Case 4-9472/SU 613/+Case 4-9472 / SU 613 / +25280682528068
DEUTSCHLANDGERMANY
Wasserunlösliche hydrophile CopolymereWater-insoluble hydrophilic copolymers
Die vorliegende Erfindung betrifft vernetzte hydrophile Polymere, welche sich zur Verwendung als Träger fürArzneimittel und andere Wirksubstanzen eignen; ferner als hydrophile Membranen für Trennungsverfahren, als Wundverbände,als Körperimplantate, z.B. künstliche Venen; als Deckschichten für Glas, Metall, Holz oder Keramik und insbesonderezur Verwendung in Fällen, wo gleichzeitig Festigkeit und hohe Wasserdurchlässigkeit des Polymer-Gegenstandesverlangt werden.The present invention relates to crosslinked hydrophilic polymers which are suitable for use as carriers forMedicines and other active substances are suitable; also as hydrophilic membranes for separation processes, as wound dressings,as body implants such as artificial veins; as cover layers for glass, metal, wood or ceramics and in particularfor use in cases where both strength and high water permeability of the polymer article are requiredare required.
Es ist bekannt, schwach vernetzte, wasserunlösliche,aber hydrophile Polymere als Trägermaterial für biologisch aktive, mindestens schwach wasserlösliche Substanzen durchCopolymerisation eines überwiegenden Anteils hydrophilerIt is known to have weakly cross-linked, water-insoluble,but hydrophilic polymers as a carrier material for biologically active, at least slightly water-soluble substancesCopolymerization of a predominantly hydrophilic part
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mono-οlefinischer Monomere und eines kleinen Anteils, zwischen0,01 und 15%, bezogen auf das genannte mono-olefinische Monomere,von einem niedermolekularen Vernetzungsmittel herzustellen. Als mono-olefinische Monomere werden insbesondere Monoester von Acryl-oder Methacrylsäure mit polyfunktionellen Alkoholen, wie z.B. Aethylenglycolmono-methacrylat, und als Vernetzungsmittel insbesondereDiester der genannten Säuren mit den genannten Alkoholen, wie z.B. Aethylenglycol-bis-methacrylat verwendet, und die Copolymerisationwird in Gegenwart von Wasser, siehe U.S. Patent No. 3.220.960 oder in einem wasserfreien System, siehe U.S. PatentNo. 3.520.949 ausgeführt. Sowohl niedermolekulare als auch makromolekulare, wasserlösliche Verbindungen, wie z.B. Polyäthylenoxidmono-methacrylatzusammen mit einer kleinen Menge des entsprechenden Bis-methacrylats wurden getnäss U.S. Patent No. 3.220.960 alsMonomere und Vernetzungsmittel verwendet. Die wasserunlöslichen, aber hydrophilen Copolymere und ihr Herstellungsverfahren wurdenin verschiedener Weise abgewandelt und an besondere Bedürfnisse angepasst, z.B. zur Herstellung von weichen Kontaktlinsen (U.S.Patent No. 3.200.960 und Reissue No. 27.401) und die Copolymerisation in Gegenwart von linearem Polyamidharz, um die mechanischenEigenschaften von aus so erhaltenen Polymeren geformten Gegenständen zu verbessern oder zu ändern (U.S. Patent No. 3.520.949).Dennoch wurden in allen Ausführungsformen niedermolekulare polyolefinischeVernetzungsmittel, insbesondere Aethylenglycol-bismethacrylat, verwendet, und zwar in sehr kleinen bis massigenMengen, die nie 20% des mono-olefinischen Monomerenanteils über-mono-olefinic monomers and a small proportion, between0.01 and 15%, based on the mono-olefinic monomers mentioned,from a low molecular weight crosslinking agent. Monoesters of acrylic monomers in particular are used as mono-olefinic monomersor methacrylic acid with polyfunctional alcohols, such as ethylene glycol mono-methacrylate, and in particular as a crosslinking agentDiesters of the acids mentioned with the alcohols mentioned, such as ethylene glycol bis-methacrylate, and the copolymerizationis used in the presence of water, see U.S. Patent No. 3,220,960 or in an anhydrous system, see U.S. patentNo. 3,520,949 executed. Both low-molecular and macromolecular, water-soluble compounds, such as polyethylene oxide mono-methacrylatealong with a small amount of the corresponding bis-methacrylate were soaked in U.S. Pat. Patent No. 3,220,960 asMonomers and crosslinking agents used. The water-insoluble but hydrophilic copolymers and their manufacturing process weremodified in various ways and adapted to special needs, e.g. for the manufacture of soft contact lenses (U.S.Patent No. 3.200.960 and Reissue No. 27.401) and the copolymerization in the presence of linear polyamide resin to improve the mechanicalTo improve or change properties of articles molded from polymers obtained in this way (U.S. Patent No. 3,520,949).Nevertheless, low molecular weight polyolefinic ones were used in all embodimentsCrosslinking agents, especially ethylene glycol bismethacrylate, are used, in very small to massive amountsQuantities that never exceed 20% of the mono-olefinic monomer content
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schritten. Obwohl die Copolymeren des oben beschriebenen Typs den verschiedenen Gebrauchsanforderungen angepasst werden konnten,war es nicht möglich, die mechanischen Eigenschaften sowohl im ungequollenen, d.h. wasserfreien Zustand als auch im gequollenen,d.h. im Gleichgewicht mit Wasser befindlichen Zustand befriedigend an alle Verwendungszwecke anzupassen.stepped. Although the copolymers of the type described above could be adapted to the various requirements of use,it was not possible to measure the mechanical properties both in the unswollen, i.e. anhydrous state and in the swollen,i.e. the state in equilibrium with water can be adapted satisfactorily to all purposes.
Es ist bekannt, dass hydrophile Polymere, deren Hauptbestandteile aus Monoestern von Acrylsäure und Methacrylsäureund einem bifunktionellen Alkohol bestehen, Glasumwandlungstemperaturenoder Erweichungspunkte zwischen 55° C und 80° C aufweisen.Aus diesem Grunde sind Gegenstände, die dem Stand der Technik entsprechen, bei Temperaturen unterhalb 55 C im Trockenzustandbrüchig und glasähnlich. Nach Erreichen des Gleichgewichtszustands in Wasser werden die genannten Gegenstände gemäss Standder Technik weich und verformbar, aber auch schwach inbezug auf die Biegefestigkeit; ausserdem haben sie geringe Reiss- und Scherfestigkeit,was sie empfindlich gegen Knickung oder anderweitige Beanspruchung macht. Um diese unerwünschten nachteiligen Eigenschaftender gemäss Stand der Technik hergestellten Gegenstände zu vermeiden, werden sie durch Einlagen aus stärkerem polymeremMaterial verstärkt, oder die vorpolymerisierte Mischung wird mit einem unlöslichen Material wie Silicagel gefüllt. Diese Behelfeverstärken zwar bis zu einem gewissen Grad die Zähigkeit (kohäsiven Kräfte) (weil das Hydrogel als Kitt wirkt), dennoch sind dieso erhaltenen Artikel im Trockenzustand anfällig auf glasigenIt is known that hydrophilic polymers, the main components of which consist of monoesters of acrylic acid and methacrylic acidand a bifunctional alcohol, glass transition temperaturesor have softening points between 55 ° C and 80 ° C.For this reason, objects that correspond to the state of the art are in the dry state at temperatures below 55 C.brittle and glass-like. After the equilibrium has been reached in water, the items mentioned aretechnically soft and malleable, but also weak in terms of flexural strength; they also have low tear and shear strength,which makes them sensitive to kinking or other stresses. To these undesirable adverse propertiesTo avoid the objects manufactured according to the state of the art, they are replaced by inserts made of stronger polymerMaterial is reinforced, or the prepolymerized mixture is filled with an insoluble material such as silica gel. These devicesincrease the toughness (cohesive forces) to a certain extent (because the hydrogel acts as a putty), nevertheless they areArticles thus obtained are susceptible to glassy appearance when dry
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Bruch und auf Scherbruch im gequollenen Zustand in den Verengungen(Zwischenräumen) dieser Gegenstände. Nachteilig wirkt sich auch der Zusatz von Füllmaterial zum Vorpolymerisat aus, indemdie Diffusionseigenschaften und die Wasserdurchlässigkeit der Artikel verändert werden.Fracture and shear fracture in the swollen state in the constrictions(Spaces) of these objects. The addition of filler material to the prepolymer also has a disadvantageous effect in thatthe diffusion properties and the water permeability of the articles can be changed.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist u.a. die Herstellung von vernetzten hydrophilen Copolymeren mit hoher Biegsamkeitund Elastizität sowohl in vorwiegend wasserfreiem, wie auch in gequollenem Zustand, d.h. im Gleichgewicht mit Wasseroder wässrigen Flüssigkeiten, wie Körperflüssigkeiten. Diese Copolymeren eignen sich zur Verwendung als hydrophile Membranen zuTrennungsverfahren, als Wundverbände, KörperImplantate, z.B.künstliche Venen, ferner als Deckschichten auf Glas, Metall, Holz oder Keramik, und als Trägermaterial für biologisch aktive Verbindungen,z.B. Arzneimittel, Herbicide, Insekticide, Fungicide, Bakterieide und Duftstoffe.One of the objects of the present invention is the production of crosslinked hydrophilic copolymers having high flexibilityand elasticity both in the predominantly anhydrous as well as in the swollen state, i.e. in equilibrium with wateror aqueous fluids such as body fluids. These copolymers are suitable for use as hydrophilic membranes tooSeparation methods, as wound dressings, body implants, e.g.artificial veins, also as cover layers on glass, metal, wood or ceramics, and as a carrier material for biologically active compounds,e.g. drugs, herbicides, insecticides, fungicides, bactericides and fragrances.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von vernetzten hydrophilen Copolymeren mit hoher Zugfestigkeit ingequollenem Zustand zu den oben definierten Verwendungszwecken.Another object of the invention is the production of crosslinked hydrophilic copolymers with high tensile strength inswollen state for the purposes defined above.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung vernetzter hydrophiler Copolymere mit den oben erwähnten verbessertenEigenschaften, mit einem variablen, wirksamen Gehalt anAnother object of the invention is the production of crosslinked hydrophilic copolymers with the improved copolymers mentioned aboveProperties, with a variable, effective content of
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biologisch aktivem Material, insbesondere an therapeutisch wirksamenSubstanzen.biologically active material, especially therapeutically effective materialSubstances.
Es wurde nun gefunden, dass wasserunlösliche hydrophile Copolymere, die vorwiegend aus einem hydrophilen Polymeren vonmono-olefinischen Monomeren bestehen, die mit einem überwiegendenAnteil eines diolefinischen, nicht hydrophilen Macromeren vernetzt sind und die eine biologisch wirksame Substanz enthaltenkönnen, die oben erwähnten und noch weitere erwünschte Eigenschaften besitzen. In den neuen Copolymeren ist der Anteil anendständigem diolefinischem Macromeren höher als derjenige an Vernetzungsmitteln in den bekannten hydrophilen Copolymeren, under ist ein überwiegender Anteil des Systems mit ungefähr 10 bisungefähr 70% des hydrophilen Polymers oder vorzugsweise ungefähr 15 bis ungefähr 50% desselben. Das genannte endständig diolefinischenicht-hydrophile Macromere hat ein Molekulargewicht zwischen ungefähr 400 und ungefähr 8000 oder vorzugsweise zwischen ungefähr600 und 5000.It has now been found that water-insoluble hydrophilic copolymers, which are predominantly composed of a hydrophilic polymer ofmono-olefinic monomers exist with a predominantShare of a diolefinic, non-hydrophilic macromer are crosslinked and which contain a biologically active substancemay have the above-mentioned and other desirable properties. In the new copolymers the proportion ofterminal diolefinic macromer is higher than that of crosslinking agents in the known hydrophilic copolymers, andit is a predominant part of the system with about 10 bisabout 70% of the hydrophilic polymer, or preferably about 15 to about 50% of the same. The said terminally diolefinicnon-hydrophilic macromers have a molecular weight between about 400 and about 8,000, or preferably between about600 and 5000.
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung ein unlösliches polymeres Hydrogel, das sich als Träger für Arzneimitteleignet, die peroral oder buccal (durch den Mund) verabreicht oder in Form von subcutanen oder intramuskulären Implantaten angewendetwerden. Die erfindungsgemässen Hydrogele können auch in Körperimplantate,wie künstliche Venen, Vorrichtungen zur Einführung in die Harnröhre, Scheide oder den Darmausgang geformt werden,In particular, the present invention encompasses an insoluble polymeric hydrogel that can be used as a carrier for drugssuitable, administered orally or buccally (through the mouth) or applied in the form of subcutaneous or intramuscular implantswill. The hydrogels according to the invention can also be used in body implants,such as artificial veins, devices for insertion into the urethra, vagina or anus are shaped,
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oder sie können in Form von Verbänden zur kontrollierten Abgabe von Arzneimitteln durch die Haut verwendet werden. Andere Anwendungsformender neuen, in Wasser quellbaren Gele sind Membranen zur umgekehrten Osmose oder halb-durchlässige Membranen; hydrophileMembranen für Trennungsverfahren; Verbände zur Wundbehandlung;Deckschichten auf Glas, Metall, Holz oder Keramik und, ganz allgemein, Anwendungen, wo sowohl Hydrophilie wie Zähigkeit gleichzeitigverlangt werden.or they can be used in the form of dressings for the controlled delivery of drugs through the skin. Other forms of applicationof the new water-swellable gels are reverse osmosis or semi-permeable membranes; hydrophilicMembranes for separation processes; Dressings for wound treatment;Top layers on glass, metal, wood or ceramics and, in general, applications where both hydrophilicity and toughness are at the same timeare required.
Die neuen Hydrogele gemäss vorliegender Erfindung werdenhergestellt in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durch Copolymerisation freier Radikale, eines wasserlöslichen Monomeren(As), das sich zur Bildung eines wasserlöslichen, oder in Wasser quellfähigen Polymeren, d.h. eines hydrophilen Polymeren (Ap) eignet,mit einem di-olefinischen nicht-hydrophilen Macromeren (B),z.B. einer Divinylverbindung mit langer, linearer Polykondensatkette, wie z.B. Polytetramethylenäther, mit einer polymerisierbarenVinylgruppe endständig an beiden Seiten. Auf diese Weise wird ein dreidimensionales makromolekulares Netzwerk geformt, das auszwei Typen von Segmenten zusammengesetzt ist, wobei jedes Segment seine bestimmten physikalischen Eigenschaften zum ganzen Systembeisteuert. Das Α-Segment verleiht Wasserlöslichkeit, das hydrophobe B-Segment bildet die biegsamen Vernetzungen. Durch Abänderungder entsprechenden Mengenverhältnisse jeder Verbindung können die mechanischen und Diffusionseigenschaften in einem weitenBereich variiert werden. Es kann z.B. ein Polymeres mit ausge-The new hydrogels according to the present invention areproduced in the presence or absence of solvents by free radical copolymerization, a water-soluble monomer(As), which is suitable for the formation of a water-soluble or water-swellable polymer, i.e. a hydrophilic polymer (Ap),with a di-olefinic non-hydrophilic macromer (B),e.g. a divinyl compound with a long, linear polycondensate chain, such as polytetramethylene ether, with a polymerizableVinyl group terminal on both sides. In this way, a three-dimensional macromolecular network is formed that consists ofis composed of two types of segments, each segment having its specific physical properties for the whole systemcontributed. The Α segment gives water solubility, the hydrophobic B segment forms the flexible cross-links. By amendmentthe corresponding proportions of each compound can improve the mechanical and diffusion properties to a large extentRange can be varied. For example, a polymer with
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zeichneter Zähigkeit, Festigkeit und Dehnbarkeit erhalten werden, das trotzdem annähernd das eigene Gewicht an Wasser aufnehmenkann; dieses Polymere ist erhältlich bei Anwendung der geeigneten Mengenverhältnisse von A und B. Diese Möglichkeit ist bei bekanntenHydrogelen nicht vorhanden, weil deren Vernetzungen kurz und unelastisch sind, und diese Hydrogele in trockenem Zustand hartund brüchig sind.excellent toughness, strength and elasticity can be obtained, which still take up approximately their own weight in watercan; this polymer is obtainable using the appropriate proportions of A and B. This possibility is knownHydrogels do not exist because their cross-links are short and inelastic, and these hydrogels are hard when dryand are brittle.
An den erfindungsgemässen Polymeren ist die Einverleibung des bifunktionellen Makromoleküls B in Überwiegendem Mengenverhältnisin das System neuartig. Auf diese Weise dient das bifunktionelle Makromere nicht nur als struktureller Vernetzer, sondernauch als Vermittler von einzigartigen physikalischen Eigenschaften an das Gel.In the polymers according to the invention, the incorporation of the bifunctional macromolecule B is predominantly proportionatein the system novel. In this way, the bifunctional macromer not only serves as a structural crosslinker, butalso as a mediator of unique physical properties in the gel.
Das hydrophile Polymere, Ap, ist vorzugsweise ein Polymeres von einem oder mehreren wasserlöslichen mono-olefinischen Monomeren,As, aber es kann auch ein Copolymeres eines mono-olefinischen wasserlöslichenMonomeren sein und höchstens 70%, vorzugsweise höchstens 50% der Gesamtmenge des Monomeren, eines wasserunlöslichenmono-olefinischen Monomeren Ai sein. Die wasserlöslichen Monomeren sind vorzugsweise Acryl- und/oder Methacrylsäure (2-Methylacrylsäure)oder wasserlösliche Derivate derselben, wie z.B. ihre Hydroxyalkylester, z.B. 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxypropyl-oder 2,3-Dihydroxypropylester; ferner auch äthoxylierte und polyäthoxylierte Hydroxyalkylester, wie Ester von AlkoholenThe hydrophilic polymer, Ap, is preferably a polymer of one or more water-soluble mono-olefinic monomers,As, but it can also be a copolymer of a mono-olefinic water-solubleBe monomers and at most 70%, preferably at most 50% of the total amount of the monomer, of a water-insolublebe mono-olefinic monomers Ai. The water-soluble monomers are preferably acrylic and / or methacrylic acid (2-methylacrylic acid)or water-soluble derivatives thereof, such as their hydroxyalkyl esters, e.g. 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropylor 2,3-dihydroxypropyl ester; also ethoxylated and polyethoxylated hydroxyalkyl esters, such as esters of alcohols
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der Formelthe formula
vr\_c vs_ r>_/cn cn r\\vr \ _c vs _ r> _/ cn cn r \\DD.
IHJ —Kj HnIHJ -Kj HnKJ— ILlUn-VJtInU) "" K.KJ - ILlUn- VJtInU) "" K.
m /m z znm / m z zn
worin R Wasserstoff oder Methyl, m 2 bis 5 und η 1 bis 20 bedeuten,oder Ester von analogen Alkoholen, in denen ein Teil der Aethylenoxid-Einheit durch Propylenoxid-Einheiten ersetzt ist.Ferner sind geeignete Ester Dialkylaminoalkylacrylate und -methacrylate, wie die 2-(Dimethylamine)-äthyl-, 2-(Diäthylamino)-äthyl-und 3-(Dimethylamino)-2-hydroxypropylester. Eine andere Klasse von geeigneten Derivaten solcher Sauren sind ihre wasserlöslichenAmide, wie die unsubstituierten Amide und durch niedrige Hydroxyalkyl-, niedrige Oxaalkyl- oder niedrige Dialkylaminoalkylgruppensubstituierte Amide, wie N-(Hydroxymethyl)-acrylamide und -methacrylamide,N-(3-Hydroxypropyl)-acrylamid, N-(2-HydroxyäthyI)-methacrylamid,N-(l,l-Dimethyl-3-oxabutyl)-acrylamid und N-[1,1-dimethy1-2-(hydroxymethyl)-3-oxabutyl]-acrylamid;wasserlösliche Hydrazinderivate, wie z.B. Trialkylamino-methacrylimide, z.B. Trimethylamino-methacrylimideund Dimethyl-(2-hydroxypropyl)amino-methacrylimid und die entsprechenden Derivate der Acrylsäure; monoolefinischeSulfonsäuren und ihre Salze, wie Natriumäthylen-sulfonat, Natriumstyrol-sulfonate und 2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure;N-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-acrylamid und -methacrylamid, N-[3-(Dimethylamino)-2-hydroxypropyl]-methacrylamidoder mono-olefinische Derivate von heterocyclischen stickstoffhaltigen Monomeren, wiez.B. N-Vinyl-pyrrol, N-Vinyl-succinimid, l-Vinyl-2-pyrrolidon,1-Vinyl-imidazol, 1-Vinyl-indol, 2-Vinyl-imidazol, 4(5)-Vinyl-where R is hydrogen or methyl, m is 2 to 5 and η is 1 to 20,or esters of analogous alcohols in which part of the ethylene oxide unit has been replaced by propylene oxide units.Also suitable esters are dialkylaminoalkyl acrylates and methacrylates, such as 2- (dimethylamine) ethyl, 2- (diethylamino) ethyland 3- (dimethylamino) -2-hydroxypropyl ester. Another class of suitable derivatives of such acids are their water-soluble onesAmides, such as the unsubstituted amides and by lower hydroxyalkyl, lower oxaalkyl or lower dialkylaminoalkyl groupssubstituted amides, such as N- (hydroxymethyl) acrylamides and methacrylamides,N- (3-Hydroxypropyl) -acrylamide, N- (2-HydroxyäthyI) -methacrylamid,N- (1,1-dimethyl-3-oxabutyl) acrylamide and N- [1,1-dimethy1-2- (hydroxymethyl) -3-oxabutyl] acrylamide;water-soluble hydrazine derivatives such as trialkylamino-methacrylimides, e.g. trimethylamino-methacrylimidesand dimethyl (2-hydroxypropyl) amino methacrylimide and the corresponding derivatives of acrylic acid; monoolefinicSulphonic acids and their salts, such as sodium ethylene sulphonate, sodium styrene sulphonate and 2-acrylamido-2-methylpropanesulphonic acid;N- [2- (dimethylamino) ethyl] acrylamide and methacrylamide, N- [3- (dimethylamino) -2-hydroxypropyl] methacrylamideor mono-olefinic derivatives of heterocyclic nitrogen-containing monomers, such ase.g. N-vinyl-pyrrole, N-vinyl-succinimide, l-vinyl-2-pyrrolidone,1-vinyl-imidazole, 1-vinyl-indole, 2-vinyl-imidazole, 4 (5) -vinyl-
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imidazol, 2-Vinyl-l-methyl-imidazol, 5-Vinyl-pyrazolin, 3-Methyl-5-isopropenyl-pyrazol,5-Methylen-hydantoin, 3-Vinyl-2-oxazolidon,3-Methacrylyl-2-oxazolidon, 3-Methacrylyl-5-methyl-2-oxazolidon,3-Vinyl-5-methyl-2-oxazolidon, 2- und 4-Vinyl-pyridin, 5-Vinyl-2-methyl-pyridin, 2-Vinyl-pyridin-l-oxid, 3-Isopropenylpyridin,2- und 4-Vinyl-piperidin, 2- und 4-Vinyl-quinolin, 2,4-Dimethyl-6-vinyl-s-triazin,4-Acrylyl-morpholin.imidazole, 2-vinyl-l-methyl-imidazole, 5-vinyl-pyrazoline, 3-methyl-5-isopropenyl-pyrazole,5-methylene-hydantoin, 3-vinyl-2-oxazolidone,3-methacrylyl-2-oxazolidone, 3-methacrylyl-5-methyl-2-oxazolidone,3-vinyl-5-methyl-2-oxazolidone, 2- and 4-vinyl-pyridine, 5-vinyl-2-methyl-pyridine, 2-vinyl-pyridine-1-oxide, 3-isopropenylpyridine,2- and 4-vinyl-piperidine, 2- and 4-vinyl-quinoline, 2,4-dimethyl-6-vinyl-s-triazine,4-acrylyl morpholine.
Diese Monomeren können allein oder in Kombination miteinander oder mit anderen geeigneten Vinylmonomeren, die auch hydrophobsein können, angewendet werden. Der Anteil dieser hydrophoben Monomeren soll 60% der gesamten Zusammensetzung, vorzugsweise40%, nicht überschreiten.These monomers can be used alone or in combination with one another or with other suitable vinyl monomers that are also hydrophobiccan be applied. The proportion of these hydrophobic monomers should be 60% of the total composition, preferably40%, do not exceed.
Geeignete hydrophobe Monomere sind, beispielsweise, wasserunlöslicheolefinische Monomere, wie Alkylacrylate oder -methacrylate, in welchen Alkyl 1 bis 18 C-Atome hat, z.B. Methyl- und Aethylmethacrylatoder -acrylat; von Alkanearbonsäuren mit 1-5 C-Atomenabgeleitete Vinylester, z.B. Vinylacetat, Acrylonitril, Styrol und Vinylalkylather, in denen die Alkylgruppe der Aetherkette 1 bis5 C-Atome hat, z.B. (Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl- oder Amyl-)vinylather.Suitable hydrophobic monomers are, for example, water-insolubleolefinic monomers, such as alkyl acrylates or methacrylates, in which alkyl has 1 to 18 carbon atoms, e.g. methyl and ethyl methacrylateor acrylate; of alkane carboxylic acids with 1-5 carbon atomsderived vinyl esters, e.g. vinyl acetate, acrylonitrile, styrene and vinyl alkyl ethers, in which the alkyl group of the ether chain 1 toHas 5 carbon atoms, e.g. (methyl, ethyl, propyl, butyl or amyl)vinylather.
Wasserlösliche Monomere, die zur Polymerisation ein Comonomeres benötigen, sind Maleate, Fumarate und Vinyläther; die folgendenMonomer-Kombinationen können beispielsweise verwendet werden:Water-soluble monomers that require a comonomer for polymerization are maleates, fumarates and vinyl ethers; the followingMonomer combinations can be used, for example:
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Di-(hydroxyalkyl)maleate, wie z.B. Di-(2-hydroxyäthyl)maleat und äthoxylierte Hydroxyalkyl-maleate, Hydroxyalkylmonomaleate,wie z.B. 2-Hydroxyäthyl-monomaleat und hydroxylierte Hydroxyalkyl-monomaleatemit Vinyläthern, Vinylestern, Styrol oder allgemein Monomere, die mit Maleaten oder Fumaraten leicht copolymerisieren;Hydroxyalkyl-vinyl-äther, wie z.B. 2-Hydroxyäthylvinyl-äther,4-Hydroxybutyl-vinyl-äther mit Maleaten, Fumaraten oder allgemein alle Monomeren, die leicht copolymerisieren mitVinyläthern.Di- (hydroxyalkyl) maleates, such as di- (2-hydroxyethyl) maleate and ethoxylated hydroxyalkyl maleates, hydroxyalkyl monomaleates,such as 2-hydroxyethyl monomaleate and hydroxylated hydroxyalkyl monomaleatewith vinyl ethers, vinyl esters, styrene or, in general, monomers which easily copolymerize with maleates or fumarates;Hydroxyalkyl vinyl ethers, such as 2-hydroxyethyl vinyl ether,4-Hydroxybutyl vinyl ether with maleates, fumarates or in general all monomers that easily copolymerize withVinyl ethers.
Besonders wertvoll als wasserlösliche Monomere sind Hydroxyalkyl-acrylate und -methacrylate, wie z.B. 2-Hydroxyäthylacrylat,2-Hydroxyäthyl-methacrylat, 2-Hydroxypropyl-acrylat,2-Hydroxypropy1-methacrylat, 2,3-Dihydroxypropyl-methacrylat,N-Vinyl-pyrrolidon, Acrylsäure, Methacrylsäure und ein tert.Amino-methacrylimid, z.B. Trimethylann.no-methacrylamid, wie imU.S. Patent No. 3.627.802 beschrieben.Hydroxyalkyl acrylates and methacrylates, such as 2-hydroxyethyl acrylate, are particularly valuable as water-soluble monomers.2-hydroxyethyl methacrylate, 2-hydroxypropyl acrylate,2-hydroxypropyl methacrylate, 2,3-dihydroxypropyl methacrylate,N-vinyl-pyrrolidone, acrylic acid, methacrylic acid and a tert.Amino-methacrylimide, e.g., trimethylann.no-methacrylamide, as inU.S. Patent No. 3,627,802.
Die bevorzugtesten Monomere sind 2-Hydroxyäthyl-methacrylat und N-Vinylpyrrolidon.The most preferred monomers are 2-hydroxyethyl methacrylate and N-vinylpyrrolidone.
In den di-olefinischen nicht-hydrophilen Macromeren Bist der olefinische Teil vorzugsweise ein Acylrest einer niedern α, ß-mono-ungesättigten aliphatischen Monocarbon- oder Dicarbonsäureoder eines Vinyloxyrests. Diese Reste sind miteinander verbundendurch eine makromolekulare, nicht-hydrophile Kette mitIn the di-olefinic non-hydrophilic macromers Bthe olefinic part is preferably an acyl radical of a lower α, ß-mono-unsaturated aliphatic monocarboxylic or dicarboxylic acidor a vinyloxy radical. These remnants are connected to one anotherthrough a macromolecular, non-hydrophilic chain with
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wiederholten Ester-, Amid- oder Urethangruppen, insbesondereaber Aethergruppen. Das Molekulargewicht der Kette kann vonungefähr 400 bis ungefähr 8000, vorzugsweise aber zwischen 600 und 5000, und ganz besonders zwischen 1500 und 3000 variieren.Demgemäss entspricht der Bestandteil B den Formelnrepeating ester, amide or urethane groups, in particularbut ether groups. The molecular weight of the chain can be fromabout 400 to about 8000, but preferably between 600 and 5000, and most particularly between 1500 and 3000.Accordingly, component B corresponds to the formulas
Rn0 0QRn0 0 Q
Il ItIl It
HC=C-X-Y-R1-Y-X-C=CH (B1) oderHC = CXYR1 -YXC = CH (B1 ) or
IlCH
Il
IlIl
(B2)(B2 )
worin R, eine Polykondensatkette mit einem Molekulargewicht vonungefähr 200 bis ungefähr 8000 bedeutet, die Kohlenwasserstoffreste Aether-, Ester-, Amid-, Urethan- oder Harnstoffreste gebundenenthält, R2 ist Wasserstoff, Methyl oder -CH2-COOR,, worinR/ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 10 C-Atomen bedeutet,Ro ist Wasserstoff oder COOR, mit der Bedingung, dassmindestens einer der Reste R2 und R~ Wasserstoff ist, X ist Oxo,wherein R, denotes a polycondensate chain with a molecular weight of about 200 to about 8000, the hydrocarbon radicals contains ether, ester, amide, urethane or urea radicals bonded, R2 is hydrogen, methyl or -CH2 -COOR ,, where R / Means hydrogen or an alkyl group with up to 10 carbon atoms, Ro is hydrogen or COOR, with the condition that at least one of the radicals R2 and R ~ is hydrogen, X is oxo,
-COO- oder -CONR1., worin R- Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu5 C-Atomen ist und Y eine direkte Bindung oder den Rest -R6-Z1-CO-NH-R7-NH-CO-Z2- bedeutet, worin R, an X gebunden istund einen verzweigten oder geradkettigen Alkylenrest mit bis zu-COO- or -CONR1. , In which R- is hydrogen or alkyl with up to 5 carbon atoms and Y is a direct bond or the radical -R6 -Z1 -CO-NH-R7 -NH-CO-Z2 - means in which R 1 is bonded to X and a branched or straight-chain alkylene radical with up to
7 C-Atomen bedeutet, Z, und Z2 ist Oxo oder -N Rn., und R7 istder zweiwertige Rest eines aliphatischen oder aromatischen Diisocyanate mit der Bedingung, dass, wenn X Oxo bedeutet, Y keine7 denotes carbon atoms, Z, and Z2 is oxo or -NRn ., And R7 is the divalent radical of an aliphatic or aromatic diisocyanate with the proviso that when X denotes oxo, Y is none
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direkte Bindung ist und R2 und R^ Wasserstoff bedeuten.is a direct bond and R2 and R ^ are hydrogen.
In den Verbindungen der Formel B, und B„ bedeutet R1insbesondere ein Polypropylenoxid- oder eine Polytetramethylene oxidkette, aber es kann auch eine von Dicarbonsäuren, Diolen,Diaminen oder Diisocyanaten abgeleitete Kette bedeuten, die durch bekannte Polykondensationsverfahren erhalten werden. Dieendständigen Reste der Verbindungen der Formel B, entsprechen den Definitionen von R2 und R„ und wenn X-COO- oder -CONR5 bedeutet,leitet sich der Acylrest ab von der Acryl- oder Methacrylsäure oder dem Monoacylresten von Malein-, Fumar- oder Itaconsäureoder von Monoalky!estern dieser Säuren mit gerad- oder verzweigtkettigenAlkanolen mit 1 bis 10 C-Atomen, wie Methanol, Aethanol, Butanol, Diisobutylalkohol oder Decanol, oder wenn XSauerstoff bedeutet, mit dem Vinyloxyrest von Vinyläthern. Verbindungen der Formel B,, worin Y eine direkte Bindung ist, sindDiester von makromolekularen Diolen, worin zwei Hydroxygruppen an die Polykondensatkette R, in gegenüberliegend endständigenoder nahezu endständigen Stellungen gebunden sind, mit α, ß-ungesättigten Säuren. Solche Diester können aus den genannten makromolekularenDiolen durch bekannte AcyIierungsverfahren hergestelltwerden, indem reaktionsfähige funktionelle Derivate von geeigneten Säuren, z.B. Acryl- oder Methacrylsäurechlorid, odervon MonoaIkyIestern von Malein-, Fumar- oder Itaconsäure verwendetwerden. Verbindungen der Formel B, mit der Amidgruppe X sindDiamide, erhalten aus makromolekularen Diaminen durch bekannteIn the compounds of the formulas B and B ″, R1 denotes in particular a polypropylene oxide or a polytetramethylene oxide chain, but it can also denote a chain derived from dicarboxylic acids, diols, diamines or diisocyanates which are obtained by known polycondensation processes. The terminal radicals of the compounds of the formula B correspond to the definitions of R2 and R "and if X is -COO- or -CONR5 , the acyl radical is derived from acrylic or methacrylic acid or the monoacyl radicals of maleic, fumaric or itaconic acid or monoalkyl esters of these acids with straight or branched chain alkanols having 1 to 10 carbon atoms, such as methanol, ethanol, butanol, diisobutyl alcohol or decanol, or if X is oxygen, with the vinyloxy radical of vinyl ethers. Compounds of the formula B ,, in which Y is a direct bond, are diesters of macromolecular diols in which two hydroxyl groups are bonded to the polycondensate chain R in opposite terminal or nearly terminal positions, with α, ß-unsaturated acids. Such diesters can be prepared from the macromolecular diols mentioned by known acylation processes by using reactive functional derivatives of suitable acids, for example acrylic or methacrylic acid chloride, or of monoalkyl esters of maleic, fumaric or itaconic acid. Compounds of the formula B with the amide group X are diamides obtained from macromolecular diamines by known methods
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Acylierungsverfahren, z.B. durch Verwendung der oben genanntenSäurechloride oder -anhydride. Die makromolekularen Diamine werden z.B. hergestellt aus den entsprechenden makromolekularenDiolen mit der doppelten molaren Menge von Alkylenimin, z.B. Propylenimin.Acylation methods, e.g., using those noted aboveAcid chlorides or anhydrides. The macromolecular diamines are e.g. produced from the corresponding macromolecular diaminesDiols with twice the molar amount of alkyleneimine, e.g. propyleneimine.
Die makromolekularen Bis-maleinamidsäuren werden erhaltengemäss oben beschriebener Reaktion durch Verwendung von Maleinsäureanhydrid als Acylierungsmittel für makromolekulare Diamineunter Erwärmen oder Umsetzung mit Entwässerungsmitteln zur Herstellung von makromolekularen Bis-maleimidoverbindungen der FormelB?. In diesen Verbindungen kann R, z.B. eine der makromolekularenPolykondensatketten sein, die als Bestandteile der Verbindungen gemäss Formel B, genannt sind.The macromolecular bis-maleamic acids are obtained according to the reaction described above by using maleic anhydride as acylating agent for macromolecular diamines with heating or reaction with dehydrating agents to produce macromolecular bis-maleimido compounds of the formula B? . In these compounds, R can be, for example, one of the macromolecular polycondensate chains which are mentioned as constituents of the compounds according to formula B.
Nach der Definition von Formel B1 kann Y ferner einenzweiwertigen Rest -R6-Z1-CONH-R7-NH-CO-Z1 bedeuten. Darin istR/- z.B. Methylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen,Neopentylen (2,2-Dimethyltrimethylen), 2-Hydroxytrimethylen,1,1-Dimethyl-2-(1-oxo-äthyl)-trimethylen oder 1-(Dimethylenaminomethyl)-äthylenund insbesondere Aethylen. Der zweiwertige Rest Ry leitet sich von einem organischen Diisocyanatab und ist ein aliphatischer Rest wie Alkylen, z.B. Aethylen, Tetramethylen, Hexamethylen, 2,2,4-Trimethylhexamethylen,2,4,4-Trimethylhexamethylen, Fumaroyldiäthylen oder 1-Carboxypentamethylen;ein cycloaliphatischer Rest,According to the definition of formula B1 , Y can also be a divalent radical -R6 -Z1 -CONH-R7 -NH-CO-Z1 . R / - e.g. methylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, neopentylene (2,2-dimethyltrimethylene), 2-hydroxytrimethylene, 1,1-dimethyl-2- (1-oxo-ethyl) -trimethylene or 1- ( Dimethylenaminomethyl) ethylene and especially ethylene. The divalent radical Ry is derived from an organic diisocyanate and is an aliphatic radical such as alkylene, for example ethylene, tetramethylene, hexamethylene, 2,2,4-trimethylhexamethylene, 2,4,4-trimethylhexamethylene, fumaroyldiethylene or 1-carboxypentamethylene; a cycloaliphatic radical,
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z.B. 1,4-Cyclohexylen oder 2-Methyl-1,4-eyelohexylen;ein aromatischer Rest, wie m-Phenylen, p-Phenylen, 2-Methyl-mphenylen,1,2-, 1,3-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- und 2,7-Napthylen, 4-Chlor-l,2- und 4-Chlor-l,8-naphthylen, 1-Methyl-2,4-,l-Methyl-2,7-, 4-Methyl-l,2-, 6-Methyl-l,3- und 7-Methyl-l,3-naphthylen,l,8-Dinitro-2,7-naphthylen, 4,4'-Diphenylen, 3,3'-Dichlor-4,4'-diphenylen,3,3'-Dimethoxy-4,4'-diphenylen, 2,2'-Dimethyl-und 3,3'-Dimethyl-4,4'-diphenylen, 2,2'-DiChIOr-SjS1-dimethoxy-4,4'-diphenylen,Methylen-di-p-phenylen, Methylen-bis-(3-chlorphenylen),Aethylendi-p-phenylen oder Hydroxydi-phenylen.for example 1,4-cyclohexylene or 2-methyl-1,4-eyelohexylene; an aromatic radical such as m-phenylene, p-phenylene, 2-methyl-mphenylene, 1,2-, 1,3-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2 , 3- and 2,7-naphthylene, 4-chloro-1,2 and 4-chloro-1,8-naphthylene, 1-methyl-2,4-, 1-methyl-2,7-, 4-methyl -l, 2-, 6-methyl-1,3 and 7-methyl-1,3-naphthylene, 1,8-dinitro-2,7-naphthylene, 4,4'-diphenylene, 3,3'-dichloro -4,4'-diphenylene, 3,3'-dimethoxy-4,4'-diphenylene, 2,2'-dimethyl- and 3,3'-dimethyl-4,4'-diphenylene, 2,2'-dichloro -SjS1 -dimethoxy-4,4'-diphenylene, methylene-di-p-phenylene, methylene-bis- (3-chlorophenylene), ethylenedi-p-phenylene or hydroxydiphenylene.
Wenn im Formelteil B1 das Symbol Y keine direkte Bindungist, muss Rß immer mit X verbunden sein.If the symbol Y is not a direct bond in formula part B1, Rß must always be connected to X.
Es sind deshalb Verbindungen der Formel B,, in denen Yden genannten zweiwertigen Rest bedeutet, Bis-vinyläther, wenn XSauerstoff bedeutet, oder Bis-acrylate, Bis-methacrylate, Bismaleate,Bis-fumarate und Bis-itaconate, wenn X - COO- oderThere are therefore compounds of the formula B ,, in which Ythe divalent radical mentioned is bis-vinyl ether when XMeans oxygen, or bis-acrylates, bis-methacrylates, bismaleates,Bis-fumarate and bis-itaconate when X - COO- or
-CONR5 ist.-CONR is5 .
Die bevorzugteren Divinylmacromeren B bestehen aus PoIytetramethylenoxidglykolenvon einem Molekulargewicht von ungefähr 1000 bis ungefähr 4000, endabgesättigt mit 2,4-Toluol-diisocyanatund mit 2 Mol eines 2-Hydroxyalkylacrylats oder -methacrylats umgesetzt.Besonders wertvoll ist das Macromere aus Polytetramethylenoxidglykolvom Molekulargewicht von ungefähr 1500 bis ungefähr 3000,The more preferred divinyl macromers B consist of polytetramethylene oxide glycolsfrom about 1000 to about 4000 molecular weight end-saturated with 2,4-toluene diisocyanateand reacted with 2 moles of a 2-hydroxyalkyl acrylate or methacrylate.The macromer made from polytetramethylene oxide glycol is particularly valuablefrom a molecular weight of about 1500 to about 3000,
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endabgesättigt mit 2,4-Toluoldiisocyanat und umgesetzt mit ungefähr2 Mol 2-Hydroxyäthylmethacrylat.End-saturated with 2,4-toluene diisocyanate and reacted with approximately2 moles of 2-hydroxyethyl methacrylate.
Die neuen erfindungsgemässen hydrophilen Copolymeren werdendurch freie Radikal-Copolymerisation, entweder in Lösung oder in der Masse, von wasserlöslichen mono-olefinischen Monomeren Asoder einer Mischung von mindestens 30% wasserlöslichem Monomeren Ai mit 10 bis 70% Macromeren der Formel B, oder B2, bezogen aufdecs Gesamtgewicht des Hydrogels, hergestellt. Die Polymerisationwird vorteilhaft mit einem freie Radikale bildenden Katalysator bei Temperaturen im Bereich von ungefähr 40 C bis ungefähr 150 C,vorzugsweise zwischen ungefähr 50 C und ungefähr 100 C durchgeführt.Die Gegenwart einer therapeutisch oder sonst wie biologisch wirksamen Substanz während der Polymerisation kann im Hinblick aufdie Hitzestabilität der Substanz eine Begrenzung der Polymerisationstemperatur erfordern.The novel hydrophilic copolymers according to the invention are obtained by free radical copolymerization, either in solution or in bulk, of water-soluble mono-olefinic monomers As or a mixture of at least 30% water-soluble monomers Ai with 10 to 70% macromers of the formula B or B2 based on the total weight of the hydrogel. The polymerization is advantageously carried out with a catalyst which forms free radicals at temperatures in the range from about 40.degree. C. to about 150.degree. C., preferably between about 50.degree. C. and about 100.degree. The presence of a therapeutically or otherwise biologically active substance during the polymerization can necessitate a limitation of the polymerization temperature in view of the heat stability of the substance.
Ein bevorzugtes Laborherstellungsverfahren für den Hydrogel-Gegenstandumfasst das Auflösen des Medikamentes in der Macromer-monomer-Lösung vor der Polymerisation, wobei die gewünschteArzneimittelkonzentration mit dem Macromer-monomer-Verhältnis zusammen so ausgewählt wird, dass das Hydrogel die gewünschten mechanischenund Wasserabsorptionseigenschaften erhält, Zusammenmischen mit von ungefähr 0,02% bis ungefähr 1% (Gewichts-%) eines geeigneten,freie Radikale bildenden Katalysators und Polymerisieren der Mischung bei z.B. 80° C während ungefähr 2 Stunden in einer ge-A preferred laboratory manufacturing process for the hydrogel articleincludes dissolving the drug in the macromer monomer solution prior to polymerization, with the desiredDrug concentration is selected together with the macromer monomer ratio so that the hydrogel has the desired mechanicaland maintains water absorption properties, mixing together with from about 0.02% to about 1% (weight%) of a suitable,free radical-forming catalyst and polymerizing the mixture at e.g. 80 ° C for about 2 hours in a
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schlossenen Form, so dass das Hydrogel als flache Folie erhalten wird, die das Arzneimittel in quasi fester Lösung enthält. DieseFolie wird dann während ungefähr 12 Stunden in einem hohen Vakuum einer Temperatur von ungefähr 100 C ausgesetzt, um Reste von Monomerenund Katalysator-Zersetzungsprodukten zu entfernen.closed shape, so that the hydrogel is obtained as a flat film that contains the drug in a quasi-solid solution. TheseThe film is then exposed to a temperature of about 100 ° C. in a high vacuum for about 12 hours in order to remove residues of monomersand to remove catalyst decomposition products.
Ein bevorzugtes Laboratoriumsverfahren zur Herstellung des Hydrogels in Zylinderform besteht darin, dass man ein biegsamesPolyäthylenrohr mit der bevorzugten Mischung von Macromer, Monomer, Arzneimittel und Katalysator füllt und die Mischung während ungefähr2 Stunden bei 80° C reagieren lässt. Der so gefertigte Hydrogelartikelwird aus dem Rohr durch längsweises Aufschlitzen und Abstreifen desselben freigemacht.A preferred laboratory method for making the cylindrical hydrogel is by having a pliableFill polyethylene tube with the preferred mixture of macromer, monomer, drug and catalyst and keep the mixture in for aboutReacts for 2 hours at 80 ° C. The hydrogel article manufactured in this wayis made free of the pipe by slitting it open lengthways and stripping it off.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung des Hydrogels in Form kleiner Kugeln oder Perlen besteht darin, dassdie bevorzugte Mischung von Macromer, Monomer, Arzneimittel und Katalysator bei ungefähr 90 C in einem viskosen Medium, das nichtals Lösungsmittel für eine Komponente der Hydrogelmischung wirkt, mit hoher Geschwindigkeit gerlihrt wird. Als Beispiele für geeigneteMedien zur Perlenpolymerisation seien Siliconöle, polyfluorierte OeIe und dgl., genannt, z.B. Mineralöldestillate und gesättigtewässrige Salzlösungen.Another preferred process for producing the hydrogel in the form of small spheres or beads is thatthe preferred mixture of macromer, monomer, drug and catalyst at about 90 C in a viscous medium that does notacts as a solvent for a component of the hydrogel mixture, is stirred at high speed. As examples of suitableMedia for bead polymerization are silicone oils, polyfluorinated oils and the like, e.g. mineral oil distillates and saturated onesaqueous salt solutions.
Noch ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung des Hydrogels in Form eines geschäumten Gegenstandes besteht darin,Yet another preferred method for producing the hydrogel in the form of a foamed article consists in
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dass ein gaserzeugendes Mittel (Treibmittel), wie Natriumbikarbonat,der bevorzugten Mischung zugegeben wird und bei ungefähr 80 C in einer Form während ungefähr einer Stunde polymerisiertwird. Der erhaltene Schaum mit geschlossenen Zellen ist besonders geeignet zur schnellen Wasserabsorption und Arzneimittelfreigabe.that a gas generating agent (propellant), such as sodium bicarbonate,is added to the preferred mixture and polymerized at about 80 C in a mold for about an hourwill. The resulting closed cell foam is particularly suitable for rapid water absorption and drug release.
Verbindungen der Formel B,, worin Y - R6-Z1bedeutet, werden in einer 2-stufigen Umsetzung erhalten, indem zuerstmakromolekulare Diole oder Diamine, d.h. Verbindungen, die zwei Hydroxy- oder Aminogruppen in gegenüberliegend endständiger oderbeinahe endständiger Stellung an die Polykondensatkette R, gebunden enthalten, mit mindestens der zweifachen Menge eines aliphatischen,cycloaliphatischen oder aromatischen Diisocyanats umgesetzt werden, wobei das Diisocyanat aus dem Rest R7 besteht, an den zweiIsocyanatgruppen gebunden sind, und in der zweiten Umsetzungsstufedie so erhaltenen makromolekularen Diisocyanate mit einer Verbindung der FormelCompounds of the formula B ,, in which Y is - R6 -Z1 , are obtained in a 2-stage reaction by first adding macromolecular diols or diamines, ie compounds which have two hydroxyl or amino groups in opposite terminal or almost terminal positions to the Polycondensate chain R, contain bound, are reacted with at least twice the amount of an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic diisocyanate, the diisocyanate consisting of the radical R7 , to which two isocyanate groups are bonded, and in the second reaction stage the macromolecular diisocyanates thus obtained with one Compound of formula
R3 R2
HC = C - X - R6 - Z1H (C)R3 R2
HC = C - X - R6 - Z1 H (C)
worin R2, R3, X, R6 und Z, die oben (für B^) angegebene Bedeutunghaben, umsetzt.wherein R2 , R3 , X, R6 and Z, have the meaning given above (for B ^), converts.
Wenn X Sauerstoff bedeutet, ist (C) ein Vinyläther mitWhen X is oxygen, (C) is a vinyl ether with
aktivem Wasserstoff, z.B. ein Hydroxyalkylvinyläther oder ein Amino-active hydrogen, e.g. a hydroxyalkyl vinyl ether or an amino
alkylvinylather; wenn X - COO- oder CONR5 bedeutet, ist (C) einalkyl vinyl ethers; when X is - COO- or CONR5 , (C) is a
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Acrylat, Methacrylat, Maleat, Fumarat, Itaconat oder das entsprechendeAmid mit aktivem Wasserstoff in der Alkylgruppe. Das makromolekulare Diol oder Diamin wird vorzugsweise in leichtemUeberschuss angewendet, d.h. dass das Mengenverhältnis von Isocyanogruppenzu Hydroxy- oder Aminogruppen in der ersten Umsetzungsstufe der makromolekularen Synthese mindestens 1 : 1 betragen sollte,vorzugsweise aber mindestens 1 : 1.05 oder niedriger. Wenn die in der zweiten Umsetzungsstufe der Macromersynthese verwendeteVerbindung C mit dem hydrophilen Monomeren As identisch ist, kann ein grosser Ueberschuss dieser Verbindung angewendet werden, sodass die erhaltene Lösung des Macromeren B,, aufgelöst oder dispergiert im Monomeren A, direkt für die Herstellung des Endproduktes,des hydrophilen Copolymeren, verwendet werden kann.Acrylate, methacrylate, maleate, fumarate, itaconate or the correspondingAmide with active hydrogen in the alkyl group. The macromolecular diol or diamine is preferably used in lightExcess applied, i.e. that the quantitative ratio of isocyano groupsto hydroxyl or amino groups in the first conversion stage of the macromolecular synthesis should be at least 1: 1,but preferably at least 1: 1.05 or lower. If that used in the second conversion stage of the macromer synthesisCompound C is identical to the hydrophilic monomer As, a large excess of this compound can be used, see abovethat the resulting solution of the macromer B ,, dissolved or dispersed in the monomer A, directly for the production of the end product,of the hydrophilic copolymer can be used.
Die Herstellung des Macromeren B wird vorteilhaft bei Temperaturenim Bereich zwischen ungefähr Raumtemperatur und ungefähr 80 C ausgeführt. Die angewandte Temperatur liegt vorzugsweisenicht Über 40° C und am besten im Bereich zwischen 30-45 C. DieUmwandlung der Isocyanogruppe wird mittels Infrarotspektroskopieoder Titration verfolgt.The preparation of the macromer B is advantageous at temperaturescarried out in the range between about room temperature and about 80 ° C. The temperature used is preferablynot above 40 ° C and preferably in the range between 30-45 C. TheConversion of the isocyano group is carried out by means of infrared spectroscopyor titration followed.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung des Macromeren besteht in der Umsetzung eines Vorpolymerisats mit endständigenHydroxylgruppen, z.B. Polybutylen- oder Polypropylenoxid, mit Acryloylchlorid, Methacryloylchlorid oder Maleinsäureanhydrid,wobei ein Macromeres ohne Urethanzwischenglieder gebildet wird.Another process for the preparation of the macromer consists in the reaction of a prepolymer with terminal onesHydroxyl groups, e.g. polybutylene or polypropylene oxide, with acryloyl chloride, methacryloyl chloride or maleic anhydride,thereby forming a macromeric with no urethane spacers.
wie z.B. ein Macromeres der Formel B2 oder B,, worin Y einedirekte Bindung bedeutet.such as, for example, a macromer of the formula B2 or B ,, in which Y is a direct bond.
Die freie Radikal-Copolymerisation wird mittels eines Katalysators, der freie Peroxy- oder Alkylreste in genügend hoherKonzentration erzeugen kann, eingeleitet, um die Polymerisation des angewendeten Vinylmonomeren bei der Synthesetemperatur herbeizuführen.The free radical copolymerization becomes sufficiently high by means of a catalyst, the free peroxy or alkyl radicalsCan generate concentration, initiated to bring about the polymerization of the vinyl monomer used at the synthesis temperature.
Beispiele von geeigneten Katalysatoren sind Diisopropylperoxyd!carbonate,tert.-Butylperoktoat, Benzoylperoxid, Decanoylperoxid, Lauroylperoxid, Bernsteinsäureperoxid, Methyl-ethyl-ketonperoxid,tert.-Butyl-peroxyacetat und Azoisobutyronitril. Wenn diePolymerisation in Wasser ausgeführt wird, können wasserlösliche Peroxyverbindungen wie Natrium-, Kalium- oder Ammoniumpersulfat,sowie freie Radikale erzeugende Redoxsysteme, wie Persulfat-bisulfitkombinationenverwendet werden. Der Katalysator wird vorteilhaft in einer Menge von ungefähr 0.02 - 1 Gewichts-% der Reaktionsmischungverwendet. Es können auch andere, freie Radikale erzeugende Systeme angewendet werden, wie Gammastrahlen, Elektronenstrahlenbündelund UV-Strahlung.Examples of suitable catalysts are diisopropyl peroxide! Carbonates,tert-butyl peroctoate, benzoyl peroxide, decanoyl peroxide, lauroyl peroxide, succinic acid peroxide, methyl ethyl ketone peroxide,tert-butyl peroxyacetate and azoisobutyronitrile. If thePolymerization is carried out in water, water-soluble peroxy compounds such as sodium, potassium or ammonium persulfate,and redox systems that generate free radicals, such as persulfate-bisulfite combinationsbe used. The catalyst is advantageously used in an amount of about 0.02-1% by weight of the reaction mixtureused. Other systems that generate free radicals can also be used, such as gamma rays, electron beamsand UV radiation.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in inerter oder Sauerstoff-freierAtmosphäre, sofern mit offenen Formen gearbeitet wird. Es ist bekannt, dass Sauerstoff die Polymerisation hemmt und diePolymerisationszeiten bis zur Beendigung der Reaktion verlängert.The reaction is preferably carried out in an inert or oxygen-free mannerAtmosphere, provided that open forms are used. It is known that oxygen inhibits the polymerization and thePolymerization times extended to the end of the reaction.
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Wenn mit geschlossenen Formen gearbeitet wird, um den Hydrogelgegenstandzu formen, müssen die Giessformen aus inertem Materialmit geringer Sauerstoffdurchlässigkeit und guter Ablösbarkeit bestehen. Beispiele von geeignetem Formenmaterial sind Teflon^--' ,Siliconkautschuk, Polyäthylen und Mylar^-/, Gläserne und metallischeFormen können verwendet werden, wenn ein geeignetes, von der Form ablösendes Mittel verwendet wird.When working with closed molds, around the hydrogel articleTo mold, the molds must be made of inert materialwith low oxygen permeability and good removability. Examples of suitable mold material are Teflon ^ - ',Silicone rubber, polyethylene and Mylar ^ - /, glass and metallicMolds can be used if a suitable mold release agent is used.
Die Einarbeitung des Arzneimittels in den Hydrogelgegenstand wird entweder durch Auflösen oder Dispergieren in der Macromerlösung,der Monomerlösung oder der Mischung beider vor der Hinzufügung des freien Radikal-Katalysators, oder durch Diffusion desArzneimittels in den nach der Polymerisation erhaltenen Gegenstand erzielt. Wenn das Arzneimittel von freien Radikalen nicht angegriffenwird, ist es vorteilhaft, dasselbe vor der Polymerisation in der Macromerlösung, Monomerlösung oder der Mischung beider aufzulösenoder zu dispergieren. Wenn das Arzneimittel von freien Radikalen angegriffen wird, soll es nach der Polymerisation dem fertiggestelltenGegenstand durch Diffusion aus einer Lösung einverleibt werden.The incorporation of the drug into the hydrogel article is accomplished either by dissolving or dispersing it in the macromer solution,the monomer solution or the mixture of both before the addition of the free radical catalyst, or by diffusion of theDrug achieved in the article obtained after the polymerization. When the drug is not attacked by free radicalsit is advantageous to dissolve the same in the macromer solution, monomer solution or a mixture of both before the polymerizationor to disperse. If the drug is attacked by free radicals, it should be finished after polymerizationObject can be incorporated by diffusion from a solution.
Das Hydrogelsystem, das vorwiegend aus dem hydrophobenmacromeren Segment B und dem hydrophilen Segment Ap besteht, kann von ganz verschiedenartiger Zusammensetzung sein,und demgemässkann der Grad der Hydrophilie und der mechanischen Festigkeit so gegeneinander ausgewogen werden, dass eine grosse VielfaltThe hydrogel system, which consists primarily of the hydrophobicmacromeric segment B and the hydrophilic segment Ap, can be of very different composition, and accordinglythe degree of hydrophilicity and mechanical strength can be balanced against each other in such a way that a great variety
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von Anwendungsmöglichkeiten besteht, wie Verabreichungssystemefür Arzneimittel, Insektizide, Herbizide usw., halbdurchlässige Membranen zur umgekehrten Osmose, Körperimplantate und Wundverbände.of applications, such as delivery systemsfor medicines, insecticides, herbicides, etc., semi-permeable reverse osmosis membranes, body implants and wound dressings.
Hydrogele mit lederähnlicher Zähigkeit im Trockenzustand und grosser Dehnbarkeit in nassem Zustand können in Abhängigkeitvon den Umsetzungsverhältnissen der oben genannten Komponenten mit niedriger bis hoher Wasserabsorptionsfähigkeit hergestelltwerden.Hydrogels with leather-like toughness in the dry state and great extensibility in the wet state can depend onmade of the conversion ratios of the above components with low to high water absorbencywill.
Für Anwendungen wie Körperimplantate, Wundverbände und halbdurchlässige Membranen sind hydrophile Membranen besondersvorteilhaft, die eine verhältnismässig hohe Nassfestigkeit mitGleichgewichts-Wassergehalten von 5-50 % vereinen. Es müssen beispielsweise subcutane und intramuskuläre Implantate zur geregeltenArzneimittelabgabe einerseits in gewissem Umfang zur Wasserabsorption (15-25 Gew.-Prozent) befähigt, andererseits aberin trockenem und gequollenem Zustand fest genug sein, um den EinfUhrungs- und Extraktionsvorgang auszuhalten.For applications such as body implants, wound dressings, and semi-permeable membranes, hydrophilic membranes are particularly usefuladvantageous, which have a relatively high wet strengthCombine equilibrium water contents of 5-50%. For example, subcutaneous and intramuscular implants have to be regulatedDrug delivery on the one hand capable of water absorption (15-25 percent by weight) to a certain extent, but on the other handbe firm enough when dry and swollen to withstand the introduction and extraction process.
Zusätzlich zu ihrer Eignung als Arzneimittelträger sind die erfindungsgemässen Hydrogele auch verwendbar als Träger fürAntiseptica, Geschmacksstoffe, Färbemittel, Nährmittel, Insektizide, Herbizide usw. Die erfindungsgemässen Hydrogele können insbesonderein einem geeigneten Lösungsmittel, welches den zu übertragenden Wirkstoff enthält, gequollen werden; das Lösungsmittel wird ver-In addition to their suitability as drug carriers, the hydrogels according to the invention can also be used as carriers forAntiseptics, flavorings, colorants, nutrients, insecticides, herbicides, etc. The hydrogels according to the invention can in particularswollen in a suitable solvent containing the active ingredient to be transferred; the solvent is
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dampft und hinterlässt den Wirkstoff in den Hydrogel-Teilchen.Im Kontakt mit einer wässrigen Umgebung wird der Wirkstoff auf gleichmässige Weise abgegeben.steams and leaves the active ingredient in the hydrogel particles.In contact with an aqueous environment, the active ingredient is released in a uniform manner.
Die erfindungsgemässen Hydrogele sind des weiten Bereichs ihrer Wasserabsorptions-, Festigkeits- und Elastizitätseigenschaftenhalber besonders geeignet zur Verwendung als intramuskuläre und subcutane Implantate bei Warmblütern. Aus den gleichen Gründenkönnen die erfindungsgemässen Hydrogele als Ersatzmaterial für Blutgefässe oder extrakorporäre Verbindungen verwendet werden, ohnedass eine stützende Matrix nötig wäre, wie dies der Fall ist bei verhältnismässig schwachen Hydrogelmaterialien.The hydrogels of the invention are of the wide range of their water absorption, strength and elasticity propertiestherefore particularly suitable for use as intramuscular and subcutaneous implants in warm-blooded animals. For the same reasonsthe hydrogels according to the invention can be used as substitute material for blood vessels or extracorporeal connections withoutthat a supporting matrix would be necessary, as is the case with relatively weak hydrogel materials.
Die erfindungsgemässen Hydrogelstoffe sind ebenfalls zurVerwendung als hydrophile und nicht thrombogene Deckschichten geeignet, weil sie stark an Glas, Metall und Plastik haften. Wegenihrer hohen Festigkeit und Elastizität ergeben sie starke Deckschichten mit hohem Abnutzungswiderstand und sind deshalb zum Abdeckenvon Bootshüllen geeignet, um das Wachstum von Muscheln zu verhindern; oder um Deckschichten auf Linsen und Gläsern zu erzeugen,die das Beschlagen derselben in feuchter Umgebung verhindern.The inventive hydrogel substances are also forSuitable for use as hydrophilic and non-thrombogenic cover layers because they adhere strongly to glass, metal and plastic. BecauseTheir high strength and elasticity make them strong cover layers with high wear resistance and are therefore ideal for coveringsuitable for boat hulls to prevent the growth of mussels; or to create top layers on lenses and glasses,which prevent fogging of the same in a damp environment.
Eine weitere hervorragende Eigenschaft der erfindungsgemässen Hydrogele ist ihre Schmiegsamkeit im trockenen Zustand, inwelchem sie schon die bei ihrer Anwendung gewünschte Form annehmen.Another excellent property of the hydrogels according to the invention is their flexibility in the dry state, inwhich they already take on the shape desired in their application.
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Im gequollenen Zustand wird ein weiterer Vorteil der erfindungsgemässenHydrogele ersichtlich, insofern als sie nicht bröckelig werden, sondern ihre Festigkeit und Elastizität beibehalten, auchwenn sie sich in wässriger Umgebung im Gleichgewichtszustand (mit Wasser) befinden. Diese Eigenschaften sind besonders wertvoll beider Anwendung von Membranen unter Druck, wie in Apparaten zur umgekehrten Osmose, wofür sich die erfindungsgemässen Hydrogele eignen.In the swollen state, a further advantage of the inventiveHydrogels can be seen in that they do not become crumbly but retain their strength and elasticity, toowhen they are in equilibrium (with water) in an aqueous environment. These properties are particularly valuable atthe use of membranes under pressure, such as in apparatus for reverse osmosis, for which the hydrogels according to the invention are suitable.
Erfindungsgemässe, Arzneimittel-haltige Hydrogele sindinsbesondere auch zur Anwendung bei der Behandlung von offenen Wunden und Verbrennungen geeignet, dank ihrer Schmiegsamkeit undFormanpassungsfähxgkeit, verbunden mit der Möglichkeit, Arzneimittel direkt auf die betroffenen Stellen zu bringen. Bei dieser Anwendungsartist ein besonderer Vorteil des Hydrogels seine Schmiegsamkeit im trockenen Zustand. Es ist unnötig, das Hydrogel vor derAnwendung vorzuquellen, um es genügend weich und biegsam zu machen, um grosse verletzte Flächen (Wundpartien) einzuhüllen; aus diesemGrunde kann das Arzneimittel-haltige Hydrogel trocken statt gequollen gelagert werden, was die Lagerbeständigkeit des darin enthaltenenArzneimittels erhöht.According to the invention, drug-containing hydrogels areParticularly suitable for use in the treatment of open wounds and burns thanks to their flexibility andAdaptability to shape, combined with the possibility of applying drugs directly to the affected areas. In this type of applicationA particular advantage of the hydrogel is its flexibility when dry. It is unnecessary to put the hydrogel on beforePre-swell application to make it soft and pliable enough to cover large injured areas (wound areas); from thisBasically, the drug-containing hydrogel can be stored dry instead of swollen, which increases the shelf life of the contained thereinDrug increases.
Dem erfindungsgemässen copolymeren Trägermaterial kann jedes Arzneimittel zur Körperbehändlung, sowohl örtlich als auch systemischangewendet, als Aktivsubstanz einverleibt werden. Der Begriff "Arzneimittel" wird hier im weitesten Sinne verwendet und umfasstjede Substanz oder Substanzmischung mit pharmakologischer oder biologischerWirkung. Zur therapeutischen Anwendung gemäss vorliegen-Any medicament for body treatment, both topical and systemic, can be incorporated into the copolymeric carrier material according to the inventionapplied, incorporated as an active ingredient. The term "medicament" is used and encompassed here in the broadest senseany substance or mixture of substances with pharmacological or biologicalEffect. For therapeutic use according to the present
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der Erfindung eignen sich ohne Einschränkung alle im U.S. Patent No. 3.732.865 (Kolonne 10 und 11) aufgezählten Arzneimittel.of the invention are, without limitation, all disclosed in U.S. Patent No. 3,732,865 (columns 10 and 11) listed medicinal products.
Andere als die oben erwähnten Arzneimittel, mit den gleichen oder verschiedenen Wirkungen, können in erfindungsgemässenTrägern verwendet werden. Geeignete Mischungen von Arzneimitteln können ebenso gut verabreicht werden wie Einzelsubstanzen.Medicines other than those mentioned above, having the same or different effects, can be used in the present inventionStraps are used. Suitable mixtures of drugs can be administered just as well as individual substances.
Die Arzneimittel können in verschiedenen Verabreichungsformen gegeben werden, wie z.B. als reine Wirksubstanz, als Komponentenvon Molekülarkomplexen oder als reizlose, pharmakologischannehmbare Salze, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Salicylat usw.Für sauer reagierende Arzneimittel können Metallsalze, Amine oder organische Kationen (z.B. quaternäre Ammoniumsalze) zur Anwendungkommen. Ferner können einfache Derivate der Arzneimittel (wie Aether, Ester, Amide usw.) verwendet werden, welche erwünschteVerzögerungs- und Freigabeeigenschaften aufweisen und durch Einwirkung des Körper-pH, Enzyme usw. leicht hydrolysiert werden.The medicaments can be given in various forms of administration, such as, for example, as a pure active substance or as componentsof molecular complexes or as non-irritating, pharmacologicalacceptable salts, e.g. the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, borate, acetate, maleate, tartrate, salicylate, etc.Metal salts, amines or organic cations (e.g. quaternary ammonium salts) can be used for acidic drugscome. Further, simple derivatives of drugs (such as ethers, esters, amides, etc.) can be used as desiredHave retarding and releasing properties and are easily hydrolyzed by exposure to body pH, enzymes, etc.
Die dem Träger einzuverleibende Arzneimittelmenge hängtin starkem Masse von der besonderen Verbindung ab, von der gewünschten therapeutischen Wirkung und von der Zeitspanne, die benötigtwird, um das Arzneimittel freizusetzen. Es besteht keine kritische obere Grenze für die in den Träger einzubringende Arzneimittelmenge,weil die Vielfältigkeit der Träger und ihre verschiedenartigstenThe amount of drug to be incorporated into the carrier dependsto a large extent on the particular compound, the desired therapeutic effect and the length of time it takesto release the medicine. There is no critical upper limit for the amount of drug to be introduced into the vehicle,because the diversity of the carriers and their most diverse
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Grossen und Formen es ermöglichen sollen, für die verschiedenstenKrankheiten eine ganze Gamme von Verabreichungsformen undDosierungen aufzubauen. Die untere Grenze wird ebenfalls von der Wirksamkeit des Arzneimittels und dem Mass seiner Freigabe ausdem Träger abhängen. Es ist deshalb nicht gegeben, einen Bereich für die therapeutisch wirksame Arzneimittelmenge, die vom Trägerfreigegeben wird, zu definieren.Sizes and shapes should make it possible for the most diverseDiseases a whole range of forms of administration andBuild up dosages. The lower limit is also based on the effectiveness of the drug and the degree of its releasedepend on the carrier. There is, therefore, no range for the therapeutically effective amount of drug that may be consumed by the weareris released to define.
Bevorzugte Arzneimittel, die gemäss vorliegender Erfindungverwendet werden sollen, sind solche, die für eine Langzeitbehandlung bestimmt sind, so dass eine mehrfache tägliche Dosierung vermiedenwerden kann, wie z.B. Anabolica, beispielsweise Methandrostenolon,Analgetica, beispielsweise Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon oder Methadon, Androgene, beispielsweise Methyltestosteron, Antibiotica,beispielsweise Rifampin, Antidepressiva, beispielsweise Imipramin oder Maprotilin, Antidiabetica, beispielsweise Phenoformin,Antikonvulsiva, beispielsweise Carbamazepin, Antihistaminica,beispielsweise Tripelennamin, Antihypertensiva, beispielsweise Hydralazin, antimikrobiell wirksame Mittel, beispielsweise Trimethoprim,antiparasitär wirksame Mittel, beispielsweise Nifurtimox, Antiparkinson wirksame Mittel, beispielsweise Levodopa, Antiphlogistica,beispielsweise Naproxen, Antitussiva, beispielsweise Benzonatat, Appetitzügler, beispielsweise Mazindol, Bronchodilatoren,beispielsweise Fenoterol, Coronardilatoren, beispielsweise Fenalcomin, Corticoide , beispielsweise Dexamethason, Cytostatica,beispielsweise Floxuridin, Diuretica, beispielsweise Hydrochlor-Preferred medicaments according to the present inventionare intended for long-term treatment so that multiple daily dosing is avoidedsuch as anabolic steroids, such as methandrostenolone,Analgesics, for example acetylsalicylic acid, phenylbutazone or methadone, androgens, for example methyltestosterone, antibiotics,for example rifampin, antidepressants, for example imipramine or maprotiline, antidiabetics, for example phenoformin,Anticonvulsants, e.g. carbamazepine, antihistamines,for example tripelennamine, antihypertensive agents, for example hydralazine, antimicrobial agents, for example trimethoprim,antiparasitic agents, for example nifurtimox, antiparkinsonian agents, for example levodopa, antiphlogistics,for example naproxen, antitussives, for example benzonatate, appetite suppressants, for example mazindol, bronchodilators,for example fenoterol, coronary dilators, for example fenalcomin, corticoids, for example dexamethasone, cytostatics,for example floxuridine, diuretics, for example hydrochloric
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thiazid, Hypnotica, beispielsweise Glutethimid, Neuroleptica, beispielsweiseReserpin oder Thioridazin, Psycho-Analeptica, beispielsweise Methylphenidat, Tranquilizer (Tranquillantien), beispielsweiseDiazepam, Uricosurica, beispielsweise Sulfinpyrazon, Vasodilatoren, beispielsweise Isoproterenol.thiazid, hypnotics, for example glutethimide, neuroleptics, for exampleReserpine or thioridazine, psycho-analeptics, for example methylphenidate, tranquilizers (tranquilizers), for exampleDiazepam, Uricosurica, for example sulfinpyrazone, vasodilators, for example isoproterenol.
Ausser Arzneimitteln können den erfindungsgemässen Copolymerenauch Duft- oder Geschmacksstoffe, wie Orangenö'l, Citral, Kaffee, Tee, Zitronenöl, synthetisches Zitronen-Limonenaroma, Erdbeeraroma,Vanille, Diacetyl, Anis, Fliederduft, Fichtenduft, Pfefferminzöl, Orchideenb'l oder -essenz, Anethol, Aethylpropionat,Aethylacetat, Acetaldehyd, Menthol und Gartenminze, sowie Pestizide inbegriffen Bakterizide, Fungizide, Insektizide und Nematozideeinverleibt werden.In addition to drugs, the copolymers according to the inventionalso fragrances or flavors, such as orange oil, citral, coffee, tea, lemon oil, synthetic lemon-lime aroma, strawberry aroma,Vanilla, diacetyl, anise, lilac scent, spruce scent, peppermint oil, orchid oil or essence, anethole, ethyl propionate,Ethyl acetate, acetaldehyde, menthol and garden mint, as well as pesticides including bactericides, fungicides, insecticides and nematocidesbe incorporated.
Andere Beispiele von den erwähnten biologisch wirksamen Zusatzstoffen sind im U.S. Patent No. 3.660.563 (Kolonnen 3 bis 7)genannt.Other examples of the mentioned biologically active additives are found in U.S. Patent No. 3,660,563 (columns 3 to 7)called.
Die neuen Hydrogele, insbesondere die Polyurethane als Macromerkomponente enthaltenden, bilden aufgrund ihrer Überlegenenphysikalischen Eigenschaften im Trocken- und Nasszustand eine Kreuzung zwischen klassischem Hydrogel und Polyurethan und sindinsbesondere als biomedizinische Kunststoffe mit nicht-thrombogenenEigenschaften wertvoll. Sie sind deshalb vorzüglich geeignet zur Verwendung als künstliche Haut in der Behandlung von Ver-The new hydrogels, in particular those containing polyurethanes as macromer components, form because of their superiorityphysical properties in the dry and wet state are a cross between classic hydrogel and polyurethaneespecially as biomedical plastics with non-thrombogenicProperties valuable. They are therefore eminently suitable for use as artificial skin in the treatment of
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brennungen, zur Konstruktion von künstlichen Organen oder als Deckschichten für dieselben. Sie können auch als chirurgischesNähmaterial verwendet werden.burns, for the construction of artificial organs or as cover layers for the same. You can also use it as a surgical oneSewing material can be used.
Die Zusammensetzung der Hydrogele kann von 30 bis 90%Monomerem (A) und 10 bis 70% Macromerem (B) variieren, mit einementsprechenden Quellungsgrad von ungefähr 10 bis 250%. Die bevorzugten Zusammensetzungen enthalten ungefähr 15 - 50% Macromeres (B)und ungefähr 50 - 85 % Monomeres (A) und ihr Quellungsgrad bewegt sich zwischen 15 und 120 %.The composition of the hydrogels can be from 30 to 90%Monomer (A) and 10 to 70% macromer (B) vary, with onecorresponding degree of swelling of approximately 10 to 250%. The preferred compositions contain about 15-50% macromers (B)and about 50-85% of monomer (A) and their degree of swelling ranges between 15 and 120%.
Nach erfolgter Herstellung des Gels v.ird ein 3 g schweresStück abgeschnitten, gewogen und in einer Flasche mit ungefähr 50 ml Wasser bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach 96 Stunden wirddas gequollene Muster herausgenommen, mit Filterpapier vom überschüssigenOberflächenwasser befreit und wieder gewogen, um den Quellungsgrad (DS) zu bestimmen. Aus der restlichen Hydrogel-Foliewerden 6 Prüfstreifen ausgestanzt, wovon 3 in Wasser quellen gelassenwerden, bis der Gleichgewichtswassergehalt erreicht ist. Zugfestigkeit und Dehnung der trockenen und der feuchten Muster werdenin einer Instron Prüfmaschine gemäss ASM Prüfverfahren D-638 unterVerwendung eines Teststreifens vom Typ IV bestimmt.After the gel has been prepared, a 3 g heavyCut, weigh and store in a bottle with approximately 50 ml of water at room temperature. After 96 hours it willthe swollen specimen taken out, with filter paper from the excessSurface water freed and reweighed to determine the degree of swelling (DS). From the remaining hydrogel film6 test strips are punched out, 3 of which are allowed to swell in wateruntil the equilibrium water content is reached. Tensile strength and elongation of the dry and the wet samples will bein an Instron testing machine according to ASM test method D-638 underUse of a type IV test strip is determined.
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-2gφ2b2Ö068-2gφ 2b2Ö068
Die Freigabegeschwindigkeit eines in einem Hydrogel enthaltenen Arzneimittels wird durch fortwährende Messung der charakteristischenUV-Absorption einer gerührten Menge Wassers, die eine Hydrogelscheibe von 16 mm Durchmesser und 0.8-1.0 mm Dicke enthält,bestimmt.The rate of release of a drug contained in a hydrogel is determined by continuous measurement of the characteristicUV absorption of a stirred amount of water containing a hydrogel disk 16 mm in diameter and 0.8-1.0 mm thick,certainly.
Gewicht d. feuchten Musters - Gew. d. trockenen MustersWeight d. wet sample - wt. d. dry pattern
Quellungsgrad DS= xDegree of swelling DS = x
Gewicht des trockenen MustersWeight of the dry sample
In den folgenden Beispielen bedeutet der Ausdruck "endständig mit Isocyanat umgesetztes Polytetramethylenoxid" (mit Isocyanatendabgesättigtes Polytetramethylenoxid) eine Polytetramethylenoxidkette,die an beiden Enden mit 2,4-Toluol-diisocyanatumgesetzt wurde. Diese Verbindungen können leicht hergestellt werden und sind auch im Handel erhältlich von DuPont de NemoursChemical Comp., Wilmington, Del., unter dem Handelsnamen "ADIPRENE11.In the following examples, the term "terminally isocyanate-reacted polytetramethylene oxide" (polytetramethylene oxide terminally saturated with isocyanate) means a polytetramethylene oxide chain which has been reacted at both ends with 2,4-toluene diisocyanate. These compounds are easily made and are also commercially available from DuPont de Nemours Chemical Comp., Wilmington, Del., Under the tradename "ADIPRENE11 .
Die ersten sieben Beispiele zeigen den Einfluss wechselnder Mengen von macromerem, hydrophobem Vernetzungsmittel auf die physikalischenEigenschaften von Polyhydroxyäthylmethacrylat-Gelen sowieihre Herstellung.The first seven examples show the influence of varying amounts of macromeric, hydrophobic crosslinking agent on the physicalProperties of polyhydroxyethyl methacrylate gels as welltheir manufacture.
A: 2-Hydroxyäthylmethacrylat (HEMA)
B: Endständig mit Isocyanat umgesetztes Polytetramethylenoxid + HEMAA: 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA)
B: Polytetramethylene oxide terminally reacted with isocyanate + HEMA
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2b2B0682b2B068
20 g eines endständig mit Isocyanat umgesetzten Polytetramethylenoxidvom Molekulargewicht 1500 (ADIPRENE 167) werden in 18 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat aufgelöst und während 72 Stundenbei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 72 Stunden wird das Verschwinden des gesamten Isocyanats bestätigt durch Feststellen des Fehlensder charakteristischen Infrarotbande von Isocyanat bei 2270 cm im Infrarotspektrum. Diese Mischung wird dann nach Zugabevon 0.08 g Diisopropylpercarbonat in eine Giessform für Folien von 1 mm Dicke gespritzt und während 2 Stunden in einem Drehofenbei 60 C gehalten. Die erhaltene feste, durchsichtige Folie wird während 2 Tagen in Wasser gelegt und dann im Vakuum bei 80 C getrocknet.Der Gleichgewichtswassergehalt, die Zugfestigkeit und Dehnung in trockenem und feuchtem Zustand werden gemessen.20 g of a polytetramethylene oxide reacted at the end with isocyanateof molecular weight 1500 (ADIPRENE 167) are dissolved in 18 g of 2-hydroxyethyl methacrylate and held for 72 hoursreacted at room temperature. After 72 hours, the disappearance of all of the isocyanate is confirmed by finding the absencethe characteristic infrared band of isocyanate at 2270 cm in the infrared spectrum. This mixture is then addedof 0.08 g of diisopropyl percarbonate was injected into a mold for films of 1 mm thickness and placed in a rotary kiln for 2 hoursheld at 60 C. The solid, transparent film obtained is placed in water for 2 days and then dried at 80 ° C. in vacuo.The equilibrium water content, tensile strength and elongation in dry and wet conditions are measured.
Das Verfahren nach Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 2.0 g endständig mit Isocyanat umgesetztes Polytetramethylenoxidvom Molekulargewicht 3000 (ADIPRENE L-42) verwendet werden. Eine zähe, durchsichtige Folie wird erhalten, die nach2-tägigem Einweichen in Wasser und nachherigem Trocknen im Vakuum bei 80 C wie in Beispiel 1 beschrieben geprüft wird.The process according to Example 1 is repeated with the exception that 2.0 g of polytetramethylene oxide which has been terminally reacted with isocyanate3000 molecular weight (ADIPRENE L-42) can be used. A tough, transparent film is obtained, which afterSoaking in water for 2 days and then drying in vacuo at 80 C as described in Example 1 is tested.
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Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird mit 5.0 g ADIPRENE(Molekulargewicht 1500) und 15.0 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat durchgeführt. Das erhaltene Produkt ist eine zähe, durchsichtige Folie,die wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt wird.The procedure according to Example 1 is carried out with 5.0 g of ADIPRENE(Molecular weight 1500) and 15.0 g of 2-hydroxyethyl methacrylate carried out. The product obtained is a tough, transparent film,which is treated as described in Example 1.
Das Verfahren nach Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird die Zusammensetzung der Reaktionsmischung abgeändert in 10.0 gADIPRENE 167 (Molekulargewicht 1500) und 10.0 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat. Eine zähe, durchsichtige Folie wird erhalten undbehandelt wie in Beispiel 1 beschrieben.The process of Example 1 is repeated, but the composition of the reaction mixture is changed to 10.0 gADIPRENE 167 (molecular weight 1500) and 10.0 g of 2-hydroxyethyl methacrylate. A tough, transparent film is obtained andtreated as described in Example 1.
Das Verfahren gemäss Beispiel 2 wird mit geänderter Zusammensetzungder Reaktionsmischung wiederholt, indem 5.0 g ADIPRENE L-42 (Molekulargewicht 3000) und 15.0 g 2-Hydroxyäthylmethacrylatumgesetzt werden. Eine zähe, durchsichtige Folie wird erhalten und behandelt wie in Beispiel 1.The method according to Example 2 is carried out with a different compositionthe reaction mixture repeated by adding 5.0 g of ADIPRENE L-42 (molecular weight 3000) and 15.0 g of 2-hydroxyethyl methacrylateimplemented. A tough, transparent film is obtained and treated as in Example 1.
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Das Verfahren gemäss Beispiel 2 wird wiederholt mit der Mischung von 10.0 g ADIPRENE L-42 (Mol. Gew. 3000) und 10.0 g2-Hydroxyäthylmethacrylat. Eine zähe, durchsichtige Folie wirderhalten, behandelt und geprüft wie in Beispiel 1.The process according to Example 2 is repeated with a mixture of 10.0 g of ADIPRENE L-42 (mol. Wt. 3000) and 10.0 g2-hydroxyethyl methacrylate. A tough, transparent film willreceived, treated and tested as in example 1.
Zur Kontrolle wird ein übliches Poly(2-hydroxyäthyl)methacrylat-Gelhergestellt, ausgehend von 1.2% Aethylenglycoldimethacrylat als Vernetzungsmittel; im übrigen wird dasselbe Verfahrenangewendet wie für die vorher beschriebenen Gele. Es wird ein hartes, brüchiges, durchsichtiges Blatt erhalten, das gleich behandeltund geprüft wird wie oben beschrieben. Tabelle 1 zeigt einen abnehmenden Quellungsgrad mit zunehmender Menge des hydrophobenMacromeren B. Die Zugfestigkeit im Trockenzustand der Produkte gemäss Beispiel 1-6 ist höher als beim üblichen PoIy-HEMA nachBeispiel 7. Die Zugfestigkeit im feuchten Zustand und die Dehnung im trockenen und feuchten Zustand nehmen zu mit steigender Mengevon B.A customary poly (2-hydroxyethyl) methacrylate gel is used as a controlproduced, starting from 1.2% ethylene glycol dimethacrylate as a crosslinking agent; otherwise the same procedure is usedapplied as for the previously described gels. A hard, brittle, transparent sheet is obtained which is treated in the same wayand is checked as described above. Table 1 shows a decreasing degree of swelling with increasing amount of the hydrophobicMacromers B. The tensile strength in the dry state of the products according to Example 1-6 is higher than that of the customary Poly-HEMA according toExample 7. The tensile strength in the wet state and the elongation in the dry and wet state increase as the amount increasesfrom B.
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* ADIPRENE L-167: MW = 1500
11 L-42 : MW = 3000* ADIPRENE L-167: MW = 1500
11 L-42: MW = 3000
Die folgenden Beispiele zeigen die Verwendbarkeit von N-Vinylpyrrolidon als hydrophiles Monomeres (A), sowie die Verwendungvon hydrophoben Comonomeren zur Anpassung des Gleichgewichtswassergehalts .The following examples show the utility of N-vinylpyrrolidone as a hydrophilic monomer (A), as well as the useof hydrophobic comonomers to adjust the equilibrium water content.
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Beispiele 8-12Examples 8-12
30 g eines Polytetramethylenoxids, endabgesättigt mitIsocyanat, vom Molekulargewicht 3000 (ADIPRENE-L 42) werden in 40 g N-Vinylpyrrolidon und 10 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat aufgelöst;nach 72 Stunden ist alles freie Isocyanat verschwunden. Die Lösung wird darauf in 4 gleiche Teile geteilt und 5 g desfolgenden Monomeren werden hinzugefügt:30 g of a polytetramethylene oxide, end-saturated withIsocyanate with a molecular weight of 3000 (ADIPRENE-L 42) are dissolved in 40 g of N-vinylpyrrolidone and 10 g of 2-hydroxyethyl methacrylate;after 72 hours all free isocyanate has disappeared. The solution is then divided into 4 equal parts and 5 g of desthe following monomers are added:
Beispiel 8: N-Vinylpyrrolidon (NVP)Example 8: N-vinylpyrrolidone (NVP)
Beispiel 9: Aethylacrylat (EA)Example 9: ethyl acrylate (EA)
Beispiel 10: Dimethylmaleat (DMM)Example 10: Dimethyl Maleate (DMM)
Beispiel 11: Vinylacetat (VA)Example 11: vinyl acetate (VA)
Beispiel 12: Aethylacrylat (EA)Example 12: ethyl acrylate (EA)
Zu allen fünf Mischungen werden je 0.1 g tert.-Butylperoctoathinzugegeben und die Lösungen in eine Giessform für Folien von 1 mm Dicke gegossen. Es wird bei 80 C während zwei Stunden umgesetzt,aus der Form herausgenommen und bei 100 C während 15 Stunden in einem Vakuum von 0.25 mm gehalten. Die so erzeugten Foliensind klar und zäh und ihr Quellungsgrad wurde wie folgt ermittelt (siehe Tabelle II).0.1 g of tert-butyl peroctoate are added to each of the five mixturesadded and the solutions poured into a mold for films of 1 mm thickness. It is implemented at 80 C for two hours,taken out of the mold and held at 100 ° C. for 15 hours in a vacuum of 0.25 mm. The foils produced in this wayare clear and tough and their degree of swelling was determined as follows (see Table II).
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Beispiel Macromeres (B) % ADIPRENE L-42 + HEMAExample Macromeres (B)% ADIPRENE L-42 + HEMA
Monomeres System (A) % + % (A)%(A1)NVP + HEMA ComonomerMonomer system (A)% +% (A)% (A1 ) NVP + HEMA comonomer
32.4 32.4 32.4 32.4 22.632.4 32.4 32.4 32.4 22.6
In den folgenden zwei Beispielen ist das Macromere (B) ein Bis-vinylMther (Beispiel 12) und ein Bis-maleat (Beispiel 14)In the following two examples, the macromer (B) is a bis-vinyl ether (example 12) and a bis-maleate (example 14)
Nach dem in Beispielen 8-12 beschriebenen Verfahren werden 30 g mit Isocyanat endabgesMttigtes Polytetramethylenoxid (MW: 3000)und 10 g 4-Hydroxybutylvinyläther (HBVE) in 30 g N-Vinylpyrrolidonumgesetzt bis alles freie Isocyanat verschwunden ist. Zu der Mischung werden darauf 30 g Aethylacrylat hinzugefügt, sowie 0.4 gtert.-Butyl-peroktoat. Die Mischung wird in Foliengiessformen gebrachtund nach zwei Stunden bei 80 C werden die vernetzten Folien aus der Form genommen und während 16 Stunden in einem Vakuumofen(0.25 mmHg) bei 100° C gehalten. Das Muster ist ein zähes, klares Blatt, dessen Quellungsgrad ermittelt wurde (siehe Tabelle III).According to the method described in Examples 8-12, 30 g of isocyanate-end-saturated polytetramethylene oxide (MW: 3000)and 10 g of 4-hydroxybutyl vinyl ether (HBVE) in 30 g of N-vinylpyrrolidoneimplemented until all free isocyanate has disappeared. 30 g of ethyl acrylate and 0.4 g are then added to the mixturetert-butyl peroctoate. The mixture is placed in foil casting moldsand after two hours at 80 C the crosslinked sheets are removed from the mold and placed in a vacuum oven for 16 hours(0.25 mmHg) held at 100 ° C. The pattern is a tough, clear sheet, the degree of swelling of which has been determined (see Table III).
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-IS·-IS
Nach dem in Beispielen 8-11 beschriebenen Verfahren werden 40 g mit Isocyanat endabgesättigtes Polytetramethylenoxid(MW: 3000) und 10 g 3-Hydroxypropyl-butyl-maleat (HPBM) in 50 gN-Vinylpyrrolidon umgesetzt bis alles freie Isocyanat entferntworden ist. Zu der Mischung werden darauf 0.4 g tert.-Butylperoktathinzugefügt. Die Mischung wird in Foliengiessformen gebracht und 2 Stunden bei einer Temperatur von 80 C ausgesetzt. Die vernetzteFolie wird aus der Form genommen und 16 Stunden lang (0.25 mmHg) bei 100° C gehalten. Das Muster ist ein zähes, klaresBlatt, dessen Quellungsgrad ermittelt wurde (siehe Tabelle III).According to the procedure described in Examples 8-11, 40 g of polytetramethylene oxide which is end-saturated with isocyanate are obtained(MW: 3000) and 10 g of 3-hydroxypropyl butyl maleate (HPBM) in 50 gN-vinylpyrrolidone reacted until all free isocyanate is removedhas been. 0.4 g of tert-butyl peroctate are then added to the mixtureadded. The mixture is placed in film casting molds and exposed at a temperature of 80 ° C. for 2 hours. The networkedThe foil is removed from the mold and held at 100 ° C. for 16 hours (0.25 mmHg). The pattern is tough, clearLeaf whose degree of swelling was determined (see Table III).
Beispiel Macromeres (B)%Monomeres System (A) DSExample Macromeric (B)% Monomeric System (A) DS
ADIPRENE Endständiges % As%A^ADIPRENE Final% As% A ^
L-42 Monomeres NVP + HBVE HPBM ComonomereL-42 monomer NVP + HBVE HPBM comonomers
13 32.4 HBVE 30 + 7.6 - 3013 32.4 HBVE 30 + 7.6 - 30
14 43.1 HPBM 50 + --- 6.9 -14 43.1 HPBM 50 + --- 6.9 -
In den folgenden Beispielen enthält das macromere Vernetzungsmittellineare Polyester und Polypropylenoxidketten.In the following examples the macromeric contains crosslinking agentlinear polyester and polypropylene oxide chains.
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Beispiele 15 - 17Examples 15-17
Ein mit Isocyanat endabgesättigter Polyester (Mutrathane E-410, Mobay Chemical Corp.) vom Molekulargewicht 425 wird mit2-Hydroxyäthylmethacrylat (HEMA) in den folgenden Mengenverhältnissengemischt:An isocyanate end-saturated polyester (Mutrathane E-410, Mobay Chemical Corp.) with a molecular weight of 425 is used with2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) in the following proportionsmixed:
Beispiel 15: 15 g Polyester-diisocyanat + 85 g HEMA Beispiel 16: 25 g " " + 75 g HEMABeispiel 17: 40 g " " +6Og HEMAExample 15: 15 g polyester diisocyanate + 85 g HEMA Example 16: 25 g "" + 75 g HEMAExample 17: 40g "" + 60g HEMA
Die Mischungen werden während 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen; nach dieser Zeit ist alles Isocyanat umgesetzt.0.4 g tert.-Butylperoctoat werden jedem der Ansätze zugefügt und dieselben dann in FoIiengiessformen von 1 mm Dicke gegeben. DieMuster werden während zwei Stunden auf 80 C erhitzt, aus den Formen herausgenommen und während 16 Stunden in einem Vakuumofen(0.25 rnrnHg) einer Temperatur von 100 C ausgesetzt. Die durchscheinendenFolien sind zäh und biegsam; ihr Quellungsgrad ist aus Tabelle IV ersichtlich.The mixtures are left to stand for 72 hours at room temperature; after this time all isocyanate has been converted.0.4 g of tert-butyl peroctoate are added to each of the batches and the same are then placed in film casting molds 1 mm thick. theSamples are heated to 80 C for two hours, removed from the molds and placed in a vacuum oven for 16 hours(0.25 rnrnHg) exposed to a temperature of 100 C. The translucentFilms are tough and flexible; their degree of swelling can be seen from Table IV.
Beispiel % Macromeres (B) Monomeres (A) DS Polyester (E-410) + HEMA^Example% Macromeres (B) Monomer (A) DS Polyester (E-410) + HEMA^
76.6 3076.6 30
61 2161 21
38 2138 21
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-Vf--Vf-
Ein durch Umsetzung von 2 Mol Maleinsäureanhydrid miteinem Mol Polypropylenoxid, endabgesättigt mit primären Aminogruppen erhaltenes Bis-maleimid-Typ Macromeres (B) vom Molekulargewichtca. 2200 (Polypropylenoxid-bis-maleimid) wird in 2-Hydroxyäthylmethacrylatin zwei Mengenverhältnissen aufgelöst: Beispiel 18: 20% Polypropylenoxid-bis-maleimid (80% HEMA)Beispiel 19: 35% " " " (65% HEMA)One by reacting 2 moles of maleic anhydride withone mole of polypropylene oxide, end-saturated with primary amino groups, obtained bis-maleimide-type macromers (B) of molecular weightapprox. 2200 (polypropylene oxide-bis-maleimide) is in 2-hydroxyethyl methacrylateDissolved in two proportions: Example 18: 20% polypropylene oxide-bis-maleimide (80% HEMA)Example 19: 35% "" "(65% HEMA)
0.1 % tert.-Butylperoktoat werden hinzugefügt und dieLösungen in Foliengiessformen bei 80 C während 2 Stunden umgesetzt;die Folien werden herausgenommen und in einem Vakuumofen (0.25 mmHg) während 16 Stunden bei 100 C gehalten; sie sind danachzäh und geschmeidig; ihr Quellungsgrad ist in Tabelle V festgehalten.0.1% tert-butyl peroctoate are added and theSolutions in film casting molds reacted at 80 C for 2 hours;the foils are removed and kept in a vacuum oven (0.25 mmHg) for 16 hours at 100 ° C .; they are afterwardstough and pliable; their degree of swelling is recorded in Table V.
Beispiel Macromeres (B) Monomeres (A) DSExample Macromeres (B) Monomer (A) DS
7 77 7
lalalala
Polypropylenoxid-bis-maleimid HEMAPolypropylene oxide-to-maleimide HEMA
18 20 80 4418 20 80 44
19 35 65 3319 35 65 33
53.Og Polypropylenoxid-bis-maleimid gemäss Beispielund 19 werden in 47.0 g N-Vinylpyrrolidon aufgelöst; nach Zugabe53.Og polypropylene oxide-bis-maleimide according to the exampleand 19 are dissolved in 47.0 g of N-vinylpyrrolidone; after adding
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von 0.4 g tert.-Butylperoctoat wird die Mischung in Formen gegossenund wie in Beispiel 18 beschrieben umgesetzt. Es wird ein zähes, leicht braun gefärbtes Gel erhalten, das 46.0 % seines Gewichtsan Wasser absorbiert (DS=46.0).The mixture is poured from 0.4 g of tert-butyl peroctoate into moldsand implemented as described in Example 18. A tough, slightly brown colored gel is obtained which is 46.0% of its weightabsorbed in water (DS = 46.0).
59.8 g Polypropylenoxid-bis-maleimid gemäss Beispiel 18und 19 werden in 27.1 g N-Vinylpyrrolidon und 13.0 g Aethylacrylataufgelöst; nach Zugabe von 0.4 g tert. Butylperoctoat wird die Mischung in Formen gefüllt und wie in Beispiel 18 beschrieben umgesetzt.Das Gel bildet eine zähe, ganz leicht gelbliche Folie, die 26.5%ihres Gewichts an Wasser absorbiert (DS=26.5).59.8 g of polypropylene oxide-bis-maleimide according to Examples 18 and 19 are dissolved in 27.1 g of N-vinylpyrrolidone and 13.0 g of ethyl acrylate; after adding 0.4 g of tert. Butyl peroctoate, the mixture is filled into molds and reacted as described in Example 18. The gel forms a tough, very slightly yellowish film thatabsorbs 26.5% of its weight in water (DS = 26.5).
Beispiel 21 wird wiederholt, aber mit Mengen von 3.10 g N-Vinylpyrrolidon und 26.4 g Aethylacrylat. Das erhaltene Produktist ein zähes, farbloses Gel, das 23.0 % seines Gewichts an Wasser absorbiert (DS=23.O).Example 21 is repeated, but with quantities of 3.10 g of N-vinylpyrrolidone and 26.4 g of ethyl acrylate. The product obtainedis a tough, colorless gel that absorbs 23.0% of its weight in water (DS = 23.O).
Beispiel 21 wird wiederholt, aber mit Mengen von 27.1 g N-Vinylpyrrolidon und 43.5 g Aethylacrylat. Das erhaltene Gel istzäh und farblos; es absorbiert 15.8 % seines Gewichts an WasserExample 21 is repeated, but with amounts of 27.1 g of N-vinylpyrrolidone and 43.5 g of ethyl acrylate. The gel obtained istough and colorless; it absorbs 15.8% of its weight in water
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Beispiele 24 - 26Examples 24-26
Das Verfahren gemäss Beispiel 2 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass das mit Isocyanat endabges'ättigte Polytetramethylenoxid vom Molekulargewicht 3000 (ADIPRENE L-42) in Konzentrationen von 15% für Beispiel 24, 25 % für Beispiel 25 und 33 % für Beispiel26 verwendet wird und 2.0 Gewichtsprozent Pyribenzamin HC1^-%ein Arzneimittel mit Antihxstaminwirkung, in jedem Muster unmittelbar vor der Polymerisation aufgelöst wird.The process according to Example 2 is repeated, with the exception that the polytetramethylene which is end-saturated with isocyanate3000 molecular weight oxide (ADIPRENE L-42) at concentrations of 15% for Example 24, 25% for Example 25 and 33% for Example26 is used and 2.0 percent by weight pyribenzamine HC1 ^ -%a drug with anti-axstamine action, is dissolved in each sample just before polymerization.
Das Verfahren gemäss Beispiel 7 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass unmittelbar vor der Polymerisation 4 Gewichts-% Pyribenzamin·HCl in der monomeren Mischung aufgelöst werden.The process according to Example 7 is repeated with the exception that immediately before the polymerization, 4% by weight of pyribenzamine ·HCl to be dissolved in the monomeric mixture.
Folienmuster gleicher Dicke, erhalten nach Beispielen 24 27,werden bei 37° C während 16 Stunden in einer HCl/NaCl-Lösung(pH 2.15) extrahiert. Die aus jeder Folie extrahierte Arzneimittelmenge wird während des Verfahrens in der Lösung bei 314 ran miteinem Beckman Acta C III Ultraviolettspektrometer zu verschiedenen Zeiten bestimmt, indem die Amplitude der für Pyribenzamin charakteristischenAbsorptionsspitze gemessen wird.Foil samples of the same thickness, obtained according to Examples 24 27,are at 37 ° C for 16 hours in an HCl / NaCl solution(pH 2.15) extracted. The amount of drug extracted from each slide is included in the solution at 314 during the processa Beckman Acta C III ultraviolet spectrometer determined at different times by determining the amplitude of that characteristic of pyribenzamineAbsorption peak is measured.
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Die zur Extraktion von 50 % des Pyribenzamins benötigteZeit beträgt 2 Stunden, bzw. 4 Stunden, bzw. 6 1/2 Stunden für die nach den Beispielen 24, bzw. 25, bzw. 26 erhaltenen Muster.Dies veranschaulicht die Anpassungsfähigkeit der Diffusionsgeschwindigkeit bei den erfindungsgemäss hergestellten Produkten.Zum Vergleich ergab ein Materialmuster von derselben Dicke nach Beispiel 27 eine 50%-ige Arzneimittelfreigabe in weniger als einerStunde.The one needed to extract 50% of the pyribenzamineThe time is 2 hours, or 4 hours, or 6 1/2 hours for the samples obtained according to Examples 24, 25 and 26, respectively.This illustrates the adaptability of the diffusion rate in the products produced according to the invention.For comparison, a sample of material of the same thickness from Example 27 gave 50% drug release in less than oneHour.
Beispiele 28 - 29Examples 28-29
Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass das mit Isocyanat endabgesättigte Polytetramethylenoxidein Molekulargewicht von 600 besitzt (ADIPRENE L-315) und in Konzentrationen von 20 Gewichts-% fUr Beispiel 28, bzw. 40 Gew.-%für Beispiel 29 verwendet wird, wobei 3.7%Dexamethason ·., einsynthetisches Steroidhormon, in jedem Ansatz unmittelbar vor derPolymerisation aufgelöst wird.The process according to Example 1 is repeated with the exception that the polytetramethylene oxide which is end-saturated with isocyanate has a molecular weight of 600 (ADIPRENE L-315) and in concentrations of 20% by weight for example 28 and 40% by weight for example 29 is used, 3.7% dexamethasone ·., A synthetic steroid hormone, being dissolved in each batch immediately before polymerization.
Das Verfahren nach Beispiel 7 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass 3.7 % Dexamethason in der Monomerenmisehung unmittelbarvor der Polymerisation aufgelöst wird.The process according to Example 7 is repeated, with the exception that 3.7% dexamethasone is immediately in the monomer mixtureis dissolved prior to polymerization.
Folienmuster von ungefähr gleicher Dicke, erhalten nach Beispiel 28 - 30, werden in Wasser bei 25° C während 240 StundenFoil samples of approximately the same thickness, obtained according to Examples 28-30, are placed in water at 25 ° C. for 240 hours
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'2529068' 2529068
extrahiert. Die aus jeder Folie ausgezogene Arzneimittelmenge wirdwährend des Verfahrens zu verschiedenen Zeiten mit einem Beckmanextracted. The amount of drug withdrawn from each slide will beduring the procedure at various times with a Beckman
Acta III Ultraviolettspektrophotometer durch Bestimmung der Amplitudeder charakteristischen Absorptionsspitze von Dexamethasone in der Lösung bei 242 nm gemessen.Acta III ultraviolet spectrophotometer by determining the amplitudethe characteristic absorption peak of dexamethasone in the solution was measured at 242 nm.
Es wurde gefunden, dass mehr als 95 % des ursprünglich ineinem Materialmuster nach Beispiel 30 aufgelösten Steroids innerhalb von 140 Stunden extrahiert werden, während in der gleichenZeit nur 33%des im Muster nach Beispiel 28 eingeschlossenen Arzneimittels extrahiert werden und nur 12%des Steroids aus demMuster nach Beispiel 29, was die wertvolle Anwendbarkeit der Langzeitabgabedurch das wasserunlösliche Material, erhalten gemäss vorliegender Erfindung, veranschaulicht.It was found that more than 95% of the steroid originally dissolved in a sample of material according to Example 30 is extracted within 140 hours, while in the same time only 33% of the drug included in the sample according to Example 28 is extracted and only 12% of the steroid from the sample according to Example 29, which illustrates the valuable applicability of the long-term release by the water-insoluble material obtained according to the present invention.
Zu 150 g N-Vinylpyrrolidon werden 200 g mit Isocyanat endabgesättigtesPolytetramethylenoxid (MW 3000) und 50 g 2-Hydroxyäthylmethacrylatgegeben. Die Lösung wird bei 25 C in inerter Atmosphäre während einer Woche gerührt. Nach Ablauf dieser Zeitwird die Beendigung der Reaktion zwischen Diisocyanat und HEMA durch Feststellung des Verschwindens der NCO-Bande im Infrarotspektrumdes Endprodukts bestätigt. Dieses wird aufbewahrt und dient als Ausgangsmaterial für die Herstellungsverfahren gemässBeispielen 32 - 44.To 150 g of N-vinylpyrrolidone, 200 g of isocyanate end-saturatedPolytetramethylene oxide (MW 3000) and 50 g of 2-hydroxyethyl methacrylategiven. The solution is stirred at 25 ° C. in an inert atmosphere for one week. After this time has elapsedthe termination of the reaction between diisocyanate and HEMA is determined by the disappearance of the NCO band in the infrared spectrumof the final product confirmed. This is kept and serves as the starting material for the manufacturing process according toExamples 32-44.
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20.0 g des Ausgangsmaterials gemäss Beispiel 31 werden mit (genügend) tert.-Butylperoctoat-Katalysator gemischt (um dieEndkonzentration an Katalysator auf 0.4 Gewichts-% zu bringen). Die Mischung wird in eine geschlossene Form zur Herstellung einerFolie von 1 mm Dicke gegeben. Die Form wird in einen Heissluftofen gebracht, um bei 80 C während 2 Stunden die Polymerisationzu vollenden. Die Polymer-Folie wird der Giessform entnommen und während 18 Stunden einer Temperatur von 80° C bei einem Vakuumvon 0.1 mm ausgesetzt. Das Produkt ist eine klare, zähe Folie, deren Quellungsgrad ermittelt wird.20.0 g of the starting material according to Example 31 are mixed with (enough) tert-butyl peroctoate catalyst (to theBring final concentration of catalyst to 0.4% by weight). The mixture is put into a closed mold for making aFoil 1 mm thick given. The mold is placed in a hot air oven to polymerize at 80 ° C. for 2 hoursto complete. The polymer film is removed from the casting mold and kept at a temperature of 80 ° C. in a vacuum for 18 hoursexposed by 0.1 mm. The product is a clear, tough film, the degree of swelling of which is determined.
Das Verfahren von Beispiel 32 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 1.0 g HEMA und 4 g N-Vinylpyrrolidon vor der Zugabedes Peroxids hinzugefügt werden.The procedure of Example 32 is repeated except that 1.0 g of HEMA and 4 g of N-vinylpyrrolidone are added before the additionof the peroxide can be added.
Das Verfahren von Beispiel 32 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 2.0 g HEMA und 3.0 g N-Vinylpyrrolidon vor der Peroxidzugabehinzugefügt werden.The procedure of Example 32 is repeated except that 2.0 g of HEMA and 3.0 g of N-vinylpyrrolidone are added before the peroxide is addedto be added.
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Das Verfahren von Beispiel 32 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass vor der Peroxidzugabe 4.0 g HEMA und 1.0 g N-VPzum Ausgangsmaterial (gemäss Beispiel 32) hinzugefügt werden.The procedure of Example 32 is repeated with the exception that 4.0 g of HEMA and 1.0 g of N-VPto the starting material (according to Example 32) are added.
Das Verfahren nach Beispiel 32 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass 5.0 g HEMA vor der Peroxidzugabe hinzugefügt werden.The procedure of Example 32 is repeated with the exception that 5.0 g of HEMA is added before the peroxide is added.
Das Verfahren von Beispiel 32 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass 3.0 g N-VP und 27.0 g HEMA vor der Peroxidzugabebeigemischt werden.The procedure of Example 32 is repeated except that 3.0 g of N-VP and 27.0 g of HEMA are added prior to the peroxide additionbe added.
Das Verfahren von Beispiel 32 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass 24.0 g HEMA und 6.0 g N-VP vor der Peroxidzugabebeigefügt werden.The procedure of Example 32 is repeated except that 24.0 g of HEMA and 6.0 g of N-VP are added prior to the peroxide additionattached.
Das Verfahren nach Beispiel 32 wird wiederholt, mit derThe procedure of Example 32 is repeated with the
509882/0988509882/0988
-Jim --Jim -
Ausnahme, dass je 15.0 g HEMA und N-VP vor der Peroxidzugabe hinzugefügt werden.Exception that 15.0 g each of HEMA and N-VP are added before the peroxide is added.
Das Verfahren von Beispiel 32 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass 5.0 g N-VP und 25.0 g HEMA vor der Peroxidzugabebeigemischt werden.The procedure of Example 32 is repeated except that 5.0 g of N-VP and 25.0 g of HEMA are added prior to the peroxide additionbe added.
Das Verfahren von Beispiel 32 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass 3.53 g Aethylacrylat vor der Peroxidzugabe beigefügtwerden.The procedure of Example 32 is repeated with the exception that 3.53 g of ethyl acrylate are added before the peroxide is addedwill.
Das Verfahren nach Beispiel 32 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass 6.67 g Aethylacrylat vor der Peroxidzugabe hinzugefügtwerden.The process according to Example 32 is repeated with the exception that 6.67 g of ethyl acrylate are added before the peroxide is addedwill.
Das Verfahren nach Beispiel 32 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass 10.8 g Aethylacrylat vor der Peroxidzugabe beigemischtwerden.The process according to Example 32 is repeated with the exception that 10.8 g of ethyl acrylate are added before the peroxide is addedwill.
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-VS--VS-
Das Verfahren von Beispiel 32 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass 20.0 g Aethylacrylat vor der Peroxidzugabe beigefügtwerden.The procedure of Example 32 is repeated with the exception that 20.0 g of ethyl acrylate are added before the peroxide is addedwill.
Zusammensetzung und Quellungsgrad der Gele nach Beispiel 32 - 44 sind in der Tabelle VI zusammengefasst.The composition and degree of swelling of the gels according to Examples 32-44 are summarized in Table VI.
509882/0988509882/0988
Das Polymerprodukt nach Beispiel 5 wird in Scheiben von2.5 mm Durchmesser und l.Ö mm Dicke geschnitten. 5.8 g dieserScheibchen werden während 48 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren in eindr Lösung von 30 Gew.-% Pyribenzamin HCl in Wasser aufgeschlemmt*Das Endgewicht der gequollenen Scheiben beträgt 9.6 g»Sie werden mit destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum (0.1 mmHg) bei 60° C getrocknet bis zur Gewichtskönstanz, die6.85 g ergibt, was einem Pyribettzamin HCl-Gehalt von 15.3 % imPolymeren entspricht*The polymer product according to Example 5 is sliced from2.5 mm in diameter and 1.Ö mm thick. 5.8 g of thisDiscs are suspended for 48 hours at room temperature while stirring in a solution of 30% by weight pyribenzamine HCl in water *The final weight of the swollen slices is 9.6 g »They are washed with distilled water and dried in vacuo (0.1 mmHg) at 60 ° C until the weight is equal to that6.85 g results, which corresponds to a pyribettzamine HCl content of 15.3% imPolymers corresponds to *
Das Muster gibt in einem künstlichen Hagensaft bei 37° Cin 2 Stünden 50 % seines Arzneimittelgehaltes ab, und 85 % in 9 Stunden.The pattern is in an artificial hag sap at 37 ° C50% of its drug content in 2 hours, and 85% in 9 hours.
A.Herstellung„der macrpmeren Grundsubstanz:A.Production of "the macrpmeren basic substance :
2000 Teile (1 Mol) Polytetramethylenoxid vom Molekülargewicht2000 (Polymeg 2Ö0Ö) werden geschmolzen, in einen 5 1 Dreihalskolbengegossen und 1 Stunde lang unter Vakuum auf 80 C erhitzt, um noch vorhandene Feuchtigkeit zu entfernen. Das Vakuumwird durch Einleiten von getrocknetem Stickstoffgas aufgehoben und der Inhalt des Kolben auf 40° C heruntergekühlt* Dazu werden444,6 Teile (2 Mol) Isophorondilsocyanat und 1 g Triäthylamin hinzugefügt, wobei die Temperatur auf 80° C erhöht wird. Nachdem2000 parts (1 mole) molecular weight polytetramethylene oxide2000 (Polymeg 2Ö0Ö) are melted in a 5 liter three-necked flaskpoured and heated under vacuum to 80 C for 1 hour to remove any moisture that was still present. The vacuumis released by introducing dried nitrogen gas and the contents of the flask are cooled down to 40 ° C *444.6 parts (2 moles) of isophorone dilsocyanate and 1 g of triethylamine were added, the temperature being increased to 80.degree. After this
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der Isocyanatgehalt nach 5 Stunden auf annähernd 3.5 % (die Bestimmungerfolgte durch Titration) gesunken ist, wird das Reaktionsgemisch auf 40 C abgekühlt und anschliessend mit 1630 TeilenHEMA (2-Hydroxyäthylmethacrylat) und 0.24 g Dibutylzinndilaurat(DBTL) versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bis zum vollständigen Verschwinden desRestisocyanats (IR) auf Raumtemperatur abkühlen.the isocyanate content after 5 hours to approximately 3.5% (the determinationdone by titration), the reaction mixture is cooled to 40 ° C. and then with 1630 partsHEMA (2-hydroxyethyl methacrylate) and 0.24 g of dibutyltin dilaurate(DBTL) offset. The reaction mixture is left with stirring in a nitrogen atmosphere until theCool residual isocyanate (IR) to room temperature.
B.Herstellung vernetzter, hydrophiler Polymerer:B.Production of crosslinked, hydrophilic polymers :
Die nach A) hergestellte macromere Ausgangsverbindung wird verwendet, um monomer-macromere Mischungen folgender Zusammensetzungdurch Hinzufügen von entweder mehr HEMA oder NVP zu erhalten:The macromeric starting compound prepared according to A) is used to make monomer-macromeric mixtures of the following compositionby adding either more HEMA or NVP to get:
Zusammensetzung Beispiel 46 Macromer (%) HEMA (%) NVP (%)Composition Example 46 Macromer (%) HEMA (%) NVP (%)
a b c da b c d
Zu jeder erhaltenen monomer-macromeren Mischung werden0.2 Teile tert.-Butylperoctoat hinzugegeben, aufgelöst und die erhaltenenLösungen in Giessformen (30 cm χ 30 cm) aus Glas eingespritzt,welche mit Mylar^- Polyesterfolien ausgekleidet sind,For each monomer-macromeric mixture obtained,0.2 part of tert-butyl peroctoate was added, dissolved and the resultingSolutions are injected into casting molds (30 cm χ 30 cm) made of glass,which are lined with Mylar ^ - polyester films,
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unter Verwendung von 1,6 mm breiten SilikonbMndern als Abstandhalter.Die Polymerisation wird in einem Heissluftofen durch
3-stundiges Erhitzen auf 80° C und 1-stUndiges Erhitzen auf 100° Causgeführt. Die Giessformen werden herausgenommen, auf Zimmertemperatur abgekühlt und die erhaltenen Hydrogelfolien anschliessendcharakterisiert.using 1.6 mm wide silicone strips as spacers. The polymerization is done in a hot air oven
3 hours of heating to 80 ° C and 1 hour of heating to 100 ° C carried out. The casting molds are removed, cooled to room temperature and the hydrogel films obtained are then characterized.
Quellungsgrad, Zugfestigkeit (nass und trocken) und Dehnbarkeit (nass und trocken) des nach a) - g) erhaltenen Hydrogels
sind in der folgenden Tabelle angegeben:Degree of swelling, tensile strength (wet and dry) and extensibility (wet and dry) of the hydrogel obtained according to a) - g)
are given in the following table:
trocken nasstensile strenght
dry wet
trocken nassExtensibility%
dry wet
125.0 g (0.13 Mol) Polyoxypropylen, MW 995, werden in
einem 500 ml Dreihalskolben gegossen und 1 Stunde lang bei 80 C/ 2 mmHg getrocknet. Das Vakuum wird durch Einleiten von getrocknetemStickstoffgas aufgehoben und der Inhalt-des Kolbens auf 40° Cheruntergekühlt. Dazu werden 55.9 g (0.25 Mol) Isophorondiisocyanatund 127 mg Triäthylamin hinzugegeben, wobei die Reaktionstempera-125.0 g (0.13 mol) of polyoxypropylene, MW 995, are in
Poured into a 500 ml three-necked flask and dried for 1 hour at 80 C / 2 mmHg. The vacuum is released by introducing dried nitrogen gas and the contents of the flask are cooled down to 40 ° C. 55.9 g (0.25 mol) of isophorone diisocyanate and 127 mg of triethylamine are added, the reaction temperature being
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tür auf 80° C erhöht wird. Nach 18 Stunden Reaktionsdauer beträgtder Isocyanatgehalt 5,8 % (theoretischer Wert = 5,84 % Isocyanat).Das Reaktionsgemisch wird auf 40° C abgekühlt. 172.8 g (1.3 Mol) 2-Hydroxyäthylmethacrylat (HEMA) werden zu 115.2 g des oben erhaltenenReaktionsgemisches hinzugefügt und mit 9.6 mg Dibutylzinndilaurat (DibutyIbis-(lauroyloxy)-zinn) versetzt. Das Reaktionsgemischwird bis zum vollständigen Verschwinden des Restisocyanats auf einer Temperatur von 40 C gehalten.door is increased to 80 ° C. After 18 hours of reaction time isthe isocyanate content 5.8% (theoretical value = 5.84% isocyanate).The reaction mixture is cooled to 40 ° C. 172.8 g (1.3 mol) of 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) are added to 115.2 g of the aboveThe reaction mixture is added and 9.6 mg of dibutyltin dilaurate (dibutylbis (lauroyloxy) tin) are added. The reaction mixtureis kept at a temperature of 40 C until the residual isocyanate has completely disappeared.
150.0 g (0.074 Mol) Polyoxypropylen, MW 2015, werden ineinem 500 ml Dreihalskolben gegossen und bei 80 C/2 mmHg 1 Stunde lang getrocknet. Das Vakuum wird durch Einleiten von getrocknetemStickstoffgas aufgehoben und der Inhalt des Kolbens auf 40° C heruntergekühlt. Dazu werden 33.1 g (0.15 Mol) Isophorondiisocyanatund 83 mg 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]oktan (Dabco, 1 Mol %) hinzugegeben,wobei die Reaktionstemperatur auf 80 C erhöht wird. Nach16 Stunden Reaktionsdauer beträgt der Isocyanatgehalt 3.44 % (theoretischer Wert - 3,42%Isocyanat). Das Reaktionsgemisch wirdauf 40° C abgekühlt. 179.3 g (1.4 Mol) 2-Hydroxyäthylmethacrylat (HEMA) werden zu 119.5 g des oben erhaltenen Reaktionsgemischeshinzugefügt und mit 190 mg Dibutylzinndilaurat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zum vollständigen Verschwinden des Restisocyanatsauf einer Temperatur von 40° C gehalten.150.0 g (0.074 mol) of polyoxypropylene, MW 2015, are poured into a 500 ml three-necked flask and dried at 80 ° C./2 mmHg for 1 hour. The vacuum is released by introducing dried nitrogen gas and the contents of the flask are cooled down to 40 ° C. 33.1 g (0.15 mol) of isophorone diisocyanate and 83 mg of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (Dabco, 1 mol%) are added, the reaction temperature being increased to 80.degree. After a reaction time of 16 hours, the isocyanate content is 3.44% (theoretical value - 3.42% isocyanate). The reaction mixture is cooled to 40 ° C. 179.3 g (1.4 mol) of 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) are added to 119.5 g of the reaction mixture obtained above, and 190 mg of dibutyltin dilaurate are added. The reaction mixture is kept at a temperature of 40 ° C. until the residual isocyanate has completely disappeared.
509802/0988509802/0988
143,9 g (0,50 Mol) Polyoxypropylen, MW 2878, werden ineinem 500 ml Dreihalskolben gegossen und bei 80 C/ 2 mmHg 1 Stundelang getrocknet. Das Vakuum wird durch Einleiten von getrocknetem Stickstoffgas aufgehoben und der Inhalt des Kolbens auf 40° C abgekühlt.Dazu werden 22,2 g (0.10 Mol) Isophorondiisocyanat und 56 mg 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]oktan (Dabco, 1 Mol %) hinzugegeben,wobei die Reaktionstemperatur auf 80 C erhöht wird. Nach 12 StundenReaktionsdauer beträgt der Isocyanatgehalt 2,44 % (theoretischerWert-2.53 % Isocyanat). Das Reaktionsgemisch wird auf 40 C. abgekühlt. 308,0 g (2,37 Mol) 2-Hydroxyäthylmethacrylat (HEMA)werden zu 205,3 g des oben erhaltenen Reaktionsgemisches hinzugefügt und mit 17 mg Dibutylzinndilaurat (Dibutylbis-(lauroyloxy)-zinn)versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zum vollständigen Verschwinden des Restisocyanats auf einer Temperatur von 40 Cgehalten.143.9 g (0.50 mol) of polyoxypropylene, MW 2878, are poured into a 500 ml three-necked flask and dried at 80 ° C./2 mmHg for 1 hour. The vacuum is released by introducing dried nitrogen gas and the contents of the flask are cooled to 40 ° C. 22.2 g (0.10 mol) of isophorone diisocyanate and 56 mg of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (Dabco, 1 mol%) are added, the reaction temperature being increased to 80.degree. After a reaction time of 12 hours, the isocyanate content is 2.44% (theoretical value- 2.53% isocyanate). The reaction mixture is heated to 40.degree. cooled down. 308.0 g (2.37 mol) of 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) are added to 205.3 g of the reaction mixture obtained above, and 17 mg of dibutyltin dilaurate (dibutylbis (lauroyloxy) tin) are added. The reaction mixture is kept at a temperature of 40 ° C. until the residual isocyanate has completely disappeared.
145,9 g (0.074 Mol) eines geschmolzenen Polyesterdiols,MW 1965, werden in einem 500 ml Dreihalskolben gegossen und bei 80° C / 2 mmHg 1 Stunde lang getrocknet. Das Vakuum wird durchEinleiten von getrocknetem Stickstoffgas aufgehoben, und der Inhaltauf 40° C abgekühlt. Dazu werden 33,0 g (0.15 Mol) Isophorondiisocyanatund 83 mg 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]oktan (Dabco) hinzugefügtund die Temperatur auf 80° C erhöht. Nach 7 Stunden Reak-145.9 g (0.074 mol) of a molten polyester diol,MW 1965, are poured into a 500 ml three-necked flask and dried at 80 ° C / 2 mmHg for 1 hour. The vacuum is throughIntroduction of dried nitrogen gas, and the contents liftedcooled to 40 ° C. To this end, 33.0 g (0.15 mol) of isophorone diisocyanate are addedand 83 mg of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (Dabco) addedand the temperature increased to 80 ° C. After 7 hours of reaction
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tionsdauer beträgt der Isocyanatgehalt 3,48 % (theoretischerWert = 3,49 Isocyanat) . Das Reaktionsgemisch wird auf 40° C abgekühlt.222,0 g (1.7 Mol) 2-Hydroxyäthylmethacrylat (HEMA) werdenzu 148,0 g des oben erhaltenen Reaktionsgemisches hinzugefügt und mit 12 mg Dibutylzinndilaurat versetzt. Das Reaktionsgemisch wirdbis zum vollständigen Verschwinden des Restisocyanats auf einer Temperatur von 40 C gehalten.the isocyanate content is 3.48% (theoreticalValue = 3.49 isocyanate). The reaction mixture is cooled to 40 ° C.222.0 g (1.7 mol) of 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) will beadded to 148.0 g of the reaction mixture obtained above and mixed with 12 mg of dibutyltin dilaurate. The reaction mixture isMaintained at a temperature of 40 ° C. until the residual isocyanate has completely disappeared.
Zu 50,0 g der jeweils in den Beispielen 47 - 50 erhaltenen Reaktionsgemische (Verbindungen) werden 0,1 g tert.-Butylperoctathinzugegeben und unter Rühren aufgelöst. Das hierbei entstandene Gemisch wird bei Zimmertemperatur in einem Vakuum von 1 mmHg entgastbis keine aufsteigenden Blasen mehr beobachtet werden können und dann in eine Giessform aus Glas gegossen, welche mit Mylar-Polyesterfolieausgekleidet und mit 1 mm breitem Silikonband abgedichtet worden ist. Die Formen werden in einem Heissluftofen3 Stunden lang auf 80° C und danach noch 1 Stunde lang auf 100° Cerhitzt. Die erhaltenen Folien werden aus den abgekühlten Giessformenherausgestreift und in Proben für die Analyse und physikalische Prüfung zerschnitten.0.1 g of tert-butyl peroctate are added to 50.0 g of the reaction mixtures (compounds) obtained in each case in Examples 47-50added and dissolved with stirring. The resulting mixture is degassed at room temperature in a vacuum of 1 mmHguntil no more rising bubbles can be observed and then poured into a mold made of glass, which is covered with Mylar polyester filmlined and sealed with 1 mm wide silicone tape. The molds are made in a hot air ovenAt 80 ° C for 3 hours and then at 100 ° C for 1 hourheated. The films obtained are removed from the cooled casting moldsstripped out and cut into samples for analysis and physical testing.
Quellungsgrad (DS) und Zugfestigkeit für die nach den Beispielen 47 - 50 erhaltenen Hydrogele sind in der folgendenTabelle angegeben:The degree of swelling (DS) and tensile strength for the hydrogels obtained according to Examples 47-50 are as followsTable specified:
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-SZ--SZ-
ZS?8O68ZS? 8O68
Beispiel Quellungsgrad % Zugfestigkeit Dehnbarkeit %Example Degree of swelling% Tensile strength Extensibility%
trocken nass trocken nassdry wet dry wet
Die nach Beispiel 46 d) erhaltene Reaktionsmischung wirdzu Folien einer Starke von 0,5-1,5 mm polymerisiert. Die Folien werden im fliessenden Wasser bei einer Temperatur von 40 C 3 Tagelang gewaschen. Aus diesen Folien werden im nassen Zustand Tabletten von verschiedenen Durchmessern geschnitten. Nach dem Trocknenbei 80° C im Vakuum erhält man Tabletten von 1,2-4,0 mm Durchmesser,The reaction mixture obtained according to Example 46 d) ispolymerized to form sheets 0.5-1.5 mm thick. The films are kept in running water at a temperature of 40 ° C. for 3 dayslong washed. When wet, tablets of various diameters are cut from these foils. After dryingat 80 ° C in a vacuum, tablets with a diameter of 1.2-4.0 mm are obtained,
Die nach Beispiel 46 c) erhaltene Reaktionsmischung wird analogerweise wie unter Beispiel 52 polymerisiert und die erhalteneFolie in einer Zerkleinerungsmaschine zu vielflächigen Teilchen von verschiedenen durchschnittlichen Durchmessern gemahlen. DieseTeilchen werden dann im fliessenden Wasser 3 Tage lang bei 40 C gewaschen, getrocknet und die Teilchen an Hand der verschiedenenTeilchengrb'ssen mit Hilfe eines Satzes an Standardsieben mit Oeffnungenzwischen 0,18 und 2,4 mm klassifiziert. Alle Teilchen, die einen kleineren Durchmesser als 0,18 mm aufweisen, werden verworfen.The reaction mixture obtained according to Example 46 c) is polymerized analogously to Example 52 and the resultingFoil ground in a grinder into polyhedral particles of various average diameters. TheseParticles are then washed in running water for 3 days at 40 C, dried and the particles on the hand of the variousParticle sizes using a set of standard sieves with openingsclassified between 0.18 and 2.4 mm. All particles smaller than 0.18 mm in diameter are discarded.
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-Si'-Si '
Eine Tablette wird aus den nach Beispiel 52 erhaltenen Tabletten herausgesucht und in einer 40%-igen wässerigen Lösungvon Tripelennaminhydrochlorid (2-[Benzyl(2-dimethylaminoäthyl)-amino]-pyridin)für eine Zeitspanne von 48 Stunden quellen gelassen. Danach wird die Tablette in Wasser abgeschwenkt und bis zurErreichung eines konstanten Gewichtes getrocknet. Die Gewichtszunahme der Tablette weist darauf hin, dass 30,7 % an Tripelennaminhydrochloridals letzte Komponente aufgenommen worden ist. Die Dicke dieses Exemplares nahm auf 1,9 mm zu. Die Tablette, die37,2 mg Tripelennaminhydrochlorid enthält, wird zu einer Menge von 1 Liter künstlichen Magensaftes einer Temperatur von 37 Chinzugegeben. Die freigesetzte Menge des Arzneimittels wird als Funktion der Zeit spektralphotometrisch gemessen. Der Verlauf derFreisetzung verhält sich so, dass 25 % des Gesamtarzneimittelinhaltsinnerhalb einer halben Stunde, 50 % nach 2,2 Stunden, 75 % nach 5,5 Stunden und 90 % nach 10,5 Stunden erfolgt.A tablet is selected from the tablets obtained according to Example 52 and placed in a 40% aqueous solutionof triple amine hydrochloride (2- [benzyl (2-dimethylaminoethyl) amino] pyridine)allowed to swell for a period of 48 hours. Then the tablet is swiveled in water and up toAchieving a constant weight when dried. The weight gain of the tablet indicates that 30.7% is tripelennamine hydrochloridewas added as the last component. The thickness of this specimen increased to 1.9 mm. The tablet thatContains 37.2 mg tripelennamine hydrochloride is added to an amount of 1 liter of artificial gastric juice at a temperature of 37 ° Cadded. The amount of drug released is measured spectrophotometrically as a function of time. The course of theRelease behaves in such a way that 25% of the total drug contentwithin half an hour, 50% after 2.2 hours, 75% after 5.5 hours and 90% after 10.5 hours.
Die Teilchen, welche nach Beispiel 53 einen durchschnittlichen Durchmesser von 1,4 mm aufweisen, werden in einer 40%-igenwässerigen Tripelennaminhydrochloridlösung für eine Zeitdauer von48 Stunden quellen gelassen. Danach wird die Tablette in Wasser abgeschwenkt und bis zur Erreichung eines konstanten Gewichtes getrocknet.Die Gewichtszunahme der Teilchen weist darauf hin, dass als letzte Komponente 17.5 % an Tripelennaminhydrochlorid aufge-The particles, which according to Example 53 have an average diameter of 1.4 mm, are in a 40% strengthaqueous tripelennamine hydrochloride solution for a period ofLeft to swell for 48 hours. The tablet is then swiveled in water and dried until it has a constant weight.The increase in weight of the particles indicates that 17.5% of tripleennamine hydrochloride was the last component.
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nommen worden ist. Die Menge der Teilchen, die 30 mg der aktiven Komponente entspricht, wird in einer sich schnell auflösendenKapsel eingewogen und zu einer Menge von 1 1 künstlichen Magensaftes einer Temperatur von 37 C hinzugegeben. Die freigesetzteMenge des Arzneimittels wird als Funktion der Zeit spektralphotometrisch gemessen. Der Verlauf der Freisetzung verhält sich so,dass 25 % des Gesamtarzneimittelinhaltes nach 0.17 Stunden, 50%nach 0.81 Stünden, 75 % nach 2,9 Stunden und 90 % nach 7,8 Stundenerfolgt.has been taken. The amount of the particles, which corresponds to 30 mg of the active component, is weighed into a rapidly dissolving capsule and added to an amount of 1 liter of artificial gastric juice at a temperature of 37 ° C. The amount of drug released is measured spectrophotometrically as a function of time. The course of the release is such that 25% of the totaldrug content occurs after 0.17 hours, 50% after 0.81 hours, 75% after 2.9 hours and 90% after 7.8 hours.
Die Teilchen, welche nach Beispiel 53 einen durchschnittlichen Durchmesser von 1,7 mm aufweisen, werden in einer 22%-igenLösung von Phenforminhydrochlorid für eine Zeitspanne von 48 Stunden quellen gelassen. Als Lösungsmittelsystem wird ein Aethanol-Wassergemisch(3:1) verwendet. Nach dem Trocknen stellt man durch die Gewichtszunahme fest, dass die Arzneimittelaufnahme insgesamt18%an Phenforminhydrochlorid beträgt. Die Menge der Teilchen, die 50 mg der aktiven Komponente entspricht, wird in einer sich schnellauflösenden Kapsel eingewogen und zu einer Menge von 1 1 künstlichen Magensaftes einer Temperatur von 37 C hinzugegeben. Die freigesetzteMenge des Arzneimittels wird als Funktion der Zeit spektralphotometrisch gemessen. Der Verlauf der Freisetzung verhält sich so,dass 25%des Gesamtarzneimittelinhaltes nach 0.75 Stunden, 50 % nach 2.25 Stunden, 75 % nach 5 Stunden und 90%nach 9 Stunden erfolgt.The particles, which according to Example 53 have an average diameter of 1.7 mm, are left to swell in a 22% strength solution of phenformin hydrochloride for a period of 48 hours. An ethanol-water mixture (3: 1) is used as the solvent system. After drying, the increase in weight shows that the total druguptake is 18% of phenformin hydrochloride. The amount of the particles, which corresponds to 50 mg of the active component, is weighed into a rapidly dissolving capsule and added to an amount of 1 liter of artificial gastric juice at a temperature of 37 ° C. The amount of drug released is measured spectrophotometrically as a function of time. The course of the release is such that 25% of the total drug content occurs after 0.75 hours, 50% after 2.25 hours, 75% after 5 hours and 90% after 9 hours.
509882/098S509882 / 098S
Eine Tablette wird aus den nach Beispiel 52 erhaltenen Tabletten herausgesucht und in einer 30%-igen wässerigen Lösungvon Imipraminhydrochlorid 72 Stunden lang quellen gelassen. Nach dem Trocknen stellt man fest, dass die Tablette eine Dicke von0.75 mm erreicht und die Gewichtszunahme gibt an, dass eine Gesamtarzneimittelaufnahmevon 33.6 % an Imipraminhydrochlorid stattgefunden hat. Die Tablette, die 50 mg Imipraminhydrochloridenthält, wird zu einer Menge von 1 1 künstlichen Magensaftes einer Temperatur von 37° C hinzugegeben. Die freigesetzte Menge desArzneimittels wird als Funktion der Zeit spektralphotometrisch 'bestimmt. Der Verlauf der Freisetzung verhält sich so, dass 25 %des Gesamtarzneimittelinhaltes nach 1 Stunde, 50 % nach 2,5 Stunden, 75 % nach 5 Stunden und 90 % nach 8,75 Stunden erfolgt.A tablet is selected from the tablets obtained according to Example 52 and placed in a 30% aqueous solutionswelled by imipramine hydrochloride for 72 hours. After drying, it is found that the tablet has a thickness ofReached 0.75 mm and the weight gain indicates a total drug intakeof 33.6% imipramine hydrochloride took place. The tablet containing 50 mg imipramine hydrochloridecontains, is added to an amount of 1 liter of artificial gastric juice at a temperature of 37 ° C. The amount of theDrug is determined spectrophotometrically as a function of time. The course of the release behaves in such a way that 25%of the total drug content takes place after 1 hour, 50% after 2.5 hours, 75% after 5 hours and 90% after 8.75 hours.
Die Teilchen, welche nach Beispiel 53 einen durchschnittlichen Durchmesser von 0.425 mm aufweisen, werden in einer 50%-igenLösung von Sulfinpyrazon in Chloroform für eine Zeitspanne von 48 Stunden quellen gelassen. Diese Teilchen werden im fliessendenWasser gewaschen und bis zur Erreichung eines konstanten Gewichtes getrocknet. Die Gewichtszunahme der Polymerteilchen weist daraufhin, dass als letzte Komponente 10,3 % an Sulfinpyrazon aufgenommen worden ist. Die Menge der Teilchen, die 11,7 mg der aktivenKomponente entspricht, wird in einer sich schnell auflösendenThe particles, which according to Example 53 have an average diameter of 0.425 mm, are in a 50% strengthSolution of sulfinpyrazone in chloroform left to swell for a period of 48 hours. These particles are in the flowingWashed with water and dried to constant weight. The increase in weight of the polymer particles indicates thisindicate that 10.3% sulfinpyrazone was absorbed as the last component. The amount of particles containing 11.7 mg of the activeComponent is equivalent to being in a rapidly dissolving
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Kapsel eingewogen und zu einer Menge von 1 1 künstlichen Magensafteseiner Temperatur von 37 C hinzugegeben. Die freigesetzteMenge des Sulfinpyrazons wird als Funktion der Zeit spektralphotometrischbestimmt. Der Verlauf der Freisetzung verhält sich so, dass 25 % des Gesamtarzneimittelinhaltes nach 0.21 Stunden, 50 %nach 1.20 Stunden, 75 % nach 4.94 Stunden und 90%nach 10.20 Stunden erfolgt.Capsule weighed in and added to an amount of 1 liter of artificial gastric juice at a temperature of 37 C. The amount of sulfinpyrazone released is determined spectrophotometrically as a function of time. The course of the release is such that 25% of the total drug content occurs after 0.21 hours, 50% after 1.20 hours, 75% after 4.94 hours and 90% after 10.20 hours.
Eine Tablette wird aus den nach Beispiel 52 erhaltenen Tabletten herausgesucht und in einer 21%-igen wässerigen Lösungvon Hydralazin quellen gelassen. Die Hydralazinlösung wird hergestellt, indem 10 g Hydralazinhydrochlorid in 2-n Natronlauge biszur völligen Lösung unter Erreichung eines pH-Wertes von 8 aufgelöst werden. Die Adsorption der Tablette wird für 72 Stunden fortgesetzt.Nach dem Trocknen gibt die Gewichtszunahme an, dass als letzte Komponente 10,7%an Hydralazin aufgenommen worden ist.Die Tablette, die 11 mg Hydralazin enthält, wird zu einer Menge von 1 1 künstlichen Magensaftes einer Temperatur von 37 C hinzugegeben.Die freigesetzte Menge Hydralazin wird als Funktion der Zeit spektralphotometrisch bestimmt. Der Verlauf der Freisetzungverhält sich so, dass 25 % des Gesamtarzneimittelinhaltes nach 0.53 Stunden, 50 % nach 3.33 Stunden, 75%nach 7.87 Stunden und90 % nach 13.3 Stunden erfolgt.A tablet is selected from the tablets obtained according to Example 52 and allowed to swell in a 21% strength aqueous solution of hydralazine. The hydralazine solution is prepared by dissolving 10 g of hydralazine hydrochloride in 2N sodium hydroxide solution until a pH value of 8 is reached. The tablet continues to adsorb for 72 hours. After drying, the increase in weight indicates that the last component was 10.7% hydralazine. The tablet, which contains 11 mg of hydralazine, is added to an amount of 1 liter of artificial gastric juice at a temperature of 37 ° C. The amount of hydralazine released is determined spectrophotometrically as a function of time. The course of the release is such that 25% of the totaldrug content occurs after 0.53 hours, 50% after 3.33 hours, 75% after 7.87 hours and 90% after 13.3 hours.
5098 8 2/09885098 8 2/0988
Die Teilchen, welche nach Beispiel 53 einen durchschnittlichen Durchmesser von 1,4 mm aufweisen, werden in einer 21%-igenwässerigen Lösung von Hydralazin quellen gelassen. Die Hydralazinlösungwird wie im Beispiel 59 beschrieben hergestellt. Die Adsorptionder Tablette wird für 72 Stunden fortgesetzt. Nach dem Trocknen gibt die Gewichtszunahme an, dass als letzte Komponente 4,2 %an Hydralazin aufgenommen worden ist. Es wird dann die Menge der Teilchen, die 20 mg der aktiven Substanz entspricht, in einer sichschnell auflösenden Kapsel eingewogen und zu einer Menge von 1 1 künstlichen Magensaftes einer Temperatur von 37 C hinzugegeben.Die freigesetzte Menge Hydralazin wird als Funktion der Zeit spektralphotometrisch bestimmt. Der Verlauf der Freisetzung verhaltsich so, dass 25 % des Gesamtarzneimittelinhaltes nach 0.2 Stunden, 50 % nach 0.86 Stunden, 75 % nach 2.50 Stunden und 90 % nach4.94 Stunden erfolgt.The particles, which according to Example 53 have an average diameter of 1.4 mm, are in a 21% strengthleft to swell aqueous solution of hydralazine. The hydralazine solutionis prepared as described in Example 59. The adsorptionthe tablet is continued for 72 hours. After drying, the weight increase indicates that the last component is 4.2%has been added to hydralazine. It then becomes the amount of particles that corresponds to 20 mg of the active substance in onefast-dissolving capsule weighed in and added to an amount of 1 l of artificial gastric juice at a temperature of 37 C.The amount of hydralazine released is determined spectrophotometrically as a function of time. The course of the release is cautiousso that 25% of the total drug content after 0.2 hours, 50% after 0.86 hours, 75% after 2.50 hours and 90% after4.94 hours takes place.
Die Teilchen, die nach Beispiel 53 einen durchschnittlichen Durchmesser von 0.7 mm aufweisen, werden in einer 22%-igen Lösungvon Maprotilinhydrochlorid quellen gelassen. Die Lösung wird hergestellt, indem man 10 g Maprotilinhydrochlorid in 45 g eines Methanol/Chloroformgemisches(33:67) auflöst. Die Adsorption wird für 48 Stunden fortgesetzt. Nach dem Abschwenken in Wasser und Trocknenüber Nacht, gibt die Gewichtszunahme an, dass als letzte Kom-The particles, which according to Example 53 have an average diameter of 0.7 mm, are in a 22% solutionswelled by maprotiline hydrochloride. The solution is prepared by adding 10 g of maprotiline hydrochloride in 45 g of a methanol / chloroform mixture(33:67) resolves. Adsorption continues for 48 hours. After swirling in water and dryingovernight, indicates the weight gain that the last com-
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21280682128068
ponente 12,8 % an Maprotilinhydrochlorid aufgenommen worden ist,Es wird dann die Menge der Teilchen, die 90 mg der aktiven Substanz entspricht, in einer sich schnell auflösenden Kapsel einge~wogen und zu einer Menge von 1 1 künstlichen Magensaftes einer Temperatur von 37Q C hinzugegeben. Die freigesetzt© Menge Maprotilinhydroehloiridwird als Funktion der Zeit spektralphotometrischbestimmt. Der Verlauf der Freisetzung verhält sich so, dass 25 %der Gesamtdoiii in 0.67 Stunden, 50%in 3.67 Stunden, 75 % in13,4 Stunden und 90 % in 23.4 Stunden erfolgt,component 12.8% has been added to maprotiline, is then the amount of particles containing 90 mg of active substance corresponds, in a quick-disintegrating capsule weighed into ~ and an amount of 1 1 artificial gastric juice a temperature of 37Q C added. The amount of maprotiline hydrochloride released is determined spectrophotometrically as a function of time. The course of the release is such that 25% of the total dose takes place in 0.67 hours, 50% in 3.67 hours, 75% in 13.4 hours and 90% in 23.4 hours,
Die Teilchen, die nach Beispiel 53 einen durchschnittlichen Durchmesser von 1,7tmaufweisen, werden in einer 26%-igen Lösungvon Methylphenidathydrochlorid 48 Stunden quellen gelassen. Als Lösungssystem verwendet man ein Gemisch aus Methanol/Wasser (27:73).Nach dem Abschwenken in Wasser und Trocknen über Nacht zeigt die Gewichtszunahme an, dass als letzte Verbindung an 26,7%Methylphenidathydrochloridaufgenommen worden ist. Es wird dann die Menge der Teilchen, die 270 mg der aktiven Substanz entspricht,in einer sich schnell auflösenden Kapsel eingewogen und zu einer Menge von 0,5 1 künstlichen Magensaftes einer Temperatur von 37 Chinzugegeben, Die freigesetzte Menge Methylphenidathydrochlorid wird als Funktion der Zeit spektralphotometrisch bestimmt. DerVerlauf der Freisetzung verhält sich so, dass 25 % der Gesamtdosis in 0.67 Stunden, 50 % in 3.0 Stunden, 75 % in 7.8 Stunden und 90 %in 14.2 Stunden erfolgt.The particles, which according to Example 53 have an average diameter of 1.7μm , are left to swell for 48 hours in a 26% strength solution of methylphenidate hydrochloride. A mixture of methanol / water (27:73) is used as the solution system. After swirling in water and drying overnight, the increase in weight indicates that 26.7% of methylphenidate hydrochloride was the last compound to have been taken up. The amount of particles corresponding to 270 mg of the active substance is then weighed into a rapidly dissolving capsule and added to an amount of 0.5 l of artificial gastric juice at a temperature of 37 C. The amount of methylphenidate hydrochloride released is a function of time determined spectrophotometrically. The course of the release is such that 25% of the total dose takes place in 0.67 hours, 50% in 3.0 hours, 75% in 7.8 hours and 90% in 14.2 hours.
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15 g des in Beispiel 46 c beschriebenen Monomer-Macromerengemischeswerden mit den folgenden wie unten angegeben und aufgezählten Verbindungen vermischt. Zu diesem Gemisch werden 0.08 gtert.-Butylperoctoat hinzugefügt und die erhaltene Lösung oder Dispersion entgast und in mit Mylar-Polyesterfolie ausgekleidete Giessformenaus Glas (30 χ 30 cm) gespritzt, welche 1,4 mm dick sind und mit Silikonband abgedichtet werden. Die Polymerisation wirdin einem Heissluftofen durch 3-stUndiges Erhitzen auf 80° C und1-stundiges Erhitzen auf 100° C durchgeführt. Nach dem Abkühlenwerden die Probefolien herausgenommen und für Diffusionsmessungenverwendet.15 g of the monomer-macromer mixture described in Example 46care mixed with the following compounds as indicated and enumerated below. To this mixture, 0.08 gtert-Butyl peroctoate is added and the solution or dispersion obtained is degassed and poured into casting molds lined with Mylar polyester filmInjected from glass (30 χ 30 cm), which are 1.4 mm thick and sealed with silicone tape. The polymerization willin a hot air oven by heating to 80 ° C for 3 hours and1 hour heating at 100 ° C carried out. After cooling downthe sample foils are taken out and used for diffusion measurementsused.
Aktive Substanzen Beispiel 63 Code Menge in g Aussehen des ProduktesActive substances Example 63 Code Amount in g Appearance of the product
durchsichtige, gelbe, biegsame Schicht durchsichtige, weisse, biegsame Schichtgetrübt, gelbe, harte Folietransparent, yellow, flexible layer transparent, white, flexible layertarnished, yellow, hard foil
durchsichtige, bernsteinfarbige, biegsame Schichttransparent, amber-colored, pliable layer
durchsichtige, weisse, harte Folie
getrübt, fast weisse, harte Folie
halb-durchsichtige, gelbe, harte Folie getrübte, weisse, harte Folie
durchsichtige, gelbe, harte Schichttransparent, white, hard film
cloudy, almost white, hard film
semi-transparent, yellow, hard film, cloudy, white, hard film
transparent, yellow, hard layer
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Erklärunsen des Code:Explanation of the code :
A Aethyl-4,4'-dichlorbenzilat (Miticid, Acaricid)A ethyl 4,4'-dichlorobenzilate (Miticid, Acaricid)
B 0-[5-talor-l-(l-methyläthyl)-lH~l,2,4^triazol-3-yl]jD,0-diMthyl-phosphorthioat (Insektizid)B 0- [5-talor-1- (1-methylethyl) -lH ~ l, 2,4 ^ triazol-3-yl]jD, 0-dimethyl-phosphorothioate (insecticide)
C 2,6-Dimethyl-N-ß-methoxyäthyl-chloracetanilid (Herbizid)D N'-(4-Chlor-o-tolyl)-N,N-dimethylformamidin (Insektizid)C 2,6-dimethyl-N-ß-methoxyethyl-chloroacetanilide (herbicide)D N '- (4-chloro-o-tolyl) -N, N-dimethylformamidine (insecticide)
E Ο,Ο-Dimethyl-phosphordithioat S-ester mit 4-(Mercaptomethyl)-2-methoxy-A^-1,3,4-thiadiazolin-5-on (Insektizid)E Ο, Ο-dimethyl phosphorodithioate S-ester with 4- (mercaptomethyl) -2-methoxy-A^ -1,3,4-thiadiazolin-5-one (insecticide)
F 2-[4-Chlor-6-(cyclopropylamino)-!,3,5-triazin-2-yl-amino]-2-methylpropannitril(Herbizid)F 2- [4-chloro-6- (cyclopropylamino) - !, 3,5-triazin-2-yl-amino] -2-methylpropanenitrile(Herbicide)
G S-[(6-Chlor-2-oxooxazolo(4,5-b)pyridin-3(2H)-yl]äthyl)0,0-dimethyl-phosphorthioat(Insektizid)G S - [(6-chloro-2-oxooxazolo (4,5-b) pyridin-3 (2H) -yl] ethyl) 0,0-dimethyl-phosphorothioate(Insecticide)
H 2-(tert.-Butylamino)-4-(äthylamino)-6-(methylthio)-s-triazin(Herbizid)H 2- (tert-butylamino) -4- (ethylamino) -6- (methylthio) -s-triazine(Herbicide)
I 0,0-Diäthyl-O-(2-isopropyl-6-raethyl-4-pyrimidinyl)phosphorthioat(Insektizid, Nematozid)I 0,0-diethyl O- (2-isopropyl-6-raethyl-4-pyrimidinyl) phosphorothioate(Insecticide, nematocide)
15 g des im Beispiel 46 f beschriebenen Monomer-Macromerengemischeswerden mit den folgenden unten angegebenen Verbindungen vermischt. Zu diesem Gemisch werden 0.08 g tert.-Butylperoctoat hinzugefügtund die erhaltene Lösung entgast und in mit Mylar-Polyesterfolieausgekleidete Giessformen aus Glas (30 χ 30 cm) gespritzt, welche 1,4 mm dick sind und mit Silikonband abgedichtetwerden. Die Polymerisation wird in einem Heissluftofen durch 3-stündigesErhitzen auf 80° C und 1-stUndiges Erhitzen auf 100° C durchgeführt.Nach dem Abkühlen der Giessformen werden die Proben herausgenommenund für Diffusionsmessungen verwendet.15 g of the monomer / macromer mixture described in Example 46 fare mixed with the following compounds listed below. 0.08 g of tert-butyl peroctoate are added to this mixtureand the resulting solution degassed and covered with Mylar polyester filmLined molds made of glass (30 χ 30 cm) injected, which are 1.4 mm thick and sealed with silicone tapewill. The polymerization is carried out in a hot air oven for 3 hoursHeating to 80 ° C and heating to 100 ° C for 1 hour carried out.After the molds have cooled down, the samples are removedand used for diffusion measurements.
509882/0 9 88509882/0 9 88
Aktive Substanz Beispiel 64 Code Menge in g Aussehen des ProduktesActive substance example 64 Code Amount in g Appearance of the product
getrübt, weisse, harte Folien durchsichtige, gelbe, dehnbare Folienweisse, getrübte, harte Foliencloudy, white, hard foils, transparent, yellow, stretchy foilswhite, cloudy, hard foils
Erklärung des Code:Explanation of the code:
K Dinatriumzink-äthylendiamintetraacetatdihydrat (Zinkpräparat)L 3-Methyl-5-raethylsulfonyl-l,2,4-thiadiazol (Fungizid) M 2-Chlor-4,6-bis(äthylamino)-_s-triazin (Herbizid)K disodium zinc ethylenediamine tetraacetate dihydrate (zinc preparation)L 3-methyl-5-raethylsulfonyl-l, 2,4-thiadiazole (fungicide) M 2-chloro-4,6-bis (ethylamino) -_ s-triazine (herbicide)
9,89 g eines hydrophilen Polymeren, hergestellt wie in Beispiel 46 b beschrieben, werden in 20 g N- (Cyclopropylmethyl)-a,a,cc-trifluor-2,6-dinitro-N-propyl-p-toluidin(ein Herbizid) 5 Tage lang eingetaucht. Dann wird das Polymere entfernt, mit Methanol gewaschen,an der Luft getrocknet und gewogen. Das getrocknete Polymere wiegt 11,22 g, was in seiner Zusammensetzung einem Polymerenentspricht, das 11,8 % Wirksubstanz enthält.9.89 g of a hydrophilic polymer, prepared as described in Example 46b, are added to 20 g of N- (cyclopropylmethyl) -a, a, cc-trifluoro-2,6-dinitro-N-propyl-p-toluidine(a herbicide) immersed for 5 days. Then the polymer is removed, washed with methanol,air dried and weighed. The dried polymer weighs 11.22 g, which in its composition is a polymercorresponds, which contains 11.8% active ingredient.
In analoger Weise wird das in Beispiel 46 e beschriebene Polymere in eine 5%-ige Lösung von Natriumeisenäthylendiamin-di-[o-hydroxyphenylazetat](einEisenpräparat) in Methanol eingetaucht. Das getrocknete Polymere enthält 15 % Wirksubstanz.In an analogous manner, the polymer described in Example 46e is dissolved in a 5% strength solution of sodium iron ethylenediamine di- [o-hydroxyphenyl acetate] (aIron preparation) immersed in methanol. The dried polymer contains 15% active substance.
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25280612528061
DiffBsionsmessungen werden bei einer Temperatur von 25 Cin einem mit sekundärem Natrium citrat gepufferten Wasser (pH = 5)ausgeführt, iiidem eiiie Probe des Abgabesystems wie in der Tabelleangegeben iii 1 1 der gerührten Pufferlösung getaucht wird. AbgemesseneMengen werden periodisch entnommen und der Anteil der gesamtenaktiven Wirksufostanz^ die von Polymeren freigesetzt wird,wird spektraiphotometrisch bestimmt.Diffusion measurements are made at a temperature of 25 Cin water buffered with secondary sodium citrate (pH = 5)carried out, iii a sample of the delivery system as in the tableindicated iii 1 1 of the stirred buffer solution is immersed. MeasuredQuantities are taken periodically and the proportion of the totalactive ingredient ^ released by polymers,is determined spectrophotometrically.
Die nach Beispiel 63 d) erhaltene Komponente wird in Teilchengrössenvon 0.18 bis 0.25 mm zerkleinert und in einen Zylinder gefüllt, durch den Luft in einer Menge von 20 1 pro Minute undeiner Temperatur von 40 C zum Durchfluss gelangt. Die Gewichtsabnahmewird gravimetrisch und daraus der Anteil des verdampften Wirkstoffes bestimmt. Der Verlauf der Freisetzung verhält sich so,dass 25 % nach 48 Stunden, 50 % nach 300 Stunden, 75%nach 1050 Stunden und 90%nach 2000 Stunden erfolgt.The component obtained according to Example 63 d) is comminuted to particle sizes of 0.18 to 0.25 mm and filled into a cylinder through which air flows in an amount of 20 liters per minute and at a temperature of 40 C. The weight loss is determined gravimetrically and from this the proportion of the vaporized active ingredient is determined. The course of the release is such that 25% takes place after 48 hours, 50% after 300 hours, 75% after 1050 hours and 90% after 2000 hours.
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Duftstoffe (Aroma) bekannter Verbindungen werden in das Hydrogelpolymere, welches nach dem Verfahren 46 c)erhalten wird,eingeschlossen, indem man die Polymerisation in Gegenwart folgender Mischungen ausführt.Fragrances (aromas) of known compounds are incorporated into the hydrogel polymer, which is obtained according to method 46 c),included by carrying out the polymerization in the presence of the following mixtures.
Alle Duftstoffe ergaben klare, durchsichtige (durchscheinende) Polymerfolien, die die Duftstoffe in einer längeren Zeitperiodewieder abgeben.All of the fragrances yielded clear, see-through (translucent) polymer films that held the fragrances in a prolonged period of timereturn.
Man wiederholt die Arbeitsweise wie in Beispiel 47 beschrieben, verwendet jedoch an Stelle von Hydroxyäthylmethacrylat eineäquivalente Menge an 3-Hydroxypropylmethacrylat, um das Macromer-Monomergemischherzustellen. Die Polymerisation erfolgt wie in Beispiel 51 beschrieben. Die erhaltene Folie ist bruchfest, biegsamThe procedure described in Example 47 is repeated, but using one instead of hydroxyethyl methacrylateequivalent amount of 3-hydroxypropyl methacrylate to the macromer monomer mixtureto manufacture. The polymerization takes place as described in Example 51. The film obtained is unbreakable and flexible
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und durchscheinend und adsorbiert 15 % Wasser. (Quellungsgrad = 15)and translucent and adsorbs 15% water. (Degree of swelling = 15)
Die Teilchen, die nach Beispiel 53 einen durchschnittlichen Durchmesser von 0.6 mm aufweisen, werden in einer 20%-igen Lösungvon Chloinipraminhydrochlorid quellen gelassen. Die Lösung wird hergestellt, indem man 10 g Chlomipraminhydrochlorid in 40.0 ml Wasserauflöst. Die Absorption wird für 72 Stunden fortgesetzt. Nach Abschwenken in Wasser und Trocknen gibt die Gewichtszunahme an, dassals letzte Verbindung 10.6 % an Chlomipraminhydrochlorid aufgenommen worden ist. Es wird dann die Menge der Teilchen, die 45 mg deraktiven Substanz entspricht, in einer sich schnell auflösenden Kapsel eingewogen und zu einer Menge von 1 1 künstlichen Magensafteshinzugegeben. Die freigesetzte Menge an Chlomipramin wird als Funktion der Zeit spektralphotometrisch bestimmt. Der Verlauf der Freisetzungverhält sich so, dass 25%der Gesamtdosis in 0.5 Stunden, 50 % in 2.2 Stunden, 75 % in 5.9 Stunden und 90%in 11.0 Stundenerfolgt.The particles, which according to Example 53 have an average diameter of 0.6 mm, are allowed to swell in a 20% strength solution of chloinipramine hydrochloride. The solution is prepared by dissolving 10 g of chlomipramine hydrochloride in 40.0 ml of water. The absorption continues for 72 hours. After swirling in water and drying, the increase in weight indicates that 10.6% of chlomipramine hydrochloride was taken up as the last compound. The amount of particles corresponding to 45 mg of the active substance is then weighed into a rapidly dissolving capsule and added to an amount of 1 liter of artificial gastric juice. The amount of chlomipramine released is determined spectrophotometrically as a function of time. The course of the release is such that 25% of the total dose occurs in 0.5 hours, 50% in 2.2 hours, 75% in 5.9 hours and 90% in 11.0 hours.
Man wiederholt die Arbeitsweise wie im Beispiel 46 ^beschriebenmit der Ausnahme, dass die Schichtdecke der hergestellten Folie 1.15 mm beträgt. Die Folie wird im fliessenden Wasser3 Tage lang gewaschen und Tabletten mit einem Durchmesser von 1.27 mm daraus nach dem Trocknen geschnitten.The procedure is repeated as described in Example 46 ^with the exception that the layer cover of the film produced is 1.15 mm. The slide is in running waterWashed for 3 days and cut tablets with a diameter of 1.27 mm from it after drying.
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Eine nach dem Beispiel 71 hergestellte Tablette wird herausgesuchtund in einer 20/0-igen wässerigen Lösung von Imipraminhydrochlorid48 Stunden lang quellen gelassen. Nach dem Trocknen stellt man fest, dass die Tablette nun eine Dicke von 1.44 mm erreichthat. Die Gewichtszunahme gibt an, dass die Gesamtaufnahme an Wirksubstanz 22.6 % Imipraminhydrochlorid beträgt. Die Tablette,die 46,3 mg Imipraminhydrochlorid enthält, wird zu einer Menge von 1 1 künstlichen Magensaftes bei einer Temperatur von 37 C hinzugegeben.Die freigesetzte Menge an Imipraminhydrochlorid wird als Funktion der Zeit spektralphotometrisch bestimmt. Der Verlauf derFreisetzung verhält sich so, dass 25 % der Gesamtdosis in 1.8 Stunden, 50 % in 3.72 Stunden, 75 % in 9.40 Stunden und 907Oin 17.3Stunden erfolgt.A tablet produced according to Example 71 is picked out and left to swell for 48 hours in a 20/0 strength aqueous solution of imipramine hydrochloride. After drying, it is found that the tablet has now reached a thickness of 1.44 mm. The increase in weight indicates that the total uptake of active substance is 22.6% imipramine hydrochloride. The tablet, which contains 46.3 mg of imipramine hydrochloride, is added to an amount of 1 liter of artificial gastric juice at a temperature of 37.degree. The amount of imipramine hydrochloride released is determined spectrophotometrically as a function of time. The course of the release behaves so that 25% of the total dose is carried out in 1.8 hours, 50% in 3.72 hours, 75% in 9:40 hours and 90O 7 in 17.3 hours.
Eine nach dem Beispiel 71 hergestellte Tablette wird ausgewählt und in einer 207o-igen wässerigen Lösung von Chlomipraminhydrochlorid48 Stunden lang quellen gelassen. Nach dem Trocknen stellt man fest, dass die Tablette nun eine Dicke von 1.38 mm erreichthat. Die Gewichtszunahme gibt an, dass die Gesamtaufnähmean Wirksubstanz 19.5 % an Chlomipraminhydrochlorid beträgt. Die Tablette, die 37.3 mg Wirksubstanz enthält, wird zu einer Mengevon 1 !künstlichen Magensaftes bei einer Temperatur von 37 C hinzugegeben.Die freigesetzte Menge Chlomipraminhydrochlorid wird als Funktion der Zeit spektralphotometrisch bestimmt. Der VerlaufA tablet prepared according to Example 71 is selected and in a 207o aqueous solution of Chlomipraminhydrochlorid long 48 hours allowed to swell. After drying, it is found that the tablet has now reached a thickness of 1.38 mm. The increase in weight indicates that the total uptake of active substance is 19.5% of chlomipramine hydrochloride. The tablet, which contains 37.3 mg of active substance, is added to an amount of 1% artificial gastric juice at a temperature of 37 ° C. The amount of chlomipramine hydrochloride released is determined spectrophotometrically as a function of time. The history
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der Freisetzung verhält sich so, dass 25 % der Gesamtdosis in 1.33 Stunden, 50 % in 4.03 Stunden, 75 % in 10.2 Stunden und90 % in 18.7 Stunden erfolgt.the release is such that 25% of the total dose in 1.33 hours, 50% in 4.03 hours, 75% in 10.2 hours and90% done in 18.7 hours.
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