INDOL-3-CARBALDEHYD-OXIME UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG INDOL-3-CARBALDEHYDE-OXIME AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION
Die Erfindung betrifft neue Indol-3-carbaldehyd-oxime, Verfahrenzur Herstellung dieser Verbindung sowie deren pharmazeutische Zubereitungen. The invention relates to new indole-3-carbaldehyde oximes, processesfor the production of this compound and their pharmaceutical preparations.
Es wurde gefunden, daß in 2-Stellung substituierte Indol-3-carbaldehyd-oximewertvolle pharmakologische, insbesondere harnsäuresenkende Eigenschaften aufweisen. It has been found that indole-3-carbaldehyde oximes substituted in the 2-positionhave valuable pharmacological, especially uric acid-lowering properties.
Gegenstaner Erfindung sind daher Indol-3-carbaldehyd-oxime der FormelIworin bedeuten: R1 ein Halogenatom, eine Xthergruppe der Formel - OR5, worin R5einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einenPhenylrest, der einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einer C1-C4-Alkyl-,dieihrerseits durch C1 - C4 -Alkyloxycarbonylgruppen oder Carboxygruppensubstituiert sein können,oder mit einer C1 C C4-Alkyloxy-, Methylendioxy-, Cl- C5-Alkyloxycarbonyl-,Halogen-, Hydroxy-, Nitro-, C1-C3-Dialkylamino- oder Trifluormethylgruppe; oderworin 5 einen Heteroarylrest darstellt; eine Thioäthergruppe der Formel -SR6 worinR6 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,einen Phenylrest, der wie oben angegeben substituiert sein kann, oder einen Heteroarylrestdarstellt; eine Aminogruppe der Formelworin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomendarstellen, wobei die Alkylresteauch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis8-gliedrigen Ring bilden können und worin eins der Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-,Schwefel-oder Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei das Wasserstoffatom am letzterensubstituiert sein kann durch eine Cl -C4-Alkylgruppe, die ihrerseits substituiertsein kann mit der Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Dialkylamino-, Äthylendioxy-, Trimethylendioxy-oder den gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten Phenylrest; durch eineC3-C6-Alkenyloxy-carbonyl-, C3-C6-Alkinyloxycarbonylgruppe, eine gegebenenfallsdurch Hydroxy- oder C1-C4-Alkoxygruppen substituierten C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe;durch den Phenylrest, der wie oben angegeben substituiert sein kann oder durch denRest - COR9, worin R9 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls wie oben substituiertenPhenylrest oder Heteroaryl bedeutet, oder durch einen C2-C4-Alkenyl- oder C2-C4-Alkinylrest,R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, den Acylrest -COR10, worin R10 C1-C6-Alkyl oder einengegebenenfalls wie oben substituierten Phenylrest bedeutet R3 Wasserstoff, eineniedrige Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, die Hydroxygruppe,Chlor, Brom oder Fluor, eine Nitro-, Amino- oder Benzyloxygruppe,m1, 2 oder 3 R4 Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigenoder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,einen Benzyl- oder den Phenylrest, wobei die Phenylreste wie oben angegeben substituiertsein können, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.The invention therefore relates to indole-3-carbaldehyde oximes of the formula I. where: R1 is a halogen atom, an Xther group of the formula - OR5, where R5 is a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, a phenyl radical which can be mono- or polysubstituted with a C1-C4-alkyl, which in turn is represented by C1 - C4 -alkyloxycarbonyl groups or carboxy groups can be substituted, or with a C1-C4-alkyloxy, methylenedioxy, Cl-C5-alkyloxycarbonyl, halogen, hydroxy, nitro, C1-C3-dialkylamino or trifluoromethyl group; or wherein 5 represents a heteroaryl radical; a thioether group of the formula -SR6 in which R6 represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl radical which can be substituted as indicated above, or a heteroaryl radical; an amino group of the formula wherein R7 and R8 are identical or different and represent an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl radicals can also form a 5- to 8-membered ring together with the nitrogen atom and wherein one of the carbon atoms is replaced by an oxygen, sulfur or nitrogen atom can be, wherein the hydrogen atom on the latter can be substituted by a C1-C4-alkyl group, which in turn can be substituted with the hydroxy, C1-C4-alkoxy, C1-C4-dialkylamino, ethylenedioxy, trimethylenedioxy or the optionally substituted phenyl radical as indicated above; by a C3-C6-alkenyloxy-carbonyl, C3-C6-alkynyloxycarbonyl group, a C1-C4-alkoxycarbonyl group optionally substituted by hydroxy or C1-C4-alkoxy groups; by the phenyl radical, which can be substituted as indicated above or by the radical - COR9, in which R9 is hydrogen or an optionally substituted phenyl radical or heteroaryl as above, or by a C2-C4-alkenyl or C2-C4-alkynyl radical, R2 is hydrogen , C1-C4-alkyl, the acyl radical -COR10, in which R10 is C1-C6-alkyl or an optionally substituted phenyl radical, R3 is hydrogen, a lower alkyl or alkoxy group with 1-5 carbon atoms, the hydroxyl group, chlorine, bromine or fluorine , a nitro, amino or benzyloxy group, m 1, 2 or 3 R4 hydrogen, a saturated or unsaturated, straight-chain or branched aliphatic hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl or phenyl radical, the phenyl radicals being substituted as indicated above can, as well as their physiologically acceptable salts.
Als bevorzugte Substituenten kommen in Betracht: Für R : Chlor, Brom,eine Athergruppe der Formel -OR5, worin R5 einen geradkettigen oder verzweigtenAlkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Xthoxy, Isopropoxy, Butoxy,einen Phenylrest, einen C1-C4-Alkylphenyl, z.B.Preferred substituents are: For R: chlorine, bromine,an ether group of the formula -OR5, in which R5 is a straight-chain or branched oneAlkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, e.g. methoxy, xthoxy, isopropoxy, butoxy,a phenyl radical, a C1-C4 alkylphenyl, e.g.
Tolyl, einen mit Halogen substituierten Phenylrest, z.B. Tolyl, a halogen substituted phenyl radical, e.g.
4-Chlor-, 2,4-Dichlorphenyl einen C1-C4-Alkoxyphenyl, z.B. 4-chloro-, 2,4-dichlorophenyl, a C1-C4-alkoxyphenyl, e.g.
3-Methoxyphenyl, einen C1-C4-Alkyloxycarbonylmethylphenyl, z.B. Methoxycarbonylmethylphenyl,tert. Butoxycarbonylmethylphenyl, einen C1-C4-Alkyloxycarbonylphenyl, z.B. p-Methoxycarbonylphenyl,p-tert. Butoxycarbonylphenyl bedeuten; eine Thioäthergruppe der Formel -SR6, worinR6 einen geradkettigen Alkylrest, z.B. Methyl, Methyl, einen Phenylrest der wieoben substituiert sein kann oder einen Heteroarylrest, z.B. 2-Pyridyl, 4-Pyridyl,2-Pyrimidinyl, 2-Thiazolinyl, 3-(1H,1,2,4)-Triazolyl, 2-Benzimidazolyl, 2-Benzoxazolyl,2-Purinyl bedeuten; eine Aminogruppe der Formelworin R7 und R8 gleiche Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen, z.B. Methyl,und worin R und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Ringbilden und worin eines der Kohlenstoffatome durch ein N- oder O-Atom ersetzt seinkann, z.B.3-methoxyphenyl, a C1-C4-alkyloxycarbonylmethylphenyl, for example methoxycarbonylmethylphenyl, tert. Butoxycarbonylmethylphenyl, a C1-C4-alkyloxycarbonylphenyl, for example p-methoxycarbonylphenyl, p-tert. Mean butoxycarbonylphenyl; a thioether group of the formula -SR6, in which R6 is a straight-chain alkyl radical, e.g. methyl, methyl, a phenyl radical which can be substituted as above, or a heteroaryl radical, e.g. 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2-thiazolinyl, 3- ( 1H, 1,2,4) -triazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-purinyl; an amino group of the formula in which R7 and R8 represent the same alkyl radicals with 1-4 carbon atoms, for example methyl, and in which R and R8 together with the nitrogen atom form a 5- to 8-membered ring and in which one of the carbon atoms can be replaced by an N or O atom , e.g.
der Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethlenimino-, Morpholino und der1-Piperzinylrestworin Y Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, B-Hydroxyäthyl, 2-(1,3- 3-Dioxolan-2-yl)-äthyl,2-(1,3-Dioxan-2-yl)-äthyl, Phenyl, durch Methoxy, Chlor oder Hydroxy substituiertesPhenyl,Alkyl, 2-Methylallyl, Propargyl, durch Phenyl substituierteAlkylgruppen, z.B. -1-Phenyläthyl, -2-Phenyläthyl, Benzyl, 3,4-Methylendioxybenzyl,2-Furoyl, 2-Thenoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, 3,4-Methylendioxybenzoyl, C1 -C3-Alkoxycarbonyl,bedeutet, wobei der Alkylrest in letzterem durch Hydroxy substituiert sein kannFür R2:Wasserstoff, Methyl, den Acylrest -COR10 worin R10 C1-C4-Alkyl, z.B. Acetyl,oder Phenyl, z.B. Benzoyl sein kann; Für R3:Wasserstoff, C1-C4-Alkoxygruppen, insbesonderedie Methoxygruppe Für m: 1 oder 2 Für R4: Wasserstoff, die Methyl-, Benzyl-, Phenyl-oder die durch Methoxy substituierte Phenylgruppe.the pyrrolidino, piperidino, hexamethlenimino, morpholino and the 1-piperzinyl radical wherein Y is hydrogen, C1-C4-alkyl, B-hydroxyethyl, 2- (1,3- 3-dioxolan-2-yl) ethyl, 2- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, phenyl, phenyl, alkyl, 2-methylallyl, propargyl substituted by methoxy, chlorine or hydroxy, alkyl groups substituted by phenyl, e.g. -1-phenylethyl, -2-phenylethyl, benzyl, 3,4-methylenedioxybenzyl, 2-furoyl, 2-thenoyl, 3 , 4,5-trimethoxybenzoyl, 3,4-methylenedioxybenzoyl, C1 -C3 -alkoxycarbonyl, where the alkyl radical in the latter can be substituted by hydroxy For R2: hydrogen, methyl, the acyl radical -COR10 in which R10 is C1-C4-alkyl, for example acetyl, or phenyl, for example benzoyl; For R3: hydrogen, C1-C4 alkoxy groups, especially the methoxy group. For m: 1 or 2 For R4: hydrogen, the methyl, benzyl, phenyl or the methoxy substituted phenyl group.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zurHerstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man(A) eine Verbindung der Formel IIworin Hal, Chlor oder Brom, R3, R4 und m die zur Formel I genannte Bedeutung haben,mit einem Alkohol der Formel HOR5 oder einem Thiol der Formel HSR6 oder einem Aminder Formelworin R5, R6, R7 und R8 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, umsetzt und dieso erhaltene Verbindungen der Formel IIIworin R3, R4 und m die zur Formel I genannte Bedeutung und R1 die zur Formel I genannteBedeutung außer Halogen haben, mit einem Oxim der allgemeinen Formel H2NOR2, worinR2 die zur Formel I genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder (B) eine Verbindung derFormel II mit einem Oxim der allgemeinen Formel H2NOR2, worin R2 die zur FormelI genannte Bedeutung hat, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der FormelIVworin Hal Chlor oder Brom, R21 R3, R4 und m die zur Formel I genannte Bedeutunghaben, mit einem Alkohol der Formel HOR5, einen Thiol der Formel HSR6 oder einenAmin der Formelworin R5, R6 R7 und R8 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, umsetzt oder (C)eine Verbindung der Formel Vworin R3, R4 R5 und m die zur Formel I genannte Bedeutunghaben,mit Alkoholen der Formel HOR5 oder mit Thiolen der Formel HSR6 oder einem Amin derFormelumsetzt,und die so erhaltenen Verbindungen VIworin R1 , R3, R4 und m die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit Oximen H2NOR2umsetzt oder (D) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIworin R1, R3, R4 und m die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit Acylierungsmittelnwie Carbonsäurechloriden R10 COCl bzw. Anhydriden (R10CO)20, wobei R10 die zur FormelI genannte Bedeutung hat, umsetzt.The present invention also relates to a process for the preparation of compounds of the formula I, which is characterized in that (A) a compound of the formula II in which Hal, chlorine or bromine, R3, R4 and m have the meaning given for formula I, with an alcohol of the formula HOR5 or a thiol of the formula HSR6 or an amine of the formula in which R5, R6, R7 and R8 have the meaning given for formula I, and the compounds of formula III thus obtained are reacted in which R3, R4 and m have the meaning given for formula I and R1 have the meaning given for formula I except halogen, with an oxime of the general formula H2NOR2, in which R2 has the meaning given for formula I, or (B) a compound of the formula II with an oxime of the general formula H2NOR2, in which R2 has the meaning given for formula I, and the compounds of the formula IV thus obtained in which Hal is chlorine or bromine, R21 R3, R4 and m have the meaning given for formula I, with an alcohol of the formula HOR5, a thiol of the formula HSR6 or an amine of the formula in which R5, R6, R7 and R8 have the meanings given for formula I, or (C) a compound of formula V in which R3, R4, R5 and m have the meaning given for formula I, with alcohols of the formula HOR5 or with thiols of the formula HSR6 or an amine of the formula converts, and the compounds VI thus obtained in which R1, R3, R4 and m have the meaning given for formula I, reacts with oximes H2NOR2 or (D) a compound of the general formula VII in which R1, R3, R4 and m have the meaning given for formula I, with acylating agents such as carboxylic acid chlorides R10 COCl or anhydrides (R10CO) 20, where R10 has the meaning given for formula I.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind der deutschenPatentanmeldung P 25 57 342.6 die Ausgangsverbindunqen der Formel III, worinund R7 und R8 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, in der deutschen PatentanmeldungP 25 57 341.5 beschrieben. Bei der Verfahrensweise A) werden die Verbindungen IImit mindestens äquimolaren Mengen Alkohol HOR5 bzw. Thioalkohol HSR6 zur Reaktiongebracht. Zur Reaktionsbeschleunigung ist es oft von Vorteil, die Alkohole bzw.Thioalkohole in Form ihrer Alkoholate bzw. Thiolate einzusetzen.The starting compounds of the general formula II are the German patent application P 25 57 342.6, the starting compounds of the formula III, wherein and R7 and R8 have the meaning given for formula I, described in German patent application P 25 57 341.5. In procedure A), the compounds II are reacted with at least equimolar amounts of alcohol HOR5 or thioalcohol HSR6. To accelerate the reaction, it is often advantageous to use the alcohols or thioalcohols in the form of their alcoholates or thiolates.
Die Reaktion mit Aminenist in der deutschen Patentanmeldung P 25 57 341.5 beschrieben. Als Lösungsmittelkommen, sofern sie zur Umsetzung verwendet werden, indifferente wasserfreie organischeLösungsmittel wie Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan,-Diäthylenglykol-dimethyläther, Benzol,Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Trichlorbenzol, N'N-Dimethylformamid,Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid aber auch die vorgenanntenLösungsmitteln unter Zusatz von Wasser in Fragel soweit sie mit Wasser mischbarsind. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 20 und 2200C,vorzugsweise zwischen 50 und 1800C ausgeführt.The reaction with amines is described in German patent application P 25 57 341.5. As solvents, if they are used for the reaction, there are inert anhydrous organic solvents such as dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, trichlorobenzene, N'N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoric acid trichloride but also the aforementioned solvents with the addition of water in question as long as they are miscible with water. The reaction is generally carried out at a temperature between 20 and 2200C, preferably between 50 and 1800C.
Anschließend werden die Aldehyde II nach an sich bekannten Methoden(O. Bayer in Houben-Weyl-Müller, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl. Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart, 1954, S. 471 ff) mit Hydroxylamin oder alkylierten Hydroxylaminen H2NOR2umgesetzt.The aldehydes II are then prepared by methods known per se(O. Bayer in Houben-Weyl-Müller, Methods of Organic Chemistry, 4th edition, Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart, 1954, p. 471 ff) with hydroxylamine or alkylated hydroxylamines H2NOR2implemented.
Nach dem Verfahren B wird wie bei Verfahren A gearbeitet, nur daßzuerst die Oxime IV gebildet werden und sodann das Halogen ausgetauscht wird.Process B is the same as for process A, only thatfirst the oximes IV are formed and then the halogen is exchanged.
Nach dem Verfahren C)wird grundsätzlich wie bei Verfahren A gearbeitet.Das Verfahren hat besondere Bedeutung für die Herstellung von Verbindungen mit R= -O-C1-C4Alkyl, wobei zur Umätherung vorteilhaft mit einem größeren Überschuß desAlkohols HO-C2-C4-Alkyl (mindestens 10 Äquivalente bzw. in dem betreffendem Alkoholals.Lösungsmittel) gearbeitet wird.In principle, the procedure for method C) is the same as for method A.The process is of particular importance for the preparation of compounds with R.= -O-C1-C4-alkyl, where for transetheration it is advantageous to use a larger excess of theAlcohol HO-C2-C4-alkyl (at least 10 equivalents or in the alcohol in questionals.solvent) is used.
Nach der Verfahrensweise D) werden die Oxime VII nach an sich bekanntenMethoden mit reaktiven Säurederivaten, z.B. Säurechloriden bzw. Säureanhydridenumgesetzt.According to procedure D), the oximes VII are known per seMethods with reactive acid derivatives, e.g. acid chlorides or acid anhydridesimplemented.
Werden nach den Verfahrensvarianten A), B) und C) Verbindungen I,die eine sekundäre Aminfunktion enthalten, dargestellt, so läßt sich diese nachan sich bekannten Methoden, z.B. durchAlkylierung oder Acylierungin andere erfindungsgemäße Verbindungen überführen.If, according to process variants A), B) and C), compounds I,which contain a secondary amine function, shown, so this can bemethods known per se, e.g. byAlkylation or acylationconvert into other compounds according to the invention.
So ist z.B. der Darstellung der Verbindungen III mitaus den entsprechenden Verbindungen mitin der deutschen Patentanmeldung P 25 57 341.5 beschrieben.For example, the representation of the compounds III with from the corresponding connections with described in the German patent application P 25 57 341.5.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in freier Form oder alsSalz isoliert, je nach den angewandten Reaktionsbedingungen.The compounds of the invention are in free form or asSalt isolated, depending on the reaction conditions used.
Salze können nach üblichen Methoden, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschernin die freien Basen übergeführt werden. Die freien Basen können nach Reaktion mitanorganischen oder organischen Säuren in physiologisch verträgliche Salze übergeführtwerden. Solche Säuren sind z.B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure,Schwefelsäure, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatischeoder heterocyclische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure,Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure,Aminosalicylsäure, Nicotinsäure, Methansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäureoder synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten.Salts can be made by customary methods, e.g. with alkalis or ion exchangersbe converted into the free bases. The free bases can after reaction withinorganic or organic acids converted into physiologically compatible saltswill. Such acids are e.g. hydrochloric or hydrobromic acid, phosphoric acid,Sulfuric acid, nitric acid, aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromaticor heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid,Propionic acid, succinic acid, tartaric acid, glycolic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid,Mucic acid, benzoic acid, salicylic acid, citric acid, oxalic acid, malic acid, ascorbic acid,Aminosalicylic acid, nicotinic acid, methanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acidor synthetic resins containing acidic groups.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue Verbindungen, die geeignetsind als chemische Zwischenprodukte und als pharmakologische Mittel. Als pharmakologischeMittel zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen verschiedene Wirkungen, z.B.The compounds of the invention are new compounds that are suitableare used as chemical intermediates and as pharmacological agents. As a pharmacologicalAgents, the compounds of the invention exhibit various effects, e.g.
analgetische- und antiphlogistische, hypoglykämische und Herz-Kreislauf-Wirksamkeit,die sich insbesondere in einer antiarrhytmischen Aktivität äußern. Besonders wertvollsind die harnsäuresenkenden Eigenschaften. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigensowohl urikosurische als auch urikostatischeWirksamkeit, die inEinzelfällen mit diuretischer Wirksamkeit gekoppelt ist und eigenen sich deshalbzur Therapie von Hyperurikämien verschiedener Genese.analgesic and anti-inflammatory, hypoglycemic and cardiovascular effectiveness,which manifest themselves in particular in an anti-arrhythmic activity. Particularly valuableare the uric acid lowering properties. The compounds according to the invention showboth uricosuric and uricostaticEffectiveness that inIndividual cases are coupled with diuretic effectiveness and are therefore suitablefor the therapy of hyperuricemia of various origins.
Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit physiologischverträglichen Hilfs- oder Trägerstoffen vermischt angewandt werden: sie können oral,parenteral oder intravenös verabreicht werden. Für eine orale Anwendungsform werdendie aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Substanzen vermischt und durch üblicheMethoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln,wäßrige, alkoholische oder ölige Suspension oder wäßrige, alkoholische oder öligeLösungen. Als inerte'Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärkeunter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei känndie Zubereitung sowohl als Trocken-oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffeoder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische'öle in Betracht wiez.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran.-Als Lösungsmittel der entsprechenden physiologischverträglichen Salze der aktiven Verbindungen für eine intravenöse Applikation kommenz.B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole wie z.B. Äthanol,Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie z.B. Glukose- oder Mannitlösungen,oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.The new compounds can be used either alone or with physiologicalcompatible auxiliaries or carriers mixed: they can be used orally,administered parenterally or intravenously. Can be used for oral usethe active compounds mixed with the substances customary for this purpose and through customaryMethods brought into suitable dosage forms, such as tablets, push-fit capsules,aqueous, alcoholic or oily suspension or aqueous, alcoholic or oilySolutions. Magnesium carbonate, lactose or corn starch can be used as inert carrierscan be used with the addition of other substances such as magnesium stearate. Here you canthe preparation takes place both as dry or wet granules. As an oily carrieror solvents are particularly suitable such as vegetable and animal oilse.g. sunflower oil or cod liver oil - as a solvent of the corresponding physiologicalcompatible salts of the active compounds come for intravenous administrationE.g. in question: water, physiological saline solution or alcohols such as ethanol,Propanediol or glycerine, as well as sugar solutions such as glucose or mannitol solutions,or a mixture of the various solvents mentioned.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert,jedoch nicht beschränkt.The invention is illustrated in more detail by the following examples,but not limited.
Beispiel 1t 2-Chlorindol.3-carbaldehyd-oxim Ein Gemisch aus 36 g (0,2.mol) 2-Chlorindol-3-carbaldehyd, 28 g (0,4 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid, 28 gwasserfreien Natriumacetat und 350 ml Äthanol werden 24 Stunden bei Raumtemperaturgerührt. Es wird in 1 1 Wasser gegossen, der kristalline Niederschlag abgesaugtund mit Wasser gewaschen.Example 1t 2-chloroindole. 3-carbaldehyde oxime A mixture of 36 g (0.2.mol) 2-chloroindole-3-carbaldehyde, 28 g (0.4 mol) hydroxylamine hydrochloride, 28 ganhydrous sodium acetate and 350 ml of ethanol are stored for 24 hours at room temperaturetouched. It is poured into 1 l of water, and the crystalline precipitate is filtered off with suctionand washed with water.
Farblose Kristalle vom Schmp. 154 - 1550C.Colorless crystals of m.p. 154-1550C.
Beispiel 2s 1 Phenyl-2-piperazino-indol-3-carbaldehyd-ozim (A) EinGemisch aus 15,2 g (0,05 Mol) 1-Phenyl-2-piperazino-indol.Example 2s 1 Phenyl-2-piperazino-indole-3-carbaldehyde-ozim (A) AMixture of 15.2 g (0.05 mol) 1-phenyl-2-piperazino-indole.
3-carbaldehyd, 17,5 g (0,25 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid.3-carbaldehyde, 17.5 g (0.25 mole) hydroxylamine hydrochloride.
100 ml Alkohol und 100 ml Pyridin werden 2 Stunden unter Rückflußerhitzt. Die erkaltete Lösung wird in 500 ml Wasser gegoseen, das Gemisch dreimalmit Methylendichlorid extrailiert und der Auszug zweimal mit Wasser gewaschen. DasLösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert.Man erhält farblose Kristalle vom Schmp. 230 - 2320.100 ml of alcohol and 100 ml of pyridine are refluxed for 2 hoursheated. The cooled solution is poured into 500 ml of water, the mixture three timesextracted with methylene dichloride and washed the extract twice with water. ThatSolvent is removed in vacuo, the residue is recrystallized from alcohol.Colorless crystals with a melting point of 230-2320 are obtained.
Eine Probe wird in Methylendichlorid/Methanol (ist) geldst und miteinem geringen Überschuß an 5 n äthanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt. DasLösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der kristalline Rückstand mit kaltem Acetondigeriert, abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Monohydrochloridschmilzt bei 2900C unter Zersetzung.A sample is (is) in methylene dichloride / methanol and witha small excess of 5N ethanolic hydrogen chloride solution was added. ThatSolvent is removed in vacuo, the crystalline residue with cold acetonedigested, filtered off with suction, washed with acetone and dried. The monohydrochloride obtainedmelts at 2900C with decomposition.
Beispiel 31 5-Methoxy-1-methyl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-indol-3-carbaldehyd.oximEin Gemisch aus 14,4 g (0,05 Mol) 5-Methoxy.1-methyl-2.(4-methyl.Example 31 5-Methoxy-1-methyl-2- (4-methyl-1-piperazinyl) -indole-3-carbaldehyde.oximeA mixture of 14.4 g (0.05 mol) of 5-methoxy.1-methyl-2. (4-methyl.
l-piperazinyl)-indol-3-carbaldehyd, 35 g (0,5 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid,20 g wasserfreier Natriumacetat, 100 ml Pyridin und 100 ml Äthanol wird 1 Stundeunter Rtickfluß erhitzt.l-piperazinyl) indole-3-carbaldehyde, 35 g (0.5 mol) hydroxylamine hydrochloride,20 g of anhydrous sodium acetate, 100 ml of pyridine and 100 ml of ethanol is used for 1 hourheated under reflux.
Es wird wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet, das Rohproduktaus Alkohol t Wasser (2 2 1) umkristallisiert.The crude product is worked up as described in Example 2recrystallized from alcohol t water (2 2 1).
Schmp. 180°C. Monohydrochlorid, Schmp. 160 - 162 C.M.p. 180 ° C. Monohydrochloride, m.p. 160-162 C.
Beispiel 4t +-(3-Hethoxyphenyl)-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-indol-3-carbaldehyd-oximAus 3,5 g (10 mmol) 1-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-indol-3-carbaldehydund 5,6 g Hydroxylamin-Hydrochlorid in 25 ml Pyridin und 25 ml Äthanol. Nach 1 StundeRückfluß wird analog Beispiel 2 aufgearbeitet, das Rohprodukt aus Alkohol umkristallisiert.Schmp. 107°C.Example 4t + - (3-Hethoxyphenyl) -2- (4-methyl-1-piperazinyl) -indole-3-carbaldehyde-oximeFrom 3.5 g (10 mmol) 1- (3-methoxyphenyl) -2- (4-methyl-1-piperazinyl) -indole-3-carbaldehydeand 5.6 g of hydroxylamine hydrochloride in 25 ml of pyridine and 25 ml of ethanol. After 1 hourThe reflux is worked up as in Example 2, and the crude product is recrystallized from alcohol.M.p. 107 ° C.
Monohydrochlorids Schmp. 2440 C unter Zersetzung Nach dem Verfahrender Beispiele 1 bis 3 werden die Indol-3-carbaldehyd-oxime der Tabelle 1 aus denentsprechenden Aldehyden und Hydroxylamin dargestelltTABELLE 1
Beispiel 22s 2-Methozy-1-phenyl-indol-3-carbaldehyd VerfahrensweiseA) I) Ein Gemisch aus 5,1 g (20 mmol) 2.Ohlor-1-phenyl-indol-3 carbaldehyd, 1,35g (25 mmol) Natriummethylat und 30 nl Dioxan werden 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt.Die erkaltete Mischung wird mit Wasser versetzt, mit Toluol dreimal extrahiert,der Auszug mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohproduktwird aus Äthanol ukkristallisiert. Bräunliche Kristalle vom Schmp. 142 - 1440VerfahrensweiseC) II) 18,5 g (0,05 Mol) 4-(3-Formyl-1-phenyl-indol-2-yl)-oxybenzoesäuremethylesterwerden in 300 ml Methanol gelöst, 2,58 g Natriumhydroxid, gelöst in 25 ml Wasser,zugegeben und 3 Stunden unter Rilckfluß erhitzt.Example 22s 2-Methozy-1-phenyl-indole-3-carbaldehyde procedureA) I) A mixture of 5.1 g (20 mmol) of 2-chloro-1-phenyl-indole-3 carbaldehyde, 1.35g (25 mmol) of sodium methylate and 30 μl of dioxane are refluxed for 7 hours.The cooled mixture is mixed with water, extracted three times with toluene,the extract washed with water and the solvent removed in vacuo. The raw productis crystallized from ethanol. Brownish crystals from m.p. 142 - 1440ProcedureC) II) 18.5 g (0.05 mol) of 4- (3-formyl-1-phenyl-indol-2-yl) -oxybenzoic acid methyl esterare dissolved in 300 ml of methanol, 2.58 g of sodium hydroxide, dissolved in 25 ml of water,added and heated under reflux for 3 hours.
Nach Zugabe von Wasser wird dreimal mit Methylendichlorid extrahiert,der Auszug mit verdünnter Salzsäure, sowie mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittelim Vakuum entfernt. Der kristalline Feststoff wird mit Äther verrieben, abgesaugtund mit Äther gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindungbei 143 - 14400. After adding water, it is extracted three times with methylene dichloride,the extract with dilute hydrochloric acid, as well as washed with water and the solventremoved in vacuo. The crystalline solid is triturated with ether and filtered off with suctionand washed with ether. After recrystallization from ethanol, the compound meltsat 143 - 14400.
Dieselbe Verbindung wird erhalten, wenn 4-(3-Formyl-1-phenyl-indol-2-yl)-oxy-phenylesaigsäuremothylesterals Ausgangsverbindung verwendet wird. The same compound is obtained when methyl 4- (3-formyl-1-phenyl-indol-2-yl) -oxy-phenyl acetic acidis used as the starting compound.
Beispiel 23: 2-Phenoxy-l -phenyl-indol-3-carbaldehyd Zu einem Gemischaus 13,2 g (0,14 Mol) Phenol und 150 ml N,N-Dimethylformamid werden 6 g Natriumhydrid(60 proz. in Mineralöl 0,13 Mol) unter Rühren gegeben und nach dem Ende der Gasentwicklung28 g (0,11 Mol) 2-Chlor-1-phenyl-lndol-3-carbaldehyd. Die Mischung wird 3 Stundenbei 550 gerührt, abgekühlt, in Eiswasser gegossen und dreimal mit Je 100 ml Methylendichloridextrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel im Vakuum entferntund der kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält gelblicheKristalle vom Schmp. 15000.Example 23: 2-Phenoxy-1-phenyl-indole-3-carbaldehyde To a mixturefrom 13.2 g (0.14 mol) of phenol and 150 ml of N, N-dimethylformamide, 6 g of sodium hydride are obtained(60 percent in mineral oil 0.13 mol) given with stirring and after the end of gas evolution28 g (0.11 moles) of 2-chloro-1-phenyl-indole-3-carbaldehyde. The mixture is 3 hoursstirred at 550, cooled, poured into ice water and three times with 100 ml of methylene dichloride each timeextracted. The extract is washed with water and the solvent is removed in vacuoand the crystalline residue is recrystallized from ethanol. Yellowish ones are obtainedCrystals of m.p. 15,000.
In Analogie zu Beispiel 23 werden die Verbindungen der Beispiele derTabelle 2 aus 2-Chlor-1-phenyl-indol-3-carbaldehyd und den entsprechend substituiertenPhenolen dargestellt.In analogy to Example 23, the compounds of the examples areTable 2 from 2-chloro-1-phenyl-indole-3-carbaldehyde and the correspondingly substitutedPhenols shown.
Die freien Säuren der Beispiele 28 und 29 werden durch Verseifungder tert. Butylester (Beispiel 25,27) in Eisessig/ konz. Schwefelsäure (80kl) beiRaumtemperatur erhalten.The free acids of Examples 28 and 29 are saponifiedthe tert. Butyl ester (example 25.27) in glacial acetic acid / conc. Sulfuric acid (80kl)Maintain room temperature.
TABELLE 2
Schmp. 141 - 14200.M.p. 141-14200.
Beispiel 31: l-Phenyl-2-(2-pyridylthio)-indol-3-carbaldehyd Aus 25,6g (0,1 Mol) 2-Chlor-l-phenyl-indol-3-carbaldehyd, 13,3 g (0,12 Mol) 2-Mercaptopyridinund 6 g NaOH in 40 ml Wasser und 150 ml N,N-Dimethyl-formamid während 2 Stundenbei 95°. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 36 wird das Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert.Schmp. 142 - 14300.Example 31: 1-Phenyl-2- (2-pyridylthio) -indole-3-carbaldehyde From 25.6g (0.1 mole) 2-chloro-1-phenyl-indole-3-carbaldehyde, 13.3 g (0.12 mole) 2-mercaptopyridineand 6 g of NaOH in 40 ml of water and 150 ml of N, N-dimethylformamide for 2 hoursat 95 °. After working up as in Example 36, the crude product is recrystallized from ethanol.M.p. 142-14300.
Beispiel 32s 2-Dimethylamino-1 phenyl-indol-3-carbaldehyd Ein Gemischaus 25,6 g (0,1 Mol) 2-Chlor-1-phenyl-indol-3 carbaldehyd, 45 g (1 Mol) Dimethylaminund 200 ml Dioxan werden 24 Stunden bei 1000 im Autoclaven gehalten. Das Getischwird mit 200 ml Wasser verdünnt, der ausgeschiedeneFeststoff abgesaugtund aus Äthanol umkristallisiert.Example 32s 2-Dimethylamino-1 phenyl-indole-3-carbaldehyde A mixturefrom 25.6 g (0.1 mol) of 2-chloro-1-phenyl-indole-3-carbaldehyde, 45 g (1 mol) of dimethylamineand 200 ml of dioxane are kept in the autoclave at 1000 for 24 hours. The tableis diluted with 200 ml of water, the excretedSucked off solidsand recrystallized from ethanol.
Schmp. 157 - 158q.M.p. 157-158q.
Dasselbe Produkt wird erhalten, wenn man ein Gemisch von 25,6 g (0,1Mol) 2-Chlor-1-phenyl-indol-3-carbaldehyd und 6 g NaOH in 150 ml N ,N-Dimethylformamidund 20 ml Wasser während 8 Stunden bei 1000 erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser fälltein Niederschlag aus, der aus Äthanol umkristallisiert wird. Schmp. 156 - 1580C.The same product is obtained when a mixture of 25.6 g (0.1Mol) 2-chloro-1-phenyl-indole-3-carbaldehyde and 6 g of NaOH in 150 ml of N, N-dimethylformamideand 20 ml of water heated at 1000 for 8 hours. After dilution with water it fallsa precipitate forms, which is recrystallized from ethanol. M.p. 156-1580C.
Beispiel 33s 2-Morpholino-1 phenylindol-3-carbaldehyd Aus 65 g (0,25Mol) 2-Chior-1-phenyl-indol-3-carbaldehyd und 110 ml (1,25 Mol) Morpholin in 400ml Dioxan während 20 Stunden unter Rückfluß.Example 33s 2-Morpholino-1-phenylindole-3-carbaldehyde From 65 g (0.25Mol) 2-chloro-1-phenyl-indole-3-carbaldehyde and 110 ml (1.25 mol) morpholine in 400ml of dioxane for 20 hours under reflux.
Es wird analog Beispiel 23 aufgearbeitet. Schmp. 2130C nach umkristallisierenaus Äthanol.It is worked up analogously to Example 23. M.p. 2130C after recrystallizingfrom ethanol.
Beispiel 34t 2-Pyrrolidino-1 -phenyl-indol-3-carbaldehyd Aus 25,6g 2-Chlor-1-phenyl-indol-3-carbaldehyd und 36 g Pyrrolidin in 150 ml Dioxan analogBeispiel 33. Gelbe Kristalle vom Schmp. 207 - 2080 nach umkristallisieren aus Äthanol.Example 34t 2-Pyrrolidino-1-phenyl-indole-3-carbaldehyde From 25.6g of 2-chloro-1-phenyl-indole-3-carbaldehyde and 36 g of pyrrolidine in 150 ml of dioxane are analogousExample 33. Yellow crystals with a melting point of 207-2080 after recrystallization from ethanol.
Beispiel 35s 2-Piperidino-1-phenyl-indol-3-carbaldehyd Aus 25,6 g2-Chlor-l-phenyl-indol-3-carbaldehyd und 43 g Piperidin in 150 ml Dioxan analogBeispiel 33. Gelbe Kristalle vom Schmp. 181 - 1820 nach Umkristallisieren aus Äthanol.Example 35s 2-Piperidino-1-phenyl-indole-3-carbaldehyde From 25.6 gAnalogous to 2-chloro-1-phenyl-indole-3-carbaldehyde and 43 g of piperidine in 150 ml of dioxaneExample 33. Yellow crystals of mp 181-1820 after recrystallization from ethanol.
Beispiel 36s 2-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-1 phenyl-indol-3-carbaldehyd-oxim-O-methyläther3,2 g (10 mmol) 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-phenyl-indol-3 carbaldehyd, 4 g (50mmol) Hydroxylamin-O-Methyläther-Hydrochlorid und 4 g Natriumacetat in 20 ml Äthanolund 20 ml Pyridin werden 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Es wird wie in Beispiel2 beschrieben, aufgearbeitet und das Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert. Schmp.18700. Das Hydrochlorid wird analog Beispiel 2 hergestellt. Schmp. 222 - 2250 unterZersetzung.Example 36s 2- (4-Methyl-1-piperazinyl) -1 phenyl-indole-3-carbaldehyde-oxime-O-methyl ether3.2 g (10 mmol) 2- (4-methyl-1-piperazinyl) -1-phenyl-indole-3-carbaldehyde, 4 g (50mmol) hydroxylamine-O-methyl ether hydrochloride and 4 g of sodium acetate in 20 ml of ethanoland 20 ml of pyridine are stirred under reflux for 2 hours. It will be like in example2 described, worked up and the crude product recrystallized from ethanol. M.p.18700. The hydrochloride is produced analogously to Example 2. M.p. 222-2250 belowDecomposition.
Beispiel 37t 2-Chlor-1 -phenylindol-3-carbaldehyd-oxim-acetat 14 g(0,072 mol) 2-Chlor-1-phenyl-indol-3-carbaldehyd-oxim werden im Eisbad unter Rührenmit 30 ml Acetonhydrid versetzt.Example 37t 2-chloro-1-phenylindole-3-carbaldehyde oxime acetate 14 g(0.072 mol) 2-chloro-1-phenyl-indole-3-carbaldehyde-oxime are stirred in an ice bathmixed with 30 ml of acetone hydride.
Unter Erwärmung auf 40°C entsteht eine klare Lösung aus der sich allmählichein kristalliner Niederschlag abscheidet. Nach 20 Stunden wird abgesaugt, mit Diisopropyläthergewaschen und getrocknet. Schmp. 16400.When heated to 40 ° C, a clear solution develops from which gradually emergesa crystalline precipitate separates out. After 20 hours it is suctioned off with diisopropyl etherwashed and dried. M.p. 16400.
Beispiel 38 1 -Phenyl-2-piperazino-indol-3-carbaldehyd-oxim (B) (Herstellungder gleichen Verbindung nach Verfahrensweise A siehe Beispiel 2) Ein Gemisch aus2 g (0.01 Mol) 2-Chlor-indol-3-carbaldehyd-oxim (Beispiel 1) und 8.6 g (0.1 Mol)Piperazin in 20 ml Dioxan werden 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird mitMethylendichlorid und Wasser aufgearbeitet, der Rückstand der organischen Phasein Aceton gelöst und mit einem geringen Überschuß an 5 n äthanolischer Chlorwasserstofflösungversetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.Schmp.Example 38 1-Phenyl-2-piperazino-indole-3-carbaldehyde-oxime (B) (Preparationthe same compound according to procedure A see Example 2) A mixture of2 g (0.01 mol) 2-chloro-indole-3-carbaldehyde oxime (Example 1) and 8.6 g (0.1 mol)Piperazine in 20 ml of dioxane is refluxed for 20 hours. It will be withWorking up methylene dichloride and water, the residue from the organic phasedissolved in acetone and with a small excess of 5N ethanolic hydrogen chloride solutionoffset. The precipitate is filtered off with suction, washed with acetone and dried.M.p.
2900C unter Zersetzung.2900C with decomposition.
Beispiel 39 a) 2-Chlor-1-phenyl-indol-3-carbaldehyd der Formel IIZu 130 ml N'N-Dimethylformamid werden 130 ml Phosphoroxichlorid unter Kühlen sozugetropft, daß die Temperatur +250C nicht übersteigt. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperaturnachgerührt, 400 ml trockenes Toluol zugegeben und sodann portionsweise 209og (1Mol) N-Phenyloxindol unter Kühlen so eingetragen, daß die Temperatur zwischen 30und 350C bleibt. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, 1 1 Chloroformzugegeben und mehrmals mit Wasser, zuletzt mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösunggewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der kristallene Rückstandmit Diisopropyläther gewaschen. Es werden 230 g braungefärbtes 3-Dimethylaminomethylen-1-phenyl-2-indolinonvom Schmp. 130 - 1320C erhalten.Example 39 a) 2-Chloro-1-phenyl-indole-3-carbaldehyde of the formula II130 ml of phosphorus oxychloride are added to 130 ml of N'N-dimethylformamide with coolingadded dropwise so that the temperature does not exceed + 250C. It will be 30 minutes at room temperaturestirred, 400 ml of dry toluene were added and then 209og (1Mol) N-phenyloxindole entered with cooling so that the temperature between 30and 350C remains. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature, 1 l of chloroformadded and several times with water, finally with aqueous sodium hydrogen carbonate solutionwashed. The solvent is removed in vacuo, the crystalline residuewashed with diisopropyl ether. 230 g of brown-colored 3-dimethylaminomethylene-1-phenyl-2-indolinone are obtainedobtained from m.p. 130-1320C.
Das Produkt wird in einem Gemisch aus 450 ml Chloroform und 225 mlPhosphoroxichlorid während 6 Stunden zum Sieden erhitzt, die erkaltete Lösung mitWasser gewaschen, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der kristalline Rückstandschmilzt nach Waschen mit Diisopropyläther bei 132 - 13400. The product is in a mixture of 450 ml of chloroform and 225 mlPhosphorus oxychloride heated to boiling for 6 hours, the cooled solution withWashed water, the solvent removed in vacuo. The crystalline residueAfter washing with diisopropyl ether, it melts at 132 - 13400.
Beispiel 40 a) 2-Chlor-5-methoxy-t-methyl-indol-3-carbaldehyd derZu einem Gemisch aus 33 ml N'N-Dimethylformamid und 30 ml Chloroform werden unterEiskühlung 22 ml Phosphoroxichlorid zugetropft. Nach 20 Minuten wird eine Lösungvon 20 g 5-Methoxy-1-methyl-oxindol in 30 ml Chloroform so zugetropft, daß die Temperaturzwischen 25 und 300C bleibt. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur belassen und sodanndie Mischung in 400 ml gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung eingerührt.Die organische Phase wird abyetrennt, mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel imVakuum entfernt. Der dunkelrote ölige Rückstand wird über Kieselgel 60 (0,06 - 0,2mm, desaktiviert mit 10 proz. Wasser, 3,5 x 80 cm - Säule) und Toluol/Äthylacetat,8 : 1, chromatographiert. Nach einem Vorlauf von 200 ml wird die Titelverbindungeluiert. 11 g hellgelbe Kristalle vom Schmp. 1150C. Example 40 a) 2-Chloro-5-methoxy-t-methyl-indole-3-carbaldehyde derTo a mixture of 33 ml of N'N-dimethylformamide and 30 ml of chloroform are underIce cooling 22 ml of phosphorus oxychloride were added dropwise. After 20 minutes it becomes a solutionof 20 g of 5-methoxy-1-methyl-oxindole in 30 ml of chloroform are added dropwise so that the temperaturestays between 25 and 300C. It is left at room temperature for 3 hours and thenthe mixture is stirred into 400 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.The organic phase is separated off, washed with water, the solvent inVacuum removed. The dark red oily residue is dried over silica gel 60 (0.06-0.2mm, deactivated with 10 percent. Water, 3.5 x 80 cm - column) and toluene / ethyl acetate,8: 1, chromatographed. After a forerun of 200 ml, the title compound becomeseluted. 11 g of light yellow crystals with a melting point of 1150C.
Beispiel 41 2-Chlor-1 - (3-methoxyphenyl) -indol-3-carbaldehyd derFormel II a) 1- (3-Hydroxyphenyl)-2-indolinon Zur gerührten Mischung aus 415 g (1,5Mol) N-Phenyl-N-(3-methoxyphenyl)-chloressigsäureamid und 630 ml o-Dichlorbenzolwerden bei Raumtemperatur 300 g AlCl3 gegeben. Nach Abklingen der oxothermen Reaktion,wobei die Temp. auf 1000C steigt, werden weitere 300 g AlCl3 zugegeben. Es wirdzum Sieden erhitzt und 30 Minuten bei dieser Temp. <18O0C) belassen. Der Inhaltwird sodann auf Eis gegeben, der Niederschlag mehrmals mit Wasser ausgerührt undnach Zugabe von 500 ml Äther abgesaugt. Es wird mit Äther und Äthanol gewaschen. Example 41 2-Chloro-1 - (3-methoxyphenyl) indole-3-carbaldehyde derFormula II a) 1- (3-hydroxyphenyl) -2-indolinone To the stirred mixture of 415 g (1.5Mol) N-phenyl-N- (3-methoxyphenyl) -chloroacetic acid amide and 630 ml of o-dichlorobenzene300 g of AlCl3 are given at room temperature. After the oxothermal reaction has subsided,where the temperature rises to 1000C, a further 300 g of AlCl3 are added. It willheated to the boil and left for 30 minutes at this temp. <180 ° C). The contentis then poured onto ice, the precipitate is stirred up several times with water andsucked off after adding 500 ml of ether. It is washed with ether and ethanol.
300 g (86 %) dunkelgraue Kristalle, Schmp. 206 - 2070C. 300 g (86%) dark gray crystals, m.p. 206-2070C.
Nach Umkristallisieren aus Äthanol: Schmp. 2140C. After recrystallization from ethanol: mp 2140C.
b) 1- (3-Methoxyphenyl) -2-indolinon Eine Lösung von 45 g (0,2 Mol)1-(3-Hydroxyphenyl)-2-indolinon in 150 ml 2 n NaOH und 50 ml Wasser wird mit 23ml (0,24 Mol)Dimethylsulfat tropfenweise versetzt. Durch Kühlenwird die Temperatur zwischen 25 und 300C gehalten. Es wird 17 Stunden bei Raumtemperaturnachgerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser neutral und sodann 2 x mit je.20 ml Äther gewaschen.b) 1- (3-Methoxyphenyl) -2-indolinone A solution of 45 g (0.2 mol)1- (3-Hydroxyphenyl) -2-indolinone in 150 ml of 2N NaOH and 50 ml of water is mixed with 23ml (0.24 mole)Dimethyl sulfate was added dropwise. By coolingthe temperature is kept between 25 and 300C. It will be 17 hours at room temperaturestirred, the precipitate filtered off with suction, neutral with water and then twice with each.Washed 20 ml of ether.
Ausbeute 32 g (68 % d.Th.), Schmp. 104 - 1060C. Yield 32 g (68% of theory), melting point 104-1060C.
c) 2-Chlor-1 (3-methoxyphenyl)-indol-3-carbaldehyd Zu dem aus 30 mlN'N-Dimethylformamid und 30 ml Phosphoroxichlorid in Analogie zu Beispiel 40 bereitetenVilsmeier-Reagenz werden 80 ml trockenes Toluol gegeben und sodann unter Rührenportionsweise 48 g (0,2 Mol) 1-(3-Methoxyphenyl)-2-indolinon derart, daß die Temperaturunter schwachem Kühlen zwischen 25 und 300C bleibt. Es wird 30 Minuten nachgerührt,mit 500 ml Chloroform verdünnt und die Lösung mehrmals mit Wasser sowie wäßrigerNatriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittel im Vakuumhinterbleibt 3-Dimethylaminomethylen-1(3-methoxyphenyl)-2-indolinon als kristallinerRückstand vom Schmp. 98 - 990C.c) 2-chloro-1 (3-methoxyphenyl) indole-3-carbaldehyde To that from 30 mlN'N-dimethylformamide and 30 ml of phosphorus oxychloride in analogy to Example 40 preparedVilsmeier reagent are added to 80 ml of dry toluene and then with stirring48 g (0.2 mol) of 1- (3-methoxyphenyl) -2-indolinone in portions such that the temperatureremains between 25 and 300C under gentle cooling. It is stirred for 30 minutes,diluted with 500 ml of chloroform and the solution several times with water and aqueousWashed sodium hydrogen carbonate solution. After evaporation of the solvent in vacuo3-Dimethylaminomethylene-1 (3-methoxyphenyl) -2-indolinone remains as a crystalline oneResidue of m.p. 98-990C.
Das kristalline Produkt wird in 200 ml Toluol gelöst und nach Zugabevon 70 ml Phosphoroxichlorid 45 Minuten bei 750C gerührt. Zur Lösung werden nachdem Abkühlen 500 g Eis und 300 ml Eiswasser auf einmal zugegeben, wobei unter Rührendie Temp. der Mischung nach 10 Minuten 550C erreicht. Der gleichzeitig entstandeneKristallbrei wird nach Zugabe von 100 ml Äther abgesaugt, mit Wasser neutral sowie2 x mit Äther gewaschen. The crystalline product is dissolved in 200 ml of toluene and after additionstirred by 70 ml of phosphorus oxychloride for 45 minutes at 750C. The solution is after500 g of ice and 300 ml of ice water were added all at once to cooling, with stirringthe temperature of the mixture reaches 550C after 10 minutes. The one created at the same timeCrystal slurry is sucked off after adding 100 ml of ether, neutral with water as wellWashed 2 times with ether.
Ausbeute 29 g, Schmp. 167°C. Aus der organischen Mutterlauge werdennach Einengen weitere 9 g vom Schmp. 166 - 167"C isoliert. Yield 29 g, m.p. 167 ° C. Become from the organic mother liquorafter concentration, a further 9 g of melting point 166-167 ° C. were isolated.
Beispiel 42 1-Phenyl-2-piperazino-3-indolcarbaldehyd der Formel IIIEin Gemisch aus 51.2 g (0,2 Mol) 2-Chlor-1-phenyl-3-indolcarbaldehyd und 172 g (2Mol) wasserfreiem Piperazin in 500 ml peroxidfreiemDioxan werden 22 Stunden unterRückfluß erhitzt.Example 42 1-Phenyl-2-piperazino-3-indolecarbaldehyde of Formula IIIA mixture of 51.2 g (0.2 mol) of 2-chloro-1-phenyl-3-indolecarbaldehyde and 172 g (2Mol) anhydrous piperazine in 500 ml of peroxide-free dioxane are taken for 22 hoursHeated to reflux.
Nach dem Abkühlen wird mit 1,5 1 Wasser verdünnt, der abgeschiedeneKristallbrei nach Stehen über Nacht abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach demTrocknen wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 46 g (75 % d. Th) gelblicheKristalle, Schmp. 176 - 1780C, Hydrochlorid Schmp. 2600C.After cooling, the precipitated water is diluted with 1.5 l of waterSucked off crystal pulp after standing overnight and washed with water. After thisDrying is recrystallized from ethyl acetate. Yield 46 g (75% of theory) yellowishCrystals, m.p. 176-1780C, hydrochloride m.p. 2600C.
Wie vorstehend werden die 2-substituierten Indol-3-aldehydderivateder Beispiele in Tab. 3 aus dem 2-Chlor-indol-3-carbaldehyd und den entsprechendenBasen dargestellt.As above are the 2-substituted indole-3-aldehyde derivativesthe examples in Tab. 3 from the 2-chloro-indole-3-carbaldehyde and the correspondingBases shown.
Tabelle 3
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772707268DE2707268A1 (en) | 1977-02-19 | 1977-02-19 | Indole-3-carboxaldehyde oxime derivs. - with hypouricaemic, analgesic, antiinflammatory, hypoglycaemic, cardiovascular and diuretic activity |
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772707268DE2707268A1 (en) | 1977-02-19 | 1977-02-19 | Indole-3-carboxaldehyde oxime derivs. - with hypouricaemic, analgesic, antiinflammatory, hypoglycaemic, cardiovascular and diuretic activity |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2707268A1true DE2707268A1 (en) | 1978-08-31 |
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19772707268PendingDE2707268A1 (en) | 1977-02-19 | 1977-02-19 | Indole-3-carboxaldehyde oxime derivs. - with hypouricaemic, analgesic, antiinflammatory, hypoglycaemic, cardiovascular and diuretic activity |
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2707268A1 (en) |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005023246A1 (en)* | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted indoles as inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) |
| US7250440B2 (en)* | 2003-08-12 | 2007-07-31 | Wyeth | (Hydroxyphenyl)-1H-indole-3-carbaldehyde oxime derivatives as estrogenic agents |
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