DE202024103267U1 - A system for the preparation of an antihypertensive formulation with prolonged release - Google Patents

Abstract

Translated fromGerman

System zur Herstellung einer antihypertensiven Formulierung mit verlängerter Freisetzung, umfassend:
einen Behälter mit 20 Tabletten des Arzneimittels Diltiazem;
einen Motor zum Zerkleinern des Behälterinhalts;
eine Waage zum Abwiegen einer genauen Menge des Pulvers, die 15 mg Diltiazem HCL entspricht;
eine Mischvorrichtung zum Mischen des gewogenen Pulvers mit 7,8 pH-Pufferlösung bis zu 150 ml;
ein Rührwerk, mit dem die Lösung 2 Stunden lang gerührt wird;
eine Filtervorrichtung mit einem Dingsbums-Filterpapier zum Filtern der Lösung; und
eine Auswerteeinheit zur Messung der Absorption bei 287 nm gegen eine Blindlösung.A system for preparing a sustained release antihypertensive formulation comprising:
a container with 20 tablets of the drug diltiazem;
a motor for shredding the container contents;
a scale for weighing an accurate amount of powder equivalent to 15 mg of diltiazem HCL;
a mixing device for mixing the weighed powder with 7.8 pH buffer solution up to 150 ml;
a stirrer to stir the solution for 2 hours;
a filter device with a thingamajig filter paper for filtering the solution; and
an evaluation unit for measuring the absorption at 287 nm against a blank solution.

Description

Translated fromGerman

Bereich der ErfindungScope of the invention

Diese Erfindung betrifft ein System zur Herstellung einer blutdrucksenkenden Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung.This invention relates to a system for producing an antihypertensive formulation with prolonged release of the active ingredient.

Hintergrund der ErfindungBackground of the invention

Diltiazem ist ein bewährter Kalziumkanalblocker, der zur Behandlung von Bluthochdruck (Hypertonie) eingesetzt wird. Herkömmliche Diltiazem-Tabletten müssen häufig über den Tag verteilt eingenommen werden, was zu einer geringeren Therapietreue der Patienten führen kann. Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung bieten den Vorteil einer verlängerten Wirkstofffreisetzung, was die Therapietreue der Patienten und die therapeutischen Ergebnisse verbessern kann.Diltiazem is a well-established calcium channel blocker used to treat high blood pressure (hypertension). Conventional diltiazem tablets must be taken frequently throughout the day, which may result in lower patient adherence. Extended-release formulations offer the advantage of extended drug release, which may improve patient adherence and therapeutic outcomes.

US20210322318A1 offenbart biokompatible Implantate, die ein therapeutisches Mittel aus zyklischen Lipiden enthalten und durch ein Schmelzextrusionsverfahren bei niedriger Temperatur hergestellt werden. Die Implantate sind für die intraokulare Verwendung zur Behandlung eines Augenleidens geeignet.US20210322318A1 discloses biocompatible implants containing a therapeutic agent of cyclic lipids and manufactured by a low temperature melt extrusion process. The implants are suitable for intraocular use for the treatment of an ocular condition.

CN107406422B offenbart, dass die Verbindungen der Referenz als Stimulatoren von sGC nützlich sind, insbesondere als NO-unabhängige, häm-abhängige Stimulatoren. Diese Verbindungen sind auch nützlich für die Behandlung, Vorbeugung oder das Management der verschiedenen Störungen.CN107406422B discloses that the reference compounds are useful as stimulators of sGC, particularly as NO-independent, heme-dependent stimulators. These compounds are also useful for the treatment, prevention or management of the various disorders.

JP5944932B2 offenbart eine pharmazeutische parenterale Formulierung, die einen Dopamin-Agonisten allein oder in Kombination mit einem peripheren Wirkstoff enthält, der für die Behandlung von Stoffwechselstörungen nützlich ist, ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Formulierung, und die Referenz bezieht sich auf ein Behandlungsverfahren unter Verwendung verschiedener Zubereitungen. Dopamin-Agonisten eignen sich zur Behandlung verschiedener Krankheiten wie Migräne, Parkinson-Krankheit, Akromegalie, Hyperprolaktinämie, Prolaktinom, Milchstau, Amenorrhoe und Stoffwechselstörungen. In der Regel wird die Verabreichung von Dopaminagonisten in Form von Tabletten oder Kapseln bevorzugt. Die enterale Verabreichung von Dopamin-Agonisten kann jedoch verschiedene Probleme verursachen.JP5944932B2 discloses a pharmaceutical parenteral formulation containing a dopamine agonist alone or in combination with a peripheral agent useful for the treatment of metabolic disorders, a process for preparing such a formulation, and the reference relates to a method of treatment using various preparations. Dopamine agonists are useful for treating various diseases such as migraine, Parkinson's disease, acromegaly, hyperprolactinemia, prolactinoma, lactation, amenorrhea and metabolic disorders. Usually, administration of dopamine agonists in the form of tablets or capsules is preferred. However, enteral administration of dopamine agonists can cause various problems.

Bei der Behandlung von Bluthochdruck (Hypertonie) wird häufig eine blutdrucksenkende Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung verwendet, um eine kontinuierliche Kontrolle des Blutdrucks über den ganzen Tag hinweg zu gewährleisten, auch während der Stunden, in denen der Patient möglicherweise keine Medikamente mit sofortiger Wirkstofffreisetzung einnimmt.In the treatment of high blood pressure (hypertension), an extended-release antihypertensive formulation is often used to provide continuous control of blood pressure throughout the day, even during hours when the patient may not be taking immediate-release medications.

Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention

Einige gängige blutdrucksenkende Medikamente, die in Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung erhältlich sind, sind:

• Beta-Blocker mit verlängerter Wirkstofffreisetzung: Betablocker sind eine Klasse von blutdrucksenkenden Medikamenten, die den Blutdruck senken, indem sie die Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin blockieren. Die Version mit verlängerter Wirkstofffreisetzung ermöglicht eine einmal tägliche Einnahme und eine anhaltende Blutdruckkontrolle.

Some common antihypertensive medications available in extended-release formulations include:

• Extended-release beta-blockers: Beta-blockers are a class of antihypertensive drugs that lower blood pressure by blocking the effects of adrenaline and noradrenaline. The extended-release version allows for once-daily dosing and sustained blood pressure control.

Kalziumkanalblocker mit verlängerter Wirkstofffreisetzung: Kalziumkanalblocker blockieren Kalziumkanäle in den Blutgefäßen, was zu einer Gefäßerweiterung und einer Senkung des Blutdrucks führt. Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung sorgen für konstante Wirkstoffspiegel über 24 Stunden.Extended-release calcium channel blockers: Calcium channel blockers block calcium channels in the blood vessels, which leads to vasodilation and a reduction in blood pressure. Extended-release formulations ensure constant drug levels over 24 hours.

Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer mit verlängerter Wirkstofffreisetzung: ACE-Hemmer hemmen die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II, ein starkes gefäßverengendes Mittel. Versionen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung bieten im Vergleich zu Formen mit sofortiger Wirkstofffreisetzung eine länger anhaltende Wirkung.Extended-release angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors: ACE inhibitors block the conversion of angiotensin I to angiotensin II, a powerful vasoconstrictor. Extended-release versions provide longer-lasting effects compared to immediate-release forms.

Angiotensin-II-Rezeptorblocker mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (ARBs): ARBs blockieren die Wirkung von Angiotensin II auf die Blutgefäße, fördern die Gefäßerweiterung und senken den Blutdruck. Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung sorgen für kontinuierliche Wirkstoffspiegel über 24 Stunden.Extended-release angiotensin II receptor blockers (ARBs): ARBs block the action of angiotensin II on blood vessels, promote vasodilation, and lower blood pressure. Extended-release formulations provide continuous drug levels over 24 hours.

Alpha-2-Agonisten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung: Alpha-2-Agonisten senken den Blutdruck, indem sie die Aktivität der Sympathikusnerven verringern. Versionen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung werden häufig als Zusatztherapie bei Bluthochdruck eingesetzt.Extended-release alpha-2 agonists: Alpha-2 agonists lower blood pressure by reducing the activity of the sympathetic nerves. Extended-release versions are often used as adjunctive therapy for high blood pressure.

Die vorliegende Erfindung stellt ein System für die Herstellung und Bewertung von Diltiazem-Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung bereit. Das System bietet Forschern und Pharmaunternehmen einen kontrollierten und effizienten Ansatz für die Entwicklung und Bewertung neuartiger Diltiazem-Darreichungsformen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung.The present invention provides a system for the preparation and evaluation of extended release diltiazem formulations. The system offers researchers and pharmaceutical companies a controlled and efficient approach for the development and evaluation of novel extended release diltiazem dosage forms.

Ausführliche Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention

Der Gehalt an Diltiazem wurde anhand von zwanzig Tabletten bestimmt. Sie werden in einen Motor und einen Stößel gegeben und fein zerkleinert. Es wird eine genau gewogene Menge des Pulvers entnommen, die 15 mg Diltiazem HCL entspricht. Von dem zerkleinerten Pulver werden 15 mg des Pulvers in einen 150 ml Messkolben mit 7,8 pH-Pufferlösung gegeben. Es wird 2 Stunden lang mechanisch gerührt. Die gerührte Pulverlösung wird durch ein Whatsman-Filterpapier filtriert. Die Absorption wurde bei 287 nm gegen die Blindlösung gemessen.The diltiazem content was determined using twenty tablets. They are placed in a motor and pestle and finely crushed. An accurately weighed amount of powder is taken, corresponding to 15 mg of diltiazem HCL. From the crushed powder, 15 mg of the powder is placed in a 150 ml volumetric flask containing 7.8 pH buffer solution. It is mechanically stirred for 2 hours. The stirred powder solution is filtered through a Whatsman filter paper. The absorbance was measured at 287 nm against the blank solution.

Ziel dieser Erfindung war es, die In-vivo-Eigenschaften von Diltiazem-Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung zur einmal täglichen Verabreichung zu vergleichen, von denen angenommen wurde, dass sie bioäquivalent sind. Plasmaproben, die über den anschließenden Zeitraum von 72 Stunden gewonnen wurden, wurden mit einer validierten LC-MS/MS-Methode analysiert.The aim of this invention was to compare the in vivo properties of extended-release diltiazem formulations for once-daily administration, which were assumed to be bioequivalent. Plasma samples obtained over the subsequent 72-hour period were analyzed using a validated LC-MS/MS method.

Diltiazem HCL-Tabletten wurden unter Verwendung verschiedener Arten von Hilfsstoffen und Polymeren mit kontrollierter Freisetzung (HPMC K4M, Ethylcellulose) hergestellt. Die Tablette wurde im Trockengranulationsverfahren formuliert. Die Verwendung der Kombination von Polymeren mit kontrollierter Freisetzung verlängert die Freisetzung des Medikaments bis zu 24 Stunden, der Phosphatpuffer pH 6,2 wird verwendet. Die Formulierung zeigt eine verlängerte Freisetzung des Medikaments Diltiazem durch kontrollierte Weise bis zu 72 Stunden.Diltiazem HCL tablets were manufactured using different types of excipients and controlled release polymers (HPMC K4M, ethyl cellulose). The tablet was formulated by dry granulation method. The use of the combination of controlled release polymers prolongs the release of the drug up to 24 hours, the phosphate buffer pH 6.2 is used. The formulation shows prolonged release of the drug Diltiazem by controlled manner up to 72 hours.

Beschreibung der Komponenten:Description of components:

Behälter: Dieser enthält 20 handelsübliche Diltiazem-Tabletten.Container: This contains 20 commercially available diltiazem tablets.

Motor: Dieser zerkleinert den Inhalt des Behälters zu einem feinen Pulver.Motor: This grinds the contents of the container into a fine powder.

Wiegemaschine: Sie misst genau eine bestimmte Menge des zerkleinerten Pulvers ab, die 15 mg Diltiazemhydrochlorid (HCL) entspricht.Weighing machine: It measures a precise amount of the crushed powder, which corresponds to 15 mg of diltiazem hydrochloride (HCL).

Mischvorrichtung: Damit wird das abgewogene Pulver mit 150 ml einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7,8 gemischt.Mixing device: This is used to mix the weighed powder with 150 ml of a buffer solution with a pH of 7.8.

Rührwerk: Damit wird die Lösung für eine bestimmte Zeit, in der Regel 2 Stunden, gerührt.Stirrer: This is used to stir the solution for a certain period of time, usually 2 hours.

Filtervorrichtung: Dieses mit Whatman-Filterpapier ausgestattete Gerät filtert die gerührte Lösung.Filter device: This device, equipped with Whatman filter paper, filters the stirred solution.

Auswerteeinheit: Dieses Gerät misst die Absorption der gefilterten Lösung bei einer Wellenlänge von 287 nm im Vergleich zu einer Blindlösung. Diese Messung gibt Aufschluss über das Auflösungsprofil der zubereiteten Formulierung.Evaluation unit: This device measures the absorption of the filtered solution at a wavelength of 287 nm compared to a blank solution. This measurement provides information about the dissolution profile of the prepared formulation.

Das System kann optional mit einer Tablettenformungsvorrichtung ausgestattet werden. Dieses Modul ermöglicht die Formulierung von Diltiazem-Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung unter Verwendung verschiedener Hilfsstoffe und Polymere mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung wie HPMC K4M und Ethylcellulose. Die Erfindung sieht ferner ein Trockengranulationsverfahren zur Herstellung der Tabletten vor.The system can optionally be equipped with a tablet forming device. This module enables the formulation of extended release diltiazem tablets using various excipients and controlled release polymers such as HPMC K4M and ethyl cellulose. The invention further provides a dry granulation process for producing the tablets.

Extended-Release-Eigenschaften:Extended release features:

Die Erfindung sieht die Formulierung von Tabletten vor, die ein Freisetzungspolymer und einen Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,2 enthalten. Mit dieser Kombination soll die Wirkstofffreisetzung auf bis zu 24 Stunden verlängert werden.The invention provides for the formulation of tablets containing a release polymer and a phosphate buffer with a pH of 6.2. This combination is intended to extend the release of the active ingredient to up to 24 hours.

Darüber hinaus kann in einigen Ausführungsformen eine noch längere Freisetzung des Arzneimittels erreicht werden, die bis zu 72 Stunden anhält.Furthermore, in some embodiments, an even longer release of the drug can be achieved, lasting up to 72 hours.

Beste ArbeitsmethodeBest working method

Die vorliegende Erfindung offenbart ein System zur Herstellung einer blutdrucksenkenden Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, umfassend: Bestimmungsmodul (101) für den Diltiazem-Gehalt des Arzneimittels, indem zwanzig Tabletten entnommen, in den Motor und den Stößel (102) gegossen und fein zerkleinert werden; Wiegemaschine (103) zum Wiegen einer genauen Menge des Pulvers, die 15 mg Diltiazem HCL entspricht; Messkolben (104) zur Aufnahme des zerkleinerten Pulvers, wobei 15 mg des Pulvers in 150 ml der mit 7.8 pH-Pufferlösung; 2 Stunden lang wird mechanisch gerührt; und die gerührte Pulverlösung wird durch das whatsman-Filterpapier (105) filtriert; wobei die Absorption bei 287 nm gegen die Blindlösung gemessen wird.The present invention discloses a system for preparing a prolonged release antihypertensive formulation comprising: determination module (101) for the diltiazem content of the drug by taking twenty tablets, pouring them into the motor and pestle (102) and finely crushing them; weighing machine (103) for weighing an accurate amount of the powder corresponding to 15 mg of diltiazem HCL; volumetric flask (104) for receiving the crushed powder, dissolving 15 mg of the powder in 150 ml of the 7.8 pH buffer solution; mechanically stirring for 2 hours; and filtering the stirred powder solution through the whatsman filter paper (105); measuring the absorbance at 287 nm against the blank solution.

In einer anderen Ausführungsform werden die In-vivo-Eigenschaften von Diltiazem-Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung für die einmal tägliche Verabreichung verglichen, von denen angenommen wird, dass sie bioäquivalent sind.In another embodiment, the in vivo properties of diltiazem extended-release formulations for once-daily administration that are believed to be bioequivalent are compared.

In einer anderen Ausführungsform wurden Plasmaproben, die über den anschließenden Zeitraum von 72 Stunden gewonnen wurden, mit einer validierten LC-MS/MS-Methode analysiert.In another embodiment, plasma samples collected over the subsequent 72-hour period were analyzed using a validated LC-MS/MS method.

In einer anderen Ausführungsform werden Diltiazem HCL-Tabletten unter Verwendung verschiedener Arten von Hilfsstoffen und Polymeren mit kontrollierter Freisetzung (HPMC K4M, Ethylcellulose) hergestellt.In another embodiment, diltiazem HCL tablets are prepared using different types of excipients and polymers with controlled release (HPMC K4M, ethyl cellulose).

In einer anderen Ausführungsform wird die Tablette durch ein Trockengranulationsverfahren formuliert.In another embodiment, the tablet is formulated by a dry granulation process.

In einer anderen Ausführungsform wird durch die Verwendung der Kombination von Polymeren mit kontrollierter Freisetzung die Freisetzung des Arzneimittels bis zu 24 Stunden verlängert, und es wird Phosphatpuffer pH 6,2 verwendet.In another embodiment, by using the combination of controlled release polymers, the release of the drug is prolonged up to 24 hours and phosphate buffer pH 6.2 is used.

In einer anderen Ausführungsform zeigt die Formulierung eine verlängerte Freisetzung des Arzneimittels Diltiazem in kontrollierter Weise bis zu 72 Stunden.In another embodiment, the formulation exhibits a prolonged release of the drug diltiazem in a controlled manner for up to 72 hours.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES INCLUDED IN THE DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

• US 20210322318 A1 [0003]US 20210322318 A1 [0003]
• CN 107406422 B [0004]CN 107406422 B [0004]
• JP 5944932 B2 [0005]JP 5944932 B2 [0005]

Claims (7)

Translated fromGerman

System zur Herstellung einer antihypertensiven Formulierung mit verlängerter Freisetzung, umfassend:einen Behälter mit 20 Tabletten des Arzneimittels Diltiazem;einen Motor zum Zerkleinern des Behälterinhalts;eine Waage zum Abwiegen einer genauen Menge des Pulvers, die 15 mg Diltiazem HCL entspricht;eine Mischvorrichtung zum Mischen des gewogenen Pulvers mit 7,8 pH-Pufferlösung bis zu 150 ml;ein Rührwerk, mit dem die Lösung 2 Stunden lang gerührt wird;eine Filtervorrichtung mit einem Dingsbums-Filterpapier zum Filtern der Lösung; undeine Auswerteeinheit zur Messung der Absorption bei 287 nm gegen eine Blindlösung.A system for preparing an antihypertensive prolonged release formulation comprising:a container with 20 tablets of the drug diltiazem;a motor for grinding the container contents;a balance for weighing an accurate amount of the powder corresponding to 15 mg of diltiazem HCL;a mixing device for mixing the weighed powder with 7.8 pH buffer solution up to 150 ml;an agitator for stirring the solution for 2 hours;a filter device with a whatnot filter paper for filtering the solution; andan evaluation unit for measuring the absorbance at 287 nm against a blank solution.System nachAnspruch 1, wobei die Auswerteeinheit ferner die In-vivo-Eigenschaften von Diltiazem mit Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung für die tägliche Anwendung bestimmt.System according to Claim 1 , wherein the evaluation unit further determines the in vivo properties of diltiazem with extended-release formulations for daily use.System nachAnspruch 1, wobei Plasmaproben, die über den anschließenden Zeitraum von 72 Stunden erhalten wurden, unter Verwendung eines validierten LC-MS/MS-Verfahrens analysiert wurden.System according to Claim 1 , with plasma samples obtained over the subsequent 72-hour period being analyzed using a validated LC-MS/MS method.System nachAnspruch 1, das ferner Mittel zur Tablettenbildung zur Herstellung von Diltiazem HCL-Tabletten unter Verwendung verschiedener Arten von Hilfsstoffen und Polymeren mit kontrollierter Freisetzung (HPMC K4M, Ethylcellulose) umfasst.System according to Claim 1 , further comprising tabletting agents for producing diltiazem HCL tablets using different types of excipients and controlled release polymers (HPMC K4M, ethyl cellulose).System nachAnspruch 1, wobei die Tablettenformungseinrichtung ein Trockengranulationsverfahren anwendet.System according to Claim 1 wherein the tablet forming device uses a dry granulation process.System nachAnspruch 1, wobei die Tablette ein Freisetzungspolymer und einen Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,2 enthält, um die Freisetzung des Arzneimittels bis zu 24 Stunden zu verlängern.System according to Claim 1 , the tablet containing a release polymer and a phosphate buffer with a pH of 6.2 to prolong the release of the drug for up to 24 hours.System nachAnspruch 6,dadurch gekennzeichnet, dass die Tabelle eine weitere verlängerte kontrollierte Freisetzung des Arzneimittels Diltiazem bis zu 72 Stunden aufweist.System according to Claim 6 ,characterized in that the table has a further prolonged controlled release of the drug diltiazem up to 72 hours.