DE69823520T2 - NORIBOGAIN FOR THE TREATMENT OF PAIN AND DRUG DEPENDENCE - Google Patents

Abstract

The present invention is directed to methods of treating patients for pain by administering noribogaine. Noribogaine may also be used to treat patients for the symptoms associated with withdrawal from drug dependency. In the latter case, the noribogaine treatment should be supplemented with the administration of an opioid antagonist such as naloxone.

Description

Translated fromGerman

Bereich derErfindungField ofinvention

Dievorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen.Insbesondere betrifft die Erfindung neue Verfahren zur Bekämpfung vonSchmerzen und neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die den medikamentösen WirkstoffNoribogain enthalten. Diese Zusammensetzungen umfassen auch solche, diezusätzlichzu Noribogain einen oder mehrere Opioid-Antagonisten enthalten.Darüberhinaus betrifft die Erfindung Zusammensetzungen und Verfahren, diebei der Behandlung von Patienten hinsichtlich der Symptome nützlich sind,die beim Entzug von Drogenabhängigkeitoder Drogenmißbrauchauftreten.TheThe present invention relates to pharmaceutical compositions.In particular, the invention relates to novel methods of controllingPain and new pharmaceutical compositions containing the drugNoribogain included. These compositions also include those whichadditionallyto noribogaine one or more opioid antagonists included.About thatIn addition, the invention relates to compositions and methods whichuseful in treating patients in terms of symptoms,the withdrawal of drug addictionor drug abuseoccur.

Hintergrundder Erfindungbackgroundthe invention

Ibogainist ein Indol-Alkaloid, das aus Tabernanth iboga, einer westafrikanischenStaude gewonnen wird, und wird von Eingeborenen dieser Gegend beireligiösenRitualen verwendet. Es wurde die Strukturformel von Ibogain ermitteltund es wurden, Verfahren zu seiner Synthetisierung berichtet (sieheBuchi et al., J. Am. Chem. Soc. 88: 3099 (1966); Rosenmund et al.,Chem. Ber. 108: 1871 (1975); und Huffman et al., J. Org. Chem. 50:1460 (1985)). Die chemische Struktur ist folgende:ibogaineis an indole alkaloid that is made from Tabernanth iboga, a West AfricanPerennial, and is native to this areareligiousUsed rituals. The structural formula of ibogaine was determinedand methods for its synthesis have been reported (seeBuchi et al., J. Am. Chem. Soc. 88: 3099 (1966); Rosenmund et al.Chem. Ber. 108: 1871 (1975); and Huffman et al., J. Org. Chem. 50:1460 (1985)). The chemical structure is as follows:

1956deckten Salmoiraghi und Page die Beziehung von Ibogain zu Serotoninauf (J. Pharm. and Exp. Ther. 120(1): 20–25 (1957)). Ungefähr zur gleichenZeit veröffentlichteSchneider drei wichtige Papiere: „Potentiation Action of Ibogaineon Morphine Analgesia" (Experiential12: 323–24(1956)); „Neuropharmacological Studiesof Ibogaine: An Indole Alkaloid with Central Stimulant Properties" (Ann. of N. Y. Acad.Sci. 66: 765–76 (1957));und „AnAnalysis of the Cardiovascular Action of Ibogaine HCI" (Arch. Int. Pharmacodyn.110: 92–102 (1957)).Dhahir veröffentlichteeine Übersicht über diePharmakologie und Toxikologie von Ibogain in seiner Doktorarbeit „A ComparativeStudy of the Toxicity of Ibogaine and Serotonin" (University Microfilms International71-25-341, Ann Arbor, Mich.). Diese Arbeit gibt einen Überblick über einenGroßteilder Arbeiten, die mit Ibogain durchgeführt wurden.1956Salmoiraghi and Page covered the relationship of ibogaine to serotoninon (J. Pharm. and Exp. Ther. 120 (1): 20-25 (1957)). About the sameTime publishedSchneider's three important papers: "Potentiation Action of Ibogaineon Morphine Analgesia "(Experiential12: 323-24(1956)); "Neuropharmacological Studiesof Ibogaine: An Indole Alkaloid with Central Stimulant Properties "(Ann of N. Y. Acad.Sci. 66: 765-76 (1957));and onAnalysis of the Cardiovascular Action of Ibogaine HCI "(Arch. Int. Pharmacodyn.110: 92-102 (1957)).Dhahir publishedan overview of thePharmacology and Toxicology of Ibogaine in his doctoral thesis "A ComparativeStudy of the Toxicity of Ibogaine and Serotonin "(University Microfilms International71-25-341, Ann Arbor, Mich.). This work gives an overview of onelarge partthe work done with ibogaine.

ZusätzlicheStudien von Bedeutung umfassen „The Effects of Some Hallucinogenson Aggressiveness of Mice and Rats" (Kostowski et al., Pharmacology 7:259–63(1972)), „CerebralPharmacokinetics of Tremor-Producing Harmala and Iboga Alkaloids" (Zetler et al.,Pharmacology 7(4): 237–248(1972)), „HighAffinity³H-Serotonin Binding to Caudate:Inhibition by Hallucinogenic and Serotonergic Drugs" (Whitaker et al.,Psychopharmacology 59: 1–5(1978)), „SelectiveLabeling Of Serotonin Receptors by d-(³H)LysergicAcid Diethylamide in Calf Caudate" (Proc. Natl. Acad. Sci., USA 75(12):5783–87(1978) und „ACommon Mechanism of Lysergic Acid, Indolealkylamine and PhenethylamineHallucinogens: Serotonergic Mediation of Behavioral Effects in Rats" (Sloviter et al.,J. Pharm. Exp. Ther. 214(2): 231–38 (1980)). Jüngere Untersuchungenwurden von Dzoljic et al. in einer Arbeit mit dem Titel „Effectof Ibogaine on Naloxone-Precipitated Withdrawal Syndrome in ChronicMorphine Dependent Rats" berichtet(Arch. Int. Pharmacodyn., 294: 64–70 (1988)).Additional studies of importance include "The Effects of Some Hallucinogens on Aggressiveness of Mice and Rats" (Kostowski et al., Pharmacology 7: 259-63 (1972)), "Cerebral Pharmacokinetics of tremor-producing Harmala and Iboga alkaloids" (Zetler et al., Pharmacology 7 (4): 237-248 (1972)), "High Affinity³ H Serotonin Binding to Caudate: Inhibition by Hallucinogenic and Serotonergic Drugs" (Whitaker et al., Psychopharmacology 59: 1-5 (1978). ), "Selective Labeling Of Serotonin Receptors by d- (³ H) Lysergic Acid Diethylamide in Calf Caudate" (Proc Natl Acad Sci., USA 75 (12): 5783-87 (1978) and "A Common Mechanism of Lysergic Acid, Indolealkylamines and Phenethylamine Hallucinogens: Serotonergic Mediation of Behavioral Effects in Rats "(Sloviter et al., J. Pharm. Exp. Ther. 214 (2): 231-38 (1980)) Recent studies have been reported by Dzoljic et al in a paper entitled "Effect of Ibogaine on Naloxone-Precipitated Withdrawal Syndrome in Chronic Morphine Dep Endent Rats "reports (Arch. Int. Pharmacodyn., 294: 64-70 (1988)).

Eswurde berichtet, dass Ibogain verabreicht wurde, um die Entzugssymptomezu vermindern, die bei Drogenabhängigkeitauftreten, und um die Gier nach Drogen von Abhängigen abzumildern. Es wurdegezeigt, dass es bei der Behandlung von Abhängigkeiten wirksam ist, diesich füreinen großenBereich von Drogen einschließlichNarkotika (US-PS 4,499,096),Kokain und Amphetaminen (US-PS4,587,243), Alkohol (US-PS 4,857,523)und Nikotin/Tabak (US-PS 5,026,697)ergeben. Darüberhinaus wurde berichtet, dass es bei Patienten wirksam ist, die vonmehreren Drogen und Drogenkombinationen abhängig sind (US-PS 5,152,994). Zu den speziellenDrogenabhängigkeiten,von denen berichtet wurde, dass sie einer Ibogain-Behandlung zugänglich sind,gehörenHeroin, Kokain, Alkohol, Nikotin, Koffein, Amphetamin, Desoxiephedrin,Methadon und Kombinationen hiervon.It has been reported that ibogaine has been used to reduce the withdrawal symptoms associated with drug addiction and to alleviate addiction to drug addicts. It has been shown to be effective in the treatment of dependencies that target a wide range of drugs, including narcotics ( U.S. Patent 4,499,096 ), Cocaine and amphetamines ( U.S. Patent 4,587,243 ), Alcohol ( U.S. Patent 4,857,523 ) and nicotine / tobacco ( U.S. Patent 5,026,697 ). It has also been reported to be effective in patients who are dependent on multiple drugs and drug combinations ( U.S. Patent 5,152,994 ). Specific drug addictions reported to be susceptible to ibogaine treatment include heroin, cocaine, alcohol, nicotine, caffeine, amphetamine, desoxiephedrine, methadone, and combinations thereof.

Weiterepharmakologische Wirkstoffe, die bei der Behandlung gewisser Artenvon Drogenabhängigkeitverwendet wurden, umfassen Naloxon und Naltrexon. Diese Wirkstoffekönnenjedoch typischerweise das häufigschwere Leiden nicht lindern, das mit dem Drogenentzugsprozess einhergeht und sind im allgemeinen bei der Behandlung des Mißbrauchsoder der Abhängigkeitvon Mehrfachdrogen nicht wirksam. Somit ist es dem Stand der Techniknicht gelungen, eine vollständigzufriedenstellende Therapie der Drogenabhängigkeit und des Drogenmißbrauchszu schaffen, und es ist klar, dass neue Wirkstoffe und Verfahrenbenötigtwerden.Other pharmacological agents that have been used in the treatment of certain types of drug dependence include naloxone and naltrexone. However, these agents typically can not relieve the often severe condition associated with, and are generally associated with the drug withdrawal process not effective in the treatment of abuse or dependence on multiple drugs. Thus, the prior art has failed to provide a fully satisfactory therapy for drug addiction and drug abuse, and it is clear that new drugs and methods are needed.

Zusammenfassungder ErfindungSummarythe invention

Gemäß der vorliegendenErfindung wurden überraschendeund unerwartete Eigenschaften von Noribogain erkannt. Es ist bekannt,dass diese Verbindung ein Methabolit von Ibogain ist und sie wirdchemisch als 12-Hydroxyibogamin identifiziert. Insbesondere hatsich gezeigt, dass Noribogain als keine Abhängigkeit erzeugender analgetischerWirkstoff und zur Behandlung von Drogenabhängigkeit oder Drogenmißbrauch nützlich ist.Pharmazeutische Zusammensetzungen von Noribogain werden mit einemoder mehreren bekannten Opioid-Antagonisten kombiniert, um Abhängigkeitzu behandeln, so dass die Entzugssymptome im wesentlichen beseitigtoder zumindest in überraschenderWeise vermindert werden. Solche Zusammensetzungen werden herkömmlicherWeise in Einheitsdosis-Form mit einer oder mehreren Einheitsdosenzubereitet, die eine therapeutisch wirksame Menge von aktiven Bestandteilenliefern.According to the presentInvention were surprisingand unexpected properties of noribogain detected. It is known,that this compound is and will become a metabolite of ibogainechemically identified as 12-hydroxyibogamin. In particularNoribogaine has been shown to be no more dependency producing analgesicDrug and is useful for the treatment of drug addiction or drug abuse.Noribogaine pharmaceutical compositions are combined with aor several known opioid antagonists combined to addictionso that the withdrawal symptoms are substantially eliminatedor at least in surprisingBe reduced. Such compositions become more conventionalIn unit dose form with one or more unit dosesprepared containing a therapeutically effective amount of active ingredientsdeliver.

DieErfindung umfaßtauch ein Verfahren zum Behandeln von Drogenabhängigkeit (wozu Drogenabhängigkeitund Drogenmißbrauchgehören)währendder Entzugstherapie durch die Verabreichung von Noribogain an einenPatienten mit einer Dosierung, die ausreicht, um eines oder mehrereSymptome zu vermindern oder zu beseitigen, die mit dem Entzug einhergehen.TheInventionalso a method of treating drug addiction (which includes drug addictionand drug abusebelong)whilewithdrawal therapy by the administration of noribogaine to aPatients with a dosage sufficient to one or moreTo reduce or eliminate symptoms associated with withdrawalwalk.

Zudiesen Symptomen gehören Übelkeit,sich Übergeben,Angstzustände,Magenkrämpfe,Muskelschmerzen, Fröstelnund Kopfschmerzen. Darüberhinaus vermindert eine Noribogain-Behandlung das Verlangen nachder Droge, das Abhängigenormalerweise nach dem Absetzen der Selbstverabreichung der mißbrauchtenSubstanz erfah ren. Noribogain ist besonders nützlich bei der Behandlung derAbhängigkeitvon Narkotika wie z. B. Heroin und Methadon. Es ist aber auch nützlich beider Behandlung von Patienten, die von Kokain, Alkohol, Amphetaminenund Kombinationen dieser Drogen abhängig sind. Vorzugsweise wirddas Noribogain Patienten verabreicht, die an Drogenabhängigkeitoder Drogenmißbrauchleiden, in Verbindung mit einem Opioid-Antagonisten wie z. B. Naloxon,Naltrexon oder Nalorphin. Die Dosierung des Noribogain sollte diegleiche sein, wie dies oben in Verbindung seiner Verwendung beider Schmerzlinderung erläutertwurde. Auch wird der transdermale Verabreichungsweg im allgemeinenbevorzugt.Tothese symptoms include nausea,to vomit,Anxiety,Stomach cramps,Muscle pain, shiveringand headache. About thatIn addition, noribogaine treatment reduces cravingsthe drug, the addictusually after discontinuing the self-administration of the abusedSubstance experience. Noribogain is particularly useful in the treatment ofdependenceof narcotics such as Heroin and methadone. It is also useful forthe treatment of patients suffering from cocaine, alcohol, amphetaminesand combinations of these drugs are dependent. Preferablythe noribogain is administered to patients suffering from drug addictionor drug abusesuffer, in conjunction with an opioid antagonist such. Naloxone,Naltrexone or nalorphine. The dosage of Noribogain should be thesame as above in conjunction with its use atthe pain relief explainedhas been. Also, the transdermal route of administration will generally becomeprefers.

Zusätzlich zuden oben erläutertenMethoden betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung,vorzugsweise in Einheitsdosis-Form, die Noribogain und einen odermehrere Opioid-Antagonisten enthält.Bei der Verabreichung an einen Patienten liefern eine oder mehrereEinheitsdosen eine Menge von Noribogain und des Opioid-Antagonisten,die wirksam ist, um Drogenabhängigkeitzu behandeln oder fürSchmerzlinderung zu sorgen. Noribogain sollte in solchen Zusammensetzungenim allgemeinen in einer Konzentration zwischen ungefähr 0,1 mg/mlund 20 mg/ml vorhanden sein. Wenn entweder Naloxon oder Naltrexonin den Zusammensetzungen als Opioid-Antagonist verwendet wird, sollten siemit 0,05 mg bis 0,5 mg fürjedes Milligramm Noribogain vorhanden sein.In addition tothe above explainedMethods, the present invention relates to a pharmaceutical composition,preferably in unit dose form, the noribogaine and one orcontains several opioid antagonists.When administered to a patient, provide one or moreUnit doses a lot of noribogaine and the opioid antagonist,which is effective to drug addictionto treat or forTo provide pain relief. Noribogain should be used in such compositionsgenerally in a concentration between about 0.1 mg / mland 20 mg / ml. If either naloxone or naltrexonein the compositions used as opioid antagonist, they shouldwith 0.05 mg to 0.5 mg forevery milligram of noribogaine should be present.

DieVerabreichung von aktiven Bestandteilen wird auf jedem systemischenWeg durchgeführt,der angezeigt und fürden behandelnden Arzt ohne weiteres zugänglich ist. Zwar werden alleverschiedenen herkömmlichenWege der Verabreichung in Betracht gezogen (z. B. transdermal, intranasal,intramuskulär,subkutan, intravenös,vaginal, rektal, überden Mundbereich und oral), doch ist der bevorzugte Verabreichungswegtransdermal.TheAdministration of active ingredients will be on every systemicCarried away,the displayed and forthe attending physician is easily accessible. All will bedifferent conventionalRoutes of administration (eg, transdermal, intranasal,intramuscularly,subcutaneous, intravenous,vaginal, rectal, overthe mouth area and orally), but is the preferred route of administrationtransdermally.

Dievorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Noribogain alszusätzlicheMaßnahmezu einer herkömmlichenDrogen-Entzugstherapie, die insbesondere für die Verabreichung von Noribogaingemeinsam mit einem oder mehreren Opioid-Antagonisten sorgt. „GemeinsameVerabreichung" bezeichnetdie Verabreichung der beiden Wirkstoffe (d. h. des Noribogains undeines Opioid-Antagonisten) auf jede Art und Weise, in der die pharmakologischenEffekte der beiden Wirkstoffe im Patienten gleichzeitig manifestwer den. Somit erfordert eine „gemeinsameVerabreichung" nicht,dass eine einzige pharmazeutische Zusammensetzung, die gleiche Dosierungsformoder sogar der gleiche Verabreichungsweg für die Verabreichung sowohldes Noribogains als auch des Opioid-Antagonisten verwendet werden,oder dass die beiden Wirkstoffe genau zur gleichen Zeit verabreichtwerden. Dennoch wird eine gemeinsame Verabreichung am bequemstendurch die selbe Dosierungsform und den gleichen Verabreichungswegim wesentlichen zur gleichen Zeit bewerkstelligt. Es ist offensichtlich,dass eine solche Verabreichung in besonders vorteilhafter Weisedadurch erfolgt, dass beide aktiven Wirkstoffe gleichzeitig in einerneuen pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindungabgegeben werden.TheThe present invention relates to the use of noribogaine asadditionalmeasureto a conventional oneDrug withdrawal therapy, in particular for the administration of noribogainetogether with one or more opioid antagonists. "CommonAdministration "the administration of the two drugs (i.e., noribogaine andan opioid antagonist) in any way in which the pharmacologicalEffects of the two active ingredients in the patient manifest simultaneouslybecome. Thus, a "commonAdministration ",that a single pharmaceutical composition, the same dosage formor even the same route of administration for administrationNoribogaine and the opioid antagonist,or that the two drugs administered at exactly the same timebecome. Nevertheless, co-administration is most convenientby the same dosage form and the same route of administrationaccomplished at substantially the same time. It is obvious,that such administration in a particularly advantageous mannerThis is done by both active ingredients simultaneously in onenew pharmaceutical composition according to the present inventionbe delivered.

PharmazeutischeZusammensetzungen gemäß der Erfindungwerden mit herkömmlichenMitteln unter Verwendung von aus dem Stand der Technik bekanntenVerfahren hergestellt. Beispielsweise sind aus dem Stand der TechnikVerfahren zur Zubereitung von pharmazeutischen Zusammensetzungenmit Opioid-Antagonisten bekannt, die in vollem Umfang auf die Zubereitungvon Zusammensetzungen aus den beiden Bestandteilen Noribogain undeinem Opioid-Antagonisten angewendet werden können. Feste pharmazeutischenZusammensetzungen werden gemäß der vorliegendenErfindung in Einheitsdosis-Form vorgesehen. Eine Einheitsdosis für eine festepharmazeutische Zusammensetzung bezieht sich auf die Menge einesjeden der aktiven Bestandteile, die in irgendeiner Einheit verabreichtwird. Somit bezieht sich die Einheitsdosis-Form einer festen pharmazeutischenZusammensetzung auf eine diskrete Einheit (beispielsweise eine Kapsel,Tablette, ein Zäpfchenoder eine Medikamenten-Freisetzungsvorrichtung), wobei eine odermehrere dieser Einheiten eine geeignete Dosis für eine einzelne Verabreichungenthalten.pharmaceuticalCompositions according to the inventionbe with conventionalMeans using known from the prior artProcess produced. For example, from the prior artProcess for the preparation of pharmaceutical compositionsknown with opioid antagonists, which are fully based on the preparationof compositions of the two components noribogaine andan opioid antagonist can be applied. Solid pharmaceuticalCompositions are according to the presentInvention provided in unit dose form. A unit dose for a fixed onePharmaceutical composition refers to the amount of oneeach of the active ingredients administered in any unitbecomes. Thus, the unit dose form refers to a solid pharmaceuticalComposition on a discrete unit (for example a capsule,Tablet, a suppositoryor a drug delivery device), one orseveral of these units are a suitable dose for a single administrationcontain.

Demgemäß können festepharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung so ausgebildetwerden, dass sie füreine Verabreichung auf dem transdermalen, intranasalen, oralen,vaginalen, rektalen Weg oder überdie Mundschleimhaut sorgen. Fürdie parentaralen Wege (z. B. subkutan, intravenös und intraarteriell) werdengemäß der Erfindungneue flüssigepharmazeutische Zusammensetzungen vorgesehen. Auch werden neue flüssige pharmazeutischeZusammensetzungen vorgesehen, die für eine orale Verabreichung(beispielsweise als Sirupe oder Elexiere) geeignet sind. Jede dieser pharmazeutischenZusammensetzungen wird nach Verfahren zubereitet, die aus dem Standder Technik bekannt sind.Accordingly, fixedPharmaceutical compositions according to the invention thus formedbe that for heran administration on the transdermal, intranasal, oral,vaginal, rectal way or overto care for the oral mucosa. Forthe parenteral routes (e.g., subcutaneous, intravenous and intraarterial)according to the inventionnew liquidprovided pharmaceutical compositions. Also, new liquid pharmaceuticalCompositions provided for oral administration(for example, as syrups or Elexiere) are suitable. Each of these pharmaceuticalCompositions are prepared by methods which are known in the artknown in the art.

Kurze Beschreibungder ZeichnungShort descriptionthe drawing

Die1 umfaßt zweiDiagramme A und B: Das Diagramm A zeigt die Anregung der [³⁵S]GTPγS-Bindungan die Thalamus-Membranen von Ratten durch verschiedene Konzentrationenvon Noribogain (

)und Ibogain (

).Die Ergebnisse sind als Prozent der maximalen Stimulation (definiertdurch 10 μMDAMGO) ausgedrückt.Das Diagramm B zeigt die inhibitorische Verschiebung der durch Noribogainstimulierten [³⁵S]GTPγS-Bindung durch Naloxon (0,1 μM).The 1 comprises two diagrams A and B: Diagram A shows the stimulation of [³⁵ S] GTPγS binding to rat thalamic membranes by various concentrations of noribogaine (

) and ibogaine (

). The results are expressed as percent of maximum stimulation (defined by 10 μM DAMGO). Panel B shows the inhibitory shift of noribogaine-stimulated [³⁵ S] GTPγS binding by naloxone (0.1 μM).

DetaillierteBeschreibung der ErfindungdetailedDescription of the invention

Noribogain,ein Metabolit von Ibogain, hat Eigenschaften, die sehr gut für die Behandlungder Entzugserscheinungen geeignet sind, die bei Drogenabhängigkeitoder Drogenmißbrauchauftreten. Insbesondere wurde erkannt, dass Noribogain sich an zweiKlassen von Opioid-Rezeptoren bindet, die mit der Schmerzlinderungin Verbindung gebracht worden sind, nämlich die μ- und κ-Rezeptoren. Im Fall der μ-artigenRezeptoren scheint Noribogain als vollständiger Opioid-Agonist zu wirken.Darüberhinaus erhöhtNoribogain die Gehirn-Serotonin-Pegel dadurch, dass es die synaptischeWiederaufnahme blockiert. Es wird angenommen, dass diese Pegel (wieauch Liganden-Wechselwirkunen an den μ- und κ-Opiat-Rezeptoren) eine Rollebei den Angstzuständenund der Gier nach Drogen spielen, die bei Abhängigen während des Entzugs auftreten.noribogaine,A metabolite of ibogaine, has properties that are very good for the treatmentThe withdrawal symptoms are suitable for drug addictionor drug abuseoccur. In particular, it has been recognized that noribogaine binds to twoClasses of opioid receptors binds with pain reliefhave been associated, namely the μ and κ receptors. In the case of μ-typeNoribogain seems to act as a complete opioid agonist on receptors.About thatincreasedNoribogaine raises the brain serotonin level by causing it to synaptizeRecovery blocked. It is assumed that these levels (likeligand interactions at the μ and κ opiate receptors) also play a rolein the states of anxietyand the greed for drugs that occur in addicts during withdrawal.

Noribogainwird durch die O-Demethylierung von Ibogain synthetisiert. Dieskann beispielsweise dadurch erreicht werden, dass man Ibogain mitBor-Tribromid/Methylen-Chloridbei Zimmertemperatur zum Reagieren bringt und dann das Produkt unterVerwendung bekannter Verfahren reinigt. Zum gegenwärtigen Zeitpunktkann Noribogain auch vom National Institute on Drug Abuse (Rockville,MD) bezogen werden. Die Verbindung hat die folgende Struktur:noribogaineis synthesized by the O-demethylation of ibogaine. Thiscan for example be achieved by using ibogaineBoron tribromide / methylene chlorideat room temperature to react and then the product belowUsing known methods cleans. At the present timeNoribogain can also be obtained from the National Institute on Drug Abuse (Rockville,MD). The connection has the following structure:

Chemische Form von NoribogainChemical form of noribogaine

Dievorliegende Erfindung ist nicht auf irgendeine spezielle chemischeForm von Noribogain beschränktund das Medikament kann den Patienten entweder als freie Base oderals pharmazeutisch akzeptables Säure-Zusatzsalzgegeben werden. Im letztgenannten Fall wird das Hydrochlorid-Salzim allgemeinen bevorzugt, doch könnenauch andere Salze verwendet werden, die von organischen oder anorganischenSäuren abgeleitetsind. Beispiele solcher Säurensind, ohne dass hierauf eine Einschränkung erfolgen soll, Hydrobromsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Succinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Akonitsäure, Salicylsäure, Thalliumsäure, Embonsäure, m-Heptylsäure unddergleichen. Wie oben erläutert,kann Noribogain selbst durch die O-Demythilisierung von Ibogainhergestellt werden, das seinerseits durch Verfahren synthetisiertwerden kann, die aus dem Stand der Technik bekannt sind (siehe z.B. Huffman et. al., J. Org. Chem. 50: 1460 (1985)).The present invention is not limited to any particular noribogaine chemical form and the medicament may be given to the patient either as a free base or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt. In the latter case, the hydrochloride salt is generally preferred, but other salts derived from organic or inorganic acids may also be used. Examples of such acids include, but are not limited to, Hy hydrobromic, phosphoric, sulfuric, methanesulfonic, phosphoric, nitric, perchloric, acetic, tartaric, lactic, succinic, citric, malic, maleic, aconic, salicylic, thallic, embonic, m-heptanoic and the like. As explained above, noribogaine itself can be produced by the O-demythilization of ibogaine, which in turn can be synthesized by methods known in the art (see, e.g., Huffman et al., J. Org. Chem 50: 1460 (1985)).

BevorzugteDosierungsformen und VerabreichungswegepreferredDosage Forms and Routes of Administration

Wieoben erwähnt,sind jeder Verabreichungsweg und jede Dosierungsform mit den obenerläuterten Behandlungsverfahrenkompatibel und Noribogain kann in Verbindung mit anderen therapeutischwirksamen Stoffen verabreicht werden. In dieser Hinsicht enthaltenvorzugsweise pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere solche,die bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit oder Drogenmißbrauchverwendet werden, einen oder mehrere Opioid-Antagonisten. Obwohlwahrscheinlich am häufigstenZusammensetzungen verwendet werden, die für eine orale Abgabe geeignetsind, können andereWege, die verwendet werden können,perorale, internale, pulmonare, rektale, nasale, vaginale, linguale,intravenöse,intrarterielle, intramuskuläre,intraperitoneale, intrakutane und subkutane Wege sein. Besondersbevorzugt ist der transdermale Verabreichungsweg, wobei das Medikamentals Bestandteil einer Creme, eines Gels oder, vorzugsweise, eines Pflastersabgegeben wird. (Beispiele transdermaler Zubereitungen sind in denUS-Patentschriften 4,806,341, 5,149,538 und 4,626,539 beschrieben.)Andere Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver,Aerosole, Zäpfchen,parenterale Verabreichungsformen und orale Flüssigkeiten einschließlich Suspensionen,Lösungenund Emulsionen. Es könnenauch Dosierungsformen mit einer übereinen längerenZeitraum aufrechterhaltenen Freisetzung verwendet werden. Alle Dosierungsformenkönnenunter Verwendung von Verfahren zubereitet werden, die im Stand derTechnik als Standardverfahren bekannt sind (siehe z. B. Remington's PharmaceuticalSciences, 16. Auflage, Herausgeber: A. Oslo, Easton PA 1980).Asmentioned above,are each route of administration and each dosage form with the aboveexplained treatment methodCompatible and Noribogain may be used therapeutically in conjunction with othersbe administered to effective substances. Included in this regardpreferably pharmaceutical compositions, especially thosein the treatment of drug addiction or drug abuseused, one or more opioid antagonists. Even thoughprobably the most commonCompositions suitable for oral delivery are usedothers canWays that can be usedperoral, internal, pulmonary, rectal, nasal, vaginal, lingual,intravenous,intrarterial, intramuscular,be intraperitoneal, intracutaneous and subcutaneous routes. Especiallypreferred is the transdermal route of administration, wherein the drugas part of a cream, a gel or, preferably, a plasteris delivered. (Examples of transdermal preparations are in theU.S. Patents 4,806,341, 5,149,538 and 4,626,539.)Other dosage forms include tablets, capsules, pills, powders,Aerosols, suppositories,parenteral administration forms and oral fluids including suspensions,solutionsand emulsions. It canalso dosage forms with an overa longer onePeriod of sustained release can be used. All dosage formscanprepared using methods known in the artTechnique known as standard methods (see, for example, Remington's PharmaceuticalSciences, 16th Edition, publisher: A. Oslo, Easton PA 1980).

Noribogainwird vorzugsweise in Verbindung mit einem der Transportmittel undArzneimittelträgerverwendet, die üblicherweisebei pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, z. B. Talk,Gummi Arabikum, Lactose, Stärke,Magnesiumstearat, Kokosbutter, wässrigeoder nicht-wässrigeLösemittel, Öle, Parafin-Derivate,Glykole usw.. Färbe-und Geschmacksmittel könnenden Zubereitungen, insbesondere denen für eine orale Verabreichunghinzugefügtwerden. Lösungenkönnenunter Verwendung von Wasser oder physiologisch kompatiblen organischenLösemittelnwie z. B. Ethanol, 1,2-Propylen-Glycol,Polyglycolen, Dimethylsulfoxid, Fettalkoholen, Triglyceriden, partiellenEstern von Glycerin und dergleichen zubereitet werden. ParentaraleZusammensetzungen, die Noribogain enthalten, können unter Verwendung herkömmlicherVerfahren zubereitet werden und können sterile isotonische Salzlösungen,Wasser, 1,3-Butanediol, Ethanol, 1,2-Propylen-Glycol, Polyglycole,die mit Wasser gemischt sind, Ringer'sche Lösung usw. umfassen.noribogaineis preferably in conjunction with one of the means of transport andexcipientusually usedbe used in pharmaceutical preparations, for. Talc,Gum arabic, lactose, starch,Magnesium stearate, coconut butter, wateryor non-aqueousSolvents, oils, paraffin derivatives,Glycols, etc.and flavoringsthe preparations, in particular those for oral administrationaddedbecome. solutionscanusing water or physiologically compatible organicsolventssuch as Ethanol, 1,2-propylene glycol,Polyglycols, dimethyl sulfoxide, fatty alcohols, triglycerides, partialEsters of glycerol and the like can be prepared. ParenteralCompositions containing noribogaine may be prepared using conventional methodsCan be prepared and sterile isotonic saline solutions,Water, 1,3-butanediol, ethanol, 1,2-propylene-glycol, polyglycols,which are mixed with water, Ringer's solution, etc. include.

BeimZubereiten von Zusammensetzungen, die Noribogain in Verbindung miteinem Opioid-Antagonisten enthalten, ist der bevorzugte AntagonistNaloxon, Naltrexon oder Nalorphin. Diese Wirkstoffe sind im Handelerhältlichund sind fürdie Behandlung beim Opioid-Entzug zugelassen. Im allgemeinen sollteNoribogain oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz von Noribogainin den pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einer Konzentrationzwischen 0,1 mg/ml und 20 mg/ml vorhanden sein. Naloxon, Na- ltrexon oder Nalorphinsollten vorzugsweise mit ungefähr0,05 mg bis 0,5 mg fürjedes Milligramm Noribogain vorhanden sein. Der Antagonist kannin jeder chemischen Form hinzugefügt werden, die in der speziellen,herzustellenden Zubereitung stabil ist.At thePreparation of compositions containing noribogaine in association withan opioid antagonist is the preferred antagonistNaloxone, naltrexone or nalorphine. These agents are commercially availableavailableand are forthe treatment is approved for opioid withdrawal. In general, shouldNoribogaine or a pharmaceutically acceptable salt of noribogainein the pharmaceutical compositions with a concentrationbetween 0.1 mg / ml and 20 mg / ml. Naloxone, naprexone or nalorphineshould preferably with about0.05 mg to 0.5 mg forevery milligram of noribogaine should be present. The antagonist canbe added in any chemical form that in the special,is stable to prepare.

Behandlungsverfahrentreatment methods

DenPatienten wird Noribogain oder eine Zusammensetzung, die Noribogainzusammen mit einem Opioid-Antagonisten enthält, entweder für die Schmerzbehandlungoder fürdie Behandlung von Drogenabhängigkeitoder Drogenmißbrauchverabreicht. In jedem Fall wird die Dosierung so gewählt, dasseines oder mehrere der vom Patienten erlittenen Symptome vermindertoder beseitigt werden. Wenn das Noribogain als Schmerzmittel verabreichtwird, sollte somit ausreichend Wirkstoff gegeben werden, um dieSchmerzen des Patienten zu vermindern oder zu beseitigen. Im Falldes Drogenentzugs sollte Noribogain mit einer Dosierung gegebenwerden, die ausreichend ist, um die üblicherweise mit diesem Prozeß verbundenenSymptome, beispielsweise Kopfschmerzen und Muskelschmerzen zu vermindern,und insbesondere mit einer Dosierung, die ausreichend ist, um auchdie Gier nach der Droge zu vermindern. Für beide Behandlungsarten wirddie tägliche Dosistypischerweise zwischen 0,1 mg und 100 mg Noribogain pro kg Körpergewichtdes Patienten und vorzugsweise zwischen 1 mg und 30 mg pro kg Körpergewichtdes Patienten liegen. Die Dosierung kann in einzelnen oder verteiltenDosen erfolgen. Diese Dosierungsangaben sind ein einfacher Leitfadenund die tatsächlicheDosis, die füreinen einzelnen Patienten gewähltwird, wird vom behandelnden Arzt basierend auf den klinischen Bedingungenund unter Verwendung von Verfahren festgelegt, die im Stand derTechnik allgemein bekannt sind. Zusammensetzungen können entwederin einer Einzeldosis-Therapie oder in einer Mehrdosen-Therapie verabreichtwerden (beispielsweise kann ein Patient 3 mg einer Noribogain-Zusammensetzung oraldrei mal täglicheinnehmen). Alternativ kann das Medikament in einer im wesentlichenkontinuierlichen Weise unter Verwendung einer transdermalen Zubereitungoder eines Pflasters verabreicht werden.Patients are given noribogain or a composition containing noribogaine in combination with an opioid antagonist either for the treatment of pain or for the treatment of drug addiction or drug abuse. In any case, the dosage will be chosen to reduce or eliminate one or more of the symptoms experienced by the patient. If noribogaine is used as a painkiller, sufficient drug should be given to reduce or eliminate the patient's pain. In the case of drug withdrawal, Noribogain should be given at a dosage sufficient to reduce the symptoms commonly associated with this process, such as headache and muscle pain, and in particular, at a dosage sufficient to increase the craving for the drug Reduce. For both types of treatment, the daily dose will typically be between 0.1 mg and 100 mg noribogaine per kg body weight of the patient, and preferably between 1 mg and 30 mg per kg body weight of the patient. The dosage can be done in single or divided doses. This dosage information is a simple guide and the actual The specific dose chosen for a single patient will be determined by the attending physician based on clinical conditions and using procedures well known in the art. Compositions may be administered either in a single-dose regimen or in a multi-dose regimen (for example, a patient may take 3 mg of a noribogaine composition orally three times daily). Alternatively, the medicament may be administered in a substantially continuous manner using a transdermal preparation or patch.

Langzeitbehandlungkann auch bei der Behandlung von Patienten gegen Drogenabhängigkeitoder Drogenmißbraucherforderlich sein. Dosierungsformen mit über längere Zeit hinweg aufrechterhaltener Freisetzung oder transdermale Pflaster sind bei der Behandlungdieser Patienten im allgemeinen vorzuziehen.Long-term treatmentcan also be used in the treatment of patients against drug addictionor drug abuseto be required. Dosage forms with over long time uprightsustained release or transdermal patches are in the treatmentgenerally preferable to these patients.

Vorteileadvantages

Einerder Hauptvorteile von Noribogain besteht darin, dass es das Verhaltennicht verändert.Somit kann eine Schmerzlinderung ohne die Gefahr einer Abhängigkeiterreicht werden, die mit der chronischen Einnahme von Narkotikaeinher geht. In ähnlicherWeise kann Patienten, die wegen Drogenabhängigkeit oder Drogenmißbrauchsbehandelt werden, Noribogain gegeben werden, ohne dass die Mißbrauchs/Abhängigkeits-Problemeauftreten, die bei einer Behandlung mit Wirkstoffen wie z. B. Methadonvorhanden sind. TatsächlichkönnenPatienten, die an einem Drogen-Substitutionsprogramm teilnehmen,wünschen,Noribogain zu verwenden, um das Substitut in zunehmendem Maße zu vermindern.Auch sollte Noribogain deswegen, weil es einige der schlimmstenAspekte des Drogenentzugsprozesses erleichtert, eine Therapieformdarstellen, die Menschen, die von Drogen abhängig sind oder Drogen mißbrauchen,akzeptabel finden.oneThe main advantages of Noribogain is that it's the behaviornot changed.Thus, a pain relief without the risk of dependencecan be achieved with the chronic intake of narcoticsgoes hand in hand. In similarWay, patients may be due to drug addiction or drug abuseNoribogain can be treated without the abuse / dependency problemsoccur when treated with drugs such. B. Methadoneavailable. IndeedcanPatients participating in a drug substitution programto wish,To use noribogaine to increasingly diminish the substitute.Nor should noribogain because it is some of the worstAspects of the drug withdrawal process facilitates, a form of therapypeople who are addicted to drugs or abuse drugs,acceptable.

BeispieleExamples

Diedurch Noribogain stimulierte [³⁵S]GTPγS-Bindungan die Thalamus-Membranen von Ratten wurde verwendet, um die Rezeptoraktivierungvon G-Proteinen zu messen, und die Ergebnisse sind in1 undTabelle 1 dargestellt. Die prozentuale Maximalstimulation (10 μM DAMGO,EC₅₀ = 7,4 ± 0,1 nM) der [³⁵S]GTPγS-Bindung,die durch Noribogain stimuliert wurde, wurde in der Anwesenheitvon überschüssigem GDPbestimmt. Der EC₅₀-Wert für die durchNoribogain stimulierte Bindung war 0,324 ± 0,015 μM. Im Gegensatz hierzu bewirkteIbogain eine schwache Stimulierung der [³⁵S]GTPγS-Bindungselbst bei Konzentrationen oberhalb von 100 μM. Die durch Noribogain stimulierteBindung wurde in Anwesenheit von Naloxon blockiert (konkurrierenderAntagonist, EC₅₀ = 35 ± 1,8 μM) was weiterhin zeigt, dassdie Wirksamkeit des Noribogains über μ-Rezeptorenvermittelt wurde. Die nach rechts erfolgende Verschiebung der Relationzwischen Konzentration und Wirksamkeit der durch Noribogain stimuliertenBindung mit zunehmender Konzentration von Naloxon war ähnlich derjenigen,die fürDAMGO in Anwesen heit eines konkurrierenden Antagonisten gemessenwurde. Der Pegel der [³⁵S]GTPγS-Bindung, die durchNoribogain stimuliert wurde, war in enger Übereinstimmung mit der maximalenAnzahl von [³⁵S]GTPγS-Bindungs-Stellen, die nacheiner DAMGO-Stimulierung von G-Proteinen besetzt werden konnten.Noribogaine-stimulated [³⁵ S] GTPγS binding to rat thalamic membranes was used to measure receptor activation of G proteins, and the results are in 1 and Table 1. The maximum percent stimulation (10 μM DAMGO, EC₅₀ = 7.4 ± 0.1 nM) of [³⁵ S] GTPγS binding stimulated by noribogaine was determined in the presence of excess GDP. The EC₅₀ value for noribogaine-stimulated binding was 0.324 ± 0.015 μM. In contrast, ibogaine caused a weak stimulation of [³⁵ S] GTPγS binding even at concentrations above 100 μM. Noribogaine-stimulated binding was blocked in the presence of naloxone (competing antagonist, EC₅₀ = 35 ± 1.8 μM), further demonstrating that the efficacy of noribogaine was mediated via μ receptors. The shift to the right of the relationship between concentration and potency of noribogaine-stimulated binding with increasing concentration of naloxone was similar to that measured for DAMGO in the presence of a competing antagonist. The level of [³⁵ S] GTPγS binding stimulated by noribogaine was in close agreement with the maximum number of [³⁵ S] GTPγS binding sites that could be occupied after DAMGO stimulation by G proteins.

Zusammengefaßt zeigendiese Ergebnisse, dass Noribogain als vollständiger Agonist des μ-Opioid-Rezeptorswirkt und dass es eine Wirksamkeit als Antinociceptiv-Wirkstoffbesitzt, der ohne die Mißbrauchs-Neigungverwendet werden kann, die bei Opiaten vorhanden ist. Die Ergebnissezeigen auch, dass Noribogain in wirksamer Weise entweder alleinoder in Verbindung mit einem Opioid-Antagonisten bei der Behandlungder Drogenabhängigkeitverwendet werden kann.To summarizethese results indicate that noribogaine is a complete agonist of the μ-opioid receptorand that it has an activity as an antinociceptive agentown that without the abuse biascan be used, which is present in opiates. The resultsalso show that noribogaine is effective either aloneor in conjunction with an opioid antagonist in the treatmentof drug addictioncan be used.

Tabelle1 Stimulierung der [³⁵S]GTPγS-Bindungan die Thalamus-Membranen von Ratten (Sprague Dawley) durch Opioid-Agonistenmit variierender Wirksamkeit

Table 1 Stimulation of [³⁵ S] GTPγS binding to rat thalamic membranes (Sprague Dawley) by opioid agonists with varying efficacy

Beiden Werten handelt es sich um Mittelwerte ± dem Standardfehler aus dreioder mehr getrennten Experimenten. Die EC₅₀-Konzentrationist die Konzentration des Medikaments, die die halbe maximale Stimulierungder Bindung erzeugt.The values are mean ± the standard error from three or more separate experiments. The EC₅₀ concentration is the concentration of the drug that produces half maximal stimulation of the binding.

Claims (11)

Translated fromGerman

Verwendung von Noribogain bei der Herstellungeines Medikaments zur Behandlung von Drogenabhängigkeit oder Drogenmißbrauchwährendeiner Entzugstherapie, wobei ein Opioid-Antagonist für eine begleitendeVerabreichung mit dem Noribogain vorgesehen ist.Use of noribogaine in the preparationa drug for the treatment of drug addiction or drug abusewhilewithdrawal therapy, with an opioid antagonist for an adjunctiveAdministration with noribogaine is provided.Verwendung nach Anspruch 1, bei der der Opioid-AntagonistNaxalon ist, das an den Patienten mit einer Dosis verabreicht wird,die zwischen 0,05 mg und 0,5 mg pro an den Patienten verabreichtemMilligramm Noribogain liegt.Use according to claim 1, wherein the opioid antagonistNaxalon is given to the patient with one dosethose administered between 0.05 mg and 0.5 mg per patientMilligrams of noribogaine lies.Verwendung nach Anspruch 1, bei der der Opioid-AntagonistNaltrexon ist, das an den Patienten mit einer Dosis verabreichtwird, die zwischen 0,05 mg und 0,5 mg pro an den Patienten verabreichtemMilligramm Noribogain liegt.Use according to claim 1, wherein the opioid antagonistNaltrexone is administered to the patient at one dosewhich is administered between 0.05 mg and 0.5 mg per patientMilligrams of noribogaine lies.Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Noribogainund der Opioid-Antagonist transdermal verabreicht werden.Use according to claim 1, wherein the noribogaineand the opioid antagonist are transdermally administered.Pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus: a)Noribogain und b) einem oder mehreren Opioid-Antagonisten.Pharmaceutical composition consisting of:a)Noribogaine andb) one or more opioid antagonists.Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5,bei der die Zusammensetzung in Einheitsdosenform vorliegt und beider eine oder mehrere dieser Einheitsdosen eine Menge des Noribogainsund eine Menge des einen oder der mehreren Opioid-Antagonisten zurVerfügungstellen, die wirksam sind, um Drogenabhängigkeit oder Drogenmißbrauchzu behandeln oder Schmerzlosigkeit bei einem Patienten zu erzeugen, anden die Einheitsdosis oder die Einheitsdosen verabreicht werdensollen.Pharmaceutical composition according to claim 5,in which the composition is in unit dose form and inone or more of these unit doses contain a lot of noribogaineand an amount of the one or more opioid antagonistsdisposalthat are effective to drug addiction or drug abuseto treat or cause analgesia in a patientthe unit dose or unit dosesshould.Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder6, bei der das Noribogain in der Zusammensetzung mit einer Dosiszwischen 0,1 mg und 100 mg pro kg Körpergewicht des Patienten enthaltenist.A pharmaceutical composition according to claim 5 or6, in which the noribogaine in the composition with a dosebetween 0.1 mg and 100 mg per kg body weight of the patientis.Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder6, bei der das Noribogain in der Zusammensetzung mit einer Dosiszwischen 1,0 mg und 30 mg pro kg Körpergewicht des Patienten enthaltenist.A pharmaceutical composition according to claim 5 or6, in which the noribogaine in the composition with a dosebetween 1.0 mg and 30 mg per kg body weight of the patientis.Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis8, bei der der Opioid-Antagonist Naxalon ist, das für jedesmg Noribogain mit 0,05 mg bis 0,5 mg enthalten ist.Pharmaceutical composition according to one of claims 5 to8, where the opioid antagonist is Naxalon, for eachmg Noribogain with 0.05 mg to 0.5 mg.Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis8, bei der der Opioid-Antagonist Naltrexon ist, das für jedesmg Noribogain mit 0,05 mg bis 0,5 mg enthalten ist.Pharmaceutical composition according to one of claims 5 to8, where the opioid antagonist is naltrexone, for eachmg Noribogain with 0.05 mg to 0.5 mg.Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis10, bei der die pharmazeutische Zusammensetzung für eine transdermaleVerabreichung zubereitet ist.Pharmaceutical composition according to one of claims 5 to10, wherein the pharmaceutical composition for a transdermalAdministration is prepared.