DE3841397A1 - Porous absorbable medicinal substance carrier - Google Patents

Abstract

The invention relates to a porous, absorbable medicinal substance carrier in which the medicinal substance carrier which consists, for example, of collagen is coated with an absorbable, degradable, aliphatic polyester as coating agent. A pharmaceutical agent is contained in the porous medicinal substance carrier and/or the aliphatic polyester. This agent is released to the extent that the coating agent is broken down or hydrolysed after introduction into the body.

Description

Translated fromGerman

Die Erfindung betrifft einen Arzneistoffträger aus einem porösen, resorbierbaren Material wie Kollagen, wobei dieser Arzneistoffträger mit einem resorbierbaren degradierbaren aliphatischen Polyester, der als Verlackungsmittel dient, beschichtet ist. In dem Arzneistoffträger und/oder dem Verlackungsmittel ist außerdem mindestens ein Arzneimittelwirkstoff enthalten.The invention relates to a drug carrier from aporous, resorbable material such as collagen, this beingDrug carrier with a resorbable degradablealiphatic polyester, which serves as a coating agent,is coated. In the drug carrier and / orLaking agent is also at least oneContain drug active ingredient.

Die moderne Entwicklung in der Medizin sieht eine gesteuerte lokale Anwendung von Arzneistoffen im Körperinneren vor. Hierzu werden implantierbare Arzneistoff-Formen unter Verwendung von resorbierbaren und auch nicht resorbierbaren Systemen eingesetzt. Mit Hilfe der modernen Techniken können, insbesondere in Kombination mit Arzneistoffträgern, Arzneistoffe gezielt in den Körper eingebracht werden. Neben üblichen, chirurgischen Eingriffen in den Körper stehen hierzu auch endoskopische Techniken zur Verfügung. Durch die gezielte Implantation können hohe lokale Konzentrationen erreicht werden. Gleichzeitig werden die bei systemischer Verabreichung häufig auftretenden Nebenwirkungen ganz oder zumindest teilweise vermieden. Dies ist insbesondere bei septischen Eingriffen, aber auch zur Behandlung von malignen Geschwulsten erwünscht. Insbesondere in der Tumorchirugie ist eine längere, vor Ort gezielt wirkende Konzentration eines Cytostatikums wünschenswert.The modern development in medicine sees onecontrolled local application of drugs inBody inside. For this purpose, implantableDrug forms using absorbable andalso used non-absorbable systems. With helpof modern techniques, especially in combinationwith drug carriers, drugs targeted into the bodybe introduced. In addition to usual, surgicalInterventions in the body are also endoscopicTechniques available. Through the targeted implantationhigh local concentrations can be reached.At the same time, those with systemic administrationcommon side effects completely or at leastpartially avoided. This is especially true with septicInterventions, but also for the treatment of malignancies Swollen desirable. Especially in tumor surgeryis a longer, targeted action on siteof a cytostatic is desirable.

Nicht resorbierbare Arzneistoffträgersysteme, z. B. auf Basis von den Knochenzementen wie Polymethylmethacrylat-(PMMA)-Kunststoffen, können mit Arzneistoffen kombiniert werden. Dabei ist aber die Freisetzung des Arzneistoffs, unabhängig vom Ort der Implantation im Körper, häufig kurzfristig und es erfolgt darüber hinaus oftmals nur eine unvollständige Abgabe der eingearbeiteten Arzneistoffe, wie für verschiedene Antibiotika und Cytostatika gezeigt wurde.Non-absorbable drug delivery systems, e.g. B. onBasis of the bone cements such as polymethyl methacrylate(PMMA) plastics, can be combined with drugswill. But here is the release of the drug,regardless of the location of the implantation in the body, oftenat short notice and there is often only oneincomplete delivery of the incorporated drugs, such ashas been shown for various antibiotics and cytostatics.

Resorbierbare Arzneistoffträgersysteme, z. B. solche auf Basis von Kollagen, Fibrin, Albumin, Chitin, Oxyzellulose, oder auch andere resorbierbare, bzw. degradierbare synthetisch hergestellte Arzneistoffträger, weisen nach Kombination mit einem oder mehreren Arzneimittelwirkstoffen, vom Ort der Implantation abhängig, unterschiedliche Verfügbarkeiten auf. In gut perfundierten Geweben erfolgt eine rasche Abgabe des Arzneimittelwirkstoffs, bevor der Träger komplett resorbiert ist.Absorbable drug delivery systems, e.g. B. suchBasis of collagen, fibrin, albumin, chitin, oxycellulose,or also other resorbable or degradablesynthetically produced drug carriers, proveCombination with one or moreActive pharmaceutical ingredients, depending on the location of the implantation,different availabilities. In well perfusedTissues are released quicklyActive pharmaceutical ingredient before the carrier is completeis absorbed.

Bekannt sind resorbierbare poröse Arzneistoffträger mit darin enthaltenen Wirkstoffen. Bekannt sind auch resorbierbare und degradierbare Polyester, z. B. solche auf Basis von Polyglykolsäure (PGS), Polymilchsäure (PLS), Polyhydroxibuttersäure (PHB) oder Polyhydroxipropionsäure (PHP), oder Copolymeren aus den vorgenannten Verbindungen. Diese resorbierbaren und degradierbaren Polyester sind als resorbierbare Nahtmaterialien erprobt worden und zum Teil im Handel. Sie werden durch Hydrolyse im Körpergewebe im Verlauf von mehreren Stunden bis zu mehreren Tagen - in Abhängigkeit von der Dicke der Fäden, bzw. deren Oberfläche, und dem Molekulargewicht des Polyesters - abgebaut.Absorbable porous drug carriers are also knownactive substances contained therein. Are also knownresorbable and degradable polyester, e.g. B. suchbased on polyglycolic acid (PGS), polylactic acid (PLS),Polyhydroxybutyric acid (PHB) or polyhydroxy propionic acid(PHP), or copolymers of the aforementioned compounds.These absorbable and degradable polyesters are asabsorbable sutures have been tried and tested in partin trade. They are caused by hydrolysis in the body tissuesCourse from several hours to several days - in Depending on the thickness of the threads, or theirSurface area, and the molecular weight of the polyester -reduced.

Aufgabe der Erfindung ist es, einen Arzneimittelträger in Kombination mit einem Arzneimittelwirkstoff für die inkorporale Anwendung zur Verfügung zu stellen, bei dem eine gezielte retardierte Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt. Diese Aufgabe wird durch einen porösen resorbierbaren Arzneistoffträger gemäß dem Patentanspruch 1 gelöst.The object of the invention is a drug carrier inCombination with a drug ingredient for theto provide incorporeal application wherea targeted sustained release of the active ingredienthe follows. This task is done by a porousresorbable drug carrier according to claim 1solved.

Die Freisetzung kann gezielt in Abhängigkeit vom Implantationsort, d. h., im Bereich mit guter oder schlechter Perfusion durch die Wahl und Dicke des aufgetragenen Verlackungsmittels gesteuert werden. Der Arzneistoffträger weist eine poröse Struktur auf und ist resorbierbar. Besonders geeignet sind als Trägermaterial Folien oder Schwämme auf Basis von Kollagen. Das Kollagen kann gegebenenfalls chemisch modifiziert sein, z. B. durch Einführung von funktionellen Gruppen oder durch Quervernetzung. Die Herstellung von Folien und Schwämmen aus Kollagen ist bekannt. Sie kann beispielsweise durch Gefriertrocknen einer kollagenhaltigen Lösung erfolgen. Als Arzneistoffträger sind weiterhin auch resorbierbare Produkte pflanzlicher oder tierischer Herkunft geeignet, wie Fibirin, Chitin oder Oxyzellulose.The release can be targeted depending onImplantation site, d. that is, in the area with good orpoor perfusion due to the choice and thickness of theapplied varnish can be controlled. TheDrug carrier has a porous structure and isresorbable. Are particularly suitable as a carrier materialFoils or sponges based on collagen. The collagencan optionally be chemically modified, e.g. B. byIntroduction of functional groups or throughCross-linking. The production of foils and spongesis known from collagen. You can for example byFreeze-drying a collagen-containing solution.Also resorbable as drug carriersSuitable for products of plant or animal origin,such as fibirin, chitin or oxycellulose.

Je nach dem Verwendungszweck liegt der Arzneistoffträger als Schwamm oder Folie, oder auch als Pulver oder Granulat vor.Depending on the intended use, the drug carrier liesas a sponge or film, or as a powder or granulatein front. 

Die Erfindung sieht die Kombination eines porösen, resorbierbaren Arzneimittelträgers, z. B. eines Schwammes aus Kollagen, mit einem sogenannten Verlackungsmittel vor. Als Verlackungsmittel dienen die bereits vorher genannten resorbierbaren Polyester auf der Basis von Polyglykolsäure (PGS), Polymilchsäure (PLS), Polyhydroxibuttersäure (PHB), Polyhydroxypropionsäure (PHB) oder Mischpolymere davon, bzw. Mischungen dieser Polyester oder Copolyester miteinander.The invention provides the combination of a porous,absorbable drug carrier, e.g. B. a spongefrom collagen, with a so-called lacquering agent.They serve as varnishing agents beforehandmentioned absorbable polyester based onPolyglycolic acid (PGS), polylactic acid (PLS),Polyhydroxybutyric acid (PHB), polyhydroxy propionic acid (PHB)or copolymers thereof, or mixtures of these polyestersor copolyester with each other.

In wenigstens einer dieser beiden Komponenten, also des Trägers und des Verlackungsmittels, ist ein Arzneimittelwirkstoff enthalten. Die Natur dieses Arzneimittelwirkstoffs hängt von der beabsichtigten Therapie ab. Neben den eingangs erwähnten Cytostatika, die bei der Tumorbekämpfung eine Rolle spielen, kommt beispielsweise die breite Palette der Antibiotika in Frage. Der Arzneimittelwirkstoff kann somit entweder in oder auf dem porösen Substrat oder in dem Verlackungsmittel enthalten sein und es können auch sowohl in dem Träger als auch in dem Verlackungsmittel Wirkstoffe inkorporiert sein, wobei diese Wirkstoffe im Träger und im Verlackungsmittel auch voneinander verschieden sein können.In at least one of these two components, i.e. theCarrier and the varnish, is aContain drug active ingredient. The nature of thisDrug ingredient depends on the intendedTherapy off. In addition to the cytostatics mentioned at the beginning, theplay a role in tumor controlfor example the wide range of antibiotics inQuestion. The active pharmaceutical ingredient can thus either inor on the porous substrate or in the lacquering agentbe included and it can also be both in the carrier asactive ingredients are also incorporated in the coating agent,these active ingredients in the carrier and in the varnishcan also be different from each other.

Das Verlackungsmittel, also einer der vorgenannten Polyester, gibt den Wirkstoff in Abhängigkeit von dem hydrolytischen Abbau des Verlackungsmittels allmählich, also retardiert frei, wobei dieser Wirkstoff entweder aus dem Verlackungsmittel freigegeben wird und/oder aus dem porösen Träger oder der Oberfläche des porösen Trägers in dem Maße, wie diese Oberfläche bei der Hydrolyse des Verlackungsmittels frei wird, verfügbar ist. Durch die Steuerung der Dicke des Verlackungsmittels, die Auswahl des Verlackungsmitels selbst und die Wahl des Molekulargewichts des polymeren Verlackungsmittels kann die Freigabe des oder der Wirkstoffe gezielt gesteuert werden.The varnish, one of the aforementionedPolyester, releases the active ingredient depending on thatgradual hydrolytic degradation of the varnish,thus retarded free, whereby this active ingredient either fromthe varnish is released and / or from theporous support or the surface of the porous support inthe extent to which this surface is hydrolysedLacquer is released is available. Through theControl of the thickness of the varnish, the selection of the Varnishing agent itself and the choice ofMolecular weight of the polymeric varnish cancontrolled the release of the active ingredient (s)will.

Der Grad der Freigabe des Arzneistoffs kann weiterhin dadurch kontrolliert werden, daß man als Verlackungsmittel eine Kombination von Polyestern unterschiedlicher Molekulargewichte verwendet. Durch den Abbau der Polyester mit einem kleineren Molekulargewicht erfolgt dann eine frühe Freigabe des Arzneiwirkstoffs, während durch den verzögerten Abbau der Polyester mit höherem Molekulargewicht die Freigabe des Arzneimittelwirkstoffs erst zu einem späteren Zeitpunkt erfolgt. Auf diese Weise kann man den Arzneimittelspiegel so kontrollieren, daß unmittelbar nach der Implantation zunächst ein hoher lokaler Arzneimittelspiegel vorliegt und sich die Konzentration an freigegebenem Wirkstoff im Laufe der Zeit, also von mehreren Stunden bis zu mehreren Tagen, allmählich verringert. Ebenso ist es möglich eine mehrfache Verlackung vorzunehmen und in den einzelnen Verlackungsschichten einen Arzneimittelwirkstoffgradienten aufzubauen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind hier viele Variationsmöglichkeiten gegeben. Eine dieser Möglichkeiten ist z. B., daß man den im porösen Träger oder in dem Verlackungsmittel enthaltenen Arzneimittelwirkstoff von vornherein schon in einer Retardform einsetzt oder in einer Mischung aus nicht-retardiertem und retardiertem Stoff. Im Laufe der Zeit erfolgt dann die Freisetzung des nicht-retardierten und des retardierten Arzneimittelwirkstoffs, wobei die retardierte Form dann dafür sorgt, daß zu einem späteren Zeitpunkt nach der Implantation der Arzneimittelwirkstoff zur Verfügung steht.The degree of drug release may continuebe controlled by the fact that as a laking agenta combination of different polyestersMolecular weights used. By breaking down the polyesterthen with a smaller molecular weightearly release of the drug while by thedelayed degradation of the polyester with higherMolecular weight release of the drug ingredientonly at a later date. In this wayyou can control the drug level so thata high one immediately after the implantationlocal drug level is present and theConcentration of active ingredient released over time,from several hours to several days, graduallydecreased. It is also possible to have a multipleMake varnishing and in the individualVarnish layers a drug ingredient gradientbuild up. Within the scope of the present invention are heregiven many variations. One of theseOpportunities is e.g. B. that one in the porous carrier oractive pharmaceutical ingredient contained in the varnishfrom the outset already in a slow release form or ina mixture of non-delayed and delayed releaseMaterial. Over time, the release of thenon-retarded and the retardedActive pharmaceutical ingredient, the retarded form thenensures that at a later date after theImplantation of the drug ingredient is available.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung.The following examples describe the invention.

Beispiel 1Example 1Herstellung einer Gentamicin-Kollagen-PGS-KombinationProduction of a gentamicin-collagen-PGS combination

• 1. Pro 10 ml 6-Fluoroisopropanol werden0,2 g
  0,02 g
  0,002 g bzw.
  0,0002 g PGS (Molekulargewicht 4000-8000)gelöst.1. 0.2 g per 10 ml of 6-fluoroisopropanol
  0.02 g
  0.002 g or
  0.0002 g PGS (molecular weight 4000-8000) dissolved.
• 2. In eine Glaswanne 5×5×2 cm wird ein Kollagen-Gentamicin-Schwamm der Größe 5×5×0,5 cm, der mit 2 mg Gentamicin pro cm² beladen ist, eingelegt. In diese Glasform werden dann 25 ml der Verlackungslösungen mit den unter 1. angegebenen Konzentrationen an PGA gegeben und die Lösung wird vorsichtig bei einer Temperatur von 30°C eingedampft und im Vakuum nachgetrocknet. Man erhält auf diese Weise 4 Kollagen-Gentamicinsulfat-Schwämme mit unterschiedlichen PGA-Konzentrationen.2. In a 5 × 5 × 2 cm glass tubCollagen gentamicin sponge size 5 × 5 × 0.5 cm, with the2 mg gentamicin per cm² is loaded. In theseThen 25 ml of the varnish solutions with thegiven under 1 given concentrations of PGA and theSolution becomes careful at a temperature of 30 ° Cevaporated and dried in vacuo. You get onthis way using 4 collagen gentamicin sulfate spongesdifferent PGA concentrations.

Beispiel 2Example 2

Man arbeitet wie in Beispiel 1, wobei jedoch an Stelle von PGA, PHB (Molekulargewicht 400 000-800 000) verwendet wird. Man stellt zunächst PHB-Konzentrationen pro 10 ml 6-Fluoroisopropanol vonThe procedure is as in Example 1, but instead ofPGA, PHB (molecular weight 400,000-800,000) usedbecomes. PHB concentrations are initially set per 10 ml6-fluoroisopropanol from

0,2 g
0,1 g
0,01 g
0,001 g bzw.
0,0001 g0.2 g
0.1 g
0.01 g
0.001 g or
0.0001 g

her. Die weitere Verfahrensweise ist wie im Beispiel 1.forth. The further procedure is as inExample 1. 

Beispiel 3Example 3

Die Beispiele 1 und 2 werden wiederholt. Um den allmählichen Abbau des Verlackungsmittels (PGH bzw. PHB) zu zeigen, gibt man zu den Verlackungslösungen von PGS bzw. PHB Methylenblau. Hierzu werden 0,2 mg Methylenblau, gelöst in Wasser, pro Ansatz in einer Petrischale (Durchmesser: 3 cm) gefriergetrocknet und dann jeweils zu 0,5 ml der vorgenannten Verlackungslösungen gegeben und diese Lösungen werden dann vorsichtig bei einer Temperatur von 30°C wie oben angegeben getrocknet.Examples 1 and 2 are repeated. To thegradual degradation of the varnish (PGH or PHB)show, one adds to the varnishing solutions from PGS orPHB methylene blue. For this, 0.2 mg methylene blue,dissolved in water, per batch in a petri dish(Diameter: 3 cm) freeze-dried and then each time0.5 ml of the aforementioned varnish solutions andthese solutions are then cautious at one temperaturedried from 30 ° C as indicated above.

Die Freisetzung von Methylenblau aus den jeweiligen Lacken aus PGS bzw. PHB erfolgt in Ringerlactat und die Bestimmung der Konzentration von Methylenblau zeitabhängig am Photometer; das aus der unverlackten Kontrolle beigesetzte Methylenblau dient als interner Standard. Die Freisetzung von Gentamicin erfolgt analog. Zur Ermittlung des freigesetzten Aminoglycosids wird mit gängigen mikrobiologischen Verfahren die freigesetzte Base bestimmt.The release of methylene blue from the respective paintsfrom PGS or PHB is carried out in Ringer's lactate and the determinationthe concentration of methylene blue depending on timePhotometer; the buried from the unpainted controlMethylene blue serves as the internal standard. The releaseof gentamicin is carried out analogously. To determine thereleased aminoglycoside is used with commonmicrobiological process determines the base released.

Claims (6)

Translated fromGerman

1. Poröser resorbierbarer Arzneistoffträger,dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoffträger mit einem resorbierbaren, degradierbaren aliphatischen Polyester als Verlackungsmittel beschichtet ist und auf oder in dem Arzneistoffträger und/oder in dem Verlackungsmittel wenigstens ein Arzneimittelwirkstoff enthalten ist.1. Porous resorbable drug carrier,characterized in that the drug carrier is coated with a resorbable, degradable aliphatic polyester as a coating agent and at least one active pharmaceutical ingredient is contained on or in the drug carrier and / or in the coating agent.2. Arzneistoffträger gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoffträger in Form eines Schwamms, einer Folie, eines Pulvers oder eines Granulats vorliegt.2. Drug carrier according to claim 1, characterizedcharacterized in that the drug carrier inForm of a sponge, a foil, a powder or oneGranules are present.3. Arzneistoffträger gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß er auf Basis von Kollagen, Fibrin, Chitin oder Oxyzellulose aufgebaut ist.3. Drug carrier according to one of the precedingClaims, characterized in that it is based onBasis of collagen, fibrin, chitin or oxycelluloseis constructed.4. Arzneistoffträger gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der resorbierbare, degradierbare aliphatische Polyester Polyglykolsäure (PGS), Polymilchsäure (PLS), Polyhydroxibuttersäure (PHB), Polyhydroxipropionsäure (PHP), ein Mischpolymerisat auf der Basis von Glycolsäure und Milchsäure oder eine Mischung der vorgenannten Polyester ist.4. Drug carrier according to one of the precedingClaims, characterized in that theresorbable, degradable aliphatic polyesterPolyglycolic acid (PGS), polylactic acid (PLS),Polyhydroxybutyric acid (PHB), polyhydroxy propionic acid(PHP), a copolymer based on glycolic acidand lactic acid or a mixture of the foregoingIs polyester. 5. Arzneistoffträger gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sich in dem Arzneistoffträger und in dem Verlackungsmittel gleiche Arzneimittelwirkstoffe befinden.5. Drug carrier according to one or moreof the preceding claims, therebycharacterized in that in theDrug carrier and in the varnishsame active pharmaceutical ingredients.6. Arzneistoffträger gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die im Arzneistoffträger und im Verlackungsmittel enthaltenen Arzneimittelwirkstoffe verschieden sind.6. Drug carrier according to one of the precedingClaims 1 to 4, characterized in that the imDrug carrier and contained in the varnishActive pharmaceutical ingredients are different.