Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung.The present invention relates to new benzimidazole derivatives, processes fortheir manufacture and their pharmaceutical use.
Angiotensin-II ist ein körpereigenes Hormon, das starke vasokonstriktorische Eigenschaften besitzt. Bei der Entstehung des hohen Blutdrucks und von atherosklerotischen Prozessen spielt Angiotensin-II eine wichtige Rolle. Zur Therapie dieser Erkrankungen sollten kompetitive Angiotensin-II-Antagonisten gut geeignet sein. Die bislang bekannt gewordenen Angiotensin-II-Antagonisten sind jedoch Peptide, die neben einer unzureichenden Bioverfügbarkeit auch noch über partialagonistische Eigenschaften verfügen, was ihre Verwendung als Antihypertensiva einschränkt. So kann z. B. Saralasin als bekanntester Vertreter dieser Verbindungsklasse nur intravenös appliziert werden.Angiotensin-II is an endogenous hormone that is strong vasoconstrictorPossesses properties. With the emergence of high blood pressure and atheroscleroticProcesses play an important role in angiotensin-II. For therapyof these disorders, competitive angiotensin II antagonists should work wellbe. The angiotensin II antagonists that have become known so far arehowever, peptides that, in addition to insufficient bioavailability, also havehave partial agonistic properties, what their use as antihypertensivesrestricted. So z. B. Saralasin as the best known representative of thisCompound class can only be administered intravenously.
Als Nichtpeptiderge, oral wirksame Angiotensin-II-Antagonisten sind aus EP 2 563 310 und EP 324 377 Imidazolderivate der allgemeinen Formel A bekannt.As a non-peptide, orally active angiotensin II antagonists are outEP 2 563 310 and EP 324 377 imidazole derivatives of the general formula A are known.
In EP 245 637 werden 4,5,6,7-Tetrahydroimidazol[4,5-c]pyridinderivate der allgemeinen Formel B mit antihypertensiver Aktivität beschrieben.In EP 245 637 4,5,6,7-tetrahydroimidazole [4,5-c] pyridine derivatives of the generalFormula B described with antihypertensive activity.
Es wurde nun gefunden, daß Benzimidazolderivate der Formel I kompetitive Angiotensin-II-Antagonisten sind, die mit hoher Affinität an Angiotensin-II-Rezeptoren binden und in vitro und in vivo Angiotensin-II induzierte Effekte inhibieren. Sie stellen somit wirksame Antihypertensiva dar.It has now been found that benzimidazole derivatives of the formula I are competitiveAngiotensin II antagonists are those with high affinity for angiotensin II receptorsbind and in vitro and in vivo angiotensin-II induced effectsinhibit. They are effective antihypertensives.
Die Erfindung betrifft somit Benzimidazolderivate der Formel IThe invention thus relates to benzimidazole derivatives of the formula I.
worin
R¹ Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₄-Perfluoralkyl, S-(C₁-C₄)-Alkyl, NH-(C₁-C₄)-Alkyl, Di-(C₁-C₄)-alkylamino oder -CH₂-X-(C₁-C₄)-Alkyl,
R² die Restewherein
R¹ is hydrogen, C₁-C₈-alkyl, C₃-C₆-alkenyl, C₃-C₆-alkynyl, C₃-C₆-cycloalkyl, C₁-C₄-perfluoroalkyl, S- (C₁-C₄) alkyl, NH- (C₁-C₄) -Alkyl, di- (C₁-C₄) alkylamino or -CH₂-X- (C₁-C₄) alkyl,
R² the leftovers
oderor
R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₈-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, C₁-C₆-Alcylamino, C₁-C₆-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)alkylamino, (C₁-C₄)-Perfluoralkyl, COOR₉ oder (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl,
R⁶ die Gruppen -COOR⁹, -NHSO₂R¹⁰ oderR³, R⁴ and R⁵ are the same or different and are hydrogen, C₁-C₈-alkyl, C₁-C₈-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, C₁-C₆-alcylamino, C₁-C₆-alkylamino, di- (C₁- C₄) alkylamino, (C₁-C₄) perfluoroalkyl, COOR₉ or (C₁-C₆) -hydroxyalkyl,
R⁶ the groups -COOR⁹, -NHSO₂R¹⁰ or
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₈-Alkoxy oder Halogen,
R⁹ Wasserstoff oder C₁-C₈-Alkyl,
R¹⁰ C¹-C⁸-Alkyl oder (C¹-C⁴)-Perfluoralkyl,
X Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe NH,
a 0-2,
b 3 oder 4, sowie deren Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze bedeuten.R⁷ and R⁸ are identical or different and are hydrogen, C₁-C₈-alkyl, C₁-C₈-alkoxy or halogen,
R⁹ is hydrogen or C₁-C₈ alkyl,
R¹⁰ C¹-C⁸-alkyl or (C¹-C⁴) -perfluoroalkyl,
X oxygen, sulfur or the group NH,
a 0-2,
b means 3 or 4, and their acid addition salts or base addition salts.
Sowohl die Alkylgruppen R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ als auch die Alkylreste der Alkoxygruppen R³, R⁴, R⁵, R⁷ und R⁸ sind als gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-8 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, wobei Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1-5 C-Atomen besonders bevorzugt sind.Both the alkyl groups R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ and R¹⁰ as well as the alkylresidues of the alkoxy groups R³, R⁴, R⁵, R⁷ and R⁸ are straight or branchedto consider chain alkyl groups with 1-8 C atoms, such as methyl,Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, where alkyl groups or alkoxy groups with 1-5C atoms are particularly preferred.
R¹¹ als C₁-C₄-Alkyl kann Methyl, Ethyl, n-Propyl-, Isopropyl oder n-Butyl bedeuten.R¹¹ as C₁-C₄ alkyl can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butylmean.
Als Alkenylgruppen mit 3-6 C-Atomen kommen z. B. 1-Propenyl, Alkyl, 1-Methylvinyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl in Betracht.As alkenyl groups with 3-6 C atoms come e.g. B. 1-propenyl, alkyl, 1-methyl vinyl,1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-hexenyl,2-hexenyl.
Mit R₁ als C₃-C₆-Alkinylgruppe sind z. B. gemeint: 1-Propinyl, Propargyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl.With R₁ as C₃-C₆ alkynyl z. B. meant: 1-propynyl, propargyl, 1-butynyl,2-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl.
C₃-C₆-Cycloalkyl für R₁ bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl. Die sonstigen Alkylreste mit 1-4 C-Atomen, z. B. in den Gruppen Perfluoralkyl, -S-Alkyl, -NH-Alkyl, Dialkylamino oder -CH₂-X-(C₁-C₄)-Alkyl sind ebenfalls als geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen, wie sie oben bereits genannt wurden, zu verstehen. R³, R⁴, R⁵, R⁷ und R⁸ als Halogen kann F, Cl, Br und J bedeuten, wobei Chlor und Brom bevorzugt sein sollen. Wenn die Reste R³, R⁴ und R⁵ eine C₁-C₆-Acylamino bedeuten, so sind damit die Reste Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl usw. gemeint.C₃-C₆-cycloalkyl for R₁ means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.The other alkyl radicals with 1-4 carbon atoms, e.g. B. in the groups perfluoroalkyl,-S-alkyl, -NH-alkyl, dialkylamino or -CH₂-X- (C₁-C₄) alkyl are alsoas straight-chain or branched-chain alkyl groups, as already mentioned abovewere mentioned to understand. R³, R⁴, R⁵, R⁷ and R⁸ as halogen can be F, Cl, Brand J mean, chlorine and bromine should be preferred. If the residues R³,R⁴ and R⁵ represent a C₁-C₆ acylamino, so the radicals are formyl,Acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc. meant.
Zur Salzbildung mit den freien Säuren sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.Inorganic and organic bases are used to form salts with the free acidssuitable as the person skilled in the art for the formation of physiologically compatible saltsare known. Examples include: alkali metal hydroxides such as sodium andPotassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides, such as calcium hydroxide, ammonia, amines, such asEthanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, morpholine, tris(hydroxymethyl) methylamine etc.
Für die Salzbildung kommen als Säurereste physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C₁-C₄-Alkyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt.Physiologically acceptable acid residues are used as acid residues for salt formationin question. Preferred acids are organic carboxylic acids and sulfonic acids1-15 carbon atoms corresponding to the aliphatic cyclo-aliphatic, aromatic,belong to aromatic-aliphatic and heterocyclic series. TheseAcids can be saturated, unsaturated and / or polybasic and / or in the usual wayBe substituted in ways. Examples of the substituents are C₁-C₄ alkyl,Hydroxy, C₁-C₄ alkoxy, oxo or amino groups or halogen atoms (F,Cl, Br) mentioned.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Mischsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, β-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfoinsäure, Cycloihexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(β-chloräthylaminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperrazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.Examples of the following carboxylic acids are: formic acid, acetic acid,Propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid,Caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid,Lauric acid, tridecylic acid, myristic acid, pentadecylic acid, trimethyl acetic acid,Diethyl acetic acid, tert-butylacetic acid, cyclopropylacetic acid, cyclopentylacetic acid,Cyclohexylacetic acid, cyclopropanecarboxylic acid, cyclohexanecarboxylic acid,Phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, methoxyacetic acid, ethoxyacetic acid,Mono-, di- and trichloroacetic acid, amino acetic acid, diethylamino acetic acid,Piperidinoacetic acid, morpholinoacetic acid, mixed acid, succinic acid,Adipic acid, benzoic acid, with halogen, trifluoromethyl, hydroxy or carboxy groupssubstituted benzoic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, furan-2-carboxylic acid,Cyclopentylpropionic acid. Acyl radicals are particularly preferredconsidered with up to 10 carbon atoms. Examples of suitable sulfonic acids are:Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, isopropanesulfonic acid, β-chloroethanesulfonic acid,Butanesulfonic acid, cyclopentanesulfoic acid, cycloihexanesulfonic acid,Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid,N, N-dimethylaminosulfonic acid, N, N-diethylaminosulfonic acid, N, N-bis- (β-chloroethylaminosulfonic acid,N, N-diisobutylaminosulfonic acid, N, N-dibutylaminosulfonic acid,Pyrrolidino, piperidino, piperazino, N-methylpiperrazino and morpholinosulfonic acidin question.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Benzimidazolderivate der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter WeiseThe invention further relates to a method for producing the benzimidazole derivativesof formula I, characterized in that one known in per sewise
Die Umsetzung der Benzimidazolderivate II mit den Alkylierungsmitteln III wird bevorzugt in polaren Lösungsmitteln, wie niederen Alkoholen, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid unter Zugabe von Basen, wie Natriumhydrid, Natriummethanolat oder Kaliumcarbonat durchgeführt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel II in Dimethylformamid gelöst und unter Zugabe von Natriumhydrid mit 4′-Brommethyl-biphenyl-2-carbonsäuremethylester bei Temperaturen von 0-50°C umgesetzt. Die anschließende Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt wahlweise durch saure oder alkalische Hydrolyse.The reaction of the benzimidazole derivatives II with the alkylating agents IIIpreferably in polar solvents, such as lower alcohols, dimethylformamideor dimethyl sulfoxide with the addition of bases such as sodium hydride, sodium methoxideor potassium carbonate. For example, a connection of theFormula II dissolved in dimethylformamide and with the addition of sodium hydride4'-Bromomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester at temperatures from 0-50 ° C.implemented. The protective groups can then be split off optionallyby acidic or alkaline hydrolysis.
Ausgehend von den Nitroanilinderivaten VIBased on the nitroaniline derivatives VI
mit R³, R⁴ und R⁵ in den oben angegebenen Bedeutungen erhält man durch Umsetzung mit den Alkylierungsreagenzien der Formel III N-substituierte Nitroanilinderivate der Formel VIIwith R³, R⁴ and R⁵ in the meanings given above is obtained byReaction with the alkylation reagents of formula III N-substituted nitroaniline derivativesof formula VII
mit a, R², R³, R⁴ und R⁵ in den oben angegebenen Bedeutungen, die mit Raney-Nickel oder Palladium/Kohle zu den Ausgangsverbindungen der Formel IV hydriert werden.with a, R², R³, R⁴ and R⁵ in the meanings given above, withRaney nickel or palladium / carbon to the starting compounds of formula IVbe hydrogenated.
Die Umsetzung der Nitroanilin-Derivate VI mit den Alkylierungsmitteln III wird bevorzugt in polaren Lösungsmitteln, wie niederen Alkoholen, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid unter Zugabe von Basen, wie Natriumhydrid, Natriummethanolat oder Kaliumcarbonat durchgeführt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel VI in Dimethylformamid gelöst und unter Zugabe von Kaliumcarbonat mit 4′-Brommethyl-biphenyl-2-carbonsäuremethylester bei Temperaturen von 0-50°C umgesetzt. Die anschließende Reduktion der Nitrogruppe erfolgt bevorzugt durch eine Hydrierung in polaren Lösungsmitteln wie Essigsäure oder niederen Alkoholen unter Zugabe von Hydrierungskatalysatoren wie Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle. Der Ringschluß zu den Benzimidazolderivaten I wird bevorzugt mit Orthocarbonsäureestern V bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Die anschließende Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt wahlweise durch saure oder alkalische Hydrolyse.The implementation of the nitroaniline derivatives VI with the alkylating agents IIIpreferably in polar solvents, such as lower alcohols, dimethylformamideor dimethyl sulfoxide with the addition of bases such as sodium hydride, sodium methoxideor potassium carbonate. For example, a connection of theFormula VI dissolved in dimethylformamide and with the addition of potassium carbonate4'-Bromomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester at temperatures from 0-50 ° C.implemented. The subsequent reduction of the nitro group is preferably carried out byhydrogenation in polar solvents such as acetic acid or lower alcoholswith the addition of hydrogenation catalysts such as Raney nickel or palladiumon coal. The ring closure to the benzimidazole derivatives I is preferred withOrthocarboxylic acid esters V carried out at elevated temperature. The subsequent oneThe protective groups are split off either by acidic or alkaline onesHydrolysis.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nachträglich mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure, oder aber mit Basen wie Natronlauge, Kalilauge oder Triethylamin in für die therapeutische Anwendung geeignete Salze überführt werden.The compounds of the formula I thus obtained can subsequently be mixed with mineral acids,such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid or with organicAcids, such as acetic acid, fumaric acid or maleic acid, or withBases such as sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution or triethylamine in for the therapeuticSuitable salts are transferred using.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislauf-Systems geeignet, die durch Angiotensin-II-Antagonisten beeinflußt werden, wie zum Beispiel Hypertonie Herzinsuffizienz, Angina Pectoris und Arteriosklerose. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken in Dosierungen zwischen 0,01 bis 100 mg/kg.The compounds of formula I according to the invention are for the treatment of diseasesof the cardiovascular system by angiotensin II antagonistsare affected, such as hypertension heart failure, anginaPectoris and arteriosclerosis. The compounds of the invention act inDosages between 0.01 and 100 mg / kg.
Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel. Für die Zubereitung von Arzneimitteln, die eine oder mehrere von der Formel I umfaßte Verbindungen enthalten, werden in der Galenik übliche Hilfs- und Trägerstoffe verwendet.The invention thus also relates to the use of the compounds of the formula I.as a medicine. For the preparation of medicines containing one or moreCompounds encompassed by the formula I are common in galenicsAuxiliaries and carriers used.
a) 78,6 g 2-Iodbenzoesäuremethylester werden in 400 ml Toluol gelöst und mit 300 ml einer zwei-molaren Natriumcarbonatlösung gemischt. Eine Lösung von 43,4 g 4-Methylphenylboronsäure in 150 ml Methanol wird zugegeben. Das Reaktionsgefäß wird mit Stickstoff gespült und es werden 3,0 g Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(O) zugegeben. Unter heftigem Rühren wird das Reaktionsgemisch für fünf Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus einem Liter zwei-molarer Natriumcarbonatlösung und 50 ml Ammoniaklösung gegossen und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird über 0,03 mbar und 110-120°C destilliert und anschließend aus Hexan umkristallisiert. Es werden 66,0 g 4-Methyl-biphenyl-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 56-58° erhalten.a) 78.6 g of methyl 2-iodobenzoate are dissolved in 400 ml of toluene and mixed with300 ml of a two-molar sodium carbonate solution mixed. A solution from43.4 g of 4-methylphenylboronic acid in 150 ml of methanol are added. The reaction vesselis flushed with nitrogen and 3.0 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) added. With vigorous stirring, the reaction mixtureheated to 100 ° C for five hours. After cooling, it willReaction mixture on a mixture of one liter of two-molar sodium carbonate solutionand 50 ml of ammonia solution and poured several times with dichloromethaneextracted. The combined organic phases are over sodium sulfatedried, filtered off and concentrated. The residue becomes over 0.03 mbar andDistilled 110-120 ° C and then recrystallized from hexane. It will66.0 g of 4-methyl-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester with a melting point of 56-58 °receive.
b) 23,0 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 18,0 g N-Bromsuccinimid und 1,0 g Dibenzoylperoxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird vier Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das entstandene Succinimid abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Es werden 28,0 g 4′-Brommethyl-biphenyl-2-carbonsäuremethylester als zähes Öl erhalten.b) 23.0 g of the compound obtained under a) are dissolved in 250 ml of carbon tetrachloridedissolved and mixed with 18.0 g of N-bromosuccinimide and 1.0 g of dibenzoyl peroxide.The reaction mixture is refluxed for four hours. After thisAfter cooling, the resulting succinimide is filtered off and the filtrate is concentrated.The residue is distilled in a high vacuum. There will be 28.0 g4'-Bromomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester obtained as a viscous oil.
a) 0,83 g 2-Propyl-benzimidazol werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,17 g 80%igem Natriumhydrid versetzt. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,20 g 4′-Brommethl-biphenyl-2-carbonsäuremethylester in 20 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach zwanzig Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Kieselgel mit einem Dichlormethan- Methanol-Gemisch 20 : 1 chromatographiert. Es werden 0,95 g 2-[4-(2-Propyl-1-benzimidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäuremethylester als Öl erhalten.a) 0.83 g of 2-propyl-benzimidazole are dissolved in 15 ml of dimethylformamide and with0.17 g of 80% sodium hydride are added. After hydrogen evolution has endeda solution of 1.20 g of 4′-bromomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester added dropwise in 20 ml of dimethylformamide. After twentyThe reaction mixture is poured into water for hours and extracted with ethyl acetate.The organic phase is over silica gel with a dichloromethane Methanol mixture 20: 1 chromatographed. 0.95 g of 2- [4- (2-propyl-1-benzimidazolylmethyl) phenyl] benzoic acid methyl ester obtained as an oil.
b) 0,50 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 30 ml Methanol und 10 ml zwei-normaler Natronlauge zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch zum Teil eingeengt und mit Ether extrahiert. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung wird auf 3,9 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Es werden 0,39 g 2-[4-(2-Propyl-1-benzimidazolyl-methyl)-phenyl]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 248-250° erhalten.b) 0.50 g of the compound obtained under a) are in a mixture of 30 mlMethanol and 10 ml of two-normal sodium hydroxide solution for two days at room temperaturetouched. The mixture is then partly concentrated and extracted with ether.The pH of the aqueous solution is adjusted to 3.9. TheThe resulting precipitate is filtered off and recrystallized from aqueous alcohol.There are 0.39 g of 2- [4- (2-propyl-1-benzimidazolyl-methyl) phenyl] benzoic acidobtained from the melting point 248-250 °.
a) 1,26 g 4-Methoxy-2-nitroanilin und 1,50 g 4′-Brommethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester werden in 25 ml Dichlormethan gelöst und mit 0,45 g N-Benzyltriethylammoniumchlorid und 10 ml 32%iger Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt und dann auf ein Essigester-Wasser-Gemisch gegeben. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäure (Laufmittel Cyclohexan/Essigester 4 : 1) gereinigt. Es werden 1,20 g N-(4-Methoxy-2-nitrophenyl)-4′-aminomethyl-biphenyl-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 118-119°C erhalten.a) 1.26 g of 4-methoxy-2-nitroaniline and 1.50 g of 4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl esterare dissolved in 25 ml dichloromethane and mixed with 0.45 g N-Benzyltriethylammoniumchlorid and 10 ml of 32% sodium hydroxide solution. TheThe reaction mixture is stirred intensively at room temperature for two hoursthen added to an ethyl acetate-water mixture. The organic phase willwashed with water, dried over magnesium sulfate, filtered off and concentrated.The residue is over a silica gel (mobile phase cyclohexane / ethyl acetate4: 1) cleaned. 1.20 g of N- (4-methoxy-2-nitrophenyl) -4'-aminomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester of melting point 118-119 ° C.receive.
b) 1,06 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 60 ml Essigester gelöst, mit 0,30 g Raney-Nickel versetzt und unter Normaldruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Essigester-Hexan-Gemisch umkristallisiert. Es werden 0,85 g N-(4-Methoxy-2-aminophenyl)-4′-aminomethyl-biphenyl-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 101-102°C erhalten.b) 1.06 g of the compound obtained under a) are dissolved in 60 ml of ethyl acetate,mixed with 0.30 g of Raney nickel and hydrogenated under normal pressure. After finishedHydrogen absorption, the catalyst is filtered off and the filtrateconstricted. The residue is recrystallized from an ethyl acetate-hexane mixture.0.85 g of N- (4-methoxy-2-aminophenyl) -4'-aminomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester of melting point 101-102 ° C.
c) 0,76 g der unter b) erhaltenen Verbindung werden in ethanolischer Salzsäure gelöst. Die Mischung wird nach zwanzig Minuten eingeengt und mit einer Lösung von 0,75 g Orthovaleriansäuretrimethylester in 15 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird fünf Stunden am Rückfluß erhitzt, nach dem Abkühlen eingeengt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mehrmals mit konzentrierter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Es werden 0,90 g 2-[4-(2-Butyl-5-methoxy-1-benzimidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäuremet-hylester als Öl erhalten.c) 0.76 g of the compound obtained under b) are in ethanolic hydrochloric acidsolved. The mixture is concentrated after twenty minutes and with aSolution of 0.75 g of trimethyl orthovalerate in 15 ml of methanol.The reaction mixture is refluxed for five hours after whichCooled down and extracted with ethyl acetate. The organic phase willwashed several times with concentrated sodium bicarbonate solution, overDried sodium sulfate, filtered off and concentrated. 0.90 g of 2-[4- (2-butyl-5-methoxy-1-benzimidazolylmethyl) phenyl] benzoic acid methyl esterpreserved as oil.
d) 0,86 g der unter c) erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 80 ml Methanol und 20 ml zweinormaler Natronlauge zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch zum Teil eingeengt und mit Ether extrahiert. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung wird auf 5,2 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Es werden 0,59 g 2-[4-(2-Butyl-5-methoxy-1-benzimidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 200-201°C erhalten.d) 0.86 g of the compound obtained under c) are in a mixture of 80 mlMethanol and 20 ml two normal sodium hydroxide solution stirred for two days at room temperature.The mixture is then partly concentrated and extracted with ether.The pH of the aqueous solution is adjusted to 5.2. The emergingThe precipitate is filtered off and recrystallized from aqueous methanol.0.59 g of 2- [4- (2-butyl-5-methoxy-1-benzimidazolylmethyl) -phenyl] -benzoic acid obtained from the melting point 200-201 ° C.
0,21 g der im Beispiel 2c) erhaltenen Verbindung werden in 5 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure zwei Stunden auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und aus einem Ethanol-Ether-Gemisch umkristallisiert. Es werden 0,20 g 2-[4-(2-Butyl-5-hydroxy-1-benzimidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäure, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 231-232°C erhalten.0.21 g of the compound obtained in Example 2c) are dissolved in 5 ml of 47% hydrobromic acidheated to 140 ° C for two hours. After cooling, theThe precipitate is filtered off and recrystallized from an ethanol-ether mixture.0.20 g of 2- [4- (2-butyl-5-hydroxy-1-benzimidazolylmethyl) phenyl] -benzoic acid, hydrobromide obtained from the melting point 231-232 ° C.
Die folgenden Beispiele werden auf analoger Weise hergestellt.The following examples are made in an analogous manner.
a) 1,65 g 2-Propylthio-benzimidazol werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,21 g Natriumhydrid versetzt. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,20 g 4-Brommethyl-zimtsäuremethylester (J. Chem. Soc. PT II 1983, 843) in 5 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach zwanzig Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch 95 : 5 chromatographiert. Es werden 1,05 g 4-(2-Propylthio-1-benzimidazolylmethyl)-zimtsäuremethylester als Öl erhalten.a) 1.65 g of 2-propylthio-benzimidazole are dissolved in 10 ml of dimethylformamide andmixed with 0.21 g of sodium hydride. After hydrogen evolution has endedis a solution of 2.20 g of 4-bromomethyl-cinnamic acid methyl ester at room temperature(J. Chem. Soc. PT II 1983, 843) added dropwise in 5 ml of dimethylformamide.After twenty hours, the reaction mixture is poured into water and withExtracted ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate,filtered off and concentrated. The residue is covered with silica gelchromatographed on a dichloromethane-methanol mixture 95: 5. It will1.05 g of methyl 4- (2-propylthio-1-benzimidazolylmethyl) cinnamate as an oilreceive.
b) 1,00 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 80 ml Methanol und 20 ml zweinormaler Natronlauge zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch zum Teil eingeengt und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäure angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Es werden 0,40 g 4-(2-Propylthio-1-benzimidazolylmethyl)zimtsäure vom Schmelzpunkt 186-190°C erhalten.b) 1.00 g of the compound obtained under a) are in a mixture of 80 mlMethanol and 20 ml two normal sodium hydroxide solution for two days at room temperaturetouched. The mixture is then partly concentrated and with etherextracted. The aqueous solution is acidified with acetic acid. TheThe resulting precipitate is filtered off and recrystallized from aqueous acetone.There are 0.40 g of 4- (2-propylthio-1-benzimidazolylmethyl) cinnamic acidobtained from melting point 186-190 ° C.
1,50 g 2-Butyl-benzimidazol werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,21 g Natriumhydrid versetzt. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,20 g 4-Brommethyl-zimsäuremethylester in 5 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach zwanzig Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch 95 : 5 chromatographiert. Es werden 1,61 g 4-(2-Butyl-1-benzimidazolylmethyl)-zimtsäuremethylester als Öl erhalten.1.50 g of 2-butyl-benzimidazole are dissolved in 10 ml of dimethylformamide and with0.21 g of sodium hydride are added. After the evolution of hydrogen has endedat room temperature a solution of 2.20 g of 4-bromomethyl-cimic acid methyl esteradded dropwise in 5 ml of dimethylformamide. After twenty hours it will beThe reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. Theorganic phase is dried over sodium sulfate, filtered off andconstricted. The residue is washed over silica gel with a dichloromethaneMethanol mixture 95: 5 chromatographed. 1.61 g of 4- (2-butyl-1-Benzimidazolylmethyl) cinnamic acid obtained as an oil.
b) 1,50 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 80 ml Methanol und 20 ml zwei-normaler Natronlauge zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch zum Teil eingeengt und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäure angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Es werden 0,90 g 4-(2-Butyl-1-benzimidazolylmethyl)-zimtsäure vom Schmelzpunkt 149-153°C erhalten.b) 1.50 g of the compound obtained under a) are in a mixture of 80 mlMethanol and 20 ml of two normal sodium hydroxide solution for two days at room temperaturetouched. The mixture is then partly concentrated and with etherextracted. The aqueous solution is acidified with acetic acid. TheThe resulting precipitate is filtered off and recrystallized from aqueous acetone.There are 0.90 g of 4- (2-butyl-1-benzimidazolylmethyl) cinnamic acid fromMelting point 149-153 ° C obtained.
Zum Test auf Angiotensin-II antagonistische Eigenschaften in der Gefäßmuskulatur wurden spiralig geschnittene Streifen der Kaninchenaorta benutzt. Die Streifen wurden in Organbädern in einer Krebs-Ringer-Lösung bei 37°C mit 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid begast. Während einer achtzigminüten Äquilibrierungsphase wurde die Gefäßspannung auf 4 p eingestellt. Durch 4,64×10-8 mol/l Angiotensin-II wurden isometrische Kontraktionen der Streifen in An- und Abwesenheit unterschiedlicher Konzentrationen der Prüfsubstanzen ausgelöst. Die IC50-Werte für die Angiotensin-II Hemmwirkung wurden aus den Dosis-Wirkungskurven bestimmt.Spirally cut strips of the rabbit aorta were used to test for angiotensin-II antagonistic properties in the vascular muscles. The strips were gassed in organ baths in a Krebs-Ringer solution at 37 ° C with 95% oxygen and 5% carbon dioxide. During an eighty minute equilibration phase, the vascular tension was adjusted to 4 p. 4.64 × 10-8 mol / l angiotensin-II triggered isometric contractions of the strips in the presence and absence of different concentrations of the test substances. The IC50 values for the angiotensin-II inhibitory activity were determined from the dose-response curves.
Die Rezeptorbindungsstudien wurden mit Plasmamembranen von Rindernebennierenrinden durchgeführt. Die auf Angiotensin-II antagonistische Eigenschaften zu untersuchenden Prüfsubstanzen wurden eine Stunde in unterschiedlichen Konzentrationen in Gegenwart von 10-8 mol/l 3-H- oder 125-I-Angiotensin-II inkubiert. Nach dem Abfiltrieren wurde zweimal mit eiskalter, mit Phosphat gepufferter Kochsalzlösung gewaschen und der Rückstand getrocknet. Über die Messung der Radioaktivität wurden Verdrängungskurven erhalten. Die angegebenen KF-Werte stellen das Verhältnis der IC50-Werte der entsprechenden Prüfsubstanzen und Saralasin dar.Receptor binding studies were performed on plasma membranes from bovine adrenal cortex. The test substances to be examined for angiotensin-II antagonistic properties were incubated for one hour in different concentrations in the presence of 10-8 mol / l 3-H- or 125-I-angiotensin-II. After filtering, the mixture was washed twice with ice-cold saline solution buffered with phosphate and the residue was dried. Displacement curves were obtained by measuring radioactivity. The specified KF values represent the ratio of the IC50 values of the corresponding test substances and saralasin.
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