Pyridazinon-Derivate, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu Pyridazinone derivatives, their salts with acids, method too
ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Behandlung von Thrombosenund Hypertonie Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichnetenGegenstand. their manufacture and their use in the treatment of thrombosisand hypertension The invention relates to that characterized in the claimsObject.
Spezielle Beispiele für niedere Alkylreste, durch die die Äthylen-oder Vinylengruppe A substituiert sein kann, sind Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe. Spezielle Beispiele fürniedereAlkylreste R1 sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe. Spezielle Beispielefür den Alkanoylrest R1 sind die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe. SpezielleBeispiele für Alkylsulfonylreste sind die Methansulfonyl-und Äthansulfonylgruppe.Als Substituenten für den Benzolkern der Benzoylgruppe kommen z.B. in Frage Halogenatome,wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, niedere Alkylreste, wie die Methyl-, Äthyl-,Propyl- oder Butylgruppe, oder niedere Alkoxyreste, wie die Methoxy- oder Äthoxygruppe.Spezielle Beispiele für den Alkylrest R2 sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-,Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-,Octadecyl-, Nonadecyl-, Eicosyl-, Heneicosyl- oder Docosylgruppe.Specific examples of lower alkyl radicals through which the ethyleneor vinylene group A can be substituted, are radicals with 1 to 4 carbon atoms,such as the methyl, ethyl, propyl or butyl group. Specific examples of lowerAlkyl radicals R1 are the methyl, ethyl, propyl and butyl groups. Specific examplesfor the alkanoyl radical R1 are the acetyl, propionyl and butyryl groups. SpecificExamples of alkylsulfonyl radicals are the methanesulfonyl and ethanesulfonyl groups.Possible substituents for the benzene nucleus of the benzoyl group are, for example, halogen atoms,such as fluorine, chlorine or bromine atoms, lower alkyl radicals such as methyl, ethyl,Propyl or butyl group, or lower alkoxy radicals, such as the methoxy or ethoxy group.Specific examples of the alkyl radical R2 are the methyl, ethyl, propyl, butyl,Pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl,Octadecyl, nonadecyl, eicosyl, heneicosyl or docosyl group.
Spezielle Beispiele für niedere Hydroxyalkylreste RL sind die Hydroxymethyl-,2-Hydroxyäthyl- und 3-Hydroxypropylgruppe. Spezielle Beispiele für Carbamoylalkylrestesind Reste mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie die Carbamoylhexyl-,Carbamoyloctyl-, Carbamoyldecyl- und Carbamoylundecylgruppe. Spezielle Beispielefür den Napthyloxyalkylrest R2 sind die Naphthyloxymethyl-und 2-Naphthyloxyäthylgruppe.Spezielle Beispiele für Oxoalkylreste R2 sind Reste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,wie die 3-Oxobutyl- und 4-Oxopentylgruppe. Spezielle Beispiele für niedere AlkylresteR6 und R7 sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe.Specific examples of lower hydroxyalkyl radicals RL are the hydroxymethyl,2-hydroxyethyl and 3-hydroxypropyl groups. Specific examples of carbamoylalkyl groupsare radicals with 6 to 11 carbon atoms in the alkyl radical, such as the carbamoylhexyl,Carbamoyloctyl, carbamoyldecyl and carbamoylundecyl groups. Specific examplesfor the napthyloxyalkyl radical R2 are the naphthyloxymethyl and 2-naphthyloxyethyl groups.Specific examples of oxoalkyl radicals R2 are radicals with 3 to 6 carbon atoms,such as the 3-oxobutyl and 4-oxopentyl groups. Specific examples of lower alkyl groupsR6 and R7 are the methyl, ethyl, propyl and butyl groups.
Spezielle Beispiele für den heterocyclischen ing R6R7N-sind der Pyrrolidin-,Piperidin-, Morpholin-, Piperazin-und N-Methylpiperazinring. Spezielle Beispielefür niedere 4 Alkylreste R sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe. SpezielleBeispiele für niedere Alkanoyloxymethylreste R4 sind die Acetoxymethyl-, propionyloxymethyl-undButyryloxymethylgruppe. Spezielle Beispiele für nieder Alkylreste R5 sind die Methyl-,Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe.Specific examples of the heterocyclic ing R6R7N- are the pyrrolidine,Piperidine, morpholine, piperazine and N-methylpiperazine ring. Specific examplesfor lower 4 alkyl radicals R are the methyl, ethyl, propyl and butyl groups. SpecificExamples of lower alkanoyloxymethyl radicals R4 are acetoxymethyl, propionyloxymethyl andButyryloxymethyl group. Specific examples of lower alkyl radicals R5 are the methyl,Ethyl, propyl and butyl groups.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einegegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierte Äthylen- oder Vinylengruppe,B ein Carbonylsauerstoffatom, R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Gruppe der allgemeinen FormelR6R7N-(CH2) bedeutet, wobei R6 und R7 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste darstellenoder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bildenund n den Wert 2 oder 3 hat, R3 ein Wasserstoffatom, R4 ein Wasserstoffatom, einenniederen Alkylrest, eine Hydroxymethylgruppe oder einen niederen Alkanoyloxymethylrestun; R5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt.Compounds of the general formula I are preferred in which A is aethylene or vinylene group optionally substituted by a lower alkyl radical,B is a carbonyl oxygen atom, R1 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical,R2 is a hydrogen atom, an alkyl radical or a group of the general formulaR6R7N- (CH2), where R6 and R7 represent hydrogen atoms or lower alkyl radicalsor R6 and R7 together with the nitrogen atom form a heterocyclic ringand n is 2 or 3, R3 is a hydrogen atom, R4 is a hydrogen atom, alower alkyl, hydroxymethyl or lower alkanoyloxymethylU.N; R5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical.
Speziell bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, inder A eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierte Äthylengruppe,B ein Carbonylsauerstoffatom, R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine Gruppe der allgemeinenFormel R6R7N(CH2)n bedeutet, wobei R6 und R7 Wasserstoffatome oder niedere Alkylrestedarstellen oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischenRing bilden und n den Wert 2 oder 3 hat, R3 ein Wasser-4 stoffatom, R ein Wasserstoffatom,einen niederen Alkylrest, eine Hydroxymethylgruppe oder einen niederen Alkanoyloxymethylrestund R5 ein Wasserstoffatom bedeutet.Particularly preferred are compounds of the general formula I, inthe A is an ethylene group optionally substituted by a lower alkyl radical,B is a carbonyl oxygen atom, R1 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical,R is a hydrogen atom, a lower alkyl radical or a group of the generalFormula R6R7N (CH2) n denotes, where R6 and R7 are hydrogen atoms or lower alkyl radicalsrepresent or R6 and R7 together with the nitrogen atom form a heterocyclic oneForm a ring and n has the value 2 or 3, R3 is a hydrogen atom, R is a hydrogen atom,a lower alkyl group, a hydroxymethyl group or a lower alkanoyloxymethyl groupand R5 represents a hydrogen atom.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werdenentweder a) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IIoder deren funktionellem Derivat, beispielsweise einem Ester oder Säureanhydrid,oder b) einem Y-Butyrolacton der allgemeinen Formel IIIin der die Reste A, B, R , R3, R4 und R5 die vorstehende Bedeutung haben, mit einerHydrazinverhindung der allgemeinen Formel IV R2-NH-NH2 (IV)inder R2 die vorstehende Bedeutung hat, oder dessen Hydrat. Danach wird das erhalteneProdukt gegebenenfalls verestert, alkyliert, acyliert, sulfoniert, dehydriert oderin ein Salz einer Säure überführt.The compounds of the general formula I can be prepared either a) from a compound of the general formula II or their functional derivative, for example an ester or acid anhydride, or b) a Y-butyrolactone of the general formula III in which the radicals A, B, R, R3, R4 and R5 have the above meaning, with a hydrazine compound of the general formula IV R2-NH-NH2 (IV) in which R2 has the above meaning, or its hydrate. The product obtained is then optionally esterified, alkylated, acylated, sulfonated, dehydrated or converted into a salt of an acid.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit der Hydrazinverbindungder allgemeinen Formel IV wird gewöhnlich entweder ohne ein Lösungsmittel oder ineinem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol,Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform, Dimethylformamid oder derenGemisch bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.The reaction of the compounds of general formula II with the hydrazine compoundof the general formula IV is usually either without a solvent or inan inert solvent such as water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol,Tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, chloroform, dimethylformamide or theirMixture carried out at room temperature or with heating.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit der Hydrazinverbindungder allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise durch 1- bis 20-stündiges Erhitzen unterRückfluß in einem Lösungsmittel,wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, durchgeführt.The reaction of the compound of general formula III with the hydrazine compoundof the general formula IV is preferably obtained by heating for 1 to 20 hoursReflux is carried out in a solvent such as methanol, ethanol or isopropanol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 einen niederenAlkanoyloxymethylrest bedeutet, können durch Veresterung der Verbindungen der allgemeinenFormel I herge-4 stellt werden, in der R eine Hydroxymethylgruppe darstellt.The compounds of general formula I in which R4 is lowerAlkanoyloxymethylrest means, can by esterification of the compounds of the generalFormula I are produced, in which R represents a hydroxymethyl group.
Die Umsetzung wird vorzugsweise durch 1- bis 10-stündiges Erhitzenunter Rückfluß in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, in eineminerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.The reaction is preferably carried out by heating for 1 to 10 hoursunder reflux in the presence of a base such as triethylamine or pyridine in oneinert solvents such as chloroform, dimethylformamide or tetrahydrofuran carried out.
Beispiele für verwendbare Veresterungsmittel sind Essigsäure, Propionsäure,Buttersäure oder deren funktionelle Derivate, wie die Säureanhydride oder Säurehalogenide.Examples of esterifying agents that can be used are acetic acid, propionic acid,Butyric acid or its functional derivatives, such as the acid anhydrides or acid halides.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 kein Wasserstoffatomdarstellt, können durch Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestelltwerden, in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet. Die Umsetzung wird vorzugsweisebei Temperaturen von 0 bis 100"C während 1 bis 10 Stunden inGegenwarteiner starken Base, wie Natriumhydrid, Natriummethoxid oder Natriumamid, in einemLösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidonoder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Beispiele für verwendbare Alkylierungsmittelsind Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Äthylbromid, Butylbromid, Octylbromid oderDocosylbromid, niedere Hydroxyalkylhalogenide, wie 2-Fydroxyäthylbromid oder 3-Hydroxypropylbromid,Carbamoylalkylhalogenide, wie 10-Carbamoyldecylbromid, Naphthyloxyalkylhalogenide,wie 2-(2-Naphthyloxy)-äthylbromid, Oxoalkylhalogenide, wie 4-Oxopentylbromid, Halogenideder allgemeinen Formel A ,v7N-(cH2)n-Ealt wobei R6, R7 und n die vorstehende Bedeutunghaben und Hal ein Halogenatom darstellt, wie 2-Dimethylaminoäthylbromid, 3-Dimethylaminopropylbromid,2-Morpholinoäthylbromid oder 3-Piperidinopropylbromid, oder mit einem entsprechendenorganischen Sulfonsäureester, wie Methansulfonsäuremethylester oder p-Toluolsulfonsäuremethylester,oder Sulfate, wie Dimethylsulfat.The compounds of general formula I in which R2 is not a hydrogen atomrepresents, can be prepared by alkylation of the compounds of general formula I.in which R2 is a hydrogen atom. Implementation is preferredat temperatures from 0 to 100 "C for 1 to 10 hours inpresencea strong base such as sodium hydride, sodium methoxide or sodium amide in oneSolvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidoneor tetrahydrofuran. Examples of usable alkylating agentsare alkyl halides, such as methyl iodide, ethyl bromide, butyl bromide, octyl bromide orDocosyl bromide, lower hydroxyalkyl halides, such as 2-hydroxyethyl bromide or 3-hydroxypropyl bromide,Carbamoylalkyl halides, such as 10-carbamoyldecyl bromide, naphthyloxyalkyl halides,such as 2- (2-naphthyloxy) ethyl bromide, oxoalkyl halides such as 4-oxopentyl bromide, halidesof the general formula A, v7N- (cH2) n-Ealt where R6, R7 and n have the above meaningand Hal represents a halogen atom, such as 2-dimethylaminoethyl bromide, 3-dimethylaminopropyl bromide,2-Morpholinoäthylbromid or 3-Piperidinopropylbromid, or with a corresponding oneorganic sulfonic acid esters, such as methyl methanesulfonate or methyl p-toluenesulfonate,or sulfates such as dimethyl sulfate.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B zwei Wasserstoffatomedarstellt und R1 einen Alkanoylrest, einen Alkylsulfonylrest oder eine gegebenenfallsim Benzolkern durch mindestens ein Halogenatom, einen niederen Alkyl- - oder Alkoxyrestsubstituierte Benzoylgruppe darstellt, können durch Umsetzung einer Verbindung derallgemeinen Formel I, in der B zwei Wasserstoffatome und R1 ein Wasserstoffatombedeutt, mit einem Acylierungsmittel, wie einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenidoder einem Alkylsulfonylhalogenid, wie Methansulfonylchlorid, hergestellt werden.The compounds of general formula I in which B has two hydrogen atomsand R1 represents an alkanoyl radical, an alkylsulfonyl radical or an optionallyin the benzene nucleus by at least one halogen atom, a lower alkyl or alkoxy radicalSubstituted benzoyl group can be obtained by reacting a compound ofgeneral formula I, in which B two hydrogen atoms and R1 one hydrogen atommeans with an acylating agent such as an acid anhydride or an acid halideor an alkyl sulfonyl halide such as methanesulfonyl chloride.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel,wie Benzol, Toluol, Chloroform oder Dioxan, und gegebenenfalls in Gegenwart einesSäureacceptors, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin oder Triäthylamin,4durchgeführt.Pyridin kann auch als Lösungsmittel dienen.The reaction is preferably carried out in a suitable solvent,such as benzene, toluene, chloroform or dioxane, and optionally in the presence of oneAcid acceptors, such as sodium carbonate, potassium carbonate, pyridine or triethylamine, are carried out.Pyridine can also serve as a solvent.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B zwei Wasserstoffatomeund R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Hydrolyse einer Verbindung derallgemeinen Formel I hergestellt werden, in der B zwei Wasserstoffatome und R1 einenAlkanoylrest, einen Alkylsulfonylrest oder eine gegebenenfalls durch eine im Benzolkerndurch mindestens ein Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest substituierteBenzoylgruppe bedeutet. Die Hydrolyse wird vorzugsweise durch Erhitzen unter Rückflußin Gegenwart von Natriumhydroxid in einem Alkohol durchgeführt.The compounds of general formula I in which B has two hydrogen atomsand R1 is a hydrogen atom, can be obtained by hydrolysis of a compound ofgeneral formula I are prepared in which B has two hydrogen atoms and R1 oneAlkanoyl radical, an alkylsulfonyl radical or optionally one in the benzene nucleussubstituted by at least one halogen atom, a lower alkyl or alkoxy radicalMeans benzoyl group. The hydrolysis is preferably carried out by refluxingcarried out in the presence of sodium hydroxide in an alcohol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und einer derReste R4 und R5 zusammen eine Einfachbindung bilden, können durch Dehydrierung einerVerbindung der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der R3 ein Wasser-4 stoffatom,R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxymethylgruppe oder einenniederen Alkanoyloxymethylrest und R5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrestbedeutet. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis 100°C bis zumehreren Stunden in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels, wie Brom oder Chlor undgegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Chloroform, Dichloräthan,Benzol, Toluol oder Essigsäure, durchgeführt; Die Verbindungen der allgemeinen FormelI, in der A eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierte Vinylengruppebedeutet, können durch Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I hergestelltwerden, in der A eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierteÄthylengruppe darstellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oderunter Rückflußkochen und bis zu mehreren Stunden in Gegenwart eines Dehydrierungsmitals,wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, 2,3,5,6-Tetrachlor-l,4-benzochinonoder Palladium-auf-Kohlenstoff, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Benzol,Toluol, Xylol oder Dioxan, durchgeführt.The compounds of general formula I in which R3 and one of theResidues R4 and R5 together form a single bond, can by dehydrating aCompound of the general formula I are prepared in which R3 is a hydrogen atom,R represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a hydroxymethyl group or alower alkanoyloxymethyl radical and R5 is a hydrogen atom or a lower alkyl radicalmeans. The reaction is preferably carried out at temperatures from 0 to 100 ° C up toseveral hours in the presence of a dehydrating agent such as bromine or chlorine andoptionally in the presence of an inert solvent such as chloroform, dichloroethane,Benzene, toluene or acetic acid; The compounds of the general formulaI, in which A is a vinylene group optionally substituted by a lower alkyl radicalmeans can be prepared by dehydrogenating a compound of general formula Iin which A is optionally substituted by a lower alkyl radicalRepresents ethylene group. The reaction is preferably carried out at room temperature orunder reflux and for up to several hours in the presence of a dehydrating agent,such as 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone, 2,3,5,6-tetrachloro-1,4-benzoquinoneor palladium-on-carbon, in an inert solvent such as methanol, benzene,Toluene, xylene or dioxane.
Die Verbindungen der Erfindung können in üblicher Weise durch Umsetzungmit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführtwerden. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure,Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäureund Citronensäure.The compounds of the invention can be reacted in a customary mannerconverted into the corresponding salts with inorganic or organic acidswill. Specific examples of the acids that can be used for salt formation are hydrochloric acid,Hydrobromic acid, sulfuric acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acidand citric acid.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Verbindungen der allgemeinenFormel II und III lassen sich nach üblichen Verfahren gemäß folgendem Reaktionsschemaherstellen:Spezielle Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte Verbindungensind nachstehend aufgeführt: (1) 4-Oxo-4-(1-methyl-2-oxoindolin-5-yl)-3-methylbutansäure,F. 180 - 1820C; (2) 4-Oxo-4-(1-methyl-2-oxoindolin-5-yl)-butansäure, F. 236 - 2400C;(3) 4-Oxo-4-(indolin-5-yl)-3-methylbutansäure, F 193 - 195 OC; (4) 4-Oxo-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-methylbutansäure;(5) 4-oxo-4-(1,4,4-trimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrhydrochinolin-6yl)-3-methylbutansäure,F. 133 - 135 OC; (6) 4-Oxo-4-(4-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-methylbutansäure,F. 172 - 174°C; (7) 4-oxo-4-(1,4,5-trimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoli-6-yl)-butansäure,F. 194 - 1970C (8) 4-(1-Athyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-carbonyl-g-butyrolacton,F. 135 - 1380C und (9) 4-(1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]-carbonyl-<-butyrolacton,F. 142 - 144°C.The compounds of the general formulas II and III used in the process according to the invention can be prepared by customary processes according to the following reaction scheme: Specific examples of compounds used according to the process are listed below: (1) 4-Oxo-4- (1-methyl-2-oxoindolin-5-yl) -3-methylbutanoic acid, mp 180-1820C; (2) 4-Oxo-4- (1-methyl-2-oxoindolin-5-yl) -butanoic acid, m.p. 236-2400C; (3) 4-oxo-4- (indolin-5-yl) -3-methylbutanoic acid, F 193-195 OC; (4) 4-oxo-4- (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl) -3-methylbutanoic acid; (5) 4-oxo-4- (1,4,4-trimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrhydroquinoline-6yl) -3-methylbutanoic acid, mp 133-135 ° C; (6) 4-Oxo-4- (4-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl) -3-methylbutanoic acid, mp 172-174 ° C; (7) 4-oxo-4- (1,4,5-trimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoli-6-yl) butanoic acid, m.p. 194-1970C (8) 4- ( 1-Ethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl) carbonyl-g-butyrolactone, m.p. 135-1380C and (9) 4- (1-methyl-2-oxo-1 , 2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl] carbonyl - <- butyrolactone, mp 142-144 ° C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säurenhemmen die Aggregation der Thrombocyten und senken den Blutdruck. Dies geht ausfolgenden Versuchen hervor: I. Hemmung der Thrombocytenaggregation bei Ratten undKaninchen Für die Versuche werden Gruppen von 4 bis 6 Ratten (Körpergewicht 250bis 300 g) oder 3 Kaninchen (Körpergewicht 3 bis Zwei Stunden 3,5 kg) verwendet./nachoraler Behandlung mit der zu untersuchenden Verbindung wird Blut entnommen und mitCitrat versetzt. Die Thrombocytenaggregation von thrombocytenreichem Plasma wirddurch Zusatz von 1,5 x 10 5 Mol Adenosindiphosphat (Endkonzentration) induziertund mit einem Aggregometer nach Born (G.V.R. Born, J. Physiol., Bd. 162 (1962),S. 67) be-stimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I als prozentualeHemmung der Aggregation im Vergleich zur Kontrollgruppe angegeben.The compounds of general formula I and their salts with acidsinhibit platelet aggregation and lower blood pressure. This goes outthe following experiments: I. Inhibition of platelet aggregation in rats andRabbits Groups of 4 to 6 rats (body weight 250up to 300 g) or 3 rabbits (body weight 3 to two hours 3.5 kg) used./afterOral treatment with the compound to be investigated, blood is taken and withCitrate added. The platelet aggregation of platelet-rich plasma isinduced by the addition of 1.5 × 10 5 mol of adenosine diphosphate (final concentration)and with an aggregometer according to Born (G.V.R. Born, J. Physiol., Vol. 162 (1962),P. 67)it's correct. The results are shown in Table I as percentagesInhibition of aggregation indicated in comparison to the control group.
II. Blutdrucksenkende Wirkung bei Ratten mit spontanem Hochdruck.II. Hypotensive effect in rats with spontaneous hypertension.
Für die Versuche werden Gruppen von 5 Ratten mit einem Körpergewichtvon 300 bis 350 g und spontanem Hochdruck verwendet.Groups of 5 rats with a body weight are used for the experimentsfrom 300 to 350 g and spontaneous high pressure is used.
Der Blutdruck in der Schwanzvene wird ohne Anästhesie mittels einesManometers unmittelbar vor und 5 Stunden nach oraler Gabe der zu untersuchendenVerbindung bestimmt. Die Ratte wird 10 Minuten auf 40"C erwärmt. Der Puls in derSchwanzvecwird mit einem Pulsmesser bestimmt. Der arterielle Blutstrom wird durchAnwendung von Druck mittels einer pneumatischen Klammer unterbrochen. Der Blutstromtritt wieder auf, wenn der Druck mit der Klammer vermindert wird. Der Wert ist etwagleich dem maximalen Blutdruck. Die Ergebnisse sind in Tabelle I in mm Hg Abnahmedes maximalen Blutdrucks 5 Stunden nach der Behandlung angegeben.The blood pressure in the tail vein is measured without anesthesia by means of aManometers immediately before and 5 hours after oral administration of the substance to be examinedConnection determined. The rat is heated to 40 ° C. for 10 minutes. The pulse in theTailvec is determined with a heart rate monitor. The arterial blood flow is throughApplication of pressure interrupted by means of a pneumatic clamp. The bloodstreamoccurs again when the pressure is released with the clamp. The value is aboutequal to the maximum blood pressure. The results are in Table I in mm Hg decreasethe maximum blood pressure indicated 5 hours after the treatment.
Für die Versuche wurden folgende Verbindungen verwendet: VerbindungA: 6- (5-Methyl-3-oxo-2 3,4, 5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onVerbindung B: 6-(5-Acetoxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onVerbindung C: 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onVerbindung D: 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onVerbindung E: 6-(5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onVerbindungF: 6-(5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onVerbindung G: 6-(5-Äthyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-äthyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onVerbindung H: 6-(5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-äthyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onVerbindung I: 6-(5-Acetoxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-äthyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onVerbindung J: 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-äthyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onVerbindung K: 6-[5-Methyl-2-(2-morpholinoäthyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl]-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-hydrochloridhemihydratTabelleI
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können entwederallein oder in Form von Arzneimitteln mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmittelnund/oder Hilfsstoffen oral gegeben werden. Als Arzneimittel kommen Tabletten, Granulate,Pulver oder Kapseln zur oralen Gabe oder Injektionspräparate zur subkutanen oderintramuskulären Gabe in Frage.The compounds of general formula I and their salts can eitheralone or in the form of medicaments with customary carriers and / or diluentsand / or excipients are given orally. Tablets, granules,Powder or capsules for oral administration or injection preparations for subcutaneous orintramuscular administration in question.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
Beispiel 1 Eine Lösung von 7 g 4-Oxo-4-(1-methyl-2-ozoindolin-5-yl)-butansäureund 3 ml Hydrazinhydrat in 70 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden auf einem Wasserbaderhitzt. Sodann werden die entstandenen Kristalle abfiltriert und aus Dimethylformamidumkristallisiert. Es werden 4,0 g 5-(3-Oxo-2,3,4, 5-tetra,hydropyridazin-6-yl) -1-methylindolin-2-on in hellgelben Prismen vom F. 261 bis 2640C erhalten. Example 1 A solution of 7 g of 4-oxo-4- (1-methyl-2-ozoindolin-5-yl) butanoic acidand 3 ml of hydrazine hydrate in 70 ml of dimethylformamide is placed on a water bath for 4 hoursheated. The crystals formed are then filtered off and removed from dimethylformamiderecrystallized. There are 4.0 g of 5- (3-oxo-2,3,4, 5-tetra, hydropyridazin-6-yl) -1-methylindolin-2-one obtained in light yellow prisms from F. 261 to 2640C.
Beispiel 2 Eine Lösung von 27 g 4-Oxo-4-(indolin-5-yl)-3-methylbutansäure-hydrochloridund 15 ml Hydrazinhydrat in 200 ml Äthanol wird 2 Stunden auf einem Wasserbad unterRückfluß erhitzt. Example 2 A solution of 27 g of 4-oxo-4- (indolin-5-yl) -3-methylbutanoic acid hydrochlorideand 15 ml of hydrazine hydrate in 200 ml of ethanol is taken on a water bath for 2 hoursHeated to reflux.
Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampftund der Rückstand mit Wasser versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert,mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 20 g 5-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-indolinin weißen Kristallen vom F. 187 bis 189"C erhalten.The reaction mixture is then evaporated under reduced pressureand water is added to the residue. The resulting crystals are filtered off,washed with water and recrystallized from ethanol. There are 20 g of 5- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) indolineobtained in white crystals from m.p. 187 to 189 "C.
Beispiel 3 Eine Lösung von 5- (5-Methyl-3-oxo-2' 3,4, 5-tetrahydropyridazin-6-yl)-indolinin 100 ml Chloroform wird unter Rühren mit 5 ml Triäthylamin versetzt. Sodann wirddas Gemisch tropfenweise mit 3 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 1stündigem Stehenbei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft.Der erhaltene kristalline Rückstand wird abfiltriert' mit Wasser gewaschen und ausÄthanol umkristallisiert. Es werden 4,3 g 5-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1 -acetylindolin in weißen Kristallen vom F. 258 bis 2610C erhalten. Example 3 A solution of 5- (5-methyl-3-oxo-2 '3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) indolinein 100 ml of chloroform, 5 ml of triethylamine are added with stirring. Then will3 ml of acetic anhydride were added dropwise to the mixture. After standing for 1 hourat room temperature the reaction mixture is evaporated under reduced pressure.The crystalline residue obtained is filtered off, washed with water and removedRecrystallized ethanol. 4.3 g of 5- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-acetylindoline obtained in white crystals with a temperature of 258 to 2610C.
In analoger Weise können nach den vorstehenden Beispielen folgendeVerbindungen hergestellt werden: 5-(3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-indolin-2-on,F. 340°C, Zers. In an analogous manner, the following can be used according to the preceding examplesCompounds are made: 5- (3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -indolin-2-one,Mp 340 ° C, dec.
5-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-indolin-2-on,F. 2760C; 5-15-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methylindolin-2-on,F. 213 - 214"C; 5-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methansulfonylindolin,F. 230 - 2320C; 6-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,F. 210°C; 6-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,F. 166 - 1680C; 6-(3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-(4-fluorbenzOyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,6-(3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-(3,4-dichlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;6-(3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-(4-methOxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,F. 154 - 157"C; 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,F. 175 - 178°C;6-(3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-(4-methylbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;5-(5-Butyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-indolin; 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 166 - 168"C; 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 300 - 3050C Zers.; 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-(4-chlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, F. 236 - 2380C; 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,F. 164 - 165"C. 5- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) indolin-2-one,M.p. 2760C; 5-15-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methylindolin-2-one,F. 213-214 "C; 5- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methanesulfonylindoline,M.p. 230-2320C; 6- (3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-acetyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline,Mp 210 ° C; 6- (3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline,M.p. 166-1680C; 6- (3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1- (4-fluorobenzOyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline,6- (3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1- (3,4-dichlorobenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline;6- (3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1- (4-methoxybenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline,6- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline,M.p. 154-157 "C; 6- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-acetyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline,Mp 175-178 ° C;6- (3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1- (4-methylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline;5- (5-butyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) indoline; 6- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one,F. 166-168 "C; 6- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one,M.p. 300-3050C dec .; 6- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1- (4-chlorobenzoyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline, m.p. 236-2380C; 6- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline,F. 164-165 "C.
Beispiel 4 Eine Lösung von 2,72 g 4-Oxo-4-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-methylbutansäure und 1,5 g 2-Hydrazinoäthanol in 30 ml Äthanol wird 2 Stundenauf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch untervermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die entstandenenKristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 2,5g 6-g2-(2-Hydroxyäthyl)-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-ylg-1-methyl-1t2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onin farblosen Kristallen vom F. 171 bis 1730C erhalten. Example 4 A solution of 2.72 g of 4-oxo-4- (1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)-3-methylbutanoic acid and 1.5 g of 2-hydrazinoethanol in 30 ml of ethanol is 2 hoursrefluxed on a water bath. Thereafter, the reaction mixture is underevaporated under reduced pressure and water is added to the residue. The resultingCrystals are filtered off and recrystallized from isopropanol. It will be 2.5g of 6-g2- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-ylg-1-methyl-1t2,3,4-tetrahydroquinolin-2-onePreserved in colorless crystals from 171 to 1730C.
Beispiel 5 Eine Lösung von 5,4 g 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onin 50 ml Dimethylformamid wird mit 1,1 g 50prozentigem Natriumhydrid versetzt. Nach30minütigem Rühren werden 2,4 g Äthylbromid eingetragen, und das Gemisch wird 1Stunde bei 400C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossenund mit 100 ml ÄthylaceLat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfatgetrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanolumkristallisiert. Es werden 3,7 g 6-(2-Äthyl-5-methyl-3-oXo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onin farblosen Kristallen vom F. 170 bis 1720C erhalten. Example 5 A solution of 5.4 g of 6- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2 -on1.1 g of 50 percent sodium hydride are added to 50 ml of dimethylformamide. ToStirring for 30 minutes, 2.4 g of ethyl bromide are added and the mixture becomes 1Stirred at 400C for an hour. The reaction mixture is then poured into 200 ml of waterand extracted with 100 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate extract is made over magnesium sulfatedried and evaporated under reduced pressure. The residue is made from ethanolrecrystallized. 3.7 g of 6- (2-ethyl-5-methyl-3-oXo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-oneobtained in colorless crystals from 170 to 1720C.
Nach den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen in analogerWeise hergestellt werden: 6-g2-(2-Naphthyloxy)-äthyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrldazin-6-yl7-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 127 - 1290C; 5-[2-(2-Hydroxyäthyl)-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-ylJ-indolin,F. 117 - 1200C; 6-(2-Butyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F 109 - 1 100C; 6-(5-Methyl-2-octadecyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 66 -700C; 6-(2-Docosyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-metehyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 65 - 670C; 6-(5-Methyl-2-pentadecyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 68,5 -70,5°C; 6-g2-(4-Oxopentyl)-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl7-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 80 - 830C; 6-g2-(10-Carbamoyldecyl)-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl7-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 77 - 81°C; 6-(2-Heptadecyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 76-78°C-6-(2-Hexadecyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 70 - 710C; 5-(2-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methylindolin-2-on,F. 200 - 203°C.According to the above examples, the following compounds can be used in analogous mannerWays to be prepared: 6-g2- (2-naphthyloxy) -ethyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrldazin-6-yl7-1-methyl-1,2,3,4- tetrahydroquinolin-2-one,M.p. 127-1290C; 5- [2- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-ylI-indoline,M.p. 117-1200C; 6- (2-butyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one,F 109-1100C; 6- (5-methyl-2-octadecyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one,M.p. 66-700C; 6- (2-docosyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one,M.p. 65-670C; 6- (5-methyl-2-pentadecyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one,68.5-70.5 ° C; 6-g2- (4-oxopentyl) -5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl7-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one,M.p. 80-830C; 6-g2- (10-carbamoyldecyl) -5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl7-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one,77-81 ° C; 6- (2-heptadecyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one,M.p. 76-78 ° C-6- (2-hexadecyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3,4- tetrahydroquinolin-2-one,M.p. 70-710C; 5- (2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methylindolin-2-one,Mp 200-203 ° C.
Beispiel 6 Eine Lösung von 3 g 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onin 30 ml Dimethylformamid wird mit 0,9 g 50prozentigemNatriumhydridversetzt. Nach 30minütigem Rühren werden 1,7 g 2-Morpholinoäthylchlorid eingetragen,und das Gemisch wird 1 Stunde bei 500C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemischin 200 ml Eiswasser eingegossen und mit 150 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextraktwird über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. DerRückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt, und dieentstandenen Kristalle werden abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Isopropanolwerden 2,5 g 6-l%-Methyl-2-(2-morpholinoäthyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyriaazin-6-yl/-1,4,4-trimethyl-1,2 , 3, 4-tetrahydrochinolin-2-onhydrochlorid vom F. 243 bis 2460Cerhalten. Example 6 A solution of 3 g of 6- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline -2-onin 30 ml of dimethylformamide with 0.9 g of 50 percentSodium hydrideoffset. After stirring for 30 minutes, 1.7 g of 2-morpholinoethyl chloride are added,and the mixture is stirred at 50 ° C. for 1 hour. Thereafter, the reaction mixturePoured into 200 ml of ice water and extracted with 150 ml of chloroform. The chloroform extractis dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure. Of theA solution of hydrogen chloride in ethanol is added to the residue, and theCrystals formed are filtered off. After recrystallization from isopropanol2.5 g of 6-1% methyl 2- (2-morpholinoethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyriaazin-6-yl / 1,4, 4-trimethyl-1,2, 3, 4-tetrahydroquinolin-2-one hydrochloride of m.p. 243 to 2460Cobtain.
Auf die vorstehend beschriebene Weise können folgende Verbindungenhergestellt werden: 6-lS-Methyl-2-(2-morpholinoäthyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yll-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-hyerochlorid-hemihydrat,F. 221 - 2290C; 5-[5-Methyl-2-(3-piperidinopropyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl7-1-methyl-1,2,3,4-tetrahyerochinolin-2-onhydrochlorid,F. 232 - 2330C; 6-[5-Methyl-2-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl]-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-dihydrochlorid,F. 257 - 259'0C1 Zers.; 6-[2-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl2-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onhydrochlorid,F. 237 - 239°C Zers.; 6-2-(3-Dimethylaminopropyl)-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl]-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-hydrochlorid-hydrat,F. 220 - 2240C.In the manner described above, the following compoundsare prepared: 6-IS-methyl-2- (2-morpholinoethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yll-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2 -on-hyerochloride-hemihydrate,F. 221-2290C; 5- [5-methyl-2- (3-piperidinopropyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl7-1-methyl-1,2,3,4-tetrahyeroquinolin-2-one hydrochloride ,F. 232-2330C; 6- [5-methyl-2- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) propyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl] -1-methyl-1,2 , 3,4-tetrahydroquinolin-2-one dihydrochloride,F. 257-259.0C1 dec .; 6- [2- (2-dimethylaminoethyl) -5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl2-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one hydrochloride ,Mp 237-239 ° C dec .; 6-2- (3-dimethylaminopropyl) -5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl] -1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline -2-one hydrochloride hydrate,F. 220-2240C.
Beispiel 7 Ein Gemisch von 20 g 4-Oxo-4-(1,4,4-trimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-methylbutansäure, 10 g Hydrazinhydrat und 200 ml Äthanol wird 1 Stunde unterRückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriertund aus Äthanol umkristallisiert. Es werden15,1 g 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onvom F. 238 -2410C erhalten. Example 7 A mixture of 20 g of 4-oxo-4- (1,4,4-trimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)-3-methylbutanoic acid, 10 g of hydrazine hydrate and 200 ml of ethanol is taken for 1 hourHeated to reflux. After cooling, the resulting crystals are filtered offand recrystallized from ethanol. It will15.1 g 6- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2- onobtained from F. 238-2410C.
Beispiel 8 Ein Gemisch von 6 g 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onund 60 ml Dimethylformamid wird mit 1,8 g Natriumhydrid versetzt. Nach 30 Minutenwerden 4,6 g Butylbromid eingetragen, und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Nachbeendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die entstandenenKristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Example 8 A mixture of 6 g of 6- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline -2-onand 1.8 g of sodium hydride are added to 60 ml of dimethylformamide. After 30 minutes4.6 g of butyl bromide are added and the mixture is stirred for 1 hour. ToWhen the reaction has ended, the reaction mixture is poured into ice water. The resultingCrystals are filtered off and recrystallized from a mixture of ethanol and water.
Es werden 5,2 g 6-(2-Butyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onvom F. 137 bis 1390C erhalten.5.2 g of 6- (2-butyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,4,4-trimethyl-1,2,3, 4-tetrahydroquinolin-2-oneobtained from F. 137 to 1390C.
Beispiel 9 Ein Gemisch von 12 g 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onund 200 ml Essigsäure wird tropfenweise mit 8,4 g Brom versetzt. Sodann wird dasGemisch 3 Stunden auf 60 bis 700C erhitzt und gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittelunter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt unddie entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Essigsäurewerden 6,5 g 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-4-methyli,2,3, 4-tetrahydrochinolin-2-onvom F. >3000C erhalten. Example 9 A mixture of 12 g of 6- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -4-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-oneand 8.4 g of bromine are added dropwise to 200 ml of acetic acid. Then it willThe mixture was heated to 60 ° to 70 ° C. for 3 hours and stirred. Then the solventdistilled off under reduced pressure. The residue is mixed with water andthe resulting crystals are filtered off. After recrystallization from acetic acid6.5 g of 6- (5-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl) -4-methyli, 2,3,4-tetrahydroquinolin-2-onereceived from F.> 3000C.
B e i 5 p i e 1 10 Ein Gemisch von 5,4 g 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,5,5 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon und 500 ml Benzol wird 48 Stundenunter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert.Das Filtrat wird mit loprozentiger Natronlauge gewaschen undüberNatriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druckabdestilliert. Der Rückstand und die Kristalle werden vereinigt und säulenchromatographischgereinigt. Sodann werden die erhaltenen Kristalle aus Methanol umkristallisiert.Es werden 1,5 g 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4, 5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2-dihydrochinolin-2-onvom F. 248 bis 251"C erhalten. B ei 5 pie 1 10 A mixture of 5.4 g of 6- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3,4 -tetrahydroquinolin-2-one,5.5 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone and 500 ml of benzene is 48 hoursheated to reflux. After cooling, the resulting crystals are filtered off.The filtrate is washed with 10 percent sodium hydroxide solution andaboveDried sodium sulfate. The solvent is then reduced under reduced pressuredistilled off. The residue and the crystals are combined and column chromatographicallycleaned. The crystals obtained are then recrystallized from methanol.1.5 g of 6- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2-dihydroquinolin-2-one are obtainedobtained from F. 248 to 251 "C.
Nach den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestelltwerden: 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 223 - 2250C; 6-(5-Methyl-3-oXo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-4-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 275 - 2780C; 6-(3-Oxo-2t3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 233 - 235"C; 6-(2,5-Dimethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 165 - 1 6 9 OC ; 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1;2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 270 - 2740C; 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1,2-dihydrochinolin-2-on;6-(5-Methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2-dihydrochinolin-2-on;6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-äthyl-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on;6-(5-Äthyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on;6-(2-Athyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on;6-(5-Athyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1,2-dihydrochinolin-2-on;6-(5-Methyl-2-propyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1,2-dihydrochinolin-2-on;6-(2,5-Dimethyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1,2-dihydrochinolin-2-on;6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-butyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on.The following compounds can be prepared according to the above examplesare: 6- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one,F. 223-2250C; 6- (5-methyl-3-oXo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -4-methyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one,M.p. 275-2780C; 6- (3-Oxo-2t3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,4,4-trimethyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one,F. 233-235 "C; 6- (2,5-dimethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,4,4-trimethyl-1,2,3, 4-tetrahydroquinolin-2-one,M.p. 165-1 6 9 OC; 6- (5-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl) -1,4,4-trimethyl-1; 2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one,M.p. 270-2740C; 6- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,4-dimethyl-1,2-dihydroquinolin-2-one;6- (5-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2-dihydroquinolin-2-one;6- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-ethyl-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one;6- (5-ethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one;6- (2-ethyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2- on;6- (5-ethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,4-dimethyl-1,2-dihydroquinolin-2-one;6- (5-methyl-2-propyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,4-dimethyl-1,2-dihydroquinolin-2-one;6- (2,5-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl) -1,4-dimethyl-1,2-dihydroquinolin-2-one;6- (5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-butyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one.
B e i s p i e 1 11 Eine Lösung von 4,9 g 4-(1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-carbonyl-r-butyrolactonund 3,0 ml 85prozentigem Hydrazinhydrat in 50 ml Äthanol wird etwa 15 Stunden unterRückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampftund der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Hierauf wird das Gemisch stehengelassen. EXAMPLE 11 A solution of 4.9 g of 4- (1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl) carbonyl-r-butyrolactoneand 3.0 ml of 85 percent hydrazine hydrate in 50 ml of ethanol is taken for about 15 hoursHeated to reflux. The reaction mixture is then evaporated under reduced pressureand ice water is added to the residue. The mixture is then left to stand.
Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.Es werden 2,5 g 6-(5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onin farblosen Prismen vom F. 201 bis 2040C erhalten.The resulting crystals are filtered off and recrystallized from water.2.5 g of 6- (5-hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one are obtainedobtained in colorless prisms from F. 201 to 2040C.
B e i s p i e 1 12 Eine Lösung von 13,6 g 6-(5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-ylj-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,5,8 g Essigsäureanhydrid und 10 ml Triäthylamin in 300 ml Chloroform wird 3 Stundenauf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mitWasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.Der Rückstand wird in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst und zur Kristallisationstehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanolumkristallisiert. Es werden 7,3 g 6-(5-Acetoxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onals Nadeln vom F. 149 bis 1530C erhalten. Nach den vorstehenden Beispielen könnenfolgende Verbindungen hergestellt werden: 6-(5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 325 - 3300C; 6-(5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1, 4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on' F. 241 -2430C;6-(5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-äthyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 198 - 2000C; 6-(5-Acetoxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-äthyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 157 - 1590C; 6-(5-Hydroxymethyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on;F. 218 - 2190C; 6-(5-Acetoxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 230 - 2320C; 6-(5-ButyrylOxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 93 - 980C; 6-(5-HydroMymethyl-2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on;6-(5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1,2-dihydrochinolin-2-on;6-(5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,F. 222 - 2230C; 6-(2-Butyl-5-hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,6-(5-Acetoxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on. Example 1 12 A solution of 13.6 g of 6- (5-hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-ylj-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline 2-on,5.8 g of acetic anhydride and 10 ml of triethylamine in 300 ml of chloroform is 3 hoursrefluxed on a water bath. Thereafter, the reaction mixture is withWashed water, dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure.The residue is dissolved in a small amount of ethyl acetate and allowed to crystallizeditched. The resulting crystals are filtered off and extracted from isopropanolrecrystallized. 7.3 g of 6- (5-acetoxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one are obtainedobtained as needles from F. 149 to 1530C. Following the examples above, you canthe following compounds are produced: 6- (5-hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one,M.p. 325-3300C; 6- (5-hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1, 4,4-trimethyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one 'm.p. 241-2430C;6- (5-hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one,M.p. 198-2000C; 6- (5-acetoxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one,M.p. 157-1590C; 6- (5-hydroxymethyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one;F. 218-2190C; 6- (5-acetoxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one,M.p. 230-2320C; 6- (5-butyryl-oxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one,F. 93-980C; 6- (5-HydroMymethyl-2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one;6- (5-hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,4-dimethyl-1,2-dihydroquinolin-2-one;6- (5-hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one,M.p. 222-2230C; 6- (2-butyl-5-hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one,6- (5-acetoxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one.
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782845220DE2845220A1 (en) | 1978-10-17 | 1978-10-17 | 6-Indolyl or quinolyl substd. pyridazinone derivs. - useful as antithrombotic and antihypertensive agents |
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782845220DE2845220A1 (en) | 1978-10-17 | 1978-10-17 | 6-Indolyl or quinolyl substd. pyridazinone derivs. - useful as antithrombotic and antihypertensive agents |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2845220A1true DE2845220A1 (en) | 1980-04-30 |
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19782845220WithdrawnDE2845220A1 (en) | 1978-10-17 | 1978-10-17 | 6-Indolyl or quinolyl substd. pyridazinone derivs. - useful as antithrombotic and antihypertensive agents |
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2845220A1 (en) |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0068310A1 (en)* | 1981-06-24 | 1983-01-05 | BASF Aktiengesellschaft | 2-Aryl-3,4-diaza-bicyclo(4.n.0)alken-(2)-ones-(5), process for their preparation, and medicines containing these compounds |
| EP0071102A1 (en)* | 1981-07-25 | 1983-02-09 | Dr. Karl Thomae GmbH | Benzotriazoles, their preparation and use as medicines |
| EP0219737A1 (en)* | 1985-10-09 | 1987-04-29 | BASF Aktiengesellschaft | Preparation on the basis of a mixture |
| EP0223937A1 (en)* | 1985-09-05 | 1987-06-03 | Roche Diagnostics GmbH | Indoles substituted with heterocycles, intermediates, process for their preparation and medicaments |
| US4925845A (en)* | 1987-02-27 | 1990-05-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | 2 heteroaryl 3,3 dialkyl-5-(3 oxo-2,3,4,5 tetrahydro-6 pyridazinyl)-3H-indoles |
| EP2088154A1 (en) | 2004-03-09 | 2009-08-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2011069038A2 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| WO2012118972A2 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Synegy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
| WO2013138352A1 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
| WO2014131024A2 (en) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2810951A2 (en) | 2008-06-04 | 2014-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2014197720A2 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| WO2015021358A2 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Dominique Charmot | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| EP2998314A1 (en) | 2007-06-04 | 2016-03-23 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP3241839A1 (en) | 2008-07-16 | 2017-11-08 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0068310A1 (en)* | 1981-06-24 | 1983-01-05 | BASF Aktiengesellschaft | 2-Aryl-3,4-diaza-bicyclo(4.n.0)alken-(2)-ones-(5), process for their preparation, and medicines containing these compounds |
| EP0071102A1 (en)* | 1981-07-25 | 1983-02-09 | Dr. Karl Thomae GmbH | Benzotriazoles, their preparation and use as medicines |
| EP0223937A1 (en)* | 1985-09-05 | 1987-06-03 | Roche Diagnostics GmbH | Indoles substituted with heterocycles, intermediates, process for their preparation and medicaments |
| US4851406A (en)* | 1985-09-05 | 1989-07-25 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclic-substituted indoles and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0219737A1 (en)* | 1985-10-09 | 1987-04-29 | BASF Aktiengesellschaft | Preparation on the basis of a mixture |
| US4925845A (en)* | 1987-02-27 | 1990-05-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | 2 heteroaryl 3,3 dialkyl-5-(3 oxo-2,3,4,5 tetrahydro-6 pyridazinyl)-3H-indoles |
| EP2088154A1 (en) | 2004-03-09 | 2009-08-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2998314A1 (en) | 2007-06-04 | 2016-03-23 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2810951A2 (en) | 2008-06-04 | 2014-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP3241839A1 (en) | 2008-07-16 | 2017-11-08 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2923706A1 (en) | 2009-12-03 | 2015-09-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia |
| WO2011069038A2 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| WO2012118972A2 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Synegy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
| EP3708179A1 (en) | 2012-03-15 | 2020-09-16 | Bausch Health Ireland Limited | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
| WO2013138352A1 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
| EP4309673A2 (en) | 2012-03-15 | 2024-01-24 | Bausch Health Ireland Limited | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
| WO2014131024A2 (en) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| EP3718557A2 (en) | 2013-02-25 | 2020-10-07 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonist sp-333 for use in colonic cleansing |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2014197720A2 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| EP4424697A2 (en) | 2013-06-05 | 2024-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| EP3492106A1 (en) | 2013-08-09 | 2019-06-05 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| EP3884935A1 (en) | 2013-08-09 | 2021-09-29 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| WO2015021358A2 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Dominique Charmot | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2845220A1 (en) | 6-Indolyl or quinolyl substd. pyridazinone derivs. - useful as antithrombotic and antihypertensive agents | |
| US5391556A (en) | Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them | |
| US4258185A (en) | Pyridazinone compounds | |
| DE4221583A1 (en) | SUBSTITUTED BIPHENYLPYRIDONE | |
| EP0569795B1 (en) | Sulphonylbenzyl substituted benzo- and pyridopyridones | |
| EP0779279A1 (en) | Bicyclic heterocycles | |
| DE4206045A1 (en) | SULFONYLBENZYL SUBSTITUTED PYRIDONE | |
| EP0047923B1 (en) | Isoquinoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0764647A1 (en) | Substituted xanthins | |
| EP0185964B1 (en) | Dihydropyridine-carboxylic acid amides, process for their preparation and their use in medicaments | |
| DD223151A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,6-NAPHTHYRIDINONE DERIVATIVES | |
| EP0610698B1 (en) | Substituted imidazo(4,5-b)pyridines and benzimidazoles as angiotensin II antagonistes | |
| EP0535465A1 (en) | Cyclic substituted imidazolylpropen acid derivatives as angiotensin II antagonists | |
| EP0569794A1 (en) | Biphenylmethyl-substituted pyridones useful as angiotensin II receptor antagonists. | |
| WO2003011858A1 (en) | Substituted isoindoles and e use thereof | |
| EP0608709A1 (en) | 2-Oxo-quinolin-1-yl-methyl-phenylacetic acid derivatives as angiotensin II Antagonists | |
| DE69904849T2 (en) | 3-TETRAHYDROPYRIDIN-4-YL-INDOLE FOR TREATING PSYCHOTIC DISORDERS | |
| EP0617035B1 (en) | Heterotricyclic substituted phenylcyclohexanecarboxylic acid derivatives | |
| DD202563A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING 1,5-DIPHENYLPYRAZOLIN-3-ON COMPOUNDS | |
| HU188475B (en) | Process for producing benzothiopyrano-pyridinones | |
| EP0630896A1 (en) | Substituted mono- and bipyridylmethyl derivatives as angiotensin II antagonist | |
| DE4027592A1 (en) | NEW PYRROLOBENZIMIDAZOLE, IMIDAZOBENZOXAZINONE AND IMIDAZOCHINOLONE, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AND THE COMPOUNDS CONTAINING PREPARATIONS | |
| DE68913167T2 (en) | Indole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them. | |
| DD296683A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ENANTIOMERINE PURE DIHYDROPHYRIDINAMIDES | |
| EP0622358A1 (en) | Phenylglycinamides of 4-imidazolylmethyl-phenyl-acetic acids and their use against hypertension and atherosclerosis |
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |