DE4224401A1 - Neue biologisch abbaubare Polymere für die Arzneistoffgalenik - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer modifizierter biologisch abbaubarer Homo- und Copolymere. Diese Polymere können vorzugsweise als Matrixmaterialien in parenteralen Langzeitabgabesystemen für spezielle Phar­maka, wie Peptide, Steroide, Cytostatika und Antibiotika, in der Human- und Veterinärmedizin sowie für diverse re­sorbierbare medizinische Hilfsmittel, insbesondere in der chirurgischen Praxis, eingesetzt werden.

Der Einsatz biologisch abbaubarer Polymere in Depotarznei­formen mit retardierter bzw. kontrollierter Wirkstoff­freisetzung wird vor allem durch ihr in vivo Freisetzungs- und Resorptionsverhalten bestimmt. Beides hängt in kom­plexer Weise von der chemischen Struktur des Wirkstoffs und des polymeren Matrixmaterials, von Molmasse und Mol­massenverteilung des Polymeren sowie von seiner Morpholo­gie ab. Biologisch abbaubare Polymere für die Arzneistoff­galenik sind vor allem aus der Gruppe der aliphatischen Polyester und - in wesentlich geringerem Umfang - der aliphatischen Polyamide bekannt. Die medikamentöse Thera­pie mit solchen Depotarzneiformen erfordert ein breites Spektrum unterschiedlichen Freisetzungsverhaltens, das man vor allem über die chemische Struktur zu steuern sucht.

Üblicherweise werden für diese pharmazeutischen Applika­tionen binäre Copolyester, beispielsweise der Glykol- und der Milchsäure eingesetzt (G.W. Hastings, P. Dualaque, Macromolecular Materials, CRC Press, Boca Raton, Florida 1984). Auch andere Kombinationen von α- bzw. ω-Hydroxycar­bonsäuren werden in der Fachliteratur beschrieben (vgl. beispielsweise R. Mank, G. Rafler, B. Nerlich, Pharmazie 46 (1991), 9). Wie in der DE-OS 34 30 852 beschrieben, läßt sich die Palette der aliphatischen Polyester durch Verwendung von binären oder ternären Copolymeren, die neben Milch- oder Glykolester bzw. Milch- und Glykolsäure hydroxylgruppenhaltige Verbindungen, vor allem Monsaccha­ride bzw. ihre Reduktionsprodukte enthalten, beträchtlich erweitern.

Die Homo- und Copolymeren der α- bzw. ω-Hydroxycarbonsäu­ren können durch Ringöffnungspolymerisation der cyclischen Diester (Lactide bzw. Lactone) oder durch Polykondensation der Hydroxycarbonsäuren selbst synthetisiert werden. Im Fall der α-Hydroxycarbonsäuren führt die Polykondensation aufgrund der thermodynamischen Stabilität ihrer cyclischen Ester und des Ringkettengleichgewichts jedoch nur zu rela­tiv niedermolekularen Produkten mit einem mittleren Mole­kulargewicht_n 5000. Hochmolekulare Polyester der α-Hy­droxycarbonsäuren erhält man ausschließlich durch Ring­öffnungspolymerisation der cyclischen Diester. Sowohl bei der Polykondensationsreaktion als auch der Ringöffnungs­polymerisation werden Stern-Polymere gebildet, d. h. ein Polyolrest als Zentralstelle ist von mehreren Säurerest-Ketten umgeben.

Insbesondere für die Darstellung modifizierter Polylactide bzw. Poly(glycolid-co-lactid)e bedeuten die bekannten Syntheseverfahren Ringöffnungspolymerisation für höher- und hochmolekulare und Polykondensation für niedermoleku­lare Materialien eine erhebliche Beschränkung hinsichtlich Art und Konzentration der Modifizierungskomponenten, wie dies aus der DE-OS 43 08 852 auch ersichtlich ist. Werden die modifizierten Polylactide oder Poly(lactid-co-glyco­lid)e wie üblich durch Ringöffnungspolymerisation synthe­tisiert, so wirken die hydroxylhaltigen Comonomeren als Coinitiatoren in der Initiierungsreaktion, und sie können deshalb infolge der bekannten Zusammenhänge zwischen mitt­leren Molekulargewicht und Coinitiatorkonzentration nur in geringen Mengen von weniger als 1 Mol% zugesetzt werden (vgl. beispielsweise H.-G. Elias: "Makromoleküle", Basel/Heidelberg: Hüthig & Wepf, 1975). Dementsprechend werden in der DE-OS 43 08 852 im allgemeinen auch nur 0,2% an Modifizierungskomponente im Vergleich zu Dilactid bzw. Dilactid-Diglycolid-Gemischen zugesetzt. Derartige geringe Mengen an Modifizierungskomponente können den chemischen Charakter, der von der Natur der im Makromolekül vorhande­nen Bindungen determiniert wird, nicht signifikant gegen­über dem unmodifizierten Polymeren verändern. Möglich sind nur gewisse Beeinflussungen des Löse- bzw. Quellverhaltens durch die Bildung vernetzter Strukturen mit der hydroxyl­gruppenhaltigen Komponente als Ausgangsstelle der Verzwei­gung. Werden, wie galenisch häufig gewünscht, größere Mengen an Modifizierungskomponente eingesetzt, so werden in Übereinstimmung mit den bekannten Gesetzmäßigkeiten zum Einfluß von Coinitiatoren auf den Verlauf von Polymerisa­tionsprozessen auch nur niedermolekulare Produkte mit Molmassen unter 3500 g/Mol erhalten, wie in der DE-OS 43 08 852 ausgeführt.

Weiterhin ist bei dem Einsatz von Coinitiatoren als Modi­fizierungskomponente nicht nur die Konzentration begrenzt, sondern vor allem auch die chemische Struktur der Kompo­ nente. Gefordert ist Kompatibilität mit dem Initiator und den der jeweiligen Polymerisation zugrundeliegenden Wachs­tumsreaktionen. Im Falle der Ringöffnungspolymerisation können nur hydroxylgruppenhaltige Verbindungen eingesetzt werden, da nur sie als Coinitiatoren wirken (vgl. auch F.E. Kohn et al., J. Appl. Polymer Sci. 29(1984) 3265).

Auch für die Darstellung durch Polykondensation gelten erhebliche Einschränkungen. Hier muß vor allem die Stö­chiometrie der Endgruppen durch den Comonomereinsatz ge­wahrt bleiben. Bei Verwendung von höherfunktionellen Mono­meren besteht darüber hinaus bereits bei relativ niedrigen Umsetzungsgraden die Gefahr der Vernetzung im Reaktions­verlauf. Derartige Materialien sind unlöslich und schwer schmelzbar und können daher nach den üblichen Methoden nicht mit Arzneistoffen beladen und zu einer applizier­baren Arzneiform verarbeitet werden.

Aufgabe der Erfindung ist die Entwicklung eines Verfahrens für parenteral applizierbare Polymere, das von resorbier­baren Polyestern ausgehend die Darstellung beliebiger biologisch abbaubarer Copolymerer mit Heterokettenstruktur gestattet. Das Verfahren soll bezüglich der Struktur und der Konzentration der Modifizierungskomponente nicht den Einschränkungen der bekannten Verfahren, wie z. B. Ringöff­nungspolymerisation und Gleichgewichtspolykondensation, unterliegen.

Weitere Aufgabe der Erfindung ist die Darstellung neuer, speziell modifizierter biologisch abbaubarer Polymere, die als Matrixmaterialien für pharmazeutische Depotarzneifor­men bzw. für Systeme mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung angewendet werden können.

Unter "biologisch abbaubar" ist im Zusammenhang mit der biomedizinischen Applikation von Polymeren die Biokompati­ bilität der Polymeren und ihrer Abbauprodukte sowie die vollständige Resorbierbarkeit des Polymeren in einem über­schaubaren Zeitraum von einigen Tagen bis zu einigen Mona­ten zu verstehen. Die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe eingesetzten aliphatischen Homo- und Copolyester weisen sowohl die erforderliche Biokompatibilität als auch die rückstandsfreie Resorbierbarkeit auf, wie umfangreiche klinische Studien sowie der jahrelange erfolgreiche Ein­satz als resorbierbare chirurgische Nahtmaterialien ge­zeigt haben.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß hoch­molekulare biologisch abbaubare Homo- und Copolyester zunächst mit einer bi- bzw. höherfunktionellen Verbindung alkoholytisch, aminolytisch oder acidolytisch gespalten und anschließend in einem zweiten Reaktionsschritt unter Einbau der Modifizierungskomponente wieder zu einem hoch­molekularen Heterokettenpolymeren, wie Polyestern, Poly­esteramiden, Polyetherestern oder Polyesteranhydriden, polykondensiert werden.

Als bi- bzw. höherfunktionelle Modifizierungskomponente eignen sich alle Stoffe, die als funktionelle Gruppen Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppen allein oder in beliebiger Kombination enthalten. Beispiele für solche Modifizierungskomponenten sind Polyole, wie z. B. Diole, Triole und Hexole (Zuckeralkohole), Diamine, Aminoalkoho­le, Dicarbonsäuren, Hydroxycarbonsäuren, Hydroxypolycar­bonsäuren sowie bi- und trifunktionelle Aminosäuren.

Bevorzugte Polyole sind die Hexole, besonders bevorzugt sind die Hexole Mannit und Sorbit. Bevorzugte Aminosäuren sind bi- und trifunktionelle Aminosäuren, hier vor allem die α-Aminosäuren, insbesondere die α-L-Aminosäuren. Ganz besonders bevorzugt sind die natürlich vorkom­menden α-L-Aminosäuren, wie zum Beispiel L-Glycin, L-Ala­ nin, L-Glutaminsäure, L-Lysin. Bevorzugte Hydroxycarbon­säuren sind Milch-, Glykol-, Hydroxybutter- und Hydroxyca­pronsäure sowie als polyfunktionelle Vertreter Wein- und Zitronensäure. Als reine Dicarbonsäuren können als Modifi­zierungskomponenten Bernstein- und Sebacinsäure eingesetzt werden.

Erfindungsgemäß geeignete biologisch abbaubare Polymere sind z. B. Polyester, wie z. B. Polyglycolid, Polylactid, Polyhydroxybuttersäure und Polycaprolacton sowie alle Copolymeren dieser Polyester in beliebiger Zusammenset­zung. Besonders geeignete biologisch abbaubare Polymere sind die die Homo- und Copolyester der Glykol und der D-, L- bzw. L-Milchsäure.

Gegenstand der Erfindung sind auch die bei der Alkoholyse der Aminolyse bzw. der Acidolyse der Polymeren gemäß den Reaktionsgleichungen (1) bis (3) gebildeten, die Modifi­zierungskomponente als terminale Endgruppe enthaltenden Reaktionsprodukte I bis III.

R₁ = Polyesterrest mit einer mittleren Molmasse von 500 g/mol_n 50 000 g/mol mit einer Methylengruppenzahl der Monomereinheit von n_CH₂=1 bis n_CH₂=5, wobei eine CH₂-Gruppe durch einen Alkylrest substituiert sein kann.
R₂ = R₂ weist die gleiche chemische Struktur wie R₁ auf, unterscheidet sich jedoch - ausgenommen den speziellen Fall_R₁=_R₂ bei gleicher Kettenlänge - in der mittleren Molmasse.
R₃ = mono- bzw. polyfunktioneller hydroxy-, amino- oder/und carboxysubstituierter aliphatischer oder cycloaliphatischer Rest.

R₁, R₂, R₃ entsprechend Gleichung (1)

R₁, R₂ entsprechend Gleichung (1), R₃ aliphatischer oder cycloaliphatischer Rest

Die mittleren Molekulargewichte der primären Spaltungs­produkte sind der Konzentration der Modifizierungskompo­nente und ihrer Funktionalität direkt porportional. Die Molekulargewichte der kettenverknüpfend behandelten primä­ren Spaltungsprodukte sind vor allem von der Art der funk­tionellen Gruppen und ihrer Reaktivität sowie dem Grad der Desorption der flüchtigen Reaktionsprodukte abhängig.

Nicht nur die bekannte polykondensationsfähige Kombination von Carboxyl- und Hydroxylgruppen ergibt hochmolekulare Kondensationsprodukte (Reaktionsgleichungen (4) und (6)), sondern auch die ether- und aminhaltigen Polymeren weisen hohe Molekulargewichte auf (Reaktionsgleichungen 5, 7 und 8).

R₁, R₂, R₃ jeweils entsprechend Gleichung (1)

Die erfindungsgemäßen Verfahren erlauben die Herstellung biologisch abbaubarer Polymere mit einem beliebigen Gehalt einer Modifizierungskomponente. Vorzugsweise beträgt der Gehalt der Modifizierungskomponente 0,005 bis 0,1 mol pro mol Monomereinheit. Auf diese Weise läßt sich das Abbau­verhalten gezielt der gewünschten Anwendung anpassen und in beliebiger Weise steuern.

Die erfindungsgemäßen Polymere zeichnen sich dadurch aus, daß sie die Modifizierungskomponente oder -komponenten statistisch über die Polymerketten verteilt enthalten. Es handelt sich um lineare Moleküle und nicht um Stern-Poly­mere, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind.

Durch die Wahl der Art und Menge der Modifizierungskom­ponente läßt sich das Löslichkeitsverhalten der biologisch abbaubaren Polymere in bisher nicht gekannter Breite be­einflussen. Auf diese Weise werden Polymere zugänglich, die - im Gegensatz zu den bekannten Polymeren - in physio­logisch unbedenklichen Lösungsmitteln löslich sind, so daß die Verwendung chlorierter Kohlenwasserstoffe bei der Beladung mit Arzneistoffen vermieden werden kann. Diese Eigenschaft macht die erfindungsgemäßen Polymere besonders als Matrix für lösungsmittelempfindliche Arzneistoffe interessant.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert.

AusführungsbeispieleMannithaltige PolylactideBeispiel 11.1 Spaltungsreaktion: Alkoholyse von Poly-D,L-Lactid mit Mannit

14,4 g Poly-D,L-Lactid mit einer relativen Lösungs­viskosität von η_rel = 1,62 (wenn nicht anders ange­geben, beziehen sich alle η_rel-Werte auf eine 0,5%ige Lösung in Dimethylformamid (DMF) bei 20°C) werden bei 180°C unter Stickstoff und intensivem Rühren mit 0,182 g Mannit umgesetzt. Nach vier Stunden wird die Reaktion beendet und das Reaktionsprodukt in Dime­thylformamid gelöst, in Ethanol gefällt und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Material weist ei­ne relative Lösungsviskosität von η_rel = 1,43 auf. Das membranosmometrisch ermittelte Molekulargewicht_n beträgt 40 500 g/mol.

1.2 Polykondensation des mannithaltigen Reaktionsproduk­tes entsprechend Gleichung (5)

Das entsprechend (1.1) hergestellte primäre Spal­tungsprodukt wird bei 180°C und 0,1 bis 0,2 Torr unter intensiver Durchmischung der Schmelze zwei Stunden lang polykondensiert. Nach beendeter Polykon­densation wird in DMF gelöst, in Ethanol gefällt und im Vakuum getrocknet. Das mannithaltige Poly-D,L-Lactid weist eine relative Lösungsviskosität von η_rel = 1,58 auf.

Beispiele 2 bis 4

Entsprechend Beispiel 1 werden Poly-D,L-Lactide (PLA) unterschiedlicher Molekulargewichte alkoholysiert und die mannithaltigen primären Spaltungsprodukte wieder polykon­densiert.

Tabelle 1: Mannithaltige Poly-D,L-Lactide

Sorbithaltige Poly-D,L-LactideBeispiele 5 und 6

28,8 g D,L-PLA mit einer relativen Lösungsviskosität von η_rel = 1,62 werden mit 1,82 g Sorbit innerhalb von einer Stunde gespalten und anschließend im Vakuum bei 180°C polykondensiert. Das sorbithaltige Polylactid wird in DMF gelöst, in Ethanol gefällt und im Vakuum getrocknet. In Abhängigkeit von den Polykondensationszeiten werden die in Tabelle 2 zusammengestellten relativen Lösungsviskositäten erhalten.

Tabelle 2: Sorbithaltige Poly-D,L-Lactide

Beispiel 7Sorbithaltiges Poly(glycolid(50)-co-lactid(50))

26,0 g Poly(glycolid(50)-co-lactid(50)) mit einer relati­ven Lösungsviskosität von η_rel = 1,35 werden entsprechend Beispiel 1 mit 1,82 g Sorbit gespalten und anschließend entsprechend Beispiel 2 polykondensiert. Die Reaktionszeit für die heterolytische Spaltung beträgt 1 h und für die anschließende Polykondensation 2 h. Der sorbithaltige äqui­molar zusammengesetzte Copolyester weist eine relative Lösungsviskosität von η_rel = 1,29 auf.

Aminosäurehaltige PolylactideBeispiel 8Glycinhaltiges Polylactid

28,8 g D,L-PLA mit einer relativen Lösungsviskosität von η_rel = 1,78 werden analog Beispiel 1 mit 0,75 g L-Glycin bei 180°C umgesetzt und aufgearbeitet. Das Reaktions­produkt weist in DMF einen η_rel-Wert von 1,38 auf. Nach Polykondensation analog Beispiel 2 wird ein glycinhaltiges Polylactid mit einem η_rel-Wert von 1,69 erhalten. Die Reak­tionszeit für die heterolytische Spaltung beträgt 1 h und für die anschließende Polykondensation 2 h.

Beispiele 9 bis 11

Analog Beispiel 8 werden zur Modifizierung von Polylactid bi- und trifunktionelle Aminosäuren eingesetzt. Die erhal­tenen aminosäure-terminierten bzw. aminosäurehaltigen Produkte sind in Tabelle 3 beschrieben.

Tabelle 3: Aminosäurehaltige Poly-D,L-Lactide

Beispiel 12Sorbithaltige Poly-β-hydroxybuttersäure (PHB)

17,2 g PHB mit einer relativen Lösungsviskosität von = 2,60 werden entsprechend Beispiel 1 mit 0,364 g Sorbit umgesetzt und anschließend entsprechend Beispiel 2 poly­kondensiert und aufgearbeitet. Die Reaktionszeit für die heterocyclische Spaltung beträgt 1 Stunde und für die an­schließende Polykondensation 2 Stunden. Die sorbithaltige PHB weist eine relative Lösungsviskosität von η_rel = 1,88 auf.

Beispiel 13

Die entsprechend Beispiel 1 bis 12 hergestellten biolo­gisch abbaubaren Polymeren weisen in Abhängigkeit von der Art und der Konzentration der Modifizierungskomponente in organischen Lösungsmitteln unterschiedliche Löslichkeiten auf. Damit lassen sich die Polymeren den vom jeweiligen Arzneistoff geforderten günstigsten Verformungsbedingun­gen, beispielsweise zu Mikrosphären oder zu Filmen optimal anpassen.

Tabelle 4

Löslichkeit der biologisch abbaubaren Polymere in organischen Lösungsmitteln

Beispiel 14

Zur Charakterisierung des Quell- und Abbauverhaltens wurden aus den erfindungsgemäß hergestellten Polymeren durch Lösungsmittelverdamp­fung Mikropartikel hergestellt und diese in einer Phosphatpufferlö­sung von pH = 7 bei 37°C gelagert. Für diese Untersuchungen wurde ein Verhältnis der Pufferlösung zum Polymeren von 200 : 1 gewählt.

14.1: Mannithaltiges Poly-D,L-Lactid

(Beispiel 1, Alkoholyseprodukt)

14.2: Mannithaltiges Poly-D,L-Lactid

(Beispiel 1, Polykondensationsprodukt)

14.3: Mannithaltiges Poly-L-lactid

(Molverhältnis: 0, 0125)

14.4: Sorbithaltiges Poly(glycolid(50)-co-lactid(50))

(Beispiel 7)

14.5: Cyclodextrinhaltiges Poly-L-lactid (0,9 Masse-%)

Claims (28)

1. Biologisch abbaubare Heterokettenpolymere,dadurch gekenn­zeichnet, daß sie durch heterolytische Spaltung aliphatischer Polyester mit bi- oder höherfunktionell substituierten Alipha­ten oder Cycloaliphaten und anschließende Polykondensation unter Abspaltung niedermolekularer Reaktionsprodukte herstell­bar sind.

2. Biologisch abbaubares Heterokettenpolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt des/der bi- oder höher­funktionell substituierten Aliphaten oder Cycloaliphaten 0,005 bis 0,1 Mol pro Mol Monomereinheit beträgt.

3. Biologisch abbaubares Heterokettenpolymer gemäß einem der An­sprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß der oder die substituierte(n) Aliphat(en) oder Cycloaliphat(en) nach hete­rolytischer Spaltung als terminale Endgruppe(n) und/oder Kettenbaustein(e) im Polymeren enthalten ist (sind).

4. Biologisch abbaubares Heterokettenpolymer gemäß einem der An­sprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der oder die substituierte(n) Aliphat(en) oder Cycloaliphat(en) Hydroxyl- und/oder Amino- und/oder Carboxylgruppen enthält.

5. Verfahren zur Herstellung biologisch abbaubarer Heterokettenpolymere, dadurch gekennzeichnet, daß aliphatische Polyester mit bi- oder höherfunktionell substituierten Alipha­ten oder Cycloaliphaten heterolytisch gespalten und anschlie­ßend unter Abspaltung niedermolekularer Reaktionsprodukte wieder polykondensiert werden.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als substituierte Aliphaten oder Cycloaliphaten Polyole verwendet werden.

7. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als substituierte Aliphaten oder Cycloaliphaten Diole verwendet werden.

8. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als substituierte Aliphaten oder Cycloaliphaten Triole verwendet werden.

9. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als substituierte Aliphaten oder Cycloaliphaten Hexole (Zuckeral­kohole) verwendet werden.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Hexole Mannit oder/und Sorbit verwendet werden.

11. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als substituierte Aliphaten oder Cycloaliphaten bi- oder trifunk­tionelle Aminosäuren eingesetzt werden.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Aminosäuren α-Aminosäuren eingesetzt werden.

13. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Aminosäuren die natürlich vorkommenden α-L-Aminosäuren einge­setzt werden.

14. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als substituierte Aliphaten oder Cycloaliphaten hydroxy-, amino- oder carboxysubstituierte Verbindungen eingesetzt werden, wobei die funktionellen Gruppen allein oder in beliebiger Kombination vorliegen können.

15. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als substituierte Aliphaten oder Cycloaliphaten Hydroxycarbonsäu­ren eingesetzt werden.

16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydroxycarbonsäuren Milch- oder/und Glykol- oder/und Hydroxy­butter- oder/und Hydroxycapronsäure eingesetzt werden.

17. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydroxycarbonsäuren Wein- oder/und Zitronensäure eingesetzt werden.

18. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als substituierte Aliphaten oder Cycloaliphaten Dicarbonsäuren eingesetzt werden.

19. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß als Dicarbonsäuren Bernstein- oder/und Sebacinsäure eingesetzt werden.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 19, dadurch gekenn­zeichnet, daß der aliphatische Polyester ein Copolymer der Glykol- und der Milchsäure ist.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der aliphatische Polyester ein Copolymer der Glykol- und der Milchsäure im Verhältnis 1 : 1 ist.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 19, dadurch gekenn­zeichnet, daß der Polyester ein Polylactid ist.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 19, dadurch gekenn­zeichnet, daß der aliphatische Polyester ein Polyglycolid ist.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 19, dadurch gekenn­zeichnet, daß der aliphatische Polyester Poly-β-hydroxybutter­säure ist.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 19, dadurch gekenn­zeichnet, daß der aliphatische Polyester ein Polycaprolacton ist.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 19, dadurch gekenn­zeichnet, daß der aliphatische Polyester ein Copolymer aus Polylactid und/oder Polyglycolid und/oder Polyhydroxybutter­säure und/oder Polycaprolacton ist.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 26, dadurch gekenn­zeichnet, daß pro Mol Monomereinheit 0,005 bis 0,1 Mol des/der bi- oder höherfunktionell substituierten Aliphaten oder Cy­cloaliphaten verwendet werden.

28. Verwendung von biologisch abbaubaren Heterokettenpolymeren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 als Matrixmaterialien für pharmazeutische Depotarzneiformen oder für Systeme mit gesteu­erter Wirkstofffreisetzung.