Die Erfindung bezieht sich auf eine Beschichtung für sogenanntes Biomaterial. Als Biomaterial wird ein Material bezeichnet, das in den Blutstrom oder das Gewebe des menschlichen Körpers eingebracht wird, so z. B. Infusionskatheter, Herzkatheter, Ballonkatheter, Elektroden, Nahtmaterial für Gefäßanastomosen, Gefäßprothesen oder Stützkörper für Gefäße, sogenannte Stents, etc., die kurzzeitig wie auch längerfristig unmittelbar in Arterien und Venen sowie in Körpergewebe verbracht werden. So dienen z. B. die mittels komplizierter Kathetersysteme unter Röntgenkontrolle meistens in die Coronararterien eingebrachten Stents nach Aufweitung des verengten Bereiches der Arterie zur inneren Schienung des Gefäßes und verbleiben zu diesem Zwecke lebenslang an ihrer Stelle. Die Gefährdungen der Patienten, z. B. durch Thrombosenbildung und Entzündungen, sind bekannt und hinsichtlich Therapieerfolg mit dem Schweregrad der Erkrankung abzuwägen.The invention relates to a coating forso-called biomaterial. A material becomes a biomaterialreferred to that in the bloodstream or the tissue of thehuman body is introduced, such. B.Infusion catheters, cardiac catheters, balloon catheters, electrodes,Suture material for vascular anastomoses, vascular prostheses orSupport body for vessels, so-called stents, etc., theshort term as well as long term directly in arteries andVeins as well as being placed in body tissues. So serve z. B.using complex catheter systems underX-ray control mostly in the coronary arteriesinserted stents after widening of the narrowed areathe artery to internal splinting of the vessel and remainfor this purpose lifelong in their place. The threatsthe patient, e.g. B. through thrombosis and inflammation,are known and with regard to therapy success with theWeigh the severity of the disease.
Nach dem Einbringen von Biomaterial aus Metall und/oder verschiedenen Kunststoffen in den Blutstrom, so z. B. beim Einführen eines Katheters, kann es zu einer lokal begrenzten und teilweise generalisierten Aktivierung der Blutgerinnung an dem Biomaterial kommen. Bekannt ist, daß gebundene Proteine des Blutplasmas, sogenannte adhäsive Proteine, wie Albumin, und Fibrinbeläge, die Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten an dem Biomaterial unterhalten. Die für die gegenseitige Haftung der Proteine verantwortlichen Peptidstrukturen, die sogenannten RGD-Peptide (Glycin, Arginin, Asparagin), sind weitgehend aufgeklärt. Diese Strukturen sind auch an der Haftung der Thrombozyten über entsprechende Rezeptoren der Thrombozytenoberfläche beteiligt.After the introduction of biomaterial made of metal and / orvarious plastics in the bloodstream, e.g. B. atIntroducing a catheter can lead to a localizedand partially generalized activation of blood clottingcome at the biomaterial. It is known that boundBlood plasma proteins, so-called adhesive proteins, such asAlbumin, and fibrin films, the adhesion and aggregation ofMaintain platelets on the biomaterial. The for themutual liability of the proteins responsiblePeptide structures, the so-called RGD peptides (glycine,Arginine, asparagine) have largely been elucidated. TheseStructures are also attached to platelet adhesion corresponding receptors on the platelet surfaceinvolved.
Des weiteren können Biomaterialien die schützenden Zellschichten, mit denen die Gefäße ausgekleidet sind, verletzen, und die darunter liegenden Bindegewebsstrukturen, wie Kollagen, freilegen. Auch dort erfolgt dann Adhäsion sowie Aggregation der Thrombozyten. Gleichzeitig freigesetztes Thromboplastin aktiviert die plasmatische Gerinnung.Furthermore, biomaterials can be protectiveCell layers with which the vessels are lined,and the underlying connective tissue structures,like collagen, expose. Adhesion also takes place thereas well as platelet aggregation. At the same timereleased thromboplastin activates the plasmaCoagulation.
Die Ablagerung von Blutgerinnseln auf Fremdoberflächen ist somit die Folge einer komplexen Reaktionskette plasmatischer und zellulärer Mechanismen der Blutgerinnung, verstärkt durch Wechselwirkungen dieser Systeme. Wenn es durch eine begleitende medikamentöse Behandlung nicht gelingt, die Blutgerinnung ganz oder teilweise aufzuheben bzw. bereits gebildete Gerinnsel aufzulösen, kann dies zu einem lebensbedrohenden Gefäßverschluß führen.The build-up of blood clots on foreign surfaces ishence the consequence of a complex reaction chain more plasmaticand cellular mechanisms of blood clotting, enhanced byInteractions of these systems. If it's through aconcomitant drug treatment does not succeed theTo completely or partially cancel blood clotting or alreadyDissolving clots that have formed can result in acause life-threatening vascular occlusion.
Weiterhin ist bekannt, daß Blutgerinnsel die Wundheilung durch einwandernde polyploide Stammzellen triggern. Als Folge des überschießenden Wachstums sogenannter "glatter Muskelzellen" kann dann durch dadurch verursachte Stenosen der Blutstrom in den Gefäßen erneut eingeengt werden.It is also known that blood clots help wound healingtrigger by immigrating polyploid stem cells. As a resultthe excessive growth of so-called "smootherMuscle cells "can then through thiscaused stenosis of blood flow in the vessels againbe restricted.
Mit der Implantation von oben erwähnten Stützkörpern für Gefäße, den sogenannten Stents, werden aufgrund der geschilderten Probleme der Blutgerinnung und Entzündung bei vielen Patienten nur kurzfristige Verbesserungen erzielt. Durch Mikrothromben an der Grenzfläche zwischen Gefäßwand und Stent kann es zu einer unerwünschten, überschießenden Gefäßproliferation mit erneuter Verengung des Gefäßes kommen. Eine gleichzeitige systemische Behandlung dieser Patienten mit hohen Dosen von blutgerinnungshemmenden Arzneistoffen, sogenannten Antikoagulantien, wie Heparin oder Cumarinderivaten ist unbedingt notwendig, teilweise in Kombination mit Medikamenten, sogenannten Thrombozytenaggregationshemmern, die eine Hemmung der Thrombozyten bewirken. Auch durch die systemische Gabe neu entwickelter gerinnungshemmender Arzneistoffe, wie Hirudin, entsprechender Analoga sowie von neuentwickelten Hemmstoffen der Thrombozytenaggregation haben sich die Probleme, die mit der Ablagerung von Blutgerinnseln auf den Oberflächen von Biomaterialien verbunden sind, nur marginal verbessert. Die systemische Gabe hoher Dosen von blutgerinnungshemmenden Medikamenten ist mit dem Risiko lebensbedrohender Blutungen innerer Organe und des Gehirns verbunden. Trotz der Antikoagulierung gehören nach derartigen Eingriffen akute Verschlüsse bei 4 bis 10% der Eingriffe, Reststenosen bei 35% und bedrohliche Blutungen bei 5 bis 10% zum klinischen Alltag.With the implantation of support bodies forVessels, the so-called stents, are due to theproblems with blood clotting and inflammationmany patients only achieved short-term improvements.Through microthrombi at the interface between the vessel wall andStent can become an undesirable, excessiveVascular proliferation come with renewed narrowing of the vessel.Simultaneous systemic treatment of these patientswith high doses of anticoagulant drugs,so-called anticoagulants, such as heparin orCoumarin derivatives is absolutely necessary, partly in Combination with medication, so-calledAntiplatelet drugs that inhibit thePlatelets. Also new through the systemic giftdeveloped anticoagulant drugs, such as hirudin,corresponding analogues and newly developed inhibitorsPlatelet aggregation has the problems associated withthe buildup of blood clots on the surfaces ofBiomaterials are only marginally improved. Thesystemic administration of high doses of anticoagulantMedication is at risk of life-threatening bleedinginternal organs and the brain connected. Despite theAfter such interventions, anticoagulation is acuteClosures in 4 to 10% of the procedures, residual stenoses in 35%and threatening bleeding at 5 to 10% clinicalEveryday life.
Um die Anlagerung von Thromben auf Biomaterialien, so z. B. Katheteroberflächen, zu verhindern, ist es aus der US-PS 4 281 668 bekannt, Biomaterial, in diesem Falle eine implantierbare Kohlenstoffelektrode, mit einer dünnen Beschichtung eines hydrophilen ionenleitenden Kunststoffes zu versehen, wobei dieser Kunststoff selbstverständlich körper-, gewebe- und/oder blutverträglich ist.To the accumulation of thrombi on biomaterials, such. B.To prevent catheter surfaces, it is out of theU.S. Patent 4,281,668 discloses biomaterial, in this case aimplantable carbon electrode, with a thinCoating of a hydrophilic ion-conducting plasticprovided, this plastic of course body,is tissue and / or blood compatible.
Eine weitere Problematik ist die Keimbesiedelung von Biomaterial. Adsorptiv gebundene Proteine des Blutplasmas, wie Albumin, generell die sogenannten adhäsiven Proteine, und Blutgerinnsel provozieren die Einnistung von Keimen und weiterhin die Bildung geladener Schleimsubstanzen. Durch diese schleimartigen Überzüge entziehen sich die Bakterien der körpereigenen Abwehr und neutralisieren weiter systemisch verabreichte Antibiotika: Die Empfindlichkeit gegenüber den Bakterien ist somit drastisch herabgesetzt. Mittels intravenös er Antibiotikatherapie können die hohen bakteriziden Konzentrationen nicht immer erreicht werden, da eine Dosiserhöhung häufig aufgrund der Nebenwirkungen kontraindiziert ist.Another problem is the germination ofBiomaterial. Adsorptively bound proteins of the blood plasma,like albumin, generally the so-called adhesive proteins, andBlood clots provoke the implantation of germs andfurther the formation of charged slime substances. Bythese slime-like coatings elude the bacteriathe body's defenses and systematically neutralizeAntibiotics administered: sensitivity to theBacteria is drastically reduced. Meansintravenous antibiotic therapy can make the highbactericidal concentrations cannot always be reached becausea dose increase often due to the side effectsis contraindicated.
Nur bei Implantaten als Biomaterial, die kurzfristig im Körper verweilen, ist durch eine rasche Entfernung des Materials z. B. die Problematik einer Thrombophlebitis beseitigt. Dies gilt in der Regel nicht für mittelfristig bzw. langfristig implantierte Biomaterialien. Jede Reimplantation ist jedoch mit Schmerz sowie erneuter Gesundheitsgefährdung belastet.Only for implants as biomaterial that are used in the short termLingering body is due to a rapid removal of theMaterials e.g. B. the problem of thrombophlebitiseliminated. As a rule, this does not apply to the medium termor long-term implanted biomaterials. EachReimplantation is however painful as well as renewedHealth hazard burdened.
Aus der US-PS 5 103 837 ist es bekannt, eine implantierte poröse Stimulationselektrode für einen Herzschrittmacher mit einer dünnen Beschichtung eines hydrophilen Polymers zu versehen, in die ein entzündungshemmendes Steroid eingebettet ist.From US-PS 5 103 837 it is known to be an implantedporous stimulation electrode for a pacemakera thin coating of a hydrophilic polymerprovided, in which an anti-inflammatory steroid is embeddedis.
Die erwähnten und weitere Lösungsansätze für die Problematik der plasmatischen und zellulären Blutgerinnung sowie der Entzündungsgefährdung betreffen im wesentlichen die Änderung der Oberflächenladung, die Einarbeitung von blutgerinnungshemmenden Arzneistoffen in nicht resorbierbare Kunststoffe oder die Fixierung von Arzneistoffen durch chemische Verfahren. Die Einarbeitung und Fixierung entsprechender Arzneistoffe in eine Kunststoffmatrix brachte jedoch noch nicht die gewünschten Erfolge, da aus den unmittelbaren oberflächennahen Schichten die Arzneistoffe nur kurzfristig und in zu geringen Konzentrationen freigesetzt werden. Diese Oberflächen werden in der Folge im Blutstrom ebenfalls rasch mit Proteinablagerungen sowie Blutgerinnseln überzogen. Durch die Proteinadsorption wird die Freigabe der eingearbeiteten oder auch die Wirkung der chemisch gebundenen Arzneistoffe eingeschränkt oder gar verhindert. Dies führt zu einer erneuten Bildung thrombogener Oberflächen, verbunden mit der Gefahr der Ausbildung von Blutgerinnseln, einer überschießenden Gewebeneubildung und Bakterienbesiedelung.The mentioned and other approaches to solving the problemplasma and cellular blood coagulation andThe risk of inflammation essentially affects the changethe surface charge, the incorporation ofanticoagulant drugs in non-absorbablePlastics or the fixation of drugs bychemical processes. The familiarization and fixationappropriate medicinal substances brought into a plastic matrixbut not yet the desired success, because from theimmediate layers close to the surface of the drug onlyreleased at short notice and in low concentrationswill. These surfaces are subsequently in the bloodstreamalso quickly with protein deposits and blood clotsoverdrawn. The protein adsorption will release theincorporated or the effect of chemically boundDrugs restricted or even prevented. this leads toa renewed formation of thrombogenic surfaceswith the risk of developing blood clots, oneexcess tissue formation and bacterial colonization.
Aus der DE-PS 39 13 926 ist ein Verfahren zur Herstellung einer textilen Gefäßprothese bekannt. Wenn derartige textile Gefäßprothesen im menschlichen Körper eingebaut werden, müssen sie abgedichtet werden, da ansonsten durch die Maschen der Prothese das unter Druck stehende Blut austritt und zu erheblichen Blutverlusten führen kann. Diese Abdichtung erfolgt gemäß der erwähnten Patentschrift durch eine Ummantelung der gesamten Prothese mit einem resorbierbaren Kunststoff, durch den die Prothese sozusagen mit einer zweiten Haut an ihrem Umfang vollständig umgeben wird. In dieser Patentschrift ist allerdings kein Hinweis auf die Verhinderung von Thrombosen enthalten.From DE-PS 39 13 926 is a method for manufacturingknown a textile vascular prosthesis. If such textileVascular prostheses are installed in the human body,they have to be sealed, otherwise through the mesh the pressurized blood comes out of the prosthesis and closescan cause significant blood loss. This sealtakes place according to the mentioned patent specification by aSheathing the entire prosthesis with an absorbablePlastic, through which the prosthesis with asecond skin is completely surrounded at its circumference. Inthis patent, however, is not a reference to thePrevention of thrombosis included.
Aus der WO 84/00302 ist ein biokompatibles antithrombogenes Material bekannt, welches z. B. zur Herstellung von künstlicher Haut bei der rekonstruktiven Chirurgie verwendet wird. Dieses Material besteht z. B. aus Polylactid, in das eine Matrix aus Polyurethan angelegt ist. Dieses biodegradierbare Material kann zur Herstellung von porösen Membranen verwendet werden, mit denen große Wunden bedeckt werden können. Die Poren des Materials werden je nach Anwendung zwischen 10 und etwa 100 Mikrometern (µm) eingestellt. Dieses Material wird allerdings nicht dazu verwendet, Biomaterial zu beschichten.WO 84/00302 describes a biocompatible antithrombogenicKnown material which, for. B. for the production ofartificial skin used in reconstructive surgerybecomes. This material consists e.g. B. from polylactide, in thea matrix made of polyurethane is created. ThisBiodegradable material can be used to make porousMembranes are used to cover large woundscan be. The pores of the material vary depending onApplication between 10 and about 100 micrometers (µm)set. However, this material is not usedused to coat biomaterial.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Beschichtung für die genannten Biomaterialien so zu modifizieren, daß eine Anlagerung von Blutgerinnseln aufgrund von plasmatischer oder zellulärer Blutgerinnung in hohem Maße vermieden wird; außerdem soll es möglich sein, auch weitere, z. B. blutgerinnungs- oder entzündungshemmende Wirkstoffe in die Beschichtung einbauen zu können, die dann auch ausreichend an das umgebende Gewebe bzw. den Blutstrom abgegeben werden.The invention has for its object the coatingfor the biomaterials to be modified so that aAccumulation of blood clots due to plasma orcellular clotting is largely avoided;in addition, it should be possible to also, for. B.anticoagulant or anti-inflammatory agents in theTo be able to install the coating, which is also sufficientthe surrounding tissue or blood stream are released.
Diese Aufgabe ist gemäß der Erfindung durch die im kennzeichnenden Teil des Patentanspruches 1 angegebenen Merkmale gelöst.This object is according to the invention by thecharacterizing part of claim 1 specifiedFeatures resolved.
Demgemäß besteht der überraschend einfache Gedanke der Erfindung darin, Biomaterial mit einer dünnen, lackartigen Beschichtung zu benetzen, die im Körper, z. B. im Gewebe bzw. im Blutstrom, permanent degradiert wird. Die Degradation kann hydrolytisch und/oder enzymatisch oder durch sonstige Zerfallsprozesse erfolgen.Accordingly, there is the surprisingly simple idea ofInvention in biomaterial with a thin, varnish-likeWet coating that in the body, e.g. B. in tissue orin the bloodstream, is permanently degraded. The degradation can hydrolytically and / or enzymatically or by othersDecay processes take place.
Vorliegende Untersuchungsergebnisse ex vivo sowie in vivo haben gezeigt, daß unbeschichtete Biomaterialien, wie bereits aufgezählt, nach einem Blutkontakt von nur wenigen Minuten mit einem dicken Blutgerinnsel überzogen sind. Bereits die alleinige Oberflächenbeschichtung dieser Materialien mit im Körper degradierbaren Beschichtungsmaterialien verhindert durch die permanenten Abbauvorgänge im gewissen Umfang bereits die Anhaftung von Blutgerinnseln. Der permanente Abbau oder Zerfall des Beschichtungsmaterials erlaubt nur eine zeitlich begrenzte Haftung der entsprechenden Blutbestandteile, wie Albumin, adhäsiver Proteine und Thrombozyten etc.Examination results available ex vivo and in vivohave shown that uncoated biomaterials, as alreadyenumerated after only a few minutes of blood contactare covered with a thick blood clot. Already thesole surface coating of these materials with imBody degradable coating materials preventedthrough the permanent dismantling processes to a certain extentalready the clot adherence. The permanent oneDegradation or disintegration of the coating material only allowsa temporary liability of the correspondingBlood components such as albumin, adhesive proteins andPlatelets etc.
Derartige für die Beschichtung geeignete Materialien sind an sich bekannt, einige werden bereits im Rahmen der verzögerten Freisetzung von Arzneistoffen im Körper eingesetzt. Zur Erzielung gleichmäßiger Wirkspiegel enteral verabreicht er Wirkstoffe haben sich im Magen-Darmtrakt schwerlösliche Überzüge von Kapseln, Dragees, Pulvern oder anderer galenischer Formen mittels Gelatine, Zellulose und (Meth)Acrylsäure und deren Derivaten neben anderen Hilfsmitteln bewährt. Mit der Entwicklung von im Körper abbaubaren synthetischen Polymeren, die als Arzneistoffträger einsetzbar sind, ergeben sich neue Wege der kontrollierten Freisetzung. So kann man heute auf einen umfangreichen Katalog verschiedenartiger Materialien zurückgreifen, die sich in der Struktur, den physikochemischen Eigenschaften und der Degradation im Körper unterscheiden. Bekannt ist auch die Einarbeitung von Wirkstoffen in diese Materialien, die dann als Trägermaterial dienen und die Ausbildung von Pulvern, Mikrokugeln sowie anderen Arzneistofformen. Nach der meist einmaligen subkutanen intramuskulären Injektion oder der Implantation z. B. unter die Haut werden über längere Zeit somit gleichmäßige Wirkspiegel der eingearbeiteten Arzneistoffe beobachtet.Such materials are suitable for the coatingknown, some are already delayed under theRelease of drugs used in the body. ForHe administered enterally to achieve a uniform active levelActive ingredients have become poorly soluble in the gastrointestinal tractCoatings of capsules, coated tablets, powders or othersgalenic forms using gelatin, cellulose and(Meth) acrylic acid and its derivatives among othersProven tools. With the development of in the body degradable synthetic polymers used as drug carrierscan be used, there are new ways of controlledRelease. So today you can look at an extensiveCatalog of different materials, whichthemselves in the structure, the physicochemical properties anddistinguish the degradation in the body. The is also knownIncorporation of active ingredients into these materials, which thenserve as carrier material and the formation of powders,Microspheres and other forms of drugs. After the mostlysingle subcutaneous intramuscular injection or theImplantation e.g. B. under the skin for a long timethus uniform active level of the incorporatedDrugs observed.
Derartige Materialien können als Beschichtungsmaterial für die hier in Frage stehenden Biomaterialien verwendet werden. Bevorzugt werden als biodegradierbares Beschichtungsmaterial Gele, Polyglykole oder Polylaktide verwendet. Beispielhaft seien noch genannt: biodegradierbare synthetische Polymere, wie Polyglykole und Polylaktide sowie entsprechende Mischpolymerisate oder Mischungen, Polyhydroxybutyrate und Polyhydroxyvaleriate sowie entsprechende Mischpolymerisate und Polydioxanon, ferner Stärke, Gelatine, Zellulose, Polyglykolsäure, Acrylsäure und Methacrylsäure sowie deren Derivate.Such materials can be used as coating material forthe biomaterials in question are used here.Preferred as biodegradable coating materialGels, polyglycols or polylactides are used. Exemplarymay also be mentioned: biodegradable synthetic polymers,such as polyglycols and polylactides and correspondingCopolymers or mixtures, polyhydroxybutyrates andPolyhydroxyvalerates and corresponding copolymersand polydioxanone, also starch, gelatin, cellulose,Polyglycolic acid, acrylic acid and methacrylic acid and theirDerivatives.
Das Beschichtungsmaterial muß fest auf der Oberfläche des Biomaterials, z. B. im Sinne einer nur dünnen Lackschicht, haften, die die Struktur und Funktion des Biomaterials nicht verändert. Die Beschichtungsmaterialien werden bevorzugt durch ein Tauchverfahren auf das Biomaterial aufgebracht und anschließend getrocknet.The coating material must be firmly on the surface of theBiomaterials, e.g. B. in the sense of a thin layer of lacquer,adhere to the structure and function of the biomaterialchanged. The coating materials are preferredapplied to the biomaterial by a dipping process andthen dried.
Das Beschichtungsmaterial wird bevorzugt als Trägermaterial für einzuarbeitende Arzneistoffe verwendet, so daß diese Arzneistoffe synchron mit der Degradation des Trägermaterials abgegeben werden.The coating material is preferred as a carrier materialused for drugs to be incorporated, so that theseDrugs synchronized with the degradation of the carrier materialbe delivered.
Bevorzugt werden in das als (Prägermaterial dienende Beschichtungsmaterial Wirkstoffe zur Blutgerinnungshemmung, vorzugsweise zwei Wirkstoffe eingebaut, die die plasmatische und die zelluläre Blutgerinnung hemmen oder verhindern. Nach der Einarbeitung derartiger blutgerinnungshemmender Arzneistoffe, so z. B. Hirudin, konnten auf dem Biomaterial nur noch sehr vereinzelt Fibrinfäden nachgewiesen werden, die anhand der Rasterelektronenmikroskopie detektiert wurden. Vergleichbare Befunde wurden mit natürlichen bzw. synthetischen Prostaglandinderivaten erhoben. Durch die Kombination von Hirudin mit natürlichen bzw. synthetischen Prostaglandinderivaten konnten auch nach längerer Verweildauer des Biomaterials im Körper mit der Rasterelektronenmikroskopie weder Proteinablagerungen oder Fibringerinnsel noch aggregierte Thrombozyten nachgewiesen werden. Untersuchungen von Markern der aktivierten Gerinnung belegten diese Aussagen. Erhöhte Spiegel der Thrombin-Antithrombin-III-Komplexe (TAT-Komplexe) sowie der Prothrombinfragmente F1-2 waren nur nach Blutkontakt mit den unbeschichteten Materialien, jedoch nicht mehr nach Beschichtung gemäß der Erfindung nachweisbar. Die unmittelbar mit den beschichteten Biomaterialien in Berührung gekommenen Gefäßwandstrukturen geben anhand der feingeweblichen und rasterelektronenmikroskopischen Untersuchungen keine Hinweise auf Veränderungen der Zellstruktur der Gefäßinnenwände. Eine Hyperplasie konnte nicht nachgewiesen werden. Auch Materialien, die unter nicht aseptischen Bedingungen hergestellt wurden, ergaben nach der Implantation in die Arteria femoralis keine Anzeichen einer Bakterienbesiedelung.Active substances for inhibiting blood coagulation, preferably two active substances which inhibit or prevent plasmatic and cellular blood coagulation, are preferably incorporated into the coating material serving as embossing material Scattered fibrin threads were detected, which were detected by scanning electron microscopy. Comparable findings were made with natural or synthetic prostaglandin derivatives. By combining hirudin with natural or synthetic prostaglandin derivatives, neither protein deposits nor fibrin clots could be found with scanning electron microscopy even after the biomaterial had been in the body for a long time aggregated platelets are still detected. Investigations of markers of the activated coagulation confirmed these statements. Increased levels of the thrombin-antithrombin-III complexes (T. AT complexes) and the prothrombin fragments F1-2 were only detectable after blood contact with the uncoated materials, but no longer after coating according to the invention. The vascular wall structures that came into direct contact with the coated biomaterials, based on the fine tissue and scanning electron microscopic examinations, do not give any indication of changes in the cell structure of the vascular inner walls. Hyperplasia could not be demonstrated. Even materials made under non-aseptic conditions showed no signs of bacterial colonization after implantation in the femoral artery.
Weitere Verbesserungen konnten durch den Einbau von antiadhäsiven Peptiden entweder allein oder in Kombination mit den bereits genannten blutgerinnungshemmenden Substanzen bzw. mit Thrombozytenaggregationshemmern oder mit Thrombozytenrezeptorantagonisten erreicht werden. Hierdurch wird die Anhaftung der Gerinnungsproteine, der Fibrinfäden des Blutgerinnsels sowie der Thrombozyten unterbunden. Es fehlen dann die für die Adhäsion und Aggregation der Thrombozyten notwendigen adhäsiven Proteine, die als Brückenproteine fungieren, wobei die freigesetzten Thrombozytenaggregationshemmer und/oder die Thrombozytenrezeptorantagonisten die Adhäsion und Aggregation verhindern. Die hohen, lokal wirkenden Fibrinolytikakonzentration lysieren gebildete Blutgerinnsel und führen weiter zu einer kontinuierlichen Selbstreinigung der Oberflächen.Further improvements could be made by installinganti-adhesive peptides either alone or in combinationwith the previously mentioned anticoagulant substancesor with platelet aggregation inhibitors or withPlatelet receptor antagonists can be achieved. Herebythere is the adhesion of the coagulation proteins, the fibrin threadsthe blood clot and platelets. Itthen those are missing for the adhesion and aggregation of the Platelets necessary adhesive proteins, which asBridge proteins act, with the releasedAntiplatelet agents and / or thePlatelet receptor antagonists adhesion and aggregationprevent. The high, local onesFibrinolytic concentration lyses formed blood clotsand lead to continuous self-cleaningof the surfaces.
Eine mögliche überschießende Gewebeneubildung wird durch gleichzeitig vorhandene antiproliferative Wirkstoffe verhindert. Hier sind Corticoide zu nennen, um eine entzündungsbedingte Freisetzung von Gerinnungsfaktoren sowie von entsprechenden Mediatoren zu verhindern.A possible excess formation of new tissue is indicated bysimultaneously existing antiproliferative agentsprevented. Corticoids are one of theminflammation-related release of coagulation factors as wellprevent from appropriate mediators.
Auch der gleichzeitige Einsatz von gefäßrelaxierenden Substanzen ist angezeigt. Es ist bekannt, daß bei einer Schädigung des Endothels körpereigene Substanzen, die im normalen Gewebe eine Gefäßerweiterung bewirken, dann eine gefäßzusammenziehende Wirkung bewerkstelligen. Die lokale Gefäßtonisierung läßt sich durch die Einarbeitung von Stickstoffmonoxid (NO) bzw. von Pharmaka, die Stickstoffmonoxid freisetzen, wie organische Nitrate oder Molsidomin, in das Trägermaterial erreichen.Also the simultaneous use of vasodilatorsSubstances is indicated. It is known that in aDamage to the endothelium endogenous substances that in thenormal tissues cause vasodilation, then onebring about a vasoconstricting effect. The localVascular toning can be achieved by incorporatingNitric oxide (NO) or pharmaceuticals thatRelease nitric oxide, such as organic nitrates orMolsidomine, reach into the carrier material.
Somit ist es möglich, in dem Klinikbetrieb bereits bewährte Biomaterialien mit blutverträglichen, antiproliferativen und antibiotischen Oberflächen zu überziehen, und zwar speziell orientiert an den Bedürfnissen für den jeweiligen Patienten. Durch die kontinuierliche Selbstreinigung der Oberflächen bei gleichzeitig hoher Dosierung lokal wirkender Arzneistoffe werden die Haftung von Plasmaproteinen, Ausbildung von Gerinnungsfaktoren sowie Gerinnungsvorgänge und auch die Aggregation von Thrombozyten verhindert.This makes it possible to have already tried and tested in hospital operationBiomaterials with blood compatible, antiproliferative andto cover antibiotic surfaces, specificallyoriented to the needs of the respective patient.Through the continuous self-cleaning of the surfacesat the same time high dosage of locally active drugsbecome the liability of plasma proteins, training ofCoagulation factors and coagulation processes and also thePrevents aggregation of platelets.
Durch den Einbau von mehreren Wirkstoffen gegen Blutgerinnung und/oder Entzündung werden synergistische Effekte erreicht, die auf die jeweiligen Bedürfnisse exakt abgestimmt werden können.By incorporating several active substances against blood coagulationand / or inflammation, synergistic effects are achieved, that are precisely tailored to the respective needscan.
Die Beschichtung von Biomaterial gemäß der Erfindung kann für Instrumente und Geräte oder dergleichen eingesetzt werden, die nur kurz im Körpergewebe bzw. im Blutstrom eingebracht sind, wie Katheter, Nahtmaterial etc., aber auch für Materialien, die lange Zeit bzw. lebenslang im Körper verbleiben, so z. B. die oben erwähnten Stützkörper bzw. Stents. Auch wenn nach einer gewissen Zeit, die mit Hilfe des gewählten Beschichtungsmaterials und der Beschichtungsdicke etc. eingestellt werden kann, nach einiger Zeit, z. B. einigen Wochen, das Beschichtungsmaterial vollständig abgebaut sein sollte, ergeben sich in aller Regel keine unverträglichen Nebenwirkungen mehr, da dann das im Körper eingebrachte Biomaterial mit einer körpereigenen Gewebe- bzw. Zellschicht versehen ist. Ab diesem Zeitpunkt ist auch eine weitere Blutgerinnung durch Anlagerung oder eine weitere Entzündung nicht mehr zu befürchten.The coating of biomaterial according to the invention can be used forInstruments and devices or the like are used,which are only briefly introduced into the body tissue or into the bloodstreamlike catheters, sutures etc., but also forMaterials that have been in the body for a long time or for liferemain so. B. the above-mentioned support body orStents. Even if after a certain period of time with the help ofselected coating material and the coating thicknessetc. can be set after some time, e.g. B. someWeeks, the coating material will be completely degradedshould, as a rule, no incompatible resultsSide effects more, because that is what is brought into the bodyBiomaterial with a body's own tissue or cell layeris provided. From this point on there is also anotherBlood clotting due to buildup or further inflammationno longer to fear.
Das Beschichtungsmaterial kann auf das Biomaterial in einer oder in mehreren Schichten aufgebracht werden, wobei dann, sofern Arzneistoffe eingearbeitet sind, diese Arzneistoffe nur in eine der Schichten, in verschiedenen Schichten oder in allen Schichten enthalten sein können. Bei mehrlagigen Beschichtungen können die einzelnen Schichten aus unterschiedlichen Beschichtungsmaterialien bzw. Trägermaterialien bestehen, die gegebenenfalls auch unterschiedliche Degradationsgeschwindigkeiten aufweisen. Die Schicht mit der längsten Verweildauer im Körper wird dann in der Regel als unterste Schicht angeordnet. Ein Arzneistoff kann dann z. B. in dieser Schicht eingearbeitet sein. Die Arzneistoffe können auch als Pulver oder Kristalle in dem Beschichtungsmaterial suspendiert oder in der lackartigen Oberflächenbeschichtung homogen verteilt sein.The coating material can be applied to the biomaterial in aor applied in several layers, in which caseif drugs are incorporated, these drugsonly in one of the layers, in different layers or inall layers can be included. With multilayerCoatings can make up the individual layersdifferent coating materials orCarrier materials exist, which may also behave different rates of degradation. TheThe layer with the longest dwell time in the body is then inusually arranged as the bottom layer. A drugcan then z. B. be incorporated into this layer. TheDrugs can also be in the form of powder or crystalsCoating material suspended or in the paint-likeSurface coating should be homogeneously distributed.
Im folgenden werden Beispiele für eine Oberflächenbeschichtung mit blutverträglichen, antiproliferativen, entzündungshemmenden sowie antibiotischen Eigenschaften erwähnt, wobei die Arzneiwirkstoffe im Beschichtungs- bzw. Trägermaterial suspendiert und/oder homogen verteilt sind.The following are examples of aSurface coating with blood-compatible, antiproliferative, anti-inflammatory and antibioticProperties mentioned, the active pharmaceutical ingredients inCoating or carrier material suspended and / orare distributed homogeneously.
Zunächst wird eine Grundlösung für ein Beschichtungsmaterial hergestellt: Hierzu werden 480 mg eines Arzneistoffträgers, wie Poly-D,L-Laktid in 3 ml Chloroform unter aseptischen Bedingungen gelöst.First, a basic solution for a coating materialprepared: 480 mg of a drug carrier,such as poly-D, L-lactide in 3 ml chloroform under aseptic conditionssolved.
Für Grundlösungen eignen sich alle oben genannten biodegradierbaren Beschichtungsmaterialien in Lösung, Dispersion oder Emulsion, die nach Trocknung selbsthaftende, insbesondere lackartige Überzüge ergeben.All of the above are suitable for basic solutionsbiodegradable coating materials in solution,Dispersion or emulsion that is self-adhesive after drying,in particular paint-like coatings result.
In diese Grundlösung für das Beschichtungs- bzw. Trägermaterial können dann noch sterile Wirkstoffe, wie nachfolgend beschrieben, zugegeben werden, um jeweils ein spezifisches Beschichtungsmaterial zu erhalten.In this basic solution for the coating orCarrier material can then still sterile active ingredients, such asdescribed below, added to each oneto obtain specific coating material.
Für eine Hirudinbeschichtung werden 24 mg fein verteiltes Hirudinpulver unter aseptischen Bedingungen in der Grundlösung dispergiert und bis zur Beschichtung bei -10°C gelagert. Anstelle eines Hirudinpulvers kann eine entsprechende arzneistoffhaltige Lösung dispergiert werden; möglich sind auch andere blutgerinnungshemmende analoge Substanzen verwendbar, wie Hirolog. Es ist auch möglich, daß Hirudinpulver oder entsprechende andere Arzneistoffe in einer bereits arzneistoffhaltigen Grundlösung zu dispergieren.For a hirudin coating, 24 mg are finely dividedHirudin powder under aseptic conditions in theBase solution dispersed and until coating at -10 ° Cstored. Instead of a hirudin powder, oneappropriate drug-containing solution are dispersed;other anticoagulant analogs are also possibleUsable substances, such as hirolog. It is also possible thatHirudin powder or other drugs in oneto disperse a drug-containing basic solution.
Für eine Beschichtung mit einem synthetischen Prostaglandinderivat (Iloprostbeschichtung) werden 0,48 mg Iloprost unter aseptischen Bedingungen in der Grundlösung oder einer entsprechenden arzneistoffhaltigen Lösung gelöst und bis zur Beschichtung bei -10°C gelagert.For a coating with a syntheticProstaglandin derivative (iloprost coating) becomes 0.48 mgIloprost in aseptic conditions in the basic solutionor a corresponding drug-containing solutionand stored at -10 ° C until coating.
Für eine Dexamethasonbeschichtung werden 4,8 mg fein verteiltes Dexamethasonpulver unter aseptischen Bedingungen in der Grundlösung oder einer entsprechenden arzneistoffhaltigen Lösung dispergiert und bis zur Beschichtung bei -10°C gelagert.For a dexamethasone coating, 4.8 mg are finedistributed dexamethasone powder under aseptic conditionsin the basic solution or a corresponding onedispersed drug-containing solution and untilCoating stored at -10 ° C.
Für eine Gentamicinbeschichtung werden 4,8 mg fein verteiltes Gentamicinpulver unter aseptischen Bedingungen in der Grundlösung oder einer entsprechenden arzneistoffhaltigen Lösung dispergiert und bis zur Beschichtung bei -10°C gelagert.For a gentamicin coating, 4.8 mg are finely dividedGentamicin powder under aseptic conditions in theBasic solution or a corresponding drug-containingDispersed solution and until coating at -10 ° Cstored.
Für eine Heparinbeschichtung werden 24 mg fein verteiltes Heparinpulver unter aseptischen Bedingungen in der Grundlösung oder einer entsprechenden arzneistoffhaltigen Lösung dispergiert und bis zur Beschichtung bei -10°C gelagert.For a heparin coating, 24 mg are finely dividedHeparin powder under aseptic conditions in theBasic solution or a corresponding drug-containingDispersed solution and until coating at -10 ° Cstored.
Für eine Urokinasebeschichtung werden 200 000 Einheiten fein verteiltes Urokinasepulver unter aseptischen Bedingungen in der Grundlösung oder einer entsprechenden arzneistoffhaltigen Lösung dispergiert und bis zur Beschichtung bei -10°C gelagert.200,000 units are fine for a urokinase coatingdistributed urokinase powder under aseptic conditions inthe basic solution or a corresponding medicinal productDispersed solution and until coating at -10 ° Cstored.
Zur Beschichtung wird das jeweilige Biomaterial unter aseptischen Bedingungen bei etwa Zimmertemperatur in die jeweilige klebrige Lösung getaucht, wobei das beschichtete Material dann bei etwa 40°C getrocknet wird.The respective biomaterial is used for coatingaseptic conditions at about room temperature in theeach sticky solution immersed, the coatedMaterial is then dried at about 40 ° C.
Mit derartigen Lösungen wurden handelsübliche Gefäßstützen, die sogenannten Stents, Gefäßprothesen, Karbonfasergeflechte, Schrittmacherelektroden, Defibrillatorelektroden, diagnostische und therapeutische Plastikkatheter für Angiologie und Kardiologie ohne und mit Ballon, Schläuche und Beutel wie in der Transfusionsmedizin gebräuchlich, Schlauchsysteme von Herz-Lungenmaschinen, entsprechende Oxigenatoren, Plastikmandrins von Braunülen sowie Arterienkanülen oder Nahtmaterial für Gefäßanastomosen beschichtet. Die Beschichtung haftete auf allen diesen Materialien einwandfrei und baut sich im Blutstrom oder in dem Gewebe in gewünschter Weise permanent ab. Dieser Abbau wurde in Tests ex vivo und in vivo überprüft.With such solutions, commercially available vascular supports,the so-called stents, vascular prostheses, carbon fiber braids,Pacemaker electrodes, defibrillator electrodes,diagnostic and therapeutic plastic catheters forAngiology and cardiology with and without balloon, tubing andBags as used in transfusion medicine,Hose systems of heart-lung machines, correspondingOxigenators, plastic mandrins from Braunülen andArterial cannulas or sutures for vascular anastomoses coated. The coating adhered to all of theseMaterials properly and builds up in the bloodstream or inpermanently from the tissue in the desired manner. This breakdownwas tested in ex vivo and in vivo tests.
Das Testsystem ex vivo, als Modell eines extrakorporalen Kreislaufes, bestand aus einer Braunüle zur Blutabnahme aus der menschlichen Cubitalvene, an die ein paralleles Schlauchsystem angeschlossen war, das aus sechs ca. fünf Zentimeter langen Schlauchstücken bestand, die aus Zuleitungen von Blutkonserven hergestellt waren. In diese Schläuche wurden entsprechend beschichtete und unbeschichtete Biomaterialien eingebracht. Durch Blutabnahme am Ende der jeweiligen Schläuche wurde sichergestellt, daß die Biomaterialien mit Blut in Kontakt kamen. An jeden der Schläuche konnte zeitabhängig nach dem Blutkontakt mit einer Spritze Blut abgenommen werden. In den so gewonnenen Blutproben hat sich die Untersuchung der TAT-Komplexe sowie der Prothrombinfragmente F1-2 als biochemische Marker für die aktivierte Gerinnung bewährt. Nach dem Blutkontakt wurden die Materialien herausgenommen und makroskopisch sowie mikroskopisch auf die Anwesenheit gebildeter Blutgerinnsel untersucht. Eine weitere Charakterisierung etwaiger Gerinnsel erfolgte mit Hilfe der Rasterelektronenmikroskopie, und zwar hinsichtlich Fibrinablagerungen und aggregierten Thrombozyten.The ex vivo test system, as a model of an extracorporeal circuit, consisted of a Braunule for taking blood from the human cubital vein, to which a parallel tube system was connected, which consisted of six approximately five centimeter long pieces of tubing that were made from blood supply lines. Appropriately coated and uncoated biomaterials were introduced into these tubes. Taking blood at the end of each tube ensured that the biomaterials came into contact with blood. Blood could be drawn from each of the tubes depending on the time after blood contact with a syringe. In the blood samples obtained in this way, the investigation of the TAT complexes and the prothrombin fragments F1-2 has proven to be a biochemical marker for activated coagulation. After blood contact, the materials were removed and examined macroscopically and microscopically for the presence of blood clots. A further characterization of any clots was carried out with the aid of scanning electron microscopy, specifically with regard to fibrin deposits and aggregated platelets.
Für einen Test in vivo wurden z. B. Plastikmandrins der Braunülen oder der Arterienkatheter beschichtet und in die Femoralarterien von nicht antikoagulierten Tieren eingebracht. Als Kontrolle dienten unbeschichtete bzw. nur mit dem im Körper abbaubaren Beschichtungsmaterial beschichtete Mandrins. Nach Beendigung der Versuche wurden die Materialien herausgenommen und makroskopisch sowie mikroskopisch und rasterelektronenmikroskopisch auf Blutgerinnsel untersucht. Die mit den Mandrins in Berührung gekommenen Venenwände wurden mit Hilfe der Rasterelektronenmikroskopie und verschiedenen histologischen Methoden hinsichtlich Fibrinablagerungen, aggregierter Thrombozyten sowie Gewebereaktionen der Gefäßwände beurteilt.For an in vivo test, e.g. B. plastic mandrinsBraunulen or the arterial catheter coated and into theFemoral arteries from non-anticoagulated animalsbrought in. Uncoated or only served as controlswith the degradable coating material in the bodycoated mandrins. After the trials were completedthe materials taken out and macroscopic as wellmicroscopic and scanning electron microscopicBlood clot examined. The one in contact with the mandrinsvein walls that have come with the help of theScanning electron microscopy and various histological Methods for fibrin deposits, aggregatedPlatelets and tissue reactions of the vessel walls were assessed.
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