GIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)GIBA-GEIGY AG, BASEL (SWITZERLAND)
Case ■ 4-7084/1+2'Case ■ 4-7084 / 1 + 2 '
DEUTSCHLANDGERMANY
'If.'If.
■0.■ 0.
Neue Cephalοsporansäurederivaten und Verfahren zu ihrerNew Cephalοsporanic Acid Derivatives and Processes for Their
Herstellung.Manufacturing.
Gegenstand der Anmeldung ist ein neues Verfahren zur Herstellung..,von Cephalosporansäurederivaten, nämlich von 3-Desacetoxyme'thyl-3-formyl-7-aminocephalosporansäure (3-Formyl-7-amino-cephr3~em-4-carbonsäure)und ihren 7-Acylderivaten der Formel I " ·The subject of the application is a new process for the production ..,of cephalosporanic acid derivatives, namely of 3-Desacetoxyme'thyl-3-formyl-7-aminocephalosporanic acid (3-formyl-7-amino-cephr3 ~ em-4-carboxylic acid)and their 7-acyl derivatives of the formula I "·
X-NH-CH-X-NH-CH-
O'O'
-CH-CH
CH2CH2
C-CHOC-CHO
COOR,COOR,
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Ψ1Ψ1
2T286052T28605
worin X ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und Rein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Kation oder OR,eine abspaltbare substituierte Methylestergruppe bedeutet.wherein X is a hydrogen atom or an acyl radical and Ra hydrogen atom, a salt-forming cation or OR,means a removable substituted methyl ester group.
Im US-Patent 3/351*596 ist ein Verfahren zur Herstellunggewisser Ester der Formel I beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass Verbindungen, welche statt derPormylgruppe eine Hydroxymethylgruppe aufweisen, oxidiertwerden. Als Oxidationsmittel werden oxidierende Metallverbindungen wie oxidierende Metalloxide, z.B. Chromtrioxidoder Mangandioxid angeführt. Als Ester werden u.a. Niederalkylesterund Fhenylester sowie leicht eliminierbare Ester wie Benzyl^, p-Methoxybenzyl-, 3,5-DimethQxybenzyl-, Biphenylmethyl-und C,-Cg-Haloalkylester genannt. Jedoch hatsich gezeigt, dass die genannten leicht eliminierbaren Ester von 3^Fprmylverbindungen der Formel I nach dem beschriebenen Verfahren nicht in nennenswerter Ausbeute hergestelltwerden können, weil die Halogenalkylester unter den bekannten Herstellungsbedingungen lactonisieren und dieIn US Patent 3/351 * 596 there is a method of manufacturecertain ester of the formula I described, which is characterized in that compounds which instead of thePormyl group have a hydroxymethyl group, oxidizedwill. Oxidizing metal compounds such as oxidizing metal oxides, e.g. chromium trioxide, are used as the oxidizing agentor manganese dioxide. Lower alkyl esters, among others, are used as estersand phenyl esters as well as easily eliminable esters such as benzyl, p-methoxybenzyl, 3,5-dimethoxybenzyl, biphenylmethyland called C 1 -C 6 haloalkyl esters. However hasIt has been shown that the easily eliminable esters of 3 ^ Fprmylverbindungen of formula I mentioned are not produced in appreciable yield by the process describedcan be because the haloalkyl esters lactonize under the known production conditions and the
■·
Ester des Benzyltyps, vor allem Diphenylmethyle st er, durch das Oxidationsmittel angegriffen werden.Daher können nach dem patentierten Verfahren praktisch keine Ester hergestellt werden, die indie freie Säure bzw. deren Salze der Formel IXiberführbarsind. " "■ ·
Benzyl-type esters, especially Diphenylmethyle st er, are attacked by the oxidizing agent. For this reason, the patented process cannot produce any esters that can be converted into the free acid or its salts of formula IX. ""
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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Oxidation von abspaltbaren substituierten Methylesternder jJ-HydroxymethylverMndung mit aliphatischen Sulfoxidenin Gegemvart von Carbonsäureanhydriden vorgenommen werden kann und dass dabei weder die Estergruppe noch die Sulfidfunktionangegriffen .wird; Die Estergruppe kann nach bekanntenMethoden wieder,abgespalten werden. Das erfindungsgemässeVerfahren ist daher dadurch gekennzeichnet,, dass man Verbindungender Formel IIIt has now surprisingly been found that the oxidation of removable substituted methyl estersthe jJ-hydroxymethyl compound with aliphatic sulfoxidesin the opposite of carboxylic acid anhydrides and that neither the ester group nor the sulfide functionattacked. The ester group can according to knownMethods again, are split off. The inventiveMethod is therefore characterized, that one compoundsof formula II
COORCOOR
worin X die angegebene Bedeutung hat und OR für eine abspaltbare substituierte Methylestergruppe steht, mit aliphatischenSulfoxiden in Gegenwart von Carbonsäureanhydridenoxidiert und, wenn erwünscht, die Estergruppe abspaltet und,wenn erwünscht, die erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in ein anderes Salz überführt.where X has the meaning given and OR stands for an abspalTable substituted methyl ester group, with aliphaticSulphoxides in the presence of carboxylic acid anhydridesoxidizes and, if desired, splits off the ester group and,if desired, converting the compound obtained into a salt or converting a salt obtained into another salt.
Als aliphatische Sulfoxide sind vor allem zu nennen Diniederalkylsulfoxide, besonders Dimethylsulfoxid,Diäthylsulfoxid, Dlpropylsulfoxid, Dibutylsulfoxid undNiederalkylensulfoxide, z.B. Tetrainethylensulfoxid.Above all, di-lower alkyl sulfoxides, especially dimethyl sulfoxide, are to be mentioned as aliphatic sulfoxides,Diethyl sulfoxide, Dlpropylsulfoxid, Dibutylsulfoxid andLower alkylene sulfoxides, e.g., tetraethylene sulfoxide.
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Unter Carbonsäureanhydriden sind normale und gemischte Anhydride mono- oder dib.asischer aliphatischeroder aromatischer Carbonsäuren zu verstehen. In erster Linie kommen Anhydride von Niederalkancarbonsäuren oderrnonoeyclischen aromatischen Carbonsäuren, ,z.B. Propionsäureanhydrid,Pivalinsäureanhydrid,. Bernsteinsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid, vor allemaber Essigsäureanhydrid, in Betracht.Among carboxylic acid anhydrides, normal and mixed anhydrides are mono- or dibasic, aliphaticor aromatic carboxylic acids. Primarily come from lower alkanecarboxylic acids or anhydridesmono-cyclic aromatic carboxylic acids, e.g. Propionic anhydride,Pivalic anhydride ,. Succinic anhydride, benzoic anhydride, phthalic anhydride, especiallybut acetic anhydride, into consideration.
Das SuIfoxid wird zweckmässigerv/ei'se im Ueberschussund das Anhydrid in etwa der gleichen molaren Menge wie das SuIfoxid angewendet. SuIfoxid und Anhydrid*können'auch als Lösungsmittel dienen. Man kann auch zusätzlich inerte Verdünnungsmittel wie Benzol, Toluol, oder Gemischevon inerten Lösungsmitteln verwenden.The sulfoxide is expediently used in excessand the anhydride used in about the same molar amount as the sulfoxide. Sulfoxide and anhydride * can 'also serve as a solvent. In addition, inert diluents such as benzene, toluene or mixtures can also be useduse of inert solvents.
Die Oxidation kann unter Kühlung oder leichter Erwärmung, z.B. bei Temperaturen von ca. -50 bis +70 C, durchgeführtwerden; vorzugsweise arbeitet man bei Zimmertemperatur.The oxidation can be carried out with cooling or slight heating, e.g. at temperatures from approx. -50 to +70 C.will; it is preferable to work at room temperature.
. Das neue Verfahren kann zur Herstellung beliebiger 7-Acylamino-cephalosporansäUrederivate der Formel I verwendetwerden. Es sei darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemässeOxidation von Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel I nicht abhängig ist von der Art des AcylrestesX in 7-St'ellung des Cephalosporin-Ringsystems. X kanndaher die Bedeutung aller auf dem Cephalosporin-Gebiet be-. The new process can be used for the preparation of any 7-acylamino-cephalosporanic acid derivatives of the formula I.will. It should be noted that the inventiveOxidation of compounds of the formula II to compounds of the formula I does not depend on the type of acyl radicalX in the 7-position of the cephalosporin ring system. X canhence the importance of everyone in the cephalosporin field
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kannten N -Acylreste haben. Falls diese Acylreste funktioneile Gruppen, wie z.B. Hydroxy-, Amino-., Carboxyl- oder Mercaptogruppenaufweisen, ist es vorteilhaft, sie bei der Reaktion vorübergehend in bekannter Weise zu schützen, insbesonderedurch Schutzgruppen, wie sie für Aminosäuren, z.B. von derPeptidsynthese her (vgl. beispielsweise das belgische Patent Nr. 757'786 (Case 6875/1+2/E)) bekannt sind. Die Schutzgruppenkönnen nachträglich, wenn erwünscht, aus der erhaltenen Verbindung der Formel I abgespalten werden, so dass mandie Verbindung mit freien funktioneilen Gruppen im Acylrest X erhält. Wenn die Verbindung der Formel I in andereantibiotisch aktive Cephalosporinverbindungen umgewandelt werden soll, kann es zweckmässig sein,die Schutzgruppen in der Verbindung der Formel I zu belassen und· erst nach Vollzug der Umwandlungsreaktionabzuspalten.known to have N -acyl radicals. If these acyl radicals have functional groups such as hydroxyl, amino, carboxyl or mercapto groupshave, it is advantageous to protect them temporarily in a known manner during the reaction, in particularby protecting groups, as they are for amino acids, e.g. from thePeptide synthesis (see, for example, Belgian patent no. 757'786 (Case 6875/1 + 2 / E)) are known. The protecting groupscan subsequently, if desired, be cleaved from the compound of the formula I obtained, so that onethe connection with free functional groups in the acyl radical X is retained. When the compound of formula I in otherantibiotic active cephalosporin compounds are to be converted, it can be useful,to leave the protective groups in the compound of formula I and only after completion of the conversion reactionsplit off.
Als auf dem Cephalosporin-Gebiet bekannte Acylreste,ädie bei dem vorliegenden Verfahren in den Verbindungen der Formel I als Substituent X vorhanden sein können, sind beispielsweisedie Acylreste zu nennen, die in den folgenden U.S. Patenten aufgeführt sind:As known in the cephalosporin art acyl residuesetc., which may be present in the present process in the compounds of formula I as the substituent X, for example, are to be mentioned the acyl groups listed in the following U.S. patents:
3,218,318 (Flynn et al., publ. I6.II.I965), 3,236,84-1 (Kuehlet al., publ. 22.2.I966), 3,252,973.(Flynn et al., publ.24.5.I966), 3,261,832 (Cowley et al., publ. I9.7.I966),3,218,318 (Flynn et al., Publ. I6.II.I965), 3,236,84-1 (Kuehlet al., publ. February 22, 1966), 3,252,973 (Flynn et al., Publ.May 24, 1966), 3,261,832 (Cowley et al., Publ. July 19, 1966),
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3,270,009 (Plynn et al., publ. 30.8.1966), 3,351,596(Chamberlin, publ. 7 .II.I967), 3,355, 452 (Fechtig et al.,publ. 28.II.I967), 3,483,197 (Bickel et al.j, publ. 9,12.1969),3,484,437 (Urech et al., publ. I6.i2.i969) oder franz.Patent 2,012,122 (Johnson et al.).3,270,009 (Plynn et al., Publ. 8/30/1966), 3,351,596(Chamberlin, publ. 7 .II.I967), 3,355, 452 (Fechtig et al.,publ. 28.II. 1967), 3,483,197 (Bickel et al.j, publ. 9.12.1969),3,484,437 (Urech et al., Publ. I6.i2.i969) or French.U.S. Patent 2,012,122 (Johnson et al.).
So kann der Aeylrest vor allem der Rest einer Carbonsäure oder Thiocarbonsäure oder ein von der Kohlensäure'sichableitender Rest} z.B. ein Carbaminsäure- oder Monokohlensäuree st err e st, sein. Der Carbonsäure- oder Thiocarbonsäurerest kannsich herleiten von gegebenenfalls substituierten aliphatischen.,eyelöaliphatisehen, eyeloäliphatisch-aliphatischen, araliphatischen3 heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischenCarbonsäuren*Thus, the alkyl radical can above all be the radical of a carboxylic acid or thiocarboxylic acid or one of carbonic acidderiving residue} e.g. a carbamic acid or monocarbonic acid st err e st, be. The carboxylic acid or thiocarboxylic acid residue canderive from optionally substituted aliphatic.,eyelöaliphatic, eyeloäliphatic-aliphatic, araliphatic3 heterocyclic or heterocyclic-aliphaticCarboxylic acids *
In dieser Hinsieht sind zu nennen: 1) Ein Rest der FormelThe following should be mentioned in this regard: 1) A remainder of the formula
R2 (CHg)nCO ,R2 (CHg)n CO,
worin η für eine ganze Zahl von 0 bis 4, vorzugsweise für 0 oder 1 steht und die Methylengruppe (n) gegebenenfallssubstituiert ist (sind) und worin Rp ein unsubstituierteroder durch einen oder mehrere Substituenten substituierter Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroeyelyl-, Aryloxy-, Arylthio, Cyeloalkoxy,Cycloalkylthio-, Heterocyciyloxy oder Heterocyclylthiorest ist. Arylreste sind mono- oder bicyclische carbocyclischeReste, besonders Phenylreste. Cycloalkylreste sindwhere η is an integer from 0 to 4, preferably 0 or 1, and the methylene group (s) optionallyis (are) substituted and in which Rp is unsubstitutedor aryl, cycloalkyl, heteroeyelyl, aryloxy, arylthio, cyeloalkoxy substituted by one or more substituents,Is cycloalkylthio, heterocyciyloxy or heterocyclylthio. Aryl radicals are mono- or bicyclic carbocyclicResidues, especially phenyl residues. Are cycloalkyl radicals
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4- bis 8-gliedrig, vor allem Cyclopentyl und Cyclohexyl.Heterocyelylreste sind mono- oder bicyelische Reste mitStickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel als Heteroatomen,besonders Reste mit 1-4 Het-eroatomen und insgesamt 5 oder 6Ringatomen. Die Reste können ungesättigt oder teilweise oder ganz gesättigt sein und können einen ankondensierten Benzolringenthalten. Als Beispiele sind zu nennen: Furyl, Thienyl, Pyrryl, Cumaryl, Thiocumaryl, Indolyl, Oxazolyl, Thiazolyl,Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Chinolyl,Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thiazinyl, Dithiazinyl, Thiadiazinyl,Triazinyl, Tetrazinyl-, gegebenenfalls mit ihren Isomeren^und ihre Hydrierungsprodukte. Als Substituenten der Ringe sind vor allem zu nennen: niedere Alkyl- und niedere Alkoxygruppensowie niedere Carbalkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomenwie Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Methoxy,Aethoxy, Bropoxy, Butoxy, Pentoxy^ Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl,Propoxycarbonyl, tert.Butyloxydarbonyl, tert.Amyloxycarbonyl, ferner Halogenatome wie Fluor, Chlor, Brom,äJod und das Pseudohalogen Trifluormethyl, die Nitrogruppe,die Pormylgruppe, die Cyangruppe, die Carboxycarbonylgruppe,weiter die Hydroxy-, Amino-, Carboxy- und Mercaptogruppe mitden z.B. im oben erwähnten belgischen Patent Nr. 757*786genannten Schutzgruppen, ferner unsubstituiertes oder in4- to 8-membered, especially cyclopentyl and cyclohexyl. Heterocyelyl radicals are mono- or bicyelic radicals with nitrogen, oxygen and / or sulfur as heteroatoms, especially radicals with 1-4 heteroatoms and a total of 5 or 6 ring atoms. The radicals can be unsaturated or partially or completely saturated and can contain a fused-on benzene ring. Examples include: furyl, thienyl, pyrryl, cumaryl, thiocumaryl, indolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiatriazolyl, pyimithiazolyl, pyridyl, quinyliazinyl, pyrimidiazinyl, pyridyl, quinyliazinyl, pyrimidiazinyl Thiadiazinyl, triazinyl, tetrazinyl, optionally with their isomers ^ and their hydrogenation products. The main substituents on the rings are: lower alkyl and lower alkoxy groups and lower carbalkoxy groups with up to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, methoxy, ethoxy, bropoxy, butoxy, pentoxy ^ methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl , tert-butoxy-carbonyl, tert. Amyloxycarbonyl, further halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine,etc. iodine and the pseudo-halogen, trifluoromethyl, nitro group Pormylgruppe, the cyano group, the carboxycarbonyl group, further, the hydroxy, amino, carboxy and mercapto group with, for example, in the above mentioned Belgian patent No. 757 * 786 mentioned protective groups, furthermore unsubstituted or in
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der erwähnten V/eise substituiertes Phenyl. Als Substituentender Methylengruppe (n) kommen die gleichen v/ie für diecyclischen Reste, jedoch mit Ausnahme der Niederalkylgruppe, in Betracht. Besonders hervorzuheben sind Restemit einer mono-substituierten Methylengruppe. Als einigeBeispiele von Resten der Formel R (CHp) CO seien genannt: 2,6-Dirnethoxybenzoyl, Tetrahydronaphthoyl, 2-Methoxynaphthoyl,2~Aethoxy-naphthoyl, Cyclopentanoyl, 2-Phenyl-.rr...ht5-methyl-isoxazolyl-carbonyl, 2-(2'-Chlorphenyl)-5-methyl-isoxazolyl-carbonyl,Phenylacetyl, Thienyl(2)-acetyl3 Thienyl(3)·acetyl, Puryl(2)-acetyl, S-Phenylthioacetyl, Phenöxyacetyl,S-Bromphenylthioäcetyl, α-Phenpxypropionyl, a-Phenoxy-phenylacetyl,a-Methoxy-phenylacetyl, a-Methoxy-3,1!— dichlor-phenylacetyl,S-Benzylthioacetyl, S-Benzylthiopropionyl, Pyridyl (2)-.thioacetyl, Tetrazolyl(5)-acetyl, Tetrazolyl(l)-acetyl, Imidazolyl(2)-acetyl,Imidazolyl(1)-acetyl, Imidazplyl(2)-thioacetyl, 1,3,4-Thiadiazolyl(2)-thioacetyl, Thiazolinyl(2)-thioacetyl,1,2,4-Triazolyl(3)-thioacetyl, 5-Mercapto-l,3^^~phenyl substituted in the above-mentioned manner. Suitable substituents of the methylene group (s) are the same as for the cyclic radicals, but with the exception of the lower alkyl group. Particularly noteworthy are radicals with a mono-substituted methylene group. Some examples of radicals of the formula R (CHp) CO are: 2,6-dimethoxybenzoyl, tetrahydronaphthoyl, 2-methoxynaphthoyl, 2- ethoxynaphthoyl, cyclopentanoyl, 2-phenyl-.rr ...ht 5-methyl-isoxazolyl-carbonyl, 2- (2'-chlorophenyl) -5-methyl- isoxazolyl-carbonyl, phenylacetyl, thienyl (2) acetyl3 thienyl (3) acetyl, puryl (2) -acetyl, S-phenylthioacetyl, phenoxyacetyl, S-bromophenylthioacetyl, α-phenpxypropionyl, a-phenoxy-phenylacetyl, a-methoxy-phenylacetyl, a-methoxy-3,1 ! - dichloro-phenylacetyl, S-benzropylthioacetyl, S-benzyl, Pyridyl (2)-. thioacetyl, tetrazolyl (5) acetyl, tetrazolyl (1) acetyl, imidazolyl (2) acetyl, imidazolyl (1) acetyl, imidazplyl (2) thioacetyl, 1,3,4 thiadiazolyl (2) thioacetyl, Thiazolinyl (2) thioacetyl, 1,2,4-triazolyl (3) thioacetyl, 5-mercapto-1,3 ^^ ~
iadiazolyl(2)-thioacetyl, 5-Amino-tetrazolyl(l)-acetyl,α-Amino-a-phenyl-acetyl, α-Cyan-α-phenyl -acetyl, α-Hydroxy- ■■α-phenyl-acetyl, α-Carboxy-a-phenyl-acetyl, ctrrMethoxy-aphenyl-acetyl,a-Azido-a-phenyl-acetyl, a-Pormylamino-aphenyl-acetyl,α- (2,2,2-airichloräthyloxycarbonylamino)-aphenyl-acetyl,a-(tert.butyloxycarbonylamino)-a-phenyl-acetyl,iadiazolyl (2) -thioacetyl, 5-amino-tetrazolyl (l) -acetyl,α-Amino-α-phenyl-acetyl, α-cyano-α-phenyl-acetyl, α-hydroxy- ■■α-phenyl-acetyl, α-carboxy-a-phenyl-acetyl, ctrrMethoxy-aphenyl-acetyl,a-Azido-a-phenyl-acetyl, a-Pormylamino-aphenyl-acetyl,α- (2,2,2-airichloräthyloxycarbonylamino) -aphenyl-acetyl,a- (tert-butyloxycarbonylamino) -a-phenyl-acetyl,
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α- ^-Jodäthoxycarbonyl^-a-phenyl-acetyl, α- (2-Bromäthoxycarbonyl)α-phenyl-acetyl, α-(2-Biphenylyl-2-propyloxycarbonyl)-α-phenyl-acetylsowie entsprechende p-Hydroxyphenyl-acetyl-, p-Chlorphenyl-acetyl, Cyclohexyl-acetyl, Thienyl (2)-acetyl-,.Thienyl (5)-acetyl- und Furyl(2)-acetylreste, welche ina-Stellungdie für Phenyl-acetyl genannten Substitu.enten tragen.α- ^ -iodethoxycarbonyl ^ -a-phenyl-acetyl, α- (2-bromoethoxycarbonyl) α-phenyl-acetyl, α- (2-biphenylyl-2-propyloxycarbonyl) -α-phenyl-acetyl and corresponding p-hydroxyphenyl-acetyl -, p-Chlorophenyl acetyl, cyclohexyl acetyl, thienyl (2) acetyl ,. Thienyl (5) acetyl and furyl (2) acetyl radicals, which carry the substituents mentioned for phenyl acetylin the a position.
Weiter ist als Acylrest X zu nennen: 2) Ein Rest der FormelThe following should also be mentioned as acyl radical X: 2) A radical of the formula
CnH2n+lC0 Oder CnH2n-lC(\C nH 2n+ lC0 or C nH 2n-lC ( \
■worin η für eine ganze Zahl von. 1 bisJsteht und die Kettegerade oder verzweigt und gegebenenfalls von einem Sauerstaffoder Schwefelatom unterbrochen und/oder durch einen odermehrere Substituenten substituiert ist. Als Substituentenkommen die gleichen in Betracht, die oben unter l) für diecyclischen Reste genannt sind, mit Ausnahme der Niederalkylgruppe,ausserdem die Azidogruppe und eine Ureldogruppe. Als Beispiele für Acylreste dieser Art sind zu nennen:Acetyl, Proplonyl, Butyryl, Valeryl, Hexanoyl, Heptanoyl, .Octanoyl, Vinyl, Acrylyl, Crotonyl, 2-Pentenoyl, Butylthioac.etyl,Allylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dichloracetyl, Dibromacetyl, Dijodacetyl, Difluoracetyl, Trifluoracetyl,ß-Brompropionyl, Cyanacetyl, ß-Cyanpropionyl, 6-Arnirio-6-carboxy-valeryl, ß-Phthaloylamino-Ö-carboxy-valeryl,■ where η for an integer of. 1 toJ and the chain is straight or branched and optionally interrupted by an oxygen or sulfur atom and / or substituted by one or more substituents. Suitable substituents are the same as those mentioned under l) above for the cyclic radicals, with the exception of the lower alkyl group, also the azido group and a ureldo group. Examples of acyl radicals of this type include: acetyl, proponyl, butyryl, valeryl, hexanoyl, heptanoyl,. Octanoyl, vinyl, acrylyl, crotonyl, 2-pentenoyl, butylthioacetyl, allylthioacetyl, chloroacetyl, bromoacetyl, dichloroacetyl, dibromoacetyl, diiodoacetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl, trifluoroacetyl, ß-bromopropionyl, ß-bromopropionyl, ß-bromopropionyl, ß-bromopropyl, ß-bromopropionyl, ß-bromopropionyl, ß-bromopropionyl, trifluoroacetyl, ß-bromopropionyl, valeryl, ß-phthaloylamino-Ö-carboxy-valeryl,
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• ß-Aethoxycarbonylamino-ö-carboxy-valeryl, δ-Isobutyloxyearbonylamino- δ-carboxy-valeryl, δ-Benzyloxycarbonylamino δ-carboxy-valeryl,ö-Aethylarninocarbonylamino-ö-carboxyvaleryl,6-(n-Butyl) - amino carbonylaniino -6-carboxy-valeryl,δ- (tert.Butyloxycarbony lamino) -δ-carboxy-• ß-ethoxycarbonylamino-ö-carboxy-valeryl, δ-isobutyloxyearbonylamino - δ-carboxy-valeryl, δ-benzyloxycarbonylamino δ-carboxy-valeryl, δ-ethylarninocarbonylamino-ö-carboxyvaleryl,6- (amino -carboxy-valeryl, δ- (tert.Butyloxycarbony lamino) -δ-carboxy-
valeryl, ß-(2J2,2-Trichloräthyloxycarbonylamino)-6-carboxyvaleryl,δ- (2 -Bipheny Iy 1 -2 -propy loxy carbonyl) -δ-carboxy-"valery"1,δ- (2-Joääfeiioxy carbonyl) -δ-earboxy -valery 1, δ- ( α-chloracetyl)-amin'ö^S-carbBixy-^aleryl,6-(a.,a-dieliloraceiiyl)-an!inoy2;iS-Benzaylamino-Ö-carbOxy-valerylj 6-valeryl, ß- (2J 2,2-trichloroethyloxycarbonylamino) -6-carboxyvaleryl, δ- (2-bipheny Iy 1 -2-propyloxy carbonyl) -δ-carboxy- "valery" 1, δ- (2-yoääfeiioxy carbonyl ) -δ-earboxy -valery 1, δ- (α-chloroacetyl) -amin'ö ^ S-carbBixy- ^ aleryl, 6- (a., a-dieliloraceiiyl) -an! inoy2;i S-Benzaylamino-Ö-carbOxy-valerylj 6-
a-azxdö-a-azxdö-
acetyl-3s our-KIeii&Gi^yesrbQnylacefcyl, a-Aethoxycarbonyl-acetylsOL3a-EaimetnQxyearbony 1-acetyl, α,α-Diäthoxycarbonyl-acetylund (XHCyan-ßr-dimethylacryl.acetyl3s our-KIeii & Gi ^ yesrbQnylacefcyl, a-ethoxycarbonyl-acetyls OL3 a-EaimetnQxyearbony 1-acetyl, α, α-acetyl-Diäthoxycarbonyl and (XHCyan SSR dimethylacryl.
Wei'teer ist als Äcylrest X zu nennen:3) Ein Rest, der FormelWei'teer is to be mentioned as an acyl radical X:3) A remainder, the formula
R-KH-CO,R-KH-CO,
worin R ein unsubstxtuierter oder substituierter aromatischeraraliphatischer oder aüphatxscher KohlenviasserstQff-restyvorzugsvieise ein unsubstituierter oder substituierterNiederalkylrest ist. Als Substituenten der aromatischenund araliphatischen Reste sind die gleichen zu nennen, wiesie unter l) für die cyclischen Reste genannt sind, alsSubstituenten der aliphatischen Reste die gleichen, mit Ausnahme der Niederalkylreste. Als Beispiele für Acylresfcedieser Art sind zu nennen: Methylcarbamoyl, Aethylcarbamoyl,where R is an unsubstituted or substituted aromatic araliphatic or aüphatxscher carbon fiber radicaly is preferably an unsubstituted or substituted lower alkyl radical. The same as those mentioned under l) for the cyclic radicals are to be mentioned as substituents of the aromatic and araliphatic radicals, and the same as substituents of the aliphatic radicals, with the exception of the lower alkyl radicals. Examples of acylresfce of this type are: methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl,
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Propylearbamoyl, lsopropylearbamoyl, tert.Butylearbamoyl,Phenylcarbainoyl, p-Chlorphenyl-earbamoyl, Benzylcarbamoyl,.ß-Chloräthylearbaraoyl, iJl-DiiDetiiyl-2-chlorät.hylcarbamoylJ '2-Brompropyl-carbamoyl.Propylearbamoyl, lsopropylearbamoyl, tert.Butylearbamoyl, Phenylcarbainoyl, p-chlorophenyl-earbamoyl, benzylcarbamoyl, .SS-Chloräthylearbaraoyl, iJ l-DiiDetiiyl-2-chlorät.hylcarbamoylJ '2-bromopropyl carbamoyl.
Weiter sind als Acylrest X zu nennen: 4) Ein Rest der FormelThe following should also be mentioned as acyl radical X: 4) A radical of the formula
R^-O-CO, ·? , -R ^ -O-CO, ·? , -
worin Rj, die gleiche Bedeutung wie R^ unter 3) hat. AlsBeispiele für Acylreste dieser Art sind zu nennen:where Rj has the same meaning as R ^ under 3). asExamples of acyl radicals of this type are to be mentioned:
Methyloxycarbonyl, Aethyloxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, fMethyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl, f
tert.Butyloxycarbonyl, tert.-A'ffiyloxyearbonyl·, Allyloxycarbonyl,Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl3Adainantyloxycarbonyl, To IyI oxy carbonyl, Benzyloxycarbonyl,p-Methoxy-benzyloxycarbonyl, 2-(p-Biphenylyl)-2-propyloxycarbonyi.tert-butyloxycarbonyl, tert-a'ffiyloxyearbonyl, allyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl,3 adainantyloxycarbonyl, Toyl oxy carbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxy-benzyloxycarbonyl, 2- (p-bipheni.
Besonders hervorzuheben sind als Acylreste XParticularly noteworthy are the acyl radicals X
ein "unsubstituierter oder wie erwähnt substituierter Phenyl- . acetyl-,Phenoxyacetyl-, Phenylglyeyl-, Thienyl(2)-acetyl-,Thienyl(3)-acetyl-, Furyl(2)-acetyl-, Tetrazolyl(l)-acetyl-,*Methoxyearbonyl-acetyl-, Aethoxycarbonyl-acetyl-, Cyanacetyl-und (u-Amino-adipoylrest. ,an "unsubstituted or, as mentioned, substituted phenyl-, acetyl-, phenoxyacetyl-, phenylglyeyl-, thienyl (2) -acetyl-, thienyl (3) -acetyl-, furyl (2) -acetyl-, tetrazolyl (1) -acetyl- ,* Methoxy carbonyl acetyl, ethoxycarbonyl acetyl, cyanoacetyl and (u-amino adipoyl radical.,
Die abspaltbare substituierte Methylestergruppe OR oder OR, in den Verbindungen der.Formel I und II enthält alsSubstituenten bevorzugt solche, die eine, sterische Hinderungdes Esters hervorrufen und die ausserdesn eine leichteAbspaltung des Esters nach den auf deir. Cephalosporinge-The removable substituted methyl ester group OR or OR in the compounds der.Formel I and II contains asSubstituents prefer those that have steric hindranceof the ester and also a slightCleavage of the ester after the on deir. Cephalosporin
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biet hierfür bekannten Verfahren, z.B. durch Solvolyse, Reduktion, Fotolyse oder auf enzymatischem Wege ermöglichen.Die Methylestergruppe kann einen oder mehrere Substltuentenenthalten. Als Substituenten der Methylgruppe zu nennen sind unsubstituierte oder substituierte mono- oder bicyclischeAryl·- oder Aroylreste wie ein unsubstituierter oder substituierter Naphthyl-, Benzoyl- oder insbesondere Phenylrestjferner niedere Alkanoyloxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomenund unsubstituierte oder substituierte Aroyloxygruppen. Substi-.offer known methods for this, e.g. by solvolysis, reduction, photolysis or by enzymatic means.The methyl ester group can have one or more substituentscontain. Mention may be made of substituents of the methyl group which are unsubstituted or substituted mono- or bicyclicAryl or aroyl radicals such as an unsubstituted or substituted naphthyl, benzoyl or, in particular, phenyl radicalfurthermore lower alkanoyloxy groups with a maximum of 5 carbon atomsand unsubstituted or substituted aroyloxy groups. Substi-.
Wtuenten des (der) Aryl-, Aroyl- oder Aroyloxyreste (s) sinddie oben unter l) für cyclische Reste erwähnten, insbesondersein oder mehrere Nitrogruppen und/oder Halogenatome wie Fluor, Brom, Jod, besonders Chlor, und/oder Niederalkyl-und/oder Niederalkoxygruppen wie Methyl, Aethyl, Propyl,Aethoxy, Propoxy, vor allem Methoxy. Die substituierte Methyl-•gruppeist daher beispielsweise eine Phenacyl-, Bromphenacyl-,Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Benzoyloxymethyl-, Benzylp-Methoxybenzyl-,3,5-Dimethoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-,W tuents of the aryl, aroyl or aroyloxy radical (s) are those mentioned above under l) for cyclic radicals, in particular one or more nitro groups and / or halogen atoms such as fluorine, bromine, iodine, especially chlorine, and / or lower alkyl - And / or lower alkoxy groups such as methyl, ethyl, propyl, ethoxy, propoxy, especially methoxy. The substituted methyl group is therefore, for example, a phenacyl, bromophenacyl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, benzoyloxymethyl, benzylp-methoxybenzyl, 3,5-dimethoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl,
Wp-Nitrobenzyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyl-, Diphenylmethyl-, Di-(p-methoxyphenyl)-methyl-,α-Phenyl-, a-(3,4-dijnethoxy-6-nitro-phenyl)-methyl-, α-Methyl -α- (3,4-diniethoxy-6-nitropheny3) methyl-oder Triphenylmethylgruppe.W p-nitrobenzyl-, 2,4,6-trimethylbenzyl-, diphenylmethyl-, di- (p-methoxyphenyl) -methyl-, α-phenyl-, a- (3,4-dijnethoxy-6-nitro-phenyl) - methyl, α-methyl-α- (3,4-diniethoxy-6-nitropheny3) methyl or triphenylmethyl group.
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OfiKSINAC TNSPEGtEDOfiKSINAC TNSPEGtED
Die genannten Estergruppen können in bekannter V/eise nach der erfindungsgemässen Oxidation abgespaltenwerden oder., wenn dies erwünscht ist, erst nach einergegebenenfalls vorzunehmenden Umwandlungsreaktion,, wiesie oben erwähnt wurde» Die Abspaltung kann beispielsweise durch Reduktion, z.B. mit naszierendem Wasserstoff oder•mit katalytisch erregtem Wasserstoff, oder durch Fotolyse oder Solvplyse., besonders Hydrolyse in saurem Medium (Salzsäure, Trifluoressigsaure, Ameisensäure, Essigsäure)oder in schwach alkalischem Medium (bis pH ca. 10 ) erfolgen.The ester groups mentioned can be split off in a known manner after the oxidation according to the inventionor., if so desired, only after aconversion reaction to be carried out, such asit was mentioned above »The cleavage can, for example, by reduction, e.g. with nascent hydrogen or• with catalytically excited hydrogen, or by photolysis or solvplyysis, especially hydrolysis in an acidic medium (Hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid)or in a weakly alkaline medium (up to pH approx. 10).
Die Salze von Verbindungen der Formel I, worinThe salts of compounds of the formula I, wherein
X für einen Aeylrest steht, sind Metallsalze, vor allem solche von therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Erdalkalimetallen,wie Natrium, Kalium, Ammonium, Calcium, oder Salze mit organischen Basen, z.B. Triäthylamin, N-Aethyl-piperidin, Dibenzyläthylendiamin,Procain, Diisopropylamin, Aethanolamin. Ist X basisch, so können sich innere Salze bilden. Die Salze können |in bekannter Weise, z.B. durch Behandlung mit Basen, wenn erwünschtmit Hilfe von ionenaustauschern, erhalten werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuenX stands for an Aeylrest, are metal salts, especially those of therapeutically applicable alkali or alkaline earth metals,such as sodium, potassium, ammonium, calcium, or salts with organic bases, e.g. triethylamine, N-ethyl-piperidine, dibenzylethylenediamine,Procaine, diisopropylamine, ethanolamine. If X is basic, internal salts can form. The salts can be |in a known manner, e.g., by treatment with bases, if desiredwith the help of ion exchangers. As a result of the close relationships between the new
Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind imCompounds in free form and in the form of their salts are im
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- l4 ~- l4 ~
vorausgegangener! und nachfolgend unter freien Verbindungenund Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch dieentsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen..Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können, in an sich bekannterWeise hergestellt werden. Beispielsweise kann man sie aus Verbindungen der Formel II, worin E für Wasserstoff steht, ·durch Veresterung: mit wie oben erwähnt substituiertem Diazomethanoder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II,worin Efmrein Alkali- oder Erdalkalimet aiii ort oder für einAmmoniuflELoii,. z^B. Triäthylammonium, steht, mit einem reaktions»fähigem Ester,, z.B. einem Halogenid, insbesondere einem Chlorid,Bromid; ode1" Jodid, eines wie erwähnt substituierten Methanols,. z.B,durch Umsetzung einer. Verbindung der Formel II, worinR für Natrium steht,- mit Phenaeylbromid erhalten. DieHerstellung der Verbindung der Formel II-, worin X und R für Wasserstoff stehen, (O-Desace—tyl-7 —aminocephalosporansäure) kann beispielsweise nachdem in englischen Patent 1 Οδό 9θΑ beschriebenen Verfahrendurch D.esacetylierung von 7-ÄmInocephalosporansäure mitAcetylesterase aus Bacillus subtill-s erfolgen. Verbindungen derFormel II, worin X für einen Acylrest und R für Viasserstoffprevious one! and below under free compounds and salts meaningfully and appropriately also the corresponding salts or free compounds. The compounds of the formula II used as starting materials are known or can be prepared in a manner known per se. For example, they can be prepared from compounds of the formula II in which E is hydrogen, by esterification: with diazomethane substituted as mentioned above or by reaction of a compound of the formula II in which Eis an alkali metal or alkaline earth metal or an ammonium oxide . z ^ B. Triethylammonium, with a reactive ester, for example a halide, especially a chloride, bromide; ode1 "iodide, of a methanol substituted as mentioned, for example, by reaction of a compound of the formula II, in which R is sodium, - obtained with phenyl bromide. The preparation of the compound of the formula II - in which X and R are hydrogen , (O-desacetyl-7-aminocephalosporanic acid) can be carried out, for example, according to the method described in English patent 1 Οδό 9θΑ by the desacetylation of 7-aminocephalosporanic acid with acetylesterase from Bacillus subtill-s. Compounds of the formula II, wherein X is a Acyl radical and R for hydrogen
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"15~ 212.8 BO"15 ~ 212.8 BO
stehen"/""können durch Desacetylierung der entsprechenden7-Acylamino-cephalosporansäuren nach dem Verfahren des erwähntenenglischen Patentes hergestellt werden."/" can be obtained by deacetylating the corresponding7-acylamino-cephalosporanic acids by the method of the aforementionedEnglish patent.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformendes Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichenVerbindung ausgeht land die fehlenden Verfahrens schritte durchführt,oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oderThe invention also relates to those embodimentsof the process, according to which one obtainable as an intermediate product at any stage of the processOutgoing connection country carries out the missing procedural steps,or terminates the process at any stage, or
-bei denen man die Ausgängsstoffe unter, den Reaktionsbe- I-which are the starting materials under, the reaction be- I
dingungen bildet, oder bei denen die Beakti oiiskomponent en gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.Forms conditions, or in which the Acti oiiskomponent s are optionally in the form of their salts.
Die Verbindungen der Formel I weisen eine antibakterielle Wirkung auf, z.B, gegenüber penicillin-sensitiven undpenicillin-resistenten Staphylococcus aureus,Klebsieila pneumoniae und Salmonella typhosa.The compounds of the formula I have an antibacterial effect, e.g. against penicillin-sensitive andpenicillin-resistant Staphylococcus aureus,Klebsieila pneumoniae and Salmonella typhosa.
Dies gilt vor allem für die Salze. Sie können daher zurBekämpfung von Infektionen, die durch solche Mikroorganismenahervorgerufen werden, verwendet werden, ferner als Futtermittelzusätze,zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel. Man kann die Verbindungen derFormel I auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Derivate der 7"Aminocephalosporansäure verwenden.This is especially true for the salts. They can therefore be used to combat infections caused by such microorganismsa , also as feed additives, for preserving food or as disinfectants. The compounds of the formula I can also be used as intermediates for the preparation of further derivatives of 7 "aminocephalosporanic acid.
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2 1 2 8 R O 52 1 2 8 R O 5
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel,z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verv;endung finden«Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem fürdie en te ra .Ie, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen,festen oder flüssigen Trägermaterial. Pur die Bildung desselbenkommen."solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z,B, Wasser, Gelatine,Lactose, Stärkej Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk,pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykol,Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte .Arzneimittelträger, Die pharmazeutischen Präparatekönnen z.B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen, Kapselnoder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiertund/oder enthalten' Hilfsstoffe, wie Konservierung-, StabilisierungSr,Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder ■Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methodenerhalten.The new compounds can be used as remedies,e.g. in the form of pharmaceutical preparations, find use "These contain the compounds mixed with one forthe en tera .Ie, topical or parenteral application suitable pharmaceutical organic or inorganic,solid or liquid carrier material. Purely the formation of itcome. "substances that do not react with the new compounds, such as water, gelatine,Lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc,vegetable oils, benzyl alcohol, gum, propylene glycol,Polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known. Drug carriers, The pharmaceutical preparationscan e.g. as tablets, coated tablets, ointments, creams, capsulesor in liquid form as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilizedand / or contain auxiliaries, such as preservation, stabilization,Wetting or emulsifying agents, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or ■Buffer. They can also contain other therapeutically valuable substances. The preparations are made according to the usual methodsobtain.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is described in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
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originaloriginal
/fr'/ fr '
Beispiel! : 212 8Example! : 212 8
0,2 g (0,39 ιϊιΜοΙ) Dipheny!methyl~3-hydroxymcthyl-Y-phenylacetylamino-ceph-^-cm-^-oatwerden in 5 ml abs. Dimethylsulfoxidund 5 ml Acetanhydrid aufgelöst und während5 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur stehen gelassen. Mandampft die · grünlich-braune Reaktionslösung im Hochvakuum zurTrockne ein, versetzt den Eindarnpfrückstand mit Toluol unddampft die. Lösung erneut zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit Natriumchloridlösunggewaschen. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft die Lösung im Vakuum ein.\0.2 g (0.39 ιϊιΜοΙ) Dipheny! Methyl ~ 3-hydroxymethyl-Y-phenylacetylamino-ceph - ^ - cm - ^ - oat are in 5 ml of abs. Dissolved dimethyl sulfoxide and 5 ml of acetic anhydride and left to stand for 5 hours in the dark at room temperature. The greenish-brown reaction solution is evaporated to dryness in a high vacuum, toluene is added to the evaporation residue and the residue is evaporated. Solution again to dryness. The crude product is taken up in methylene chloride and washed with sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and the solution is evaporated in vacuo.\
Der Rückstand (0,2 g) wird an einer Säule aus 10 g Silieagel (MERCK puriss., unter Zusatz von 5%Wasser) chromatographiert.Das Diphenylrnethyl-3-formyl-7-phenylacetylarninoceph-3-em-il-oatwird mit Methylenchlorid eluiert (θ., 1^5 s)·Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen 2 und 3 werden in Methylenchlorid gelöst und in der Wärme mit Cyclo.-hexanversetzt, wobei sich ein gallertiger Niederschlag Ml-■det.Dieser wird abfiltriert, mit Aether+Pentan gewaschen und auf der Nutsche getrocknet. Das so erhaltene hellgelbe Pulverschmilzt bei 123 -125°. C (unkorr.). Zur Analyse wird das Produktim Hochvakuum während 20 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet. Es enthält laut Kernresonanzspektrurn noch ca. 1/5 MolThe residue (0.2 g) is chromatographed on a column of 10 g of silica gel (MERCK puriss., With the addition of 5% water). The Diphenylmnethyl-3-formyl-7-phenylacetylarninoceph-3-em-i l-oat is eluted with methylene chloride (θ., 1 ^ 5 s) · The thin layer chromatographically uniform fractions 2 and 3 are dissolved in methylene chloride and heated with Cyclo .-hexane added, with a gelatinous precipitate Ml- ■ det. This is filtered off, washed with ether + pentane and dried on the suction filter. The light yellow powder thus obtained melts at 123 ° -125 °. C (uncorrected). For analysis, the product is dried in a high vacuum for 20 hours at room temperature. According to the nuclear magnetic resonance spectrum, it still contains approx. 1/5 mole
Cyclohexan..Cyclohexane ..
IR-Spektrum in CH2Cl2-u.a. 2,90; 3,39; 5,5^; 5,77; sh5,91; 5,97;IR spectrum in CH2 Cl2 -ua 2.90; 3.39; 5.5 ^; 5.77; sh5.91; 5.97;
6,22; 6,68; 7,28; 8,16 μ.6.22; 6.68; 7.28; 8.16 µ.
IR-Spektrum in Nu j öl u.a. -^02;5>5j|; 5f7y; 5,89; .6,02; 6,23;IR spectrum in Nu j oil ao - ^02;5> 5 j|; 5f7 y; 5.89; .6.02; 6.23;
6,50; 8,02 μ.6.50; 8.02 µ.
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SAD ORiGfNAL 'SAD ORiGfNAL '
Im UV-Spektruin (in Feinspvit) ist ft „ = 310 mn (£. - OIn the UV spectrum (in Feinspvit) ft "= 310 mn (£. - O
max.Max.
4in.β 255 nm (£ = ^'95O). _4in.β 255 nm (£ = ^ '95O). _
Im Protonenresonanzspektrum in CDCl (lOO Mc) findet man,In the proton resonance spectrum in CDCl (100 Mc) one finds
Zuordnung -S= 3,17") ' ÄB-SpektrumAssignment -S = 3.17 ") 'AB spectrum
C [2H] -CIU-S-C [2H] -CIU-S-
= 3,88J J^ = 18,5 cps= 3.88J J ^ = 18.5 cps
= 3,57 .[2H] (s) · -CH2-CO-= 3.57. [2H] (s) • -CH2 -CO-
= 4,94 [IH] (d) J = 5 cps H-6= 4.94 [IH] (d) J = 5 cps H-6
·= 5,91 [IH] (dd) J=5>JJ=9cps H-TX = 5.91 [IH] (dd) J = 5> JJ = 9cps HT
= 6,29 [IH] (d) j*=9 eps -NH-CO-= 6.29 [IH] (d) j * = 9 eps -NH-CO-
= 7,02 [IH] (s) -CH(CA)1= 7.02 [IH] (s) -CH (CA)1
= 7i25) (s) . ·= 7i25) (s). ·
- . f [15 H] (s) 3-C,-. f [15 H] (s) 3-C,
= 9,60 [IH] (s) -CKO= 9.60 [IH] (s) -CKO
Im Dünnschichtchrornatograrnm auf Silicagel G ist der Rf-V/ert =0,75 im Lösungsmittelsystem Essigester/Toluol (l:l). (Entwicklungmit Joddampf oder Nachweis mit )In the thin-layer chromatogram on silica gel G, the Rf-V / ert =0.75 in the solvent system ethyl acetate / toluene (l: l). (Developmentwith iodine vapor or proof with)
0,110 g Diphenylmethyl^-forniylceph-3-em-4-oat (ivelches laut" NMR-^Spektrum ca. 0,2 Mol Cyclohexanenthält) vierden mit einer Mischung von 1 ml "Anisolund V ml abs-. Trif luoressigsäure Übergossen und 20 Minutenbei Räumtemperatur stehen gelassen. Hierauf dampft man die0.110 g of diphenylmethyl ^ -formalylceph-3-em-4-oat (according to the NMR spectrum approx. 0.2 mol of cyclohexanecontains) vierden with a mixture of 1 ml "anisoleand V ml abs-. Trifluoroacetic acid and pour over 20 minutesleft to stand at room temperature. Then you steam them
■ ■■ ■
Reaktionslösung unter mehrmaliger Zugabe von absolutem Toluol irn Hochvakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischenReaction solution with repeated addition of absolute toluene in a high vacuum to dryness. The residue is between
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SAD ORIGINALSAD ORIGINAL
10 ml Aether und 10 ml 0,5-mol. Dikäliurnhydi'ogcnpnosphät-lösungverteilt. Die ätherische Phase wird rait Dikaliumhydrogenphosphatlösunggewaschen und verworfen. Die Dikaliumhydrogenphosphatextrakte, Vielehe das Kaliumsalzder 3~For>myl~7"Phenylacetylainino-ceph-3-em-;t-carbönsäureenthalten, wird mit verd. Phosphorsäure auf pH 2 ange-'säuert, zuerst mit 50 ml Essigester und .dann noch 2 mal mitje 20 ml Essigester extrahier-t und verworfen»; -Die Essigesterextraktewerden mit NatriumchloridlÖsung gewaschen^ über Natriumsulfatgetrocknet -'und im Vakuum vom tosungsmittel befrei'c,wobei die Säure als gelbliches Produkt erhalten wird (66 mg). ·10 ml of ether and 10 ml of 0.5 mol. Dikaliurnhydi'ogcnpnosphät solution distributed. The ethereal phase is washed with dipotassium hydrogen phosphate solution and discarded. The dipotassium hydrogen phosphate extracts, many containing the potassium salt of 3 ~ For> m yl ~ 7 "phenylacetylainino-ceph-3-em-; t-carbonic acid, are acidified to pH 2 with dilute phosphoric acid, first with 50 ml of ethyl acetate and Then extract two more times with 20 ml of ethyl acetate each time and discard them; - The ethyl acetate extracts are washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, and freed from the solvent in vacuo, the acid being obtained as a yellowish product (66 mg ). ·
DasUV-Spektrum:der Substanz in Peinsprit zeigt einAbsorptionsmaximum bei 289 nm und ein Minimum bei 244 rim.TheUV spectrum : the substance in Peinsprit shows an absorption maximum at 289 nm and a minimum at 244 rim.
DasIR-Spektruffl der Säure bzw, des damit im Gleichgewichtstehenden Lactöls (in Tetrahydrofuran) v;eist u.a.Absorptionsbanden bei 2,91 (sh)j 3^10^ 3,ö5(sh); 4^25(sh);5,65; 5,75; 5,S^; 6,25 und .6,62 μ auf. ·TheIR spectrum of the acid or of the lactoil (in tetrahydrofuran) which is in equilibrium with it v; eis absorption bands at 2.91 (sh) j 3 ^ 10 ^ 3, ö5 (sh); 4 ^ 25 (sh); 5.65; 5.75; 5, S ^; 6.25 and .6.62μ. ·
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestelltäwerden: ■ · .The starting material can be prepared asä follows: ■ ·.
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SAD ORIGINALSAD ORIGINAL
11,82 β rohes O-Desaeetyl^-phenylacetylamino-cephalosporansäure-Natriumsalz(hergestellt durch enzymatische Desacetylie·rung von- 7-Phenylacetylamino-cephalosporansäure-Natriumsalzmit Hilfe eines gereinigten Enzymextraktes aus Bac subtilis,■Stamm ATCC 6633.» und nachfolgende Lyophilisation der Reaktions-'lösung) werden in 200 ml Wasser gelöst.:Die Lösung Viird mit400 ml Essigester überschichtet und mit Phosphorsäure auf pHangesäuert. Die wässerige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je I50 ml Essigester nachextrahiert. Die organischen Extraktewerden viermal mit je 50 ml V/asser gewaschen und über Magnesiumsulfatgetrocknet. Hierauf engt man die Lösung auf ca. 400 ml ein und versetzt sie mit überschüssiger Diphenyldiazomethanlösung.Man lässt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann die ausgefallenen körnigen Kristalle ab.Das Piltrat wird auf ca. 200 ml eingeengt, in der Wärme mit" Cyclohexan versetzt und nach dem .Abkühlen auf Raumtemperaturin den Kühlschrank.gestellt. Das ausgefallene Material wird abgenutsehtjgewaschen und getrocknet (6,3 g).11.82 β crude O-deaetyl-phenylacetylamino-cephalosporanic acid sodium salt (produced by enzymatic deacetylation of 7-phenylacetylamino-cephalosporanic acid sodium salt with the aid of a purified enzyme extract from Bac subtilis, strain ATCC 6633. »and subsequent lyophilization of the Reaction 'solution) are dissolved in 200 ml of water.: The solution Viird covered with 400 ml of ethyl acetate and acidified to pH with phosphoric acid. The aqueous phase is separated off and extracted twice with 150 ml of ethyl acetate each time. The organic extracts are washed four times with 50 ml v / ater each time and dried over magnesium sulfate. The solution is then concentrated to approx. 400 ml and excess diphenyldiazomethane solution is added. The mixture is left to stand for 3 hours at room temperature and the granular crystals which have precipitated out are then filtered off. The piltrate is concentrated to approx. 200 ml, cyclohexane is added while it is warm and, after cooling to room temperature, it is placed in the refrigerator. The precipitated material is washed off and dried (6.3 g).
Nach Umkristallisation aus Aceton/Cyclohexan schmilztdas gereinigte Produkt bei"176-176,5 C (unkorr.).[a]p° = -6° + 1° (c = 1,231# in. Chloroform).Melts after recrystallization from acetone / cyclohexanethe purified product at "176-176.5 C (uncorr.).[a] p ° = -6 ° + 1 ° (c = 1.231 # in. chloroform).
Im Dunnschichtchromatogramm auf Silicagel G istRf ss 0,27 in Chloroform-Aceton (4:1);Rf·= 0,20 in Toluol-Aceton (3il);Rf = 0,53 in"' Methylerichlorid-Aceton (6:1).(Nachweis mit Joddampf oderIn the thin layer chromatogram on silica gel G isRf ss 0.27 in chloroform-acetone (4: 1);Rf • = 0.20 in toluene-acetone (3il);Rf = 0.53 in "'methylerichloride-acetone (6: 1).(Proof with iodine vapor or
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BAD ORiGINAl.BATH ORiGINAL.
- 21 Beispiel 2 : _Λ- 21 Example 2: _Λ
0,50 g piphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7ß-[N'-tert.-butyloxycarbonyl-D-(α)-phenylglycylamino]-ceph-3-em-4-oatwerden in 2,5 ml absolutem Dimethylsulfoxid und 2,5 ml Acetanhydridgelöst. Die farblose Lösung wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln stehen gelassen. Dann wird das nungoldgelbe Reaktionsgemisch im Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand gibt man auf eine Silicagel-Säule(45 giMERCK puriss.). Man eluiert zunächst mit Methylenchlorid;es werden Fraktionen von je 50 ml aufgefangen. Die\Fraktionen 1 - 3 enthalten 31 mg unpolare Verunreinigungen,welche verworfen werden. Aus den Fraktionen 4-5 (Elution ebenfalls mit Methylenchlorid) und 6-8 (Elution mit Methylenchlorid+2%Methylacetat) werden 0,28 g dünnschichtchromatographischreines Diphenylmethyl-3-formyl-7ß-[N'-tert.-butyloxycarbonyl-D-(a)-phenylglycylamino]-ceph-3-em-4-oatisoliert. Mit steigenden Konzentrationen von Methylacetat kann man noch weiteres, jedoch unreines, Produkt elüieren.0.50 g of piphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7ß- [N'-tert-butyloxycarbonyl-D- (α) -phenylglycylamino] -ceph-3-em-4-oate are dissolved in 2.5 ml of absolute dimethyl sulfoxide and 2 , 5 ml of acetic anhydride dissolved. The colorless solution is left to stand in the dark for 5 hours at room temperature. Then the now golden yellow reaction mixture is evaporated to dryness in a high vacuum. The residue is placed on a silica gel column (45 gi MERCK puriss.). It is first eluted with methylene chloride; fractions of 50 ml each are collected. The\ fractions 1-3 contained 31 mg non-polar impurities which are rejected. From fractions 4-5 (elution also with methylene chloride) and 6-8 (elution with methylene chloride +2% methyl acetate), 0.28 g of diphenylmethyl-3-formyl-7β- [N'-tert-butyloxycarbonyl-D - (a) -phenylglycylamino] -ceph-3-em-4-oate isolated. With increasing concentrations of methyl acetate one can elute even more, but impure, product.
Das Produkt zeigt im Dünnschichtehromatοgramm aufäThe product shows in the thin-layer chromatogram onä
Silicagel die folgenden Rf-Vierte (Nachweis mit Joddampf oderSilica gel the following Rf fourth (detection with iodine vapor or
im System Toluol-Aceton (4:1) Rf = 0,74 (Ausgangsmaterial:0,26)im System Toluol-Aceton (2:1) Rf = 0,88 (Ausgangsmaterial:0,44)im·System Toluol-Essigester(l:l) Rf = 0,93 (Ausgangsmaterial:0,30)in the system toluene-acetone (4: 1) Rf = 0.74 (starting material: 0.26)in the system toluene-acetone (2: 1) Rf = 0.88 (starting material: 0.44)in the system toluene-ethyl acetate (l: l) Rf = 0.93 (starting material: 0.30)
F. = I78 - l80° (Zers.)F. = 178-180 ° (dec.)
im UV-Spektrum in Methylenchlorid istin the UV spectrum is in methylene chloride
7max= 292 nm (£ = 13 900) Tmax - 242 nrn (Z= 3 500). ·7 max= 292 nm (£ = 13 900) Tmax - 242 nrn (Z = 3 500). ·
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Das IR-Spektrum in Methylenchlorid zeigt u.a. Bandenbei 2,92; 5,5.4; 5,78j 5,88; 5,97; 6,22; 6,68; 7,2oj8,15; .8,59; 9,14; 9,49i 9,98; 11,58 μ.The IR spectrum in methylene chloride shows bands, among other thingsat 2.92; 5,5.4; 5.78j 5.88; 5.97; 6.22; 6.68; 7.2oj8.15; .8.59; 9.14; 9.49i 9.98; 11.58 µ.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:The starting material can be produced as follows:
4,0 g 3-Acetoxymethyl-7ß-[N'-tert.-butyloxycarbonyl-D-(a)-phenylglycylamino]-ceph-3-em-4-carbonsäurewerden in 50 ml Wasser aufgeschlämmt. Nach Zugabe von 7,7 ml 1-n. Natronlaugeerhält man eine klare Lösung, welche mit 0,1 g gereinigter Esterase aus Bact. subtilis Stamm ATGC 6633 (vgl. engl.Patent 1 Οδό 904) versetzt wird. Man rührt bei 35 C undhält das pH der Reaktionslösung durch Zugabe von 0,5-n· Natronlaugeauf 7,3* Nach Verbrauch von 14,4 ml 0,5-n. Natronlaugeist die Reaktion beendet (5 Stunden).4.0 g of 3-acetoxymethyl-7β- [N'-tert-butyloxycarbonyl-D- (a) -phenylglycylamino] -ceph-3-em-4-carboxylic acidare slurried in 50 ml of water. After adding 7.7 ml of 1-n. Caustic sodaa clear solution is obtained, which with 0.1 g of purified esterase from Bact. subtilis strain ATGC 6633 (cf. engl.Patent 1 Οδό 904) is added. The mixture is stirred at 35 C andmaintains the pH of the reaction solution by adding 0.5 N sodium hydroxide solutionto 7.3 * After consumption of 14.4 ml 0.5-n. Caustic sodathe reaction is over (5 hours).
Die Reaktionslösung wird auf pH 6,5 gestellt, mit Aktivkohle geklärt, dann mit ca.-120 ml Essigester überschichtetund unter Rühren mit 5-m. Phosphorsäure auf pH 2,2angesäuert. Man sättigt die mit Eis gekühlte Lösung mit Kochsalz und trennt die Phasen. Die wässrige Schicht wird zweimalmit je 100 ml Essigester nachextrahiert und verworfen. Die organischen Extrakte werden viermal mit je 30ml gesättigterKochsalzlösung gewaschen und kurz über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird die Lösung der 3-Hydroxymethyl-7ß-[N'—tert.-butyloxycarbonyl-D-(a)-phenylglycylamino]-ceph-3-em-4-earbonsäuremit Diph'enyldi azome than in Cyelohexan versetzt und während 45 Minuten bei Raumtemperatur stehen ge-The reaction solution is adjusted to pH 6.5, clarified with activated charcoal, then covered with about -120 ml of ethyl acetate and stirred with 5-m. Phosphoric acid acidified to pH 2.2. The solution, cooled with ice, is saturated with common salt and the phases are separated. The aqueous layer is extracted twice with 100 ml of ethyl acetate each time and discarded. The organic extracts are washed with four 30m L of saturated brine and briefly over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solution of 3-hydroxymethyl-7ß- [N'-tert-butyloxycarbonyl-D- (a) -phenylglycylamino] -ceph-3-em-4-carboxylic acid is mixed with Diph'enyldi azome than in cyelohexane and during 45 minutes at room temperature
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lassen. Man engt die noch sehwach rötlich gefärbte Lösungauf ca. 200 ml ein, versetzt mit Aether und lässt über Nacht im Kühlschrank stehen. Das dabei ausgefallene farbloseKristallisat wird abfiltriert und in der Kälte mit Aether gewaschen. Nach Trocknen im Vakuumexsikkatorwerden 2,975 g Kristalle von Diphenylmethyl-3-formyl-7ß-[N'-—tert.butyloxycarbonyl-D-(α)-phenylglycylamino]-ceph-3~em-4-oaterhalten, welche sich bei 128 C zersetzen. Die eingedampfte Mutterlauge enthält weiteres Produkt, das durchSäulenchromatographie an Silicagel (MERCK puriss.) isoliert werden kann.permit. The solution, which is still weakly reddish, is concentratedto about 200 ml, mixed with ether and let stand in the refrigerator overnight. The colorless one that was unusualCrystals are filtered off and washed in the cold with ether. After drying in a vacuum desiccator2.975 g of crystals of diphenylmethyl-3-formyl-7ß- [N '-—tert-butyloxycarbonyl-D- (α) -phenylglycylamino] -ceph-3 ~ em-4-oatewhich decompose at 128 C. The evaporated mother liquor contains further product that throughColumn chromatography on silica gel (MERCK puriss.) Can be isolated.
In ganz analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben wird Diphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7ß-[N'-tert.-butyloxycarbonyl-D-(ct)-phenylglycylamino ] -ceph-3-em-4-oat mit Di(n-butyl)-sulfoxid (redest.) und Acetanhydrid behandelt.Diphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7ß- [N'-tert-butyloxycarbonyl-D- (ct)-phenylglycylamino] -ceph-3-em-4-oate treated with di (n-butyl) sulfoxide (redest.) and acetic anhydride.
Das Reaktionsgemisch wird im Hochvakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Aether und Wasser aufgenommen. Die ™Schichten werden getrennt und die Aetherphase mehrmals mit Wasser extrahiert. Die wässerigen Phasen werden mit 2 PortionenAether nachextrahiert und verworfen. Die vereinigten organischen Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet undim Vakuum vom.Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird wieim Beispiel 2 beschrieben durch Säulenchrornatographie anThe reaction mixture is concentrated in a high vacuum. The residue is taken up in ether and water. The ™Layers are separated and the ether phase is extracted several times with water. The aqueous phases are made with 2 servingsAether extracted and discarded. The combined organic extracts are dried over magnesium sulfate andfreed from solvent in vacuo. The residue will be likedescribed in Example 2 by column chromatography
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•Silicagel gereinigt. Man erhält das gleiche Produkt wre im Beispiel 2.• Purified silica gel. The same product is obtained in Example 2.
Beispiel 4 :Example 4:
0,77 g Diphenylrnethyl-3-hydroxyTOethyl-7ß-[5' -0.77 g Diphenylmethyl-3-hydroxyTOethyl-7ß- [5 '-
phthalimide»-5' -diphenylmethyloxycarbonyl-D-n-valeroylarnino]-ceph-3-em-4-oatwerden in 15 ml absolutem Dimethylsulfoxidund 15 ml Acetanhydrid aufgelöst. Die schwach .gelbgefärbte Lösung wird während 6 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperaturaufbewahrt.phthalimide »-5 '-diphenylmethyloxycarbonyl-D-n-valeroylarnino] -ceph-3-em-4-oateare in 15 ml of absolute dimethyl sulfoxideand 15 ml of acetic anhydride dissolved. The pale yellow colored solution is for 6 hours in the dark at room temperaturekept.
Das bräunlichgelbe Reaktiongemisch wird unter Zusatzvon absolutem Toluol im Hochvakuum zur Trockne eingedampft..Der Rückstand wird an der 50-fachen Menge Silicagel(MERCK puriss.) chromatographisch gereinigt. Das dünnschicht chromatographisch reine Diphenylmethyl-3-formyl-7ß-[5l-phthalimide»-5 '-diphenylmethoxycarbonyl-D-n-valeroyl-amino]-ceph-3-em-4-oatwird mit Methylenchlorid + 2-3%Methylacetat eluiert.Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und aus Dioxan lyophilisiert.The brownish yellow reaction mixture is evaporated to dryness in a high vacuum with the addition of absolute toluene. The residue is purified by chromatography on 50 times the amount of silica gel (MERCK puriss.). The thin-layer, chromatographically pure diphenylmethyl-3-formyl-7β- [5l -phthalimide »-5 '-diphenylmethoxycarbonyl-Dn-valeroyl-amino] -ceph-3-em-4-oate iseluted with methylene chloride + 2-3% methyl acetate . The uniform fractions are combined and lyophilized from dioxane.
DasIR-Spektrum der im Hochvakuum getrockneten amorphenVerbindung in Methylenchlorid zeigt u.a. die folgenden Absorptionsbanden: 2,90; 5,55; 5,62; 5,72^; 5,81; 5,89;5,93; 6,23; 6,68; 7,20; 8, l6; 8,47; 9,15 μ.TheIR spectrum of the amorphous compound in methylene chloride, dried in a high vacuum, shows, inter alia, the following absorption bands: 2.90; 5.55; 5.62; 5.72 ^; 5.81; 5.89; 5.93; 6.23; 6.68; 7.20; 8, 16; 8.47; 9.15 µ.
Das Produkt zeigt im Dünnschj chtchromatograinrn anSilicagel die folgenden Rf-Vierte (Nachweis«mit JoddampfThe product shows in thin-layer chromatographySilica gel the following Rf-fourth (proof "with iodine vapor
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im System Toluol-Aceton (4:l) Rf = 0,63 (Ausgangsmaterial:0,20)in the system toluene-acetone (4: l) Rf = 0.63 (starting material: 0.20)
im System Toluol-Aceton (2:1) Rf = Q,84 (Ausgangsmaterial:0,38)in the system toluene-acetone (2: 1) Rf = Q, 84 (starting material: 0.38)
-im System Toluol-Essigester (1:1) Rf = 0,82 (Ausgangsmaterial:0,17)-in the system toluene-ethyl acetate (1: 1) Rf = 0.82 (starting material: 0.17)
'Eine Lösung von 1,03 S Diphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7ß-phenyiacetylamino-ceph-3-em-4-oatin 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid und 6 ml geschmolzenem Benzoesäureanhydridwird bei Raumtemperatur während l6 Stunden im Dunkeln aufbewahrt. Die Reaktionslösung wird im Hochvakuum eingedampft.Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mehrmals mit 0,5-m. Dikaliumhydrogenphosphatlösung ausgeschüttelt.Hierauf wird die'organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittelbefreit..A solution of 1.03 S diphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7ß-phenyiacetylamino-ceph-3-em-4-oatein 10 ml of absolute dimethyl sulfoxide and 6 ml of molten benzoic anhydrideis kept in the dark at room temperature for 16 hours. The reaction solution is evaporated in a high vacuum.The residue is taken up in methylene chloride and repeatedly with 0.5-m. Dipotassium hydrogen phosphate solution shaken out.The organic phase is then washed with water, dried over magnesium sulfate and removed from the solvent in vacuofreed ..
Das Rohprodukt wird an 50 g Silicagel (MERCK puriss.*The crude product is put on 50 g of silica gel (MERCK puriss. *
desaktiviert mit 5$ VJasser) chromatographiert. Das Diphenyl- Jmethyl^-formyl-Yß-phenylacetylamino-ceph^-ern-^-oat wird zunächstmit Methylenchlorid und kann mit Methylenchlorid + 1% Methylacetat eluiert. Die dünnschichtchrömatographisch einheitlichenFraktionen werden vereinigt und aus Benzol-Cyclohexan kristallisiert. Die schwach gelblichen Kristalle des Produkteswerden zur vollständigen Entfernung des Lösungsmittels im Hochvakuumwährend ^l8 Stunden bei 50° C getrocknet. Das so erhaltenedeactivated with 5% water) chromatographed. The diphenyl- J methyl ^ -formyl-Yß-phenylacetylamino-ceph ^ -ern - ^ - oate is firsteluted with methylene chloride and can be eluted with methylene chloride + 1% methyl acetate. The fractions uniform in thin-layer chromatography are combined and crystallized from benzene-cyclohexane. The pale yellowish crystals of the product are dried in a high vacuum for 18 hours at 50 ° C. to remove the solvent completely. The thus obtained
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Produkt schmilzt bei 124 - 125 C (unkorr.)· Die optischeDrehung beträgt [aj^° = -95,5° £ 2° ( c = 0,207 in Dioxan)Product melts at 124 - 125 C (uncorr.) · The opticalRotation is [aj ^ ° = -95.5 ° £ 2 ° (c = 0.207 in dioxane)
1,03 g Diphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7ß-phenylacetylamino-ceph-3-ern—^-oatwerden analog zum Eeispiel 5 mit 10 ml Tetramethylensulfoxid und 5 ml Acetanhydridüber Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt.1.03 g of diphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7β-phenylacetylamino-ceph-3-er - ^ - oateare analogous to Example 5 with 10 ml of tetramethylene sulfoxide and 5 ml of acetic anhydridereacted overnight at room temperature.
Das Reaktionsgemisch wird dann im Hochvakuum eingedampftund der Rückstand in Aether und Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Aether riachextrahiertund verworfen. Die Aetherextrakte werden nach mehrmaligemWaschen mit Wasser über Magnesiumsulfat getrocknet und imVakuum vom Lösungsmittel befreit.The reaction mixture is then evaporated in a high vacuumand the residue taken up in ether and water. The aqueous phase is separated off and extracted with etherand discarded. The ether extracts are after several timesWash with water, dried over magnesium sulfate and imFreed from solvent in vacuo.
Das rohe Diphenylmethyl-3-formyl-7ß-phenylacetylamino-ceph~3-em-4-oatwird analog wie im Beispiel 5 durchSäulenchromatographie an Silicagel (desaktiviert durch Zugabe von 5%Wasser) von einigen stärker polaren Verunreinigungenabgetrennt und aus Benzol-Cyclohexan kristallisiert.The crude diphenylmethyl-3-formyl-7β-phenylacetylamino-ceph ~ 3-em-4-oate is separated from some more polar impuritiesby column chromatography on silica gel (deactivated by adding 5% water) and from benzene Cyclohexane crystallizes.
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BeispielJ:ExampleJ :
Analog.wie im Beispiel 1 werden 0,ί50 g Diphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7ß-(2*-thienylacetylamino) -eeph-3-em-4-oat in 10 nil .absolutem Dimethyl sulf oxid und 10 ml Acetanhydridaufgelöst und nach 5 Stunden Reaktionsdauer aufgearbeitet. Das Diphenylniethyl -jS-formyl-fß- (2' -thienylaeetylamino)-ceph-3-em-4-oatwird durch Säulenchromatographie an Silicagel (MERCK puriss., Zusatz von 5$ Wasser, Elution mit Methylenchlorid+ 3%Methylacetat) gereinigt. Das Produkt zeigt imaDünnschicht chromatografie auf Silicagel G Platten im SystemToluol-Essigester (l:l) Rf = 0,72, (Wachv;eis mit Joddampfoder UV2^nJ.Analogously as in Example 1, 0.150 g of diphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7ß- (2 * -thienylacetylamino) -eeph-3-em-4-oate are dissolved in 10 nil .absolute dimethyl sulfoxide and 10 ml of acetic anhydride and after Worked up reaction time of 5 hours. The diphenylniethyl -jS-formyl-fß- (2'-thienylaeetylamino) -ceph-3-em-4-oate is purified by column chromatography on silica gel (MERCK puriss., Addition of 5% water, elution with methylene chloride + 3% methyl acetate) . The product shows ina thin layer chromatography on silica gel G plates in the system toluene-ethyl acetate (1: 1) Rf = 0.72, (wax; ice with iodine vapor or UV2 ^n J.
Das Aut5gangsn:aterial wird durch Umsetzung von 1,0 g3-Bydroxymethyl-7ß-(2'-thienylacetylamino)-ceph-3-em-4-carbonsäuremit 0,7 S Dipheny!diazomethan in Tetrahydrofuranwährend 3 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt. Dasnach den: Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird in Essigester aufgelöst und mit 0,5-m. Dikaliumhydrogen- phosphatlösungund mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird dieLösung bei reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit und das schaumige Rohprodukt (l,08 g) aus Methanol kristallisiert.F.· Io4 - l65°C (unkorr.); optische Drehung [a]D + 240J1 1°( c - 0,985 in Dioxan).The vehicle is prepared by reacting 1.0 g of 3-hydroxymethyl-7β- (2'-thienylacetylamino) -ceph-3-em-4-carboxylic acid with 0.7 S diphenydiazomethane in tetrahydrofuran for 3 hours at room temperature . The crude product obtained after: evaporation of the solvent is dissolved in ethyl acetate and washed with 0.5-m. Dipotassium hydrogen phosphate solution and washed with saturated sodium chloride solution. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solution is freed from the solvent under reduced pressure and the foamy crude product (1.08 g) is crystallized from methanol. M.p. Io4 - 165 ° C (uncorr.); optical rotation [a]D + 2401 J 1 ° (c - 0.985 in dioxane).
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Beispiel 8 :Example 8:
Eine Lösung von 0,95 g bis-(4-Methoxyphenyl)-methyl-3-hydroxymethyl-7ß-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-oatin 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid und 10 ml Acetanhydrid wird während 4 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur stehen gelassen.Die gelbbraune Reaktionslösung wird im HochvakuumA solution of 0.95 g of bis (4-methoxyphenyl) methyl-3-hydroxymethyl-7β-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-oatein 10 ml of absolute dimethyl sulfoxide and 10 ml of acetic anhydride is left to stand in the dark at room temperature for 4 hours.The yellow-brown reaction solution is in a high vacuum
beiJ)OC Badtemperatur zur Trockne eingedampft. Der Rückstandwird mehrmals zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Das beim Abdampfen der organischen Phase erhalteneProdukt (0,93 g) wird an der 50-fachen Menge Silicagel (MERCK puriss., Zusatz von 7%V/asser) chromatographiert.Das bis-(4-Methoxyphenyl)-methyl-3-formyl-7ß-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-oatwird mit Methylenchlorid eluiert. Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen (0,55 g)werden aus Dioxan lyophilisiert. Das Produkt zeigt im Dünnschichtehromatogramm an Silicagel im System Eisessig-Toluol.(1:1) Rf = 0,73.evaporated to dryness atJ) O C bath temperature. The residue is partitioned several times between methylene chloride and water. The product obtained on evaporation of the organic phase (0.93 g) is chromatographed on 50 times the amount of silica gel (MERCK puriss., Addition of 7% v / water). The bis (4-methoxyphenyl) methyl-3-formyl-7β-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-oate is eluted with methylene chloride. The fractions (0.55 g) which are uniform according to thin-layer chromatography are lyophilized from dioxane. The product shows a thin-layer chromatogram on silica gel in the glacial acetic acid-toluene system. (1: 1) Rf = 0.73.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: 3,48 g aus Essigester kristallisierte 3-Hydroxymethyl-7ßphenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure(P. 139 - 4o° , UV-Absorption in 0,1-n. Natriumbicarbonatlösung: 260 nni,£ = 8'050) werden in Dioxan/Methanol (4:1 v/v) aufgelöst undportionenweise im Verlauf von 90 Minuten mit 2,5 g bis-(4-Methoxyphenyl)-diazomethan[Zers. Pkt. 112-113 C, hergestellt durch Oxydation von 4,4'-Dimethoxy-benzophenon-hydrazon mitThe starting material is prepared as follows: 3.48 g of 3-hydroxymethyl-7β-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carboxylic acid crystallized from ethyl acetate(P. 139 - 40 °, UV absorption in 0.1 n. Sodium bicarbonate solution: 260 nni,£ = 8,050) are dissolved in dioxane / methanol (4: 1 v / v) andin portions over 90 minutes with 2.5 g of bis (4-methoxyphenyl) diazomethane[Dec. Pkt. 112-113 C, produced by oxidation of 4,4'-dimethoxy-benzophenone-hydrazone with
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aktiviertem Mangandioxyd in Methylenchlorid und aus wenigMethylenchlorid und Aether bei'tiefer Temperatur kristallisier*]versetzt. Die Reaktionslösung wir-d im Vakuum schonend vom Lösungsmittel befreit und in Essigester aufgenommen. Manextrahiert nacheinander mit 0,5-m.. Dikaliumhydrogenphosphatlösungund Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Man filtriert, engt die Lösung ein und versetzt in der Wärme mitAether. Der feine Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet,activated manganese dioxide in methylene chloride and from littleMethylene chloride and ether crystallize at low temperature *]offset. The reaction solution is gently freed from the solvent in vacuo and taken up in ethyl acetate. Manextracted successively with 0.5 m .. dipotassium hydrogen phosphate solutionand water and dry over magnesium sulfate. It is filtered, the solution is concentrated and mixed with hotEther. The fine precipitate is filtered off and dried in vacuo at room temperature,
In analoger Weise zu Beispiel 8 wird (Phenyl-α-naphthyl)-methyl-3-formyl-7ß-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-oatdurch Umsetzung von 0,6 g (Phenyl-α-naphthyl)-methyl-3-hydroxymethyl-7ß-phenylacetylamino-ceph-3-em-il·-oat mit. 8 ml absolutem Dimethylsulfoxid und 8 ml· Acetanhydridhergestellt und isoliert.In a manner analogous to Example 8, (phenyl-α-naphthyl) methyl-3-formyl-7β-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-oate is obtained by reacting 0.6 g of (phenyl-α-naphthyl) methyl -3-hydroxymethyl-7ß-phenylacetylamino-ceph-3-em-i l · - oat with. 8 ml of absolute dimethyl sulfoxide and 8 ml of acetic anhydride prepared and isolated.
Das Ausgangsmaterial wird durch Veresterung von 3-Hydroxymethyl-7 ß-phenylacetylamino-ceph-3*-em-2l—carbonsäuremit Phenyl -α-naphthyl ^-diazomethan [Zers* pkt. 8o°, Herstellungnach H. Reimlinger, Chenu Ber. ££, 3^98 (1964)] in absolutemTetrahydrofuran erhalten.The starting material is obtained by esterifying 3-hydroxymethyl-7β-phenylacetylamino-ceph-3 * -em-2 l-carboxylic acid with phenyl-α-naphthyl ^ -diazomethane [Zers * pkt. 80 °, manufactured according to H. Reimlinger, Chenu Ber. ££, 3 ^ 98 (1964)] in absolute tetrahydrofuran.
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Beispiel 10 :Example 10:
Analog zu Beispiel 1 wird Benzyl-3-formyl-7ß-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-oataus 0,5 S Benzyl-3-hydroxymethyl-7ß-phenyläcetylamino-ceph-3-em-4-oatin 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid und 10 ml Acetanhydrid hergestellt und aufgearbeitet.Das Rohprodukt wird an der 50-fachen Menge Silicagel (MERCK puriss., Zusatz von 5%Wasser) chromatographiert. DasProdukt wird mit Methylenchlorid eluiert und aus Dioxan lyophilisiert.Desacetyl-Y-phenylacetamido-cephalosporansäurelacton,.welches die Hauptverunreinigung darstellt, wird mitMethylenchlorld/Methylacetat (4:1) und (1:1) eluiert.Analogously to Example 1, benzyl 3-formyl-7β-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-oate is obtained from 0.5 S benzyl-3-hydroxymethyl-7β-phenyläcetylamino-ceph-3-em-4-oate in 10 ml of absolute dimethyl sulfoxide and 10 ml of acetic anhydride prepared and worked up. The crude product is chromatographed on 50 times the amount of silica gel (MERCK puriss., Addition of 5% water). The product is eluted with methylene chloride and lyophilized from dioxane. Desacetyl-Y-phenylacetamido-cephalosporanic acid lactone, which is the main impurity, is eluted with methylene chloride / methyl acetate (4: 1) and (1: 1).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:The raw material is produced as follows:
3>48 g 3-Hydroxymethyl-7ß-phenylacetylaraino-ceph-3-em-4-carbonsäurewerden in absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit überschüssigem Phenyldiazomethan in Aether versetzt undwährend 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von ein paar Tropfen Eisessig wird die Reaktionslösungim Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit 0,5-m. Dikaliumhydrogenphosphatlösungund Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man konzentriert die filtrierte Lösung und versetzt sie in derWärme mit Cyclohexan, wobei ein weisser Niederschlag ausfällt, welcher abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet3> 48 g of 3-hydroxymethyl-7β-phenylacetylaraino-ceph-3-em-4-carboxylic acidare dissolved in absolute tetrahydrofuran, treated with excess phenyldiazomethane in ether andleft to stand for 2 hours at room temperature. After adding a few drops of glacial acetic acid, the reaction solution becomesevaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate with 0.5 m. Dipotassium hydrogen phosphate solutionand water and dried over magnesium sulfate. The filtered solution is concentrated and placed in theHeat with cyclohexane, a white precipitate separating out, which is filtered off and dried in vacuo at room temperature
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wird. Das Produkt beginnt bei 125° C zu sintern und schmilztunscharf zwischen 130 und 1350C. Es wird ohne weitere Reinigungfür die Oxydationsreaktion verwendet.will. The product starts to sinter at 125 ° C and melts out of focus 130-1350 C. It is used without further purification for the oxidation reaction.
Eine Lösung von 1,03 g Dlphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7ß-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-oatin 12 ml absolutem Dimethylsulfoxid wird mit 12 ml Pivalinsäureanhydridversetzt und während 20 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln stehen gelassen. Die gelbbraune Reaktionslösung |wird im Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlqrid aufgenommen, mit 0,5-m·· Dikaliumhydrogenphosphatlösungund Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittelswerden 1,05 g Rohprodukt erhalten, welches wie im Beispiel 1 durch Säulenchromatographie gereinigt wird. Das erhalteneDiphenyimethyl-3-formyl-7ß-phenylacetylamido-ceph-3-em-4-oatist mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.A solution of 1.03 g of diphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7β-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-oatein 12 ml of absolute dimethyl sulfoxide is mixed with 12 ml of pivalic anhydrideadded and left to stand in the dark at room temperature for 20 hours. The yellow-brown reaction solution |is evaporated to dryness in a high vacuum. The residue is taken up in methylene chloride with 0.5 m ·· dipotassium hydrogen phosphate solutionand water and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent1.05 g of crude product are obtained, which is purified as in Example 1 by column chromatography. The receivedDiphenymethyl-3-formyl-7β-phenylacetylamido-ceph-3-em-4-oateis identical to the product obtained in Example 1.
■Beispiel 12 :■ Example 12:
1,0 g aus Toluol umkriställisiertes Diphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7ß-[N'-tert.butyloxycarbonyl-D-(a)-phenylglycylamino]-ceph-3-em-4-oat(F. 121°) und 10,0 g Benzoesäureanhydrid werden in 20 ml absolutem Dimethylsulfoxid gelöst. Die1.0 g of diphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7β- [N'-tert-butyloxycarbonyl-D- (a) -phenylglycylamino] -ceph-3-em-4-oate recrystallized from toluene(M.p. 121 °) and 10.0 g of benzoic anhydride are dissolved in 20 ml of absolute dimethyl sulfoxide. the
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farblose Lösung wird während 5 Stunden bei Raumtemperaturim Dunkeln stehen gelassen. Dann wird das hellbraune Reaktionsgemisch im Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Derölige Rückstand wird in 50 ml Methylenehlorid aufgenommenund mit zweimal je 70 ml 5-prozentiger sek. Kaliumphosphat-'Lösungund 70 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Der organische Extrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfatgetrocknet und am Vakuum zur Trockne eingedampft. Vom Rückstand wird, durch zweimaliges Digerieren mit je 200 mlPetroläther, das überschüssige Benzoesäureanhydrid abgetrennt,Den nun festen, gelben Rückstand.gibt man auf eine Silicagel-Säule(50 g; Merck puriss, mit 10%Wasser). Man eluiert zunächstmit Methylenehlorid-Toluol (l:l); es werden Fraktionenvon je 50 ml aufgefangen. Die Fraktionen 2-3 enthalten unpolare Verunreinigungen, welche verworfen werden. Aus denFraktionen 8 - 11 (Elution mit Methylenehlorid) werden 552 mg dünnschichtchromatographisch reines Diphenylmethyl-3-formyl-7ß-[N'-tert.butyloxycarbonyl-D-(α)-phenylglycylamino]-ceph-3~em-4-oatisoliert. Aus Diacetyläther kristallisiert das Produkt in farblosen Nadeln, welche bei 179 ~unter Zersetzung schmelzen.colorless solution is left to stand in the dark for 5 hours at room temperature. The light brown reaction mixture is then evaporated to dryness in a high vacuum. The oily residue is taken up in 50 ml of methylene chloride and twice 70 ml of 5 percent sec. Potassium phosphate solution and 70 ml of saturated saline solution extracted. The organic extract is dried with anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness in a vacuum. The excess benzoic anhydride is separated from the residue by digesting twice with 200 ml of petroleum ether each time. The now solid, yellow residue is placed on a silica gel column (50 g; Merck puriss, with 10% water). It is first eluted with methylene chloride-toluene (1: 1); fractions of 50 ml each are collected. Fractions 2-3 contain non-polar impurities which are discarded. From fractions 8-11 (elution with methylene chloride) 552 mg of diphenylmethyl-3-formyl-7β- [N'-tert-butyloxycarbonyl-D- (α) -phenylglycylamino] -ceph-3-em-4-oate are obtained isolated. The product crystallizes from diacetyl ether in colorless needles, which melt at 179 ~ with decomposition.
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