DE3039997A1 - PHOSPHONOHYDROXYACETONITRILE, A METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND ITS USE AS AN INTERMEDIATE PRODUCT FOR THE PRODUCTION OF MEDICINAL PRODUCTS - Google Patents

Abstract

The invention relates to phosphonodroxyacetonitrile and a process for its production which comprises reacting phosphono formaldehyde, in salt form, with hydrocyanic acid (then, if desired, converting the free phosphonohydroxyacetonitrile to salt thereof. The phosphonohydroxyacetonitrile is useful, for example, as an intermediate for the production of phosphonohydroxyacetic acid, an antiviral agent.

Description

Translated fromGerman

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT 5090 Leverkusen, Bayerwerk ZentralbereichBAYER AKTIENGESELLSCHAFT 5090 Leverkusen, Bayerwerk central area

Patente, Marken und Lizenzen Si/kl-cPatents, trademarks and licenses Si / kl-c

Phosphonohydroxyacetonitril, ein Verfahren zu peinerHerstellung und seine Verwendung als Zwischenprodukt für die Herstellung von ArzneimittelnPhosphonohydroxyacetonitrile, a method of tormentingManufacture and its use as an intermediate in the manufacture of pharmaceuticals

I)U> Ki I I iMiumi 1>ι·1 r I f I I dau nein* Phonphonohydroxyacot.onitril,ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie seine Verwendung als Zwischenprodukt für die Herstellung vonArzneimitteln, insbesondere für die Herstellung eines antiviralen Mittels in der Human- und Tiermedizin.I) U> Ki I I iMiumi 1> ι 1 r I f I I last no * Phonphonohydroxyacot.onitril,a process for its manufacture as well as its use as an intermediate for the manufacture ofMedicines, in particular for the production of an antiviral agent in human and veterinary medicine.

Das neue Phosphonohydroxyacetonitril der Formel (I)The new phosphonohydroxyacetonitrile of formula (I)

NC-CH-P(OH)- (I)NC-CH-P (OH) - (I)

OHOH

entsteht, wenn man den Phosphonoformaldehyd der Formel (II)arises when the phosphonoformaldehyde of the formula (II)

0
(HO)₂CH-P(OH)₂ (II)0
(HO)₂ CH-P (OH)₂ (II)

in Form seiner Salze mit Cyanwasserstoffsäure umsetzt.reacts in the form of its salts with hydrocyanic acid.

Le A 20 666Le A 20 666

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Das erfindungsgemäße Phosphonohydroxyacetonitril kannin Salze übergeführt werden.The phosphonohydroxyacetonitrile according to the invention canbe converted into salts.

Phosphonoformaldehyd ist noch nicht bekannt. Er kann hergestellt werden, indem man Dialkoxymethanphosphonsäuren ^BuIl. Chem. Soc. Japan 51. (1978), 21697 mitWasser erwärmtundgegebenenfallsmit einerBase umsetzt,Phosphonoformaldehyde is not yet known. It can be prepared by adding dialkoxymethanephosphonic acids ^ BuIl. Chem. Soc. Japan 51. (1978), 21697 heated withwater andoptionally reacted with abase,

AlsAusgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahreneignen sich anorganische oder organische Salze des Phosphonoformaldehyds, beispielsweise anorganische SaI-ze,wie z.B. das Natriumsalz, aber auch organische Salze, wie z.B. das Triethylammoniumsalz.Suitable starting materials for the process according to the invention are inorganic or organic salts of phosphonoformaldehyde, for example inorganic salts such as the sodium salt, but also organic salts such as the triethylammonium salt.

Als Cyanwasserstoffsäure eignen sich wasserfreie Cyanwasserstoffsäureoder konzentrierte wäßrige Lösungen von Cyanwasserstoffsäure.Anhydrous hydrocyanic acid is suitable as the hydrocyanic acidor concentrated aqueous solutions of hydrocyanic acid.

Es ist zwar grundsätzlich möglich, auch Alkalisalze der Cyanwasserstoffsäure, beispielsweise Natriumcyanid,in Verbindung mit einer Bisulfitverbindung des Phosphonoformaldehydseinzusetzen. Dieses Verfahren ist aber weniger zweckmäßig, da die zusätzlich entstehendenanorganischen Salze, wie Natriumsulfit, durch zusätzliche Trennoperationen entfernt werden müssen.It is in principle possible to also use alkali metal salts of hydrocyanic acid, for example sodium cyanide,in connection with a bisulfite compound of phosphonoformaldehydeto use. However, this method is less expedient because the additional ones that ariseInorganic salts, such as sodium sulfite, have to be removed by additional separation operations.

Als Verdünnungsmittel für die erfindungsgemäße Reaktionkommt Wasser in Frage. Man kann aber auch bei Verwendung von in Cyanwasserstoffsäure löslichen SaI-zenohne zusätzliches Verdünnungsmittel arbeiten.As a diluent for the reaction according to the inventionwater is an option. But you can also use salts soluble in hydrocyanic acidwork without additional thinner.

Le A 20 666Le A 20 666

-H--H-

Das erfindungsgeraäße Verfahren wird in einem Temperaturbereichvon 0⁰C bis +40⁰C, vorzugsweise zwischen+15⁰C und +30⁰C, durchgeführt.The erfindungsgeraäße process is in a temperature range of 0⁰ C to +40⁰ C, preferably between +15⁰ C and +30⁰ C is performed.

Im allgemeinen setzt man 1 Mol der Verbindung (II)mit 1 bis 20 Mol, vorzugsweise mit 1,2 bis 5 Mol Cyanwasserstoff säure, um. Ein größerer Überschuß an Cyanwasserstoff säure schadet nicht, wenn beispielsweisein wasserfreier Cyanwasserstoffsäure als Verdünnungsmittelgearbeitet wird.In general, 1 mol of the compound (II) is usedwith 1 to 20 moles, preferably with 1.2 to 5 moles of hydrocyanic acid, to. A larger excess of hydrocyanic acid does no harm if, for examplein anhydrous hydrocyanic acid as a diluentis being worked on.

Die Reaktionsdauer ist von der Temperatur abhängig und liegt zwischen 15 Minuten und 3 Stunden.The reaction time depends on the temperature and is between 15 minutes and 3 hours.

Die erhaltene Verbindung (I) kann durch Eindampfen der Lösung und gegebenenfalls sich anschließende Entsalzungan einem saueren Ionenaustauscher isoliert werden.The compound (I) obtained can be purified by evaporation of the solution and, if appropriate, subsequent desalinationbe isolated on an acidic ion exchanger.

Das Phosphonohydroxyacetonitril ist ein Zwischenproduktfür die Herstellung der antiviral wirksamen Phosphonohydroxyessigsäure.The phosphonohydroxyacetonitrile is an intermediate productfor the production of the antiviral active phosphonohydroxyacetic acid.

Beispielsweise kann das Phosphonohydroxyacetonitril durch Verseifen der Nitrilgruppe mit Salzsäure, indie Phosphonohydroxyessigsäure überführt werden.For example, the phosphonohydroxyacetonitrile by saponifying the nitrile group with hydrochloric acid, inthe phosphonohydroxyacetic acid are transferred.

Le Ά 20 666Le Ά 20 666

NC-CH-P(ONa)₂NC-CH-P (ONa)₂1.1.sauerersour(III)(III)OHOH2.2.HClHCl3.3.sauerersourIonenaustauscherIon exchangerI0
!-P(OH)₂I 0
! -P (OH)₂OhOhIonenaustauscherIon exchangerN
HOOC-CiN
HOOC-Ci(IV)(IV)

Die Phosphonohydroxyessigsäure wirkt gegen Herpes-Virenbei Mensch und Tier, insbesondere gegen Herpes simplex-Viren vom Typ I und II.The phosphonohydroxyacetic acid works against herpes virusesin humans and animals, especially against herpes simplex viruses of types I and II.

Le A 20 666Le A 20 666

Beispielexample

15 g (0,083 Mol) Phosphonoformaldehyd, Na₂-SaIz . 2H₂O,werden in 30 ml H-O suspendiert und anschließend bei etwa +25⁰C mit 10 ml wasserfreier Cyanwasserstoffsäureversetzt. Die Temperatur steigt auf +30⁰C; es entsteht eine klare Lösung. Man hält die Mischung noch 1 Stundebei +30⁰C, entfernt anschließend die überschüssige Cyanwasserstoffsäure und das Wasser im Vakuum und trocknet den Rückstand im Vakuum. Man erhält auf diese Weise 15 g(95 % der Theorie) Phosphonohydroxyacetonitril, Na₂-SaIz(Dihydrat).15 g (0.083 mol) phosphonoformaldehyde, Na₂ salt. 2H₂ O are suspended in 30 ml HO and then added at about +25⁰ C with 10 ml of anhydrous hydrocyanic acid. The temperature rises to +30⁰ C; a clear solution is created. The mixture is maintained for 1 hour at +30⁰ C, then removed the excess hydrogen cyanide acid and water in vacuo, and the residue is dried in vacuo. In this way, 15 g (95% of theory) of phosphonohydroxyacetonitrile, Na₂ salt (dihydrate) are obtained.

¹H-NMR: O= 4,5 (1H, d, J = 16,0 Hz) ppm(D₂O)¹ H-NMR: O = 4.5 (1H, d, J = 16.0 Hz) ppm (D₂ O)

¹³C-NMR:S =122,3 (C=N); 60,2 (d, J_ _ = 133,3 Hz) ppm(D₂O)¹³ C-NMR:S = 122.3 (C = N); 60.2 (d, J_ _ = 133.3 Hz) ppm (D₂ O)

Das so erhaltene Phosphonohydroxyacetonitril kann auf folgende Weise in die Phosphonohydroxyessigsäure überführtwerden:The phosphonohydroxyacetonitrile thus obtained can be converted into phosphonohydroxyacetic acid in the following mannerwill:

9,5 g (0,05 Mol) Phosphonohydroxyacetonitril_r Na₂-SaIz,(Dihydrat), werden an einem saueren Ionenaustauscher in Phosphonohydroxyacetonitril übergeführt, in 30 mlkonz. Salzsäure gelöst und über Nacht stehen gelassen. Man erwärmt noch 4 Stunden auf 85 - 90⁰C, entfernt9.5 g (0.05 mol) of phosphonohydroxyacetonitrile_r Na₂ salt, (dihydrate), are converted into phosphonohydroxyacetonitrile on an acidic ion exchanger, in 30 ml of conc. Dissolved hydrochloric acid and left to stand overnight. It is heated for 4 hours at 85 to 90⁰ C, away

Le A 20 666Le A 20 666

dasLösungsmittel im Vakuum, nimmt den AbdampfrUckstandin Wasser auf und filtriert die Lösung über einen saueren Ionenaustauscher. Man dampft das FiItrat im Vakuumein, stellt die mit Wasser verdünnte Lösung auf einen pH-Wert von etwa 7,5 und entfernt das Wasser i:n Vakuum.Man erhält auf diese Weise 8,3 g (75 % der Theorie) Phosphonohydroxyessigsäure, Na.-Salz.thesolvent in vacuo, the evaporation residue is taken up in water and the solution is filtered through an acidic ion exchanger. The filtrate is evaporated in vacuo, the solution diluted with water is adjusted to a pH of about 7.5 and the water is removed in vacuo. 8.3 g (75% of theory) of phosphonohydroxyacetic acid, Na salt are obtained in this way.

¹H-NMR:S=4,1 (1H,d_f J=18 Hz) ppm(D₂O)¹ H-NMR:S=4.1 (1H, d_f J= 18 Hz) ppm (D₂ O)

¹³C-NMR: £- 168,1 (COO⁰); 73,7 (d, J,,_D = 134,1 Hz) ppm¹³ C-NMR: £ - 168.1 (COO⁰ ); 73.7 (d, J ,,_D = 134.1 Hz) ppm

(D₂O)(D₂ O)

Le A 20 666Le A 20 666

Claims (3)

Translated fromGerman

PatentansprücheClaims1. \ Phosphonohydroxyacetonitril der Formel (I)1. \ Phosphonohydroxyacetonitrile of the formula (I)NC-CH-P(OH)₉ (I)NC-CH-P (OH)₉ (I)OHOHund/oder reine Salze.and / or pure salts.2. Verfahren zur Herstellung von Phosphonohydroxyacetonitril der Formel (I) und/oder seiner Salze,dadurch gekennzeichnet, daß man den Phosphonoformaldehyd der Formel (II)2. Process for the preparation of phosphonohydroxyacetonitrile of the formula (I) and / or its salts,characterized in that the phosphonoformaldehyde of the formula (II)0
(HO)₂CH-P(OH)₂0
(HO)₂ CH-P (OH)₂in Form seiner Salze mit Cyanwasserstoffsäureumsetzt.in the form of its salts with hydrocyanic acidimplements.3. Verwendung von Phosphonohydroxyacetonitril der Formel (I) in Anspruch 1 als Zwischenproduktfür die Herstellung von Phosphonohydroxyessigsäure.3. Use of phosphonohydroxyacetonitrile of the formula (I) in claim 1 as an intermediatefor the production of phosphonohydroxyacetic acid.Le A 20 666Le A 20 666