DE2363963C3 - Delayed release bodies for active agents - Google Patents

Description

Translated fromGerman

^■ic eines Arzneimittels, mit geregelter Geschwindigkeitüber einen längeren Zeitraum an ein wäßriges Medium, das einen im wesentlichen konstanten pH-Bereichvon ungefähr (S bis ungefähr 9 besitzt, wie er in bestimmten Körperhöhlungen \on Säugetieren vorliegt,zu entwickeln.^ ■ ic of a drug, at a controlled rateover an extended period of time to an aqueous medium that has an essentially constant pH rangefrom about (S to about 9, as it is found in certain body cavities of mammals,to develop.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch einen Körper aus einem aktiven Mittel, das i:i einerhydrophoben Polycarbonsäure dispergiert ist, die ein ionisierbares carboxyüsches Wasserstoffatom auf jeweils8 bis 22 Kohlenstoffatome enthält, wobei der Körper, wenn er in eine wäßrige Umgebung miteinem im wesentlichen konstanten pH-Wert im Bereich von ungefähr 6 bis 9 gebracht wird, mit einergeregelten Geschwindigkeit innerhalb eines langen Zeitraums erodiert durch ein Verfahren der Wasserstoffionisation,wodurch das dispergiertc aktive Mittel freigesetzt wird.This object is achieved according to the invention by a body composed of an active agent, the i: i onehydrophobic polycarboxylic acid is dispersed, which has an ionizable carboxyüsches hydrogen atom on eachContains 8 to 22 carbon atoms, which the body when in an aqueous environment withis brought to a substantially constant pH in the range of about 6 to 9, with acontrolled speed within a long period of time eroded by a process of hydrogen ionization,thereby releasing the dispersed active agent.

In den Zeichnungen zeigtIn the drawings shows

F i g. 1 einen Querschnitt durch einen erfindungsgemäßen Körper zur Freisetzung eines aktiven Mittelsmit einer geregelten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum,F i g. 1 shows a cross section through a body according to the invention for releasing an active agentat a regulated speed over a longer period of time,

F i g. 2 einen Querschnitt durch einen mehrschichtigen erfindungsgemäßen Körper, der ein aktives Mittelmit variierender Geschwindigkeit freisetzt, undF i g. Figure 2 shows a cross-section through a multilayer body according to the invention which contains an active agentreleases at varying speeds, and

F i g. 3 bis 7 verschiedene Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Körpers. Dabei ist F i g. 3 eineperspektivische Ansicht einer scheibenförmigen Tablette, die geeignet ist, Arzneimittel peroral odersubkutan freizusetzen oder andere aktive Mittel an andere Medien bei anderen konstanten pH-Werten,F i g. 3 to 7 different embodiments of the body according to the invention. Where F i g. 3 aperspective view of a disc-shaped tablet, which is suitable for oral or medicationto release subcutaneously or other active agents to other media at other constant pH values,

F i g. 4 eine perspektivische Ansicht eines erfindungsgemäßen Körpers, der geeignet ist, eine geregelteMenge eines aktiven Mittels in ein flüssiges Medium abzugeben,F i g. Figure 4 is a perspective view of a body according to the invention which is suitable for a regulatedTo deliver an amount of an active agent into a liquid medium,

F i g. 5 einen Querschnitt durch ein erfindungsgemäßesSuppositorium undF i g. 5 shows a cross section through an inventiveSuppository and

F i g. 6 und 7 Aufsichten auf teilweise aufgeschnittene erfindungsgemäße Korper, die geeignetsind, eine geregelte Menge eines aktiven Mittels in den Uterus abzugeben,F i g. 6 and 7 plan views of partially cut open bodies according to the invention, which are suitableare to deliver a regulated amount of an active agent into the uterus,

F i g. 8 ein Diagramm, das die lineare Freisetzung des aktiven Mittels zeigt, die mit den erfindungsgemäßenKörptrn erreicht wird undF i g. 8 is a graph showing the linear release of the active agent obtained with the present inventionBody trn is achieved and

F i g. 9 einen Querschnitt durch einen erfindungsgemäßen schleifenförmig aufgebauten Einsatz in dasAuge.F i g. 9 shows a cross section through an insert according to the invention which is constructed in the form of a loop in theEye.

Die Ausdrücke »hydrophob« und »Hydrophobie« bedeuten allgemein die Eigenschaft einer Substanz,keine nennenswerten Wassermengen zu absorbieren oder adsorbieren. Ein hydrophobes Material ist hierdefiniert als ein solches, das Wasser in einer maximalen Menge von nicht mehr als 10%>seines Trockengewichtes absorbiert oder adsorbiert.The terms "hydrophobic" and "hydrophobicity" generally mean the property of a substancenot absorb or adsorb any appreciable amounts of water. A hydrophobic material is heredefined as such, the water in a maximum amount of not more than 10%>its dry weight absorbed or adsorbed.

Der Ausdruck »längerer Zeitraum« kannn, wie er hier gebraucht wird, verschiedene Bedeutungen habenin Beziehung auf die verschiedenen Körper, für die er gebraucht wird. Üblicherweise bedeutet erZeiträume von mindestens 1 h. Diese Zeiträume können bis zu 30 Tagen oder mehr, sogar bis zuI Jahr oder darüber variieren.As used here, the term "longer period" can have different meaningsin relation to the various bodies for which it is used. Usually it meansPeriods of at least 1 hour. These periods can be up to 30 days or more, even up toI vary year or above.

Die Ausdrücke »aktives Mittel« und »Mittel«, wie sie hier angewandt werden, bedeuten irgendeine Verbindungoder ein Gemisch von Verbindungen, zusammengesetzten Mitteln oder deren Gemische, die,wenn sie dispergiert bzw. gelöst sind, zu einer bestimmten Wirkung führen. Solche aktive Mittel sindAs used herein, the terms "active means" and "means" mean some connectionor a mixture of compounds, composite agents or mixtures thereof which,if they are dispersed or dissolved, lead to a certain effect. Such active means are

z. B. Pesticide, Germicide, Biocide, Algicide, Rodeniicide,Fungicide, Insekticide, Antioxidantien, Pflanzcnwachstumsbeschleuniger,Pflanzenwachstumshemmstoffe, Konservierungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Desinfektionsmittel, Sterilisierungsmittel, Katalysatoren,chemische Reagentien, Fermentationsmittel, Kosmetika, Nahrungsmittel, Nährstoffe, Nahrungsmittelzusätze,Arzneimittel, Vitamine, Sexualsterilisierungsrnittel, die Empfängnis hemmende undz. B. Pesticide, Germicide, Biocide, Algicide, Rodeniicide,Fungicides, insecticides, antioxidants, plant growth accelerators,Plant growth inhibitors, preservatives, surface-active agents, disinfectants, sterilizers, catalysts,chemical reagents, fermentation agents, cosmetics, foods, nutrients, food additives,Medicines, vitamins, sex sterilizers, and anti-conception agents

ίο begünstigende Mittel, Luftreinigungsmittel undDämpfungsmittel für Mikroorganismen.ίο favoring agents, air purifiers andMicroorganism suppressants.

Der Ausdruck ν Arzneimittel« wird hier in seinemweitesten Sinn gebraucht und umfaßt jedes Mittel oder Substanz, die zu einer pharmakologischen oderbiologischen Reaktion führen. Geeignete Arzneimittel, die zur Therapie mit den erfindungsgemäßenKörpern angewandt werden können, umfassen ohne EinschränkungThe expression "medicament" is used here in hisUsed in the broadest sense and includes any remedy or substance leading to a pharmacological orcause biological reaction. Suitable medicaments for therapy with the inventiveBodies can be applied include without limitation

1. Proteinarzneimittel, wie Insulin;1. Protein drugs such as insulin;

2. Desensibilisierungsmittel, wie Antigene gegen Kreuzkraut- und Heufieberpollen, Antigene gegenStaub und Milch;2. Desensitizers, such as antigens against ragwort and hay fever pollen, antigens againstDust and milk;

3. Impfstoffe bzw. Vaccinen wie gegen Pocken, Gelbfieber, Hundestaupe, Hühnerpest, Epitheliomacontagiosum, Scharlach, Diphtherietoxoid, Tetanus, Toxoid, Keuchhusten, Grippe, Tollwut, Mumps, Masern, Poliomyelitis undNewcastle Disease;3. Vaccines or vaccines such as against smallpox, yellow fever, canine distemper, chicken plague, epitheliomacontagiosum, scarlet fever, diphtheria toxoid, tetanus, toxoid, whooping cough, flu, rabies, mumps, measles, and poliomyelitisNewcastle Disease;

4. Antiinfektionsmittel wie die Antibiotika, Penicilin.Tetracyclin, Streptomycin, Polymycin, Chloramphenicol und Erythromycin; die SulfonamideSulfacetamid, Sulfamethizol, Sulfadiazin • und Sulfisoxazol; die Antivirenmittel wie Idoxuridinund andere Antiinfektionsmittel wie Nitrofurazon und Natriumpropionat; 5. Antiallergika wie Antazolin, Methapyrilin,Chlorpheniramin, Pyrilamin und Prophenpyridamin;4. Antiinfectants like the antibiotics, penicilin.Tetracycline, streptomycin, polymycin, chloramphenicol and erythromycin; the sulfonamidesSulfacetamide, sulfamethizole, sulfadiazine • and sulfisoxazole; the antivirals like idoxuridineand other antiinfectants such as nitrofurazone and sodium propionate; 5. Antiallergics such as antazoline, methapyriline,Chlorpheniramine, pyrilamine, and prophenpyridamine;

6. Entzündungshemmende Mittel wie Hydrocortison. Cortison, Desamethason, Fluocinolin,Tnamcinolon, Medryson und Prednisolon; 7. Kongestionsverhütende Mittel wie PhenylephrinNaphazolin und Tetrahydrozolin;6. Anti-inflammatory agents like hydrocortisone. Cortisone, desamethasone, fluocinoline,Tnamcinolone, medryson, and prednisolone; 7. Anti-congestion drugs such as phenylephrineNaphazoline and tetrahydrozoline;

8. Miotika und Anticholineslerasen wie Pilocarpin, Eserinsalicylat, Carbachol. Di-isopropylfluorphosphat,Phospholinjodid und Demecariumbromid;8. Miotics and anticholineslerases such as pilocarpine, eserine salicylate, carbachol. Di-isopropyl fluorophosphate,Phospholine iodide and demecarium bromide;

9. Mydriatika wie Atropinsulfat, Cyclopentolat, Homatropin, Scopolamin, Tropicamid, Eucatro-9. Mydriatics such as atropine sulfate, cyclopentolate, homatropin, scopolamine, tropicamide, eucatro-

pin und Hydroxyamphetamin; K). Sympaihomimetika wie Epinephrin;pin and hydroxyamphetamine; K). Sympathomimetics such as epinephrine;

11. Sedativa und Hypnotika bzw. Schlafmittel wieNatriumpentobarbital, Phenobarbital, Natriumsecobarbital und Codein;11. Sedatives and hypnotics or sleeping pills such asSodium pentobarbital, phenobarbital, sodium secobarbital, and codeine;

12. Psychische Anregungsmittel wie 3-(2-Aminopropyl)-indolacetat und 3-(2-Aminobutyl)-indolacetat;12. Psychological stimulants such as 3- (2-aminopropyl) indole acetate and 3- (2-aminobutyl) indoleacetate;

13. Tranquilizer bzw. Beruhigungsmittel wie Reser fio pin, Chlorpromazin und Thiopropazat;13. Tranquilizers or sedatives such as Reser fio pin, chlorpromazine and thiopropazate;

14. Androgene Steroide wie Methyltestosteron un< Fluoxymesteron;14. Androgenic steroids such as methyltestosterone and fluoxymesterone;

15. östrogene wie Östron, 17-/i-östrodiol, Äthinylöstradiol und Diäthylstilbösterol;15. Estrogens such as estrone, 17- / i-estrodiol, ethynylestradiol and diethylstilbestol;

16. Gestagene Mittel wie Progesteron, Megestro' Melengestrol, Chlormadinon, Äthisteron, noiÄthynodrel, 19-nor-Progesteron, Noräthindro und Medroxyprogesteron;16. Gestagenic agents such as progesterone, Megestro 'Melengestrol, Chlormadinon, Äthisteron, noiEthynodrel, 19-nor-progesterone, norethindro and medroxyprogesterone;

55#6# 6

17. Die Körperflüssigkeiten betreffende Mittel wie variieren. Geeignete Molekulargewichte liegenζ.Βdie Prostaglandine, z.B. PGE₁, PGE., und im Bereich von ungefähr 10 000 bis ungefähiPGF.,; 800 000. Substanzen in diesem Bereich erodieren17. Means affecting body fluids as vary. Suitable molecular weights areζ. Β the prostaglandins, e.g. PGE₁ , PGE., And in the range from about 10,000 to about PGF.,; 800,000. Substances erode in this area

18. Antipyretika wie Aspirin, Natriiimsalicylat und bzw. werden abgebaut zu Produkten, die leicht und■ Salicylsäureamid; 5 unschädlich von der Umgebung, wo sie angcwandl18. Antipyretics such as aspirin, sodium salicylate and or are broken down into products that are easy and■ salicylic acid amide; 5 harmless from the environment where they are concerned

19. Krampflösende Mittel (Spasmolytika) wie Atm- werden, wegtransportiert werden können. Bevorzugtepin, Methanthelin, Papaverin und Methscopol- Molekulargewichte liegen im Bereich von ungefähraminbromid; 15 000 bis ungefähr 500 000.19. Anticonvulsants (antispasmodics) such as breathing can be transported away. Preferredpin, methantheline, papaverine, and methscopol molecular weights are in the range of approximatelyamine bromide; 15,000 to about 500,000.

20. Antimalariamittel wie die 4-AminochinoIine, Diese Polysäuren können hergestellt werden aus8-Aminochinoline; Chlorochin und Pyrimetha- io Monomeren mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, diemin; polymerisierbare olefinische Kohlenstoff-Kohlenstoff-20. Antimalarials like the 4-AminochinoIine, These polyacids can be made from8-aminoquinolines; Chloroquin and pyrimethaio monomers with at least 2 carbon atoms, themin; polymerizable olefinic carbon-carbon

21. Antihistaminika wie Diphenhydramin, Dirnen- Doppelbindungen enthalten. Mindestens ein Teil diehydrinat,Tripelennamin, Perphenazin und Car- ser Monomeren muß eine oder mehrere Carboxylphenazin;und gruppen enthalten oder geeignete Vorstufen dafür21. Antihistamines such as diphenhydramine, contain whore double bonds. At least part of the hydrinate,Tripelennamin, Perphenazine and Carser monomers must have one or more carboxylphenazine;and groups contain or suitable precursors for them

22. Herzaktive Mittel wie Hydrochlorthiazid, FIu- 15 und gegebenenfalls andere Reste die Hetero- bzw.methiazid, Chlorthiazid und Trolnitrat. Nicht-kohlenstoffatome enthalten. Das Polymer wird22. Cardiac active agents such as hydrochlorothiazide, FIu- 15 and possibly other residues that are hetero- ormethiazide, chlorothiazide and trol nitrate. Contains non-carbon atoms. The polymer will

gebildet, indem man eine Addition dieser Monomeren miteinander über die polymerisierbaren Doppel-formed by adding these monomers to one another via the polymerizable double

Die Arzneimittel können in verschiedenen Formen bindungen herbeiführt. Dieses allgemeine Verfahrenvorliegen, wie als nicht geladene Moleküle, Kompo- 20 zur Herstellung von Polysäuren ist bekannt und stelltnenten von Molekularkomplexen oder nicht störende keinen Teil der Erfindung dar.pharmakologisch geeignete Salze. Für saure Arznei- Dieses präparative Verfahren kann angewandtThe drugs can be used in various forms to induce bonds. This general procedurepresent as uncharged molecules, Kompo- 20 for the production of polyacids is known and representsComponents of molecular complexes or non-interfering ones do not form part of the invention.pharmacologically acceptable salts. For acidic medicinal this preparative procedure can be used

mittel können Metallsalze, Amine oder organische werden, um die Polycarbonsäuren der allgemeinenKationen (z. B. quaternäre Ammoniumsalze) ange- Formel (I) herzustellen, die Kohlenwasserstoffreste Rwandt werden. Außerdem können einfache Derivate 25 enthalten, entweder durch Polymerisation geeigneterder Arzneimittel wie Äther, Ester und Amide, die kohlenwasscrstoffsubstituierter olefinisch ungesättiggünstigeEigenschaften haben, aber durch den pH- tcr Säuren, wie substituierter Acrylsäuren und Cro-Wertdes Körpers oder Enzyme leicht hydrolysiert tonsäuren oder durch Copolymerisieren olefinischwerden können, verwendet werden. ungesättigter Säuren wie Acrylsäure oder kohlenwas-agents can be metal salts, amines or organic to the polycarboxylic acids of the generalCations (z. B. quaternary ammonium salts) to produce formula (I), the hydrocarbon radicals Rbe turned. In addition, simple derivatives may contain 25, more suitable either by polymerizationof drugs such as ethers, esters and amides, the hydrocarbon-substituted olefinically unsaturated onesHave properties, but due to the pH-tcr acids, such as substituted acrylic acids and Cro valuethe body or enzymes easily hydrolyzed tonic acids or by copolymerizing olefinicallycan be used. unsaturated acids such as acrylic acid or hydrocarbon

In F i g. 1 umfaßt der Körper 10 ein aktives Mit- 30 sersloffsuhstituierter Acrylsäuren oder Crotonsäurentel 21, das in dem Körper 22 aus der hydrophoben mit ungesättigten Kohlenwasserstoffen. Die ungesät-Polycarbonsäuredispergiert ist. Wenn der Körper tigtcn Kohlenwasserstoffe, die so mit ungesätineine Umgebung mit einem geregelten, im wesent- tigten Carbonsäuren copolymerisert v/erden können,liehen konstanten pH-Wert gebracht wird, wird der umfassen olefinisch ungesättigte KohlenwasserstoffePolycarbonsäurekörper 22 biologisch erodiert bzw. 35 mit endständiger Doppelbindung und olefinisch ungeabgebaut,wobei gleichzeitig das darin dispergierte sättigte Kohlenwasserstoffe mit einer konjugiertenaktive Mittel freigesetzt wird. Diese Polysäuren sind Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wie Äthydadurchgekennzeichnet, daß sie hydrophob sind in len. Propylen, Butadien, Isopren und Styrol,nicht ionisiertem Zustand und einen bestimmten An- Polycarbonsäuren der allgemeinen Formel I mitIn Fig. 1, the body 10 comprises an active cobalt-substituted acrylic or crotonic acidtel 21, which is in the body 22 from the hydrophobic with unsaturated hydrocarbons. The unseed polycarboxylic acidis dispersed. If the body consumes hydrocarbons, so with unseededbe able to copolymerize an environment with a regulated, essentially carboxylic acid,Lent constant pH is brought, which will comprise olefinically unsaturated hydrocarbonsPolycarboxylic acid body 22 biologically eroded or 35 with a terminal double bond and olefinically undegraded,at the same time the saturated hydrocarbons dispersed therein with a conjugated oneactive agent is released. These polyacids are carbon-carbon double bonds, like ethy therebycharacterized as being hydrophobic in len. Propylene, butadiene, isoprene and styrene,non-ionized state and a certain amount of polycarboxylic acids of the general formula I with

teil saurer Wasserstoffatome besitzen und dargestellt 40 Kohlenwasserstoffresten R können auch nach andewerdenkönnen durch die allgemeine Formel: ren bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B.partially have acidic hydrogen atoms and represented 40 hydrocarbon radicals R can also according to othercan be prepared by the general formula: ren known methods, e.g. B.

durch Oxidation endständiger Methylgruppen, ge-by oxidation of terminal methyl groups,

,_{r2 r}„ eigneter Kohlenwasserstoffpolymere zu Carboxyl-,_{r2 r} "suitable hydrocarbon polymers to carboxyl

I K ... κ gruppen, mit Alkalipermanganat oder durch Car-I K ... κ groups, with alkali permanganate or through car-

'_ΠΗc „„ 1 Q„ 45 boxylieren olefinisch ungesättigter Kohlenwasserstoff-'_ΠΗc "" 1 Q "45 boxylating olefinically unsaturated hydrocarbon

V ΙΪ¹I ^ polymere, durch Zusammenbringen dieser PolymereV ΙΪ¹ I ^ polymers, by bringing these polymers together

λ et Ci^m'* Kohlenmonoxid, Wasser und gegebenenfalls et-λ et Ci^m '* carbon monoxide, water and possibly et-

was Wasserstoff unter Bedingungen von erhöhter Temperatur und Druck in Gegenwart von stark sauinder die Reste R organische Reste sind, die unab- 5" ren Katalysatoren, z. B. HF, BF., und H₂SO₄.hängig voneinander sind und im Mittel insgesamt 8 Hie für die erfindungsgemäßen Körper geeignetenwhat hydrogen under conditions of elevated temperature and pressure in the presence of strongly acidic residues R are organic residues, the independent catalysts, e.g. HF, BF., and H₂ SO_{4. are} dependent on each other and im A total of 8 Hie suitable for the body according to the invention

bis 22 Kohlenstoffatome pro carboxylisches Wasser- Polycarbonsäuren der allgemeinen Formel I könnenStoffatom enthalten. Änderungen des Verhältnisses in günstigerweise Sauerstoffatome m den Resten R entdiesemBereich können die Erosionsgeschwindigkeit halten. Sauerstoffhaltige Kohlenwasserstoffreste Rund die Freisetzung des aktiven Mittels aus der Vor- 55 umfassen Ester- und Äthergruppen. Polycarbonsäurichtung,die aus diesen polymeren Säuren hergestellt ren der Formel I, die Estergruppen als Reste R entist,verändern. Organische Reste R¹, R*... R" körn- halten, sind besonders geeignet für erfindungsgemäßenen ausgewählt werden aus den Kohlenwasserstoff- Vorrichtungen. Sie können leicht hergestellt werdenresten und organischen Resten, die andere Atome als durch Copolymerisieren ungesättigter CarbonsäurenKohlenstoffatome enthalten. Geeignete andere 60 mit ungesättigten Carbonsäureestem oder teilweisesAtome, die in den Resten R¹, R^a... R" vorhanden Verestern von Säure-Polymeren oder Copolymeren,sein können, umfassen Sauerstoff-, Stickstoff-, Schwe- die selbst leicht erhalten werden. Das zuletzt ge-FeI-und Phosphoratome sowie andere Atome, so- nannte Verfahren bietet den Vorteil, daß es eine einlangedie erforderliche Hydrophobie und das Ver- fache Variation des Verhältnisses Kohlenstoff zuhältnis von Kohlenstoffatomen zu sauren Wasserstoff- 65 ionisierbarem carboxylischen Wasserstoff erlaubtatomen aufrechterhalten bleibt. Der Wert vonηund durch eine Variation des Ausmaßes der teilweiseniamit das mittlere Molekulargewicht des Polymers ist Veresterung oder des angewandten esterbildendenlicht kritisch und kann in einem weiten Bereich Alkohols. Als Ergebnis davon erreicht man eineup to 22 carbon atoms per carboxylic water-polycarboxylic acids of the general formula I can contain substance atoms. Changes in the ratio in favorably oxygen atoms in the residues R in this area can maintain the rate of erosion. Oxygenated hydrocarbon radicals R and the release of the active agent from the pre-55 include ester and ether groups. Polycarboxylic acid, which are produced from these polymeric acids ren of the formula I, the ester groups as radicals R entist, change. Organic radicals R¹ , R * ... R "hold granular, are particularly suitable for inventive methods to be selected from the hydrocarbon devices. They can easily be produced radicals and organic radicals which contain atoms other than carbon atoms by copolymerizing unsaturated carboxylic acids Suitable other 60 with unsaturated carboxylic acid esters or partial atoms which may be present in the radicals R¹ , R^a ... R ", esterification of acid polymers or copolymers, include oxygen, nitrogen, sulfur, which are themselves easily obtained will. The last Ge-FeI and phosphorus atoms as well as other atoms, so-called process, offers the advantage that it allows a long variation of the required hydrophobicity and a fold variation of the ratio of carbon to the ratio of carbon atoms to acidic hydrogen atoms is maintained. The value ofη and, by varying the extent of the partial iam with the average molecular weight of the polymer, esterification or the applied ester-forming light is critical and can alcohol in a wide range. As a result of this one achieves a

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,- · ι ...Λ-inrkiik·!darlcndcn Material zu terpolymerisicrcn, am günstigsten, - · ι ... Λ-inrkiik ·!the lindcn material to terpolymerize, the cheapest

leichte Einstellung ^r bros.onscharaktcr.si.U du lenücn μ'_terpolyrncrisierbarcn Kohlcnwas-easy adjustment ^ r bros.onscharaktcr.si.U du lenücn μ '_te rpolyrncriscn cabbage water

crhaltcncn Polycarbonate und dam t der Fre.sct cw en, ungcy_K(V_nstoffatomen wie Äthylen,crhaltcncn polycarbonates and the dam Fre.sct t cw s, ungcy_{K (Vns} toffatomen such as ethylene,

Zungsgeschwindigkeit des aktiven Mittels. se rs toIi ιη uzRate of movement of the active agent. se rs toIi ιη uz

Als Beispiel für diese leichte Regelung kann man^Bu^f ^^cr|^ty™,!·,,,,_{cincn For}mel I können,As an example of this simple regulation, one can use^Bu ^ f ^^cr |^ty ™,! · ,,,,_{cincn For} mel I can,

ll betrachten Polyacrylsäure ist im 5 Du. Resteκ^α£ j- KhltffresteI'll consider polyacrylic acid is in 5 du. Remnantsκ^α £ j- refrigeration residues

Als Beispiel für diese leic gg ^f ^|,!,,,,_{cincn For}mel I können,Polyacrylsäure betrachten. Polyacrylsäure ist im 5 Du. Resteκ^α£ j- KohlenwasserstoffresteAs an example of this leic gg ^ f ^ |,! ,,,,_{cincn For} mel I can consider polyacrylic acid. Polyacrylic acid is in the 5 Du. Residuesκ^α £ j- hydrocarbon residues

HaLeI erhältlich oder kann leicht hergeste J m- wenn .c ^ung^n SthaUen. Die AnwendungHalal available or can easily be made J m- if .c ^ ung ^ n SthaUen. The application

den z. ü. durch Verm.schcn von 67 Ice «>JgC_v^'sauerstofThal.igen Kohlenwasserstoffresten R mitthe z. ü. by means of a mixture of 67 ice «> JgC_v ^ 'oxygen-containing hydrocarbon residues R with

Acrylsäure. 232 Teilen Wasser,⁰^V , ι-o.ifii Mkoholbindungen kann jedoch zu einem ProblemAcrylic acid. 232 parts of water,⁰ ^ V, ι-o.ifii Mkoholbindungen can create a problem

pcroxydisulfat und ^5 Teilen Ka.ummeiab.suH ^h°_n. da d? Alkoholgruppe im allgemeinen diepcroxydisulfat and ^ 5 parts Ka.ummeiab.suH ^ h °_n . da d? Alcohol group in general the

und Erhitzen des Gem.schcs auf WCdyacr^ Hydrophobie der Polysäure herabsetzen, oft unter-and heating the mixture to reduce the hydrophobicity of the polyacid, often under-

säurc selbst ist jedoch keine ge eignete Pol ca bon y_b._{djc für Po},_{äurcn für die er}.Acid itself, however, is not a suitable pole ca bon y_b ._{djc for Po} ,_{aurcn for he} .

säure für die crfindungsgcmaßcn^Ko P^cr'^dd .^1C " findungsgemäßen Zwecke erforderlich ist. Es ist .mAcid for the Measures of Invention^Ko P^cr '^dd .^1C "is required according to the invention. It is .m

wesentlichen hydrophil und wasserlöslich »l und J™™^¹_ö „_{h bis zu 10}._/α,_bczogen auf dasnicht das Verhältnis von^^«^ΖΖΐ_IS Ge?amt_Po?ym^ a.koholgruppenha.tige Reste R inessentially hydrophilic and water-soluble »l and J ™ ^¹_ö „_{h up to 10} ._{/ α} ,_referring to that not the ratio of^^ «^ ΖΖΐ_{ISTotal P} o? ym ^ a.alcohol group-containing residues R in

sicrbarcn Wasserstoffatomen besitzt, das notwencg^y_cinzubauen.sicrbarcn hydrogen atoms has, the notwencg^ y_cinzubauen.

ist, um die geeigneten Erosions- und Freisetzung!. α y Polymeren der allgemei-is to the appropriate erosion and release !. α y polymers of the general

eigcnschaften für das aktive Mittel zu,ergeben_nc Vormcl Tonnen auch Stickstoff-, Schwefel- undAttributes for the active agent result in_nc pre-mill tons also nitrogen, sulfur and

W di Hälfte der C⁸^⁰^¹?™^" ^'f^ ? hl i Stiktffatome konW di half of the C⁸ ^⁰ ^¹ ? ™ ^ "^ 'f ^? Hl i Stiktffatome kon

eigcnschaften für da_nc Vormcl Tonnen auch Stickstoff, Schweproperties for the_nc pre-metric tons also nitrogen, sulfur

Wenn die Hälfte der C⁸^⁰^¹?™^" ^',f^. ?_hosphoratome enthalten sein. Stickstoffatome kon-If half of the C⁸ ^⁰ ^¹ ? ™ ^ "^ ', f ^.?_H osphoratome be contained. Nitrogen atoms con-

acrylsäurc durch Umsetzung mit einem Hexan Iver lJ,_{orhanden scin in Form} von Cyano-, Amideestert worden ist, .st ^r ents chcndc 1 cilcs er ny Imidogruppcn. Amingruppcn sind im allgeme,-Acrylic acid has been esterified by reaction with a hexane Iver l J,_{present in the form} of cyano, amide, .st ^ r ents chcndc 1 cilcs er ny imido groups. Amine groups are in general,

drophob und besitzt ein Verhältnis von Kohlcnston geeignet, da sie zur Bildung innerer Salzedrophobic and has a ratio of cabbage clay suitable as it is used for the formation of internal salts

zu ionisierbarem Wasserstoff das >n dem Bereich nen n, g^ .^_nSäure._{und Amingrup}-to ionizable hydrogen the> n the range nen n, g^. ^_nacid ._{and Amingrup} -

phob und besit geeignet, da sie zur Bildungphobic and well suited to education

zu ionisierbarem Wasserstoff das >n dem Bereich nen n, g^ .^_nSäure._{und Amingrup}-to ionizable hydrogen the> n the range nen n, g^. ^_nacid ._{and Amingrup} -

licgt, wie er für Materialien ur d,e erf"dungsgcma jw,s ^^ Schwefelatome können in Formlicgt how he for materials ur d, e erf "dungsgcma jw, s ^^ sulfur atoms can be in the form

itenKörpercrfordcrlichistid.h 2.1^Cmahnncn P_Mercaptan._oder Disulfidgruppen vorliegen,itenKörpercrfordcrlichistid.h 2.1 ^ P Cmahnncn_mercaptan.o the disulfide groups are present,

geeignetes Material würdeerhallen, ^cnn-,α Phosphoratome als Phosphatbindungen vor-suitable material wouldresult, ^ cnn-, α phosphorus atoms as phosphate bonds

Carboxylgruppe der Polyacrylsäure mit Äthanol ^^^^^Carboxyl group of polyacrylic acid with ethanol ^^^ ^^

cstcrt worden wären. Vr-r^tcrunc ist Eine bevorzugte Gruppe von PolycarbonsäurenDieses Verfahren der te.lwe.sen Veresterung ist_Tcrpo|_yincre aus mindestens einer ^,/^ungesatse.bstverständlichnicht begrenzt auf die Behandlung sind Tc gj_{säure mit} 3_{bis 8 K}ohlenstoffvonAcrylsä_Uicn. Irgendeine organische niedere Po 3 ug^cι_{Alkylcslern s}„i_cher ^^-ungesättigtenlycarbonsäure kann teilweise^v«estert werj^, v«nn Jörnen y ^._{dencn dje A},_k ,₂das notwendig ist, um die gewünschte Hydrophobie a .pn_{enthäU Ein besO}nders bevor-und das Verhältnis von Kohlenstoff zu saurem Was- b«.S Koh_{umfaßt ft()} ^_{5 75 Molprozent}serstoff /u erreichen. Andere Polysauren, die oH zugiei ν JMolprozent Methacrylsäuredurch die Veresterung verbessert ^ «mfassen 35 ^^_Μο,_{t Acrylsä}ure.Homopolymerc aus ungesättigten niederen LarDon ^_{erfin(Ju äßen Körpe}r verwendesäurcn,wie den niederen Alkylacrylsauren, z. B Met._Polvcarbonsäuren sind in organischen Losungsacrvl-und Äthacrylsäure, Croton- und PropKM- y^ ^^ ^_R__bsäure. Malein- und Fumarsäure. P^",^von ^_{n 40} J_urch Foliengießverfahren hergestellt werden. Einerevorstufen, wie Polymaleinsäureanhydrid können ^rc g ^ ^^_{Q ischen Lo}.ebenfalls hydrolysiert und te.lwe.se verestm werde^ ^ng^de ^y ^^^^_{wird her}.Ebenfalls zur Veresterung gee.gnct sind Sauren oaer g_einem p.^ ^_{eincr Fohe gegQ}Vorstufen, die «,polymerisiert sind m.t η^deren un geste Lösungsmittel verdampft, wöbe,gesättigten Kohlenwasserstoffenmit2 ^Kohlen oder g β_{che Foljc der Polysä}ure erhält,stoffatomen wie Äthylen, Propan^SSoSS-Sie Körper können dann aus diesem Film oder derStyrol oder mit niederen ungesättigten sauerstorm ausgestanzt oder geschnitten werden. WahlgenKohlenwasserstoffen -^.^ff ^ dfe tS weise können die Körper aus einer solchen Losung3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Alkohole, die lur "":_eef_Ormt werden.cstcrt would have been. Vr-r ^ tcrunc is a preferred group of polycarboxylic acids. This process of te.lwe.sen esterification is_Tcrpo |_yin cre of at least one ^ / ^ ungesatse.bstverständlich not limited to the treatment are Tc gj_{acid having} 3_{to 8 K} ohlenstoffvon Acrylsä_Ui cn. Any organic low Po ^ 3 ug cι_{Alkylcslern s} "i_ch he ^^ - unsaturated lycarbonsäure may be partly^v" esterified werj ^, v "nn Jörnen y ^._{because each A} ,_k ,₂ is necessary to achieve the desired hydrophobicity a .pn_{A particularly} preferred and the ratio of carbon to acidic water ".S Koh_{includes ft ()} ^_{5 75 mol percent} hydrogen / u . Other polyacids that oH zugiei ν J mole percent methacrylic acid by esterification improved ^ '^^ 35 mfassen_{Μο,t Acrylsä} acid. Homopolymerc of unsaturated lower Lardon ^_{OF INVENTION (Ju} r_{ate Körpe} verwendesäurcn, such as the lower Alkylacrylsauren, z. B Met._Polvcarb onic acids are organic in Losungsacrvl- and ethacrylic, crotonic and PropKM- y^ ^^ ^_Rb _ acid. Maleic - and fumaric acid. P ^ ", produced^by ^_{n 40} J_{by foil} casting. A revorstufen such as polymaleic anhydride can ^ rc g ^ ^^_{Q ischen Lo} . likewise hydrolyzed and te.lwe.se verestm be ^ ^ ng ^ de ^ y ^^ ^^_{will forth.} Also gee.gnct for esterifying acids OAER g_a p ^. ^_{eincr Fohe gegQ} precursors "are polymerized evaporated mt η ^ their un gesture solvent wöbe, saturated hydrocarbonshaving 2 ^ coals or_{if the polyacid contains} material atoms such as ethylene, propane^ SSoSS- They can then be punched or cut from this film or the styrene or with lower unsaturated oxygen. Wahlgen hydrocarbons - ^. ^ ff ^ dfe tS can the bodies from one such a solution 3 to 8 carbon atoms. Alcohols lur ""_ee f_O rmt.

weise Veresterung der oben ■ W»»™ ^J«^₅₀^gCg™ t_oft erwünscht. Weichmacher zu dem Polygeeignetsind, umfassen ^««^rrtoffaftohde. J«£ ^_zuzusetzen,_um dessen phys.ka-as esterification above ■ W »» ™ ^ J "^₅₀^{g C} g ™ t_of t desired of. Plasticizers for which poly are suitable include ^ «« ^ rrtoffaftohde. J "£ ^_add, phys.ka-_about its

vorzugsweise die Alkohol ^^^ip^,^!, lische Eigenschaften zu verbessern oder zu vanieren,stoffatomen, z.B. Methanol, Aftanol^soprop ^ s ^.^ ^_{machen ßeispiele fu}n-Butanol, Cyclohexanol, Octanol, die Decano^ Weichmacher für die erfindungsgemaßern-Dodecanol. Kombinationen von Alkoholen κοηη ^ ejgnei^ ^^^pharmazeutisch geeigneten Weichebenfallsangewandt werden. Formell die macher, die üblicherweise angewandt werden wuPolycarbonsäuren ^r allgememen Formell die ma>_utyl-_citrat, epoxidiiertes SojabohnenolÄthergruppen als Reste R enthalten tomei^ herge g^^^J^ Polyäthylenglykol, Propylengiystellt werden durch Copolymer* ^^en ^"^er^^ⁿ|^_e koldilaurat,Decanol, Dodecanol, 2-Äthylhexanolumtigten Carbonsäure mit onem ung^J^ ^"¹^_{6o 2} 2-Butoxyäthoxyäthanol. Die Menge an angewandz. B. Acrylsäure, Maleinsäure und Crotonsäure mit £z y^ j_ ^ ^ ^.^ ^^_{J(j Md}preferably the alcohol ^^^ ip ^, ^ !, to improve or change the properties of substances, e.g. methanol, Aftanol ^ soprop ^ s ^. ^ ^_{make ßbeispiele fu} n-Butanol, Cyclohexanol, Octanol, the Decano ^ plasticizers for the n-dodecanol according to the invention. Combinations of alcohols κοηη ^ ejgnei ^ ^^^ pharmaceutically suitable softs can also be used. Formally the makers that are usually used wu polycarboxylic acids ^ r in general formally the ma>_uty l-_c itrate, epoxidized soybean oil ether groups as residues R contain tomei ^ herge g ^^^ J ^ polyethylene glycol, propylene glycol are made by copolymers * ^^en ^ "^er ^^ⁿ | ^_e koldilaurate, decanol, dodecanol, 2-ethylhexanolum saturated carboxylic acid with onem ung ^ J ^ ^"¹ ^_{6o 2} 2-butoxyethoxyethanol. The amount of applied z. B. Acrylic acid, maleic acid and crotonic acid with £ zy ^ j_ ^ ^ ^. ^ ^^_{J (j Md}

Vinyläthern mit ungefähr 3 ^ ^β^Α^Κ_den Eigenschaften der angewandten PolycarbonsäuVinyl ethers with about 3 ^ ^ β ^ Α ^ Κ_de n properties of the applied polycarboxylic acid

stoffatomen, wie Methylvinylather Athylvmylather den tg_{inen können unge}fähr0,01bi_S0,2Geatoms, such Methylvinylather Athylvmylather the_{can inen} tg_unge fähr0,01bi_S 0,2Ge

Butylvinyläther und Hexylvinylather. Wegen der ren nn_£ S_{her Gcw}ichtsteil PolycaiButyl vinyl ether and hexyl vinyl ether. Because of the reindeer nn_£ S_{ago Gcw} maybe some Polycai

kleinen Zahl von Kohlenstoffatomen m v.elen «dieser «,.en ^^^_{Wenn fa dem}^^small number of carbon atoms m v.elen «these«, .en ^^^_{If fa dem}^^

ungesättigten Äther und Säuren kann «gJjSfJ⁵ SSuiematerid Weichmacher enthalten sind, we,unsaturated ethers and acids can "gJjSfJ⁵ SSuiematerid plasticizers are included, we,

um das gewünschte Verhältnis von KoWenstott ^ ^_{fi vor der Fo}^_{ng der ge}to the desired ratio of KoWenstott ^ ^_{fi before followingthe ge}

saurem Wasserstoff «»zustellen· *«ejubstanze ^^^_Endstruktur zugegeben, z. B. durch Loseacidic hydrogen «» supply · * «ejubstanze ^^^_{final structure} added, z. B. by lots

mit einem keinen carboxyhschen Wassersion enu. 609 620/3:with a no carboxy water ion enu. 609 620/3:

¹ 10¹ 10

oder Dispergieren in der Lösung, aus der die Form gegossen wird.or dispersing in the solution from which the mold is poured.

Das aktive Mittel wird von dem erfindungsgcmäöenAbgabekörper abgegeben durch Erosion des Polycarbonsäurekörpers, in dem das Mittel dispergiertist. Wenn der Körper erodiert, setzt er das dispergierte eingeschlossene Mittel frei. Die Polycarbonsäurc,aus der die ernndungsgemäßen Körper bestehen, ist im wesentlichen nicht gelocht und undurchlässigfür eine Diffusion des aktiven Mittels. Damit ist die Freisctzungsgeschwindigkcit des Mittels proprortionalder Erosionsgeschwindigkcit der Polycarbonsaurc. Wenn die Erosionsgeschwindigkcit konstentist ist auch die Fre.setzungsgeschwindigkeit desMittels konstant unter der Voraussetzung, daß die Dispersion des Mittels m dem Korper gleichmäßigist und daß der Bereich, der erodiert, konstantThe active agent is used by the inventionDispenser body delivered by erosion of the polycarboxylic acid body in which the agent is dispersedis. When the body erodes it releases the dispersed entrapped agent. The polycarboxylic acid,from which the body according to the invention consist is essentially not perforated and impermeablefor diffusion of the active agent. This means that the rate of release of the agent is proportionalthe rate of erosion of the polycarboxylic acid. When the erosion rate is constantis is also the rate of release of theMeans constant provided that the dispersion of the means m the body evenlyand that the area that erodes is constant

rv κ ,DiK- 4-rv κ, DiK- 4-

Die obengenannten Polycarbonsäuren erodierenThe above-mentioned polycarboxylic acids erode

mit geregelter Geschwindigkeit, wenn sie in eine Umgebung mit einem im wesentlichen konstanten pH-Wertgebracht werden. Umgebungen, in denen die erfindungsgemäßen Körper zu sehr günstigen geregeltenErosionsgeschwindigkeiten führen, umfassen wäßrige Umgebungen mit einem pH-Wert währendder Anwendung im Bereich von ungefähr 6 bis ungefahr 9. Um eine gleichmäßige Erosion und damiteine gleichmäßige Freisetzung des Mittels ;u ergeben.sollte der pH-Wert um nicht mehr als ungefähr ±0.5 Einheiten während <ier Lebensdauer des Körpers variieren. Bevorzugte Umgebungen variieren umnicht mehr als ± 0,4 Einheiten und besitzen einen mittleren pH-Wert im Bereich von ungefähr 6,5 bisungefähr 8,5. Je stärker alkalisch der pH-Wert ist um so schneller erodiert eine bestimmte Polycarbonsäureund setzt das eingeschlossene Mittel frei. Bei stärker sauren pH-Werten als ungefähr 6 ist die Erosionsgeschwindigkeitfür praktische Zwecke zu gering terial, das mit der Umgebung, in der der Körper angewandtwerden soll, verträglich ist, kann angewandt werden, wie z. B. Polyolefine, Acryl und nicht erodicrbarePolyester. Für inlrautcrinc Körper kann es von Nutzen sein, ein quellcnfähiges hydrophiles Polymerin den Körper anzuwenden, um diese in dem Uterus zu verankern. Geeignete hydrophile PoIymereumfassen z. Ii. Polyhydroxyäthylmelhacrylal und die vernetzten PolyacrylamideEs wird angenommen, daß die beobachteten gleichmäßigen und regelbaren Erosionsgcschwindig-Reitender Körper, umfassend hydrophobe Polycarbonsäuren mit im Mittel 8 bis 22 Kohlenstoffatomenfür jedes ionisierbare saure WasserstofTatom, erreichtat a controlled rate when in an environment with a substantially constant pHto be brought. Environments in which the body according to the invention is regulated very favorablyErosion rates include aqueous environments with a pH throughoutof application in the range of about 6 to about 9. To ensure even erosion and thusa steady release of the agent; u result.the pH should not increase by more than approximately ± 0.5 units during<ier lifespan of the body vary. Preferred environments vary byno more than ± 0.4 units and have an average pH in the range of about 6.5 toabout 8.5. The more alkaline the pH, the faster a certain polycarboxylic acid erodesand releases the trapped agent. At more acidic pH values than about 6, the rate of erosion istoo little material for practical purposes that relates to the environment in which the body is appliedis to be, is compatible, can be used, such as. B. polyolefins, acrylic and non-erodiblePolyester. For inlrautcrinc bodies it may be useful to have a swellable hydrophilic polymerin the body to anchor them in the uterus. Suitable hydrophilic polymersinclude e.g. Ii. Polyhydroxyäthylmelhacrylal and the crosslinked polyacrylamidesIt is assumed that the observed uniform and controllable erosion speed-ridingthe body comprising hydrophobic polycarboxylic acids having an average of 8 to 22 carbon atomsfor each ionizable acidic hydrogen atom

i_S werden auf Grund des Gleichgewichtes, das bei derErosion dieser Polycarbonsäuren auftritt.i_S are due to the equilibrium that occurs during the erosion of these polycarboxylic acids.

Wie in Formel I angegeben, können die crfindungs^{gemaß an}g^ewandtenPolycarbonsäuren dargestellt werden durch die Formel·As indicated in formula I, the crfindungs^{ACCORDING TO} can be displayedⁱⁿ g^Ewan DTEN polycarboxylic acids represented by the formula ·

_R2_R 2

_R„_R "

C-OH C-OH Γ —DHC-OH C-OH Γ -DH

Il VIl V

nj_e Carhnvvlonmn»« 11 1nj_e Carhnvvlonmn »« 11 1

n diTin 2*^Pl,n diTin 2 *^P l,^schwa^chc ^^schw a^chc ^

Wennti ™™^ne"?°™.Ifti ™ Brille^ne "? ° ™ .

werde^Toni er teinTT^r^F_K^USSIf^{keit 8}will ^ Toni er teinTT ^ r^F_K^USSI f^{keit 8}

bei die hidrönhi en Carboxylgruppen, wo-with the hidrönhi en carboxyl groups, where-

Folglich können die ernndungsgemäßen Körperangewandt werden, um Arzneimittel an solche Umgebungen in einem Säugetier oder Menschen abzugeben,die einen konstanten pH-Wert im Bereich von ungefähr 6 bis ungefähr 9 während der gesamtenAnwendungszeit besitzen. Im Gegensatz zu dem Gastrointestinaltrakt, der eine variable saure und basischeUmgebung darstellt, besitzen viele Bereiche des Säugetierkörpers im wesentlichen konstante pH-Wcrte,die in den gewünschten pH-Bereich von 6 bis9fallen. Zum Beispiel besitzt die Augenhöhlungeinen pH-Wert von ungefähr 7,4. Das Rektum hat einen pH-Wert von ungefähr 7,5. Der pH-Wert desUterus oder der Vagina beträgt konstant ungefähr 7,3, und der pH-Wert des Blutes ist üblicherweisekonstant bei ungefähr 7,2.Thus, the bodies of the present invention can be used to deliver drugs to environments in a mammal or human that have a constant pH in the range of about 6 to about 9 throughout the period of use. In contrast to the gastrointestinal tract, which is a variable acidic and basic environment, many areas of the mammalian body have substantially constant pH values falling within the desired pH range of6-9 . For example, the eye socket has a pH of about 7.4. The rectum has a pH of around 7.5. The pH of the uterus or vagina is constant at about 7.3 and the pH of the blood is usually constant at about 7.2.

Im allgemeinen sind die Polysäuren und ihre Erosionsprodukte für das Köφergewebe nicht reizend. Ineinigen Fällen kann es jedoch wünschenswert sein, den erfindungsgemäßen Körper, der angewandt wirdum Arzneimittel an den Säugefierk8rpeni abzugebenmit einem nicht störenden Material zu überlebetwie einem hydrophilen Polymer, z. B. Polyvinyl^ holder Gelatine, um die Verträglichkeit L er-In general, the polyacids and their erosion products are not irritating to the body tissue. Inhowever, in some cases it may be desirable to employ the body of the inventionto deliver drugs to the mammalian fiery penisurvived with a non-interfering materialsuch as a hydrophilic polymer, e.g. B. Polyvinyl ^ holder gelatine, to ensure compatibility

Für'die erfindungsgemäßen Κο_φεΓ können nichterodierbare Materialien als Strukturelemente oder Kerne angewandt werden, ,rgendein polares Ma-_{For Κο φεΓ} according to the invention, non-erodible materials can be used as structural elements or cores, some polar material

₄₀ r imerkcUe
die KeS einen
und f SS
Seii₄₀ ri mark
the KeS one
and f SS
Seii

deäußeren
d_n Selbst
Sberfäche
udeouter
d_n self
Surface
u

I
C —O-GruppenI.
C-O groups

Il
ⁿIl
ⁿ

^hy^d.^roP^h.^oben Γ⁰'*'^h y^d .^ro P^h .^above Γ⁰ '*'

,'" ^¹"⁵⁵¹?^^{11 in Losun}8·, '"^¹ "⁵⁵¹ ? ^^{11 in Losun} 8 ·

η_ρ°?^133ΐ1Ρ^{η tr}.^{lU n}"^{r a}"ΐί P^V^^onsaurekorperη_ρ °?^133ΐ1 Ρ^{η tr} .^{lU n} "^ra " ΐί P ^ V ^^ onsaurekorper

?-^g™^F1f^slS^{keit m d}'^e? -^g ™^F1 f^sl S^{keit md} '^e

"fⁱⁿfⁿ'^kan" "^.^εΐηεauftreten, da die mnew_eeSichSί S· i!
vie höheren ηκ! w ΪΙ"
pen ΐde oC^ ΰ α-
^ vorhin^e'H ™"fⁱⁿ fⁿ '^kan ""^.^εΐηε occur because the mnew_e eSichSί S · i!
much higher ηκ! w ΪΙ "
pen ΐde oC ^ ΰ α-
^ earlier^e 'H ™

^{StärkerStronger}

Ξεϊ werdet Ä
k h'?^gfΞεϊ will be Ä
k h '?^g f

gewcht sehr emp-weighted very much

P^H^"^derung -^{und sich}THydroniumion« ge^^S'^ch™⁰^^Ρθ'ΓP^H ^ "^derun g -^andT hydronium ion« ge^^S '^ch™⁰ ^^Ρθ ' Γ

P^H-^{Wert in dem Be}'f-" '^^eine^^itereP^H -^{value in the Be} 'f- "' ^^one ^^iter

denthe

überraschend gering und besonders gut geeignet für erodierbare Körper wie Körper der Fig. 1, die dazubestimmt sind, Mittel über längere Zeiträume von ungefähr I bis 2 h bis zu ungefähr 60 Tagen freizusetzen.Um wirksam zu arbeiten, muß eine gewisse Entfernung der Hydroniumioncn stattfinden, wiedurch Zugabe von frischer Flüssigkeit oder Base oder mit Hilfe eines Puffers.surprisingly small and particularly well suited for erodible bodies such as the body of FIGare designed to release agents for extended periods of time from about 1 to 2 hours to about 60 days.In order to work effectively, some removal of the hydronium ions must take place, such asby adding fresh liquid or base or with the help of a buffer.

Die diesen bestimmten Polycarbonsäuren innewohnende selbstbegrenzende pH-Regelung bietet denweiteren Vorteil, daß sie verhindert, daß der pH-Wcrt der angewandten Flüssigkeit auf Grund einerübermäßigen Freisetzung von Hydroniumionen auf eine Höhe absinkt, die reizend oder korrodierendwirkt.The self-limiting pH control inherent in these particular polycarboxylic acids provides theAnother advantage is that it prevents the pH of the applied liquid from being due to aexcessive release of hydronium ions drops to levels that are irritating or corrosiveworks.

Die genaue Erosionsgeschwindigkeit hängt zum Teil ab von der chemischen Natur der Polycarbonsäure.Je stärker hyrophob die Polysäure ist, um so größer ist die Anzahl von ionisierten Carbonsäuregruppen,die erforderlich ist, um die Säure löslich zu machen, und um so langsamer ist die Erosionsgeschwindigkeit.So kann durch eine Änderung der Hydrophobie bestimmter Polysäuren·, die erreichtwerden kann durch Änderung des Verhältnisses der Gesamtkohlcnstoffatome zu ionisierbaren Wasserstofratomenin dem erfindungsgemäßen Bereich, die Erosionsgeschwindigkeit geregelt werden.The exact rate of erosion depends in part on the chemical nature of the polycarboxylic acid.The more hydrophobic the polyacid, the greater the number of ionized carboxylic acid groups,which is necessary to make the acid soluble, and the slower the rate of erosion.Thus, by changing the hydrophobicity of certain polyacids · that achievedcan be achieved by changing the ratio of total carbon atoms to ionizable hydrogen atomsin the range according to the invention, the erosion rate can be controlled.

Die Erfindung wird an Hand der Zeichnungen näher erläutert.The invention is explained in more detail with reference to the drawings.

F i g. 1 zeigt, wie bereits festgestellt, allgemein einen erfindungsgemäßen Abgabekörper (Körper 10).Der Körper 10 umfaßt ein Arzneimittel 21, das in dem gesamten Polysäurekörper oder der Matrix 22dispergiert ist. Das Arzneimittel 21 kann verschiedene Konfigurationen in dem Körper 10 annehmen.Es kann in Form von flüssigen oder festen Teilchen, Tröpfchen, einem Kolloid, einer molekularen Lösungoder in einer anderen Form vorliegen, die in dem gesamten Körper 22 dispergiert ist. Der Körper10 ist geschnitten dargestellt, um anzuzeigen, daß die Länge wesentlich größer ist als die Dicke. Einbesonders günstiges Erosions- und Freisetzungssystem erhält man, wenn die Dicke kleiner ist als eine deranderen Dimensionen. Vorzugsweise beträgt die Dicke weniger als lO°/o der Länge oder Breite. Miteiner solchen Konfiguration wird während der gesamten Erosionszeit eine im wesentlichen konstanteOberfläche erzielt. Da die Erosionsgeschwindigkeit und damit die Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittelsproportional sind der Oberfläche, erhält man eine konstante Freisetzungsgeschwindigkeit oder eineGeschwindigkeit nullter Ordnung. Typische Formen für solche Abgabekörper nullter Ordnung sind eineScheibe von 9 mm und ein Ellipsoid von 6-12 mm,die jeweils gestanzt sind aus einer 0,4 mm dicken arzneimittelhaltigenPolycarbonsäurefolie.F i g. As already stated, FIG. 1 generally shows a dispensing body (body 10) according to the invention.The body 10 includes a drug 21 which is throughout the polyacid body or matrix 22is dispersed. The drug 21 can take on various configurations in the body 10.It can be in the form of liquid or solid particles, droplets, a colloid, a molecular solutionor in some other form dispersed throughout body 22. The body10 is shown in section to indicate that the length is substantially greater than the thickness. AA particularly favorable erosion and release system is obtained when the thickness is smaller than one of theother dimensions. The thickness is preferably less than 10% of the length or width. Withsuch a configuration becomes essentially constant throughout the erosion timeSurface achieved. Because the rate of erosion and thus the rate of release of the agentare proportional to the surface, one obtains a constant release rate or aZero order speed. Typical shapes for such zero order delivery bodies areDisc of 9 mm and an ellipsoid of 6-12 mm,each punched from a 0.4 mm thick drug-containing polycarboxylic acid film.

Fi g. 2 zeigt als Nr. 20 eine Ausführungsform deserfindungsgemäßen Körpers, mit dem eine variable Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittels erreicht werdenkann. Der Körper 20 besteht aus einer Reihe von drei konzentrischen Schichten. Die äußere Schichtumfaßt eine Matrix 22 aus einer ionisierbsren hydrophobenPolycarbonsäure nach der Erfindung, die das Mittel 21 mit einer geregelten Geschwindigkeit übereinen längeren Zeitraum freisetzen kann in der gleichen Weise, wie die Matrix des Körpers 10. Wenn dieäußere Schicht, umfassend die Matrix 22 und das Mittel 21, erodiert ist, ist die mittlere Schicht 31 derUmgebung ausgesetzt und beginnt zu erodieren. Die Schicht 31 besteht aus einem biologisch erodierbarenMaterial, günstigerweise entweder der gleichen oder einer anderen hydrophoben Polycarbonsäure, die inder Matrix 22 angewandt wird. Die Schicht 31 enthält, wie in der Zeichnung angegeben ist, kein Mittel,und während ihrer Erosion wird kein Mittel freigesetzt. Wenn die Schicht 31 erodiert ist, wird die innersteSchicht, umfassend eine hydrophobe Polycarbonsäurematrix 22, die Teilchen des Mittels 21adispergiert enthält, der Umgebung ausgesetzt. Wenn die Matrix 22a erodiert, wird das Mittel 21a mit geregelterGeschwindigkeit über einen längeren Zeitraum freigesetzt. Viele Variationen des Körpers 20sind offenkundig. Zum Beispiel kann eine größere Anzahl Schichten angewandt werden. VerschiedeneMittel oder Konzentrationen können in den einzelnen Schichten angewandt werden oder es können Polysäurenmit verschiedenen Erosionsgeschwindigkeiten in verschiedenen Schichten angewandt werden.Fi g. 2 shows as no. 20 an embodiment of theBody according to the invention, with which a variable rate of release of the agent can be achievedcan. The body 20 consists of a series of three concentric layers. The outer layercomprises a matrix 22 of an ionizable hydrophobicPolycarboxylic acid according to the invention, which the means 21 at a controlled rate overcan release a longer period in the same way as the matrix of the body 10. When theouter layer, comprising the matrix 22 and the means 21, is eroded, the middle layer 31 is theThe environment is exposed and begins to erode. The layer 31 consists of a bio-erodible oneMaterial, conveniently either the same or a different hydrophobic polycarboxylic acid used inthe matrix 22 is applied. As indicated in the drawing, the layer 31 does not contain any meansand no agent is released during their erosion. When layer 31 is eroded, it becomes the innermostLayer comprising a hydrophobic polycarboxylic acid matrix 22, the particles of the agent 21acontains dispersed, exposed to the environment. When the matrix 22a erodes, the means 21a is also regulatedSpeed released over a longer period of time. Many variations of the body 20are obvious. For example, a greater number of layers can be used. DifferentAgents or concentrations can be used in the individual layers or polyacids can be usedwith different erosion rates in different layers.

Die F i g. 3 zeigt eine teilweise aufgeschnittene perspektivische Ansicht eines scheibenförmigen erfindungsgemäßenKörpers 30. Der Körper 30 umfaßt Teilchen des Mittels 21, dispergiert in dem Körper 22aus Polycarbonsäure. Wenn der Körper 22 erodiert, wird das Mittel 21 freigesetzt. Ein Körper dieser Formkann Anwendung finden als Zusatz zu landwirtschaftlichen Mitteln zur langsamen Freisetzung einer Vielzahlvon wirksamen Mitteln wie Bioeiden, Düngemitteln u. ä. zu Flüssigkeiten mit einem konstantenpH-Wert. Ein Körper mit einer solchen Form kann auch Anwendung finden als Depot für Arzneimittel.Zum Beispiel kann er in den Augensack eingeführt werden, um dort Arzneimittel für das Auge mit einergeregelten Geschwindigkeit über längere Zeit freizusetzen. Erfindungsgemäße Augeneinsätze können angewandtwerden, um Arzneimittel freizusetzen, die im wesentlichen in Wasser unlöslich sind sowie solche,die im wesentlichen wasserlöslich sind. Es ist jedoch bevorzugt, daß die für erfindungsgemäße Augeneinsätzeangewandten Arzneimittel nicht sehr stark wasserlöslich sind. Die besten Ergebnisse werden erzielt,wenn die Arzneimittel in einer Form vorliegen, die in der Tränenflüssigkeit in einem Ausmaß von nichtmehr als ungefähr 20 000 ppm, bezogen auf das Gewicht, löslich ist.The F i g. 3 shows a partially cut-away perspective view of a disk-shaped according to the inventionBody 30. Body 30 comprises particles of agent 21 dispersed in body 22from polycarboxylic acid. When the body 22 erodes, the agent 21 is released. A body of this shapecan find application as an additive to agricultural slow release agents of a varietyfrom effective agents such as bio-oids, fertilizers and the like to liquids with a constantPH value. A body with such a shape can also be used as a depot for drugs.For example, it can be inserted into the eye sac in order to provide medicines for the eye with ato release regulated speed over a longer period of time. Eye inserts according to the invention can be usedto release drugs that are essentially insoluble in water and those that arewhich are essentially water soluble. However, it is preferred that those for eye inserts according to the inventionapplied drugs are not very soluble in water. The best results are achievedwhen the drugs are in a form that is not present in the tear fluid to the extent ofgreater than about 20,000 ppm by weight is soluble.

Die F i g. 4 zeigt eine teilweise aufgeschnittene perspektivische Ansicht einer Vorrichtung 40 zur Anwendungeines erfindungsgemäßen Körpers für Freisetzung eines wirksamen Mittels an eine wäßrige Umgebungmit konstantem pH-Wert. Die Vorrichtung 40 umfaßt das aktive Mittel 21 dispergiert in dem Körper22 aus Polycarbonsäure. Das Material ist eingeschlossen in einem netzartigen Behälter 32 mit einemRing 33 an der Oberseite und Bändern oder Fäden 34 an dem Ring33. Die Vorrichtung40 kann z.B. inein Wasserklosett gehängt und dort mit Hilfe von Befestigungsvorrichtungen befestigt werden, wo sieein Detergens-Desinfektionsmittel oder ähnliches an das darin enthaltene Wasser abgeben kann. Die Vorrichtung40 kann auch in einem Geschirrspüler oder einer Waschmaschine angebracht werden, wo sie alsaktives Mittel Waschzusätze, Wasserweichmacher, Mittel zur Verhinderung von Fleckenbildung oderWeichmacher für Stoffe an das Waschwasser in abgemessenen Mengen abgibt Ähnlich kann ein Körper40, enthaltend als aktives Mittel Korrosionshemmstoffe oder Schmiermittel, in ein Kühlsystem vonThe F i g. 4 shows a partially cut-away perspective view of a device 40 for usea body of the invention for delivery of an active agent to an aqueous environmentwith constant pH. The device 40 includes the active agent 21 dispersed in the body22 from polycarboxylic acid. The material is enclosed in a net-like container 32 with aRing 33 on the top and ribbons or threads 34 on ring 33. The device 40 can e.g.a water closet and attached with the help of fasteners where they area detergent disinfectant or similar can release into the water it contains. The device40 can also be placed in a dishwasher or washing machine where it is used as aactive agent detergent additives, water softeners, agents to prevent staining orA body can do a similar thing with emollients for substances into the wash water in measured quantities40, containing as active agent corrosion inhibitors or lubricants, in a cooling system of

1313th

Kraftfahrzeugen gebracht werden, wo er ein derarti- läuft die Erosion so nacheinander ab, daß zurächstMotor vehicles are brought where it is such- the erosion runs so one after the other that it grows again

ges Mittel über einen langen Zeitraum abgibt. die SchichtAerodiert, dann die SchichtBusw.given remedy over a long period of time. layerA erodes, then layerB , etc.

Die Fig. 5, 6 und 7 betreffen Ausführungsformen Die in den erfindungsgemäßen Korpern angedeserfindungsgemäßen Körpers, die geeignet sind, wandte Menge an aktivem Mittel kann in einem wei-Arzneimittelan Säugetiere oder Menschen abzu- 5 ten Bereich schwanken, je nach der Art des Mittelsgeben. Fig. 5 zeigt ein Suppositorium50, das geeig- und der gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeitnet ist zur rektalen oder vaginalen Anwendung. und der Grüße und Art der Korper, in denen das Mit-DasSuppositorium 50 besitzt ein abgerundetes obe- tel angewandt wird. Die Menge kann variieren vonres Ende, um eine einfache schmerzlose Einführung der minimalen wirksamen Einzeldosis des angevvandzuermöglichen. Das Suppositorium 50 umfaßt ein io ten Mittels bis zu einer maximalen Menge des Mittels,Arzneimittel 21, das in dem Polycarbonsäurekörper die begrenzt ist durch die Größe und/oder Erosions-22dispergiert ist. Wenn sie in die Vagina oder das charakteristika der Körper. Im allgemeinen ist dasRektum mit konstantem pH-Wert eingeführt wird, Mittel üblicherweise in einer Menge bis zu ungefährerodiert die Vorrichtung 50 und setzt das Arzneimittel 90 °/o des Gewichtes der Polycarbonsaure vorhanden,mit geregelter Geschwindigkeit über einen längeren 15 Die Geschwindigkeit der Erosion und FreisetzungZeitraum frei. des Mittels aus dem erfindungsgemäßen Material In Fig. 6 ist ein intrauteriner erfindungsgemäßer kann experimentell in vitro bestimmt werden, indemKörper60zur Freisetzung von Arzneimittel darge- man sie unter Bedingungen des simulierten Mediums,stellt. Der Abgabekörper 60 umfaßt einen Körper aus in dem sie angewandt werden sollen, untersucht. ZumPolycarbonsaure 22, in dem Arzneimittelteilchen 21 10 Beispiel kann die Erosionsgeschwindigkeit eines Kördispergiertsind. Der Körper 60 besteht aus zwei zu- pers in einem bewegten Wasserstrom bestimmt wersammenhängendenSchleifen, von denen jede einen den, indem man einen Körper in einen solchen StromQuerschnittsdurchmesser von ungefähr 1,5 bis 2,5 cm bringt und ihn wiederholt wiegt, um seinen Gewichtsbesitzt.Die größere der beiden Schiefen ist geeignet, verlust zu bestimmen. Ähnlich kann die Erosionsumin der Uterushöhlung 36 zu liegen, wo sie mit den 25 geschwindigkeit eines Materials in TränenflüssigkeitSeiten 37 sowie dem Fundus uteri 38 in Berührung bestimmt werden, wie sie bei einem Augeneinsatz aufsteht.Die kleinere Schleife befindet sich in dem tritt, indem man eine kleine abgewogene Probe desUterushals und trägt dazu bei, den Körper 60 in der Materials in eine 0,026-m-HCO₃-Lösung mit einemUterushöhlung 36 zu halten. Der Körper 60 erodiert pH-Wert von ungefähr 7,2 (simulierte Augenflüssiglangsamin dem Uterus und setzt das Arzneimittel 21 30 keit) bei Körpertemperatur (37° C) bringt und inüber eine lange Zeit frei. Zeitabständen bewegt und in Zeitabständen die in die Die F i g. 7 zeigt einen anderen erfindungsgemäßen Lösung erodierte Menge des Materials mißt. Um dieintrauterinen arzneimittelfreisetzenden Körper 70. In-vivo-Ergebnisse genau vorherzusagen, ist es not-DieserKörper besitzt eine T-förmige Konfiguration wendig, die In-vitro-Geschwindigkeiten mit einer exmiteinem Querglied 41 an einem nach unten ragen- 35 perimentell bestimmten Konstante zu multiplizieren,den vertikalen Glied 39 und ist ebenfalls geeignet, in die Unterschiede in der Bewegungsgeschwindigkeitdie Uterushöhlung 36 eingeführt zu werden, wo er und der Flüssigkeitsvolumen zwischen dem lebendengegebenenfalls die Seiten 37 sowie den Fundus uteri Körper und der In-vitro-Versuchsapparatur berück-38berührt. Der Körper 70 ist vorzugsweise mit abge- sichtigt. Diese Konstante kann abgeleitet werden, inrundeten,nicht traumatisierenden Enden versehen 40 dem man zunächst eine Vielzahl kleiner abgewogenerund einem Faden 42 an dem nach unten ragenden Proben des Materials in eine Vielzahl von Augen ein-Ende39 an dem entgegengesetzten Ende wie dem führt und anschließend in einem Zeitraum die ProbenLeii- oder Einführende zur Entfernung des Körpers herausnimmt und wiegt. Die so bestimmte Geschwin-70mit der Hand aus dem Uterus 36. Der Faden kann digkeit, dividiert durch die Erosionsgsschwindigkeit,aus irgendeinem geeigneten Material bestehen, z. B. 45 die mit dem gleichen Material in vitro beobachtetchirurgischem Nylonfaden mit einer Dicke von unge- wird, entspricht der erforderlichen Konstante,
fähr 0,05 mm u. ä. Die Erfindung wird durch die folgenden nicht ein-Der Körper 70 wird hergestellt mit einem inneren schränkenden Beispiele näher erläutert. Unter TeilenKern 42, der kein Arzneimittel enthält, und einer sind, soweit nicht anders angegeben, immer Gewichtsäußeren Schicht 22 aus Polycarbonsaure, in der das 50 teile zu verstehen.
Arzneimittel dispergiert ist. Die Dicke der Schicht 22 . . .
ist klein, verglichen mit dem Bereich des Körpers 70. Beispiel!
So ändert sich der Erosionsbereich während der Ero- Ein Körper, der geeignet ist zur Freisetzung einessionsdauer nicht wesentlich, und die Erosionsge- Arzneimittels in dem Bereich des Auges mit einemschwindigkeit bleibt im wesentlichen konstant. 55 kosntanten pH-Wert unter Verwendung einer hydro-DieF i g. 9 zeigt einen erfindungsgemäßen Augen- phoben Polycarbonsaure mit im Mittel 8 bis 22 Koheinsatz80, der zeigt, wie viele Variablen verändert lenstoffatomen für jedes ionisierbare saure carboxywerdenkönnen, um die Geschwindigkeit und Dauer lische Wasserstoff atom, enthaltend Hydrocortison,der Arzneimittelfreisetzung zu regeln. Der Augenein- wird auf die folgende Weise hergestellt:
satz80 umfaßt sechs Schichten, bezeichnet als Schich 60 » ,, ,,_n , u ■■
tenAbisF.Die SchichtenAbisEumfassen jeweils^A· "^ellung von Polycarbonsaure
eine Matrix aus einer hydrophoben Polycarbonsaure 12,6 g (0,10 Äquivalent) Äthylen/Maleirüäureannachder Erfindung, in der Arzneimittelteilchen 21 hydrid/Copolymer werden gerührt mit 50 cm¹¹dispergiert sind. Die SchichtFumfaßt eine langsam (0,4MoI) n-HexylalkohoI 7 h bei 120 bis 125° C. Dieerodierende Polycarbonsaure, die kein Arzneimittel 65 Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt undenthält. Die Erosionsgeschwindigkeit der SchichtFnach und nach Methylenchlorid bis zum Trübungsist langsam genug, daß sie nicht erodiert, bis die fünf punkt zugegeben. Dann wird mehr Methylenchloriddarüberliegenden Schichten verschwunden sind. So zugegeben, um das Produkt auszufällen (Gesamt-5, 6 and 7 relate to embodiments. The amount of active agent used in the bodies according to the invention of the body according to the invention that are suitable may vary in a range to be used in mammals or humans, depending on the type of drug Give means. Fig. 5 shows a suppository 50 which is suitable and the desired rate of release net for rectal or vaginal use. and the greetings and types of bodies in which the Mit-The suppository 50 has a rounded obe-tel is used. The amount may vary from the end to allow easy painless introduction of the minimum effective single dose of the agent used. The suppository 50 comprises an io th agent up to a maximum amount of the agent, drug 21, which is dispersed in the polycarboxylic acid body which is limited by size and / or erosion 22. When in the vagina or in the characteristics of the body. In general, the rectum is introduced at constant pH, agent usually in an amount up to about the device 50 erodes and exposes the drug to 90% of the weight of the polycarboxylic acid present, at a controlled rate over an extended period of 15 The rate of erosion and release period free. of the agent made from the material according to the invention. In FIG. 6, an intrauterine device according to the invention can be determined experimentally in vitro in that the body60 for the release of drugs is represented under the conditions of the simulated medium. The dispensing body 60 comprises a body in which they are to be applied. For polycarboxylic acid 22, in the drug particles 21 10 example, the erosion rate of a Kördisperse are. The body 60 consists of two loops that are determinedly coherent in a moving water stream, each of which creates one by placing a body in such a stream with a cross-sectional diameter of approximately 1.5 to 2.5 cm and repeatedly weighing it around its own Possessed of weight. The larger of the two crookednesses is suitable for determining loss. Similarly, the erosion can lie in the uterine cavity 36, where it is determined to be in contact with the speed of a material in tear fluid pages 37 and the fundus uteri 38 as it stands up when the eye is used. The smaller loop is located in which one enters by taking a small weighed sample of the uterine neck and helps to hold the body 60 in the material in a 0.026 m HCO₃ solution with a uterine cavity 36. The body 60 erodes pH of about 7.2 (simulated eye fluid slowly in the uterus and releases the drug 21 30 speed) at body temperature (37 ° C) brings and releases in over a long time. Moved at time intervals and at time intervals the in the F i g. Figure 7 shows another solution according to the invention measuring eroded amount of material. In order to accurately predict the intrauterine drug-eluting body 70. In vivo results, it is necessary- This body has a T-shaped configuration that is manoeuvrable, the in vitro velocities with an exmit a transverse member 41 on a downward 35 projecting 35 experimentally determined Constant to multiply the vertical limb 39 and is also suitable to be introduced into the differences in the speed of movement of the uterine cavity 36, where it and the volume of fluid between the living and possibly the sides 37 as well as the fundus uteri body and the in vitro experimental apparatus beck-38 touched. The body 70 is preferably also intended. This constant can be derived by providing rounded, non-traumatizing ends 40 by first passing a plurality of small, weighed and thread 42 on the downwardly projecting sample of the material into a plurality of eyes 39 at the opposite end as this and then takes out and weighs the specimen for removal of the body during a period of time. The speed thus determined by hand from the uterus 36. The thread can be made of any suitable material, e.g. B. 45, which is observed with the same material in vitro surgical nylon thread with a thickness of un-, corresponds to the required constant,
about 0.05 mm, etc. The invention is not illustrated by the following: The body 70 is made with an internal limiting example. Unless otherwise stated, parts of core 42, which contains no drug, and one part are always the outer weight layer 22 made of polycarboxylic acid, in which the 50 part is to be understood.
Drug is dispersed. The thickness of layer 22. . .
is small compared to the area of the body 70. Example!
Thus, the erosion area does not change significantly during the erosion, and the erosion drug in the area of the eye remains essentially constant at a rate. 55 constant pH using a hydro-die F i g. 9 shows an ophthalmic polycarboxylic acid according to the invention with an average of 8 to 22 carbon inserts 80, which shows how many variables can be changed for each ionizable acidic carboxy in order to regulate the rate and duration of the drug release. The eye opening is made in the following way:
sentence80 comprises six layers, designated as layer 60 »,, ,,_n , u ■■
thA toF. LayersA toE each comprise^A · "^ osition of polycarboxylic acid
a matrix of a hydrophobic polycarboxylic acid 12.6 g (0.10 equivalent) ethylene / maleic acid according to the invention, in which drug particles 21 hydride / copolymer are stirred with 50 cm^{11 are} dispersed. LayerF comprises a slowly (0.4 mol) n-hexyl alcohol for 7 hours at 120 to 125 ° C. The erosive polycarboxylic acid, which contains no drug solution, is cooled to room temperature and contains. The rate of erosion of layerF gradually methylene chloride until it becomes cloudy is slow enough that it does not erode until the five point is added. Then more methylene chloride overlying layers are gone. So added to precipitate the product (total

15 1615 16

IOIO

volumen 3 1). Der Niederschlag wird gründlich mit und Arzneimittelfreisetzung zeigen, als sie in denvolume 3 1). The precipitate will be thorough with and will show drug release as it enters the

Methylenchlond ausgewaschen. Das Lösungsmittel simulierten (in vitro) Versuchen beobachtet wurde,wird dekantiert und das Produkt in 75cm^:· warmem Ungefähr 175 +-Stunden sind erforderlich für eineWashed out methylene chloride. The solvent simulated (in vitro) experiments observed is decanted and the product in 75cm^: · Warm Approximately 175+ hours are required for one

Aceton gelöst. Es wisd Methylenchlond bis zum Trü- „ .. .. ^ . ^₁-, in vivo
bungspunkt zugegeben. Dann wird weiteres Methy- 5^vollstand|g^e Erosion. Der Faktor ^-^— ent-Dissolved acetone. It wisd Methylenelond up to the cloud ".. .. ^. ^₁ -, in vivo
exercise point added. Then further methyl^{becomes complete |} g^e erosion. The factor ^ - ^ - de-

lenchlorid zugegeben, um das Produkt auszufällen spricht 0,01.Lene chloride added to precipitate the product speaks 0.01.

(Gesamtvolumen 21). Der Niederschlag wird dann Während der In-vivo-Versuche wurden die Kaningründlichmit Methylenchlond ausgewaschen. Das chen sorgfältig auf das Auftreten von Augenreizungen(Total volume 21). The precipitate then became thoroughly during the in vivo experimentswashed out with methylene chloride. The chen carefully for the appearance of eye irritation

Lösungsmittel wird dekantiert und das Produkt in untersucht. Nach dem Draize-Verfahren zur MessungSolvent is decanted and the product is examined in. According to the Draize method for measurement

75 cm=' Aceton gelöst. Die Lösung wird in einen io der Augenreizung wurde auf die folgenden ZuständePolypropylenbehälter gegeben und das Lösungsmitel geachtet: Hyperämie, ödem und Nekrosis dsr Lider;75 cm = 'acetone dissolved. The solution will result in an io the eye irritation was due to the following conditionsPut the polypropylene container and respect the solvent: hyperemia, edema and necrosis of the eyelids;

im Vakuum bei 50° C entfernt, wobei man das Poly- Hyperämie, Tränenbildung, Bindehautschwellung undmerprodukt erhält. Das Infrarotspektrum des Poly- Nekrosis der Bindehaut; Exudat von der Bindehaut;removed in vacuo at 50 ° C, with the poly-hyperemia, tear formation, conjunctival swelling andmerproduct receives. The infrared spectrum of the polynecrosis of the conjunctiva; Exudate from conjunctiva;

mers zeigt breite Banden bei 1680 und 1780 cm"', Follical-Hypertrophie und Schädigung der Hornhautmers shows broad bands at 1680 and 1780 cm "', follical hypertrophy and damage to the cornea

die die Estercarboxylgruppe angeben. Die Titration 15 oder Iris. Während der Zeit der Untersuchung dieserindicating the ester carboxyl group. The titration 15 or iris. During the time of investigating this

mit einer Base zeigt, daß der Hexylhalbester von Augeneinsätze wurde im schlimmsten Falle einewith a base shows that the hexyl half ester of eye inserts became a worst case scenario

Maleinsäure gebildet worden ist und so das Verhält- leichte Reizung beobachtet,
nis von Gesamtkohlenstoffatomen zu ionisierbarenMaleic acid has been formed and so the situation - slight irritation is observed,
nis of total carbon atoms to ionizable

Wasserstoffatomen im Mittel 12:1 beträgt. Die Hy- B e i s ρ i e 1 e 2 bis 6Hydrogen atoms is on average 12: 1. The Hy- B e i s ρ i e 1 e 2 to 6

drophobie einer Probe des Polymers wird untersucht 20The drophobia of a sample of the polymer is investigated 20

durch Messung ihrer Wasserabsorption, und es zeigt Der Augeneinsatz nach Beispiel 1 A und B wirdby measuring their water absorption, and it shows The eye insert according to Example 1 A and B is

sich, daß sie nur 6 Gewichtsprozent Wasser aufnimmt. 5mal wiederholt mit einer Variation. Der molarethat it absorbs only 6 percent by weight of water. Repeated 5 times with a variation. The molar

η u_Orrf»n„n_n ~- ^uj .· L 1 · Überschuß von n-Hexanol, der im Beispiel 1 ange-η u_O rrf »n" n_n ~ - ^u j. · L 1 · Excess of n-hexanol, which is shown in Example 1

B. Herstellung eines hydrocort.sonhalt.gen_{d wurd wird} j_{h eine} »^^_Men*B. Manufacture of a hydrocort.sonhalt.gen_{d was} j_{h a} »^^_Men *

Augeneinsatzes , »n 1 j j r 1 jEye insert, »n 1 j j r 1 j

25 anderer Alkanole, und zwar der folgenden:25 other alkanols, namely the following:

1,8 g des Halbesterpolymers nach A werden in1.8 g of the half-ester polymer according to A are in

5 cm³ Aceton unter Rühren bei 25° C gelöst. 0,2 g Beispiel Alkanol5 cm^{3 of} acetone dissolved at 25 ° C. with stirring. 0.2 g example alkanol

fein zerteiltes Hydrocortison werden unter Rühren in 2 n-Butanolfinely divided hydrocortisone are stirred in 2 n-butanol

der Lösung dispergiert. Die entstehende viskose Di- 3 n-Pentanoldispersed in the solution. The resulting viscous di- 3 n-pentanol

spersion wird auf einen Polyäthylenfilm zu einer Naß- 30 4 n-HeptanolSpersion is applied to a polyethylene film to a wet 30 4n-heptanol

dicke von ungefähr 0,75 mm gezogen. Die gegossene⁵ n-Octanolabout 0.75 mm thick. The poured⁵ n-octanol

Platte wird sorgfältig getrocknet, wobei man eine⁶ n-DodecanolPlate is carefully dried, using a⁶ n-dodecanol

0,3 mm dicke trockene Folie erhält. Die entstehende0.3 mm thick dry film is obtained. The emerging

Folie wird von der Polyäthylenfolie durch Abstreifen Das Verhältnis von GesamtkohlenstoRatomen zuFilm is stripped from the polyethylene film by stripping the ratio of total carbon atoms to

entfernt und Vorrichtungen der gewünschten Form 35 ionisierbaren carboxylischen Wasserstoffatomen in je-removed and devices of the desired form 35 ionizable carboxylic hydrogen atoms in each

und Größe ausgestanzt. Eine kreisförmige Scheibe mit dem der entstehenden Halbester ist das folgende:and size punched out. A circular disc with that of the resulting half-esters is the following:

6 mm Durchmesser wiegt 7 mg und enthält 0,7 mg6 mm in diameter weighs 7 mg and contains 0.7 mg

Hydrocortison. Beispiel VerhältnisHydrocortisone. Example ratio

2 102 10

C. Untersuchung der Einsätze₊₀ 3 11C. Investigation of the missions₊₀ 3 11

Eine Reihe von 0,3 mm dicken Augeneinsätzen, die 4 13A series of 0.3mm thick eye inserts that are 4 13

entsprechend B hergestellt worden sind, werden je- 5 15have been produced according to B, each 5 15

weils in 60 cm³ Anteile simulierter Tränenflüssigkeit 6 ' *>because in 60 cm³ proportions of simulated tear fluid 6 '*>

(Wasser enthaltend 0,1 Mol K₂HPO₄ pro Liter mit(Water containing 0.1 mol of K₂ HPO₄ per liter with

einem im wesentlichen konstanten pH-Wert von 7,4) 45 Die Wasserabsorptionstests zeigen, daß die Progegebenund 40 min bei 37° C bewegt. Anschließend dukte zunehmend hydrophob sind, wobei das Produktwerden die Augeneinsätze aus der Flüssigkeit ent- des Beispiels 2 zu der größten Aufnahme führt undfernt, getrocknet und gewogen. Die Proben der simu- das Produkt 6 zu der geringsten Wasseraufnahme,
lierten Tränenflüssigkeit werden durch Ultraviolett- Erosionstests unter den simulierten Bedingungenabsorption bei 248 nm Wellenlänge auf den Hydro- 50 entsprechend Beispiel 1 C werden durchgeführt. Escortisongehalt untersucht. Die Ergebnisse dieser Un- werden konstante Erosions- und Freisetzungsgetersuchungenzeigen, daß die Einsätze in dieser Lö- schwindigkeiten für jedes der Materialien beobachtet,sung von simulierter Tränenflüssigkeit in 40 min mit Die Ergebnisse dieser Versuche sowie die In-vivoeinergleichmäßigen Geschwindigkeit erodieren und Versuche, die vorhergesagt werden können unteidaß die Freisetzung des Arzneimittels mit der Erosion 55 Anwendung des in Beispiel 1 C berechneten Faktors,parallel läuft. Die Erosionsgeschwindigkeit in vitro sind die folgenden:
konnte um nahezu zwei Größenordnungen herabgesetzt werden, durch Herabsetzung der Pufferkonzen- Tabelle Ian essentially constant pH of 7.4) 45 The water absorption tests show that the sample is given and agitated at 37 ° C. for 40 minutes. Subsequently, products are increasingly hydrophobic, the product being the eye inserts from the liquid leads to the largest absorption and removed, dried and weighed in example 2. The samples of simu- the product 6 to the lowest water absorption,
Lated tear fluid are carried out by ultraviolet erosion tests under the simulated conditions absorption at 248 nm wavelength on the Hydro-50 according to Example 1C. It examines cortisone content. The results of these un- will constant erosion and release tests show that the inserts observed at these extinguishing rates for each of the materials, dissolution of simulated tear fluid in 40 min with The results of these tests as well as the in-vivo erode at a steady rate and tests, which can be predicted by the fact that the release of the drug runs parallel to the erosion using the factor calculated in Example 1C. The rates of erosion in vitro are as follows:
could be reduced by almost two orders of magnitude by reducing the buffer concentration table I

tration und der Bewegungsgeschwindigkeit. Die amtration and the speed of movement. The on

besten reproduzierbaren Ergebnisse werden erhalten⁶<>Beispiel Zeit bis zur voll- Zeit bis zur voll-best reproducible results are obtained⁶ <> example time to full time to full

bei einer Pufferkonzentration und einer schnellen Be- ständigen Erosion ständigen Erosionwith a buffer concentration and rapid permanent erosion, permanent erosion

wegungsgeschwindigkeit. Fig. 8 zeigt in einem Dia-^inv"^ro(min) '^nv'^vo(h)speed of movement. Fig. 8 shows in a diagram^{inv"ro (min)'N'vo (h)}

gramm die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels,die beobachtet wurde, wenn verschiedenegrams is the rate of release of the drug,which was observed when different

Reihen dieser Einsätze in vitro untersucht wurden. 65Series of these inserts were examined in vitro. 65

Eine Reihe dieser Augeneinsätze wird in Kaninchenaugen eingesetzt, wo sie eine ähnliche gleichmäßige,aber langsamere Geschwindigkeit der ErosionA number of these eye inserts are used in rabbit eyes where they have a similar uniform,but slower rate of erosion

22101010 bis 1510 to 15332020th3030th44th505090905530030055055066th450450800 bis 900800 to 900

Beispiel 7Example 7

A. Herstellung des PolymersA. Preparation of the polymer

Ein Gemisch aus 5 g Vinylmethyläther-Malein- Ssäureanhydrid-Copolyme*!- (Molverhältnis 1:1) und30cnV n-Pentylalkohol wird 16 h bei 120" C gerührt,wobei man ein viskoses Produkt erhält. Dieses Produkt wird in 500cm» 2% NaXGyLösung gegossen.Die entstehende Lösung wird 2mal mit jt 400 cm¹Hexan extrahiert und mit HCl auf einen pH-Wert von 1 bis 2 angesäuert. Das ausfallende Polymer wirdgesammelt, mit leicht angesäuertem Wasser gewaschen und getrocknet. Es zeigt sich, daß das Produktder n-Pentylhaibester von Maleinsäure ist. Das Produktist hydrophob und besitzt eine Wasseraufnahme im Gleichgewicht von9Gewichtsprozent. Es besitztim Mittel 12 Kohlenstoffatome pro ionisierbares carboxylischesWasserstofTatom.A mixture of 5 g of vinyl methyl ether-maleic acid anhydride copolymer (molar ratio 1: 1) and 30 cnV n-pentyl alcohol is stirred for 16 hours at 120 ° C., a viscous product being obtained The resulting solution is^{extracted twice with 400 cm 1 of} hexane and acidified with HCl to a pH of 1 to 2. The precipitated polymer is collected, washed with slightly acidified water and dried The product is the n-pentyl half ester of maleic acid. The product is hydrophobic and has an equilibrium water uptake of9 percent by weight. It has an average of 12 carbon atoms per ionizable carboxylic hydrogen atom.

2020th

B. Herstellung eines Materials zur Freisetzung
des ArzneimittelsB. Manufacture of a release material
of the drug

5 g des Halbesterproduktes nach A werden in 10 g Aceton unter Rühren gelöst. 0,5 g feinst zerteiltesProgesteron werden zu der sirupartigen Äthanollösung des Esters gegeben. Das Progesteron löst sichnicht in der Esterlösung, aber bildet eine gleichmäßige Suspension. Die Suspension wird zu einerNaßdicke von 1,0 mm auf ein mi» Silicon behandeltes Papier gegossen. Der Film wird in feuchter Luft bei25⁰C 72 h getrocknet und in Form eines wolkigenFilms mit einer Trockendicke von 0,3 mm abgenommen. Obwohl die Folie etwas brüchig ist, ist es leicht,verschiedene Formen, die geeignet sind zum Einsatz in den Uterus, auszustanzen.5 g of the half-ester product according to A are dissolved in 10 g of acetone with stirring. 0.5 g of finely divided progesterone are added to the syrupy ethanol solution of the ester. The progesterone does not dissolve in the ester solution, but forms an even suspension. The suspension is poured onto a mi »silicone treated paper to a wet thickness of 1.0 mm. The film is dried in moist air at 25^° C. for 72 hours and removed in the form of a cloudy film with a dry thickness of 0.3 mm. Although the foil is somewhat fragile, it is easy to punch out various shapes suitable for use in the uterus.

C. Untersuchung des MaterialsC. Examination of the material

Ein 20 · 5 mm großer Streifen dieser Folie (30 mg) wird an eine intrauterine Vorrichtung in Form einerLippes-Schleife befestigt und in den Uterus einer erwaschenen Frau eingeführt. Das das Mittel freisetzendeMaterial erodiert innerhalb von 30 Tagen und setzt ungefähr 100 mg Progesteron pro Tag frei.A 20 x 5 mm strip of this film (30 mg) is attached to an intrauterine device in the form of aLippes loop attached and inserted into the uterus of an awakened woman. That which releases the agentMaterial erodes within 30 days, releasing approximately 100 mg of progesterone per day.

Beispiel 8Example 8

A. Herstellung von n-Butylacrylat-Methacrylsäure-CopolymerA. Preparation of n-butyl acrylate-methacrylic acid copolymer

Eine Lösung von 288 cm³ (0,2 Mol) n-Butylacrylat,85,1 cm·'¹ (1,0MoI) Methacrylsäure, 0,10g Bcnzoylperoxidund 1000 cm» Äthanol wird 27 h unter Stickstoff bei 50 bis 53° C gerührt. Das Produkt wird durchAusfällen in Petroläther und Verreiben mit Äthyläther isoliert.A solution of 288 cm³ (0.2 mol) of n-butyl acrylate, 85.1 cm ·¹ (1.0 mol) of methacrylic acid, 0.10 g of benzoyl peroxide and 1000 cm of ethanol is stored under nitrogen at 50 to 53 ° C. for 27 hours touched. The product is isolated by precipitation in petroleum ether and trituration with ethyl ether.

stolT, Desinfektionsmittel und oberflächenaktives Mittelbei dem konstanten pH-Wert des Wassers in derr Wasserklosett über eine lange Zeit frei, und zwar kontinuierlich und über längere Zeit.stolT, disinfectant and surfactantat the constant pH value of the water in the water closet for a long time, namely concontinuously and over a long period of time.

Beispiele 9 bis 14Examples 9-14

A. Herstellung von EinsätzenA. Manufacture of inserts

Eine Reihe von Augeneinsätzen wird hergestelli unter Verwendung von PoUcarbonsäure ähnlich derim Beispiel 7 angewandten. Die angewandten Poly carbonsäuren sind im Handel erhältliche Halbesteivon Polyvinylmethyläther-Maleinsäure.A number of eye inserts are made using polycarboxylic acid similar to thatapplied in example 7. The polycarboxylic acids used are commercially available halvesof polyvinyl methyl ether maleic acid.

Aimcneinsätze werden hergestellt unter Verwendunu dieser Polymere und als Arzneimittel Hydrocortison. Pifocarpinhydrochlorid und Chloramphenicolnach dem folgenden Verfahren: 5 g des Polymer; werden in 10 g Aceton unter Rühren gelöst. 0,5 g de:Arzneimitteis werden zu der sirupartigen Aceton lösung des Polymers gegeben. Das entstehende Gemisch" wird zu einer Naßdicke von 10 mm auf einen siliconbehandelten Papier ausgezogen. Die Folie wirein feuchter Luft 72 h bei 25 C getrocknet und al: wolkige Folie mit einer Trockendicke von 0,3 mm vordem Papier entfernt. Einsätze werden aus der Foli< auseestanzt. Hydrocortison führt zu Suspensionen iiden Polymeren, während Chloramphenicol und PiIo carpin sich in dieser Menge (10%) in dem Polymelösen. Die Polycarbonsäureaugeneinsätze dieser Bei spiele sind die folgenden:Aiming inserts are manufactured usingdunu of these polymers and as a medicinal hydrocortisone. Pifocarpine hydrochloride and chloramphenicolby the following procedure: 5 g of the polymer; are dissolved in 10 g of acetone with stirring. 0.5 g de:Medicinal ices are added to the syrupy acetone solution of the polymer. The resulting Gemix "is drawn out onto a silicone-treated paper to a wet thickness of 10 mm. The film wiredried in moist air at 25 ° C. for 72 h and pre-coated with a cloudy film with a dry thickness of 0.3 mmremoved from the paper. Inserts are punched out of the foil. Hydrocortisone leads to suspensions iithe polymers, while chloramphenicol and PiIo carpin are in this amount (10%) in the polymersolve. The polycarboxylic acid eye inserts of these examples are as follows:

TabelletableIIIIArzneimittel und
Menge ("Z₀ bezogen
auf das Polymer)Medicines and
Quantity ("Z₀ related
on the polymer)Dicke des
Einsatzes
(um)Thickness of the
Use
(around)BeispielexamplePolycarbon-
siiurePolycarbonate
siiureHydrocortison
10Hydrocortisone
1030030099ÄthylesterEthyl esterHydrocortison
10Hydrocortisone
103003001010isopropyl-
esterisopropyl
esterHydrocortison
10Hydrocortisone
103003001111thButylesterButyl esterHydrocortison
5Hydrocortisone
53003001212thButylesterButyl esterPilocarpin-
hydrochlorid
10Pilocarpine
hydrochloride
103003001313thButyleslerButylersChlor
amphenicol
10chlorine
amphenicol
103003001414thButylesterButyl ester

B. Herstellung von EinsätzenB. Manufacture of inserts

In einem Kolben werden das Polymerprodukt nach A, 20"0 Dodecylbenzolsulfonat-oberflächenaktivcsMittel, 10"/O Benzalkoniumchloricl-Desinfektionsmittelund 2¹Vo wasserlöslicher grüner Farbstoffgerührt. Das Gemisch wird zu IUg Kügelchen gegossen.Wenn eine dieser Kugeln in den Wasserbehälter einer üblichen Toilette gegeben wird, setzt sie Farb-The polymer product according to A, 20 "0 dodecylbenzenesulfonate surface-active agent, 10" / 0 benzalkonium chloride disinfectant and 2¹ Vo water-soluble green dye are stirred in a flask. The mixture is poured into IUg beads. When one of these balls is placed in the water tank of a regular toilet, it sets color

B. Untersuchung der EinsätzeB. Investigation of the missions

Die unter A angegebenen Einsätze werden auf ihr biologische Erosion und Freisetzungsgeschwindigkeides Arzneimittels nach dem Verfahren des Beispiels in simulierter Augenllüssigkeit untersucht. Gleichmäßige Geschwindigkeiten von Erosion und gleichmä ßigc Geschwindigkeiten im wesentlichen nullter Ordnung für die Freisetzung des Arzneimittels wcrdei mit den Einsätzen der Beispiele 9 bis 14 beobachtet.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind die folgendenThe inserts indicated under A are examined for their biological erosion and rate of release of the drug using the method of the example in simulated eye fluid. Uniform rates of erosion and uniform rates of essentially zero order for drug release were observed with the inserts of Examples 9-14.
The results of these experiments are as follows

h/H/

Tabelle IIITable III

. Beispiel Erosionfgeschwindig-. Example of erosion speed

keit in vitroin vitro

(um'min)(um'min)

Zeit bis zur vollständigen Erosion im AugeTime to complete erosion in the eye

th)th)

QQ12012044th!0! 010010088thIlIl606088th1212th606088th1313th606088th1414th6060

E«. ist festzustellen, daß die Erosionsgeschwindigkeitender Einsätze nach den Beispielen 9, 10 und 11 abnehmen, wie die Hydrophobie des Polymers zunimmt.Auch durch einen Vergieich der Erosionsgeschwindigkeit, nicht des Einsatzes nach Beispiel 11,mit derjenigen des Einsatzes nach Beispiel 12 sieht man, daß die Erosionsgeschwindigkeit von der enthaltenenArzneimittelmcnge abhängt. Die Freiscttungsgeschwindigkeit des stark wasserlöslichen PiIo-Carpinhydrochloridsist im wesentlichen die gleiche fcei dem Einsatz des Beispiels 13, wie die Geschwindigkeitender Freisetzung weniger löslicher Arzneimittel aus den Einsätzer der Beispiele 11 und 14.Während der in vivo-Untersuchung des Materials nach Beispiel 9 wurde eine geringe Ödembildung alsErgebnis der entwickelten Säuremenge beobachtet durch die schnelle Ionisation des Polymers. Es wurdejedoch keine ernsthafte Schädigung des Auges beobachtet.E «. it should be noted that the erosion ratesof the inserts according to Examples 9, 10 and 11 decrease as the hydrophobicity of the polymer increases.Also by comparing the erosion speed, not the use according to Example 11,with that of the insert according to Example 12 it can be seen that the rate of erosion depends on the containedDrug quantity depends. The rate of release of the highly water-soluble PiIo-Carpinhydrochloridsis essentially the same as the speeds using Example 13the release of less soluble drugs from the inserts of Examples 11 and 14.During the in vivo investigation of the material according to Example 9, slight edema formation was found asResult of the amount of acid developed observed by the rapid ionization of the polymer. It washowever, no serious damage to the eye was observed.

Beispiele 15 bis 16Examples 15 to 16

A. Herstellung von Halbestcrn von
N-Vinylpyrrolidon-Maleinsäureanhydrid-CopolymerA. Manufacture of semi-esters from
N-vinyl pyrrolidone maleic anhydride copolymer

Ein Gemisch aus 11,6g (0,118 Mol) Maleinsäureanhydrid,12,7 cm» (0,121MoI) N-Vinylpyrrolidon,0,12 g Azodiisobutyronitril und 140cm^:) Benzol wird42 h bei 60^c C unter trockenem Stickstoff gerührt.Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt 17,3 g (71 °Ό)abfiltriert und folgendermaßencharakterisiert:A mixture of 11.6 g (0.118 mol) of maleic anhydride, 12.7 cm »(0,121MoI) N-vinylpyrrolidone, 0.12 g of azobisisobutyronitrile and 140 cm^:) benzene is stirred for 42 h at 60^c C under dry nitrogen. The mixture is cooled to room temperature and the product 17.3 g (71 °) filtered off and characterized as follows:

Fp. 260 bis 270 C: AKBr max 1680, 1780, 1850cm-'; löslich in H₂O, DMF; unlöslich inCH₃OH, Aceton.Mp. 260 to 270 C: AKBr max 1680, 1780, 1850 cm- '; soluble in H₂ O, DMF; insoluble in CH₃ OH, acetone.

Die n-Hexyl- und n-Decylhalbester des PoIy-N-vinylpyrrolidon-Maleinsäureanhydrid-Copolymerswerden nach dem für die Herstellung des n-Pentylhalbestersvon Methylvinyläther-Maleinsäureanhydrid-Copolymer im Beispiel 7 A angegebenen Verfahrenhergestellt. Beide Substanzen sind hydrophob.The n-hexyl and n-decyl half esters of poly-N-vinylpyrrolidone-maleic anhydride copolymerare used for the preparation of the n-pentyl half esterof methyl vinyl ether-maleic anhydride copolymer in Example 7A given proceduremanufactured. Both substances are hydrophobic.

B. Herstellung der EinsätzeB. Manufacture of the inserts

Hydrocortison (10° o, bezogen auf das Polymer)wird zu dem Polymer gegeben, und das Gemisch bildet eine viskose Lösung in Aceton. Diese Lösung wirdin einer Dicke von 1,0 mm aufgegossen und die Folie getrocknet, gewonnen und in eine für Augeneinsätzegeeignete Form gestanzt.Hydrocortisone (10 ° o, based on the polymer)is added to the polymer and the mixture forms a viscous solution in acetone. This solution willPoured on in a thickness of 1.0 mm and the film dried, recovered and placed in one for eye insertssuitable shape punched.

C. UntersuchungC. Investigation

Die Einsätze nach B werden in der im Beispiel 1 beschriebenen simulierten Augenflüssigkeit untersucht.Der Einsatz aus dem n-Hexylhalbester erodiert und setzt das Arzneimittel über 20 min mitkonstanter Geschwindigkeit frei. Der Einsatz aus dem n-Decylester erodiert in ungefähr 20 +-Stunden.The inserts according to B are examined in the simulated eye fluid described in Example 1.The insert from the n-hexyl half ester erodes and continues with the drug for 20 minutesconstant speed free. The n-decyl ester insert erodes in approximately 20+ hours.

Beispiel 17
5Example 17
5

A. Herstellung eines n-Butylacrylat-Acrylsäure-A. Preparation of a n-butyl acrylate acrylic acid

CopolymersCopolymers

Eine Lösung von 14,4 cm* (0,10MoI) n-Butyl-A solution of 14.4 cm * (0.10MoI) n-butyl

acrylat, 6,85 cm^:l (0,10MoI) Acrylsäure, 0,10 g Ben-acrylate, 6.85 cm^{: 1} (0.10MoI) acrylic acid, 0.10 g ben-

»° zoylperoxid und 50 cm³ Äthanol wird 40 h unterStickstoff bei 48 bis 52° C gerührt. Das Produkt wird durch Ausfällen in Petroläther isoliert.»° zoyl peroxide and 50 cm^{3 of} ethanol is stirred for 40 h under nitrogen at 48 to 52 ° C. The product is isolated by precipitation in petroleum ether.

B. Herstellung von EinsätzenB. Manufacture of inserts

In Aceton werden das Produkt nach A und 10⁰/oHydrocortison vermischt. Das Gemisch wird gegossen und nach dem im Beispiel 1 B angegebenen Verfahrenzu Einsätzen geformt. Die erhaltenen Einsätze sind 0,3 mm dick.In acetone, the product of A and 10⁰ / o hydrocortisone are mixed. The mixture is poured and formed into inserts according to the procedure given in Example 1B. The inserts obtained are 0.3 mm thick.

C. Untersuchung der EinsätzeC. Investigation of the missions

Die nach B erhaltenen Einsätze werden in der im Beispiel 1 angegebenen simulierten Augenflüssigkeituntersucht, und es zeigt sich, daß sie eine gleichmäßigeErosions- und Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeit besitzen und innerhalb von 15 min erodieren.The inserts obtained according to B are in the simulated eye fluid specified in Example 1examined, and it appears to be a uniformHave erosion and drug release rates and erode within 15 minutes.

Beispiel 18
A. Herstellung des PolymersExample 18
A. Preparation of the polymer

100 g Benzol, 10,4 g Styrol und 10,0 g Maleinsäureanhydrid werden in Gegenwart von 0,1 g Bis-azodiisobutyronitrilüber Nacht bei 7O⁰C gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und das Produkt abfihriert100 g of benzene, 10.4 g styrene and 10.0 g of maleic anhydride in the presence of 0.1 g of bis-azodiisobutyronitrile stirred overnight at 7O⁰ C. The mixture is cooled and the product is discharged

und gewaschen. Die Charakterisierung und Analyse zeigen, daß es ein Copolymer aus Styrol und Maleinsäureanhydridmit einem Molverhältnis von 1:1 ist. 10 g dieses Polymers werden 10 h in Äthanol unterRückfluß erhitzt, wobei man ein viskoses Produkt erhält. Die Analyse zeigt, daß das Produkt der Äthylhalbestervon Styrol-Maleinsäure-Copolymer ist, ein Produkt, das hydrophob ist und im Mittel 14 Kohlenstoffatomepro ionisierbares saures Wasserstoffatom umfaßt.and washed. The characterization and analysis show that it is a copolymer of styrene and maleic anhydridewith a molar ratio of 1: 1. 10 g of this polymer are in ethanol for 10 hHeated to reflux to give a viscous product. Analysis shows that the product is the ethyl half esterof styrene-maleic acid copolymer, a product that is hydrophobic and has an average of 14 carbon atomsper ionizable acidic hydrogen atom.

B. Herstellung von AugeneinsätzenB. Manufacture of eye inserts

Augeneinsätze mit 10 Gewichtsprozent Hydrocortisonwerden nach dem Gießverfahren der Beispiele 9 bis 14 hergestellt. Aceton wird als Lösungsmittel zumGießen der Lösung angewandt. Die erhaltenen Einsätze sind 0,5 mm dick.Eye inserts with 10 percent by weight hydrocortisoneare produced by the casting process of Examples 9-14. Acetone is used as a solvent forPouring the solution applied. The inserts obtained are 0.5 mm thick.

C. Untersuchung der EinsätzeC. Investigation of the missions

Die Einsätze nach B werden nach dem Verfahren des Beispiels 1 C untersucht, und es zeigt sich, daß sieeine lineare Erosions- und Drogenfreisetzungsgeschwindigkeit besitzen.The inserts according to B are tested according to the procedure of Example 1C and it is found that theyhave a linear rate of erosion and drug release.

Beispiele 19 bis 21Examples 19 to 21

Zu 3mal 10 g des n-Butanolhalbesters nach Beispiel2 werden 1,0 g des Prostaglandins, allgemein bekannt als PGF₂,,, 0,2 g des Prostaglandins, bekanntals PGE₂, bzw. 0~4 g PGE₂ gegeben.
Jedes dieser Gemische wird in Aceton gelöst. Ein mehrarmiger T-förmiger intrauteriner Körper, derhergestellt worden ist aus einem biologisch nicht abbaubaren flexiblen Polyäthylenhauptarm und Querarmen aus erodierbarem Hexylhalbester des Bei-To 3 times 10 g of the n-butanol half ester according to Example 2, 1.0 g of the prostaglandin, generally known as PGF_2, 0.2 g of the prostaglandin, known as PGE₂ , or 0-4 g of PGE_{2 are} added.
Each of these mixtures is dissolved in acetone. A multi-armed T-shaped intrauterine body, which has been made from a non-biodegradable, flexible polyethylene main arm and transverse arms made from erodable hexyl half-ester of the

spiels 1, dessen unteres Ende des mittleren Balkens wiederholt in die erste dieser Lösungen eingetauchtund getrocknet worden ist. 100 mg Ester und Prostaglandin werden abgeschieden. Zweite und drittemehrarmige T-förmige Vorrichtungen werden in die zweite und dritte Lösung getaucht. Je 100 mg dieserPolymer- und Prostaglandingemische werden abgeschieden. Es ist natürlich auch möglich, mehr, beispielsweise500 mg oder weniger, beispielsweise 60 mg der Gemische, abzuscheiden. Die drei Körper werdenvorsichtig in den Uterus von drei im ersten Trimester schwangeren Frauen eingesetzt. Die Vorrichtungensetzengame 1, the lower end of the middle bar is repeatedly immersed in the first of these solutionsand has been dried. 100 mg of ester and prostaglandin are deposited. Second and thirdmulti-armed T-shaped devices are immersed in the second and third solutions. 100 mg each of thisPolymer and prostaglandin mixtures are deposited. It is of course also possible more, for example500 mg or less, for example 60 mg of the mixtures to be deposited. The three bodies becomecarefully inserted into the uterus of three women who were pregnant in the first trimester. The devicesset

PGF₂
PGE₂PGF₂
PGE₂

₂ „,₂ ",

4 μg/n^in PGE₂4 μg / n ^ in PGE₂

jeweils ungefähr 24 h lang frei. Nach weiteren 2s LL48 h beginnen die erodierbaren Querarme abzufallen, und die Restkörper werden ausgestoßen.each free for about 24 hours. After another 2s LL48 hours the erodible cross arms begin to fall off and the residual bodies are expelled.

Die Freisetzungen von Prostaglandinen sind ausreichend, um zu uterinen Kontraktionen zu führenund sind geeignet, um einen therapeutischen Abort herbeizuführen. Variierende Konzentrationen vonProstaglandin von ungefähr 1 bis ungefähr 20 "/<>, bezogen auf das Polymer, würden zu Freisetzungsgeschwindigkeitenvon ungefähr 1 μg/min bis ungefähr 20 μg/min führen.The releases of prostaglandins are sufficient to cause uterine contractionsand are suitable for inducing a therapeutic abortion. Varying concentrations ofProstaglandins from about 1 to about 20 "/ <> based on the polymer would result in release ratesfrom about 1 µg / min to about 20 µg / min.

Beispiel 22Example 22

A. Herstellung von n-Butylacrylat-Acrylsäure-Methacrylsäure-TerpolymerA. Preparation of n-butyl acrylate-acrylic acid-methacrylic acid terpolymer

Eine Lösung von 207,1g (1,617MoI) n-Butylacrylat,21,46g (0,301 Mol) Acrylsäure, 41,31g (0,480MoI) Methacrylsäure, 1,30 g Benzoylperoxidund 650 cm³ Äthanol wird 65 h unter Stickstoff bei 50 bis 53° C gerührt. Das Produkt wird durch Ausfällenin 121 Hexan isoliert und durch wiederholtesA solution of 207.1 g (1.617 mol) n-butyl acrylate, 21.46 g (0.301 mol) acrylic acid, 41.31 g (0.480 mol) methacrylic acid, 1.30 g benzoyl peroxide and 650 cm³ ethanol is under nitrogen at 50 to Stirred at 53 ° C. The product is isolated by precipitation in 121 hexane and repeated

Lösen in ungefähr 600 cm·¹ Aceton und Ausfällen irHexan gereinigt.Dissolve in approximately 600 cm x¹ acetone and precipitate in hexane.

B. Herstellung von AugeneinsätzenB. Manufacture of eye inserts

Augencinsälz; mit 10 Gewichtsprozent Hydrocortisonwerden hergestellt durch das Aufgießverfahren der Beispiele 9 bis 14. Äthanol wird als Lösungsmittelfür die Gießlösung verwendet. Die erhaltenen Einsätze sind 0,5 mm dick.Ophthalmic salt; with 10 percent by weight hydrocortisoneare prepared by the pour-on method of Examples 9-14. Ethanol is used as the solventused for the casting solution. The inserts obtained are 0.5 mm thick.

C. Untersuchung der EinsätzeC. Investigation of the missions

Die Einsätze nach B werden nach dem in Beispiel 1 C beschriebenen Verfahren untersucht, und eszeigt sich, daß sie eine lineare Erosions- und Hydrocortison-Freisetzungsgeschwindigkeitbesitzen.The inserts according to B are examined according to the method described in Example 1 C, and esis found to have a linear rate of erosion and hydrocortisone releaseown.

Beispiel 23Example 23

A. Herstellung von n-Pentylacrylatn-Hexylmethacrylat-Acrylsäurc-TerpolymerA. Preparation of n-pentyl acrylate-n-hexyl methacrylate-acrylic acid terpolymer

Eine Lösung von 116,59 g (0,82MoI) n-Pentylacrylat,85,12 g (0,50MoI) n-Hexylmethacrylat, 77,82 g (1,08 Mol) Acrylsäure, 1,30 g Benzoylperoxidund 650 cm¹¹ Äthanol wird 65 h unter Stickstoff beias 50 bis 53⁰C geführt. Das Produkt wird durch Ausfällenin 121 Hexan isoliert und durch wiederholtes Lösen in ungefähr 600 cm³ Aceton und Ausfällen inHexan gereinigt.A solution of 116.59 g (0.82 mol) n-pentyl acrylate, 85.12 g (0.50 mol) n-hexyl methacrylate, 77.82 g (1.08 mol) acrylic acid, 1.30 g benzoyl peroxide and 650 cm¹¹ Ethanol is conducted at 50 to 53^° C. under nitrogen for 65 h. The product is isolated by precipitation in 121 hexane and^{purified by repeated dissolution in approximately 600 cm 3 of} acetone and precipitation in hexane.

B. Herstellung von AugeneinsätzenB. Manufacture of eye inserts

Augeneinsätze mit 10 Gewichtsprozent Hydrocortison werden hergestellt nach dem Gießverfahren derBeispiele 9 bis 14, wobei Äthanol als Lösungsmittel verwendet wird. Die Einsätze sind 0,5 mm dick.Eye inserts with 10 percent by weight hydrocortisone are manufactured using the casting process ofExamples 9 to 14 using ethanol as the solvent. The inserts are 0.5 mm thick.

C. Untersuchung der EinsätzeC. Investigation of the missions

Die Einsätze nach B werden nach dem im Beispiel IC beschriebenen Verfahren untersucht, und eszeigt sich, daß sie eine lineare Geschwindigkeit der Erosion und Hydrocortisonfreisetzung besitzen.The inserts according to B are examined according to the method described in Example IC, and esthey are found to have a linear rate of erosion and hydrocortisone release.

Hierzu 3 Blatt ZeichnungenFor this purpose 3 sheets of drawings

Claims (11)

Translated fromGerman

Anspruch 1 bis 10. dadurch gekennzeichnet, daß Patentansprüche: man in einer Lösung der Polycarbonsäure das aktive Mittel löst oder dispergiert und aus dieserClaim 1 to 10, characterized in that claims: the active agent is dissolved or dispersed in a solution of the polycarboxylic acid and from this1. Körper zur verzögerten Abgabe von aktiven Lösung bzw. Dispersion die Körper gießt bzw.Mitteln an eine wäßri-fe Umgebung mit einem im 5 Folien oder Platten herstellt und aus diesen nachwesentlichen konstanten pH-Wert im Bereich von dem Trocknen die Korper stanzt oder schneidetungefähr 6 bis ungefähr 9, bestehend aus einem oder Formkörper mit der Losung überzieht underodierbaren Polymeren und einem darin disper- diese trocknet.1. Bodies for the delayed release of active solution or dispersion which pours orMeans to an aqueous environment with an im 5 produces foils or plates and from these aftersubstantially constant pH in the range from which drying the body punches or cutsabout 6 to about 9, consisting of a molded body coated with the solution anderodable polymers and one dispersed therein- this dries.gierten aktiven Mittel, dadurch gekennzeichnet,daß das erodierbare Polymer eine i"yawed active agent, characterized in thatthat the erodable polymer has an i "hydrophobe Polyearhonsäure mit einem ionisier-hydrophobic polyearhonic acid with an ionizingbaren carboxylischeu Wasserstoifaiom auf je 8
bis 12 Kohlenstoflatome ist.free carboxylic hydrogen atoms on each 8th
to 12 carbon atoms.2. Körper nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophobe Polycarbonsäure 15 Die Erfindung betrifft einen Körper zur geregeltenein Polymer ilßr Formel ' kontinuierlichen Freisetzung eines aktiven Mittels an2. Body according to claim 1, characterized in that the hydrophobic polycarboxylic acid 15 The invention relates to a body for regulateda polymer of formula 'continuous release of an active agenteine wäßrige Umgebung mit einem konstanten pH-an aqueous environment with a constant pHR' R² ... R" Wert. DerKörpcr besteht aus einem erodierbaren.R 'R² ... R "value. The body consists of an erodible.' ί [ die Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittels regeln-'ί [regulate the release rate of the agent-C-OH C-OH C-OH ίο den Material, in dem das Mittel dispergiert ist. DasC-OH C-OH C-OH ίο the material in which the agent is dispersed. Thejl υ j! die Geschwindigkeit regelnde Material ist eine hydro-jl υ j! the speed regulating material is a hydro-O O Ö phobe Poljcarbonsäure mit einem ionisierbarenO O Ö phobic poljcarboxylic acid with an ionizablecarboxyllschen Wasserstoriatom auf je 8 bis 22 Koh-carboxylic water storiatom on 8 to 22 carbonist, in der die Reste R omanische Reste sind, die lenstoffatomc. Das Material erodiert mit einer gereunabhangigvoneinander so gewählt sind, daß sie 25 gelten Geschwindigkeit über eine lange Zeit als ReakimMittel 8 bis 22 KohlenstofTatome für jedes tion auf eine Umgebung mit im wesentlichen koncarboxylischeWasserstoffatom besitzen undηstantem pH-Wert über eine Ionisation des carboxylieinensolchen Wert besitzt, daß das Molekular- sehen Wasserstoffs, wodurch das darin dispergiertegewicht ungefähr 10 000 bis ungefähr 800 000 Mittel mit geregelter Geschwindigkeit über längerebeträgt. 30 Zeit freigesetzt wird.in which the radicals are Romanic radicals, the lenstoffatomc. The material erodes independently of one another in such a way that it is considered to have a rate of 25 over a long time as a reaction on average 8 to 22 carbon atoms for each ion in an environment with essentially concarboxylic hydrogen atoms andη constant pH value via ionization of the carboxylieinen has a value such that the molecular view of hydrogen, whereby the weight dispersed therein is from about 10,000 to about 800,000 mean at a controlled rate over long periods. 30 time is released.3. Körper nach Anspruch 2, dadurch gekenn- Durch diesen Körper ist es möglich, aktive Mittelzeichnet, daß /7 einen solchen Wert besitzt, daß an eine wäßrige Umgebung mit konstantem pH-Wertdas mittlere Molekulargewicht ungefähr 15 0D0 in einer geregelten vorherbestimmten Geschwindigbisungefähr 500 000 beträgt. " keil über eine lange Zeit hinweg abzugeben.3. Body according to claim 2, characterized by this body, it is possible to use active agentsshows that / 7 has such a value that an aqueous environment with a constant pH valuethe average molecular weight is approximately 15 0D0 at a controlled, predetermined rateis about 500,000. "wedge to give away over a long period of time.4. Körper nach Anspruch 2 oder 3, dadurch 35 Die Anwendung von Polycarbonsäuren als entegekennzeichnet,daß ein Teil der Reste R sauer- rale, d. h. darmlösliche Überzüge, ist beschriebenstofThaltige Kohlenwasserstoffreste sind, bei de- worden (Lappas und McKeehan in 51, J. Pharm.nen das Sauerstoffatom Teil einer Ester-, Äther- Sei. 808 [1962], in 54 J. Pharm. Sei. 176 [1965] undoder Alkoholgruppe ist, in 56 J. Pharm. Sei. 1257 [1967]). Bekanntlich sind4. Body according to claim 2 or 3, characterized in 35 the use of polycarboxylic acids as entegekarked,that some of the residues R are acidic, d. H. enteric coatings, is describedHydrocarbon residues containing substances have been used (Lappas and McKeehan in 51, J. Pharm.nen the oxygen atom part of an ester, ether be. 808 [1962], in 54 J. Pharm. Sci. 176 [1965] andor alcohol group, in 56 J. Pharm. Sci. 1257 [1967]). Are known to be5. Körper nach Anspruch t bis 4, dadurch gc- 40 enterale Überzüge spezielle Überzüge, die auf einkennzeichnet,daß die Polycarbonsäure ein Poly- nehmbare Tabletten oder Kapseln aufgebracht wermervon Maleinsäure oder Maleinsäureanhydrid, den, die eine Freisetzung und Absorption ihres Inhal-Acrylsäureoder Methacrylsäure ist. tes verhindern, bis die Tabletten den Darm erreichen.5. Body according to claim t to 4, characterized in that gc- 40 enteral coatings special coatings that indicatethat the polycarboxylic acid is applied to a poly-acceptable tablet or capsuleof maleic acid or maleic anhydride, the ones that cause a release and absorption of their inhaled acrylic acidor methacrylic acid. prevent it until the tablets reach the intestines.6. Körper nach Anspruch I bis 5, dadurch ge- In dem stark sauren Magen (pH-Wert 2) liegen PoIykennzeichnet,daß die Polycarbonsäure ein Ter- 45 carbonsäuren vollständig in nicht ionisierter hydropolymeraus mindestens einer v/i-ungesättigten phober Form vor, die in Wasser unlöslich ist und diealiphatischen Säure von 3 bis 8 Kohlenstoffato- eine Freisetzung der darin eingeschlossenen Arzneimenund Alkylestem solcher \./i-ungesättigter mittel verhindert. Wenn die Polycarbonsäuren in denaliphatischer Carbonsäuren, bei denen die Alkyl- Darm gelangen, sind sie alkalischen Bedingungengruppe 1 bis 8 Kohlenstoffatome umfaßt, ist. 50 (pH-Wert bis zu 9) ausgesetzt, bei denen sie zu einer6. Body according to claim 1 to 5, characterized in that in the strongly acidic stomach (pH value 2) there are poly-labels,that the polycarboxylic acid is a tercarboxylic acid completely in non-ionized hydropolymerof at least one v / i-unsaturated phobe form which is insoluble in water and whichaliphatic acid of 3 to 8 carbon atoms- a release of the drugs trapped thereinand alkyl esters of such \ ./ i-unsaturated agents prevented. When the polycarboxylic acids in thealiphatic carboxylic acids, at which the alkyl enter intestines, they are alkaline conditionsgroup comprises 1 to 8 carbon atoms. 50 (pH up to 9) at which they become a7. Körper nach Anspruch 1 bis 6, dadurch ge- löslichen hydrophilen Form ionisiert werden undkennzeichnet, daß die Polycarbonsäure ein Ter- das eingeschlossene Arzneimittel freisetzen. Folglichpolymer aus 60 bis 75 Molprozent Butylacrylat, ist die Freisetzung im wesentlichen pH-abhängig. Es15 bis 30 Molprozent Methacrylsäure und 5 bis findet keine Freisetzung des Arzneimittels in dem15 Molprozent Acrylsäure ist. 55 sauren Magen statt, und das gesamte Arzneimittel7. Body according to claim 1 to 6, thereby being ionized and soluble in hydrophilic formindicates that the polycarboxylic acid will release the trapped drug. Consequentlypolymer from 60 to 75 mol percent butyl acrylate, the release is essentially pH-dependent. It15 to 30 mole percent methacrylic acid and 5 to does not find any release of the drug in the15 mole percent acrylic acid is. 55 sour stomach instead, and all of the medicine8. Körper nach Anspruch 1 bis 7, dadurch ge- wird freigesetzt, wenn die überzogene Verabreikennzeichnet,daß das aktive Mittel ein Arznei- chungsform den Darm erreicht und der pH-Wert dermittel ist. Umgebung sich zu einem alkalischen Wert hin än-8. Body according to claim 1 to 7, characterized in that it is released when the coated administration indicatesthat the active agent reaches the intestine and the pH of the drug formis medium. Environment changes to an alkaline value.9. Körper nach Anspruch t bis 8, dadurch ge- den.9. Body according to claim t to 8, characterized in that.kennzeichnet, daß die Dicke des Körpers kleiner 60 In der DT-OS P 22 43 986.7 sind Vorrichtungen zumist als seine übrigen Dimensionen. Einsatz in das Auge vorgeschlagen, die aus verschie-indicates that the thickness of the body is less than 60 In the DT-OS P 22 43 986.7 are devices foris than its remaining dimensions. Insertion in the eye suggested, which consists of different10. Körper nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gc- denen Materialien hergestellt worden sind, die in derkennzeichnet, daß er aus einzelnen Schichten aus Umgebung des Auges biologisch erodieren und gleichverschiedenen oder der gleichen Polycarbon- zeitig Arzneimittel freisetzen und die auf diese Weisesäure besteht, die das gleiche oder verschiedene 65 die Probleme vermeiden, die bei der Entfernung vonaktive Mittel in den gleichen oder unterschicdli- Einsätzen aus dem Auge auftreten.10. Body according to claim 1 to 9, characterized in that the materials have been produced in theindicates that it erodes biologically from individual layers from the area around the eye and releases drugs that are different or the same in polycarbonate and that do so in this wayacid that is the same or different 65 avoid the problems encountered in the removal of theactive agents appear in the same or different inserts from the eye.sehen Konzentrationen enthalten. Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Körpersee concentrations included. It is the object of the present invention to provide bodies11. Verfahren zur Herstellung der Körper nach zur verzögerten Freisetzung eines aktiven Mittels,11. Method of making the body according to the sustained release of an active agent,