DK1937219T3 - Fremgangsmåde til lægemiddelformulering baseret på at øge affiniteten af krystallinske mikropartikeloverflader til aktive stoffer - Google Patents

Claims (17)

1. Fremgangsmåde til at coate et aktivt stof på en præformet krystallinsk mikropartikel i suspension, hvilken fremgangsmåde omfatter trinnene: i) at opnå en præformet krystallinsk mikropartikel omfattende et diketopipera-zin; ii) at tilvejebringe en suspension omfattende den præformede krystallinske mikropartikel, det aktive stof og et opløsningsmiddel; og iii) så at ændre opløsningsbetingelser i den tilvejebragte suspension til modificering af en energetisk interaktion mellem det aktive stof og den krystallinske mikropartikel til modificering af en overfladeegenskab ved den krystallinske mikropartikel, hvor trinnet med at ændre opløsningsbetingelser omfatter mindst en blandt at ændre opløsningens pH-værdi, at ændre opløsningens polaritet, at tilsætte monovalente eller multivalente ioner til opløsningen eller kemisk derivatisering af mikropartiklen; og hvor ændringstrinnet bevirker adsorption af det aktive stof på en overflade af den krystallinske mikropartikel til tilvejebringelse af en coating af det aktive stof på den krystallinske mikropartikel, og ændringstrinnet ikke indbefatter trinnet med at fjerne opløsningsmiddel fra suspensionen.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 yderligere omfattende trinnet med at fjerne eller udskifte opløsningsmidlet efter absorptionen af det aktive stof på den krystallinske mikropartikeloverflade.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, hvor trinnet med at fjerne eller udskifte opløsningsmidlet er uden væsentlig effekt på interaktionen mellem det aktive stof og mikropartiklen. 4. fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor ændring af opløsningsbetingelser omfatter ændring af pFI-værdien.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, yderligere omfattende trinnet med at opløse det aktive stof i en fluidfase af suspensionen af mikropartikler og efterfølgende at ændre pFI-værdien af fluidfasen.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, hvor pH-værdien ændres før eller efter tilsætning af det aktive stof.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor ændring af opløsningsbetingelser omfatter ændring af opløsningens polaritet. 8. fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor ændring af opløsningsbetingelser omfatter tilsætning af monovalente eller multivalente ioner.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor ændring af opløsningsbetingelser omfatter kemisk derivatisering af mikropartiklen.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor overfladeegenskaberne omfatter elektrostatiske egenskaber.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor overfladeegenskaberne omfatter hydrofobe egenskaber.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor overfladeegenskaberne omfatter hydrogenbindende egenskaber.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor mikropartiklen er porøs og har indre overflader, der er tilgængelige for opløsningens massefluid.

14. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor diketopiperazinet er fumaryldiketopi-perazin.

15. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor adsorptionen frembringer et monolag af aktivt stof på mikropartikeloverfladen.

16. Fremgangsmåde ifølge krav 15, hvor adsorptionen frembringer et gennemgående monolag af det aktive stof på en overflade af den krystallinske mikropartikel.

17. Fremgangsmåde ifølge krav 15 eller 16, hvor det aktive stof i monolaget har en foretrukken orientering.

18. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor det aktive stof er insulin eller en insulinanalog.

19. Fremgangsmåde til coating af en præformet krystallinsk mikropartikel i suspension med insulin, hvilken fremgangsmåde omfatter trinnene: i) at opløse insulinen i et opløsningsmiddel; ii) at opnå præformede krystallinske diketopiperazin-mikropartikler; iii) at tilvejebringe en suspension omfattende præformede krystallinske mikropartikler, insulin og opløsningsmidlet; iv) så at ændre opløsningsbetingelser i den tilvejebragte suspension til modificering af den energetiske interaktion mellem insulin og den krystallinske mikropartikel, hvor ændringstrinnet modificerer en overfladeegenskab ved den krystallinske mikropartikel, og hvor ændringstrinnet bevirker adsorption af insulin på en overflade af den krystallinske mikropartikel til tilvejebringelse af en coating af insulin på den krystallinske mikropartikel, hvor ændringstrinnet ikke indbefatter trinnet med at fjerne opløsningsmiddel fra suspensionen, og hvor trinnet med at ændre opløsningsbetingelser omfatter mindst en blandt at ændre opløsningsmiddels pFI-værdi, at ændre opløsningens polaritet, at tilsætte monovalente eller multivalente ioner til opløsningen eller kemisk derivatisering af mikropartiklen.