Dievorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Abgabe ausgewählter therapeutischer und/oderdiagnostischer Wirkstoffe an Zielstellen in ausgewählten Körpergeweben.Insbesondere ermöglichtdie Erfindung eine kanülenloseAbgabe solcher Wirkstoffe, wobei jeder Wirkstoff in einem oder mehrerenhochenergetischen Strahlen oder Strömen bereitgestellt wird, diegegen ausgewählteWand- oder OberflächenbereicheausgewählterGewebe gerichtet werden.
Kanülen sindzur Abgabe von therapeutischen und diagnostischen Wirkstoffen inausgewählteGewebe seit langer Zeit beliebt. In einer typischen Anwendung wirdeine Kanülemit einem sich durch diese erstreckenden axialen Lumen durch dieWand eines ausgewähltenGewebes bis zu einer gewünschtenTiefe geschoben, und dann wird ein Wirkstoff aus einem Aufnahmebereich(z. B. einem Beutel oder einem Spritzenzylinder), der in Fluidverbindung mitdem proximalen Ende der Kanülesteht, durch das axiale Lumen und aus dem distalen Ende hinaus indas Gewebe befördert.Vielleicht am besten bekannt wegen ihrer Verwendung zur Abgabe vonWirkstoffen durch die Haut, sind bisher auch Kanülen in Verbindung mit Katheternund endoskopartigen Vorrichtungen zur Abgabe von Wirkstoffen inverschiedene Organe und Gewebe im Körper weit verbreitet. Zum Beispielist in einer typischen katheterartigen Vorrichtung ein äußerer Mantelfür dieNavigation durch das Gefäßsystemeines Patienten konfiguriert, z. B. unter Verwendung eines Zugdrahtmechanismus,der funktionsfähigist, den distalen Endbereich des Katheters in der gewünschtenWeise zu biegen. Ein im Mantel angeordneter hin- und herbeweglicher Schaftdefiniert einen Wirkstoffabgabedurchgang, der an seinem distalenEnde mit dem proximalen Ende einer Wirkstoffabgabekanüle verbundenist. Durch Vorschieben des inneren Schaftes kann ein Bediener be wirken,daß dasdistale, spitze Ende der Kanüleeinen ausgewähltenBereich des Gewebes durchsticht. Ein Wirkstoff kann dann durch dasLumen des Schaftes befördertwerden, z. B. unter Druck, um aus dem distalen Ende der Kanüle und in dasGewebe zu strömen.
Obwohlfür bestimmteZwecke angemessen und wirkungsvoll, ist die Verwendung von Kanülen alsInjektionsvorrichtungen nicht ohne Nachteile. Zum Beispiel kannim Kanülendurchdringungsbereicheine Gewebeschädigungauftreten. Da die meisten Kanüleninjektionsvorrichtungenlediglich eine einzige Kanüleverwenden, ist die Abgabe eines Wirkstoffs außerdem oft stark auf einenrelativ kleinen Bereich im Gewebe begrenzt (d.h. auf die Stelle andem distalen Ende der Kanüle),wobei die Fläche bzw.das Volumen des Gewebes, das mit jedem Abgabevorgang behandelt werdenkann, eingeschränkt sind.Mit besonderem Hinblick auf katheterartige Kanüleninjektionsvorrichtungen,wie die oben beschriebenen, kann das axiale Hin- und Herbewegendes kanülentragendenSchaftes im steuerbaren Mantel in solchen Situationen behindert,wenn nicht sogar völligverhindert werden, in denen der distale Katheterendbereich in hohemGrade gebogen werden muß, z.B. um entfernte Bereiche übergewundene Wege des Gefäßsystemsdes Patienten zu erreichen, was diese Vorrichtungen für bestimmteAnwendungen ungeeignet macht.
EP-A-0489 496 betrifft Verfahren zur Behandlung von Plaqueablagerungenan der Arterienwand eines Patienten. Dieses Verfahren verwendet einenHochdruckstahl aus einer sterilen Kochsalzlösung, der auf die Plaqueablagerunggerichtet wird. Der Hochdruckstrahl befindet sich am distalen Ende einesFührungsdrahtesoder Katheters, der durch das Gefäßsystem bis zur Stelle derPlaqueablagerung vorgeschoben wird. Eine optionale Entfernung desDebris erfolgt überein Evakuierungslumen im Katheter. Diese besondere Technik richtetden Fluidhochdruckstrahl distal zur distalen Spitze des Führungsdrahtesoder Katheters. Dies gestattet die Behandlung von völlig verschlossenenArterien, da die Vorrichtung die Läsion nicht durchdringen muß, um wirkungsvollzu sein. Einige Anwendungen verwenden den Fluidhochdruckstrahl zur Öffnung eineshinrei chenden Durchgangs im Arterienverschluß, um die weitere Dilatationunter Verwendung eines Ballons zu ermöglichen, der in die Vorrichtungintegriert oder auf diese aufgeschoben ist. Eine Ultraschallwandleranordnung,die sich nahe dem Hochdruckstrahl befindet, gestattet dem behandelndenArzt das Verfahren zu überwachen.Dies kann besonders für dieAusführungsformenwichtig sein, bei denen der Fluidhochdruckstrahl versehentlich mitkurzem Abstand auf das Gefäß gerichtetwerden kann. Die Ultraschallvorrichtung stellt sicher, daß der Fluidstrahl aufden Plaque und nicht auf das natürlicheGewebe gerichtet wird.
Dievorliegende Erfindung wird durch die Merkmale der Ansprüche definiertund stellt eine Vorrichtung zur Abgabe eines ausgewählten diagnostischenoder therapeutischen Wirkstoffs an eine Zielstelle in einem ausgewählten Körpergewebe,wie etwa das Herzmuskelgewebe, bereit.
Ineiner allgemeinen Ausführungsform,weist die Vorrichtung auf: einen langgestreckten Mantel mit (a)einem proximalen und einem distalen Ende, (b) einem oder mehrerenLumen, die sich zwischen diesen Enden erstrecken, und (c) einerim wesentlichen stumpfen distalen Stirnfläche, die eine oder mehrere Auslaßöffnungendefiniert, die mit einem oder mehreren der Lumen in Verbindung stehen.Jede Auslaßöffnung hateinen Durchmesser von etwa 0,025 Zoll (0,635 mm) oder weniger (z.B. von etwa 0,00025 Zoll (0,00625 mm) bis etwa 0,020 Zoll (0,508mm)). Die Vorrichtung weist weiterhin eine Drucksteuerquelle (z.B. eine Pumpe) auf, die füreine Fluidverbindung mit einem oder mehreren der Lumen angepaßt ist. DieDrucksteuerquelle ist funktionsfähig,einen erhöhtenDruck (z. B. bis etwa 300 psi (2068,427 kPa)) in diesem/diesen Lumenzu erzeugen, so daß eindarin plazierter Wirkstoff in Richtung einer oder mehrerer der Auslaßöffnungenund aus dieser/diesen hinausbefördertwird, wobei ein oder mehrere jeweilige Fluidstrahlen oder -ströme gebildetwerden, die imstande sind, ein ausgewähltes, ihnen benachbartes Gewebezu durchdringen. Die Drucksteuerquelle ist dafür angepaßt, einen Druck von bis zu100 psi (689,476 kPa) an einer oder mehreren der Auslaßöffnungenbereitzustellen.
DieVorrichtung kann ferner ein oder mehrere Ventile aufweisen, wiez. B. federbelastete, kanülenartigeKolben oder dergleichen, wobei jedes an einer Stelle entlang desdistalen Bereichs eines der jeweiligen Lumen zur Regulierung deshindurchströmendenFluids angeordnet ist. Die Ventile können manuell betrieben werden,oder sie könnenautomatisch auf ein oder mehrere ausgewählte Ereignisse ansprechen(z. B. Erreichung eines Schwellendrucks an oder nahe einer jeweiligenAuslaßöffnung).
Ineiner Ausführungsformhat mindestens eine der Auslaßöffnungeneine längsgerichteteMittelachse, die nicht mehr als 35° in bezug auf eine längsgerichteteMittelachse des Mantels am seinem distalen Ende angewinkelt ist.In einer anderen Ausführungsformist die längsgerichteteMittelachse mindestens einer der Auslaßöffnungen im wesentlichen parallelzu der längsgerichtetenMittelachse des Mantels an seinem distalen Ende ausgerichtet. Ineiner weiteren Ausführungsformsind eine oder mehrere der Auslaßöffnungen so konfiguriert, daß "seitlich schießende" Fluidstrahlen oder-strömenentstehen.
DieStruktur, die jedes Lumen definiert, ist dafür konfiguriert, einem erhöhten, imLumen erzeugten Druck standzuhalten. Zum Beispiel ist in einer Ausführungsform,in der der Mantel ein Lumen definiert, der Mantel dafür angepaßt, einemInnendruck von mindestens 300 psi (2068,427 kPa) entlang seinemproximalen Ende und von mindestens 100 psi (689,476 kPa) entlangseinem distalen Ende standzuhalten.
DieDrucksteuerquelle kann eine Pumpe sein, wie etwa eine Einspritzpumpeoder eine manuell bedienbare Aufpumpvorrichtung. Vorzugsweise ist dieDrucksteuerquelle dafürangepaßt,einen Innendruck von mindestens 20 psi (137,895 kPa) an dem distalenEnde des besagten Mantels nahe der besagten Auslaßöffnungenzu erzeugen.
EineAusführungsformder Vorrichtung bezieht die Erfindung in ein katheterartiges Gerät ein. ZumBeispiel kann der Mantel ein flexibler Kathetermantel mit einemdistalen Endbereich sein, der so gebogen werden kann, daß die Navigationdurch das Gewebesystem eines Patientenkörpers möglich ist, so daß die Auslaßöffnung(en)nahe an den Wand- oder Oberflä chenbereicheines ausgewähltenGewebes oder Organs positioniert werden kann/können. Oder die katheterartigeVorrichtung kann eine feste Form (Bogen) entlang ihrem distalenEnde aufweisen, um die Navigation zu erleichtern. In noch einer Ausführungsformwird ein erster steuerbarer Katheter gleitfähig in einem axialen Lumeneines zweiten steuerbaren Katheters gehalten. Eine weitere Ausführungsformder Vorrichtung bezieht die Erfindung in ein endoskopartiges Gerät ein. Eineweitere Ausführungsformder Vorrichtung bezieht die Erfindung in ein offenes chirurgischesWerkzeug mit einem gebogenen Kopf zur Behandlung von verschlossenen Bereichendes Gewebes ein.
Jedesinnvolle Anzahl von Lumen kann sich durch den Mantel der Vorrichtungerstrecken. In einer Beispielkonstruktion erstrecken sich mindestens zweiseparate Lumen durch den Mantel, wobei jedes distal an einer Fluidverbindungmit mindestens einer Auslaßöffnung endet.Zum Beispiel könnenzwei oder mehr separate Lumen durch jeweilige langgestreckte Röhren, diesich durch den Mantel erstrecken, definiert sein, wobei jede Röhre einenInnendurchgang mit einem Durchmesser von etwa 0,010 Zoll (0,254 mm)bis etwa 0,020 Zoll (0,508 mm) aufweist. Diese Konfiguration verringertvorteilhaft das Totvolumen im System. Auch das "An/Aus"-Ansprechverhalten wird optimiert unddie Druckbegrenzungsanforderung für die Leitung kann ohne weitereserfülltwerden.
Diedistale Stirnflächedes Mantels ist in einer Ausführungsformdurch ein plattenartiges Teil definiert, das im wesentlichen querzu einer Längsachsedes Mantels an dessen distalem Endbereich angeordnet ist. Fernererstrecken sich in dieser Ausführungsformeine oder mehrere Bohrungen durch das plattenartige Teil, wobeijede eine Auslaßöffnung definiert.In einer Beispielkonstruktion besteht das plattenartige Teil auseinem geeigneten nicht reaktiven Metall, und die Bohrungen werdendurch Laserbohrung und/oder durch fotochemische Bearbeitung ausgebildet.
Ineiner Ausführungsformder Erfindung ist die Vorrichtung in einer katheterartigen Anordnung ausgeführt. Einelanggestreckte Katheterhülsewird bereitgestellt, wobei die Katheterhülse (i) ein proximales undein distales Ende und (ii) ein oder mehreren Lumen zwischen diesenEnden aufweist. Zur Navigation kann die Katheterhülse einefeste Form an ihrem distalen Bereich aufweisen, und/oder sie kann einenZugdrahtsteuerungsmechanismus aufweisen. Eines der Lumen in dieserAusführungsformist dafür angepaßt, denMantel herausnehmbar aufzunehmen.
Gemäß einerAusführungsformist das Mantelaufnahmelumen ferner dafür angepaßt, als Führungsdrahtkanal zu dienen,wenn der Mantel aus diesem entfernt ist.
Ineiner anderen Ausführungsformdefiniert eines der Lumen, aber nicht das Mantelaufnahmelumen, einenFührungsdrahtkanal.In einer Beispielanordnung erstrecken sich das Mantelaufnahmelumen undder Führungsdrahtkanalnebeneinander vom proximalen Ende bis zum distalen Ende der Katheterhülse. Ineiner weiteren Beispielanordnung gilt: (i) Das Mantelaufnahmelumenerstreckt sich vom proximalen Ende zum distalen Ende der Hülse, und(ii) der Führungsdrahtkanalist nahe dem distalen Ende der Katheterhülse vorgesehen, um die Verwendungder Vorrichtung als Schnellwechselkatheter zu ermöglichen.
EineAusführungsformder katheterartigen Vorrichtung weist ferner Einrichtungen zum Halten desdistalen Endes des Mantels an der ausgewählten Zielstelle in einem Patientenkörper auf,währendein oder mehrere hochenergetische Fluidstrahlen oder -ströme gegendiese gerichtet sind.
Eineweitere Ausführungsformder vorliegenden Erfindung stellt eine Vorrichtung zur Abgabe einesoder mehrerer diagnostischer oder therapeutischer Wirkstoffe aneine Zielstelle in einem ausgewähltenKörpergewebebereit. Die Vorrichtung weist ferner auf: einen Wirkstoffaufnahmebereich(z. B. eine Kammer), der füreine Fluidverbindung mit dem Lumen angepaßt ist, und eine Einrichtungzum Bewegen eines solchen Wirkstoffs bzw. solcher Wirkstoffe ausdem Aufnahmebereich und durch den/die Auslaßöffnung(en) in einer Weise,die effektiv ist, um zu bewirken, daß der/die Wirkstoff(e) einausgewähltesihr/ihnen benachbartes Gewebe durchdringt/durchdringen.
Ineiner Ausführungsformzur Verwendung mit einem oder mehreren ausgewählten Wirkstoffen (z. B. DNS),die auf eine Vielzahl von Trägerpartikeln (z.B. Goldpartikel) aufgebracht sind, weist die Bewegungseinrichtungeine biolistische Partikelabgabe- oder Beschußanordnung auf, die in einemdistalen Endbereich des Mantels angeordnet ist.
Ineiner anderen Ausführungsformweist die Antriebseinrichtung einen Ultraschallwandler auf, der querzum Lumen entlang eines distalen Endbereiches des Mantels angeordnetist.
Dieerfindungsgemäße Vorrichtunggestattet die Abgabe eines oder mehrerer ausgewählter diagnostischer oder therapeutischerWirkstoffe an eine Zielstelle in einem ausgewählten Körperorgan oder -gewebe. Einallgemeines Abgabeverfahren weist den Schritt auf: Richten einesoder mehrerer Fluidstrahlen oder -ströme gegen eine Wand oder Oberfläche einesausgewählteninneren Körperorgans oder-gewebes, wobei jeder Strahl oder Strom (i) diese(n) Wirkstoff(e)transportiert, (ii) einen maximalen Durchmesser von etwa 0,025 Zolloder weniger hat, wenn er die Wand oder Oberfläche berührt und (iii) so viel Energieaufweist, daß der/dieWirkstoff(e) das Organ oder das Gewebe bis zu einer Tiefe von mindestens2 mm (vorzugsweise etwa 3 bis 10 mm) durchdringen kann/können.
Gemäß einerAusführungsformwird ein Gas als Teilinjektat genutzt. Zum Beispiel kann ein Gasin einem oder mehreren der Fluidstrahlen oder -ströme enthaltensein, die einen oder mehrere ausgewählte Wirkstoffe transportieren,oder es kann von einer zweiten Öffnungaus in diese hineingelenkt werden. In einer bevorzugten Ausführungsformist das Gas vom ausgewähltenKörperorganoder -gewebe absorbierbar. Das Gas, das beispielsweise CO2 aufweisen kann, kann als ein guter Akzeleratordienen.
Dassoeben dargelegte Verfahren kann durchgeführt werden, indem eine Wirkstoffabgabevorrichtungverwendet wird, die aus einem langgestreckten Mantel besteht, mit(a) einem proximalen und einem distalen Ende, (b) einem oder mehreren Lumen,die sich zwischen diesen Enden erstrecken, und (c) einer im wesentlichenstumpfen distalen Stirnfläche,die eine oder mehrere Auslaßöffnungen definiert,die mit einem oder mehren Lumen verbunden sind. Der/die Wirkstoff(e)wird/werden aus der/den Auslaßöffnung(en)gegen solche Wände oderOberflächengerichtet. In einer Ausführungsformentsteht jeder Strahl oder Strom dadurch, daß der/die Wirkstoffe durchmindestens einen Teil des Lumens und aus einem der Auslaßöffnungenunter der Bedingung eines erhöhtenDrucks an der Öffnung (z.B. bis etwa 100 psi (689,5 kPa) und vorzugsweise zwischen etwa 20bis 30 psi (137,9 bis 206,9 kPa) hinausbefördert wird/werden.
Einoder mehrere Strahlen oder Strömekönnenim wesentlichen senkrecht zu einer Wand oder einer Oberfläche einesausgewähltenGewebes gerichtet sein, und/oder sie können in einem Winkel (z. B.nicht größer als35° in Bezugzur senkrechten Linie einer Wand oder einer Oberfläche desGewebes) gerichtet sein.
Ineiner Ausführungsformist das ausgewählteGewebe Herzmuskelgewebe und der ausgewählte Wirkstoff wird gegen eineEndokardwand, eine Septumwand oder eine Epikardwand gerichtet, undzwar aus einem Abstand von nicht mehr als 5 mm von einer solchenWand. Jeder gewünschteWirkstoff kann verwendet werden (z. B. Nukleinsäure, Proteine usw.). Zum Beispielkönnenein oder mehrere Wirkstoffe wegen erwünschter gefäßbildender Eigenschaften ausgewählt werden.In einer speziellen Ausführungsformweist der ausgewählteWirkstoff reine DNS auf.
Dieseund weitere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung gehenaus der folgenden Beschreibung hervor.
DieStruktur und Wirkungsweise der Erfindung, zusammen mit deren weiterenAufgaben und Vorteilen, sind wohl am besten unter Bezugnahme aufdie folgende Beschreibung in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungenverständlich,die folgendes zeigen:
1 veranschaulichteine steuerbare katheterartige Vorrichtung zur Abgabe ausgewählter diagnostischeroder therapeutischer Wirkstoffe an Zielstellen in einem ausgewählten Körpergewebe,wobei hochenergetische Strahlen gemäß einer Ausführungsformder vorliegenden Erfindung verwendet werden;
2A isteine vergrößerte Seitenschnittansichteines distalen Endbereiches der in1 gezeigtenVorrichtung;
2B zeigtdie Vorrichtung aus1 und2A, während dieseverwendet wird, um vier hochenergetische Strahlen, die einen odermehrere ausgewähltetherapeutische oder dia gnostische Wirkstoffe transportieren, durcheine Wand eines ausgewähltenKörperorgansund in das Gewebe zu richten;
3 isteine Explosionszeichnung der Vorrichtungen in2A bis2B;
4 isteine Teilschnitt-Seitenansicht einer weiteren Ausführungsformeiner Wirkstoffabgabevorrichtung zur Abgabe ausgewählter diagnostischer odertherapeutischer Wirkstoffe an Zielstellen in einem ausgewählten Körpergewebe,wobei hochenergetischen Strahlen gemäß der Lehren der vorliegendenErfindung verwendet werden;
5 zeigtden distalen Endbereich einer steuerbaren katheterartigen Vorrichtungzur Abgabe ausgewählterdiagnostischer und/oder therapeutischer Wirkstoffe an Zielstellenin einem ausgewähltenKörpergewebe,wobei Ultraschallenergie gemäß einerAusführungsformder vorliegenden Erfindung verwendet wird;
6 zeigtin einer Teilschnitt-Seitenansicht eine exemplarische Wirkstoffabgabeöffnung undeine zweite Medikamenten- oder Gasöffnung, die in einem Winkelmit der Abgabeöffnungzusammentrifft, sowie verschiedene exemplarische Strahl- oder Sprühmuster;
7 eineTeilschnittansicht mit im Schnitt gezeigten Abschnitten eines exemplarischenVentilmechanismus ist, der funktionsfähig ist, den Fluiddurchfluß durchein Wirkstoffabgabelumen und/oder eine Auslaßöffnung zu regulieren; und
8 zeigteinen Abschnitt eines steuerbaren Katheters, der mit seinem distalenEnde nahe an einer Zielstelle einer Endokardwand der linken Herzkammereines Patienten positioniert ist, wobei der Katheter dafür angepaßt ist,sein distales Ende trotz der durch die davon ausgehenden hochenergetischenStrahlen hervorgerufenen Kräftevon "Wirkung undGegenwirkung", diedazu neigen würden,dieses von der Wand wegzudrücken,in einer solchen Position zu halten.
9 ist eine Teilschnittansicht eines Beispielsder Erfindung, währenddiese nahe an einem Gewebe plaziert ist (9a), gegendas Gewebe gedrücktwird (9b), somit eine Kontaktkraft zwischen der Vorrichtungund dem Gewebe erzeugt wird, wobei die Anwendung einer hydraulischenKraft einen Ausstoß einesFluidstroms aus jeder Auslaßöffnung verursachtund somit das Fluid in das Gewebe treibt (9c) unddie Wegnahme der hydraulischen Kraft und die Einbehaltung des Fluidsdurch das Gewebe in Hohlräumenerfolgt, die durch hydraulische Erosion entstanden sind (9d).
10a veranschaulicht ein Beispiel der Erfindung,bei dem die Vorrichtung übereinen steuerbaren Katheter mit einem axialen Lumen zum Zielgewebebefördertwird, wobei die Vorrichtung gleitfähig auf das Zielgewebe gerichtetwird.
10b veranschaulicht, wie die Vorrichtung zu einemZiel "gesteuert" wird.
11 veranschaulichtein Beispiel der Erfindung, bei dem die Vorrichtung mit einem steuerbarenKatheter in einer Struktur kombiniert wird.
12 veranschaulichtein Beispiel der Erfindung, bei dem die Vorrichtung mit einem ersten steuerbarenKatheter in einer Struktur kombiniert ist, die sich in einem zweitensteuerbaren Katheter mit einem axialen Lumen befindet, worin dererste steuerbare Katheter gleitfähiggehalten wird.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Dienachfolgende Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegendenErfindung hat nur Beispielcharakter. Demgemäß soll diese Beschreibung inkeiner Weise den Schutzbereich der Erfindung einschränken.
MitErstbezug auf
1 weist eine Katheteranordnung,insgesamt bezeichnet mit dem Bezugszeichen
12, eine Griffeinheit
14 auf,welche an einem steuerbaren Katheterschaft oder -mantel
16 miteinem steuerbar biegungsfähigendistalen Endabschnitt, bezeichnet mit
16a, befestigt ist.Die Steuerung der Katheteranordnung kann auf verschiedene Art durchgeführt werden.Zum Beispiel kann die Katheteranordnung Steuerungskomponenten aufweisenwie die, die offenbart sind im US-Patent 5 876 373 mit dem Titel "Steerable Catheter" (Steuerbarer Katheter)von Giba et al., und/oder in der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung 09/080175, eingereicht am 16. Mai 1998, mit dem Titel "Drug Delivery Module" (Arzneimittelabgabemodul) von Glineset al. und/oder in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung
EP 0 908 194 A2.In einer Beispielanordnung ist ein herkömmlicher Zugdraht (nicht gezeigt)an einer distalen Spitze des Mantels befestigt und erstreckt sichdurch einen Führungsdrahtkanal,der in Längsrichtungin einer Seitenwand des Mantels ausgebildet ist, zur Griffeinheit, wobeidas proximale Ende des Drahtes mit einer Biegungs- oder steuerndenStellgliedanordnung gekoppelt ist. Die Drehung eines Biegungsknopfes,z. B.
20, der auf das vordere Ende der Griffeinheit aufgeschraubtist, bewirkt, daß derZugdraht zurückgezogenund/oder der Mantel vorgeschoben wird, jeweils relativ zueinander,wodurch das Verbiegen des distalen Ende des Mantels ausgelöst wird.Anstatt einen Zugdraht durch einen Kanal zu führen, der sich in der Seitenwanddes Mantels erstreckt, stellt eine weitere Ausführungsform den Zugdraht derartigbereit, daß ersich in Längsrichtungentlang einer inneren Seitenwand des Mantels erstreckt. Ein Vorteilder erfindungsgemäßen steuerbarenKatheterausführungsformgegenüberdem steuerbaren Katheter von Giba ist der Wegfall des dritten innerenWerkzeugs, das im zweiten steuerbaren Katheter von Giba angeordnet ist.Die vorliegende Erfindung sorgt für eine einheitliche Strukturdes Werkzeugs und des steuerbaren Katheters, was das Gerät einfachermacht, leichter zu bedienen und in der Herstellung preisgünstigerals die tri- oder koaxiale Anordnung von Giba. Eine andere Ausführungsformder Erfindung bietet ein vereinheitlichtes Einzelkathetersystem,bei dem die Strahlaustrittsvorrichtung in einen steuerbaren Katheterintegriert ist und der oben beschriebene äußere, feste Ummantelungskathetervon Giba weggelassen ist. Als Alternative kann das Innenwerkzeugoder die Glasfaser von Giba weggelassen werden, woraus sich einsteuerbarer Katheter ergibt, der schiebefähig in eine äußere Ummantelungangeordnet ist. Andere fürdiese Anwendung geeigneten Navigationsmechanismen und -anordnungen,die zur Verwendung hierin geeignet sind, sind für den Fachmann offensichtlich.Zum Beispiel kann der Katheterschaft oder -mantel mit einer festenForm (z. B. einem Bogen) an seinem distalem Ende konfiguriert sein,um die Navigation zu erleichtern, wie in Patentanmeldung 08/646 856von Payne, eingereicht am 8. Mai 1996, beschrieben. Eine weitereAusführungs formder vorliegenden Erfindung bietet eine Anordnung, die einen dualenSteuerungsmechanismus aufweist, bei dem sowohl der innere als auchder äußere Katheterentweder mit einem oder mit beiden Kathetersteuerungen steuerbarist, je nachdem, ob einer von beiden oder beide einen Zugdraht oderein vorgeformtes Teil aufweisen.
11 veranschaulichteine doppelte steuerbare Kathetervorrichtung
1100 mit einemersten äußeren steuerbarenKatheter
1102, in dem ein zweiter innerer Katheter
1104 miteiner Strahlaustrittsspitze
1106, die sich an seinem distalenEnde
1008 befindet, gleitfähig angeordnet ist.
DerMantel16 ist so bemessen, daß er im Gefäßsystem einer Person planiertund durch dieses hindurch navigiert werden kann, bis die distaleSpitze unmittelbar an einer Oberfläche oder einem Wandbereicheines ausgewähltenGewebes oder Organs angeordnet ist, z. B. innerhalb von etwa 5 mmvon einer Oberflächein einer Herzkammer (wie etwa die Endokardwand innerhalb der linkenHerzkammer). Der Außendurchmesserdes Kathetermantels ist nicht problematisch, sofern er zu einergewünschtenStelle innerhalb des Körperseines Patienten navigiert werden kann. Geeignete Kathetermäntel bewegensich in einer Größe von beispielsweiseetwa 3 French (1 mm) bis etwa 9 French (3 mm). Ein bevorzugter Kathetermantelmißt 7French (2,3 mm). Geeignete Kathetermäntel sind im Handel erhältlich,zum Beispiel als Führungskatheterund Diagnosekatheter von Bard Cardiology, Cordis und Schneider Worldwide. Bestimmtebevorzugte Mänteldieser Quellen weisen an ihrem distalen Ende anstelle eines Zugdrahtsteuerungsmechanismusfeste Teile auf.
Hilfsmittelzur Verbesserung der Visualisierung, einschließlich, aber nicht beschränkt aufstrahlenundurchlässigeMarkersubstanzen, Tantal- und/oder Platinbänder, -folien und/oder -streifen, können anden verschiedenen Komponenten der Katheteranordnung, einschließlich ambiegungsfähigen Endabschnitt16a desKathetermantels16, planiert werden. In einer Ausführungsformist beispielsweise eine strahlenundurchlässige Markersubstanz (nicht gezeigt)aus Platin oder einem anderen geeigneten strahlenundurchlässigen Materialnahe der distalen Spitze zwecks Visualisierung durch Fluoroskopie oderandere Verfahren angeordnet. Zusätzlichoder als Alternative könnenein oder mehrere Ultraschallwandler auf dem Kathetermantel an odernahe dessen distaler Spitze angeordnet sein, um dessen Lage und/oderPlazierung (z. B. Senkrechtstellung) hinsichtlich eines ausgewählten Gewebesin einem Patienten bestimmen zu helfen und um den Wandkontakt mitdem Gewebe und/oder die Wanddicke desselben zu erfassen. Ultraschallwandleranordnungen undVerfahren zur Anwendung derselben wurden z. B. offenbart in derveröffentlichtenkanadischen Patentanmeldung 2 236 958 mit dem Titel "Ultrasound Devicefor Axial Ranging" (Ultraschallgerät zur axialenEntfernungsmessung) von Zanelli et al. und in der gleichzeitig anhängigen U.S.Patentanmeldung 08/852 977, eingereicht am 7. Mai 1997, mit demTitel "UltrasoundDevice for Axial Ranging" (Ultraschallgerät zur axialenEntfernungsmessung) von Zanelli et al. In einer Ausführungsformsind beispielsweise zwei Wandler angewinkelt an der distalen Spitzeeines Katheterschafts in der Zugdrahtverbiegungsachse oder -ebeneangeordnet. Diese Konstruktion gestattet es einem Bediener durchVergleich der Signalstärkezu bestimmen, ob der Katheterspitzenbereich senkrecht zu einer ausgewählten Gewebeoberfläche oder-wand ist. Ferner versorgt diese Anordnung mit zwei Wandlern einenBediener mit nützlichenInformationen zur Bestimmung einer angemessenen Anpassungsrichtung,um die Senkrechtstellung zu verbessern, im Vergleich zu Einzelwandleranordnungen,die zwar die Senkrechtstellung durch die Amplitude der Signalstärke anzeigenkönnen,im allgemeinen jedoch nicht fähigsind, eine entsprechende Richtung anzuzeigen, in der die Spitzebewegt werden sollte, um die Senkrechtstellung zu verbessern. Ineiner verwandten Ausführungsformsind abseits der Biegungsachse ein dritter und vierter Meßwertumwandler(nicht gezeigt) hinzugefügt,um einen Bediener bei der Drehbewegung und deren Senkrechtstellungin der sich nicht verbiegenden Ebene der Gewebeoberfläche desPatienten zu unterstützen. WeitereDetails der gerade beschriebenen Ausführungsform stehen in der gleichzeitiganhängigen US-Patentanmeldung09/566 196 [Aktenzeichen 5756-0005.30], eingereicht am 5. Mai 2000,mit dem Titel "Apparatusand Method for Delivering Therapeutic and Diagnostic Agents" (Vorrichtung undVerfahren zur Abgabe therapeutischer und diagnos tischer Wirkstoffe)von R. Mueller. Ultraschallwandler können vorzugsweise durch einenoder mehrere Berührungskraftaufnehmer,wie beschrieben in der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung 60/191 610 [Aktenzeichen5756-0011], eingereicht am 23. März 2000von Tom, ersetzt werden.
Hinsichtlichtragbarer offener chirurgischer Vorrichtungen ist es oft wichtigsicherzustellen, daß zwischender Vorrichtung und einem Zielgewebe vor der Entladung der Vorrichtungeine angemessene Kontaktkraft erzeugt wird. Andernfalls kann dieVorrichtung versehentlich entladen werden, wenn sie in Richtungeines Zielgewebes geführtwird, oder sie kann im Falle zu hoher Kraftanwendung eine Perforationeines Gewebes, das infolge einer durch übermäßige Kraft verursachte Dehnungausgedünntwird, hervorrufen. Eine Kraftsensorverriegelung kann in die Erfindungintegriert werden, so daß dasEntladen nur dann gestattet wird, wenn eine solche Kraft sowohlminimal als auch maximal in einem bestimmten Wertebereich liegt.Zum Beispiel Ultraschallwandler, Kontaktkraftwandler und mechanischeVerriegelungen, die einen minimalen und einen maximalen Grenzwertaufweisen. Demzufolge sind tragbare kanülenlose Subkutaninjektionsvorrichtungen,wie beschrieben in den US-Patenten 3 057 349, 3 859 996, 4 266 541,4 680 027 und 5 782 802, die keinerlei Verriegelungen haben odernur Verriegelungen aufweisen, die bei einer minimalen Schwellenkraftansprechen, ohne einen maximalen Kraftgrenzwert zu berücksichtigen,oft ungeeignet. Diese tragbaren kanülenlosen Injektoren sind weiterhindadurch begrenzt, daß ihrAufbau nicht fürdie Verwendung innerhalb eines Cavum eines Patienten geeignet ist, dasdurch einen chirurgischen Eingriff, thorakoskopische oder andere "portale" Verfahren erzeugtwurde. Zum Beispiel in jeder derjenigen Offenbarungen, die einestumpfnasiges tragbares Pistole zur Anwendung auf der Haut einesPatienten, in der Regel ein Schulterbereich eines Menschen, bereitstellen.Die vorliegende Erfindung stellt einen langgestreckten Mantelabschnittdes Werkzeuges bereit, um das Erreichen eines entfernten Innenbereichesdes Patienten zu erleichtern. Das distale Ende des Werkzeuges kannweiterhin angewinkelt oder gebogen sein, entweder fest oder beiBedarf durch Biegen oder durch Fernsteuerung des distalen Werkzeugbereichs.12 veranschaulichtein offenes Operationswerkzeug, bei dem die Vorrichtung1200 einenlanggestreckten Mantelabschnitt1202 mit einem Krümmungsabschnitt1204 aufweist,der in einer Düsenspitze1206 endet,welche sich am distalen Ende1212 befindet, wo beim Drücken desStellglieds1208 Flüssigkeitausgestoßenwird, so daß einFlüssigkeitsbehälter, dersich etwa bei1210 befindet, veranlaßt wird, durch eine nicht gezeigteFluidleitungsröhreFluid an die Spitze1206 abzugeben.
ImInneren des Mantels sind ein oder mehrere Lumen, die sich zwischendem distalen und dem proximalen Ende des Mantels erstrecken. DieLumen dienen als Durchgänge,durch die ein oder mehrere ausgewählte Wirkstoffe auf dem Wegzu einem ausgewähltenGewebe oder Organ strömenkönnen.In der Anordnung von2A,2B und3 erstrecktsich zum Beispiel ein einzelnes Lumen, bezeichnet mit22,in Längsrichtungdurch den Mantel16. In einer anderen Ausführungsform,gezeigt in4, erstreckt sich eine Vielzahlvon langgestreckten Röhren,z. B.24a bis24d, durch ein Primärlumen22,das durch den Mantel16 definiert ist. In der letztgenanntenAusführungsformweist jede der Röhren eineinnere längsgerichteteLeitung oder Kanal auf, die/der ein jeweiliges Teillumen oder Abgabelumen definiert,durch das ein oder mehrere Wirkstoffe strömen können. Diese Konfiguration verringertvorteilhaft das Totvolumen im System. Auch das "Ein/Aus"-Ansprechverhalten wird optimiert, unddie Druckgrenzwertanforderung fürdie Leitung kann ohne weiteres erfüllt werden.
DerKathetermantel16 endet an einer distalen Stirnfläche, insgesamtbezeichnet mit26, die eine oder mehrere enge Auslaßöffnungenoder -mündungen,z. B.28a bis28d (3), definiert.Die Fläche26 istmit einem vergleichsweise breiten distalen Oberflächenbereichmit einer Flächekonfiguriert, die groß genugist, um eine gewünschteAnzahl von Auslaßöffnungenunterzubringen, so daß jede Öffnung anoder sehr nahe (z. B. innerhalb von etwa 5 mm und vorzugsweise innerhalbvon etwa 2 mm) an einen ausgewähltenWand- oder Oberflächenbereich einesZielorgans oder -gewebes planiert werden kann. Demgemäß stellteine Ausführungsformdie distale Stirnflächeals eine im all gemeinen stumpfe Struktur mit einer breiten distalenOberflächebereit. In2 bis4 definiertzum Beispiel eine zylindrische Platte32 die distale Stirnfläche, wobeidie Platte eine im wesentlichen ebene distale Oberfläche aufweist.Als Alternative kann die distale Oberfläche etwas gewölbt sein(z. B. konvex). Eine oder mehrere Bohrungen erstrecken sich durchdie Platte zwischen ihrer breiten proximalen und distalen Oberfläche, wobeiAuslaßöffnungenfür denDurchtritt von ausgewähltenWirkstoffen definiert werden.
DiePlatte kann in jeglicher angemessener Weise entlang des distalenEndbereichs des Mantels befestigt werden. In einer Ausführungsformist die Platte zum Beispiel direkt an der distalen Spitze des Mantelsoder in einer von der distalen Spitze an ausgebildeten Aufbohrungangebracht. Eine andere Ausführungsform,gezeigt in2 bis4,macht die Verwendung eines mit34 bezeichneten Zwischenadapter-Stopfensoder Kappe denkbar, der/die ein proximales Ende aufweist, das sokonfiguriert ist, daß esgenau auf den Umfang eines distalen Endbereichs des Mantels16 paßt. Derdistale Abschnitt der Adapterkappe weist eine ringförmige Aufbohrung odereinen gestuften Bereich auf, die/der dafür konfiguriert ist, einen Umfangsbereichder Platte aufzunehmen. Die Adapterkappe34 kann aus einemgeeigneten Kunststoffmaterial, wie z. B. Polyäthylen oder Nylon®, oderaus einem metallischen Material, wie z. B. nichtrostender Stahl,ausgebildet sein und durch Heißverklebungund/oder einen herkömmlichenKlebstoff oder andere Verbindungsmittel mit dem Mantel verbundenwerden. Die Auslaßöffnung(en)kann/könnenzum Beispiel durch Laserbohrung, fotochemische Bearbeitung oderandere geeignete Verfahren ausgebildet werden; oder die Platte unddie Bohrungen könnenzusammen als Formteil ausgebildet werden.
Wasferner die Auslaßöffnungenbetrifft, so ist jede füreine Verbindung mit einem oder mehreren der Wirkstoffabgabelumen,die sich durch den Mantel erstrecken, angepaßt. In einer bevorzugten Ausführungsformmit etwa 1 bis 12 Auslaßöffnungen(z. B. vier in der veranschaulichten Anordnung) hat jede einen Durchmesservon weniger als etwa 0,025 Zoll (0,635 mm) und vorzugsweise einenDurchmesser im Bereich von etwa 0,00025 Zoll (0,00635 mm) bis etwa0,020 Zoll (0,508 mm) (z. B. 0,006 Zoll (0,1524 mm)). Die Größe und dieAusrichtung jeder Auslaßöffnung dienendazu, Wirkstoffe, die durch das/die Katheterlumen befördert werden,in einer axialen Richtung oder in einem Winkel von nicht mehr als etwa35 Grad zur Achse (d.h. relativ zur Längsachse des Katheters in seinemdistalen Endbereich) in Form eines schmalen Strahls oder Stromszu richten. Axial gerichtete Strahlen oder Ströme können helfen, die Eindringtiefezu maximieren, währendschräge Strahlenoder Strömehelfen können,die Behandlungsfläche/dasBehandlungsvolumen des Gewebes zu vergrößern. Axial gerichtete Strahlensind in2B veranschaulicht, in der vierAuslaßöffnungen dafür konfiguriertsind, einen Wirkstoff, der durch das Lumen22 (angezeigtdurch den großen,dunklen Pfeil) strömt,axial in Form von vier separaten Strahlen oder Strömen (angezeigtdurch die vier kleineren, im wesentlichen parallelen Pfeile) inein ausgewähltesGewebe28 zu richten.
DieAuslaßöffnungenkönnendurch Modifizierung zum Beispiel des Durchmessers, der Länge und/oderder inneren Form der Öffnungdafür konfiguriertsein, erwünschteStrahl- oder Sprühmusterzu erzielen. Der Druck an der Öffnungkann außerdem dafür angepaßt werden,die Muster zu beeinflussen. Injektionsströme können ferner mittels Sekundärinjektioneines zusätzlichenArzneimittels oder eines kompatiblen Gases, z. B. CO2 und/oderanderer absorbierbarer Gase, modifiziert werden. Ein solches Gaskann ein guter Akzelerator sein. Zusätzlich kann ein gepulstes Injektionsmusterverwendet werden, um Geweberückstoßeffektezu nutzen. In dieser Hinsicht wird die Aufmerksamkeit auf6 gelenkt,die eine exemplarische Wirkstoffabgabeöffnung68 und einezweite Arzneimittel- oder Gasöffnung72 zeigt, dieschrägmit der Auslaßöffnung68 zusammentrifft. Außerdem sindmehrere exemplarische Strahlen- oder Sprühmuster dargestellt, siehe6A,6B und6C.Das Muster in6A kann erzielt werden, indemein Wirkstoff unter Druck durch die Öffnung68 befördert wird,ohne die Verwendung einer Sekundäröffnung.Das Muster in6A wird zum Muster in6B modifiziert,indem zusätzlichein Wirkstoff oder Gas durch die Sekundäröffnung72 befördert wird.Das Muster in6C ist ein Impulssprühmuster,das verwendet werden kann, um Geweberückstoßeffekte zu nutzen. DiesesMuster kann erzielt werden, indem ein Wirkstoff in schnellen, kontrolliertenEntladungsstößen durchdie Öffnung68 befördert wird,ohne Verwendung einer Sekundäröffnung.9a bis9d sindTeilseitenansichten eines Beispiels der Erfindung, während diesenahe an einem Gewebe plaziert ist (9a), gegendas Gewebe gedrücktwird (9b), somit eine Kontaktkraft zwischen der Vorrichtungund dem Gewebe erzeugt wird, wobei die Anwendung einer hydraulischenKraft einen Ausstoß einesFluidstroms aus jeder Auslaßöffnung verursachtund somit das Fluid in das Gewebe treibt (9c) unddie Wegnahme der hydraulischen Kraft und die Einbehaltung des Fluidsdurch das Gewebe in Hohlräumenerfolgt, die durch hydraulische Erosion entstanden sind (9d).
Ineiner Ausführungsformweisen ein oder mehrere der Wirkstoffabgabelumen und/oder der Auslaßöffnungeneinen Ventilmechanismus auf, der funktionsfähig ist, den dort durchlaufendenFluidstrom zu regulieren. Eine solche Anordnung kann zum Beispielgeeignet sein, den Zeitablauf und/oder die Energie jedes einzelnenStrahls zu steuern. Zum Beispiel kann ein Schnellschlußventilgesteuerte, schnell aufeinander folgende Stoßimpulse aus einer Auslaßöffnung gestatten.In einer Ausführungsform bewirktein erster Stoßimpuls,daß dasZielgewebe zurückfedertund sich dehnt, und ein darauffolgender Stoßimpulse durchdringt dann dasGewebe, währendes in einem gedehnten Zustand ist. Ein exemplarischer Ventilmechanismusist in7 gezeigt. Hier hat ein langgestreckter Kanülenkolben80 ein distales,spitzes Ende82, das normalerweise mittels einer Spiralfeder86 gegeneine Ventilsitzdichtung84 gedrückt wird, wobei eine jeweiligeAuslaßöffnung geschlossenwird. Die Kanüle80 kanngegen die üblicheSpannung der Feder86 vom Ventilsitz84 zurückgezogenwerden, indem eine Betätigungsleitung (nichtgezeigt) manuell oder anders gezogen wird, die mit einem proximalenEnde der Kanüleverbunden ist, wodurch die Öffnunggeöffnetwird. In einer anderen Ausführungsformwird ein druckempfindlicher Ventilmechanismus verwendet. Hier istdas Ventil dafürangepaßt,sich bei Erreichung eines bestimmten, vorher festgelegten Schwellendrucksan der Öffnungautomatisch zu öffnen.
Wiebereits angegeben, ist ein Vorteil, den die vorliegende Erfindungbietet, die Vermeidung von Gewebeschädigung, die oft mit der Verwendungvon Kanülenverbunden ist. Trotzdem sollte beachtet werden, daß unterbestimmten Umständenein begrenztes Ausmaß anGewebeschädigungan der oder um die Injektionsstelle erwünscht sein kann. Zum Beispielkann bei der Abgabe von angiogenen Wirkstoffen eine Gewebeschädigung zurErzeugung einer Umgebung, in der die Wirkung solcher Wirkstoff verbessertwird, nützlichsein. Folglich ist es mitunter erwünscht, die Auslaßöffnungendafür zukonfigurieren, Strahl- oderSprühmusterzu produzieren, die dafürgeeignet sind, einen erwünschtenGrad an Gewebeschädigungauf einer ausgewähltenFlächezu bewirken.
Zusätzlich zuden oben mit Bezug auf2 bis4 beschriebenenLumenanordnungen macht die vorliegende Erfindung ferner eine Anordnungvorstellbar, die ein oder mehrere langgestreckte röhrenförmige Elementeaufweisen, die entfernbar in ein Primärlumen aufgenommen sind, dasdurch eine äußere langgestreckteHülse definiertist. Jedes entfernbare röhrenförmige Elementin dieser Ausführungsformdefiniert ein Teil- oder Abgabelumen, durch das ein oder mehrereausgewählteWirkstoffe strömenkönnen,und weist eine distale Stirnfläche auf,die ein oder mehrere jeweilige Auslaßöffnungen definiert. Vorzugsweiseist jedes röhrenförmige Elementdafür angepaßt, in Längsrichtungdurch das Primärlumender langgestreckten Hülsenach Bedarf zur Plazierung in diesem und zur Entfernung daraus zugleiten. Eine Ausführungsformstellt zum Beispiel ein solches röhrenförmiges Element koaxial in einer langgestrecktenHülse dar.Die Hülseoder das röhrenförmige Elementkönnenan ihrem distalen Ende eine Zugdrahtsteuerung und/oder feste Formenaufweisen, um die Navigation zu erleichtern. Eine weitere Ausführungsformstellt ein solches röhrenförmiges Elementdar, das sich neben einem Führungsdrahtlumenvon einem proximalen bis zu einem distalen Ende einer langgestrecktenHülse erstreckt.In noch einer weiteren Ausführungsformist ein solches röhrenförmiges Elementin eine Schnellwechselvorrichtung mit externem Führungsdraht einbezogen. Ineiner Beispielkonstruktion der letzteren erstreckt sich das röhrenförmige Elementin Längsrichtungvon einem proximalen zu einem distalen Ende der langgestrecktenHülse undverläuftneben einem Führungsdrahtlumenentlang eines distalen Bereichs (z. B. etwa 3 bis 5 mm) der Hülse. ZumBeispiel kann die vorliegende Erfindung in eine Schnellwechselvorrichtungeinbezogen sein, im wesentlichen wie das US-Patent 5 061 373 lehrt.In noch einer weiteren Ausführungsformist ein solches röhrenförmiges Elementdafür angepaßt, auseinem Lumen, das sich in Längsrichtungdurch die Hülseerstreckt, entfernt und durch einen Führungsdraht ersetzt zu werden,um das Vorschieben des Katheters durch eine anatomische Struktur,wie zum Beispiel eine Herzklappe, zu erleichtern.
Ineiner weiteren Beispielanordnung ist ein Führungsdrahtlumen parallel miteinem oder mehreren Abgabelumen, wobei das Führungsdrahtlumen im Zentrumist und die Abgabelumen das Führungsdrahtlumenumgeben. Es ist denkbar, daß dasFührungsdrahtlumenverwendet werden kann, um bei Bedarf andere langgestreckte Vorrichtungenzu plazieren, wie z. B. Ultraschallsensoren zur Messung der Wanddickeoder Drucksensoren zum Ermitteln der Berührung mit einer Wand.
EinWirkstoffbehälterkann zur Aufnahme eines ausgewähltentherapeutischen und/oder diagnostischen Wirkstoffs bis zur Abgabegenutzt werden. Der Behälterkann von jeder geeigneten Art sein. In einer Beispielkonstruktionist der Behälterdafür konfiguriert,einen Fluidwirkstoff (z. B. in flüssiger Form) zur Einleitungin ein Wirkstoffabgabelumen eines Mantels aufzunehmen, wobei einim wesentlichen geschlossenes System verwendet wird. Zum Beispielkann der Wirkstoff in einer Kammer, die im Kathetermantel vorgesehenist, enthalten sein, oder er kann von einem externen Behälter, wiez. B. einer Spritze oder einem Beutel, über eine herkömmliche Einlaßöffnung eingeführt werden,die entlang der Griffeinheit oder entlang eines proximalen Bereichs desMantels angeordnet ist. In einer Ausführungsform ist die Griffeinheitmit einem festen internen Behälterzum Aufnehmen eines Vorrats eines ausgewählten abzugebenden Wirkstoffsversehen. In dieser Ausführungs formkann ein Vorratsbehälter,wie z. B. eine Spritze, mit dem Innenbehälter über einen Verbinder in Verbindungstehen, der im Außengehäuse derGriffeinheit vorgesehen ist. Der Verbinder ist vorzugsweise einim wesentlichen steriler Verbinder, wie z. B. ein Lüer-Standardverbinderoder andere bekannte Standard- oder Markenverbinder. In einer anderenAusführungsformweist der Vorratsbehälter einemit einem ausgewähltenWirkstoff vorgefüllte Spritzeauf, die entfernbar in einen Aufnahmebereich im Gehäuse derGriffeinheit eingesetzt werden kann, wie z. B. die gleichzeitiganhängigeUS-Patentanmeldung 09/080 175 lehrt, eingereicht am 16. Mai 1998, mitdem Titel "DrugDelivery Module" (Arzneimittelabgabemodul)von Glines et al.
EineDrucksteuerquelle steht in Fluidverbindung mit einem oder mehrerender Wirkstoffabgabelumen. Die Drucksteuerquelle, z. B. eine manuelle oderautomatische Pumpe, ist funktionsfähig, einen erhöhten Druckinnerhalb dieses/dieser Lumen zu erzeugen, so daß ein dort plazierter Wirkstoffzu einer oder mehreren der Auslaßöffnung(en) und von dort hinausbefördert wird,wobei ein oder mehrere jeweilige Fluidstrahlen oder -ströme gebildetwerden, die imstande sind, ein ihnen benachbartes ausgewähltes Gewebezu durchdringen. In einer Ausführungsform istdie Drucksteuerquelle eine manuell bedienbare, spritzenartige Pumpe,die mit einem oder mehreren der Lumen entlang eines proximalen Endesdes Mantels verbunden ist. Handelsübliche Drucksteuerquellen,die ohne weiteres fürdie hier aufgewiesene Verwendung angepaßt werden können, sind zum Beispiel Einspritzpumpenwie etwa das Injektionssystem ACIST Modell CL100 (ACIST MedicalSystems) und Pumpvorrichtungen, wie etwa die Pumpvorrichtungen ARIRoder BREEZE von Schneider/Namic (Glen Falls, New York).
EinBeispielverfahren zur Anwendung der obigen Katheteranordnung wirdnun beschrieben, wobei die Katheteranordnung zur Abgabe eines ausgewählten therapeutischenund/oder diagnostischen Wirkstoffs in den Herzmuskel verwendet wird.Zunächstwird der Katheterschaft16 perkutan über eine femorale oder radialeArterienöffnungeingeführt.Sobald die Arterienöffnungangelegt ist, wird der Katheter durch die Aortenklappe und in dielinke Herzkammer geschoben. Das distale Ende des Katheterschafteswird so manövriert,daß esim wesentlichen senkrecht zu der Endokardwand28 (2B)ist, wobei fluoroskopische Visualisierung und/oder Ultraschallführung verwendetwerden, und an diese angedrücktwird. Ein ausgewählterfluidförmigerWirkstoff wird dann in einen proximalen Endbereich des Lumens22 eingeleitet,und das Lumen wird unter Druck gesetzt, so daß etwa 200 (1378,951 kPa) bis300 psi (2068,427 kPa) entlang des proximalen Endes erreicht werden,bei einem Druckabfall bis zu etwa 20 bis 100 psi (137,895–689,476kPa) (vorzugsweise etwa 20–30psi (137,895–206,483kPa)) entlang des distalen Endes. Unter dem Einfluß einessolchen Drucks wird der Wirkstoff durch das Lumen zu einer odermehreren Auslaßöffnungenund aus diesen hinausbefördert.Auf diese Weise werden ein oder mehrere schmale Strahlen oder Ströme auf dieEndokardwand gerichtet. Jeder Strahl durchdringt das Gewebe biszu einer Tiefe von etwa 2 bis 10 mm, und vorzugsweise etwa 5 mm.Die Injektion erfolgt innerhalb einer Zeitspanne von 1 bis 15 Sekunden.
Anstelleeiner katheterartigen Vorrichtung kann die Erfindung in andere perkutaneund/oder chirurgische Vorrichtungen einbezogen sein. Eine Ausführungsformmacht zum Beispiel eine endoskopartige Vorrichtung denkbar, dieeinen langgestreckten Schaft mit einem oder mehreren längsgerichteten, sichdurch diesen erstreckenden Lumen aufweist. Wie bei der katheterartigenVorrichtung ist die Struktur, die jedes Lumen definiert (z. B. derEndoskopschaft oder ein oder mehrere Röhren, die sich durch den Schafterstrecken), dafürkonfiguriert, einem erhöhtenDruck (z. B. bis zu 300 psi (2068,427 kPa)) im Lumen standzuhalten.Wie schon bei der katheterartigen Vorrichtung definiert eine imwesentlichen stumpfe distale Stirnfläche eine oder mehrere Auslaßöffnungen,die mit einem oder mehreren der Lumen in Verbindung stehen; wobeijede der Auslaßöffnungeneinen Durchmesser von etwa 0,025 Zoll (0,635 mm) oder weniger (z.B. 0,006 Zoll (0,1524 mm)) aufweist. Eine Drucksteuerquelle, z.B. eine Pumpe, steht in Fluidverbindung mit einem oder mehrerender Lumen und ist funktionsfähig,einen erhöhtenDruck in diesem/diesen Lumen zu erzeugen, so daß ein darin plazierter Wirkstoffin Richtung einer oder mehrerer der Auslaßöffnungen und von dort hinausbefördert wird,wobei ein oder mehrere jeweilige Fluidstrahlen oder -ströme gebildetwerden, die imstande sind, ein ausgewähltes ihnen benachbartes Gewebezu durchdringen. Verschiedene andere die Wirkstoffabgabe betreffendenEinzelheiten sind im wesentlichen den hierin im Hinblick auf diekatheterartige Vorrichtung vorgebrachten ähnlich.
Ineiner Beispielanwendung wird die endoskopartige Vorrichtung derErfindung thorakoskopisch oder durch eine Thorakotomie eingeführt, umhochenergetische Strahlen auf die Wand oder Oberfläche einesauswähltenGewebes oder Organs zu richten. Zum Beispiel können ein oder mehrere hochenergetischeStrahlen auf die Epikardflächedes Herzens gerichtet werden, wobei ein oder mehrere ausgewählte Wirkstoffedas Herzmuskelgewebe durchdringen können. Die chirurgische Vorrichtungkann eine thorakoskopische Kamera (z. B. eine wiederverwendbare5mm-Kamera) axial angeordnet aufnehmen, um einen Bediener mit einemangemessenen Sichtfeld durch eine Linse auszustatten. Dies gestattetdem Bediener durch eine gängigeTrokar-Öffnung zuarbeiten, zum Beispiel durch den Brustkorb eines Patienten.
Manbeachte, daß dieoben beschriebenen Verfahren nur Beispielcharakter haben. Der Fachmannwird anerkennen, daß dievorliegende Erfindung die Abgabe von ausgewählten Wirkstoffen an eine Vielzahlvon Körperorganenund -bereichen ermöglicht.
Ineiner weiteren Ausführungsformder vorliegenden Erfindung ist ein ausgewählter therapeutischer und/oderdiagnostischer Wirkstoff in einem Behälter am distalen Endbereicheines langgestreckten Schaftes enthalten und wird mittels Ultraschallenergiean ein Gewebe abgegeben. Entsprechende Abschnitte einer exemplarischenWirkstoffabgabevorrichtung, die wie oben beschrieben in eine katheter- oderendoskopartige Vorrichtung einbezogen sein können, sind in5 gezeigt.Hier ist der distale Endbereich einer katheterartigen Vorrichtungmit einem Ultraschallwandler52 (z. B. ein piezoelektrischerWandler wie Bariumtitanat, Blei-Zirkonat-Titanat oder ähnliches)gezeigt, der quer im Lumen22 angeordnet ist. Das distaleEnde des Kathetermantels definiert eine einzelne, verhältnismäßig große Öffnung,bezeichnet mit56; jedoch kann ersatz weise eine Kappe oderein Stopfen mit einer oder mehreren kleineren Öffnungen (ähnlich wie die oben beschriebenen)verwendet werden. Der Wandler ist funktionsfähig, Ultraschallenergie vonangemessener Intensität(z. B. bis zu etwa 6 W/cm2) und Frequenz(z. B. bis zu etwa 20 MHz) entlang einer im allgemeinen axialenRichtung und in Richtung eines Wand- oder Oberflächenbereichs eines ausgewählten Organsoder Gewebes28 in einem Patientenkörper zu emittieren. Die derartigangewandte Energie ist nutzbar, um einen Wirkstoff58,der in einem Aufnahmebereich nahe des distalen Endes des Kathetermantelsenthalten ist, zu veranlassen, sich in Richtung der Gewebewand zubewegen und diese zu durchdringen. In einer Ausführungsform ist der Wirkstoffin einer polymeren Matrix oder in anderen festen oder halbfestenFormen innerhalb des Aufnahmebereichs verteilt. Der Wirkstoff wirdbis zum Zeitpunkt der Abgabe in der Matrix innerhalb des Aufnahmebereichsgehalten. Als Alternative kann der Wirkstoff (z. B. in flüssiger oderhalbfester Form) bis zur Abgabe im Aufnahmebereich gehalten werden,indem eine halbdurchlässigeMembrane zwischen dem Wirkstoff und der Öffnung an dem distalen Endedes Kathetermantels bereitgestellt wird. Andere Einrichtungen zumHalten des Wirkstoffs im Aufnahmebereich bis zur Abgabe sind für den Fachmannoffensichtlich.
Ineiner weiteren Ausführungsformwird ein ausgewähltertherapeutischer und/oder diagnostischer Wirkstoff in einem distalenEndbereich einer katheter- oder endoskopartigen Vorrichtung gehalten undin ein Zielgewebe oder -organ befördert, wobei eine biolistischeAnordnung zur Partikelabgabe oder -beschießung verwendet wird. In einerAusführungsformführt diebiolistische Anordnung (z. B. eine sogenannte "Genpistole", die entlang eines distalen Endbereichsder Wirkstoffabgabevorrichtung angeordnet ist) nukleinsäurebeschichteteMikropartikel, z. B. DNS-beschichtete Metalle, mit hoher Energiein ein Gewebe ein. Die beschichteten Partikel können unter Verwendung jedesgeeigneten Mittels, z. B. eines explosionsartigen Impulses einesInertgases (z. B. Helium), eines mechanischen Impulses, einer zentripetalenKraft und/oder einer elektrostatischen Kraft (siehe z. B. US-Patent5 100 792 von Sanford et al.) in das Gewebe befördert werden. In einer exemplarischenAusführungsformwird zwischen Elektroden, die nahe dem distalen Endbereich des Kathetersproximal zu einem distalen Wirkstoffabgabeendbereich plaziert sind,eine Funkenentladung verwendet, um einen sich dazwischen befindendenWassertropfen zu verdampfen, wobei dann eine Schockwelle erzeugtwird, die imstande ist, die DNS-beschichteten Partikel hinauszubefördern. DieseTechnik gestattet die direkte, intrazelluläre Abgabe von DNS. Die Trägerpartikelwerden ausgewähltaufgrund ihrer Verfügbarkeitin definierten Partikelgrößen (z.B. zwischen etwa 10 und wenigen Mikrometern) sowie aufgrund derTatsache, daß sieeine ausreichend hohe Dichte zur Erreichung der für die Zelldurchdringungerforderlichen Triebkraft haben. Zusätzlich sind die verwendetenPartikel vorzugsweise sowohl chemisch inert, um die Wahrscheinlichkeiteiner explosiven Oxidation feiner Mikroprojektilpulver zu verringern,als auch reaktionsunfähigmit DNS und anderen Komponenten der Fällungsmischungen und zeigeneine geringe ToxizitätgegenüberZielzellen (siehe z. B. "ParticleBombardment Technology for Gene Transfer" (Partikelbeschießungstechnologie zur Genübertragung)(1994) Yang, N. ed., Oxford University Press, New York, NY, Seite10–11).Zum Beispiel können Wolfram-und/oder Goldpartikel-Mikroprojektile verwendet werden, um bei solchenDirektinjektionstechniken eine angemessene Gentransferhäufigkeitzu erreichen. Als Alternative oder zusätzlich können sowohl Diamantpartikelals auch Glas-, Styropor- und/oder Latexperlen zum Befördern derDNS verwendet werden. Die DNS-beschichteten Partikel können mittelsjeder geeigneten Einrichtung im Wirkstoffaufnahmebereich gehaltenwerden, z. B. durch Abscheidung auf die distale Seite einer Trägerfolieaufgebracht, die quer in einem Lumen an oder nahe dem distalen Mantelendeangeordnet ist. In dieser letzteren Ausführungsform befördert dieAntriebseinrichtung die DNS-beschichteten Partikel von einer distalenSeite der Trägerfoliein ein ihr benachbartes ausgewähltesZielgewebe oder -organ.
Manwird anerkennen, daß besondersim Hinblick auf katheterartige Wirkstoffabgabevorrichtungen einWirkstoff, der von einem distalen Ende der Vorrichtung mit ausreichendhoher Energie abgeführt wird,bewirken kann, daß sichdieses Ende von einer Zielgewebewand oder -oberfläche wegbewegt.8 zeigtzum Beispiel einen Abschnitt eines steuerbaren Katheters92 miteinem distalen Ende, das angrenzend an einen Zielbereich an einerEndokardwand28 der linken Herzkammer eines Patienten positioniertist. Die Pfeile "A" und "B" stellen ein Phänomen von "Wirkung und Gegenwirkung" dar, wobei (i) Pfeil "A" eine Injektionskraft darstellt, diedurch einen oder mehrere hochenergetische Strahlen oder Ströme bereitgestelltwird, die gegen die Wand28 gerichtet werden, wobei der/dieStrahl(en) zum Beispiel einen angiogenen Wirkstoff (z. B. reineDNS) transportieren, und (ii) Pfeil "B" einedaraus resultierende gegenläufigeKraft darstellt, die die distale Spitze des Katheters mitunter vonder Endokardwand wegdrückt.Um letzterem entgegenzuwirken, werden Einrichtungen bereitgestellt,um das distale Ende des Katheters unmittelbar an der Endokardwandzu halten. In der veranschaulichten Ausführungsform erstreckt sich einSekundärlumen96 inLängsrichtung entlangdes Katheters und endet an einer distalen Öffnung98, kurz vordem distalen Ende des Katheters (z. B. zwischen etwa 1 bis 4 mm).Ein langgestreckter Draht102 ist gleitfähig in dasSekundärlumen96 aufgenommen,und sein distales Ende ist am Katheter am oder nahe dem distalenEnde des Katheters angebracht. Von einer entfernten (proximalen)Stelle aus kann der Draht102 zwischen einem zurückgezogenenZustand, in dem der distale Bereich des Drahtes dicht neben demKatheter (nicht gezeigt) positioniert ist, und einem ausgefahrenen Zustand,in dem sich der distale Bereich des Drahtes über die distale Öffnung desSekundärlumenshinaus erstreckt, bewegt werden, so daß er sich vom Katheterschaftwegbiegt (gezeigt in8). In einem solchen ausgefahrenenZustand drücktein mittlerer Bereich des gebogenen Abschnitts des Drahtes gegen eineRückwandder Herzkammer, dargestellt mit Pfeilen "E",wodurch bewirkt wird, daß eindistaler Bereich des gebogenen Abschnitts das distale Ende des Kathetersin Richtung des Zielbereichs der Endokardwand drückt, wie dargestellt mit Pfeil "C". In einer weiteren Ausführungsformist ein Bereich des Katheters in Richtung seines distalen Endesmit einem vorgeformten (norma len) Bogen von ausreichender Steifheitoder Starrheit konfiguriert, um die distale Spitze des Schaftestrotz dieser Kräftevon "Wirkung undGegenwirkung" unmittelbaram Zielbereich der Endokardwand zu halten. Zum Beispiel kann eine verstärkte Außenhülse aufden Bereich "D" der Katheterhülse plaziertwerden, um den benötigtenBogen entlang dieses Bereichs zu erhalten. Als Alternative kannder Bogen entlang des Bereichs "D" von einer äußeren Positionaus einführbarsein.
Imallgemeinen könnendie erfindungsgemäße Vorrichtungund das erfindungsgemäße Verfahren einegroßeAnzahl von Wirkstoffen verwenden, die beispielsweise von schnellwirkenden Verbindungen überMarkersubstanzen bis hin zu gentherapeutischen Verbindungen reichen.Beispielwirkstoffe, die fürdie Verwendung hierin denkbar sind, sind dargelegt in den US-Patenten 5 840 059,5 861 397, 5 846 946, 5 703 055, 5 693 622, 5 589 466 und 5 580859. In einer Ausführungsformwird die Erfindung zum Beispiel verwendet, um ein oder mehrere Gene(z. B. als sogenannte reine DNS) in Hohlräume abzugeben, die im Herzmuskeleines Patienten ausgebildet sind.
Ineiner Ausführungsform,bei der der Wirkstoff DNS aufweist, werden durch die Verwendung vonPolymeren Präparatemit kontrollierter Freisetzung formuliert, um die ausgewählte Gensequenz (mitoder ohne einen zugeordneten Träger,z. B. Liposome usw.) zusammenzusetzen oder zu absorbieren. Die Wirkstoffekönnengemäß bekannterVerfahren formuliert sein, um pharmazeutisch nützliche Zusammensetzungen zuerzeugen, wobei diese Materialien oder ihre funktionalen Derivatemit dem Zusatz eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers kombiniertwerden. Geeignete Trägerund ihre Formulierung sind zum Beispiel in Nicolau, C. et al. beschrieben(Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 6: 239–271 (1989)). Um eine pharmazeutischakzeptable Zusammensetzung zu bilden, enthalten solche Zusammensetzungeneine wirkungsvolle Anzahl der erwünschten Gensequenzen, zusammenmit einer geeigneten Anzahl von Trägern.
Zusätzlichepharmazeutische Verfahren könnenzur Kontrolle der Wirkungsdauer verwendet werden. Eine kontrollierteAbgabe kann durch die Auswahl geeigneter Makromoleküle (z. B.Polyester, Polyaminosäuren,Polyvinyl, Pyrroline, Ethylenvi nylacetat, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose,Protamine oder Sulfate) und die Konzentration von Makromolekülen sowiedie Einbauverfahren ausgeübtwerden, um die Freisetzung zu kontrollieren. Ein weiteres Verfahrenzur Kontrolle der Wirkungsdauer durch Präparate mit kontrollierter Freisetzungist der Einbau des Wirkstoffs in Partikel eines polymeren Materials,wie Polyester, Polyaminosäuren,Hydrogele, mehrwertige (Milch)-Säureoder Ethylen-Vinylacetat-Copolymerisate. Als Alternative ist esanstelle des Einbaus dieser Wirkstoffe in polymere Partikel möglich, dieseMaterialien in Mikrokapseln einzubauen, die zum Beispiel durch Koazervationstechnikenoder durch Grenzflächenpolymerisationhergestellt werden, zum Beispiel Hydroxymethylcellulose oder Gelatinmikrokapselnbzw. Poly(methylmethacrylat-)Mikrokapseln, oder in Kolloidarzneimittelabgabesysteme,zum Beispiel Liposome, Albuminmikrokügelchen, Mikroemulsionen, Nanopartikelund Nanokapseln oder in Makroemulsionen.
Ineiner typischen Anwendung tritt der Wirkstoff in einen oder mehrereZielbereiche entlang einer Oberfläche oder Wand eines ausgewählten Gewebesein und diffundiert in das Gewebe, unterstützt durch die Wirkung der Strahlen.Vorteilhafterweise könnendie hierin bereitgestellten hochenergetischen Stahlen auch dannverwendet werden, wenn das distale Ende der Vorrichtung (z. B. einKatheterschaft) stark gebogen ist.
Essollte nunmehr anerkannt werden, daß die vorliegende Erfindungeine Reihe von Vorteilen gegenüberden älterenkanülenbasiertenInjektionssystemen bietet. Zum Beispiel kann bei jeder Abgabe einegrößere Fläche bzw.ein größeres Volumendes Gewebes im Vergleich zu herkömmlichenEinkanülensystemenbehandelt werden. Die vorliegende Erfindung ist außerdem gegenüber denmeisten der bekannten kanülenbasiertenAbgabesysteme stark vereinfacht. Zum Beispiel benötigen dieAnordnungen zur Abgabe hochenergetischer Strahlen hierin keinen hin-und herbeweglichen Schaft, wie es bei den bekannten kanülenbasiertenAbgabesystemen zum Vorschieben der Kanüle in ein Gewebe von einerentfernten Stelle aus erforderlich ist, was den nutzbaren Wirkungsbereicheinschränkenkann.
DerFachmann kann nun anhand der vorhergehenden Beschreibung anerkennen,daß dieumfassenden Lehren der vorliegenden Erfindung in einer Vielzahlvon Formen implementiert werden können. Deshalb soll, obwohldiese Erfindung in Verbindung mit speziellen Ausführungsformenund deren Beispielen beschrieben worden ist, der tatsächliche Schutzbereichdieser Erfindung nicht diesbezüglich eingeschränkt sein.Vielfältige Änderungenund Modifikationen sind möglich,ohne vom Schutzbereich der Erfindung, wie in den beigefügten Patentansprüchen definiert,abzuweichen.