DE3427787A1 - ACTIVE SUBSTANCE COMPLEXES OF 5-METHOXY-2 ((4-METHOXY-3,5-DIMETHYL-2-PYRIDYL) METHYLSULFINYL) -1H-BENZIMIDAZOLE WITH CYCLODEXTRINES, THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS - Google Patents

Abstract

New inclusion complexes of omeprazol with cyclodextrines, characterized by their stomach protection activity. They present a high storage stability and therefore are particularly useful in drugs.

Description

Translated fromGerman

Wirkstoffkomplexe von 5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5- Active ingredient complexes of 5-methoxy-2- (4-methoxy-3,5-

dimethyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol mit Cvclodextrinen.deren Herstellung und ArzneimittelWirkstoffkomDlexe von 5-Hethoxv-2-((&-methoxv-3 .5-dimethvl-2-Dvridvllmethvlsulfinvll-lH-benzimidazol mit Cvclodextrinen.deren Herstelluna und Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue Cyclodextrin-Einschlußverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel.Die erfindungsgem08en Verbindungen werden als pharmakologisch wirksame Stoffe inArzneimitteln eingesetzt. dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole with clodextrins.their manufacture and pharmaceuticalsActive ingredient complexes of 5-Hethoxv-2- ((& -methoxv-3 .5-dimethvl-2-Dvridvllmethvlsulfinvll-1H-benzimidazole with Cvclodextrinen.their manufacture and pharmaceuticals The invention relates to new cyclodextrin inclusion compounds,Process for their production, their use and pharmaceuticals containing them.The compounds according to the invention are used as pharmacologically active substances inMedicines used.

Stand der Technik Es ist bekannt, daß Cyclodextrine mit bestimmtenpharmazeutischen Wirkstoffen Einschlußverbindungen bilden können (z.B. EP-A-56 995,DE-A-32 26 232, DE-A-30 15 626, EP-A-91 782, DE-A-31 18 218 und EP-A-72 868). Weiterhinsind aus der europaischen Patentanmeldung EP-A-5 129 Benzimidazolderivate bekannt,die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Aus der europäischen PatentanmeldungEP-A-103 553 ist weiterhin bekannt, daß sich die Benzimidazolderivate der EP-A-5129 tz.B. der Wirkstoff Omeprazol (INN) =5-Methoxy-2-((&-methoxy-3 .5-dimethyl-2-pyridyl)methylsulfinyl3-1H-benzimidazol)schneller als erwünscht zersetzen.Background Art It is known that cyclodextrins with certainpharmaceutical active ingredients can form inclusion compounds (e.g. EP-A-56 995,DE-A-32 26 232, DE-A-30 15 626, EP-A-91 782, DE-A-31 18 218 and EP-A-72 868). Fartherare known from the European patent application EP-A-5 129 benzimidazole derivatives,which have valuable pharmacological properties. From the European patent applicationEP-A-103 553 is also known that the benzimidazole derivatives of EP-A-5129 e.g. the active ingredient omeprazole (INN) = 5-methoxy-2 - ((& - methoxy-3 .5-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl3-1H-benzimidazole)decompose faster than desired.

Beschreibung der Erfindung Oberraschenderweise wurde nun gefunden,daß sich ausgehend von den in der EP-A-5 129 genannten Verbindungen (insbesondereausgehend von Omeprazol) mit Cyclodextrinen EinschluBverbindungen (:Inklusionskomplexe)herstellen lassen, die sich durch eine hohe Stabilitat auszeichnen.Description of the invention Surprisingly, it has now been foundthat based on the compounds mentioned in EP-A-5 129 (in particularstarting from omeprazole) with cyclodextrins inclusion compounds (: inclusion complexes)can be produced, which are characterized by a high stability.

Gegenstand der Erfindung sind daher neue Inklusionskomplexe von Omeprazolmit Cyclodextrinen.The invention therefore relates to new inclusion complexes of omeprazolewith cyclodextrins.

Als Cyclodextrine eignen sich unsubstituierte Cyclodextrine wie z.B.Unsubstituted cyclodextrins such as e.g.

o-, B- und y-Cyclodextrin, oder substituierte {z.B. partiell methylierte)Cyclodextrine, wie z.B. Heptakis-(3-O-methyl)-ß-cyclodextrin oder Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-B-cyclodextrin,wobei die Cyclodextrine gemischt oder in reiner Form vorliegen können. Bevorzugtist das ß-Cyclodextrin.o-, B- and γ-cyclodextrin, or substituted {e.g. partially methylated)Cyclodextrins, such as heptakis- (3-O-methyl) -ß-cyclodextrin or heptakis- (2,6-di-0-methyl) -B-cyclodextrin,it being possible for the cyclodextrins to be mixed or in pure form. Preferredis the ß-cyclodextrin.

Das molare Verhältnis Cyclodextrin:Omeprazol kann in einem breitenBereich, beispielsweise von 10:1 bis 1:10 variieren, wobei ein Verhältnis Cyclodextrin:Omeprazolvon 1:i (z.B. von 1:1 bis 5:1) bevorzugt ist da sich nur so der gewunschte Stabilisierungseffektvoll einstellen kann.The molar ratio of cyclodextrin: omeprazole can be varied in a wide rangeRange, for example, from 10: 1 to 1:10, with a cyclodextrin: omeprazole ratiofrom 1: i (e.g. from 1: 1 to 5: 1) is preferred as this is the only way to achieve the desired stabilizing effectcan fully adjust.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellungder erfindungsgemäßen Inklusionskomplexe. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,daB man Omeprazol in einem geeigneten Lösungsmittel mit Cyclodextrin umsetzt.The invention also relates to a method for productionthe inclusion complexes according to the invention. The procedure is characterized bythat omeprazole is reacted with cyclodextrin in a suitable solvent.

Welche Lösungsmittel bevorzugt sind ist dem Fachmann aufgrund seinesFachwissens geläufig. So konnen wasserhaltige oder wasserfreie Lösungsmittel eingesetztwerden, wobei Lösungsmittel mit nicht allzuhohem Wasseranteil bevorzugt sind. Beispielsweiseseien Alkohole, wie Methanol, Isopropanol oder insbesondere Ethanol genannt.Which solvents are preferred is a person skilled in the art because of hisKnowledgeable. Thus, aqueous or anhydrous solvents can be usedSolvents with a not too high water content are preferred. For examplealcohols such as methanol, isopropanol or, in particular, ethanol may be mentioned.

Die Reaktionstemperatur des erfindungsgemäßen Verfahrens kann innerhalbgewisser Grenzen schwanken, wobei Temperaturen zwischen 25 und 380C, insbesondereTemperaturen zwischen 30 und 340 bevorzugt sind. Es konnen natürlich auch höhereoder tiefere Temperaturen zur Anwendung kommen wobei jedoch gegebenenfalls Ausbeuteverlustein Kauf genommen werden müssen. Insbesondere bei der Anwendung höherer Temperaturensollte ein langsames Abkühlen erfolgen.The reaction temperature of the process according to the invention can be withinfluctuate within certain limits, with temperatures between 25 and 380C, in particularTemperatures between 30 and 340 are preferred. It can of course also be higheror lower temperatures are used, however, yield losses may occurmust be accepted. Especially when using higher temperaturesshould be allowed to cool slowly.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung näher ohne sie einzuschränken.Für Stunde(n) wird die Abkürzung h verwendet.The following example explains the invention in more detail without restricting it.The abbreviation h is used for hour (s).

Beispiel ß-Cvclodextrin-Einschlußverbindung mit 5-Methoxy-2[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridylmethyl)sulfinyl]-(1H)-benzimidazol1,73 g 5-Methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridylmethyl)sulfinyl)-(1H)-benzimidazol(5mMol) und 5,67 g ß-Cyclodextrin werden mit 20 ml 96%igem Ethanol versetzt unddas Gemisch 15 h bei 30-320C Innentemperatur kräftig gerührt. Danach kühlt man innerhalbvon 3 h auf 100C ab, gießt über ein Filter und wäscht grundlich mit 100C kaltemEthanol nach. Nach Trocknung im Vakuum erhalt man 5,7 g der Titelverbindung:GewerblicheAnwendbarkeit Durch die Komplexierung mit Cyclodextrinen lassen sich die eingangsgenannten Benzimidazolderivate in Verbindungen überführen, die sowohl in festerals auch in gelöster Form eine hohe Lagerstabilitat aufweisen. Die erfindungsgemäßenInklusionskomplexe stellen somit lagerfähige Verbindungen dar, die für den Einsatzin Arzneimitteln in hervorragender Weise geeignet sind. Example β-clodextrin inclusion compound with 5-methoxy-2 [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridylmethyl) sulfinyl] - (1H) -benzimidazole1.73 g of 5-methoxy-2 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridylmethyl) sulfinyl) - (1H) -benzimidazole(5mMol) and 5.67 g of ß-cyclodextrin are mixed with 20 ml of 96% ethanol andthe mixture was stirred vigorously for 15 h at an internal temperature of 30-320C. Then you cool insidefrom 3 h to 100C, pour over a filter and wash thoroughly with 100C coldEthanol after. After drying in vacuo, 5.7 g of the title compound are obtained:CommercialApplicability By complexing with cyclodextrins, the initiallynamed benzimidazole derivatives in compounds, both in solidas well as in dissolved form have a high storage stability. The inventionInclusion complexes thus represent storable connections that are necessary for useare eminently suitable in pharmaceuticals.

Von ihrer pharmakologischen Wirkung her gesehen stellen die Cyclodextrinelediglich Hilfsstoffe dar, die die therapeutischen Eigenschaften der Benzimidazolderivate(=Wirkstoffe) in keiner Weise negativ beeinflussen oder vermindern. Wie die Benzimidazolderivateselbst hemmendie erfindungsgemäßen Inklusionskomplexe deutlich die Magensauresekretionvon Warmblütern und weisen darüberhinaus eine ausgezeichnete Magen- und Darmschutzwirkungbei Warmblütern auf. Diese Magen- und Darmschutzwirkung wird bereits bei der Verabreichungvon Dosen beobachtet, die unterhalb der säuresekretionshemmenden Dosen liegen.From the point of view of their pharmacological effect, the cyclodextrins representare only auxiliaries that enhance the therapeutic properties of the benzimidazole derivatives(= Active ingredients) do not negatively influence or reduce in any way. Like the benzimidazole derivativeseven the inclusion complexes according to the invention markedly inhibit gastric acid secretionof warm-blooded animals and also have an excellent gastric and intestinal protective effectin warm-blooded animals. This gastric and intestinal protective effect is already used during administrationobserved from doses below the acid secretion inhibiting doses.

Unter Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütungund Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicherKrankheiten und Lasionen (wie z.B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazideroder medikamentös bedingter Reizmagen) verstanden, die beispielsweise durch Mikroorganismen,Bakterientoxine, Medikamente (z.B. bestimmte Antiphlogistika und Antirheumatika),Chemikalien (z.8. Ethanol), Magensaure oder Streßsituationen verursacht werden konnen.In this context, the term “stomach and intestinal protection” refers to contraceptionand treatment of gastrointestinal diseases, particularly gastrointestinal inflammatory onesDiseases and lesions (such as gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis, hyperacidor drug-induced irritable stomach) that are caused, for example, by microorganisms,Bacterial toxins, drugs (e.g. certain anti-inflammatory drugs and anti-inflammatory drugs),Chemicals (e.g. ethanol), stomach acid or stressful situations can be caused.

Aufgrund ihrer Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Inklusionskomplexefür den Einsatz in der Human: und Veterinärmedizin hervorragend geeignet, wobeisie insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten des Magens und Darmsund solcher Krankheiten, die auf einer überhöhten Magensauresekretion beruhen, verwendetwerden.Due to their properties, the inclusion complexes according to the invention areexcellently suited for use in human and veterinary medicine, wherebythey in particular for the treatment and prophylaxis of diseases of the stomach and intestinesand diseases based on excessive gastric acid secretion are usedwill.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemäßenInklusionskomplexezur Anwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten.The invention therefore also relates to those according to the inventionInclusion complexesfor use in the treatment and prophylaxis of diseases.

Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Inklusionskomplexebei der Herstellung von Arzneimitteln.The invention likewise encompasses the use of the inclusion complexes according to the inventionin the manufacture of pharmaceuticals.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein odermehrere erfindungsgemäße Inklusionskomplexe enthalten.Another object of the invention are medicaments that contain an orcontain several inclusion complexes according to the invention.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigenVerfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Inklusionskomplexeentweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischenHilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen,Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweisezwischen 0,1 und 20X beträgt.The medicaments are made according to those known per se with which the person skilled in the art is familiarProcess made. The inclusion complexes according to the invention are used as medicamentseither as such, or preferably in combination with suitable pharmaceuticalsExcipients in the form of tablets, coated tablets, capsules, suppositories, emulsions,Suspensions or solutions are used, the active ingredient content being advantageousis between 0.1 and 20X.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungengeeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln,Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen. Tabletten-Hilfsstoffen und anderen Trägernkönnen beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschaumer,Geschmackskorrigentien.Which auxiliaries for the desired pharmaceutical formulationsare suitable, is familiar to the person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge. In addition to solvents,Gel formers, suppository bases. Tablet excipients and other carrierscan, for example, antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers,Taste corrections.

Konservierungsmittel, Lösungsvermittler. Farbstoffe oder magensaftresistenteLacke verwendet werden.Preservatives, solubilizers. Dyes or enteric coatedVarnishes are used.

Die erfindungsgemäßen Inklusionskomplexe können oral oder parenteralappliziert werden.The inclusion complexes according to the invention can be oral or parenteralbe applied.

Da die Cyclodextrine die Benzimidazolderivate in ihrer therapeutischenWirksamkeit nicht beeinträchtigen, ist es vorteilhaft, die erfindungsgemäßen Inklusionskomplexein der Humanmedizin wie die Benzimidazolderivate selbst in einer Tagesdosis voninsbesondere 0,1 bis 2,0 mg/kg Korpergewicht (bezogen auf den Wirkstoff), gegebenenfallsin Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewunschtenErgebnisses zu verabreichen. Gegebenenfalls kann auch eine einmalige Applikationalle zwei Tage zur Anwendung kommen. Bei einer parenteralen Behandlung können ahnlichebzw. (insbesondere bei derintravenösen Verabreichung der Inklusionskomplexe)in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweilserforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Inklusionskomplexe kanndurch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.As the cyclodextrins the benzimidazole derivatives in their therapeuticDo not impair effectiveness, it is advantageous to use the inclusion complexes according to the inventionin human medicine like the benzimidazole derivatives themselves in a daily dose ofin particular 0.1 to 2.0 mg / kg body weight (based on the active ingredient), if appropriatein the form of several, preferably 1 to 4, individual doses to achieve the desired resultTo administer the result. If necessary, a one-time application can also be usedapply every two days. In the case of parenteral treatment, similar canor (especially with theintravenous administration of the inclusion complexes)usually lower doses are used. Establishing eachrequired optimal dosage and type of application of the inclusion complexeseasily done by any skilled person on the basis of his or her specialist knowledge.

Sollen die erfindungsgemäßen Inklusionskomplexe zur Behandlung deroben genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungenauch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen,wie Antacida, beispielsweise Aluminiumhydroxid, Magnesiumaluminat; Tranquillizer,wie Benzodiazepine, beispielsweise Diazepam; Spasmolytika, wie z.B. Bietamiverin,Camylofin; Anticholinergica, wie z.B. Oxyphencyclimin, Phencarbamid; Lokalanaesthetika,wie z.B. Tetracain, Procain; gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine oder Aminosaurenenthalten.Should the inclusion complexes according to the invention for the treatment of theAbove-mentioned diseases are used, so can the pharmaceutical preparationsalso one or more pharmacologically active components of other drug groups,such as antacids, for example aluminum hydroxide, magnesium aluminate; Tranquillizer,such as benzodiazepines, for example diazepam; Antispasmodics, such as bidamiverine,Camylofin; Anticholinergics such as oxyphencyclimine, phencarbamide; Local anesthetics,such as tetracaine, procaine; possibly also ferments, vitamins or amino acidscontain.

Claims (7)

Translated fromGerman

PatentansDruche 1. Inklusionskomplexe von Omeprazol mit Cyclodextrinen. Patent claims 1. Inclusion complexes of omeprazole with cyclodextrins. 2. Inklusionskomplex von Omeprazol mit p-Cyclodextrin. 2. Inclusion complex of omeprazole with p-cyclodextrin. 3. Verfahren zur Herstellung von Inklusionskomplexen nach Anspruch1; dadurch gekennzeichnet, daß man Omeprazol in einem geeigneten L5sungsmittel miteinem Cyclodextrin umsetzt. 3. A method for the production of inclusion complexes according to claim1; characterized in that one with omeprazole in a suitable solventconverts a cyclodextrin. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daB das Lõsungsmittelhauptsachlich aus Ethanol besteht. 4. The method according to claim 3, characterized in that the solventconsists mainly of ethanol. 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungbei Temperaturen zwischen 25 und 380C durchgefuhrt wird. 5. The method according to claim 3, characterized in that the implementationis carried out at temperatures between 25 and 380C. 6. Arzneimittel enthaltend einen oder mehrere Inklusionskomplexenach einem oder mehreren der Anspruch 1 oder 2. 6. Medicines containing one or more inclusion complexesaccording to one or more of claims 1 or 2. 7. Inklusionskomplexe nach einem oder mehreren der Anspruche 1 oder2 zur Anwendung bei der Behandlung beziehungsweise Prophylaxe von Krankheiten desMagens und/oder Darms und solcher Krankheiten, die auf einer erhöhten Magensauresekretionberuhen. 7. Inclusion complexes according to one or more of claims 1 or2 for use in the treatment or prophylaxis of diseases ofGastric and / or intestinal and those diseases that are based on increased gastric acid secretionare based.