Die Erfindung betrifft neue Aminoalkylheterocyclen der Formel
Q-CnH2n-NH-R (I),
gegebenenfalls in Form von Racematen oder von einzelnen optischen Antipoden, sowie die jeweiligen Salze, ferner ihre Verwendung als Arzneistoffe oder als Zwischenprodukte, insbesondere für die Herstellung von Arzneistoffen.
In der Formel I und im folgenden steht Q für einen der Reste
in denen R1 und R2, die auch gleich sein können, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl oder gemeinsam auch Methylendioxy oder Äthylendioxy,
A einen bivalenten Rest NR3 (mit R3 gleich Wasserstoff oder Alkyl), OCH2 (wobei der Sauerstoff an den Benzolring gebunden ist) oder -CH2-CH2- bedeuten,
n für eine ganze Zahl von 2 bis 6 und
R für Wasserstoff, Benzyl oder die Gruppe
R4 für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl,
R5, R6 und R7, die auch gleich sein können, für Wasserstoff, Halogen, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Nitro, Nitrilo, CONHR3, CONHNH2, CONHOH, CO-Alkyl, COOR3, R8O, Methylsulfonylmethyl, außerdem für NR3R9, falls nicht einer oder zwei der Substituenten R5 bis R7 Halogen oder Trifluormethyl darstellen, R5 und R6 gemeinsam auch für einen der bivalenten Reste -OCH2O-, O-CH2CH2-O-, -CH=CH-CH=CH-, -OCH2-CONH-, -CH2-CH2-CO-NH-, CH=CH-NH- oder -O-CO-NH-,
R8 für Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Aralkyl,
R9 für Wasserstoff, Niederacyl, Methylsulfonyl, Carbamoyl, Dimethylsulfamoyl oder Alkoxycarbonyl.
Die in den Definitionen erwähnten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- und Alkenyloxygruppen enthalten bis zu 4 Kohlenstoffatome. R8 kann in der Bedeutung Acylrest bis zu 20 C-Atome umfassen und somit außer niederen Acylresten wie Formyl, Acetyl, Propionyl auch Reste wie Pivalyl, Lauryl, Palmityl oder Stearyl bedeuten. Die Ester der längerkettigen Säuren können gegebenenfalls zur Erzielung eines Depoteffekts benutzt werden. Die Gruppe -CnH2n- kann geradkettig oder verzweigt sein.
Hervorzuheben sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen Q einen der Resten eine ganze Zahl von 3 bis 6, R einen Restbedeutet, worin R5 R8O, R9NH, Hydroxymethyl, CONHR3 oder Halogen, R6 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, R7 Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy ist (mit der Maßgabe, dass R5 nicht für R9NH steht, wenn R6 und/oder R7 Halogenatome darstellen). R8 Wasserstoff, Benzyl, Methyl, Acyl und R9 Wasserstoff, Formyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Carbamoyl, Dimethylsulfamoyl.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt:
1. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R die Gruppe der Formel III bedeutet: Umsetzung eines Amins der Formel
Q - CnH2n - NH2 (IV)
mit einem Ketoaldehyd oder Halbacetal der Formel
(R10: Wasserstoff oder Alkyl)
unter den Bedingungen der reduktiven Aminierung. Als Reduktionsmittel werden komplexe Hydride, vorzugsweise Natriumborhydrid, oder Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, vorzugsweise Platin, Palladium oder Nickel, verwendet.
2. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R die Gruppe der Formel III bedeutet: Reduktion einer Verbindung der Formel
Die Reduktion erfolgt zweckmäßig mit einem komplexen Hydrid, insbesondere Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung mit üblichen Hydrierungskatalysatoren, z.B. Platin, Palladium, Nickel.
3. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R die Gruppe der Formel III bedeutet: Umsetzung eines Epoxids der Formelmit einem Amin der Formel IV.
In Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise Kalium- oder Natriumcarbonat oder überschüssiges Amin, kann statt des Epoxids der Formel VI auch ein entsprechendes Halogenhydrin der Formelals Ausgangsstoff benutzt werden. Das Halogenhydrin geht unter den Reaktionsbedingungen in das Epoxid über.
4. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen die Gruppe -CnH2n- für die Gruppe
(R11 gleich Wasserstoff oder Methyl) steht:
Reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
H2N-R (X).
Als Reduktionsmittel dienen im allgemeinen komplexe Hydride, vorzugsweise Natriumborhydrid, oder die katalytische Hydrierung mit Katalysatoren wie Platin, Palladium oder Nickel. Statt der Verbindung IX und X kann man auch Verbindungen der Formelals Ausgangsstoffe benutzen.
5. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R die Gruppe der Formel III bedeutet: Reduktive Abspaltung der CH2-Aryl-Gruppe aus einer Verbindung der Formel
(R gleich Rest der Formel III).
Die reduktive Entfernung der CH2-Aryl-Gruppe wird zweckmäßig durch katalytische Hydrierung mit Katalysatoren wie Platin, Palladium oder Nickel bewirkt.
6. Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der Reste R5 bis R7 die Hydroxygruppe bedeutet:
Abspaltung der Arylmethylgruppe(n) von Verbindungen, in denen eine oder mehrere der betreffenden Hydroxygruppen arylmethyliert vorliegen. Zur Abspaltung der Arylmethylgruppe(n) benutzt man die katalytische Hydrierung mit Katalysatoren wie Platin, Palladium, Nickel, oder ätherspaltende Säuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren oder Bortribromid.
7. Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R5 die Bedeutung NH-Acyl oder NH-CO-NH2 hat: Umsetzung einer Verbindung der Formel
(X- gleich Anion) mit Carbonsäureanhydriden zur Einführung der Acylreste bzw. mit einem Cyanat und Säure zur Einführung des Carbamoylrestes. Mindestens 1 Mol einer Säure, die durch Salzbildung die sekundäre Aminogruppe schützt, wird zusätzlich benötigt.
8. Herstellung von Verbindungen, in denen R5 einen der Reste CONHR3, CONHNH2, CONHOH bedeutet. Umsetzung eines Esters der Formel
(R" gleich Alkyl oder substituiertes Alkyl)mit einer Verbindung der Formel
NH2-R12 (XV),
worin R12 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy oder Amino bedeutet.
9. Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R Wasserstoff oder Benzyl bedeutet: Abspaltung der Schutzgruppe(n) von Verbindungen der Formelworin R13 Arylmethyl, Acyl oder COOR15, R14 Wasserstoff, Benzyl, R13 und R14 gemeinsam auch einen Dicarbonsäurerest, insbesondere den Succinyl- oder Phthalylrest, oder einen Rest CHR15 (R15 Alkyl, Arylmethyl oder Aryl) bedeutet.
Wenn R13 für Acyl oder COOR15 oder R13 und R14 gemeinsam für einen Dicarbonsäure- oder CHR15-Rest stehen, werden die Schutzgruppen hydrolytisch abgespalten. Bedeuten R13 und R14 gemeinsam einen Dicarbonsäurerest, z.B. Phthalyl, so kann zunächst eine Spaltung mit Hydrazin und dann eine Hydrolyse durchgeführt werden. Stehen R13 und/oder R14 für Arylmethyl, ist eine hydrogenolytische Abspaltung in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren wie Platin, Palladium, Nickel anzuwenden. Die hydrogenolytische Schutzgruppenspaltung ist auch möglich, wenn in der Gruppe COOR15 R15 für Arylmethyl steht.
10. Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R das Wasserstoffatom bedeutet: Man reduziert die Nitrogruppe in einer Verbindung der Formel
Q-CnH2n-NO2 (XVII),
vorzugsweise durch katalytische Hydrierung mit üblichen Katalysatoren, z.B. Nickel.
Soweit nach den obigen Verfahren Racemate erhalten werden, können diese anschließend in üblicher Weise in die optischen Antipoden aufgetrennt werden. Aus den bei den Verfahren erhaltenen Salzen können nach üblichen Verfahren die freien Basen der Formel I, aus den anfallenden Basen Säureadditionssalze hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe für die erfindungsgemäßen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe und Zwischenprodukte, insbesondere für die Synthese von Arzneistoffen. Hervorzuheben ist die gefäßerweiternde Wirkung, die auch die Verwendung der Substanzen als Antihypertonika, Broncholytika und durchblutungsfördernde Mittel erlaubt.
Für die Anwendung werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfsstoffen zu gebräuchlichen Arzneimittelformen verarbeitet, z.B. zu Tabletten, Dragées, Kapseln, Tinkturen, Injektionslösungen, Suppositorien, Inhalationspräparaten.
Die Einzeldosis beträgt zwischen 1 und 500 mg, vorzugsweise 2 - 200 mg; in Abhängigkeit von Applikationsform, Wirkstoff und Körpergewicht der zu behandelnden Person. Die hohen Dosierungen kommen vor allem für Retardformen in Betracht.
Die gute pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich beispielsweise in den nachstehenden Daten.
In der peripheren Gefäßerweiterung am Hund zeigt die Verbindung B eine 22 mal so lange Halbwertszeit und 18 mal so starke Wirkung wie das Handelsprodukt Isoxsuprin. Gemessen wurde die Durchströmung der linken Hinterextremität nach arterieller Gabe. A ergibt an wachen, genetisch hypertonen Ratten bei einer Dosis von 30 mg/kg i.p. eine Blutdrucksenkung von 85 mmHg. Bei C wurde am Meerschweinchendie broncholytische ED50 (intravenös) zu 0,09 µg/kg bestimmt, während für das stark wirksame Handelsprodukt Isoproterenol der entsprechende ED50-Wert 3,0 µg/kg beträgt.
Nachstehend sind Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelzubereitungen angegeben.
Tabletten Zusammensetzung: Wirkstoff gemäß der Erfindung 2 Gew.-Teile Stearinsäure 6 Gew.-Teile Traubenzucker 592 Gew.-Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 600 mg Gewicht verarbeitet. Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.
Suppositorien Zusammensetzung: Wirkstoff gemäß der Erfindung 100 Gew.-Teile Laktose, gepulvert 45 Gew.-Teile Kakao-Butter 1555 Gew.-Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.
Kapseln Zusammensetzung Wirkstoff gemäß der Erfindung 10 Gew.-Teile Laktose 490 Gew.-Teile Maisstärke 400 Gew.-Teile
Je 1000 mg der fein pulverisierten Mischung werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 1
5,36 g 3,4-Dichlorphenylglyoxal-hydrat und 4,5 g 1-(3-Amino-prophyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolon-(2) werden in 200 ml Äthanol 1 Stunde auf 50°C erwärmt und dann unter Kühlung bei 0-5°C mit 5 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird mit Salzsäure angesäuert, das Äthanol abdestilliert und die Base freigesetzt. Es werden 5,5 g der oben genannten Base (Smp. 95°C) erhalten, die mit der berechneten Menge ätherischer Salzsäure versetzt das Hydrochlorid ergeben (Smp. 185°C).
Beispiel 2:
11 g 1-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-1-oxo-2-hydroxy-2-äthoxy-äthan (Smp. 114°C) und 5,6 g 1-(3,3-Dimethyl-3-amino-propyl)-benzimidazolinon-(2) werden in 225 ml Äthanol 3 Stunden erwärmt und dann bei 0 - 5°C mit 8 g Natriumborhydrid versetzt. Die Lösung wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und nach dem Ansäuern mit Salzsäure aufgearbeitet. Isoliert werden 12,7 g der oben genannten (Smp. 130°C), die durch 11 g 1-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-1-oxo-2-hydroxy-2-äthoxy-äthan (Smp. 114°C) und 5,6 g 1-(3,3-Dimethyl-3-amino-propyl)-benzimidazolinon-(2) werden in 225 ml Äthanol 3 Stunden erwärmt und dann bei 0 - 5°C mit 8 g Natriumborhydrid versetzt. Die Lösung wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und nach dem Ansäuern mit Salzsäure aufgearbeitet. Isoliert werden 12,7 g der oben genannten Base (Smp. 130°C), die durch Zugabe von Maleinsäure in Acetonitril in das Maleinat (Smp. 197°C) überführt werden.
Analog den vorstehenden Beispielen erhält man die Verbindungen der Tabelle I. Die Ausbeute ist in dieser und den folgenden Tabellen jeweils in % der Theorie angegeben.
Tabelle I
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Beispiel 3
42,5 g 3,4-Dibenzyloxyphenyl-?-bromacetophenon und 29 g N-Methyl-N -(2-benzylamino)-äthyl-benzimidazolinon-(2) werden mit 25 g Soda 2 Stunden in 600 ml Acetonitril unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Bestandteile wird das Lösungsmittel bei Wasserstrahlvakuum am Rotavapor abdestilliert, der Rückstand in 900 ml Methanol aufgenommen und nach Zugabe von 30 ml 12 %iger ätherischer Salzsäure und 15 ml einer 1 %igen Palladiumchloridlösung in Gegenwart von 2 g Aktivkohle bei 60°C und 5 atü bis zur Aufnahme von 3 Moläquivalenten Wasserstoff hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird das Methanol bis etwa zur Hälfte abdestilliert und die Lösung mit 500 ml Acetonitril versetzt. Das auskristallierende (32 g) 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-1-oxo-2[(3-methyl)-benzimidazolinon-(2)-yl]-äthylaminoäthan ? Hydrochlorid zeigt nach dem Umkristallisieren aus Wasser den Smp. 250°C. 8 g dieses Aminoketons werden in 400 ml Methanol in Gegenwart von 1 g Platinoxid unter Normalbedingungen bis zur Aufnahme von einem Moläquivalent Wasserstoff hydriert und die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 88 % als Hydrochlorid (Smp. 185°C) isoliert.
Beispiel 4
9,45 g 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-1-oxo-2[(3-methyl)-benzimidazolinon-(2)-yl]-äthylaminoäthan ? Hydrochlorid (siehe Beispiel 3) werden in 150 ml Wasser unter Durchleiten von Stickstoff zunächst mit 150 ml 1 N Natronlauge und dann bei 20°C mit 1,9 g Natriumborhydrid in Portionen in einem Zeitraum von ca. 10 Minuten versetzt. Die Lösung bleibt einige Zeit bei Raumtemperatur stehen und wird dann auf ca. 50°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird Salzsäure bis pH4 zugegeben und die Lösung unter Wasserstrahlvakuum eingeengt. Das oben genannte Produkt wird als Hydrochlorid (Smp. 185°C) in einer Ausbeute von 91 % d.Th. isoliert.
Analog den Beispielen 3 und 4 werden die Verbindungen der Tabelle II hergestellt:
Tabelle II
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Beispiel 5
9,1 g m-Benzyloxy-?-bromacetophenon werden in 75 ml Äthanol bei -5°C mit 1,2 g Natriumborhydrid versetzt und eine halbe Stunde gerührt. Die Lösung wird mit etwas Bromwasserstoffsäure versetzt, das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gegengeschüttelt und nach dem Trocknen unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 45 ml DMF aufgenommen, mit 6,57 g 1-(4-Amino-4,4-dimethyl-butyl)-benzimidazolidinon-(2) und 6,65 g Soda versetzt und 6 Stunden bei 105°C gerührt. Nach der Aufarbeitung wird das oben genannte Produkt als Succinat (58 % Ausbeute) isoliert. Der Smp. beträgt 94°C.
Entsprechend Beispiel 5 können die Verbindungen der Tabelle III erhalten werden.
Tabelle III
Beispiel 6
Aus 69,6 g der Verbindung:und 55,6 g Chloraceton werden unter Zusatz von Kaliumcarbonat und Kaliumjodid in Aceton und nach säurekatalysierter Hydrolyse 32 gerhalten (Smp. 182).
Für die reduktive Aminierung werden 19 g dieser Substanz in 300 ml Methanol mit 25 ml Ammoniak versetzt und mit Raney-Nickel als Katalysator bei 50 - 60°C und 5 atü hydriert. Isoliert werden 15,6 g der oben angegebenen Verbindung als Hydrochlorid (Smp. 267-270°C).
Beispiel 7
Formel
35 g 3,4-Dibenzyloxy-?-bromacetophenon und 24 g 1-(3-Benzylaminopropyl)-benzimidazolinon-(2) werden mit 22 g Soda in 300 ml Acetonitril 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Verbindungwird in einer Ausbeute von 44 g (Smp. 168°C) als Bioxalat isoliert. Mit wässrigem Ammoniak wird die Base isoliert (Smp. 112°C). Zu 35 g Base in 350 ml Äthanol werden 29 ml 2 n Natronlauge und dann 6 g Natriumborhydrid in Portionen über einen Zeitraum von 90 Min. gegeben. Die Verbindung:
wird als Base (Smp. 93°C) isoliert. Eine Lösung von 15 g der Base in 150 ml Methanol wird in Gegenwart von 3 g Palladiumkohle bei 60°C und 5 atü hydriert, bis 3 Äquivalente Wasserstoff aufgenommen sind. Nach dem Entfernen des Katalysators versetzt man die Lösung mit 2 g Bernsteinsäure, die in 20 ml Methanol heiß gelöst sind. Die oben angegebene Verbindung kristallisiert als Succinat in einer Ausbeute von 77 % d.Th. aus und zeigt den Smp. 204°C.
Analog werden die folgenden Verbindungen der Tabelle IV hergestellt:
Tabelle IV
Beispiel 8
Eine Lösung von 7 g der Verbindung der Formelin 200 ml Methanol wird in Gegenwart von 1 g Palladiumkohle bei Normalbedingungen bis zur Aufnahme von 2 Äquivalenten Wasserstoff hydriert. Die oben angegebene Verbindung wird in einer Ausbeute von 94 % d.Th. als Maleinat (Smp. 180°C, mit einem Mol Kristallwasser) isoliert.
Analog dem vorstehenden Beispiel erhält man die Verbindungen der Tabelle V.
Tabelle V
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Beispiel 9
Eine Mischung von 3,9 gund 2 g Essigsäureanhydrid in 40 ml DMF wird 1 Stunde auf dem kochenden Wasserbad erwärmt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter Vakuum wird die Base mit Ammoniak freigesetzt, in Essigester aufgenommen und getrocknet. Der Essigester wird abdestilliert und die Base in Acetonitril mit der berechneten Menge Maleinsäure versetzt. Die oben bezeichnete Verbindung wird als Maleinat in einer Ausbeute von 3,5 g erhalten. Der Smp. nach dem Umkristallisieren aus Methanol ist 202°C.
Beispiel 10
Eine Lösung von 6,1 g
in einem Gemisch von 20 ml Wasser und 7,5 ml Eisessig wird mit einer Lösung von 1,41 g Kaliumcyanat in 7,5 ml Wasser bei 35°C versetzt. Nach dem Stehen über Nacht wird die Base mit Ammoniak freigesetzt, durch dreimaliges Ausschütteln mit Isobutanol abgetrennt und in Äthanol in das Maleinat überführt. Von der oben bezeichneten Verbindung werden 6 g als Maleinat erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Wasser den Smp. 202°C zeigen.
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 5 g:
100 ml Methanol und 100 ml konz. Ammoniaklösung wird leicht erwärmt, bis eine Lösung entstanden ist. Nach längerem Stehen kristallisieren 4,3 g der oben bezeichneten Base (Smp. 198°C) aus, die in Äthanol in das Hydrochlorid (Smp. 235°C) überführt werden können.
Analog erhält man die Beispiele der Tabelle VI.
Tabelle VI
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 0,42 Mol Natrium in 200 ml abs. Äthanol werden 69,6 gund anschließend 0,44 Mol 3-(Dibenzylamino)-propylchlorid in 300 ml abs. Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und nach dem Abtrennen des angefallenen Natriumchlorids unter Rühren und Kühlen mit 45 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Nach 3 Stunden werden 700 ml Wasser zugesetzt, der Alkohol abdestilliert und nach Zugabe von Ammoniak die Verbindung:isoliert (Smp. 146°C aus Acetonitril).
60 g dieser Verbindung werden in einem Gemisch von 400 ml Methanol und 200 ml Wasser in Gegenwart von 16 ml konz. Salzsäure und Palladiumkohle bei 60°C und 5 atü bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff hydriert. Die oben angegebene Verbindung wird in einer Ausbeute von 88 % d.Th. (Smp. 60°C) isoliert.
Beispiel 13
Eine Lösung von 53,4 gin 420 ml Methanol und 80 ml Wasser wird in Gegenwart von 20 ml konz. Salzsäure und Palladiumkohle bei 60°C und 5 atü bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff hydriert. Die oben genannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 91 % d.Th. als Hydrochlorid (Smp. 315°C) isoliert.
Beispiel 14
Zu einer Lösung von 31,1 gin 150 ml Hexametapol * werden unter Stickstoff 10,1 g Natriumhydrid und 45 g N-(3-Chlorpropyl-)phthalimid gegeben und 5 Stunden bei 100°C gerührt. Das isolierte * Hexamethylphosphortriamid
wird als Rohprodukt in 1 Liter Äthanol mit 13 g 85%igem Hydrazin-Hydrat 90 Minuten unter Rückfluß gekocht, mit 21 ml konz. Salzsäure und 100 ml Wasser versetzt und wieder 20 Minuten erwärmt. Das ausgefallene Phthalsäurehydrazid wird abgesaugt und die oben genannte Verbindung als Hydrochlorid isoliert (Smp. 195°C aus Äthanol).
Beispiel 15
Zu einer Lösung von 9,2 gin 40 ml abs. Hexametapol werden unter Stickstoff 3,3 g Natriumhydrid (55 %ig) und nach Abgabe der berechneten Menge Wasserstoff eine Lösung 3-Benzalaminopropyhlchlorid (kp12 140°C) in 13 ml Hexametapol gegeben. Nach 5-stündigem Rühren bei 100°C wird die Lösung auf Eis gegossen, die Verbindungwird durch Ausschütteln mit Äther isoliert und ohne Reinigung mit 2 n Salzsäure hydrolysiert. Die oben angegebene Verbindung wird in einer Ausbeute von 67 % d.Th. als Hydrochlorid (Smp. 152-155°C) isoliert. Analog den Beispielen 12 - 15 werden die Verbindungen der Tabelle VII hergestellt.
Tabelle VII
Beispiel 16
Eine Lösung von 174 g:in 700 ml abs. Hexametapol wird mit 48 g Natriumhydrid als 55 %ige Suspension und nach beendeter Wasserstoffbildung mit 341 g
(Smp. 76°C) in 450 ml Hexametapol gelöst, versetzt. Die Lösung wird 5 Stunden bei 100°C gerührt, auf Eis gegossen, ausgeäthert und nach dem Einengen der Rückstand in 3 Liter Äthanol gelöst und mit 300 ml 5 n Schwefelsäure versetzt. Am nächsten Tag wird die Verbindung:in einer Ausbeute von 61 % d.Th. (Smp. 198°C) isoliert. 58,75 g dieser Verbindung werden in 1700 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von Raney-Nickel bei 5 atü und 40 - 60°C hydriert. Die oben angegebene Verbindung wird in einer Ausbeute von 92 % d.Th. (Smp. 135°C) isoliert. Das Hydrochlorid hat den Smp. 306°C.