DE202020005452U1 - Composition containing natural lipophilic compounds - Google Patents

Abstract

Translated fromGerman

Zusammensetzung, enthaltend natürliche lipophile Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass
- die Zusammensetzung als lipophile Verbindungen Resveratrol zusammen mit Curcumin enthält und
- einen oder mehrere nichtionische oder anionische Emulgatoren und
- einen oder mehrere feste matrixbildende Mittel umfasst, wobei
Resveratrol und Curcumin zusammen mit einem Emulgator oder mehreren Emulgatoren und einem matrixbildenden Mittel oder mehreren matrixbildenden Mitteln in einem festen Lösungsmittelsystem löslich ausgebildet sind und die Zusammensetzung mittels Heißschmelzextraktion hergestellt ist.

Composition containing natural lipophilic compounds, characterized in that
- the composition contains resveratrol together with curcumin as lipophilic compounds and
- One or more nonionic or anionic emulsifiers and
- comprises one or more solid matrix-forming agents, wherein
Resveratrol and curcumin are formed soluble in a solid solvent system together with an emulsifier or more emulsifiers and a matrix-forming agent or more matrix-forming agents and the composition is produced by means of hot melt extraction.

Description

Translated fromGerman

Die Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung enthaltend natürliche lipophile Verbindungen.The invention relates to a composition containing natural lipophilic compounds.

Zum Hintergrund der Erfindung ist anzumerken, dass gemäß dem Biopharmazeutischen Klassifikationssystem (BCS) Klasse IV-Verbindungen, die geringste orale Bioverfügbarkeit, sehr geringe Löslichkeit und sehr geringe intestinale Permeabilität unter allen pharmazeutischen Klassen von Medikamenten zeigen. Daher benötigen diese Medikamente ein kompatibleres und effizienteres Verabreichungssystem. Da ihre Löslichkeit in verschiedenen Medien eine Einschränkung darstellt, könnte sich die Beladung mit polymeren Arzneimitteln mit einem modifizierten Ansatz für sie als eine Lösung erweisen. Die Resorptionsrate von Arzneimitteln im Gastrointestinaltrakt (GI-T) wird durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst, wie z.B. durch die physikalisch-chemische Natur, die Größe und das Molekulargewicht der Verbindungen, den Stoffwechsel, die physiologischen Funktionen, die Struktur und Oberfläche der Darmzellen usw.. Ungeachtet dieser Komplexität zeigt das von Amidon et al. und Lipinski et al. entwickelte Biopharmazeutische Klassifikationssystem (BCS) deutlich, dass die synthetisch gewonnenen Arzneistoffe, die durch die Einführung des Hochdurchsatz-Screenings (HTS) und der kombinatorischen Chemie in großem Umfang hergestellt wurden, auf der anderen Seite aber mit Herausforderungen durch schlecht wasserlösliche Arzneistoffe konfrontiert waren.In relation to the background of the invention, it should be noted that according to the Biopharmaceutical Classification System (BCS), Class IV compounds exhibit the lowest oral bioavailability, very low solubility and very low intestinal permeability among all pharmaceutical classes of drugs. Therefore, these drugs require a more compatible and efficient delivery system. Since their solubility in various media is a limitation, loading polymeric drugs with a modified approach could prove to be a solution for them. The rate of absorption of drugs in the gastrointestinal tract (GI-T) is influenced by a number of factors, such as the physico-chemical nature, the size and molecular weight of the compounds, the metabolism, the physiological functions, the structure and surface of the intestinal cells, etc. .. Notwithstanding this complexity, the Amidon et al. and Lipinski et al. developed Biopharmaceutical Classification System (BCS) clearly that the synthetically obtained drugs, which were produced on a large scale through the introduction of high-throughput screening (HTS) and combinatorial chemistry, on the other hand, were confronted with challenges from poorly water-soluble drugs.

Basierend auf dem Biopharmazeutischen Klassifizierungssystem (BCS) werden die Medikamente je nach ihren Löslichkeits- und Permeabilitätseigenschaften in vier Kategorien eingeteilt, des Weiteren werden die Resorptionseigenschaften betrachtet:

• in Verbindungen der Klasse I, die eine hohe Löslichkeit, eine hohe Permeabilität und eine gute, nur durch die Geschwindigkeit der Magenentleerung kontrollierte Resorption aufweisen;
• in Verbindungen der Klasse II, die eine niedrige Löslichkeit, eine hohe Permeabilität und eine eingeschränkte, durch die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes bestimmte Resorption aufweisen;
• in Verbindungen der Klasse III, die eine hohe Löslichkeit, eine niedrige Permeabilität und eine von den physikalisch Wirkstoffeigenschaften unabhängige Resorption aufweisen;
• in Verbindungen der Klasse IV, die eine niedrige Löslichkeit, eine niedrige Permeabilität und eine unbestimmte Resorption aufweisen.

Based on the Biopharmaceutical Classification System (BCS), drugs are divided into four categories depending on their solubility and permeability properties, and the absorption properties are also considered:

• in compounds of class I, which have a high solubility, a high permeability and good absorption controlled only by the speed of gastric emptying;
• in compounds of class II, which have a low solubility, a high permeability and a restricted absorption determined by the dissolution rate of the active substance;
• in compounds of class III, which have a high solubility, a low permeability and an absorption independent of the physically active substance properties;
• in class IV compounds that have low solubility, low permeability and indefinite absorption.

Als dieses Klassifizierungssystem anschließend eingehend untersucht wurde, stellte sich heraus, dass die Arzneimittelformulierung und ihr Trägersystem gleichermaßen für die Bestimmung der Resorptionsrate und des Ausmaßes der Resorption im GI-T verantwortlich sind, wodurch die Bioverfügbarkeit und die therapeutische Wirkung der klassifizierten Arzneimittel erhöht werden. Es wurden ständig mehrere Ansätze zur Verbesserung der Wirkstoffabgabe durch erhöhte Löslichkeit und Permeabilität entwickelt und modifiziert, insbesondere für Verbindungen der Klassen II und IV. Die Ansätze wie Komplexierung, Mikronisierung, Kristallmodifikation, Erhöhung der Löslichkeit der Medikamente usw. sind zwar weiter erforscht, aber diese Techniken haben Einschränkungen, gerade vor allem, um die Löslichkeit und Permeabilität von Medikamenten der Klasse IV zu verbessern. Folglich wäre der beste Ansatz zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit dieser Medikamente die Rückkehr in die Phase der Lead-Optimierung innerhalb der Medikamentenentwicklung und die Veränderung ihrer Strukturen, um die entsprechenden physikalisch-chemischen Eigenschaften zu erhalten, die eine höhere Löslichkeit und dadurch eine höhere Bioverfügbarkeit ermöglichen.When this classification system was subsequently examined in detail, it turned out that the drug formulation and its carrier system are equally responsible for determining the rate of absorption and the extent of absorption in the GI-T, which increases the bioavailability and therapeutic effect of the classified drugs. Several approaches to improve drug delivery through increased solubility and permeability have been continuously developed and modified, especially for compounds of Class II and IV. The approaches such as complexation, micronization, crystal modification, increasing the solubility of drugs, etc. are still explored, but these Techniques have limitations, primarily to improve the solubility and permeability of Class IV drugs. Consequently, the best approach to improving the bioavailability of these drugs would be to return to the lead optimization phase within drug development and modify their structures to obtain the appropriate physico-chemical properties that enable higher solubility and thereby higher bioavailability.

In den letzten Jahrzehnten wurden mehrere Arten von Festkörperdispersionen (SDs) entwickelt, die hinsichtlich des physikalischen Zustands des Wirkstoffs in der Matrix nicht alle gleich sind. Die gängigsten und attraktivsten Systeme sind amorphe feste Suspensionen oder Lösungen, bei denen die aktive Verbindung in amorpher Form bzw. molekular dispergiert ist. Der amorphe Zustand bzw. die molekulare Dispersion eines Wirkstoffs zeigt eine typisch höhere orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zur kristallinen Form, da beide Verteilungen eine höhere freie Energie und eine bessere thermodynamische Aktivität aufweisen.Several types of solid-state dispersions (SDs) have been developed over the past few decades, which are not all the same in terms of the physical state of the active ingredient in the matrix. The most common and attractive systems are amorphous solid suspensions or solutions in which the active compound is in amorphous form or molecularly dispersed. The amorphous state or the molecular dispersion of an active ingredient shows a typically higher oral bioavailability compared to the crystalline form, since both distributions have a higher free energy and a better thermodynamic activity.

Amorphe SDs können durch verschiedene Herstellungsmethoden wie Lösungsmittelverdampfung, Sprühtrocknung, Schmelzen oder Heißschmelzextrusion (HME) hergestellt werden. In den verschiedenen Patenten/Patentanmeldungen werden dazu mehrere Methoden zur Herstellung von Formulierungen von lipophilen Wirkstoffen, darunter Resveratrol und Curcumin, mit Polymermatrizen vorgeschlagen, um eine bessere Löslichkeit in wässrigen Medien und damit eine höhere Bioverfügbarkeit zu erreichen:Amorphous SDs can be made by various manufacturing methods such as solvent evaporation, spray drying, melting, or hot melt extrusion (HME). In the various patents / patent applications, several methods are proposed for the production of formulations of lipophilic active ingredients, including resveratrol and curcumin, with polymer matrices in order to achieve better solubility in aqueous media and thus higher bioavailability:

So geht ausFR 2 758 459 eine fenofibrithaltige Zusammensetzung mit sofortiger Freisetzung sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Arzneizusammensetzung hervor, bei denen die gewünschte höhere Bioverfügbarkeit durch Pulverisieren des Wirkstoffes zu feinst zerkleinerter Form mit einer Größe kleiner als 20 µm erreicht werden soll. Das Verfahren umfasst die Herstellung einer Suspension des Fenofibrats, das zerkleinert ist bis zu einer Größe kleiner 20 µm, in einer Lösung eines hydrophilen Polymers, gegebenenfalls unter Verwendung eines oberflächenaktiven Mittels, und anschließend das Auftragen der Suspension auf einen hydrolöslichen Träger.So goes out FR 2 758 459 an immediate release composition containing fenofibrite and a process for the preparation of this medicinal composition in which the desired higher Bioavailability is to be achieved by pulverizing the active ingredient into finely comminuted form with a size smaller than 20 µm. The method comprises the preparation of a suspension of the fenofibrate, which is comminuted to a size of less than 20 μm, in a solution of a hydrophilic polymer, optionally using a surface-active agent, and then applying the suspension to a hydrosoluble carrier.

WO 2018/203294 beschreibt eine Zusammensetzung, bei der eine bessere Bioverfügbarkeit und Löslichkeit in einem wässrigen Medium ebenfalls durch Mikronisierung erreicht werden soll. Es wird eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben, mit einer stabilen kolloidalen Dispersion, die polymere Partikel von Zein und β-Cyclodextrin in Suspension in einer hydroalkoholischen kontinuierlichen Phase umfasst, wobei die Partikel einen mittleren Durchmesser von weniger als 1 µm aufweisen, vorzugsweise im Bereich von 100 nm bis weniger als 1 µm, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung mindestens einen in die Partikel eingearbeiteten Wirkstoff, wie Resveratrol und Curcumin, enthält.WO 2018/203294 describes a composition in which better bioavailability and solubility in an aqueous medium are also to be achieved by micronization. A liquid pharmaceutical composition is described with a stable colloidal dispersion comprising polymeric particles of zein and β-cyclodextrin in suspension in a hydroalcoholic continuous phase, the particles having an average diameter of less than 1 μm, preferably in the range of 100 nm to less than 1 µm, the pharmaceutical composition containing at least one active ingredient incorporated into the particles, such as resveratrol and curcumin.

AusUS 6,221,399 B1 geht ein Verfahren eines soliden Interpolymerkomplexes zur Verwendung als Matrix mit gesteuerter Freisetzung für eine orale Verabreichung hervor, bei dem die gesteuerte Freisetzung durch Herstellung fester Teilchen des Interpolymerkomplexes durch Sprühtrocknung bewirkt wird.Out US 6,221,399 B1 discloses a method of a solid interpolymer complex for use as a controlled release matrix for oral administration in which the controlled release is effected by preparing solid particles of the interpolymer complex by spray drying.

EP 2 581 089 B1 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Polyphenolzusammensetzung, umfassend einen Schritt, in dem ein kaum wasserlösliches Polyphenol und ein oder mehrere Vertreter methylierter Verbindungen von kaum wasserlöslichen Polyphenolen, wobei unter anderem Resveratrol und Curcumin als zu lösende Verbindungen eingesetzt werden, einer Wärmebehandlung bei 100°C bis 180°C in Gegenwart eines wässrigen Mediums ausgesetzt werden und in einem weiteren Schritt, die der Wärmebehandlung ausgesetzte Lösung auf 90°C oder weniger bei einer Kühlrate von 1°C/s oder mehr und 100°C/s oder weniger gekühlt wird.EP 2 581 089 B1 describes a method for producing a polyphenol composition, comprising a step in which a hardly water-soluble polyphenol and one or more representatives of methylated compounds of hardly water-soluble polyphenols, including resveratrol and curcumin being used as compounds to be dissolved, a heat treatment at 100 ° C to 180 ° C in the presence of an aqueous medium, and in a further step, the solution exposed to the heat treatment is cooled to 90 ° C or less at a cooling rate of 1 ° C / s or more and 100 ° C / s or less.

AusWO 2009/040818 A1 geht eine feste Zusammensetzung hervor, die bei Kontakt mit wässrigen Medien eine kolloidale Nanodispersion bildet, wobei die Zusammensetzung mindestens einen lipophilen Wirkstoff, wie Resveratrol, umfasst, der in engem Kontakt mit einer Polymermatrix aus einem amphiphilen und einem hydrophilen Polymer positioniert ist. Der lipophile Wirkstoff weist modifizierte physikalisch-chemische Eigenschaften auf, die entweder durch eine verminderte Schmelzenthalpie oder sowohl durch eine verminderte Enthalpie als auch eine verminderte Temperatur des Schmelzens dargestellt werden, im Vergleich zum gleichen losen anfänglich kristallinen lipophilen Wirkstoff, der als Ausgangspunkt für die Herstellung der Zusammensetzung verwendet wird.Out WO 2009/040818 A1 shows a solid composition which forms a colloidal nanodispersion on contact with aqueous media, the composition comprising at least one lipophilic active ingredient, such as resveratrol, which is positioned in close contact with a polymer matrix made of an amphiphilic and a hydrophilic polymer. The lipophilic active ingredient has modified physicochemical properties, which are represented either by a reduced enthalpy of fusion or by both a reduced enthalpy and a reduced temperature of melting, compared to the same loose initially crystalline lipophilic active ingredient that is used as the starting point for the production of the Composition is used.

Bislang waren alle derartigen Anstrengungen mittels bekannter SDs bezüglich Resveratrol und/oder Curcumin ohne hinreichenden Erfolg, insbesondere in medizinischer und wirtschaftlicher Hinsicht. Es konnte keine signifikant höhere Löslichkeit und keine signifikant höhere Bioverfügbarkeit von Resveratrol und/oder Curcumin im menschlichen Organismus erreicht und nachgewiesen werden.
Bezüglich Resveratrol belegt das Review „Resveratrol and its Human Matabolites - Effects on Matabolic Health and Obesity“ von Margherita Springer und Sofia Moco, Nutriens 2019,11,143, eindeutig die sehr geringe Bioverfügbarkeit von bis dahin bekannten und untersuchten verschiedenen Darreichungsformen von Resveratrol.So far, all such efforts by means of known SDs with regard to resveratrol and / or curcumin have been unsuccessful, especially in medical and economic terms. No significantly higher solubility and no significantly higher bioavailability of resveratrol and / or curcumin in the human organism could be achieved or demonstrated.
With regard to resveratrol, the review "Resveratrol and its Human Matabolites - Effects on Matabolic Health and Obesity" by Margherita Springer and Sofia Moco, Nutriens 2019,11,143, clearly shows the very low bioavailability of the various dosage forms of resveratrol known and examined up to that point.

Als lösungsmittelfreies, einstufiges, kontinuierliches Verfahren bietet die Heißschmelzextrusion (HME) eine attraktive Alternative zu anderen Techniken, weshalb in den letzten 10-15 Jahren ein wachsendes Interesse an dieser Methode gezeigt wurde.As a solvent-free, one-step, continuous process, hot melt extrusion (HME) offers an attractive alternative to other techniques, which is why there has been a growing interest in this method over the last 10-15 years.

So schlägtWO 2019/159 174 vor, mittels HME eine feste Lösungszusammensetzung bereitzustellen, die ein oder mehrere Cannabinoide, einen oder mehrere nichtionische Emulgatoren und einen oder mehrere feste Matrixbildner umfasst, wobei das eine oder die mehreren Cannabinoide zusammen mit dem Emulgator und dem festen Matrixbildner in einem festen Lösungsmittelsystem gelöst sind.So beats WO 2019/159 174 propose to provide a solid solution composition by means of HME, which comprises one or more cannabinoids, one or more nonionic emulsifiers and one or more solid matrix formers, wherein the one or more cannabinoids are dissolved together with the emulsifier and the solid matrix former in a solid solvent system.

Während eines HME-Prozesses schmilzt oder erweicht ein Material unter erhöhter/m Temperatur/Druck und wird mittels einer/zweier rotierenden Schnecke(n) durch eine Düse gepresst. Es gibt eine Vielzahl von nachgeschalteten Prozessen, die sogar kombiniert werden können, so dass eine Vielzahl von Dosierungsformen (z.B. Pellets, Tabletten, Granulate) gestaltet werden kann. Die durch die Schnecke(n) erzielte intensive Vermischung führt in der Regel zu einer gleichmäßigen Verteilung von Hilfsstoffen und Wirkstoffen. Die Freisetzungsrate und die Stabilität der Formulierung können je nach Wahl der Polymermatrix und der Additive maßgeschneidert werden. Der wichtigste in HME verwendete Hilfsstoff ist ein polymerer Träger auf Lipidbasis.
Die Auswahl eines geeigneten Polymers erfordert Kenntnisse über die physikalisch-chemischen Eigenschaften. Polymere, die in HME verwendet werden, sollten ein thermoplastisches Verhalten aufweisen, d.h. sie sollten bei der Verarbeitungstemperatur weich werden, ohne sich zu zersetzen, und sich beim Verlassen der Düse verfestigen.
Die Auswahl geeigneter Polymere und funktioneller Hilfsstoffe (z.B. Weichmacher, Antioxidationsmittel, Porenbildner) ist somit bei der Entwicklung amorpher SDs von großer Bedeutung.
Die thermische Stabilität ist eine erste Voraussetzung, jedoch sind auch andere Parameter von Bedeutung, um das Vermischen von Wirkstoffen und Hilfsstoffen und die thermodynamische Stabilität der endgültigen Darreichungsform zu gewährleisten. Physikalisch-chemische Eigenschaften, wie Löslichkeitsparameter, Glasübergangstemperatur, Schmelztemperatur, Hygroskopizität, wasserstoffbindende Donor- oder Akzeptorgruppen und mechanische Eigenschaften, sind allesamt Schlüsselparameter, die zur Erreichung der gewünschten Verbesserung der Löslichkeit, Bioverfügbarkeit und Stabilität beitragen.
Die Verwendung von lipidbasierten Hilfsstoffen kann ein Schlüssel für die Formulierung und Stabilisierung von lipophilen Verbindungen sein.During an HME process, a material melts or softens under increased temperature / pressure and is pressed through a nozzle by means of a rotating screw (s). There are a large number of downstream processes that can even be combined so that a large number of dosage forms (e.g. pellets, tablets, granules) can be designed. The intensive mixing achieved by the screw (s) generally leads to an even distribution of auxiliary substances and active ingredients. The release rate and the stability of the formulation can be tailored depending on the choice of polymer matrix and additives. The main excipient used in HME is a polymeric lipid-based carrier.
The selection of a suitable polymer requires knowledge of its physicochemical properties. Polymers used in HME should exhibit thermoplastic behavior, i.e. they should soften at the processing temperature without decomposing and solidify on leaving the nozzle.
The selection of suitable polymers and functional auxiliaries (eg plasticizers, antioxidants, pore formers) is therefore of great importance in the development of amorphous SDs.
The thermal stability is a first prerequisite, but other parameters are also important in order to ensure the mixing of active ingredients and excipients and the thermodynamic stability of the final dosage form. Physico-chemical properties such as solubility parameters, glass transition temperature, melting temperature, hygroscopicity, hydrogen-binding donor or acceptor groups and mechanical properties are all key parameters that contribute to achieving the desired improvement in solubility, bioavailability and stability.
The use of lipid-based excipients can be a key to the formulation and stabilization of lipophilic compounds.

Ziel der Erfindung ist es daher, die oben genannten Herausforderungen zu bewältigen, um eine lipophile sowie eine hydrophile-lipophile Modellverbindung mit lipidbasierten amorphen Festkörperdispersionen (SDs) zu formulieren. Die Formulierung derartiger Zusammensetzungen sollte die hohe Kristallenergie überwinden können.The aim of the invention is therefore to overcome the above-mentioned challenges in order to formulate a lipophilic and a hydrophilic-lipophilic model compound with lipid-based amorphous solid-state dispersions (SDs). The formulation of such compositions should be able to overcome the high crystal energy.

Es besteht zudem noch immer und insofern ein Bedarf an Formulierungen, die eine sofortige Freisetzung und eine verbesserte Bioverfügbarkeit und Löslichkeit lipophiler Wirkstoffe insbesondere lipophiler Wirkstoffe mit signifikant höheren Schmelzpunkten umfassen.
Des Weiteren besteht Bedarf an der Bereitstellung pharmazeutisch wirksamer Zusammensetzungen in einer einfachen und bequemen Darreichungsform für therapeutische Zwecke.
Aufgabe der Erfindung ist es, diesen Bedürfnissen Rechnung zu tragen.In addition, there is still and to this extent a need for formulations which include immediate release and improved bioavailability and solubility of lipophilic active ingredients, in particular lipophilic active ingredients with significantly higher melting points.
There is also a need to provide pharmaceutically effective compositions in a simple and convenient dosage form for therapeutic purposes.
The object of the invention is to meet these needs.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch eine Zusammensetzung gelöst, enthaltend natürliche lipophile Verbindungen, wobei

• - die Zusammensetzung als lipophile Verbindungen Resveratrol zusammen mit Curcumin enthält und
• - einen oder mehrere nichtionische und/oder anionische Emulgatoren sowie
• - einen oder mehrere feste matrixbildende Mittel

umfasst, wobei
Resveratrol und Curcumin zusammen mit einem Emulgator oder den mehreren Emulgatoren und einem matrixbildenden Mittel oder mehreren matrixbildenden Mitteln in einem festen Lösungsmittelsystem löslich ausgebildet sind und die Zusammensetzung mittels Heißschmelzextraktion hergestellt ist.According to the invention, the object is achieved by a composition containing natural lipophilic compounds, wherein

• - the composition contains resveratrol together with curcumin as lipophilic compounds and
• - One or more nonionic and / or anionic emulsifiers as well
• - one or more solid matrix-forming agents

includes, where
Resveratrol and curcumin together with an emulsifier or the plurality of emulsifiers and a matrix-forming agent or a plurality of matrix-forming agents are formed soluble in a solid solvent system and the composition is produced by means of hot melt extraction.

Typischerweise hat die Zusammensetzung die Eigenschaft, dass sie nach Kontakt mit einer wässrigen Flüssigkeit, so zum Beispiel einer Körperflüssigkeit, eine Vielzahl von Teilchen freisetzt, wobei die Teilchen eine mittlere Teilchengröße von etwa 150 nm aufweisen und Resveratrol und Curcumin in den freigesetzten Teilchen im Wesentlichen gelöst sind.Typically, the composition has the property that upon contact with an aqueous liquid, such as a body fluid, it releases a multiplicity of particles, the particles having an average particle size of about 150 nm and resveratrol and curcumin being essentially dissolved in the released particles are.

Vorzugsweise ist das Resveratrol der Formel 3,5,4'-trihydroxy-trans-stilben ausgewählt aus der Gruppe der Familien Dipterocarpaceae, Paeoniaceae, Vitaceae, Leguminosae, Gnetaceae, Cyperaceae, Polygonaceae Gramineae und Poaceae und das eine Curcumin die Formel (1E,6E)-1,7-Bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -1,6-heptadien-3,5-dione aufweist. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der mindestens eine nichtionische Emulgator ausgewählt aus der Gruppe, die aus Polysorbaten, Polysorbat 80, polyoxylhydriertem Rizinusöl, Saccharoseester, Saccharosedistearat, Tocopherylpolyethylenglykol 1000-Succinat, Sorbitanfettsäureester, Sorbitanmonooleat, Polyglycerylfettsäureester, Polyoxylglyceriden oder Salzen Derivaten oder Kombinationen davon besteht.The resveratrol of the formula 3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbene is preferably selected from the group of the families Dipterocarpaceae, Paeoniaceae, Vitaceae, Leguminosae, Gnetaceae, Cyperaceae, Polygonaceae Gramineae and Poaceae and the one curcumin has the formula (1E, 6E ) -1,7-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -1,6-heptadiene-3,5-diones. According to a further embodiment of the invention, the at least one nonionic emulsifier is selected from the group consisting of polysorbates,polysorbate 80, polyoxyl hydrogenated castor oil, sucrose ester, sucrose distearate, tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, sorbitan fatty acid esters, sorbitan monooleate, polyglyceryl fatty acid esters or combinations thereof .

Eine weitere Ausführungsform sieht vor, dass der mindestens eine Emulgator ausgewählt ist aus nichtionischen oder anionischen Tensiden mit einem Hydrophilic-Lipophilic-Balance-Wert (HLB-Wert) von etwa 10 bis etwa 16 und ein zweiter Emulgator ausgewählt ist aus nichtionischen oder anionischen hydrophilen oder hydrophoben Tensiden mit einem HLB-Wert von etwa 4 bis etwa 12.Another embodiment provides that the at least one emulsifier is selected from nonionic or anionic surfactants with a hydrophilic-lipophilic balance value (HLB value) of about 10 to about 16 and a second emulsifier is selected from nonionic or anionic or hydrophilic hydrophobic surfactants with an HLB value of about 4 to about 12.

Besonders bevorzugt ist mindestens ein festes matrixbildendes Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylcaprolactam-Polyvinylacetat-Polyethylenglykol-Pfropfcopolymer (z.B. Soluplus®), Polyvinylalkohol (PVA), vernetztem Copolymer aus Acrylsäure und einem hydrophoben C10-30-Alkylacrylat-Comonomer, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose (z.B. Methocel), Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose (Klucel), Hydroxyethylcellulose (z.B. Natrosol), Natriumcarboxymethylcellulose, Acrylat-Copolymere, Ammonio-Methacrylat-Copolymer Typ A oder B, Dimethylaminoethylmethacrylat-Butylmethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer (z.B. von Eudragit&trade), Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, Polyvinylalkohol-Pfropfcopolymer (z.B. Kollicoat® IR), Polyvinylacetat-Co-Crotonsäure, Polymethylmethacrylat und gepfropftes Polyethylenoxid, Lignine, Pölyvinylpyrrolidon-Co-Vinylacetat (z.B. Kollidon VA64), Polyvinylpyrrolidon (z.B. Kollidon K90), Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Carboxymethylethylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Polyvinylacetat-Phtalat, Maltodextrin, Dextran, Polymethacrylsäure-Co-Ethylacrylat, Polymethacrylsäure-Co-Methylmethacrylat, Polymethacrylsäure-Co-Ethylacrylat, Polymethacrylsäure-Co-Methylmethacrylät, Polylactidsäure (PLA), Poly-L-Lactid (PLLA), Poly-D-Lactid (PDLA), Polylactid-Co-Glykolsäure (PLGA), Polyethylenoxid-Polypropylenoxid-Blockcopolymer (z.B. Poloxamer von Carbowax&trade), Polyethylenglykol (PEG1000, PEG1500,PEG 2000, PEG4000, PEG6000, PEG8000) und aus Mischungen davon.Particularly preferred is at least one solid matrix-forming agent selected from the group consisting of polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (e.g. Soluplus®), polyvinyl alcohol (PVA), crosslinked copolymer of acrylic acid and a hydrophobic C10-30 alkyl acrylate comonomer, gelatin, hydroxypropylmethyl cellulose (e.g. Methocel), methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose ( Klucel), hydroxyethyl cellulose (e.g. Natrosol), sodium carboxymethyl cellulose, acrylate copolymers, ammonio-methacrylate copolymer type A or B, dimethylaminoethyl methacrylate-butyl methacrylate-methyl methacrylate copolymer (e.g. from Eudragit & trade), methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (e.g. Kolico vinyl alcohol-copolymer ® IR), polyvinylacetate-co-crotonic acid, polymethyl methacrylate and grafted polyethylene oxide, lignins, polyvinylpyrrolidone-co-vinyl acetate (e.g. Kollidon VA64), polyvinylpyrrolidone (e.g. Kollidon K90), cellulose acetate phthalate, cellulose acetate phthalate, phylloscylmethyl cellulose acetate, carbo-methyl cellulose methacrylate, phylloxylmethyl cellulose, carboxylmethyl cellulose, carbo-ethyl cellulose methoxylmethyl cellulose, carbo-ethyl cellulose methoxylmethyl cellulose, carbo-ethyl cellulose methoxylmethyl cellulose, carbo-ethyl cellulose methoxylmethyl cellulose, phylloxypropylmethyl cellulose, polyvinylpyrrolidium-phthalate propyl acetate, polyvinylpyrrolidone-co-vinylacetate, lignins, grafted polyethylene oxide, polyvinylpyrrolidone-co-vinylacetate, polyvinylpyrrolidone-co-vinylacetate, , Polymethacrylic acid-co-ethyl acrylate, polymethacrylic acid-co-methyl methacrylate, polymethacrylic acid-co-ethyl acrylate, polymethacrylic acid-co-methyl methacrylate, polylactic acid (PLA), poly-L-lactide (PLLA), poly-D-lactide (PDLA), polylactide Co-glycolic acid (PLGA), polyethylene oxide-polypropylene oxide block copolymer (e.g. Poloxamer from Carbowax ™), polyethylene glycol (PEG1000, PEG1500, PEG 2000, PEG4000, PEG6000, PEG8000) and of mixtures thereof.

Vorzugsweise ist ein zweites festes, matrixbildendes Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bienenwachs, Carnaubawachs, Cetylpalmitat, Glycerylbehenat, Behensäure, Behenylalkohol, Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, Glycerylstearat, hydriertes Rizinusöl, mikrokristallines Wachs, Paraffinwachs, Stearinsäure, Stearinsäurealkohol, Alkylsilikon, Silikonwachs, wachsartiges Polymethylsiloxan, PEG-Wachs oder Carbowax.A second solid, matrix-forming agent is preferably selected from the group consisting of beeswax, carnauba wax, cetyl palmitate, glyceryl behenate, behenic acid, behenyl alcohol, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, glyceryl stearate, hydrogenated castor oil, microcrystalline silicon acid, stearic acid, silicone wax, paraffin wax, stearic acid, silicone wax , PEG wax or Carbowax.

Typischerweise sind mindestens 80 % des Resveratrol und des Curcumins, gemessen durch Differential-Scanning-Kalorimetrie, in der festen Zusammensetzung vollständig gelöst.Typically, at least 80% of the resveratrol and curcumin, as measured by differential scanning calorimetry, are completely dissolved in the solid composition.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt das Verhältnis des Resveratrol und des Curcumins zu mindestens einem Emulgator von etwa 5:1 bis etwa 1:20 und beträgt das Verhältnis von a) dem Resveratrol und dem Curcumin zu b) der Mischung aus dem mindestens einen Emulgator und dem mindestens einem festen matrixbildenden Mittel etwa 2:1 bis etwa 1:20.According to a further preferred embodiment, the ratio of resveratrol and curcumin to at least one emulsifier is from about 5: 1 to about 1:20 and the ratio of a) the resveratrol and curcumin to b) the mixture of the at least one emulsifier and the at least one solid matrix-forming agent about 2: 1 to about 1:20.

Des Weiteren wird die Aufgabe durch eine pharmazeutisch wirksame Formulierung gelöst, die vorgenannte Zusammensetzung enthält, wobei die Formulierung

1. a) aus einer zur oralen Verabreichung geeigneten Darreichungsform besteht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tabletten, Kapseln, Teilchen, Granulaten, Lutschtabletten, Süßigkeiten, Toffees, Schokoladen und Keksen oder aus einem Beutel, einer Einheitsdosispackung oder suspendiert ist in einer Flüssigkeit oder einem Gel, wobei
   • - die Darreichungsform nach Kontakt mit der Körperflüssigkeit eines Menschen im unteren Darm und im Dickdarm zerfällt und dadurch mindestens etwa 20% (w/w) des Resveratrol und Curcumins am distalen Jejunum und am Dickdarm freigesetzt sindoder
   • - die Darreichungsform säurebeständig ist oder Enzyme und in der Lage ist, sich im unteren oder distalen Darm und im Dickdarm zu zersetzen, oder anzuschwellen, wodurch mindestens etwa 50% (w/w) des einen oder der mehrerer Resveratrols und Curcumins im distalen Jejunum und/oder im Dickdarm freigesetzt sindoder
   • - die Dosierungsform aus einer Kapsel, einer Tablette oder einem Beutel, gefüllt mit Granulat, besteht und die Dosierungsform mindestens 50 mg Resveratrol undmindestens 100 mg Curcumin, mindestens 1-50 mg D-α-Tocopherylpolyethylenglykolsuccinat (Vitamin E TPGS oder TPGS), mindestens 1-50 mg Saccharose-Distearat oder Polyglycerylester und mindestens 1-100 mg Polyvinylcaprolactam-Polyvinylacetat-Polyethylenglykol-Pfropf-Copolymer oder Polymethacrylsäure, Polymethylmethacrylat oder Polyacrylat-Polymer oder Polyacrylat-Copolymer oder Poloxamer 407 umfasstoder
2. b) als ein Kit zur therapeutischen Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen und anderen Darmerkrankungen, die das allgemeine Wohlbefinden und die Wachsamkeit der Patienten verbessert, bereitgestellt ist in Darreichungsformen mit unterschiedlicher Dosis eines entzündungshemmenden Resveratrol und Curcumins oder Derivaten davon für eine Tagesdosis von insgesamt bis zu 2.000 mg des Wirkstoffes.oder
3. c) zur Behandlung einer gastrointestinalen Erkrankung in einer therapeutisch wirksamen Dosis bereitgestellt ist und die
   • - durch systematische Resorption zu einem messbaren Resveratrol- und Curcumin-Blutspiegel führt und
   • - eine lokale Abgabe des Resveratrol und des Curcumins an eine oder mehrere Regionen des Gastrointestinaltraktes, ausgewählt aus den Ilium, Jejunum, distalen Jenunum und dem Kolon, bewirkt, wobei die Zusammensetzung Partikel enthält, die
     • 1) nicht pH-resistent sind und
     • 2) solche Partikel enthält, die pH-resistent sind und ein verzögertes Zeit- oder Enzymfreisetzungsprofil aufweisen oder die nur ein verzögertes Zeit- oder Enzymfreisetzungsprofil besitzen,
     oder
4. d) zur therapeutischen Behandlung arteriosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen geeignet ist, oder
5. e) zur therapeutischen Behandlung entzündlicher Nervenerkrankungen geeignet istoder
6. f) zur therapeutischen Behandlung oder therapeutischen Begleitbehandlung von onkologischen Erkrankungen geeignet ist.

Furthermore, the object is achieved by a pharmaceutically effective formulation which contains the aforementioned composition, the formulation

1. a) consists of a dosage form suitable for oral administration, selected from the group consisting of tablets, capsules, particles, granules, lozenges, sweets, toffees, chocolates and biscuits or from a bag, a unit dose pack or is suspended in a liquid or a gel , in which
   • - the dosage form disintegrates after contact with the body fluid of a person in the lower intestine and in the large intestine and as a result at least about 20% (w / w) of the resveratrol and curcumin are released on the distal jejunum and on the large intestine or
   • - the dosage form is acid-resistant or enzymes and is able to decompose or swell in the lower or distal intestine and in the large intestine, whereby at least about 50% (w / w) of the one or more resveratrols and curcumin in the distal jejunum and / or are released in the colon, or
   • - the dosage form consists of a capsule, a tablet or a bag filled with granules, and the dosage form consists of at least 50 mg resveratrol and at least 100 mg curcumin, at least 1-50 mg D-α-tocopheryl polyethylene glycol succinate (vitamin E TPGS or TPGS), at least 1-50 mg sucrose distearate or polyglyceryl ester and at least 1-100 mg polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer or polymethacrylic acid, polymethyl methacrylate or polyacrylate polymer or polyacrylate copolymer or poloxamer 407 comprises or
2. b) as a kit for the therapeutic treatment of inflammatory bowel diseases and other intestinal diseases, which improves the general well-being and alertness of the patient, is provided in dosage forms with different doses of an anti-inflammatory resveratrol and curcumin or derivatives thereof for a total daily dose of up to 2,000 mg of the active ingredient. or
3. c) is provided for the treatment of a gastrointestinal disease in a therapeutically effective dose and which
   • - systematic absorption leads to measurable resveratrol and curcumin blood levels and
   • a local delivery of resveratrol and curcumin to one or more regions of the gastrointestinal tract selected from the ilium, jejunum, distal jenunum and colon, the composition containing particles which
     • 1) are not pH resistant and
     • 2) contains particles that are pH-resistant and have a delayed time or enzyme release profile or which only have a delayed time or enzyme release profile,
     or
4. d) is suitable for the therapeutic treatment of arteriosclerotic cardiovascular diseases, or
5. e) is suitable for the therapeutic treatment of inflammatory nervous diseases or
6. f) is suitable for the therapeutic treatment or therapeutic accompanying treatment of oncological diseases.

In den genannten Ausführungsformen liegt das Gewichtsverhältnis von Resveratrol zu Curcumin im Bereich von 0,5 zu 1 bis 1 zu 2,5.In the embodiments mentioned, the weight ratio of resveratrol to curcumin is in the range from 0.5 to 1 to 1 to 2.5.

Die vorliegende Erfindung zeichnet sich durch den Vorzug aus, dass durch die Kombination von lipidbasierten Hilfsstoffen mit anorganischen Trägern extrudierte amorphe Festkörperdispersionen von Resveratrol in Kombination mit Curcumin als lipophile Modellverbindungen bereitgestellt werden können und diese Modellverbindungen eine besonders hohe Löslichkeit in wässrigen Medien und damit eine signifikant höhere Bioverfügbarkeit insbesondere auch wegen Verhinderung der üblichen, schnellen Metabolisierung aufweisen. Durch die signifikant erhöhte Freigabe der erfinderischen Zusammensetzung im menschlichen Darm wird zugleich die Aufnahme von Resveratrol und Curcumin durch die menschlichen Zellen gefördert. Die in diesen Zellen erfolgende Umwandlung in körpereigene Stoffe mit dem damit verbundenem Energiewechsel (Assimilation) führt letztlich zu einer signifikant höheren Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe als bislang erreicht.The present invention is characterized by the advantage that, through the combination of lipid-based auxiliaries with inorganic carriers, extruded amorphous solid dispersions of resveratrol in combination with curcumin can be provided as lipophilic model compounds and these model compounds have a particularly high solubility in aqueous media and thus a significantly higher solubility Have bioavailability in particular because of the prevention of the usual, rapid metabolism. The significantly increased release of the inventive composition in the human intestine also promotes the absorption of resveratrol and curcumin by the human cells. The conversion into the body's own substances that takes place in these cells with the associated change in energy (assimilation) ultimately leads to a significantly higher bioavailability of the active ingredients than previously achieved.

Die Erfindung weist insofern ein großes Potenzial auf, um die Wirksamkeit von Dosierungen vor allem bei Pharmaka zu verbessern. Aber auch für Lebensmitteltechnologien und insbesondere Nahrungsergänzungsmittel ergeben sich neue Möglichkeiten mit verbesserter Nachhaltigkeit.To this extent, the invention has great potential for improving the effectiveness of dosages, especially in the case of pharmaceuticals. But also for food technologies and especially food supplements there are new possibilities with improved sustainability.

Es spricht im Besonderen für die erfinderische Leistung, dass mittels der Heißschmelzextrusion aus Resveratrol in Kombination mit Curcumin amorphe Festkörperdispersionen ohne Zersetzung des polymeren inerten Trägers thermisch stabil hergestellt werden können, obwohl diese lipophilen Wirkstoffe signifikant unterschiedliche und hohe Schmelzpunkte (Resveratrol mit 253°C - 260°C und Curcumin mit 183°C) aufweisen.In particular, it speaks for the inventive achievement that by means of the hot melt extrusion from resveratrol in combination with curcumin amorphous solid dispersions can be produced thermally stable without decomposition of the polymeric inert carrier, although these lipophilic active ingredients have significantly different and high melting points (resveratrol with 253 ° C - 260 ° C and curcumin at 183 ° C).

Die Erfindung zeichnet sich darüber hinaus dadurch aus, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung die Herstellung therapeutisch einsetzbarer Mittel sowie von Naturstoffzusammensetzungen ermöglicht, in denen die synergistische Wirkung von Resveratrol und Curcumin nachhaltig und altersunabhängig belegt wird.The invention is also characterized in that the composition according to the invention enables the production of therapeutically usable agents and natural product compositions in which the synergistic effect of resveratrol and curcumin is demonstrated in a sustainable manner and regardless of age.

Resveratrol besitzt bekanntlich eine breite Palette biologischer Eigenschaften, darunter antioxidative, kardioprotektive, neuroprotektive, entzündungshemmende und krebsbekämpfende Wirkungen.
Kurkuma, ein Gewürz, das seit langem für seine medizinischen Eigenschaften anerkannt ist, hat sowohl in der medizinischen/wissenschaftlichen Welt als auch bei kulinarischen Enthusiasten Interesse gefunden, da es die Hauptquelle für das Polyphenol Curcumin ist. Es hilft bei der Behandlung von oxidativen und entzündlichen Zuständen, metabolischem Syndrom, Arthritis, Angstzuständen und Hyperlipidämie.Resveratrol is known to have a wide range of biological properties, including antioxidant, cardioprotective, neuroprotective, anti-inflammatory, and anti-cancer effects.
Turmeric, a spice long recognized for its medicinal properties, has attracted interest in both the medical / scientific world and culinary enthusiasts as it is the primary source of the polyphenol, curcumin. It helps treat oxidative and inflammatory conditions, metabolic syndrome, arthritis, anxiety, and hyperlipidemia.

Die pflanzlichen Wirkstoffe, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind standardisierte Kräuterextrakte. Es ist bedeutsam, dass diese Materialien, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden, pflanzlichen Ursprungs sind. So wurde z.B. das resveratrolhaltige Pflanzenmaterial auf dem Feld geerntet, Resveratrol wurde in Rotweinen und in verschiedenen anderen menschlichen Nahrungsmitteln gefunden.
Bis heute wurden 92 neue Resveratrol-Verbindungen, darunter 39 Dimere, 23 Trimere, 13 Tetramere, 6 Resveratrol-Monomere, 6 Hexamere, 4 Pentamere und 1 Oktamer aus den Familien Dipterocarpaceae, Paeoniaceae, Vitaceae, Leguminosae, Gnetaceae, Cyperaceae, Polygonaceae Gramineae und Poaceae gemeldet. Von diesen Familien machen die Dipterocarpaceae, die 50 Resveratrole enthalten, die Mehrheit aus, wobei 7 Dipterocarpaceae-Gattungen beteiligt sind, darunter Vatica, Vateria, Shorea, Hopea, Neobalanocarpus, Dipterocarpus und Dryobalanops.The herbal active ingredients used in the compositions of the present invention are standardized herbal extracts. It is important that these materials which are used to prepare the composition of the invention are of vegetable origin. For example, the plant material containing resveratrol was harvested in the field, resveratrol was found in red wines and in various other human foods.
To date, 92 new resveratrol compounds, including 39 dimers, 23 trimers, 13 tetramers, 6 resveratrol monomers, 6 hexamers, 4 pentamers and 1 octamer, have come from the Dipterocarpaceae, Paeoniaceae, Vitaceae, Leguminosae, Gnetaceae, Cyperaceae, and Polygonaceae Gramineae families Poaceae reported. Of these families, the Dipterocarpaceae, which contain 50 resveratroles, make up the majority, with 7 Dipterocarpaceae genera are involved, including Vatica, Vateria, Shorea, Hopea, Neobalanocarpus, Dipterocarpus, and Dryobalanops.

Kurkuma, eine rhizomatöse, krautige, mehrjährige Pflanze (Curcuma longa) aus der Familie der Ingwergewächse wird in verschiedenen, dem Fachmann gut bekannten Formen gewonnen, darunter als getrocknetes Pflanzenmaterial aus Wurzeln, Blättern, Sprossen, Blüten und ganzen Pflanzen sowie als wässrige und nichtwässrige Extrakte und Öle.Turmeric, a rhizomatous, herbaceous, perennial plant (Curcuma longa) from the ginger family is obtained in various forms well known to those skilled in the art, including as dried plant material from roots, leaves, sprouts, flowers and whole plants and as aqueous and non-aqueous extracts and oils.

Wesentlicher Teil der Erfindung ist die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mittels des Heißschmelzextrusionsverfahrens (HME).An essential part of the invention is the production of the composition according to the invention by means of the hot melt extrusion process (HME).

Von besonderem Interesse ist in diesem Zusammenhang das Heißschmelzmischen, bei dem statt eines Einschneckenextruders ein Doppelschneckenextruder verwendet wird, um die therapeutische Verbindung mit einem inerten Träger noch effizienter zu mischen, um eine feste Dispersion zu bilden. Typischerweise werden die Arbeitsbereiche eines Einschnecken- und Doppelschneckenextruders beheizt, um das Mischen der therapeutischen Verbindung mit dem Träger zu beschleunigen.
Nach dem Stand der Technik ist in einigen Fällen die Erwärmung der Zone des Heißschmelzextruders auf eine Temperatur über dem Schmelzpunkt der therapeutischen Verbindung ungeeignet, da diese Temperatur die Schmelztemperatur des inerten Trägers übersteigen kann und dieser sich dadurch zersetzt. Darüber hinaus zersetzen sich nach dem Stand der Technik einige therapeutische Verbindungen beim Heißschmelzen selbst.Of particular interest in this context is hot melt mixing, which uses a twin screw extruder instead of a single screw extruder to more efficiently mix the therapeutic compound with an inert carrier to form a solid dispersion. Typically, the working areas of a single screw and twin screw extruder are heated to expedite mixing of the therapeutic compound with the carrier.
In the prior art, in some cases, heating the zone of the hot melt extruder to a temperature above the melting point of the therapeutic compound is unsuitable as this temperature may exceed the melting temperature of the inert carrier and cause it to degrade. In addition, in the prior art, some therapeutic compounds self-decompose on hot melt.

Es bestand daher die Notwendigkeit, ein Verfahren bereitzustellen, welches es ermöglicht, auch therapeutische Verbindungen mit einem hohen Schmelzpunkt von hochkristallin auf amorph zu übertragen und die sich beim nahezu Erreichen des Schmelzpunktes nicht zersetzen. Die vorliegende Erfindung wird diesen Anforderungen durch Verwendung eines Lösungsvermittlers gerecht. Geeignete Lösungsvermittler sind Blockcopolymere, zum Beispiel nichtionische synthetische Blockcopolymere aus Ethylenoxid und Propylenoxid, wie Poloxomer 407, insbesondere F127. In einer anderen Ausführungsform umfassen Lösungsvermittler neben der bereits genannten Klasse der Blockcopolymere auch andere Tenside.
Der spezifizierte Lösungsvermittler erlaubt es, die Verarbeitungstemperatur des therapeutischen Präparates zu senken, um dessen Integrität zu erhalten und gleichzeitig den Übergang des physikalischen Zustands von kristallin und/oder thermisch labil zu amorph zu gewährleisten. Darüber hinaus ermöglicht das Verfahren für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Träger oder Polymere zu verwenden, die sich normalerweise bei hohen Temperaturen zersetzen, wodurch zugleich eine höhere Vielseitigkeit der Zusammensetzungen gewährleistet wird.There was therefore the need to provide a method which makes it possible to transfer therapeutic compounds with a high melting point from highly crystalline to amorphous and which do not decompose when the melting point is almost reached. The present invention meets these needs by using a solubilizer. Suitable solubilizers are block copolymers, for example nonionic synthetic block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, such as Poloxomer 407, in particular F127. In another embodiment, solubilizers also include other surfactants in addition to the class of block copolymers already mentioned.
The specified solubilizer makes it possible to lower the processing temperature of the therapeutic preparation in order to maintain its integrity and at the same time ensure the transition of the physical state from crystalline and / or thermally unstable to amorphous. In addition, the process makes it possible to use carriers or polymers for the compositions according to the invention which normally decompose at high temperatures, which at the same time ensures greater versatility of the compositions.

Mit dem folgenden Ausführungsbeispiel soll die Erfindung verdeutlicht werden.The invention is to be clarified with the following exemplary embodiment.

Zum Einsatz kommen die in der nachfolgenden tabellarischen Übersicht aufgeführten Substanzen mit den genannten Anteilen.
Die angegebenen Mengen stellen den Mittelwert aus zwei Versuchsreihen dar.The substances listed in the table below are used with the proportions mentioned.
The amounts given represent the mean value from two test series.

Ausführungs-Beispiel:Execution example:

Übersicht zu den Ausgangssubstanzen der durch das Heißschmelzverfahren hergestellten ZusammensetzungGew..%SubstanzMenge (gr)16,67Resveratrol; 99,84200,0017,50Curcumin,; 95,5210,003,33Polyethylenglycol 200040,0030,00Poloxamer 407360,0010,00β-Cyclodextrin120,004,17Vitamin E TPGS50,001,67Compritol 888 ATO20,002,50Aerosil 20030,0014,17Polyvinylalkohol PVA170,00100,001.200,00

Resveratrol,

mit einer Reinheit von 99,84 %,

Curcumin,

mit einer Reinheit von 95,5 %;

Polyethylenglykol 2000,

als hydrophiles nichtionisches Tensid;

Poloxamer 407,

als hydrophiles nichtionisches Tensid;

β-Cyclodextrin,

als Mittel, das mit einem hydrophoben Inneren und einem hydrophilen Äußeren Komplexe mit hydrophoben Verbindungen bildet und einem pharmakologischen Präparat Löslichkeit und Stabilität verleiht; Einschlussverbindungen von Cyclodextrinen mit hydrophoben Molekülen sind in der Lage, in Körpergewebe einzudringen und können deshalb verwendet werden, um biologisch aktive Verbindungen unter bestimmten Bedingungen und an bestimmten Orten freizusetzen;

Vitamin E TPGS,

als eine mit Wasser mischbare Form von Vitamin E, bestehend aus einem hydrophoben Vitamin E-Teil und einer hydrophilen PEG-Kette;

Compritol 888 ATO,

als Mittel zur Bildung einer Lipidbarriere bei der Heißschmelzextrusion und als Träger für den Schutz empfindlicher Wirkstoffe und für Nanopartikel-Technologien zur Verbesserung der Wirkstoffverträglichkeit;

Aerosil 200,

als Mittel zur Beeinflussung der Rheologie und zu Thixotropiekontrolle sowie als Antiabsetz-, Verdickungs- und Antiabsackmittel und zur Verbesserung des freien Flusses;

Polyvinylalkohol PVA,

als Mittel zur Verbesserung der Löslichkeit aktiver Inhaltsstoffe von Extrudaten und der Stabilität von Extrudatmaterialien.

Overview of the starting substances of the composition produced by the hot melt process Wt.% substance Amount (gr) 16.67 Resveratrol; 99.84 200.00 17.50 Curcumin ,; 95.5 210.00 3.33 Polyethylene glycol 2000 40.00 30.00 Poloxamer 407 360.00 10.00 β-cyclodextrin 120.00 4.17 Vitamin E TPGS 50.00 1.67 Compritol 888 ATO 20.00 2.50 Aerosil 200 30.00 14.17 Polyvinyl alcohol PVA 170.00 100.00 1,200.00

Resveratrol,

with a purity of 99.84%,

Curcumin,

with a purity of 95.5%;

Polyethylene glycol 2000,

as a hydrophilic nonionic surfactant;

Poloxamer 407,

as a hydrophilic nonionic surfactant;

β-cyclodextrin,

as an agent which forms complexes with hydrophobic compounds with a hydrophobic interior and a hydrophilic exterior and imparts solubility and stability to a pharmacological preparation; Inclusion compounds of cyclodextrins with hydrophobic molecules are able to penetrate into body tissues and can therefore be used to release biologically active compounds under certain conditions and at certain locations;

Vitamin E TPGS,

as a water-miscible form of vitamin E, consisting of a hydrophobic vitamin E part and a hydrophilic PEG chain;

Compritol 888 ATO,

as a means for forming a lipid barrier during hot melt extrusion and as a carrier for the protection of sensitive active ingredients and for nanoparticle technologies to improve drug compatibility;

Aerosil 200,

as agents for influencing the rheology and for thixotropy control as well as anti-settling, thickening and anti-sagging agents and for improving the free flow;

Polyvinyl alcohol PVA,

as a means of improving the solubility of active ingredients of extrudates and the stability of extrudate materials.

Die genannten Substanzen wurden in einer Charge von 1.200 g vor dem Extrusionsprozess für 10 Minuten gemischt. Zum Einsatz kam ein Mischer vom Typ Turbula TF 2 (Schweiz). Das so vorgemischte Pulver wurde anschließend in den Trichter des Extruders gefüllt. Die Extrusion erfolgte dann in einem Einschnecken-Labor-Heißschmelzextruder (Thermo Fischer HME PolyLab-OS, Deutschland), der mit einer nitrierten Einschnecke aus Edelstahl DIN 1.8550 mit einem Durchmesser von 19,05 mm (3/4") ausgestattet ist.The substances mentioned were mixed in a batch of 1,200 g for 10 minutes before the extrusion process. A Turbula TF 2 mixer (Switzerland) was used. The powder premixed in this way was then poured into the funnel of the extruder. The extrusion then took place in a single-screw laboratory hot-melt extruder (Thermo Fischer HME PolyLab-OS, Germany), which is equipped with a nitrided single screw made of stainless steel DIN 1.8550 with a diameter of 19.05 mm (3/4 ").

Der Extrusionsprozess wurde bei 80 U/min und einem Vorschub von 1 kg/h durchgeführt und die Temperatur dabei mit 105 ± 1°C gehalten.The extrusion process was carried out at 80 rpm and a feed rate of 1 kg / h and the temperature was kept at 105 ± 1 ° C.

Im Gegensatz zu Pellets, die durch Nassgranulation gewonnen werden, benötigt das Heißschmelzextrusionsverfahren der vorliegenden Erfindung keine Granulierungsflüssigkeit, wie z.B. Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Aceton.Unlike pellets obtained by wet granulation, the hot melt extrusion process of the present invention does not require a granulating liquid such as water, methanol, ethanol, isopropanol or acetone.

Das so gewonnene Extrudat wurde zu einem Granulat zerkleinert, das die innere Phase der pharmazeutischen Zusammensetzung bildet. Die erforderliche Granulatgröße für eine bestimmte pharmazeutische Zusammensetzung, die entwickelt wird, ist von einem Fachmann zu bestimmen. Eine geeignete Partikelgröße ist beispielsweise kleiner oder gleich 1000 Mikron, 750 Mikron, 500 Mikron oder 250 Mikron.The extrudate obtained in this way was comminuted into granules, which form the inner phase of the pharmaceutical composition. One skilled in the art can determine the required granule size for a particular pharmaceutical composition being developed. A suitable particle size is, for example, less than or equal to 1000 microns, 750 microns, 500 microns or 250 microns.

In einer weiteren Charge gleicher Zusammensetzung der Ausgangsmaterialien, wie in der Tabelle des Ausführungs-Beispiels aufgeführt, wurde bei einer Extrusionstemperatur von 130°C das Extrudat direkt zu Tabletten geformt, zu Mikropartikeln zerkleinert oder in eine andere Form verarbeitet, wie es einem Fachmann bekannt ist.
Das Granulat wurde in Form von Partikeln eines eingekapselten therapeutischen Wirkstoffs oder einer Schicht mit kontrollierter Freisetzung als Retardierungsmittel erhalten. Die resultierenden Granulate sind Partikel eines therapeutischen Wirkstoffs, die mit einer körnigen Exzipientenschicht überzogen oder im Wesentlichen umhüllt sind, oder, in einer anderen Ausführungsform, Partikel eines therapeutischen Wirkstoffs, die in einem körnigen Exzipienten eingekapselt oder im Wesentlichen eingekapselt sind.In a further batch of the same composition of the starting materials, as listed in the table of the exemplary embodiment, the extrudate was formed directly into tablets at an extrusion temperature of 130 ° C., comminuted into microparticles or processed into another form, as is known to a person skilled in the art .
The granules were obtained in the form of particles of an encapsulated therapeutic agent or a controlled release layer as a sustained release agent. The resulting granules are particles of a therapeutic agent coated or substantially encased in a granular excipient layer or, in another embodiment, particles of a therapeutic agent encapsulated or substantially encapsulated in a granular excipient.

Nach der Gewinnung der Granulate wurden sie zu oralen Formen verarbeitet, so zu festen oralen Darreichungsformen wie Tabletten, Pillen, Lutschtabletten, Mikrotabletten, Kapseln oder Sachets, wobei zusätzliche Standard-Trägerstoffe hinzugefügt wurden, die die äußere Phase der pharmazeutischen Zusammensetzung bilden. Die äußere Phase der pharmazeutischen Zusammensetzung kann auch einen zusätzlichen therapeutischen Wirkstoff enthalten. Zu diesen festen oralen Darreichungsformen gehören z.B. orale Standarddarreichungsformen.After the granules had been obtained, they were processed into oral forms, such as solid oral dosage forms such as tablets, pills, lozenges, microtablets, capsules or sachets, with additional standard excipients being added to form the outer phase of the pharmaceutical composition. The outer phase of the pharmaceutical composition can also contain an additional therapeutic agent. These solid oral dosage forms include, for example, standard oral dosage forms.

Beispiele für diese Standard-Trägerstoffe sind unter anderem Freisetzungsverzögerer, Weichmacher, Sprengmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Füllstoffe und Verdünnungsmittel. Um der festen oralen Form bestimmte orale Eigenschaften zu verleihen, kann ein geübter Anwender mit einfachen Standardexperimenten leicht einen oder mehrere der oben genannten Hilfsstoffe auswählen. Die Menge jedes verwendeten Hilfsstoffs wird in einem üblichen Bereich variiert.Examples of these standard carriers include release retardants, plasticizers, disintegrants, binders, lubricants, glidants, stabilizers, fillers and diluents. In order to impart certain oral properties to the solid oral form, a skilled user can easily select one or more of the above-mentioned excipients with simple standard experiments. The amount of each excipient used is varied within a common range.

Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Sprengmittel sind unter anderem Stärke, Tone, Cellulosen, Alginate, Gummis, vernetzte Polymere, z.B. vernetztes Polyvinylpyrrolidon oder Crospovidon (z. B. Polyplasdone XL von Ashland Inc.), vernetztes Natriumsalz von Kohlenhydrat oder Kohlenhydrat Croscarmellose (z.B. AC-DI-SOL von FMC), sowie das vernetzte Calciumsalz von Carboxymethylcellulose, Soja-Polysacchariden und Guarkernmehl. Die Menge des Sprengmittels liegt zwischen etwa 0 Gew.-% und etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. In einer Verkörperung beträgt die Menge des Sprengmittels etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 1,5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.Examples of pharmaceutically acceptable disintegrants include starch, clays, celluloses, alginates, gums, crosslinked polymers, e.g. crosslinked polyvinylpyrrolidone or crospovidone (e.g. Polyplasdone XL from Ashland Inc.), crosslinked sodium salt of carbohydrate or carbohydrate croscarmellose (e.g. AC- DI-SOL from FMC), as well as the cross-linked calcium salt of carboxymethyl cellulose, soy polysaccharides and guar gum. The amount of disintegrant is between about 0% and about 10% by weight based on the weight of the composition. In one embodiment, the amount of disintegrant is from about 0.1% to about 1.5% by weight based on the weight of the composition.

Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Bindemittel sind unter anderem Stärken, Cellulosen und deren Derivate, z.B. mikrokristalline Cellulose (z.B. Avicel PH von FMC), Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose (z.B. Methocel von Dow Chemical Corp.), Saccharose, Dextrose, Maissirup, Polysaccharide und Gelatine. Die Menge des Bindemittels liegt zwischen etwa 0 Gew.-% und etwa 50 Gew.-%, zum Beispiel 10-40 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.Examples of pharmaceutically acceptable binders include starches, celluloses and their derivatives, e.g. microcrystalline cellulose (e.g. Avicel PH from FMC), hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose (e.g. Methocel from Dow Chemical Corp.), sucrose, dextrose, corn syrup, polysaccharides and gelatin . The amount of binder is between about 0% by weight and about 50% by weight, for example 10-40% by weight, based on the weight of the composition.

Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Schmiermittel und pharmazeutisch akzeptable Gleitmittel sind u.a. kolloidales Siliziumdioxid, Magnesiumtrisilikat, Stärke, Talkum, Trikalziumphosphat, Magnesiumstearat, Aluminiumstearat, Kalziumstearat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Cellulose und Cellulose-Cellulose. Die Menge der Schlichte liegt zwischen etwa 0 Gew.-% und etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. In einer Ausführung beträgt die Menge der Schlichte von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 1,5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Die Menge des Gleitmittels beträgt von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%.Examples of pharmaceutically acceptable lubricants and pharmaceutically acceptable lubricants include colloidal silicon dioxide, magnesium trisilicate, starch, talc, tricalcium phosphate, magnesium stearate, aluminum stearate, calcium stearate, magnesium carbonate, magnesium oxide, cellulose and cellulose-cellulose. The amount of size is between about 0% and about 10% by weight based on the weight of the composition. In one embodiment, the amount of size is from about 0.1% to about 1.5% by weight based on the weight of the composition. The amount of lubricant is from about 0.1% to about 10% by weight.

Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe und pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel sind unter anderem Puderzucker, Presszucker, Dextrate, Dextrin, Dextrose, Laktose, Mannit, mikrokristalline Cellulose, Pulvercellulose, Sorbit, Saccharose und Talkum. Die Menge des Füllstoffs und/oder Verdünnungsmittels beträgt z.B. von etwa 15 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.Examples of pharmaceutically acceptable excipients and pharmaceutically acceptable diluents include powdered sugar, pressed sugar, dextrates, dextrin, dextrose, lactose, mannitol, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, sorbitol, sucrose and talc. The amount of filler and / or diluent is, for example, from about 15% to about 40% by weight based on the weight of the composition.

Im Heißschmelzextruder wird die Mischung auf Temperaturen (s) unterhalb des Schmelzpunkts des therapeutischen Präparats und des Schmelzpunkts des Lösungsvermittlers erhitzt. Während des Erhitzens wird die Mischung mit der/(den) Schnecke(n) des Heißschmelzextruders gemischt. Die Mischung wurde bei erhöhter Temperatur gehalten und für eine ausreichende Zeit gerührt, um ein körniges Produkt zu bilden. Nachdem die Mischung über die gesamte Länge des Zylinders geleitet wurde, wird ein körniges Produkt, das ein Extrudat ist, erhalten und die körnige Mischung wird gekühlt.In the hot melt extruder, the mixture is heated to temperatures (s) below the melting point of the therapeutic preparation and the melting point of the solubilizer. While heating, the mixture is mixed with the screw (s) of the hot melt extruder. The mixture was held at an elevated temperature and stirred for a time sufficient to form a granular product. After the mixture has passed the entire length of the cylinder, a granular product which is an extrudate is obtained and the granular mixture is cooled.

Unter dem Begriff „therapeutische Verbindung“ ist in diesem Zusammenhang eine Verbindung zu verstehen, die als Bestandteil einer pharmazeutischen Zusammensetzung geeignet ist, zur Verabreichung an Menschen, beispielsweise zur Vorbeugung, Behandlung oder Verringerung von Symptomen einer bestimmten Krankheit oder eines bestimmten Umstandes, unter dem der Mensch leidet.The term “therapeutic compound” in this context is to be understood as a compound which is suitable as a component of a pharmaceutical composition for administration to humans, for example for the prevention, treatment or reduction of symptoms of a certain disease or a certain circumstance under which the Man suffers.

Der Begriff „pharmazeutisch akzeptabel“ bezieht sich auf Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen, die nach den medizinischen Anforderungen für den Kontakt mit menschlichem Gewebe geeignet sind, ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und andere Komplikationen in einem angemessenen Nutzen/Risiko-Verhältnis.The term "pharmaceutically acceptable" refers to compounds, materials, compositions and / or dosage forms that are suitable for contact with human tissue according to medical requirements, without undue toxicity, irritation, allergic reaction and other complications with a reasonable benefit / risk -Relationship.

In diesem Zusammenhang bedeutet der Begriff „therapeutische Verbindung“ jede Verbindung, Substanz, jedes Medikament, jede Droge oder jeder Wirkstoff, die eine therapeutische oder pharmakologische Wirkung hat und die für die Verabreichung an einen Menschen geeignet ist, in Form einer Zusammensetzung, die in erster Linie für die orale Verabreichung geeignet ist.In this context, the term “therapeutic compound” means any compound, substance, medicament, drug, or active ingredient that is therapeutic or pharmacological Has an effect and which is suitable for administration to a human, in the form of a composition which is primarily suitable for oral administration.

Der Begriff „schwer löslich“ bezieht sich auf Verbindungen mit geringer oder sehr geringer Löslichkeit, wie sie im US-Arzneibuch definiert sind, z.B. wenn ein Teil der aufzulösenden Verbindung etwa 100 bis 10.000 Teile Lösungsmittel benötigt.The term "sparingly soluble" refers to compounds with low or very low solubility, as defined in the US Pharmacopoeia, e.g. when a part of the compound to be dissolved requires around 100 to 10,000 parts of solvent.

Der Begriff „kristallin“ oder „kristalline Form“ bezeichnet in diesem Zusammenhang einen physikalischen Zustand, der durch eine geordnete dreidimensionale Anordnung von Atomen, Ionen, Molekülen oder molekularen Assoziationen gekennzeichnet ist. Kristallformen sind durch das Vorhandensein eines Kristallgitters aus asymmetrischen Einheiten gekennzeichnet, die sich in wohldefinierter Symmetrie in den sich im dreidimensionalen Raum wiederholenden Gitterzellen befinden. Im Gegensatz zu dem angegebenen Begriff bezieht sich der Begriff „amorphe“ oder „amorphe Form“ auf eine unorganisierte (ungeordnete) Struktur.The term “crystalline” or “crystalline form” in this context refers to a physical state that is characterized by an ordered three-dimensional arrangement of atoms, ions, molecules or molecular associations. Crystal forms are characterized by the presence of a crystal lattice made up of asymmetrical units that are in well-defined symmetry in the lattice cells that are repeated in three-dimensional space. In contrast to the specified term, the term “amorphous” or “amorphous form” refers to an unorganized (disordered) structure.

Der physikalische Zustand der therapeutischen Verbindung wird mit Standardanalysemethoden wie Röntgenbeugung, Polarisationslichtmikroskopie und/oder Differential-Scanning-Kalorimetrie bestimmt.The physical state of the therapeutic compound is determined using standard analytical methods such as X-ray diffraction, polarized light microscopy and / or differential scanning calorimetry.

Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff „thermisch labiler therapeutischer“ Wirkstoff auf einen therapeutischen Wirkstoff, bei welchem ein spontaner Abbau oder eine spontane Zersetzung erfolgt, wenn der therapeutische Wirkstoff über oder annähernd auf seinen Schmelzpunkt erhitzt wird.As used herein, the term “thermally labile therapeutic” agent refers to a therapeutic agent that spontaneously degrades or decomposes when the therapeutic agent is heated above or close to its melting point.

In diesem Zusammenhang bezieht sich der Begriff „hoher Schmelzpunkt“ auf den Schmelzpunkt oder die niedrigste Temperatur im Bereich des Schmelzpunktes, der bei Resveratrol größer oder gleich 253°C und bei Curcumin 183°C ist.In this context, the term “high melting point” refers to the melting point or the lowest temperature in the range of the melting point, which is greater than or equal to 253 ° C for resveratrol and 183 ° C for curcumin.

Beispiele für therapeutische Klassen von therapeutischen Verbindungen sind unter anderem Antazida, entzündungshemmende Medikamente, Koronardilatatoren, Hirndilatatoren, periphere Vasodilatatoren, Antiinfektiva, Psychopharmaka, Antimanika, Stimulanzien, Antihistaminika, Krebstherapeutika, Abführmittel, abschwellende Mittel, Vitamine, enterische Beruhigungsmittel, Antidiarrhoika, antiangiöse therapeutische Präparate, gefäßerweiternde, antiarrhythmische, blutdrucksenkende therapeutische Präparate, gefäßverengende Mittel und Mittel zur Behandlung von Migräne, Antikoagulantien und antithrombotische therapeutische Präparate, Analgetika, Antipyretika, Hypnotika, Beruhigungsmittel, Antiemetika, Medikamente gegen Übelkeit, Antikonvulsiva, neuromuskuläre therapeutische Verbindungen, hyper- und hypoglykämische Mittel, schilddrüsenstimulierende und antithyreotische Medikamente, Diuretika, Antispasmodika, Uterusrelaxantien, Mineral- und Lebensmittelzusätze, Anti-Adipositas-Therapeutika, anabolische Therapeutika, erythropoetische Therapeutika, antiasthmatische Therapeutika, Expektoranzien, Antitussiva, Mukolytika, Therapeutika gegen Harnvergiftung sowie orale oder lokale Substanzen, Anti-Adipositas-Therapeutika, anabolische Therapeutika, erythropoetische Therapeutika, antiasthmatische Therapeutika, Expektorans, Therapeutika gegen Harnvergiftung sowie therapeutische Verbindungen oder topische Mittel in der Mundhöhle sowie Antitussiva, Mukolytika.Examples of therapeutic classes of therapeutic compounds include antacids, anti-inflammatory drugs, coronary dilators, brain dilators, peripheral vasodilators, anti-infectives, psychotropic drugs, antimanics, stimulants, antihistamines, cancer therapeutics, laxatives, decongestants, therapeutic agents, enteric sedatives, vitamins, enteric sedatives. vasodilator, antiarrhythmic, antihypertensive therapeutic preparations, vasoconstricting agents and agents for the treatment of migraine, anticoagulants and antithrombotic therapeutic preparations, analgesics, antipyretics, hypnotics, sedatives, antiemetics, drugs against nausea, compounds, anticonvulsant and therapeutic agents, hypoglycemic drugs, hypoglycemic drugs, neuromuscular hypoglycemic drugs and antithyroid drugs, diuretics, antispasmodics, uterine relaxants, mineral and food additives, anti-obesity therapeutics, anabolic Therapeutics, erythropoietic therapeutics, antiasthmatic therapeutics, expectorants, antitussives, mucolytics, therapeutics against urinary poisoning as well as oral or local substances, anti-obesity therapeutics, anabolic therapeutics, erythropoietic therapeutics, antiasthmatic therapeutics in therapeutic or topical compounds, expectorants, therapeutics the oral cavity, as well as antitussives, mucolytics.

Die therapeutischen Verbindungen sind in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in einer therapeutisch wirksamen Menge oder Konzentration enthalten. Die angegebene therapeutisch wirksame Menge oder Konzentration ist einem Fachmann bekannt und variiert je nach verwendetem Therapeutikum und der angegebenen Indikation. Beispielsweise liegt die Menge der therapeutischen Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung zwischen etwa 0,05 Gew.-% und etwa 99 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung. In einer Ausführung beträgt die Menge der therapeutischen Verbindung zwischen etwa 10 Gew.-% bis etwa 95 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.The therapeutic compounds are included in the pharmaceutical compositions of the present invention in a therapeutically effective amount or concentration. The indicated therapeutically effective amount or concentration is known to a person skilled in the art and varies depending on the therapeutic agent used and the indicated indication. For example, the amount of the therapeutic compounds according to the present invention is between about 0.05% by weight and about 99% by weight, based on the weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the amount of the therapeutic compound is between about 10% by weight to about 95% by weight based on the weight of the pharmaceutical composition.

Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff „Träger“ auf eine pharmazeutisch akzeptable Matrix, die zur Herstellung einer festen oder molekularen Dispersion einer therapeutischen Verbindung geeignet ist. Geeignete Träger sind in erster Linie Polymere oder Copolymere oder Mischungen davon. Zu den Arten von Polymeren gehören unter anderem wasserlösliche, wasserquellbare und wasserunlösliche Polymere sowie Kombinationen davon.As used herein, the term "carrier" refers to a pharmaceutically acceptable matrix suitable for making a solid or molecular dispersion of a therapeutic compound. Suitable carriers are primarily polymers or copolymers or mixtures thereof. The types of polymers include, but are not limited to, water-soluble, water-swellable, and water-insoluble polymers and combinations thereof.

Ein Beispiel für ein geeignetes Blockcopolymer ist das Poloxamer 188, das unter dem Handelsnamen Pluronic F68 verkauft wird.An example of a suitable block copolymer is Poloxamer 188 sold under the tradename Pluronic F68.

Weitere Beispiele für Polymere sind u.a. aber nicht ausschließlich:

• Homopolymere und Copolymere von N-Vinyllactamen, Homopolymere und Copolymere von N-Vinylpyrrolidon (z.B. Polyvinylpyrrolidon), Copolymere aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat oder Vinylpropionat, hochmolekulare Polyalkylenoxide wie Polyethylenoxid und Polypropylenoxid sowie Copolymere aus Ethylenoxid und Propylenoxid, Vinylacetat-Polymere, wie z.B. Copolymere aus Vinylacetat und Crotonsäure, insbesondere hydrolysiertes Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol und Oligo- und Polysaccharide, wie Carrageenane, Galaktomannane und Xanthan oder Mischungen aus einer oder mehreren dieser Verbindungen.

Other examples of polymers include, but are not limited to:

• Homopolymers and copolymers of N-vinyllactams, homopolymers and copolymers of N-vinylpyrrolidone (e.g. polyvinylpyrrolidone), copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate or vinyl propionate, high molecular weight polyalkylene oxides such as polyethylene oxide and polypropylene oxide and copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, for example copolymers of vinyl acetate and crotonic acid, in particular hydrolyzed polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol and oligo- and polysaccharides, such as carrageenans, galactomannans and xanthan, or mixtures of one or more of these compounds.

Geeignete Träger sind vor allem Verbindungen, die sich durch niedrige Glasübergangstemperaturen (Tg) auszeichnen. Beispiele für Träger mit niedrigen Tg sind unter anderem PVP K30, PVP K17 und PVP / VA.Suitable carriers are above all compounds which are characterized by low glass transition temperatures (Tg). Examples of low Tg carriers include PVP K30, PVP K17, and PVP / VA.

Neben dem Polymer kann der Träger andere pharmazeutisch akzeptable Inhaltsstoffe, z.B. Weichmacher, enthalten.In addition to the polymer, the carrier can contain other pharmaceutically acceptable ingredients such as plasticizers.

In diesem Zusammenhang bezieht sich der Begriff „Weichmacher“ auf ein Material, das in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten ist, um die Tg und die Viskosität der Polymerschmelze durch Vergrößerung des freien Volumens zwischen den Polymerketten zu verringern.In this context, the term “plasticizer” refers to a material that is included in the pharmaceutical composition to reduce the Tg and viscosity of the polymer melt by increasing the free volume between the polymer chains.

Zu den Weichmachern gehören z.B. aber nicht ausschließlich:

• Wasser, Zitronensäureester (z.B. Triethylcitrat, Triacetin), niedermolekulare Polyalkylenoxide (z.B. Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Polyethylen-/Propylenglykole), Glycerin, Pentaerythrit, Monoacetat, Diacetat, Triacetat oder Natriumdiethylsulfosuccinat und therapeutische Verbindungen in freier Form.

The plasticizers include, but are not limited to:

• Water, citric acid esters (e.g. triethyl citrate, triacetin), low molecular weight polyalkylene oxides (e.g. polyethylene glycols, polypropylene glycols, polyethylene / propylene glycols), glycerol, pentaerythritol, monoacetate, diacetate, triacetate or sodium diethyl sulfosuccinate in free form and therapeutic compounds.

Die Konzentration des Weichmachers liegt zwischen etwa 0 Gew.-% und 15 Gew.-%, zum Beispiel zwischen 0,5 Gew.-% bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung. Beispiele für Weichmacher sind auch imHandbook of Pharmaceutical Additives, Ash et al., Gower Publishing (2000), enthalten.The concentration of the plasticizer is between about 0% by weight and 15% by weight, for example between 0.5% by weight to 5% by weight, based on the weight of the pharmaceutical composition. Examples of plasticizers are also im Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash et al., Gower Publishing (2000) , contain.

Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff „Lösungsvermittler“ auf ein Material, das in der Lage ist, eine therapeutische Verbindung und/oder ein Polymer zu lösen oder teilweise zu lösen. Als Lösungsvermittler sind Tenside besonders geeignet.As used herein, the term “solubilizer” refers to a material that is capable of dissolving or partially dissolving a therapeutic compound and / or polymer. Surfactants are particularly suitable as solubilizers.

Der in diesem Zusammenhang verwendete Begriff „Tensid“ umfasst nichtionische Tenside, anionische Tenside usw. sowie geeignete Kombinationen von zwei oder mehrerer dieser Tenside bekannter Art.The term “surfactant” used in this context includes nonionic surfactants, anionic surfactants, etc., as well as suitable combinations of two or more of these surfactants of a known type.

Ein Beispiel für ein geeignetes Tensid ist zunächst das Poloxamer 407 (z.B. Pluronic F127 von BASF oder Synperonic PE/F 127von Croda). Der Einsatz eines Lösungsvermittlers erfolgt gegebenenfalls zusammen mit einem Weichmacher und einem Träger.An example of a suitable surfactant is first of all the Poloxamer 407 (e.g. Pluronic F127 from BASF or Synperonic PE / F 127 from Croda). A solubilizer is used, if appropriate, together with a plasticizer and a carrier.

Die Menge des Lösungsvermittlers beträgt etwa 5 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Extrudatzusammensetzung.The amount of the solubilizer is about 5% by weight to about 40% by weight based on the total weight of the extrudate composition.

In ähnlicher Weise beträgt die Menge des therapeutischen Präparates etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der Extrudatzusammensetzung und die Menge des Trägers etwa 1 Gew.-% bis etwa 99 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.Similarly, the amount of therapeutic preparation is from about 0.01% to about 50% by weight based on the weight of the extrudate composition and the amount of carrier is from about 1% to about 99% by weight the weight of the composition.

Der Begriff „Granulierung aus der Schmelze“ bezeichnet in diesem Zusammenhang eine typische Methode zur Gewinnung einer molekularen Dispersion des ursprünglichen hochkristallinen und/oder thermisch labilen Therapeutikums mittels Einsatzes eines Heißschmelzextruders.
Der Heißschmelzextruder besteht in der Regel aus einer oder mehreren rotierenden Schnecke(n) in einem feststehenden Zylinder mit einer Düse und einem optionalen Formkopf, der sich an einem Ende des Zylinders befindet. Durch die Rotation der Schnecke(n) im Zylinder wird über die gesamte Länge der Schnecke(n) eine gleichmäßig verteilte Mischung der Materialien (z.B. therapeutischer Wirkstoff, Trennmittel und andere notwendige Hilfsstoffe) erreicht.
Konventionell umfasst ein Heißschmelzextruder drei Zonen: eine Beschickungszone, eine Heizzone und eine Dosierzone. In der Beschickungszone werden die Rohstoffe z.B. mittels eines Trichters in den Extruder eingeführt. Die Rohstoffe werden ohne Lösungsmittel direkt in den Trichter gefüllt. In der Heizzone werden die unbehandelten Bestandteile auf die gewünschte Verarbeitungstemperatur erhitzt. Die Verarbeitungstemperatur übersteigt nicht die Zersetzungstemperatur der Materialien. So beträgt beispielsweise die Abbautemperatur von Poloxamer 407 175°C. Die Verarbeitungstemperatur wird daher im Bereich von ca. 50°C bis unter 175°C variiert, beispielsweise von 150°C bis ca. 170°C. Nach der Heizzone folgt eine Dosierzone, in der die zu mischenden Materialien optional durch einen Extruder-Formkopf geführt werden, um eine spezifische Materialform zu erhalten. Zu den Heißschmelzextrudertypen, die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, gehören Ein- und Doppelschneckenextruder.In this context, the term “granulation from the melt” refers to a typical method for obtaining a molecular dispersion of the original highly crystalline and / or thermally unstable therapeutic agent using a hot melt extruder.
The hot melt extruder typically consists of one or more rotating screw (s) in a stationary cylinder with a nozzle and an optional forming head located at one end of the cylinder. As a result of the rotation of the screw (s) in the cylinder, a uniformly distributed mixture of the materials (eg therapeutic agent, release agent and other necessary auxiliary substances) is achieved over the entire length of the screw (s).
Conventionally, a hot melt extruder comprises three zones: a feed zone, a heating zone and a metering zone. In the loading zone, the raw materials are fed into the extruder, for example by means of a funnel. The raw materials are filled directly into the funnel without solvents. The untreated components are heated to the desired processing temperature in the heating zone. The processing temperature does not exceed the decomposition temperature of the materials. For example, the degradation temperature of Poloxamer 407 is 175 ° C. The processing temperature is therefore varied in the range from about 50.degree. C. to below 175.degree. C., for example from 150.degree. C. to about 170.degree. The heating zone is followed by a dosing zone in which the mixing materials can optionally be passed through an extruder forming head in order to obtain a specific material shape. The types of hot melt extruders used in the process of the invention include single and twin screw extruders.

In einem weiteren Beispiel wurde die Formulierung mit den Substanzen gemäß Ausführungs-Beispiel zunächst 1 Minute gemischt und die so entstandene Mischung dann in die Beschickungszone oder in den Trichter eines Doppelschneckenextruders überführt. Ein dafür geeigneter Doppelschneckenextruder ist der Thermo Haake PolyLab Extruder Nr. 567-2020 der Thermo Fisher Scientific GmbH, Karlsruhe, Deutschland.) Der angegebene Heißschmelzxtruder verfügt über eine Mischzone. Der Heißschmelzxtruder wurde auf eine Temperatur von 150°C erhitzt. Das Material durchläuft den Heißschmelzxtruder für ca. 2 Minuten.
Ein halbfestes Extrudat wurde bei einer Temperatur von ca. 100°C erhalten. Um das Extrudat schnell auszuhärten, wurde es in einen Kühlschrank gelegt. Das Extrudat kann jedoch auch durch Luftkühlung ausgehärtet werden. Anschließend wurde das Extrudat zerkleinert.In a further example, the formulation was initially mixed with the substances according to the exemplary embodiment for 1 minute and the resulting mixture was then transferred to the feed zone or the funnel of a twin-screw extruder. A twin screw extruder suitable for this is the Thermo Haake PolyLab extruder No. 567-2020 from Thermo Fisher Scientific GmbH, Karlsruhe, Germany.) The specified hot melt extruder has a mixing zone. The hot melt extruder was heated to a temperature of 150 ° C. The material runs through the hot melt extruder for approx. 2 minutes.
A semi-solid extrudate was obtained at a temperature of approx. 100 ° C. In order to cure the extrudate quickly, it was placed in a refrigerator. However, the extrudate can also be hardened by air cooling. The extrudate was then comminuted.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene fertige trockene, körnige Zusammensetzung weist einen, zwei oder mehr lipophile Wirkstoffe auf, die ein Polymer mit den Eigenschaften einer hydrophil-hydrophoben Matrix enthält. Diese Matrix wird so erhalten, dass der lipophile Wirkstoff eine reduzierte Schmelzenthalpie oder zumindest eine Verminderung sowohl der Schmelzenthalpie als auch des Schmelzpunktes des lipophilen Wirkstoffes im Vergleich zu dem als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Zusammensetzung verwendeten lipophilen Hauptwirkstoff aufweist.The finished, dry, granular composition obtained by the process according to the invention has one, two or more lipophilic active ingredients which contain a polymer with the properties of a hydrophilic-hydrophobic matrix. This matrix is obtained in such a way that the lipophilic active ingredient has a reduced melting enthalpy or at least a reduction in both the melting enthalpy and the melting point of the lipophilic active ingredient compared to the lipophilic main active ingredient used as starting material for the preparation of the composition.

Die mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung durch die Heißschmelzextrusion erreichte hohe Löslichkeit im Sinne der Freisetzung von Resveratrol und Curcumin wurde in einer Studie in einem standardisierten Microemulsions-System, hier SMEDDS (selfmicroemulsifying drug delivery system) in vitro mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) untersucht und nachgewiesen. Dazu wurden die Darmbedingungen eines hungrigen und eines gesättigten Menschen simuliert. Zum Einsatz kam eine extrudierte pharmazeutische Zusammensetzung, hergestellt aus den Substanzen gemäß dem Ausführungs-Beispiel.The high solubility achieved with the composition according to the invention through hot melt extrusion in terms of the release of resveratrol and curcumin was investigated and demonstrated in a study in a standardized microemulsion system, here SMEDDS (self-microemulsifying drug delivery system) in vitro using high-performance liquid chromatography (HPLC). For this purpose, the intestinal conditions of a hungry and a saturated person were simulated. An extruded pharmaceutical composition, produced from the substances according to the exemplary embodiment, was used.

Die Freisetzung (Löslichkeit) des Extrudats mit Resveratrol und Curcumin wurde mit unterschiedlichen Dispersionen, enthaltend rohes Resveratrol bzw. rohes Curcumin, verglichen. Verwendet wurde dafür rohes Resveratrol (aus Japan bezogen, Lot # 093016TR) mit einer Reinheit von 99% und rohes Curcumin-Ionga-Pulver mit einer Reinheit von 95% (bezogen aus Indien LOT # AB88703). Das rohe Resveratrol und das rohe Curcumin wurden dazu in Acetonitril von HPLC-Qualität, Eisessig und Wasser (bezogen von J.T. Baker, Deutschland) gegeben.The release (solubility) of the extrudate with resveratrol and curcumin was compared with different dispersions containing raw resveratrol and raw curcumin. For this purpose, raw resveratrol (obtained from Japan, Lot # 093016TR) with a purity of 99% and raw curcumin-Ionga powder with a purity of 95% (obtained from India LOT # AB88703) were used. The raw resveratrol and raw curcumin were added to HPLC grade acetonitrile, glacial acetic acid and water (obtained from J.T. Baker, Germany).

Eine Standard-Stammlösung wurde durch Auflösen von 20 mg rohes Resveratrol und 20 mg rohes Curcumin in 20 ml Acetonitril hergestellt (die Konzentration betrug somit etwa 1,0 mg/ml).A standard stock solution was prepared by dissolving 20 mg of crude resveratrol and 20 mg of crude curcumin in 20 ml of acetonitrile (the concentration was thus about 1.0 mg / ml).

Für die zu prüfende Probe wurden 25 mg der erfindungsgemäß extrudiertenen Zusammensetzung in einen 25 ml Messkolben gegeben und anschließend mit Verdünnungsmittel auf das Volumen von 25 ml verdünnt und dabei gemischt.For the sample to be tested, 25 mg of the composition extruded according to the invention were placed in a 25 ml volumetric flask and then diluted to a volume of 25 ml with a diluent and mixed in the process.

Die HPLC-Analyse wurde auf HPLC-Systemen von Summit Dionex (Deutschland) mit Photodiodenarray (PDA) und UV-VIS-Detektoren und Chromeleon Version 6.80-Softwarepaketen durchgeführt.
Als Säule wurde eine solche der Dr.Maisch GmbH, Reprosil-Pur, C-18-AQ, 5µ, 250x4,6 mm mit Phenomenex Security Guard C18 4×3,0 mm genutzt.The HPLC analysis was carried out on HPLC systems from Summit Dionex (Germany) with photodiode array (PDA) and UV-VIS detectors and Chromeleon version 6.80 software packages.
A column from Dr. Maisch GmbH, Reprosil-Pur, C-18-AQ, 5μ, 250x4.6 mm with Phenomenex Security Guard C18 4 × 3.0 mm was used.

Zusammensetzung der mobilen Phase: 500ml Wasser, 500ml Acetonitril und 20ml Essigsäure-Eiswasser;

• Temperatur der Säule: 35°C;
• Flussrate: 1,0 ml/min;
• Detektionswellenlänge: 306 nm für Resveratrol; 425 nm für Curcumin;
• Injektionsvolumen: 5 µl.
• Laufzeit: 15 min;
• Verdünnungsmittel: 50% Acetonitril und 50% Wasser;
• RT von Resveratrol: etwa 3,5 min;
• RT von Curcumin: etwa 9 min.

Composition of the mobile phase: 500ml water, 500ml acetonitrile and 20ml acetic acid ice water;

• Column temperature: 35 ° C;
• Flow rate: 1.0 ml / min;
• Detection wavelength: 306 nm for resveratrol; 425 nm for curcumin;
• Injection volume: 5 µl.
• Duration: 15 min;
• Diluent: 50% acetonitrile and 50% water;
• RT of resveratrol: about 3.5 min;
• RT of curcumin: about 9 min.

Für die invitro-Freisetzung von Resveratrol und Curcumin nach SMEDDS wurde jeweils eine 1.000 ml-Lösung mit FaSSIF, mit FeSSIF und mit 0,0175 molare Natrium-Laurylsulfat-Lösung als Lösungsmedium unter Rühren bei 100 U/min und 37° C verwendet.For the in vitro release of resveratrol and curcumin according to SMEDDS, a 1,000 ml solution with FaSSIF, FeSSIF and 0.0175 molar sodium lauryl sulfate solution was used as the solution medium with stirring at 100 rpm and 37 ° C.

Gemäß den Vorgaben des standardisierten Testverfahrens SMEDDS werden die Darmbedingungen eines hungrigen Menschen mittels einer Verdauungsflüssigkeit „FaSSIF“ und die Darmbedingungen eines gesättigten Menschen mittels einer Verdauungsflüssigkeit „FeSSIF“ simuliert, wobei hier beide Flüssigkeiten aus FaSSIF/FeSSIF-Pulver der Fa. Biorelevant.com Ltd., London, hergestellt wurden.According to the specifications of the standardized test procedure SMEDDS, the intestinal conditions of a hungry person are simulated using a digestive fluid "FaSSIF" and the intestinal conditions of a saturated person using a digestive fluid "FeSSIF", both fluids being made from FaSSIF / FeSSIF powder from Biorelevant.com Ltd ., London.

Des Weiteren wurde gemäß SMEDDS-Vorgaben zum Vergleich 1.000 ml 0,0175 molare anionische Natrium-Laurylsulfat-Lösung (SLS) als Tensid für das Medium verwendet.In addition, in accordance with SMEDDS specifications, 1,000 ml of 0.0175 molar anionic sodium lauryl sulfate solution (SLS) was used as a surfactant for the medium for comparison.

Proben von je 5 ml wurden nach 0, 15, 30, 45 und 120 Minuten entnommen. Gleichzeitig wurde ein äquivalentes Volumen von je 5 ml frisches Lösungsmedium hinzugefügt, um das entnommene Volumen zu kompensieren. Die Probe wurde durch einen 0,45 µm-Filter filtriert und die Konzentration von Resveratrol und Curcumin mittels HPLC-Analyse festgestellt. Die Untersuchung erfolgte gemäß international anerkannten USP-Standards. Diese lassen eine maximal zulässige 5 % ige Abweichung in beiden Richtungen zu.Samples of 5 ml each were taken after 0, 15, 30, 45 and 120 minutes. At the same time, an equivalent volume of 5 ml each of fresh solution medium was added to compensate for the volume removed. The sample was filtered through a 0.45 µm filter and the concentration of resveratrol and curcumin was determined by means of HPLC analysis. The investigation was carried out in accordance with internationally recognized USP standards. These allow a maximum of 5% deviation in both directions.

Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 bis 4 und den1 bis8 dargestellt.The results are in Tables 1 to 4 and the 1 to 8th shown.

Die Tabellen 1 bis 4 und die1 bis8 zeigen, dass die Löslichkeit von Resveratrol und Curcumin wesentlich von den Bedingungen im menschlichen Körper abhängt, unter denen sich die Auflösung vollziehen soll.
Besonders augenscheinlich ist, dass der Grad der Löslichkeit des Resveratrol und Curcumins aus der mittels HME extrudierten erfinderischen Zusammensetzung im Darmbereich jeweils signifikant höher ist als der von rohem Resveratrol und rohem Curcumin in ihren Dispersionen. Die so belegte signifikant höhere Löslichkeit im Darmbereich ist Voraussetzung für die signifikant höhere Bioverfügbarkeit der beiden Wirkstoffe im menschlichen Organismus und belegt den besonderen Vorzug der Erfindung überzeugend.Tables 1 to 4 and the 1 to 8th show that the solubility of resveratrol and curcumin essentially depends on the conditions in the human body under which the dissolution is to take place.
It is particularly evident that the degree of solubility of resveratrol and curcumin from the inventive composition extruded by means of HME is in each case significantly higher in the intestinal area than that of raw resveratrol and raw curcumin in their dispersions. The significantly higher solubility in the intestinal area, which is proven in this way, is a prerequisite for the significantly higher bioavailability of the two active ingredients in the human organism and convincingly demonstrates the particular advantage of the invention.

Bisher verhinderte die schnelle Metabolisierung der Wirkstoffe bei oraler Einnahme nicht extrudierter Festkörperdispersionen sowie anderer nicht extrudierter Darreichungsformen, dass Resveratrol und Curcumin überhaupt den Darm in einer therapeutisch wirksamen Menge erreichen. Durch das erfindungsgemäße Extrudat wird zugleich auch das Problem der Metabolisierung gelöst und ein weiterer besonderer Vorzug der Erfindung überzeugend belegt.So far, the rapid metabolism of the active ingredients when unextruded solid dispersions or other unextruded dosage forms are taken orally has prevented resveratrol and curcumin from reaching the intestine in a therapeutically effective amount. The extrudate according to the invention also solves the problem of metabolism and convincingly demonstrates another particular advantage of the invention.

Die verhinderte Metabolisierung, die erreichte hohe Löslichkeit und die dadurch bedingte signifikant höhere Bioverfügbarkeit im Darmbereich des Menschen sind von weitreichender Bedeutung, zumal sie altersunabhängig sind. Die durch die Wissenschaft bekannten therapeutischen Wirkungen von Resveratrol und Curcumin werden durch deren synergistisches Wirken gemäß Erfindung auch auf ökonomisch vorteilhafte Weise wesentlich unterstützt.The prevented metabolism, the high solubility achieved and the resulting significantly higher bioavailability in the human intestinal area are of far-reaching importance, especially since they are age-independent. The therapeutic effects of resveratrol and curcumin known from science are also substantially supported in an economically advantageous manner by their synergistic action according to the invention.

Im Folgenden soll das Potenzial der erfindungsgemäßen Zusammensetzung für die Ausbildung pharmazeutisch wirksamer Formulierungen und insbesondere für deren orale Verabreichung verdeutlicht werden. Die folgenden Ausführungen sind so dargestellt, dass sie denjenigen, die über gewöhnliche Fertigkeiten auf dem betreffenden Gebiet verfügen, das der Erfindung innewohnende Potenzial, vor allem deren Verwendungsbreite näher bringen, ohne die Erfindung und deren Umfang einzuschränken.
Die Einführung neuartiger Polymere für HME wird dazu beitragen, die derzeitigen Einschränkungen durch Unverträglichkeiten zwischen Medikamenten und Polymermatrix zu beseitigen.The following is intended to illustrate the potential of the composition according to the invention for the formation of pharmaceutically effective formulations and in particular for their oral administration. The following statements are presented in such a way that they familiarize those who have ordinary skills in the relevant field with the potential inherent in the invention, in particular its scope, without restricting the invention and its scope.
The introduction of novel polymers for HME will help overcome the current limitations of drug-polymer matrix incompatibilities.

In klinischen Standardversuchen wurde die Eignung und Wirksamkeit pharmazeutischer Formulierungen untersucht, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hergestellt wurden. Zur Anwendung kamen Verabreichungen in Form von Tabletten, Kapseln, Flüssigkeiten, Sirupen oder Pulvern (in Beuteln) oder dispergierbaren Tabletten zur Suspension, die dem Wasser zugesetzt wurden, die therapeutisch wirksame Mengen der Erfindung aufweisen und diese im Blut abgeben. Die Dosen lagen im Bereich von 2,5 mg bis 250 mg der therapeutisch wirksamen Verbindung pro Tag für Menschen mit einem Körpergewicht von 75 kg, beispielsweise bei einem Erwachsenen sowie mit Hilfe von Standard-Tiermodellen.
In einzelnen Fällen enthält die pharmazeutisch wirksame Formulierung Dosen mit Partikeln, die nicht pH-resistent sind ober mit Partikeln, die pH-resistent sind und/oder ein verzögertes Zeit- und Enzymfreisetzungsprofil aufweisen.The suitability and effectiveness of pharmaceutical formulations which were produced using the composition according to the invention were investigated in standard clinical trials. Administration in the form of tablets, capsules, liquids, syrups or powders (in bags) or dispersible tablets for suspension, which were added to the water, which have therapeutically effective amounts of the invention and release them into the blood, were used. The doses were in the range of 2.5 mg to 250 mg of the therapeutically active compound per day for people with a body weight of 75 kg, for example in an adult, and with the aid of standard animal models.
In individual cases, the pharmaceutically effective formulation contains doses with particles that are not pH-resistant or with particles that are pH-resistant and / or have a delayed time and enzyme release profile.

Resveratrol besitzt eine breite Palette biologischer Eigenschaften, darunter antioxidative, kardioprotektive, neuroprotektive, entzündungshemmende, krebsbekämpfende und blutzuckersenkende Eigenschaften sowie lebensverlängernde Effekte. Auf dem Markt angeboten und eingesetzt wird traditionell Resveratrol bislang bei Magenschmerzen, Hepatitis, Arthritis, Harnwegsinfektionen, Pilzerkrankungen oder zur Behandlung von Hautentzündungen.
Das biologische Potenzial von Resveratrol liegt jedoch hauptsächlich im Bereich von kardioprotektiven Systemen, in der Behandlung von arteriosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, sowie von entzündlichen Nerven- und von onkologischen Erkrankungen, des Weiteren im Bereich von epigenetischen Modifikationen.
Resveratrol ist in der Lage, alle Karzinogenese-Stadien zu hemmen (z.B. Beginn, Förderung und Fortschreiten der Krebserkrankung) und das darüber hinaus nicht nur als chemopräventives Mittel wirkt, sondern auch chemotherapeutische Eigenschaften aufweist, die mit seinen entzündungshemmenden, antioxidativen, pro-apoptotischen und antiproliferativen Wirkungen verbunden sind.Resveratrol possesses a wide range of biological properties, including antioxidant, cardioprotective, neuroprotective, anti-inflammatory, anti-cancer and blood sugar-lowering properties, and life-prolonging effects. Resveratrol has traditionally been offered and used on the market for stomach pain, hepatitis, arthritis, urinary tract infections, fungal diseases or for the treatment of skin inflammations.
However, the biological potential of resveratrol lies mainly in the area of cardioprotective systems, in the treatment of arteriosclerotic cardiovascular diseases, as well as inflammatory nervous and oncological diseases, and also in the area of epigenetic modifications.
Resveratrol is able to inhibit all stages of carcinogenesis (e.g. onset, promotion and progression of cancer) and, moreover, not only acts as a chemopreventive agent, but also has chemotherapeutic properties, with its anti-inflammatory, antioxidant, pro-apoptotic and antiproliferative effects are linked.

Im Besonderen ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung für pharmazeutisch wirksame Formulierung zur therapeutischen Behandlung arteriosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie von entzündlichen Nerven- und onkologischen Erkrankungen ausgerichtet.
Abgesehen von diesen Anwendungen ist Resveratrol wie dessen Derivate eine der vielversprechendsten Verbindungen auf dem Gebiet der entzündungshemmenden Arzneimittelforschung. Es hat sich auch gezeigt, dass es in der Lage ist, kalorische Restriktionseffekte zu initiieren und dass es über verschiedene Mechanismen verfügt, um den Beginn und das Fortschreiten vieler Krankheiten zu beeinflussen. Zwar gibt es eine Fülle von vitro- und vivo-Beweisen, dass Resveratrol ein vielversprechendes Therapeutikum sein könnte, doch müssen weitere klinische Studien das durch die gefundene höhere Löslichkeit und Bioverfügbarkeit gegebene Potenzial von Resveratrol noch umfassender und genauer bestätigen, insbesondere auch im synergistischen Wirken von Resveratrol zusammen mit Curcumin.In particular, the present invention is directed to the use of pharmaceutically effective formulations for the therapeutic treatment of arteriosclerotic cardiovascular diseases and of inflammatory nervous and oncological diseases.
Aside from these uses, resveratrol, like its derivatives, is one of the most promising compounds in the field of anti-inflammatory drug discovery. It has also been shown to be able to initiate caloric restriction effects and to have various mechanisms in place to influence the onset and progression of many diseases. Although there is an abundance of in vitro and vivo evidence that resveratrol could be a promising therapeutic agent, further clinical studies must confirm the potential of resveratrol given by the higher solubility and bioavailability found even more comprehensively and precisely, especially in the synergistic effect of Resveratrol along with curcumin.

Curcumin hat weltweit Aufmerksamkeit für seine vielfältigen gesundheitlichen Vorteile erhalten, die offenbar in erster Linie durch seine antioxidativen und entzündungshemmenden Mechanismen wirken. Diese Vorteile werden am besten erreicht, wenn Curcumin mit Wirkstoffen wie Piperin kombiniert wird, die seine Bioverfügbarkeit noch weiter erhöhen. Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Curcumin bei der Behandlung von oxidativen und entzündlichen Zuständen, metabolischem Syndrom, Arthritis, Angstzuständen und Hyperlipidämie helfen kann. Es kann auch bei der Behandlung von durch körperliche Anstrengung verursachten Entzündungen und Muskelkater helfen und so die Erholung und die anschließende Leistung bei aktiven Menschen verbessern. Darüber hinaus kann eine relativ niedrige Dosis gesundheitliche Vorteile für Menschen bieten, bei denen keine gesundheitlichen Probleme diagnostiziert wurden.Curcumin has received worldwide attention for its multiple health benefits, which appear to work primarily through its antioxidant and anti-inflammatory mechanisms. These benefits are best achieved when curcumin is combined with active ingredients like piperine, which further increase its bioavailability. Research suggests that curcumin may help treat oxidative and inflammatory conditions, metabolic syndrome, arthritis, anxiety, and hyperlipidemia. It can also help treat inflammation and muscle soreness from exercise, thereby improving recovery and subsequent performance in active people. In addition, a relatively low dose can provide health benefits for people who have not been diagnosed with health problems.

Erfindungsgemäße Zusammensetzungen von Resveratrol und Curcumin als wesentlicher Bestandteil pharmazeutischer Formulierungen und in entsprechenden Darreichungsformen sind hochwirksam in der Prävention und Behandlung verschiedener Krebsarten, nämlich unter entzündungshemmenden, antikanzerogenen, kardioprotektiven, gefäßschützenden, gefäßerweiternden, phytoöstrogenen, neuroprotektiven und entzündlichen Aspekten.Compositions according to the invention of resveratrol and curcumin as an essential component of pharmaceutical formulations and in corresponding dosage forms are highly effective in the prevention and treatment of various types of cancer, namely under anti-inflammatory, anti-carcinogenic, cardioprotective, vasoprotective, vasodilating, phytoestrogenic, neuroprotective and inflammatory aspects.

Neben ihrer höhen Wirksamkeit, die erreicht wird durch die verbesserte Löslichkeit in wässrigen Medien und die damit signifikant erhöhte Bioverfügbarkeit, verursachen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch deutlich weniger Nebenwirkungen als die derzeit verfügbaren pharmazeutischen und pflanzlichen Wirkstoffe und Wirkstoffkombinationen. Sie können daher als Ersatz für diese existierenden synthetischen und pflanzliche Wirkstoffe und Wirkstoffkombinationen eingesetzt werden.
Sie helfen bei der Behandlung von oxidativen und entzündlichen Zuständen, metabolischem Syndrom, Arthritis, Angstzuständen und Hyperlipidämie.
Tabellen 1 bis 4 Tabelle 1 Übersicht über den Grad der Freisetzung (in %) des HME-Resveratrols in FeSSIF, FaSSIF sowie in 0,0175 M SLS zu den jeweiligen ZeitenZeit (min)HME-Resveratrol in FeSSIF -%HME-Resveratrol in FaSSIF - %HME-Resveratrol in 0,0175 M SLS - %00,00,00,0151,90,51,33018,02,48,54542,010,836,56060,029,965,89068,360,093,612071,985,4103,8 Tabelle 2: Übersicht über den Grad der Freisetzung (in %) des HME-Curcumins in FeSSIF, FaSSIF sowie in 0,0175 M SLS zu den jeweiligen ZeitenZeit (min)HME-Curcumin in FeSSIF -%HME-Curcumin in FaSSIF - %HME-Curcumin in 0,0175 M SLS - %00,00,00,01516,018,828,73035,416,941,34546,115,358.06051,314,069,79053,914,578,112056,113,581,2 Tabelle 3: Übersicht über den Grad der Freisetzung (in %) des HME-Resveratrols im Vergleich zu rohem Resveratrol jeweils in FeSSIF zu den jeweiligen ZeitenZeit (min)rohes-Resveratrol in FeSSIF -%rohes Resveratrol in FaSSIF - %rohes Resveratrol in 0,0175 M SLS - %00,00,00,0153,10,16,3306,23,817,54529,110,035,46034,515,055,99036,324,673,812037,431,079,9 Tabelle 4: Übersicht über den Grad der Freisetzung (in %) von rohem-Curcumin in FeSSIF, FaSSIF sowie in 0,0175 M SLS zu den jeweiligen ZeitenZeit (min)rohes-Curcumin in FeSSIF -%rohes Curcumin in FaSSIF - %rohes Curcumin in 0,0175 M SLS - %00,00,00,0150,10,69,8300,51,318,4451,72,624,4601,84,140,3902,55,742,61203,26,947,4In addition to their high effectiveness, which is achieved through the improved solubility in aqueous media and the resulting significantly increased bioavailability, the compositions according to the invention also cause significantly fewer side effects than the currently available pharmaceutical and herbal active ingredients and active ingredient combinations. They can therefore be used as a replacement for these existing synthetic and herbal active ingredients and combinations of active ingredients.
They help treat oxidative and inflammatory conditions, metabolic syndrome, arthritis, anxiety, and hyperlipidemia.
Tables 1 to 4 Table 1 Overview of the degree of release (in%) of HME resveratrol in FeSSIF, FaSSIF and in 0.0175 M SLS at the respective times Time (min) HME resveratrol in FeSSIF -% HME-Resveratrol in FaSSIF -% HME resveratrol in 0.0175 M SLS -% 0 0.0 0.0 0.0 15th 1.9 0.5 1.3 30th 18.0 2.4 8.5 45 42.0 10.8 36.5 60 60.0 29.9 65.8 90 68.3 60.0 93.6 120 71.9 85.4 103.8 Table 2: Overview of the degree of release (in%) of the HME curcumin in FeSSIF, FaSSIF and in 0.0175 M SLS at the respective times Time (min) HME curcumin in FeSSIF -% HME curcumin in FaSSIF -% HME curcumin in 0.0175 M SLS -% 0 0.0 0.0 0.0 15th 16.0 18.8 28.7 30th 35.4 16.9 41.3 45 46.1 15.3 58.0 60 51.3 14.0 69.7 90 53.9 14.5 78.1 120 56.1 13.5 81.2 Table 3: Overview of the degree of release (in%) of HME resveratrol compared to raw resveratrol in FeSSIF at the respective times Time (min) raw resveratrol in FeSSIF -% raw resveratrol in FaSSIF -% raw resveratrol in 0.0175 M SLS -% 0 0.0 0.0 0.0 15th 3.1 0.1 6.3 30th 6.2 3.8 17.5 45 29.1 10.0 35.4 60 34.5 15.0 55.9 90 36.3 24.6 73.8 120 37.4 31.0 79.9 Table 4: Overview of the degree of release (in%) of crude curcumin in FeSSIF, FaSSIF and in 0.0175 M SLS at the respective times Time (min) raw curcumin in FeSSIF -% raw curcumin in FaSSIF -% raw curcumin in 0.0175 M SLS -% 0 0.0 0.0 0.0 15th 0.1 0.6 9.8 30th 0.5 1.3 18.4 45 1.7 2.6 24.4 60 1.8 4.1 40.3 90 2.5 5.7 42.6 120 3.2 6.9 47.4

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Zitierte PatentliteraturPatent literature cited

• FR 2758459 [0007]FR 2758459 [0007]
• WO 2018/203294 [0008]WO 2018/203294 [0008]
• US 6221399 B1 [0009]US 6221399 B1 [0009]
• EP 2581089 B1 [0010]EP 2581089 B1 [0010]
• WO 2009/040818 A1 [0011]WO 2009/040818 A1 [0011]
• WO 2019/159174 [0014]WO 2019/159174 [0014]

Zitierte Nicht-PatentliteraturNon-patent literature cited

• Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash et al., Gower Publishing (2000) [0070]Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash et al., Gower Publishing (2000) [0070]

Claims (11)

Translated fromGerman

Zusammensetzung, enthaltend natürliche lipophile Verbindungen,dadurch gekennzeichnet, dass- die Zusammensetzung als lipophile Verbindungen Resveratrol zusammen mit Curcumin enthält und- einen oder mehrere nichtionische oder anionische Emulgatoren und- einen oder mehrere feste matrixbildende Mittel umfasst, wobeiResveratrol und Curcumin zusammen mit einem Emulgator oder mehreren Emulgatoren und einem matrixbildenden Mittel oder mehreren matrixbildenden Mitteln in einem festen Lösungsmittelsystem löslich ausgebildet sind und die Zusammensetzung mittels Heißschmelzextraktion hergestellt ist.Composition containing natural lipophilic compounds,characterized in that - the composition contains resveratrol together with curcumin as lipophilic compounds and - one or more nonionic or anionic emulsifiers and - one or more solid matrix-forming agents, wherein resveratrol and curcumin together with an emulsifier or a plurality of emulsifiers and a matrix-forming agent or a plurality of matrix-forming agents are formed soluble in a solid solvent system and the composition is produced by means of hot melt extraction.Zusammensetzung nachAnspruch 1,dadurch gekennzeichnet, dass sie nach Kontakt mit einer Flüssigkeit eine Vielzahl von Teilchen freisetzt, wobei die Teilchen eine mittlere Teilchengröße von etwa 150 nm aufweisen und Resveratrol und Curcumin in den freigesetzten Teilchen im Wesentlichen gelöst sind.Composition according to Claim 1 ,characterized in that it releases a plurality of particles upon contact with a liquid, the particles having an average particle size of about 150 nm and resveratrol and curcumin being substantially dissolved in the released particles.Zusammensetzung nachAnspruch 1,dadurch gekennzeichnet, dass das Resveratrol der Formel 3,5,4'-trihydroxy-trans-stilben ausgewählt ist aus der Gruppe der Familien Dipterocarpaceae, Paeoniaceae, Vitaceae, Leguminosae, Gnetaceae, Cyperaceae, Polygonaceae Gramineae und Poaceae und das Curcumin die Formel (1E,6E)-1,7-Bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -1,6-heptadien-3,5-dione aufweist.Composition according to Claim 1 ,characterized in that the resveratrol of the formula 3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbene is selected from the group of the families Dipterocarpaceae, Paeoniaceae, Vitaceae, Leguminosae, Gnetaceae, Cyperaceae, Polygonaceae Gramineae and Poaceae and the curcumin has the formula ( 1E, 6E) -1,7-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -1,6-heptadiene-3,5-diones.Zusammensetzung nachAnspruch 1,dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein nichtionischer Emulgator ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Polysorbaten, Polysorbat 80, polyoxylhydriertem Rizinusöl, Saccharoseester, Saccharosedistearat, Tocopherylpolyethylenglykol 1000-Succinat, Sorbitanfettsäureester, Sorbitanmonooleat, Polyglycerylfettsäureester, Polyoxylglyceriden oder Salzen, Derivaten oder Kombinationen davon besteht.Composition according to Claim 1 ,characterized in that at least one nonionic emulsifier is selected from the group consisting of polysorbates, polysorbate 80, polyoxylhydrogenated castor oil, sucrose ester, sucrose distearate, tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, sorbitan fatty acid ester, sorbitan monooleate, derivative glyceride or saline oxyzenic acid ester, polyglyceryl fatty acid ester or combinations thereof.Zusammensetzung nachAnspruch 4,dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Emulgator ausgewählt ist aus nichtionischen oder anionischen Tensiden mit einem HLB-Wert von etwa 10 bis etwa 16 und ein zweiter Emulgator ausgewählt ist aus nichtionischen oder anionischen hydrophilen oder hydrophoben Tensiden mit einem HLB-Wert von etwa 4 bis etwa 12 oder aus anionischen Tensiden.Composition according to Claim 4 ,characterized in that at least one emulsifier is selected from nonionic or anionic surfactants with an HLB value of about 10 to about 16 and a second emulsifier is selected from nonionic or anionic hydrophilic or hydrophobic surfactants with an HLB value of about 4 to about 12 or from anionic surfactants.Zusammensetzung nachAnspruch 1,dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein festes matrixbildendes Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylcaprolactam-Polyvinylacetat-Polyethylenglykol-Pfropfcopolymer (Soluplus®), Polyvinylalkohol (PVA), vernetztem Copolymer aus Acrylsäure und einem hydrophoben C10-30-Alkylacrylat-Comonomer, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel), Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose (Klucel), Hydroxyethylcellulose (Natrosol), Natriumcarboxymethylcellulose, Acrylat-Copolymere, Ammonio-Methacrylat-Copolymer Typ A oder B, Dimethylaminoethylmethacrylat-Butylmethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, Polyvinylalkohol-Pfropfcopolymer, Polyvinylacetat-Co-Crotonsäure, Polymethylmethacrylat und gepfropftes Polyethylenoxid, Lignine, Polyvinylpyrrolidon-Co-Vinylacetat, Polyvinylpyrrolidon, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Carboxymethylethylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Polyvinylacetat-Phtalat, Maltodextrin, Dextran, Polymethacrylsäure-Co-Ethylacrylat, Polymethacrylsäure-Co-Methylmethacrylat, Polylactidsäure (PLA), Poly-L-Lactid (PLLA), Poly-D-Lactid (PDLA), Polylactid-Co-Glykolsäure (PLGA), Polyethylenoxid-Polypropylenoxid-Blockcopolymer (Poloxamer), Polyethylenglykol (PEG1000, PEG1500, PEG 2000, PEG4000, PEG6000, PEG8000) und aus Mischungen davon.Composition according to Claim 1 ,characterized in that at least one solid matrix-forming agent is selected from the group consisting of polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), polyvinyl alcohol (PVA), cross-linked copolymer of acrylic acid and a hydrophobic C10-30 alkyl acrylate comonomer, gelatin , Hydroxypropylmethyl cellulose (Methocel), methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (Klucel), hydroxyethyl cellulose (Natrosol), sodium carboxymethyl cellulose, acrylate copolymers, ammonio methacrylate copolymer type A or B, dimethylaminoethyl methacrylate-butyl methacrylate-methyl methacrylate copolymer, polyvinyl alcoholic acid copolymer, methacrylic acid copolymer, methacrylic acid copolymer Graft copolymer, polyvinyl acetate-co-crotonic acid, polymethyl methacrylate and grafted polyethylene oxide, lignins, polyvinylpyrrolidone-co-vinyl acetate, polyvinylpyrrolidone, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, carboxymethylethyl cellulose, hydroxetaine propylmethyl cellulose t-phthalate, maltodextrin, dextran, polymethacrylic acid-co-ethyl acrylate, polymethacrylic acid-co-methyl methacrylate, polylactic acid (PLA), poly-L-lactide (PLLA), poly-D-lactide (PDLA), polylactide-co-glycolic acid (PLGA ), Polyethylene oxide-polypropylene oxide block copolymer (poloxamer), polyethylene glycol (PEG1000, PEG1500, PEG 2000, PEG4000, PEG6000, PEG8000) and mixtures thereof.Zusammensetzung nachAnspruch 1,dadurch gekennzeichnet, dass ein zweites festes matrixbildendes Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bienenwachs, Carnaubawachs, Cetylpalmitat, Glycerylbehenat, Behensäure, Behenylalkohol, Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, Glycerylstearat, hydriertes Rizinusöl, mikrokristallines Wachs, Paraffinwachs, Stearinsäure, Stearinsäurealkohol, Alkylsilikon, Silikonwachs, wachsartiges Polymethylsiloxan, PEG-Wachs und Carbowax.Composition according to Claim 1 ,characterized in that a second solid matrix-forming agent is selected from the group consisting of beeswax, carnauba wax, cetyl palmitate, glyceryl behenate, behenic acid, behenyl alcohol, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, glyceryl stearate, hydrogenated castor oil, microcrystalline wax, silicone alcohol, stearic acid alcohol, silicone , waxy polymethylsiloxane, PEG wax and Carbowax.Zusammensetzung nach mindestens einem derAnsprüche 1 bis7,dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 80 % des Resveratrol und des Curcumins, gemessen durch Differential-Scanning-Kalorimetrie, in der festen Zusammensetzung vollständig gelöst sind.Composition according to at least one of the Claims 1 to 7th ,characterized in that at least 80% of the resveratrol and the curcumin, measured by differential scanning calorimetry, are completely dissolved in the solid composition.Zusammensetzung nachAnspruch 1 und3 bis5,dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis des Resveratrol und des Curcumins zu mindestens einem Emulgator von etwa 5:1 bis etwa 1:20 beträgt.Composition according to Claim 1 and 3 to 5 ,characterized in that the ratio of resveratrol and curcumin to at least one emulsifier is from about 5: 1 to about 1:20.Zusammensetzung nachAnspruch 1 und3 bis7,dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von a) dem Resveratrol und dem Curcumin zu b) der Mischung aus dem mindestens einen Emulgator und dem mindestens einem festen matrixbildenden Mittel etwa 2:1 bis etwa 1:20 beträgt.Composition according to Claim 1 and 3 to 7th ,characterized in that the ratio of a) the resveratrol and the curcumin to b) the mixture of the at least one emulsifier and the at least one solid matrix-forming agent is about 2: 1 to about 1:20.Pharmazeutisch wirksame Formulierung enthaltend eine Zusammensetzung gemäß denAnsprüchen 1 bis10,a) in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Darreichungsform ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tabletten, Kapseln, Teilchen, Granulaten, Lutschtabletten, Süßigkeiten, Toffees, Schokoladen und Keksen oder aus einem Beutel, einer Einheitsdosispackung besteht oder suspendiert in einer Flüssigkeit oder einem Gel ist, wobei- die Darreichungsform nach Kontakt mit der Körperflüssigkeit eines Menschen im unteren Darm und im Dickdarm zerfällt und dadurch mindestens etwa 20% (w/w) des Resveratrol und Curcumins am distalen Jejunum und am Dickdarm freigesetzt sind oder- die Darreichungsform säurebeständig ist oder Enzyme freisetzt und in der Lage ist, sich im unteren oder distalen Darm und im Dickdarm zu zersetzen, oder anzuschwellen, wodurch mindestens etwa 50% (w/w) des Resveratrol und Curcumins im distalen Jejunum und/oder im Dickdarm freigesetzt sind oder- die Dosierungsform aus einer Kapsel, einer Tablette oder einem Beutel, gefüllt mit Granulat, besteht und die Dosierungsform mindestens 50 mg Resveratrol und mindestens 100 mg Curcumin, mindestens 1-50 mg D-α-Tocopherylpolyethylenglykolsuccinat (Vitamin E TPGS oder TPGS), mindestens 1-50 mg Saccharose-Distearat oder Polyglycerylester und mindestens 1-100 mg Polyvinylcaprolactam-Polyvinylacetat-Polyethylenglykol-Pfropf-Copolymer oder Polymethacrylsäure, Polymethylmethacrylat oder Polyacrylat-Polymer oder -Copolymer oder Poloxamer 407 umfasst; oderb) die als ein Kit zur therapeutischen Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen und anderen Darmerkrankungen, die das allgemeine Wohlbefinden und die Wachsamkeit der Patienten verbessert, bereitgestellt ist in Darreichungsformen mit unterschiedlicher Dosis für eine Tagesdosis von insgesamt bis zu 2.000 mg eines entzündungshemmenden Resveratrol und Curcumins oder Derivaten davon; oder c) die zur Behandlung einer gastrointestinalen Erkrankung in einer therapeutisch wirksamen Dosis bereitgestellt wird, die- durch systematische Resorption zu einem messbaren Resveratrol- und Curcumin-Blutspiegel führt und- eine lokale Abgabe des Resveratrol und des Curcumins an eine oder mehrere Regionen des Gastrointestinaltraktes, ausgewählt aus den Ilium, Jejunum, distalen Jenunum und dem Kolon, bewirkt, wobei die Zusammensetzung Partikel enthält,- die nicht pH-resistent sind und- solche Partikel, die pH-resistent sind und ein verzögertes Zeit- oder Enzymfreisetzungsprofil aufweisen oder die nur ein verzögertes Zeit- oder Enzymfreisetzungsprofil besitzen; oderd) die zur therapeutischen Behandlung arteriosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen geeignet ist; odere) die zur therapeutischen Behandlung entzündlicher Nervenerkrankungen geeignet ist; oderf) die zur therapeutischen Behandlung oder Begleitbehandlung von onkologischen Erkrankungen geeignet ist.Pharmaceutically effective formulation containing a composition according to Claims 1 to 10 , a) in a dosage form suitable for oral administration selected from the group consisting of tablets, capsules, particles, granules, lozenges, sweets, toffees, chocolates and biscuits or consists of a bag, a unit dose pack or is suspended in a liquid or a gel , whereby - the dosage form disintegrates after contact with the body fluid of a person in the lower intestine and in the large intestine and as a result at least about 20% (w / w) of the resveratrol and curcumin are released on the distal jejunum and the large intestine or - the dosage form is acid-resistant or enzymes releases and is able to decompose or swell in the lower or distal intestine and large intestine, whereby at least about 50% (w / w) of the resveratrol and curcumin are released in the distal jejunum and / or in the large intestine or - the dosage form consists of a capsule, tablet or sachet filled with granules and the dosage form at least 50 mg resveratrol and at least 100 mg curcumin, at least 1-50 mg D-α-tocopheryl polyethylene glycol succinate (vitamin E TPGS or TPGS), at least 1-50 mg sucrose distearate or polyglyceryl ester and at least 1-100 mg polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol Comprises graft copolymer or polymethacrylic acid, polymethyl methacrylate or polyacrylate polymer or copolymer or poloxamer 407; or b) which is provided as a kit for the therapeutic treatment of inflammatory bowel diseases and other intestinal diseases, which improves the general well-being and alertness of the patient, in dosage forms with different doses for a total daily dose of up to 2,000 mg of an anti-inflammatory resveratrol and curcumin or Derivatives thereof; or c) which is provided for the treatment of a gastrointestinal disease in a therapeutically effective dose which - through systematic absorption leads to a measurable resveratrol and curcumin blood level and - a local delivery of resveratrol and curcumin to one or more regions of the gastrointestinal tract, selected from the ilium, jejunum, distal jenunum and the colon, the composition containing particles, - which are not pH-resistant and - those particles which are pH-resistant and have a delayed time or enzyme release profile or which only have one have a delayed time or enzyme release profile; or d) which is suitable for the therapeutic treatment of arteriosclerotic cardiovascular diseases; or e) which is suitable for the therapeutic treatment of inflammatory nervous diseases; or f) which is suitable for the therapeutic treatment or accompanying treatment of oncological diseases.

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