или С_1-3-алкиламино-С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси;4-6 membered heterocyclyloxy, optionally substituted with 4-6 membered heterocyclyl-C1-4 alkoxy, optionally substituted with 4-6 membered heterocyclyl sulfonyl, optionally substituted with 4-6-membered heterocyclylamino, optionally substituted with 4-6-membered heterocyclylcarbonyl optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl-C_1-4 -alkylcarbonyl, C_1-3 -alkylamino-C_1-3 alkoxy or C_1-3 -alkylamino C_1-3 -alkoxy-C_1-3 - alkoxy;далее при условии, что К не 3-пиридил, когда Κ^ζ представляет собой СН₂;further provided that K is not 3-pyridyl when Κ^ζ is CH₂ ;а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.as well as its pharmaceutically acceptable isomers and derivatives.8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что К выбирают из 4-пиридила, 3-пиридила, 2-пиридила, пиримидинила, триазолила, пиридазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, хинолила, изохинолила, бензотриазолила, нафтиридинила и хинозалинила, причем К не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторометила, диметиламинопропила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;8. A compound according to claim 7, characterized in that R is selected from 4-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzotriazolyl, naphthyridinyl and hinozalinila, wherein K is not substituted or is substituted by one or more substituents selected from chloro, fluoro, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, dimethylaminopropyl, 1-methylpiperidinylmethoxy, dimethylaminoethoxyethoxy, methoxy and ethoxy;К¹ выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3дигидро-1Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо [б]изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем К¹ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Вос-аминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропила, морфолинилпропила, пиперидин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Вос-пиперидин-4-илметила, пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1-пиперидила, 1-Вос-4пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диме- 181 006973 тиламинопропила, 1.1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(Ы-изопропиламино)этила, 2-(Ы-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3илметокси, пиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;K¹ is selected from phenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl, naphthyl, cyclohexyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2digidrohinolila, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, isoquinolyl, quinolyl, indolyl, isoindolyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, naphthyridinyl, quinosalinyl, benzo [b] isothiazolyl, 2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro1H-3-aza-fluorenyl, 5,6,7-trihydro 1,2,4-triazolo [3,4-a] isoquinolyl, tetrahydroquinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanil, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazo yl, benzoxazolyl and benzthiazolyl, where K¹ is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from bromo, chloro, fluoro, iodo, nitro, amino, cyano, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxy, oxo, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulphonyl, cyclohexyl, phenyl, phenylmethyl, morpholinylmethyl, 1-methylpiperazin-4-ylmethyl, 1-methylpiperazin-4-ylpropyl, morfolinilpropila, piperidin-1-ylmethyl, 1-methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-methyl-2- (1-methylpiperidin -4-yl) ethyl, morpholinyl ethyl, 1- (4-morpholinyl) -2,2-dimethylpropyl, piperidin-4-ylethyl, 1-Boc-pip yperidin-4-ylethyl, piperidin-1-ylethyl, 1-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, 1-Boc-piperidine-4-ylmethyl, piperidine-4-ylpropyl, 1-Boc-piperidine- 4-ylpropyl, piperidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-1-yl-propyl, pirrolidin2-ylpropyl, 1-Boc-pirrolidin2-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylmethyl, pirrolidin2-ylmethyl, 1-Boc-pyrrolidine-2- ylmethyl, pyrrolidinyl propenyl, pyrrolidinyl butenyl, fluorosulfonyl, methylsulfonyl, methylcarbonyl, Boc, piperidin-1-ylmethylcarbonyl, 4-methylpiperazin-1-ylcarbonylethyl, methoxycarbonyl, aminomethylcarbonyl, dimethyl minomethylcarbonyl, 3-ethoxycarbonyl-2-methylfur-5-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-methyl-1-piperidyl, 1-Boc-4piperidyl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl- (1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morpholinyl, 4-trifluoromethyl-1-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, sec-butyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, nonafluorobutyl, dime-181 006973 tilaminopropyl, 1.1-di (trifluoromethyl) -1-hydroxymethyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1- (piperidinyl ethoxy) methyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1- (methoxyethoxyethoxy) a) methyl, 1g idroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethoxy, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1- (N-isopropylamino) ethyl, 2- (N-isopropylamino) ethyl, dimethylaminoethoxy, 4-chlorophenoxy, phenoxy, azetidine-3-ylmethoxy, 1 Boc-azetidin-3ylmethoxy, pyrrol-2-ylmethoxy, 1-Boc-pyrrol-2-ylmethoxy, pyrrol-1-ylmethoxy, 1-methylpyrrol-2ylmethoxy, 1-isopropylpyrrol-2-ylmethoxy, 1-Boc-piperidin-4- ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 1methylpiperidin-4-yloxy, isopropoxy, methoxy and ethoxy;К² выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;K^{2 is} selected from H, chloro, fluoro, bromo, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, oxo, dimethylamino, aminosulfonyl, cyclopropyl, cyano, hydroxymethyl, nitro, propenyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboxymethyl, morpholini methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, carboximetil propynyl, and unsubstituted or substituted heteroaryl selected from thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl, and pyrazolyl;К⁴ выбирают из прямой связи, этила, бутила и иK^{4 is} chosen from a direct bond, ethyl, butyl and andΚ^ζ выбирают из метиленила, этиленила н,с и аминоэтиленила;Κ^{ζ is} selected from methylenyl, ethylenyl n, c, and aminoethylenyl;а также его фармацевтически приемлемые производные.as well as its pharmaceutically acceptable derivatives.9. Соединение по п.1 формулы II' отличающееся тем, что К выбирают из9. The compound according to claim 1 of formula II ', wherein K is selected froma) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотнесодержащих гетероциклилов иa) unsubstituted or substituted 5 or 6 membered nitrogen-containing heterocyclyls andb) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных частично ненасыщенных гетероциклилов, причем замещенный К замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, гидрокси, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкила, С1-6-алкиламино-С2-4-алкинила, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, С1-6алкиламино-С1-6-алкокси-С1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С2-4-алкинила;b) unsubstituted or substituted 9 or 10 membered fused partially unsaturated heterocyclyls, wherein the substituted K is substituted with one or more substituents selected from halo, amino, hydroxy, C1-6-alkyl, C1-6-haloalkyl, C1-6-alkoxy , optionally substituted heterocyclyl C1-6 alkoxy, optionally substituted heterocyclyl C1-6 alkylamino, optionally substituted heterocyclyl C1-6 alkyl, C1-6 alkylamino C2-4 alkynyl, C1-6- alkylamino-C1-6-alkoxy, C1-6 alkylamino-C1-6-alkoxy-C1-6-alkoxy and optionally substituted heterocyclyl-C2-4-al inila;К¹ выбирают из незамещенного или замещенного арила, циклоалкила, 5-6-членного гетероарила и 9-10-членного бициклического и 13-14-членного трициклического гетероциклилов, причем К¹ замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, С1-6-алкила, не обязательно замещенного С3-6циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-С4алкиленила, С_1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₄-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₂-С₄-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1_-4-алкилкарбонила, С1_-2-галоидалкила, С_В4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, -№НС(О)МН₂, алкилкарбониламино, циано, аминосульфонила, С1_-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С1_-4-алкилкарбонила, С1_-з-алкиламино-С1_-3-алкила, С_В3алкиламино-С1-3-алкокси, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси, С1-4-алкоксикарбонила, С1-4алкоксикарбониламино-С1_-4-алкила, С1_-4-гидроксиалкила, и С1_-4-алкоксигрупп;K^{1 is} selected from unsubstituted or substituted aryl, cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl and 9-10 membered bicyclic and 13-14 membered tricyclic heterocyclyl, with K¹ substituted with one or more substituents selected from halogen, C1-6- alkyl, optionally substituted C3-6cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl C1-C4 alkylenyl, C_1-2 haloalkoxy, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl C₁ -C₄ alkyl, optionally substituted 4-6-membered heterocyclyl-C₂ -C₄ -alkenyl, optional o substituted 46-membered heterocyclyl, optionally substituted phenyloxy, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyloxy, optionally substituted 4-6-membered heterocyclyl-C1-C4-alkoxy, optionally substituted 4-6-membered heterocyclylsulfonyl, optionally substituted 4 - 6 membered heterocyclylamino, optionally substituted 4-6-membered heterocyclylcarbonyl, optionally substituted 5-6-membered heterocyclyl-C1_-4- alkylcarbonyl, C1_-2 -haloalkyl, C_B4 aminoalkyl, nitro, amino, hydroxy, oxo, -N HC (O) MH_2, alkilka bonilamino, cyano, aminosulfonyl, C1_-2 alkylsulfonyl, halosulfonyl, C1_-4 alkylcarbonyl, C 1_- s -alkylamino-C 1_-3 alkyl, C_B3 alkylamino-C1-3-alkoxy, C1-3-alkylamino-C1 3-alkoxy-C1-3-alkoxy, C1-4-alkoxycarbonyl, S1-4alkoksikarbonilamino C1_-4 alkyl, C1_-4 hydroxyalkyl and C1_-4 alkoxy groups;К² означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино, С1_-6-алкила, С1_-6-галоидалкила, С1_-6-алкокси, С1_-2-алкиламино, аминосульфонила, С_3-6-циклоалкила, циано, С1_-2-гидроксиалкила, нитро, С_2-3-алкенила, С_2-3-алкинила, С1_-6-галоидалкокси, С1_-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-С1-6-алкиламино и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;K² represents one or more substituents independently selected from H, halogen, hydroxy, amino, C1_-6 alkyl, C1_-6 haloalkyl, C1_-6 alkoxy, C1_-2 alkylamino, aminosulfonyl, C_3-6 - cycloalkyl, cyano, C1_-2 hydroxyalkyl, nitro, C_2-3 -alkenyl, C_2-3 -alkynyl, C1_-6 -galoidalkoksi, C1_-6 -karboksialkila 56-membered heterocyclyl-C1-6-alkylamino, and unsubstituted or substituted 5-6 membered heterocyclyl;К⁴ выбирают из прямой связи, С1_-4-алкила иK^{4 is} selected from a direct bond, C_1-4 alkyl and- 182 006973- 182 006973К² выбирают из С_1-2-алкила, С_2-6-разветвленного алкила, С_2-4-разветвленного галоидалкила, аминоС_1-4-алкила и С_1-2-алкиламино-С_1-2-алкила;K^{2 is} selected from C_1-2 alkyl, C_2-6 branched alkyl, C_2-4 branched haloalkyl, aminoC_1-4 alkyl and C_1-2 alkylamino C_1-2 alkyl;К^е и К независимо выбирают из Н и С_1-2-галоидалкила; иK^e and K are independently selected from H and C_1-2 -haloalkyl; andК⁷ выбирают из Н, С_1-3-алкила, не обязательно замещенного фенил-С_1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁-С₃алкила, С_1-3-алкиламино-С_1-3-алкила, С_1-3-алкокси-С_1-2-алкила и С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси-С_1-3-алкила;K^{7 is} selected from H, C_1-3 alkyl, optionally substituted phenyl C_1-3 alkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl C₁ -C₃ alkyl, C_1-3 -alkylamino-C_1-3 -alkyl, C_1-3 -alkoxy-C_1-2 -alkyl and C_1-3 -alkoxy-C_1-3 -alkoxy-C_1-3 -alkyl ;а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.as well as its pharmaceutically acceptable isomers and derivatives.10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что К выбирают из 2,3-дигидробензофурила и тетрагидропирана, причем К не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторометила, диметиламинопропинила, 1- метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;10. The compound according to claim 9, wherein K is selected from 2,3-dihydrobenzofuryl and tetrahydropyran, wherein K is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from chloro, fluoro, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, dimethylaminopropinyl, 1-methylpiperidinylmethoxy, dimethylaminoethoxyethoxy, methoxy, and ethoxy;К¹ выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3дигидро-1Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо[б]изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, бензимидазолила, дигидробензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем К¹ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Восаминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропила, пиперидин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Вос-пиперидин-4илметила, пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1-пиперидила, 1-Вос-4пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1,1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(N-изопропиламино)этила, 2-(№изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3илметокси, пиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;K¹ is selected from phenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl, naphthyl, cyclohexyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2digidrohinolila, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, isoquinolyl, quinolyl, indolyl, isoindolyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, naphthyridinyl, quinosalinyl, benzo [b] isothiazolyl, 2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro1H-3-aza-fluorenyl, 5,6,7-trihydro 1,2,4-triazolo [3,4-a] isoquinolyl, tetrahydroquinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanil, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazole sludge, dihydrobenzimidazolyl, benzoxazolyl, and benzthiazolyl, and K^{1 is} not substituted or is substituted by one or more substituents selected from bromo, chloro, fluoro, iodo, nitro, amino, cyano, aminoethyl, Vosaminoethyl, hydroxy, oxo, aminosulfonyl, 4-methyl piperazidazole, aminosilane, hydroxy, oxo, aminosulfonyl, 4-methylpyrosyl azole, ethyl 4 cyclohexyl, phenyl, phenylmethyl, morpholinylmethyl, 1-methylpiperazin-4-ylmethyl, 1-methylpiperazin-4-ylpropyl, piperidin-1-ylmethyl, 1-methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-methyl-2- (1-methylpiperidin-4 -yl) ethyl, morpholinyl, 1- (4-morpholinyl) -2,2-dimethylpropyl, piperidin-4-yl-ethyl, 1-Wo -piperidin-4-yl-ethyl, piperidin-1-ylethyl, 1-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, 1-Boc-piperidine-4ylmethyl, piperidine-4-ylpropyl, 1-Boc-piperidine-4 -ylpropyl, piperidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylpropyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 1-Boc-pyrrolidin-2 -methyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorosulfonyl, methylsulfonyl, methylcarbonyl, Vos, piperidin-1-ylmethylcarbonyl, 4methylpiperazin-1-ylcarbonylethyl, methoxycarbonyl, aminomethylcarbonyl, diime ilaminomethylcarbonyl, 3-ethoxycarbonyl-2-methylfur-5-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-methyl-1-piperidyl, 1-Boc-4piperidyl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl- (1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morpholinyl, 4-trifluoromethyl-1-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, sec-butyl, trifluoromethyl, Pentafluoroethyl, nonafluorobutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1-hydroxymethyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1- (piperidinyl ethoxy) methyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1- (methoxyethoxyethoxy) methyl , 1-hydr hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethoxy, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1- (N-isopropylamino) ethyl, 2- (No. isopropylamino) ethyl, dimethylaminoethoxy, 4-chlorophenoxy, phenoxy, azetidin-3-ylmethoxy, 1-Vos -azetidin-3ylmethoxy, pyrrol-2-ylmethoxy, 1-Boc-pyrrol-2-ylmethoxy, pyrrol-1-ylmethoxy, 1-methylpyrrol-2ylmethoxy, 1-isopropylpyrrol-2-ylmethoxy, 1-Boc-piperidin-4-ylmethoxy piperidin-4-ylmethoxy, 1-methylpiperidin-4-yloxy, isopropoxy, methoxy, and ethoxy;К² выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;K² is selected from H, chloro, fluoro, bromo, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, oxo, dimethylamino, aminosulfonyl, cyclopropyl, cyano, hydroxymethyl, nitro, propenyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, triftorometoksi, carboxymethyl, morfoliniletilamino, propynyl and unsubstituted or substituted heteroaryl selected from thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl, and pyrazolyl;К⁴ выбирают из прямой связи, этила, бутила иK^{4 is} chosen from a direct bond, ethyl, butyl andНО иBut alsoΚ^ζ выбирают из метиленила, этиленила, н₃с и аминоэтиленила;Κ^{ζ is} selected from methylenyl, ethylenyl, n₃ s and aminoethylenyl;а также его фармацевтически приемлемые производные.as well as its pharmaceutically acceptable derivatives.11. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, выбранные из следующих соединений:11. The compound according to claim 1 and its pharmaceutically acceptable salts selected from the following compounds:- 183 006973- 183 006973Ы-(4-хлорофенил)-3-[(4-пиридинилметилен)амино]-4-пиридинкарбоксамид;L- (4-chlorophenyl) -3 - [(4-pyridinylmethylene) amino] -4-pyridinecarboxamide;Ы-(4-хлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;N- (4-chlorophenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;Ы-(3,4-дихлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;N- (3,4-dichlorophenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;Ы-(3-хлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил))карбоксамид;L- (3-chlorophenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)) carboxamide;Ы-(4-хлорофенил){3-[(4-пиридилметил)амино](2-пиридил}карбоксамид;L- (4-chlorophenyl) {3 - [(4-pyridylmethyl) amino] (2-pyridyl} carboxamide;Ы-(4-хлорофенил){3-[(6-хинолилметил)амино](2-пиридил)}карбоксамид;N- (4-chlorophenyl) {3 - [(6-quinolmethyl) amino] (2-pyridyl)} carboxamide;Ы-(3,4-дихлорофенил){2-[(6-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;N- (3,4-dichlorophenyl) {2 - [(6-quinolmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;Ы-(4-хлорофенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;N- (4-chlorophenyl) {6-methyl-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;Ы-(3,4-дихлорофенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;L- (3,4-dichlorophenyl) {6-methyl-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;Ы-(3-фторо-4-метилфенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;N- (3-fluoro-4-methylphenyl) {6-methyl-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;Ы-(3,4-дихлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;L- (3,4-dichlorophenyl) {6-chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;Ы-(4-хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил))карбоксамид; {6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}-Ы-(3-фторофенил)карбоксамид;N- (4-chlorophenyl) {6-chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)) carboxamide; {6-chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - L- (3-fluorophenyl) carboxamide;Ы-(3-хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;N- (3-chlorophenyl) {6-chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;Ы-(4-хлорофенил){3-[(4-пиридилметил)амино](4-пиридил)}карбоксамид;N- (4-chlorophenyl) {3 - [(4-pyridylmethyl) amino] (4-pyridyl)} carboxamide;Ы-(3-фторо-4-метилфенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;N- (3-fluoro-4-methylphenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;Ы-(4-хлорофенил){2-[(4-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;N- (4-chlorophenyl) {2 - [(4-quinolmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;Ы-(4-хлорофенил){2-[(5-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;N- (4-chlorophenyl) {2 - [(5-quinolmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;Ы-(4-хлорофенил){2-[(4-пиридилэтил)амино]-5-(3-тиенил)(3-пиридил)}карбоксамид;L- (4-chlorophenyl) {2 - [(4-pyridylethyl) amino] -5- (3-thienyl) (3-pyridyl)} carboxamide;Ы-(4-хлорофенил){5-(4-метоксифенил)-2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамид и Ы-(4-хлорофенил){5-бромо-2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамид.N- (4-chlorophenyl) {5- (4-methoxyphenyl) -2 - [(4-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide and N- (4-chlorophenyl) {5-bromo-2- [ (4-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide.12. Соединение по п.1 формулы XII отличающееся тем, что К¹ выбирают из незамещенного или замещенного арила, циклоалкила, 5-6членного гетероарила и 9-10-членного бициклического и 13-14-членного трициклического гетероциклилов, причем К¹ замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, С1_-6-алкила, не обязательно замещенного С3-6-циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-С₄-алкиленила, С1_-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилС₁-С₄-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₂-С₄-алкенила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С₁С₄-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1_-4-алкилкарбонила, С1_-2-галоидалкила, С1_-4-аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, циано, аминосульфонила, С1_-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С1_-2-алкилкарбонила, С1_-3-алкиламино-С1_-3-алкила, С1_-3-алкиламино-С1_-3-алкокси, С1_-3-алкиламино-С1_-3-алкокси-С1_-3-алкокси, С1_-2-алкоксикарбонила, С1_-4-алкоксикарбониламино-С1_-4-алкила, С1_-4 гидроксиалкила, и С1-4-алкоксигрупп;12. The compound according to claim 1 of formula XII, wherein K^{1 is} selected from unsubstituted or substituted aryl, cycloalkyl, 5-6-membered heteroaryl, and 9-10-membered bicyclic and 13-14-membered tricyclic heterocyclyls, and K^{1 is} substituted by one or more substituents selected from halo, C 1_-6 alkyl, optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, not necessarily substituted phenyl, not necessarily substituted phenyl C 1 -C₄ alkylenyl, C 1_-2 haloalkoxy, not necessarily substituted 4- 6-membered heterocyclylC₁ -C₄ -alkyl, not necessarily substituted 4-6 - membered heterocyclyl-C₂ -C₄ -alkenyl, optionally substituted 4-6-membered heterocyclyl, optionally substituted phenyloxy, optionally substituted 4-6-membered heterocyclyloxy, optionally substituted 4-6-membered heterocyclyl-C₁ C_4- alkoxy, optionally substituted 4-6-membered heterocyclylsulfonyl, optionally substituted 4-6-membered heterocyclylamino, optionally substituted 4-6-membered heterocyclylcarbonyl, optionally substituted 5-6-membered heterocyclyl-C1_-4- alkylcarbonyl, C1_-2 haloalkyl, C1_-4 -s oalkila, nitro, amino, hydroxy, cyano, aminosulfonyl, C1_-2 alkylsulfonyl, halosulfonyl, C1_-2 alkylcarbonyl, C1_-3 alkylamino-C1_-3 alkyl, C1_-3 alkylamino-C1_-3 alkoxy, C1_-3 alkylamino-C1_-3 alkoxy-C1_-3 alkoxy, C1_-2 -alkoxycarbonyl, C1_-4 -alkoksikarbonilamino C1_-4 alkyl, C1_-4 hydroxyalkyl, and C1-4 alkoxy;К² означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, С1-2-алкиламино, аминосульфонила, С3-6-циклоалкила, циано, С1-2-гидроксиалкила, нитро, С2-3-алкенила, С2-3-алкинила, С1-6-галоидалкокси, С1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-С_1-6-алкиламино, незамещенного или замещенного фенила и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;K² means one or more substituents independently selected from H, halo, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-2 alkylamino, aminosulfonyl, C 3-6 cycloalkyl , cyano, C1-2-hydroxyalkyl, nitro, C2-3-alkenyl, C2-3-alkynyl, C1-6-haloalkoxy, C1-6-carboxyalkyl, 56-membered heterocyclyl-C_1-6 -alkylamino, unsubstituted or substituted phenyl and unsubstituted or substituted 5-6 membered heterocyclyl;К^е и К^г независимо выбирают из Н и С1_-2-галоидалкила; иK^e and K^{g are} independently selected from H and C1_-2 haloalkyl; andК⁷ выбирают из Н, С1_-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С₃-алкила, С1_-3-алкокси-С1_-2-алкила и С1_-3-алкокси-С1_-3-алкокси-С1_-3 алкила; иBy⁷ is selected from H, C1_-3 -alkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl-C1-3 alkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl-C1 C₃ -alkyl, C 1_-3- alkoxy-C 1_-2 -alkyl and C 1_-3- alkoxy-C 1_-3- alkoxy-C 1_-3 alkyl; and- 184 006973- 184 006973В²⁰ означает один или более заместителей, выбранных из галоида, амино, гидрокси, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкила, С1-6алкиламино-С2-4-алкинила, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси-С1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С_2-4-алкинила;B²⁰ means one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxy, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, C 1-6 -alkoxy, optionally substituted heterocyclyl-C 1-6 -alkoxy, optionally substituted heterocyclyl C 1-6 alkylamino, optionally substituted heterocyclyl C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylamino C 2-4 alkynyl, C 1-6 alkylamino C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino C 1-6 alkoxy —C 1-6 alkoxy and optionally substituted heterocyclyl C_2-4 alkynyl;а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.as well as its pharmaceutically acceptable isomers and derivatives.13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что В¹ выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2-дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3-дигидро-1Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо [б] изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, дигидробензимидазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем В¹ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Вос-аминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метил- пиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропила, морфолинилпропила, пиперидин-1-илметила, 1метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Вос-пиперидин-4-илметила, пиперидин4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1-пиперидила, 1-Вос-4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1,1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси) метила, 1,1ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(Ы-изопропиламино)этила, 2-(Ы-изопропиламино) этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2-илметокси,1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4илокси, изопропокси, метокси и этокси;13. A compound according to claim 12, characterized in that B¹ is selected from phenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl, naphthyl, cyclohexyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2-dihydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, isoquinolyl, quinolyl, indolyl, isoindolyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, naphthyridinyl, quinozinyl, benzo [b] isothiazolyl, 2,3,4,4a, 9,9- hexahydro-1H-3-aza-fluorenyl, 5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo [3,4a] isoquinolyl, tetrahydroquinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxane la, benzothienyl, benzofuryl, dihydro, benzimidazolyl, benzoxazolyl and benzthiazolyl, where B¹ is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from bromo, chloro, fluoro, iodo, nitro, amino, cyano, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxy, oxo, aminosulfonyl, 4methylpiperazinylsulfonyl, cyclohexyl, phenyl, butylmethyl, morpholinylmethyl, 1methyl piperazin-4-ylmethyl, imethyl 4-ylmethyl, 1methyl piperazin-4-ylpropyl, morpholinylpropyl, piperidine-4-ylmethyl 2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl, morpholini ethyl, 1- (4 morpholinyl) -2,2-dimethylpropyl, piperidin-4-yl-ethyl, 1-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidine-1-ethyl, 1-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, 1-Boc-piperidin-4-ylmethyl, piperidin4-ylpropyl, 1-Boc-piperidin-4-ylpropyl, piperidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylpropyl, 1-Boc-pyrrolidine-2- ylpropyl, pyrrolidin-1-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, pirrolidinilpropenila, pirrolidinilbutenila, ftorosulfonila, methylsulfonyl, methylcarbonyl, Boc, piperidin-1-ylmethylcarbonyl, 4-metilpiperazin- 1ilkarboniletila, methoxycarbonyl, aminometilkarbonila, dimetilaminometilkarbonila, 3-ethoxycarbonyl-2-methylfuro-5-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-methyl-1-piperidyl, 1-Boc-4-piperidyl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl- (1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morpholinyl, 4-trifluoromethyl-1-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert- butyl, sec-butyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, nonafluorobutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1-hydroxymethyl, 1,1-di (trifluoromethyl) -1- (piperidinylethoxy) methyl, 1,1di (trifluoromethyl) -1- (methoxyethoxyethoxy) methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethoxy, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1- (L-isopropylamino) ethyl, 2- (L-isopropylamino) ethyl, dimethylaminoethoxy, 4-chlorophenoxy, phenyloxy, azetidin-3-ylmethoxy, 1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy, pyrrol-2ylmethoxy, 1-Boc-pyrrol-2-ylmethoxy, pyrrol-1-ylmethoxy, 1-methylpyrrole- 2-ylmethoxy, 1-isopropylpyrrol-2-ylmethoxy, 1-Boc-piperidin-4-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 1-methylpiperidine-4yloxy, isopropoxy, methoxy, and ethoxy;В² выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, незамещенного или замещенного фенила и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;B² is selected from H, chloro, fluoro, bromo, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, oxo, dimethylamino, aminosulfonyl, cyclopropyl, cyano, hydroxymethyl, nitro, propenyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, triftorometoksi, carboxymethyl, morfoliniletilamino, propynyl, unsubstituted or substituted phenyl, and unsubstituted or substituted heteroaryl selected from thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl, and pyrazolyl;В⁴ выбирают из прямой связи, этила, бутила и и аминоэтиленила; иB^{4 is} selected from a direct bond, ethyl, butyl and and aminoethylenyl; andВ²⁰ означает один или более заместителей, выбранных из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторметила, диметиламинопропинила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;B²⁰ represents one or more substituents selected from chloro, fluoro, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, dimethylaminopropinyl, 1-methylpiperidinylmethyl, dimethylaminoethoxyethoxy, methoxy and ethoxy;а также его фармацевтически приемлемые производные.as well as its pharmaceutically acceptable derivatives.14. Соединение по п.5 и его фармацевтически приемлемые производные, выбранное из следующих соединений:14. The compound according to claim 5 and its pharmaceutically acceptable derivatives, selected from the following compounds:5-бромо-Ы-[2-(4-хлорофенил)этил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил)карбоксамид; {6-хлоро-5-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-Ы-[4-(изопропил)фенил]карбоксамид; {5-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}-Ы-[4-(изопропил)фенил] карбоксамид;5-bromo-L- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] (3-pyridyl) carboxamide; {6-chloro-5-fluoro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - N- [4- (isopropyl) phenyl] carboxamide; {5-fluoro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - L- [4- (isopropyl) phenyl] carboxamide;Ы-(3,4-дихлорофенил){6-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;L- (3,4-dichlorophenyl) {6 - [(2-morpholin-4-ylethyl) amino] -2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;- 185 006973- 185 006973N-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; N-[4-(трет-бутил)фенил]{6-фтор-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; {6-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}-№[4-(изопропил)фенил] карбоксамид; {6-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}-№[3-(трифторометил)фенил] карбоксамид; N-(1-бромо(3-изохинолил)){6-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; N-(4-хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; N-(3,4-дихлорфенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; N-(3-фторо-4-метилфенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; N-(3,4-дихлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; N-(4-хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; N-(3-хлорфенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; N-(4-хлорофенил){3-[(4-пиридилметил)амино]-5-(3-тиенил)-(3-пиридил)}карбоксамид; N-(4-хлорофенил){5-[(4-метоксифенил)-2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамид.N- [4- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; N- [4- (tert-butyl) phenyl] {6-fluoro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; {6-fluoro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - No. [4- (isopropyl) phenyl] carboxamide; {6-fluoro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - No. [3- (trifluoromethyl) phenyl] carboxamide; N- (1-bromo (3-isoquinolyl)) {6-fluoro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; N- (4-chlorophenyl) {6-chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; N- (3,4-dichlorophenyl) {6-methyl-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; N- (3-fluoro-4-methylphenyl) {6-methyl-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; N- (3,4-dichlorophenyl) {6-chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; N- (4-chlorophenyl) {6-chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; N- (3-chlorophenyl) {6-chloro-2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; N- (4-chlorophenyl) {3 - [(4-pyridylmethyl) amino] -5- (3-thienyl) - (3-pyridyl)} carboxamide; N- (4-chlorophenyl) {5 - [(4-methoxyphenyl) -2 - [(4-pyridylmethyl) amino] - (3-pyridyl)} carboxamide.15. Соединение по п.7 и его фармацевтически приемлемые производные, выбранное из следующих соединений:15. The compound according to claim 7 and its pharmaceutically acceptable derivatives, selected from the following compounds:N-(4-феноксифенил){2-[(2-(3-пиридил)этил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; N-(4-феноксифенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид хлоргидрат; N-(3-феноксифенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид хлоргидрат; N-[2-(4-феноксифенил)этил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил)карбоксамид; N-(2-гидрокси-3-феноксипропил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил) карбоксамид; N-{3-[(4-метилпиперазинил)сульфонил] фенил}{2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}карбоксамид;N- (4-phenoxyphenyl) {2 - [(2- (3-pyridyl) ethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; N- (4-phenoxyphenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide hydrochloride; N- (3-phenoxyphenyl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide hydrochloride; N- [2- (4-phenoxyphenyl) ethyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] (3-pyridyl) carboxamide; N- (2-hydroxy-3-phenoxypropyl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] (3-pyridyl) carboxamide; N- {3 - [(4-methylpiperazinyl) sulfonyl] phenyl} {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;N-{2-[2-(диметиламино)этокси]-5-(трет-бутил)фенил}{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;N- {2- [2- (dimethylamino) ethoxy] -5- (tert-butyl) phenyl} {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-N-(4-[2,2,2-трифторо-1-(2-пиперидилэтокси)-1(трифторометил)этил]фенил}карбоксамид;{2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} - N- (4- [2,2,2-trifluoro-1- (2-piperidylethoxy) -1 (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} carboxamide;N-[3-(4-Вос-пиперазин-1-карбонил)-5-трифторометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;N- [3- (4-Boc-piperazin-1-carbonyl) -5-trifluoromethyl-phenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;N-[3-(4-Вос-пиперазин-1-карбонил)-5-трифторометилфенил]-2-(2-пиридин-4-илэтиламино) никотинамид;N- [3- (4-Boc-piperazin-1-carbonyl) -5-trifluoromethylphenyl] -2- (2-pyridin-4-yl-ethylamino) nicotinamide;2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]-N-(3-(1-Вос-пиперидин-4-илметокси)-5трифторометилфенил)никотинамид;2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] -N- (3- (1-Boc-piperidin-4-ylmethoxy) -5 trifluoromethylphenyl) nicotinamide;2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]-№[3-(1-метилпирролидин-2-илметокси)-5трифторометилфенил]никотинамид;2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] -N. [3- (1-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) -5 trifluoromethylphenyl] nicotinamide;(К) N-[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;(K) N- [3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;(К) N-[3-(1-метилпирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;(K) N- [3- (1-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;N-[3-(1-метилпиперидин-4-илокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;N- [3- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;N-[3-трет-бутил-4-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;N- [3-tert-butyl-4- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) phenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;N-[3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;N- [3- (1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;2-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино]-N-[3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид;2 - [(2-Methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] -N- [3- (1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide;(К) №[3-(2-Гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;(K) No. [3- (2-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;(8) N-[3 -(2-Гидрокси-3 -пирролидин-1-илпропокси)-4-пентафтороэтилфенил] -2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;(8) N- [3 - (2-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;N-[4-трет-бутил-3-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;N- [4-tert-butyl-3- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) phenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;N-[3-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;N- [3- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;N-[4-пентафтороэтилфенил-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;N- [4-Pentafluoroethylphenyl-3- (2-piperidin-1-ylethoxy) phenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;N-[4-трифторометил-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;N- [4-trifluoromethyl-3- (2-piperidin-1-yletoxy) phenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;(8) N-[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;(8) N- [3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;(К) N-[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;(K) N- [3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -4-trifluoromethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;- 186 006973- 186 006973N-[3,3-диметил-1-(пирролидин-2-илметокси)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино]никотинамид;N- [3,3-dimethyl-1- (pyrrolidin-2-ylmethoxy) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide;(К) N-[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;(K) N- [3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -4-pentafluoroethylphenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;N-[4-трет-бутил-3-(1-метилазетидин-3-илметокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;N- [4-tert-butyl-3- (1-methylazetidin-3-ylmethoxy) phenyl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]-N-[3-(1-Вос-пиперидин-4-илокси)-5-трифторометилфенил] никотинамид; и2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] -N- [3- (1-Boc-piperidin-4-yloxy) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide; and2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]-N-[3-(пиперидин-4-илметокси)-5-трифторометилфенил] никотинамид.2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] -N- [3- (piperidin-4-ylmethoxy) -5-trifluoromethylphenyl] nicotinamide.16. Соединение по п.3 и его фармацевтически приемлемые производные, выбранное из следующих соединений:16. The compound according to claim 3 and its pharmaceutically acceptable derivatives selected from the following compounds:2-[(пиридин-4-илметил)амино] -Ы-(2,2,4-триметил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-ил)никотинамид;2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] -Y- (2,2,4-trimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl) nicotinamide;N-(4-ацетил-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;N- (4-acetyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;N-(2,2-диметил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;N- (2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;N-(4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;N- (4,4-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;N-(1 -ацетилиндолин-6-ил){2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}карбоксамид;N- (1-acetylindolin-6-yl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;N-индолин-6-ил{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;N-indolin-6-yl {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;N-[1-(1-метил-(4-пиперидил))индолин-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;N- [1- (1-methyl- (4-piperidyl)) indolin-6-yl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;N-[1 -(1-метил-(4-пиперидил))индолин-6-ил]{2-[(2-(3 -пиридил)этил)амино](3 -пиридил)}карбоксамид;N- [1 - (1-methyl- (4-piperidyl)) indolin-6-yl] {2 - [(2- (3-pyridyl) ethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;N-[1 -(2-пиперилидэтил)индолин-6-ил] {2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}карбоксамид; N-[1-(2-пиперидилацетил)индолин-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; №[3,3-диметил-1-(1 -метил(4-пиперидил))индолин-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)}карбоксамид;N- [1 - (2-piperilidethyl) indolin-6-yl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; N- [1- (2-piperidyl acetyl) indolin-6-yl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide; No. [3,3-dimethyl-1- (1-methyl (4-piperidyl)) indolin-6-yl] {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3 pyridyl)} carboxamide;N-(3,3-диметилиндолин-6-ил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;N- (3,3-dimethylindolin-6-yl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl)} carboxamide;N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино] никотинамид;N- (1-acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;№[3,3-диметил-1-(1 -метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино]никотинамид;No. [3,3-dimethyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide;N-(1 -Вос-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид;N- (1 -Bos-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;№[3,3-диметил-1-(1 -Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид;No. [3,3-dimethyl-1- (1 -Bac-piperidin-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino ] nicotinamide;№[3,3-диметил-1-(1 -метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино]никотинамид;No. [3,3-dimethyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide;N-[1-(2-диметиламиноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино]никотинамид;N- [1- (2-dimethylaminoacetyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide;N-[1-(2-диметиламиноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4-илметил) амино] никотинамид;N- [1- (2-dimethylaminoacetyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;№[3,3-диметил-1-(1 -Вос-пирролидин-2-илметокси)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид;No. [3,3-dimethyl-1- (1 -Bac-pyrrolidin-2-ylmethoxy) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino ] nicotinamide;N-[3,3-диметил-1-(2-Вос-аминоацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино] никотинамид;N- [3,3-dimethyl-1- (2-Boc-aminoacetyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;№[3,3-диметил-1 -(2-Вос-аминоацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;No. [3,3-dimethyl-1 - (2-Boc-aminoacetyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиридин-4-илметил] амино } никотинамид;N- (1-acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - {[2- (3-morpholin-4-ylpropylamino) pyridin-4-ylmethyl] amino } nicotinamide;2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(3,9,9-триметил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-азафлуорен-6ил)никотинамид;2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] -N- (3,9,9-trimethyl-2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-1H-3-azafluoren-6yl) nicotinamide;№[3,3-диметил-1-(1 -Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(пиридин-4илметил)амино]никотинамид;No. [3,3-dimethyl-1- (1 -Bac-piperidin-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(pyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide;№[3,3-диметил-1-(1 -метилпиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4илметил)амино]никотинамид;No. [3,3-dimethyl-1- (1-methylpiperidin-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(pyridine-4ylmethyl) amino] nicotinamide;N-(3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1λ-бензо[ά]изотиазол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил) амино] никотинамид;N- (3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ-benzo [ά] isothiazol-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;N-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;N- (3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;- 187 006973- 187 006973Ы-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4илметил}амино)никотинамид;N- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - ({2- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy] pyridin-4ylmethyl} amino) nicotinamide;№(2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;No. (2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;Ы-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-[(пиридин-4-илметил) амино]никотинамид; №(3,3-диметил-1-пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;L- (4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide; No. (3,3-dimethyl-1-piperidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;Ы-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино ] пиримидин-4-илметил}амино)никотинамид;N- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - ({2- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethylamino] pyrimidin-4-ylmethyl} amino) nicotinamide;Ы-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил) амино] никотинамид;N- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;Ы-[3,3-диметил-1-(пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино] никотинамид;L- [3,3-dimethyl-1- (piperidin-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-6-yl] -2 - [(2-methoxypyridin-4ylmethyl) amino] nicotinamide;Ы-(3,3-диметил-1-пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил) амино] никотинамид;L- (3,3-dimethyl-1-piperidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(2-methoxypyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide;Ы-(2,3,3-триметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1Х-бензо [4]изотиазол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил) амино]бензамид;N- (2,3,3-trimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1X-benzo [4] isothiazol-6-yl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] benzamide;Ы-[3,3-диметил-1,1 -диоксо-2-(2-пиперидин-1-илэтил)-2,3-дигидро-1Н-1 λ'-бензо [4]изотиазол-6-ил]2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид и №[2-(2-диметиламиноэтил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-Ш'-бензо[4]изотиазол-6-ил]-2[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид.N- [3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2- (2-piperidin-1-ylethyl) -2,3-dihydro-1H-1 λ'-benzo [4] isothiazol-6-yl] 2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide and No. [2- (2-dimethylaminoethyl) -3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-Sh'-benzo [4] isothiazol-6-yl] -2 [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinamide.17. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые производные, выбранное из следующих соединений:17. The compound according to claim 1 and its pharmaceutically acceptable derivatives selected from the following compounds:Ы-(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;N- (4-tert-butylphenyl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;N-(3 -трифторометилфенил)-2-{[2-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино }никотинамид;N- (3-trifluoromethylphenyl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;№(3-трет-бутил-изоксазол-5-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино} никотинамид;No. (3-tert-Butyl-isoxazol-5-yl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;№[4-(трет-бутил)фенил]{2-[({2-[(1-метил(4-пиперидил))-метокси](4-пиридил)}метил)амино](3пиридил)}карбоксамид;No. [4- (tert-butyl) phenyl] {2 - [({2 - [(1-methyl (4-piperidyl)) - methoxy] (4-pyridyl)} methyl) amino] (3 pyridyl)} carboxamide;(2-{[(2-{2-[2-(диметиламино)этокси]этокси}(4-пиридил))метил]амино}(3-пиридил))-№[4-(третбутил)фенил]карбоксамид;(2 - {[(2- {2- [2- (dimethylamino) ethoxy] ethoxy} (4-pyridyl)) methyl] amino} (3-pyridyl)) - No. [4- (tert-butyl) phenyl] carboxamide;(2-{[(2-{2-[2-(диметиламино)этокси]этокси}(4-пиридил))метил]амино}-6-фторо(3-пиридил))-№[3(трифторометил)фенил]карбоксамид;(2 - {[(2- {2- [2- (dimethylamino) ethoxy] ethoxy} (4-pyridyl)) methyl] amino} -6-fluoro (3-pyridyl)) - No. [3 (trifluoromethyl) phenyl] carboxamide;2-{[2-(1-изопропилазетидин-3-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}-№(4-трифторометилфенил) никотинамид;2 - {[2- (1-Isopropylazetidin-3-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -N (4-trifluoromethylphenyl) nicotinamide;№(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(1 -изопропилазетидин-3-илметокси)пиридин-4-илметил]амино }никотинамид;No. (4-tert-butylphenyl) -2 - {[2- (1 -isopropylazetidin-3-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)никотинамид;N- (1-acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - ({2- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy] pyridine- 4-ylmethyl} amino) nicotinamide;2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)-№(3-трифторометилфенил) никотинамид;2 - ({2- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) -N (3-trifluoromethylphenyl) nicotinamide;№(4-трет-бутилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)никотинамид;No. (4-tert-butylphenyl) -2 - ({2- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) nicotinamide;2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)-№(4-пентафтороэтилфенил) никотинамид;2 - ({2- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) -N (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide;№(4-пентафтороэтилфенил)-2-{[2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;No. (4-Pentafluoroethylphenyl) -2 - {[2- (2-pyrrolidin-1-yletoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;№(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;No. (4-tert-butylphenyl) -2 - {[2- (2-pyrrolidin-1-yletoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино }-№(4-трифторометилфенил)никотинамид;2- {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -N (4-trifluoromethylphenyl) nicotinamide;№(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино }никотинамид;No. (4-tert-butylphenyl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)-№(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;2 - ({2- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) propoxy] pyridin-4-ylmethyl} amino) -N (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide;2-{[2-(3-морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-илметил]амино}-№(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;2 - {[2- (3-morpholin-4-ylpropoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -N (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide;(8) 2-{[2-(1-Метилпирролидин-2-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}-№(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;(8) 2 - {[2- (1-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -N (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide;№(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;No. (3-tert-Butylisoxazol-5-yl) -2 - {[2- (3-morpholin-4-ylpropoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} nicotinamide;- 188 006973- 188 006973Ы-(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(3 -морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-илметил] амино (никотинамид; Ы-(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил] амино (никотинамид; 2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино(-Ы-(4-трифторометилфенил)никотинамид;L- (4-tert-butylphenyl) -2 - {[2- (3-morpholin-4-ylpropoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino (nicotinamide; L- (4-tert-butylphenyl) -2 - {[2 - (2-morpholin-4-yletoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino (nicotinamide; 2 - {[2- (2-morpholin-4-yletoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino (-Y- (4-trifluoromethylphenyl a) nicotinamide;2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино(-Ы-(3-трифторометилфенил)никотинамид;2 - {[2- (2-morpholin-4-ylethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino (-Y- (3-trifluoromethylphenyl) nicotinamide;2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино(-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;2 - {[2- (2-morpholin-4-ylethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino (-Y- (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide;Ы-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино(никотинамид;L- (3-tert-butylisoxazol-5-yl) -2 - {[2- (2-morpholin-4-yletoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino (nicotinamide;N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4илметил]амино (никотинамид;N- (1-acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - {[2- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) pyridine-4ylmethyl] amino (nicotinamide ;N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-N- (1-acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridine-4- илметил] амино ( никотинамид;4-ylmethyl] amino (nicotinamide;2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино (-Ы-(4-трифторометилфенил)никотинамид;2- {[2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino (-Y- (4-trifluoromethylphenyl) nicotinamide;2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино (-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;2- {[2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino (-Y- (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide;2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино (-Ы-(4-трет-бутилфенил)никотинамид;2- {[2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino (-Y- (4-tert-butylphenyl) nicotinamide;(К)№(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(1-метилпирролидин-2-илметокси)пиридин-4-илметил]амино(никотинамид;(K) No. (4-tert-butylphenyl) -2 - {[2- (1-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino (nicotinamide;№(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4илметил]амино (никотинамид;No (3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridine-4ylmethyl] amino (nicotinamide;2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил(амино)-Ы-(4-трифторометилфенил) никотинамид;2 - ({2- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) propoxy] pyridin-4-ylmethyl (amino) -Y- (4-trifluoromethylphenyl) nicotinamide;2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил(амино)-Ы-(3-трифторометилфенил) никотинамид;2 - ({2- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) propoxy] pyridin-4-ylmethyl (amino) -Y- (3-trifluoromethylphenyl) nicotinamide;2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил(амино)-Ы-(4-трет-бутилфенил)никотинамид;2 - ({2- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) propoxy] pyridin-4-ylmethyl (amino) -Y- (4-tert-butylphenyl) nicotinamide;2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил(амино)-Ы-(3-трет-бутилизоксазол-2 - ({2- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) propoxy] pyridin-4-ylmethyl (amino) -Y- (3-tert-butylisoxazole)5- ил)никотинамид;5-yl) nicotinamide;№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-No. (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - ({2- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) propoxy] pyridine-4- илметил(амино)никотинамид;4-ylmethyl (amino) nicotinamide;2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино (-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;2- {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino (-Y- (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide;№(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино( никотинамид;No. (3-tert-butylisoxazol-5-yl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino (nicotinamide;N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил] амино ( никотинамид;N- (1-acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino (nicotinamide;№(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил]амино(никотинамид;No. (4-tert-butylphenyl) -2 - {[2- (3-morpholin-4-ylpropylamino) pyrimidin-4-ylmethyl] amino (nicotinamide;2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил]амино(-Ы-(4-пентафтороэтилфенил) никотинамид;2 - {[2- (3-morpholin-4-ylpropylamino) pyrimidin-4-ylmethyl] amino (-Y- (4-pentafluoroethylphenyl) nicotinamide;2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил]амино(-Ы-(3-трифторометилфенил) никотинамид;2 - {[2- (3-morpholin-4-yl-propylamino) pyrimidin-4-ylmethyl] amino (-Y- (3-trifluoromethylphenyl) nicotinamide;№(4-трет-бутилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино]пиримидин-4-илметил(амино)никотинамид;No. (4-tert-butylphenyl) -2 - ({2- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethylamino] pyrimidin-4-ylmethyl (amino) nicotinamide;N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино]пиримидин-4-илметил(амино)никотинамид;N- (1-acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - ({2- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethylamino] pyrimidine 4-ylmethyl (amino) nicotinamide;2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино (-Ы-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-2- {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino (-Y- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) -5- трифторометилфенил] никотинамид;5- trifluoromethylphenyl] nicotinamide;№(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино( никотинамид;No. (3-tert-butylisoxazol-5-yl) -2 - {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4-ylmethyl] amino (nicotinamide;2-{[2-(1-бензгидрилазетидин-3-илокси)пиридин-4-илметил]амино(-Ы-(4-трет-бутилфенил)никотинамид;2 - {[2- (1-benzhydrylazetidin-3-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino (-Y- (4-tert-butylphenyl) nicotinamide;№(4-трет-бутилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил(амино)никотинамид;No. (4-tert-butylphenyl) -2 - ({2- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy] pyridin-4-ylmethyl (amino) nicotinamide;№(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил(амино)никотинамид;No. (3-tert-Butylisoxazol-5-yl) -2 - ({2- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy] pyridin-4-ylmethyl (amino) nicotinamide;№(3-трифторометилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил(амино) никотинамид;No (3-trifluoromethylphenyl) -2 - ({2- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy] pyridin-4-ylmethyl (amino) nicotinamide;- 189 006973- 189 006973Ы-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4илметил] амино } никотинамид;L- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2- {[2- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyridin-4ylmethyl] amino} nicotinamide;Ы-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4илметил] амино } никотинамид;L- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - {[2- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) pyridin-4ylmethyl] amino} nicotinamide;Ы-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4илметил] амино } никотинамид;L- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2- {[2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-4ylmethyl] amino} nicotinamide;Ы-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илпропокси)пиридин-4илметил]амино}никотинамид; иL- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - {[2- (2-morpholin-4-ylpropoxy) pyridin-4ylmethyl] amino} nicotinamide; and2-{[2-(азетидин-3-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-трет-бутилфенил)никотинамид.2 - {[2- (azetidin-3-yloxy) pyridin-4-ylmethyl] amino} -Y- (4-tert-butylphenyl) nicotinamide.18. Соединение по п.9 и его фармацевтически приемлемые производные, выбранное из следующих соединений:18. The compound according to claim 9 and its pharmaceutically acceptable derivatives, selected from the following compounds:2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-Ы-{4-[1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]фенил } никотинамид;2 - [(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) amino] -Y- {4- [1-methyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl] phenyl} nicotinamide;N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино] никотинамид;N- (1-acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - [(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) amino] nicotinamide;2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-№[3,3-диметил-1-(1-Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3дигидро-1Н-индол-6-ил]никотинамид;2 - [(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) amino] -N. [3,3-dimethyl-1- (1-Boc-piperidin-4-ylmethyl) -2,3 dihydro-1H-indole-6-yl ] nicotinamide;2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино] -№[3,3-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-илметил)-2 - [(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) amino] -N. [3,3-dimethyl-1- (1-methylpiperidin-4-ylmethyl) -2,3-дигидро -1 Н-индол-6 -ил] никотинамид и 2-[(2,3-дигидробензофуран-6-илметил)амино]-№[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил] никотинамид.2,3-dihydro -1 H-indol-6 -yl] nicotinamide and 2 - [(2,3-dihydrobenzofuran-6-ylmethyl) amino] -N. [3- (1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy) - 4-pentafluoroethylphenyl] nicotinamide.19. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, представляющее собой 6-фтороА(4-( 1-метилэтил)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3 -пиридинкарбоксамид.19. The compound according to claim 1 and its pharmaceutically acceptable salts, which is 6-fluoroA (4- (1-methylethyl) phenyl) -2 - ((4-pyridinylmethyl) amino) -3-pyridine carboxamide.20. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, представляющее собой 2-((4пиридинилметил)амино)-№(3-(((28)-2-пирролидинилметил)окси)-5-(трифторометил)фенил)-3пиридинкарбоксамид.20. The compound according to claim 1 and its pharmaceutically acceptable salts, which is 2 - ((4pyridinylmethyl) amino) -№ (3 - (((28) -2-pyrrolidinylmethyl) oxy) -5- (trifluoromethyl) phenyl) -3pyridinecarboxamide .21. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, представляющее собой Ν-(3-(1,1диметилэтил)-1Н-пиразол-5-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид.21. The compound according to claim 1 and its pharmaceutically acceptable salts, which is Ν- (3- (1,1dimethylethyl) -1H-pyrazol-5-yl) -2 - ((4-pyridinylmethyl) amino) -3-pyridinecarboxamide.22. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, представляющее собой N-(3,3диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид.22. The compound according to claim 1 and its pharmaceutically acceptable salts, representing N- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl) -2 - ((4-pyridinylmethyl) amino) -3- pyridinecarboxamide.23. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, представляющее собой N-(3((((28)-1-метил-2-пирролидинил)метил)окси)-5-(трифторометил)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3пиридинкарбоксамид.23. The compound according to claim 1 and its pharmaceutically acceptable salts, which is N- (3 ((((28) -1-methyl-2-pyrrolidinyl) methyl) oxy) -5- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (4-pyridinylmethyl) amino) -3-pyridinecarboxamide.24. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, представляющее собой 2-((4пиридинилметил)амино)-№(3 -((2-(1 -пирролидинил)этил)окси)-4-(трифторометил)фенил)-3пиридинкарбоксамид.24. The compound according to claim 1 and its pharmaceutically acceptable salts, which is 2 - ((4pyridinylmethyl) amino) -N (3 - ((2- (1 -pyrrolidinyl) ethyl) oxy) -4- (trifluoromethyl) phenyl) - 3-pyridine carboxamide.25. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, представляющее собой N-(3,3диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3 -пиридинкарбоксамид.25. The compound according to claim 1 and its pharmaceutically acceptable salts, representing N- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2 - ((4-pyridinylmethyl) amino) -3 - pyridinecarboxamide.26. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, представляющее собой N-(4(пентафтороэтил)-3-(((28)-2-пирролидинилметил)окси)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3пиридинкарбоксамид.26. The compound according to claim 1 and its pharmaceutically acceptable salts, representing N- (4 (pentafluoroethyl) -3 - (((28) -2-pyrrolidinylmethyl) oxy) phenyl) -2 - ((4-pyridinylmethyl) amino) -3 pyridine carboxamide.27. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, представляющее собой №(3-((3азетидинилметил)окси)-5-(трифторометил)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид.27. The compound according to claim 1 and its pharmaceutically acceptable salts, which is No. (3 - ((3azetidinylmethyl) oxy) -5- (trifluoromethyl) phenyl) -2 - ((4-pyridinylmethyl) amino) -3-pyridinecarboxamide.28. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, представляющее собой №(3-(4пиперидинилокси)-5-(трифторометил)фенил)-2-((2-(3-пиридинил)этил)амино)-3-пиридинкарбоксамид.28. The compound according to claim 1 and its pharmaceutically acceptable salts, representing the number (3- (4piperidinyloxy) -5- (trifluoromethyl) phenyl) -2 - ((2- (3-pyridinyl) ethyl) amino) -3-pyridinecarboxamide .29. Применение соединения по любому из пп.1-28 для приготовления медикамента для лечения ангиогенеза.29. The use of a compound according to any one of claims 1 to 28 for the preparation of a medicament for the treatment of angiogenesis.30. Применение соединения по любому из пп.1-28 для приготовления медикамента для лечения клеточной пролиферации.30. The use of a compound according to any one of claims 1 to 28 for the preparation of a medicament for the treatment of cell proliferation.31. Применение соединения по любому из пп.1-28 и его фармацевтически приемлемых производных в качестве активного терапевтического средства.31. The use of compounds according to any one of claims 1 to 28 and its pharmaceutically acceptable derivatives as an active therapeutic agent.32. Применение соединения по п.18 в качестве противоопухолевого средства.32. The use of compounds according to claim 18 as an antitumor agent.33. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-28.33. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound according to any one of claims 1 to 28.