DE19705233A1 - Preparation of stable, orally administered arginine solutions - Google Patents

Abstract

Preparation of a formulation containing arginine (I) or its salts, prodrugs or prodrug salts comprises: (a) heating a solution of (I) with one or more sugars until the solution becomes faintly yellow; and (b) cooling the solution; and (c) optionally diluting it.

Description

Translated fromGerman

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her­stellung einer Formulierung enthaltend Arginin, die Formu­lierung sowie Verwendungen der Formulierung.The present invention relates to a method for manufacturingprovision of a formulation containing arginine, the FormuFormulation and uses of the wording.

L-Arginin hat antiarteriosklerotische Eigenschaften, die bei der Behandlung von Patienten mit peripherer arterieller Verschlußkrankheit, ischämischer Herzkrankheit, zerebraler Durchblutungsstörung mit oder ohne Tinnitus/Hörsturz, Mor­bus Raynaud oder Raynaud Syndrom, Impotentia coeundi oder Transplantation therapeutisch genutzt werden können und überwiegend über die Synthese von Stickstoffmonoxyd (NO) zustande kommen (Böger, R.H., Bode-Böger, S.M., Frölich, J.C. "The L-arginine-nitric oxide pathway: role in athero­sclerosis and therapeutic implications", Atherosclerosis 127: 1-11, 1996). Um diese Wirkungen von L-Arginin zu er­zielen, sind Dosierungen notwendig, die im Bereich von etwa 5 bis 20 g/Tag liegen (Bode-Böger, S.M., Böger, R.H., Alf­ke, H., Heinzel, D., Tsikas, D., Creutzig, A., Alexander, K., Frölich, J.C.: "L-arginine induces NO-dependent vasodi­lation in patients with criticial limb ischemia - a rando­mized, controlled study", Circulation 93: 85-90, 1996). Derartige Dosierungen können als Tabletten oder Dragees verabfolgt werden, jedoch ist ihre Anzahl bei der beabsich­tigten Dosierung inakzeptabel hoch. Es ist bekannt, daß die Compliance abnimmt, wenn die einzunehmende Anzahl von Ta­bletten steigt. L-Arginine ist wasserlöslich, jedoch nur bis zu 15% bei 21°C (The Merck Index, 10^th Edition, Merck Inc., New York 1983, S. 113). Diese begrenzte Löslichkeit im Wasser würde eine orale Darreichungsform von sehr hohem Volumen erzwingen.L-arginine has antiarteriosclerotic properties that can be used therapeutically in the treatment of patients with peripheral arterial occlusive disease, ischemic heart disease, cerebral circulatory disorder with or without tinnitus / sudden hearing loss, Mor bus Raynaud or Raynaud syndrome, impotentia coeundi or transplantation and mainly via synthesis of nitrogen monoxide (NO) (Böger, RH, Bode-Böger, SM, Frölich, JC "The L-arginine-nitric oxide pathway: role in athero sclerosis and therapeutic implications", Atherosclerosis 127: 1-11, 1996). To achieve these effects of L-arginine, dosages in the range of about 5 to 20 g / day are necessary (Bode-Böger, SM, Böger, RH, Alf ke, H., Heinzel, D., Tsikas , D., Creutzig, A., Alexander, K., Frölich, JC: "L-arginine induces NO-dependent vasodi lation in patients with criticial limb ischemia - a rando mized, controlled study", Circulation 93: 85-90, 1996). Such doses can be administered as tablets or dragees, but their number is unacceptably high in the intended dosage. Compliance is known to decrease as the number of tablets to be taken increases. L-Arginine is water soluble, but only up to 15% at 21 ° C (The Merck Index, 10^th Edition, Merck Inc., New York 1983, p 113). This limited solubility in water would force a very high volume oral dosage form.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, L-Arginin als Arzneistoff bzw. pharmazeutischen Wirkstoff in ausreichend hoher Dosierung in einem Volumen von einigen Eßlöffeln in geschmacklich ansprechender Zubereitung her­zustellen, die einer Tagesdosis entspricht.The present invention is based on the objectL-arginine as a drug or active pharmaceutical ingredientin a sufficiently high dosage in a volume of a fewTablespoons in a tastefully prepared preparationdeliver that corresponds to a daily dose.

Das der Erfindung zugrunde liegende Problem wird gelöst durch ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 1. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung einer Formulierung gemäß Patentanspruch 7. Verwendungen der For­mulierung sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfin­dung.The problem underlying the invention is solvedby a method with the features of claim 1. DasThe inventive method enables the production of aFormulation according to claim 7. Uses of Formulation are also the subject of the present inventiondung.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Arginin kann grundsätzlich auch von dessen gesundheitlich unbedenklichen Salzen ausgegangen werden. Ebenfalls geeignet sind Prodrugs des Arginins, die im Stoffwechsel zu Arginin und dessen physiologisch wirk­samen Stoffen weiterverarbeitet werden. So wird beispiels­weise als Prodrug im Sinne der Erfindung ein Peptid ver­standen, welches bei peptidolytischer Spaltung Arginin freisetzt. Auch Verbindungen wie Argininaspartat sind in diesem Sinne als Prodrug auffaßbar, weil Aspartat zu Argi­nin verstoffwechselt wird.In the inventive method for producing aFormulation containing arginine can in principle also fromwhose health-safe salts ran outwill. Arginine prodrugs are also suitablein the metabolism to arginine and its physiological effectseeds are processed further. For exampleas a prodrug in the sense of the invention ver a peptidestood, which with peptidolytic cleavage argininereleases. Compounds such as arginine aspartate are also inIn this sense it can be understood as a prodrug because aspartate to Argiis not metabolized.

Als Arginin-Derivat kommt insbesondere L-Arginin in Frage. Das Arginin kann als Hydrochlorid, Aspartat, Glutamat, Py­roglutamat oder in Form anderer Salze vorliegen. Auch Deri­vate wie Amide, Ester oder N-modifiziertes Arginin kommen in Frage.L-arginine is particularly suitable as an arginine derivative.The arginine can be used as hydrochloride, aspartate, glutamate, pyroglutamate or in the form of other salts. Deri toovate such as amides, esters or N-modified argininein question.

Erfindungsgemäß wird Arginin in der oben beschriebenen Form mit einem oder mehreren Zuckern, vorzugsweise aus der Klas­se der Monosaccharide, in einer Lösung erhitzt. Als Mono­saccharide kommen insbesondere Fructose und Glucose in Be­tracht.According to the invention arginine is in the form described abovewith one or more sugars, preferably from the classse the monosaccharides, heated in a solution. As a monoSaccharides in particular come in fructose and glucosedress. 

Die Lösung wird so lange bei erhöhter Temperatur behandelt, bis sich eine leichte Gelbfärbung einstellt. Die Gelbver­färbung kann mittels spektrophotometrischer Verfahren be­obachtet werden. Bei einer Lösung von 50 Gew.-% Arginin HCl, 20 Gew.-% Fructose, in einer Verdünnung von 1 : 3, beträgt die optische Dichte typischerweise etwa 0,01-0,15 OD bei einer Wellenlänge von 400 nm.The solution is treated at an elevated temperature untiluntil there is a slight yellowing. The yellow verstaining can be by means of spectrophotometric methodsbe taken care of. With a solution of 50% by weight arginine HCl,20% by weight of fructose in a dilution of 1: 3the optical density is typically about 0.01-0.15 ODa wavelength of 400 nm.

Es ist dabei von besonderer Wichtigkeit, daß eine Gelbfär­bung eintritt, da bei Farblosbleiben der Lösung nach Erwär­mung eine Auskristallisierung des Arginins erfolgt. Nach Eintreten der Gelbfärbung wird die Lösung abgekühlt und kann gegebenenfalls abgefüllt werden. Es können sich übli­che pharmazeutisch-technische Abfüll- oder Reinigungs­schritte anschließen, die zu der Herstellung eines ver­kaufsfähigen Produktes erforderlich sind.It is particularly important that a yellow colorexercise occurs if the solution remains colorless after heatingArginine crystallizes out. AfterIf the yellow color occurs, the solution is cooled andcan be filled if necessary. It can be commonche pharmaceutical-technical filling or cleaningConnect steps that lead to the production of a versalable product are required.

Vorzugsweise wird die Lösung, welche die Komponenten Argi­nin oder dessen Salze, Zucker und Wasser enthält, bis zum Sieden erhitzt. Nach einiger Zeit kann die Lösung aufschäu­men. Man läßt insbesondere einen Zeitraum von mehreren Mi­nuten verstreichen, bis sich die besagte Gelbfärbung ein­stellt. Danach wird, wie bereits ausgeführt, die Lösung ab­gekühlt.Preferably, the solution containing the components Argicontains nin or its salts, sugar and water untilBoiling heated. After a while, the solution may foam upmen. In particular, a period of several Wed.grooves until the yellow color changesposes. Then, as already stated, the solution is removedchilled.

Überraschenderweise fällt beim Abkühlen keine der Ausgangs­substanzen in fester Form mehr aus. Ein Chromatogramm zeigt, daß die Komponenten im wesentlichen keine chemische Reaktion eingegangen sind. Das Arginin ist nach wie vor ne­ben dem Zucker die Hauptkomponente. Die Figur zeigt diesen Zusammenhang in einem Chromatogramm.Surprisingly, none of the starting falls on coolingsubstances in solid form. A chromatogramshows that the components are essentially chemicalResponse. The arginine is still neThe main component of sugar. The figure shows thisConnection in a chromatogram.

Vorzugsweise werden 30 Gewichtsteile Wasser, 10 bis 80 Ge­wichtsteile Arginin in Form seines Hydrochlorides oder an­deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen oder entsprechende Mengen einer Prodrug, insbesondere bevorzugt 10 bis 60 Ge­wichtsteile, und 20 bis 80, insbesondere 20 bis 60 Ge­ wichtsteile Fructose und/oder Glucose eingesetzt. Die Menge des Wassers ist insoweit nicht kritisch, als daß Wasser zur Einstellung der gewünschten Viskosität der Lösung vorzugs­weise verwendet wird. Wird wenig Wasser eingesetzt, erhält man eine sehr viskose bis bonbon-artig erstarrte Masse.Preferably 30 parts by weight of water, 10 to 80 Geimportant parts of arginine in the form of its hydrochloride ortheir pharmaceutically acceptable salts or equivalentAmounts of a prodrug, particularly preferably 10 to 60 Geparts by weight, and 20 to 80, especially 20 to 60 Ge most parts fructose and / or glucose used. The amountof water is not critical insofar as water is used forSetting the desired viscosity of the solution preferredis used wisely. If little water is used, maintainsa very viscous to candy-like solidified mass.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen zeichnen sich dadurch aus, daß sie das Arginin dauerhaft und stabil in Lösung zu halten vermögen.The formulations according to the invention are notable for thisfrom that they keep the arginine in solution permanently and stablyhold fortune.

Es ist dabei unerheblich, ob zunächst das Wasser erwärmt wird und die weiteren Bestandteile nachträglich zugegeben werden oder jeweils eine feste Komponente in der Lösung vorgelegt und die zweite Komponente nachträglich zugegeben wird und dann das Gemisch erhitzt wird, oder aber daß be­reits in eine Lösung einer Komponente, die beispielsweise bis zum Sieden erhitzt wurde, dann eine Lösung der anderen Komponente zugegeben wird oder diese sogar in fester Form hinzugegeben wird, sofern die üblichen Vorsichtsmaßnahmen hinsichtlich drohender Siedeverzüge etc. beachtet werden.It is irrelevant whether the water is heated firstis and the other components are added subsequentlybecome or a solid component in the solutionsubmitted and the second component added subsequentlyis and then the mixture is heated, or that beriding into a solution of a component, for examplewas heated to boiling, then a solution of the othersComponent is added or even in solid formis added, provided the usual precautionswith regard to impending boiling delays etc.

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhältliche Formu­lierung enthält Arginin überraschenderweise dauerhaft in Lösung, ohne daß es zu einer Rekristallisation des an sich in diesen Mengen schwerer löslichen Bestandteiles kommt. Daher ist die erfindungsgemäße Formulierung in hervorragen­der Weise zur Verwendung als Arzneimittel geeignet. Auf­grund der hohen Dosierung des Arginins kann ein damit zu behandelnder Patient durch einfache Einnahme mit der wirk­samen Substanz Arginin versorgt werden.The Formu obtainable by the inventive methodArginine surprisingly contains permanently inSolution without causing recrystallization of itselfcomes in these quantities of less soluble component.The formulation according to the invention is therefore outstandingsuitable for use as a pharmaceutical. OnDue to the high dosage of arginine, one can do sotreating patient by simply taking the activeseed substance arginine are supplied.

Die erfindungsgemäße Formulierung ist geeignet zur Behand­lung von peripheren arteriellen Verschlußkrankheiten, ischämischer Herzkrankheit, cerebraler Durchblutungsstö­rungen mit oder ohne Tinnitus, Morbus Raynaud oder Raynaud Syndrom, Impotentia coeundi, bei Transplantationen und an­deren Erkrankungen oder Erkrankungserscheinungen, die mit unzureichender Synthese von Stickstoffmonoxyd im Zusammen­hang stehen.The formulation according to the invention is suitable for treatmentdevelopment of peripheral arterial occlusive diseases,Ischemic heart disease, cerebral circulatory disorderswith or without tinnitus, Raynaud's disease or Raynaud's diseaseSyndrome, impotentia coeundi, in transplants and attheir illnesses or symptoms, which with insufficient synthesis of nitric oxide combinedslope.

Beispielexample

20 g Fructose oder Glucose werden in 30 ml konserviertem Wasser unter Sieden gelöst. In die klare Lösung trägt man 50 g Arginin-HCl vorsichtig unter Umrühren ein und erhält das Sieden ca. 5 Min. Die Temperatur steigt dabei auf ca. 105°C an, während die Lösung kurz aufschäumt und sich gelb­lich verfärbt. Die Lösung wird schnell abgekühlt, da sich die Verfärbung bei weiterem Erhitzen vertieft.20 g of fructose or glucose are preserved in 30 mlDissolved water under boiling. One carries in the clear solution50 g of arginine HCl carefully with stirring and receivesboiling for approx. 5 min. The temperature rises to approx.105 ° C, while the solution briefly foams and turns yellowdiscolored. The solution is quickly cooled as it isthe discoloration deepens when heated further.

Nach dem Erkalten wird zu 100 ml mit konserviertem Wasser aufgefüllt.After cooling, it becomes 100 ml with conserved waterreplenished.

VergleichsbeispielComparative example

20 g Saccharose oder Sorbit werden in 30 ml konserviertem Wasser unter Sieden gelöst. In die klare Lösung trägt man 50 g Arginin-HCl vorsichtig unter Umrühren ein und erhält das Sieden ca. 5 Min. Die Temperatur steigt dabei auf ca. 105°C an während die Lösung kurz aufschäumt und sich klärt. Nach dem Erkalten wird zu 100 ml mit konserviertem Wasser aufgefüllt. Nach dem Abkühlen bilden sich nadel­förmige Kristalle.20 g sucrose or sorbitol are preserved in 30 mlDissolved water under boiling. One carries in the clear solution50 g of arginine HCl carefully with stirring and receivesboiling for approx. 5 min. The temperature rises to approx.105 ° C while the solution briefly foams and turnsclarifies. After cooling to 100 ml with preservedReplenished water. After cooling, needles formshaped crystals.

Claims (9)

Translated fromGerman

1. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Ar­ginin, gesundheitlich unbedenkliche Salze des Arginins oder Prodrugs des Arginins und dessen unbedenkliche Salze,da­durch gekennzeichnet, daß

• - eine Lösung von Arginin, gesundheitlich unbedenklichen Salzen des Arginins oder Prodrugs des Arginins und dessen unbedenkliche Salze und einem oder mehreren Zuckern solange erhöhter Temperatur ausgesetzt wird, bis sich eine leichte Gelbfärbung einstellt,
• - wonach die Lösung abgekühlt und ggf. abgefüllt wird.

1. A process for the preparation of a formulation containing Ar ginin, harmless salts of arginine or prodrugs of arginine and its harmless salts,characterized in that

• - a solution of arginine, salts of arginine which are harmless to health or prodrugs of arginine and its harmless salts and one or more sugars are exposed to elevated temperature until a slight yellow color develops,
• - After which the solution is cooled and bottled if necessary.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung zum Sieden erhitzt wird und nach einem Aufschäumen der Lösung solange unter Sieden weiter erhitzt wird, bis sich die Gelbfärbung einstellt.2. The method according to claim 1, characterized in that theSolution is heated to boiling and after foamingthe solution is heated under boiling untilthe yellowing appears.3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der oder die Zucker zur Gruppe der Mo­nosaccharide gehören.3. The method according to any one of claims 1 and / or 2, characterizedcharacterized in that the sugar or sugars belong to the group of Moinclude nosaccharides.4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, da­durch gekennzeichnet, daß als Zucker Glucose und/oder Fruc­tose verwendet werden.4. The method according to at least one of claims 1 to 3, sincecharacterized in that glucose and / or Fructose can be used.5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, da­durch gekennzeichnet, daß die Lösung eine wäßrige Lösung ist, 10 bis 80 g Arginin in Form seines Hydrochlorides oder eine entsprechende Argininmenge in Form anderer Salze oder Prodrugs und 20 bis 60 g Fructose und/oder Glucose in 100 ml Lösung enthält.5. The method according to at least one of claims 1 to 4, becausecharacterized in that the solution is an aqueous solutionis 10 to 80 g of arginine in the form of its hydrochloride ora corresponding amount of arginine in the form of other salts orProdrugs and 20 to 60 g fructose and / or glucose in 100contains ml of solution. 6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, da­durch gekennzeichnet, daß die Lösung vor dem Erhitzen be­reits die Komponenten Arginin und/oder Monosaccharid ent­hält oder die Komponenten erst nach dem Erhitzen in das Wasser gegeben werden.6. The method according to at least one of claims 1 to 5, becausecharacterized in that the solution be before heatingthe components arginine and / or monosaccharideholds or the components only after heating in theBe given water.7. Formulierung erhältlich nach einem der Ansprüche 1 bis 6.7. Formulation obtainable according to one of claims 1 to 6.8. Verwendung der Formulierung nach Anspruch 7 als Arznei­mittel.8. Use of the formulation according to claim 7 as a medicamentmedium.9. Verwendung der Formulierung nach Anspruch 7 zur Behandlung von peripheren arteriellen Verschlußkrankheiten, ischämi­scher Herzkrankheit, cerebraler Durchblutungsstörungen mit oder ohne Tinnitus, Morbus Raynaud oder Raynaud Syndrom, Impotentia coeundi, bei Transplantationen und anderen Er­krankungen oder Erkrankungserscheinungen, die mit der Syn­these von Stickstoffmonoxyd im Zusammenhang stehen.9. Use of the formulation according to claim 7 for treatmentof peripheral arterial occlusive diseases, ischemiaheart disease, cerebral circulatory disorders withor without tinnitus, Raynaud's disease or Raynaud's syndrome,Impotentia coeundi, in transplants and other erillnesses or symptoms of illness associated with the synrelated to nitric oxide.