DE19701758A1 - New beta-keto-alcohol derivatives - Google Patents

Abstract

beta -Ketoalcohol derivatives of formula G<1>C(R<1>)(R<1>)CH(OM)C(R<2>)(R<2>)G<2> (III) are new. G<1> = COO-alkyl, COO-aryl,COO-cycloalkyl, CO2M, CO2PG, CONHn(PG)2-n, CON(alkyl)2, COR<2>, COR*, CN, COO-spacer-polymer or CONH-spacer-polymer; G<2> = COO-alkyl, COO-aryl, COO-cycloalkyl, CO2M, CO2PG, CONHn(PG)2-n, CON(alkyl)2, COR<2>, COR*, CN, COO-spacer-polymer, CONH-spacer-polymer, CH2OR<2>, CH2O(PG), CH(OR<2>)2, CH(O-PG)2 or CH=N-PG; R<1> = H, F, alkyl, vinyl, cycloalkyl, O-alkyl, Cn'F3-n', oxacycloalkyl, spirocycloalkyl or oxaspirocycloalkyl; R<2> = H, alkyl, vinyl, aryl, CnF3-n, cycloalkyl, O-alkyl, oxacycloalkyl, spirocycloalkyl or oxaspirocycloalkyl; R<3> = H, X, w-nerol, geraniol, nerylacetone, geranylacetone or their derivatives; M = metal cation, H or non-metallic cation; R* = chiral auxiliary; X = halo or leaving group; alkyl = 1-7C alkyl; cycloalkyl = 3-7C cycloalkyl; aryl = optionally mono- to penta-substituted phenyl or benzyl; n = 0-2; and n' = 0-3.

Description

Translated fromGerman

Die Erfindung betrifft Strukturelemente, geeignet für die Herstellung von Epothilonen und deren Derivaten. Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung dieser Strukturelemente.The invention relates to structural elements suitable for the production of epothilones andtheir derivatives. The invention further relates to the production of these structural elements.

Epothilone sind Naturstoffe mit außerordentlicher biologischer Wirkung, z. B. als Mitosehemmer, Mikrotubuli-modifizierende Agenzien, Cytotoxica oder Fungizide, insbesondere verfügen sie über taxolähnliche Eigenschaften und übertreffen Taxol in einigen Tests noch an Aktivität.Epothilones are natural substances with an extraordinary biological effect, e.g. B. asMitotic inhibitors, microtubule-modifying agents, cytotoxics or fungicides,in particular, they have taxol-like properties and outperform taxol in someTests still in activity.

Epothilone zeichnen sich durch einen Aldolbereich (C1-C7) aus, der an C3 eine Alkoholfunktion trägt, die unter bestimmten Bedingungen zur Retroaldolreaktion neigt, insbesondere bezüglich der C3-C4-Bindung. Voraussetzung für eine Retroaldolreaktion ist eine Akzeptorgruppe, üblicherweise eine Carbonylgruppe in Position 1 oder bevorzugt 5. Besonders leicht verlaufen Retroaldolreaktionen, wenn sich an C2 oder C4 zudem Sub­stituenten befinden, die die sterische Spannung erhöhen und/oder das Enolat der Retroreaktion elektronisch stabilisieren. In den Epothilonen ist dies eine Dimethylgruppe an C4.Epothilones are characterized by an aldol region (C1-C7), which at C3 aCarries alcohol function, which under certain conditions tends to react retroaldol,especially regarding C3-C4 binding. A prerequisite for a retroaldol reaction isan acceptor group, usually a carbonyl group in position 1 or preferably 5.Retroaldol reactions are particularly easy if Sub or C2are located, which increase the steric voltage and / or the enolate of the retroreactionstabilize electronically. In the epothilones, this is a dimethyl group at C4.

Die Reversibilität klassischer Aldolreaktionen (z. B. mit Natronlauge) führt zu mangelhafter Chemo-, Regio- und ggf. Stereoselektivität, insbesondere wenn unter thermodynamischen Bedingungen gearbeitet wird. Die übliche Säure/Base-Katalyse von Aldolreaktionen kann an Epothilonbausteinen auch anderweitige ungewollte Veränderungen bewirken, z. B.. Wasser-Eliminierung aus Alkoholen, Epoxidringöffnungen, Esterspaltung etc.The reversibility of classic aldol reactions (e.g. with sodium hydroxide solution) leads topoor chemo-, regio- and possibly stereoselectivity, especially if underthermodynamic conditions is worked. The usual acid / base catalysis byAldol reactions on epothilone building blocks can also cause other unwanted changeseffect, e.g. B. Water elimination from alcohols, epoxy ring openings, ester cleavage etc.

Das Strukturelement C1-C5 der Epothilone wurde bisher nicht erfolgreich über klassische Aldolreaktionen erhalten, sondern nur über (irreversible) Allyladditionen. Nachteilig für die im Stand der Technik beschriebene Synthese ist, daß die Allylgruppe gewöhnlich bei tiefer Temperatur addiert und anschließend oxidativ zu einer Carbonylgruppe umgewandelt werden muß. Ein weiterer Nachteil ist, daß bei den bisherigen Verfahren mindestens zwei Oxidationsschritte erforderlich sind, um an C1 die Oxidationsstufe einer Carbonsäure zu erreichen, wie für Epothilone erforderlich. Allylverknüpfungen zwischen C3 und C4 weisen die vorgenannten Nachteile entsprechend auf. Es wurde deshalb nach einem Syntheseweg gesucht, der den Aufbau des Strukturelementes C1-C5 in weniger Schritten erlaubt, und worin die Funktionalität an C1 oder C5 frei wählbar ist.The structural element C1-C5 of the epothilones has not yet been successfully usedclassic aldol reactions, but only via (irreversible) allyl additions.A disadvantage of the synthesis described in the prior art is that the allyl groupusually added at low temperature and then oxidatively to a carbonyl groupmust be converted. Another disadvantage is that with the previous methodsat least two oxidation steps are required to achieve the oxidation state at C1Achieve carboxylic acid as required for epothilones. Allyl links between C3and C4 have the aforementioned disadvantages accordingly. It was therefore after aSyntheseweg searched for the structure of the structural element C1-C5 in fewer stepsallowed, and in which the functionality at C1 or C5 is freely selectable. 

Es wurde gefunden, daß eine Variante der klassischen Reformatsky-Reaktion, die Metalle und deren niedervalente Salze, bevorzugt niedervalente Übergangsmetallsalze, nutzt, es ermöglicht, C1-C5-Verbindungen vom Typ III in einfacher Weise zu erhalten, ohne das in größerem Ausmaße Retroaldolisierung beobachtet wurde. Ebenfalls wurde gefunden, daß die Reaktion aldehydselektiv verläuft, was es ermöglicht, Stoffe vom Typ II effizient umzusetzen, besonders auch solche bei denen G² ein Akzeptor des in G¹ genannten Typs ist. Ein besonderer Vorteil des patentgemäßen Verfahrens ist es, daß die Funktionalitäten an C1 oder C5 frei wählbar sind, und nicht, wie im Stand der Technik, durch eine Vinylgruppe vorgegeben sind.It has been found that a variant of the classic Reformatsky reaction, which uses metals and their low-valent salts, preferably low-valent transition metal salts, makes it possible to obtain C1-C5 compounds of type III in a simple manner without the retroaldolization being observed to a greater extent has been. It was also found that the reaction proceeds in an aldehyde-selective manner, which makes it possible to convert Type II substances efficiently, especially those in which G^{2 is} an acceptor of the type mentioned in G¹ . A particular advantage of the method according to the patent is that the functionalities at C1 or C5 can be freely selected and not, as in the prior art, are predetermined by a vinyl group.

Erfindungsgemäß hergestellte Strukturelemente weisen die allgemeine Strukturformel III und vorzugsweise die Formel IV auf. Die Strukturelemente III und/oder IV können vorzugsweise als Produkte oder als Zwischenprodukte in der Synthese von Wirkstoffen verwendet werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Strukturelemente III und/oder IV für die Synthese von Polyketid-Naturstoffen oder Derivaten von Polyketid-Naturstoffen, vorzugsweise für makrocylische Wirkstoffe wie Epothilone und deren Derivate einschließlich Stereoisomeren davon, bei denen sie als C1-C16-, C1-C14- oder besonders als C1-C6-Baustein des Ringes dienen können, besonders auch in nichtracemischer Form. Ferner werden erfindungsgemäße Verbindungen mit der allgemeinen Strukturformel III und IV hergestellt, bei denen M durch PG ersetzt wurde. Diese können entsprechend Verwendung finden.Structural elements produced according to the invention have the general structural formulaIII and preferably the formula IV. The structural elements III and / or IV canpreferably as products or as intermediates in the synthesis of active substancesbe used. In addition, the structural elements III and / orIV for the synthesis of polyketide natural products or derivatives of polyketide natural products,preferably for macrocyclic active ingredients such as epothilones and their derivatives includingStereoisomers thereof, in which they are as C1-C16, C1-C14 or especially as C1-C6Building block of the ring can serve, especially in non-racemic form. FurthermoreCompounds according to the invention having the general structural formula III and IV are prepared,where M was replaced by PG. These can be used accordingly.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen des Typs III (Strukturelement), insbesondere jedoch solche des Typs IV, sowie deren Stereoisomere, Tautomere und stabilen Enolate, wurden ausgehend von den Ausgangsstoffen I und II über eine Reaktion vom Reformatsky-Typ mit reaktiven Metallen und Metallsalzen, bevorzugt mittels niedervalenter Übergangsmetallionen, hergestellt. Geeignete(s) Metallsalz(e) umfassen bevorzugt solche, die Gegenion(en) mit langsamer Ligandenaustauschgeschwindigkeit liefern und/oder solche mit hoher Lewisacldität geben. Geeignete, übliche reaktive Metallionen umfassen Ti(II), Ti(III), Cr(I), Cr(II), Sm(II), Co(I), Fe(II), besonders bevorzugt Chrom(II)verbindungen, die als Gegenion in der Reformatsky-Typ-Reaktion Chrom(III)salze liefern.The compounds of type III (structural element) according to the invention, in particularhowever, those of type IV and their stereoisomers, tautomers and stable enolates,Based on the starting materials I and II, a reaction by the ReformatskyType with reactive metals and metal salts, preferably using low-valentTransition metal ions. Suitable metal salt (s) preferably include those whichProvide counterion (s) with slow ligand exchange rate and / or withgive high Lewis acidity. Suitable, common reactive metal ions include Ti (II), Ti (III),Cr (I), Cr (II), Sm (II), Co (I), Fe (II), particularly preferably chromium (II) compounds, which asCounterion in the Reformatsky-type reaction to provide chromium (III) salts. 

G¹: COO-Alkyl, COO-Aryl, COO-Cycloalkyl, CO₂M, CO₂PG, CONH_nPG_2-n (n = 0-2), CONAlkyl₂, COR², COR*, CN; und Kombinationen davon, auch solche Ester und Amide, die - z. B. über einen üblichen Spacer - mit einem von den Reagenzien durchdringbaren Polymer, speziell quellbaren Derivaten des Merrifield-Harzes verbunden sind. Bevorzugt sind CN, COO-Spacer-Polymer, CO₂Alkyl, CO₂M, COR*, besonders bevorzugt COR*. G¹ ist nicht -(C=O)C(CH₃)₃.G¹ : COO-alkyl, COO-aryl, COO-cycloalkyl, CO₂ M, CO₂ PG, CONH_n PG_2-n (n = 0-2), CONAlkyl₂ , COR² , COR *, CN; and combinations thereof, including those esters and amides which - e.g. B. via a conventional spacer - are connected to a polymer penetrable by the reagents, especially swellable derivatives of the Merrifield resin. CN, COO spacer polymer, CO₂ alkyl, CO₂ M, COR * are preferred, COR * is particularly preferred. G¹ is not - (C = O) C (CH₃ )₃ .

G²: G¹, CH₂OR², CH₂OPG, CH(OR²)₂, CH(O-PG)₂, CH=N-PG, und Kombinationen davon; vorzugsweise COEt, CO₂Alkyl, COR*, CH(OPG)₂, C(=O)C(CH₃)R³, besonders bevorzugt für II und III: COEt, C(=O)C(CH₃)R³; besonders bevorzugt für IV: CO₂Alkyl, CO₂M, CO₂PG, COR*.G² : G¹ , CH₂ OR² , CH₂ OPG, CH (OR² )₂ , CH (O-PG)₂ , CH = N-PG, and combinations thereof; preferably COEt, CO₂ alkyl, COR *, CH (OPG)₂ , C (= O) C (CH₃ ) R³ , particularly preferably for II and III: COEt, C (= O) C (CH₃ ) R³ ; particularly preferred for IV: CO₂ alkyl, CO₂ M, CO₂ PG, COR *.

R¹: H, F, Alkyl, Vinyl, Cycloalkyl (3-7gliedrig), OAlkyl, CH_nF_3-n(n = 0-3), Oxa-cycloalkyl (3-7gliedrig) und Kombinationen davon, Spiro-cycloalkyl (2 R² = Alkyliden, gesamt 3-7gliedrig) und Oxaspirocycloalkyl (2 R² = Oxa-alkyliden, gesamt 3-7-gliedrig), vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, Spirocyclopropyl (Ethyliden) und Spirooxiran (Oxaethyliden), besonders bevorzugt H.R¹ : H, F, alkyl, vinyl, cycloalkyl (3-7-membered), Oalkyl, CH_n F_3-n (n = 0-3), oxa-cycloalkyl (3-7-membered) and combinations thereof, spiro-cycloalkyl ( 2 R² = alkylidene, total 3-7-membered) and oxaspirocycloalkyl (2 R² = oxa-alkylidene, total 3-7-membered), preferably H, methyl, ethyl, spirocyclopropyl (ethylidene) and spirooxirane (oxaethylidene), particularly preferably H. .

R²: H, Alkyl, Vinyl, Aryl, CH_nF_3-n (n = 0-3), Cycloalkyl (3-7-gliedrig), OAlkyl, Oxa-cyclo­alkyl (3-7gliedrig) und Kombinationen davon, Spiro-cycloalkyl (2 R² = Alkyliden, gesamt 3-7gliedrig) und Oxaspirocycloalkyl (2 R² = Oxa-alkyliden, gesamt 3-7-gliedrig), vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, Spirocyclopropyl (Ethyliden) und Spirooxiran (Oxaethyliden), besonders bevorzugt Methyl und Spirocyclopropyl (Ethyliden).R² : H, alkyl, vinyl, aryl, CH_n F_3-n (n = 0-3), cycloalkyl (3-7-membered), Oalkyl, oxa-cycloalkyl (3-7-membered) and combinations thereof, spiro -cycloalkyl (2 R² = alkylidene, total 3-7-membered) and oxaspirocycloalkyl (2 R² = oxa-alkylidene, total 3-7-membered), preferably H, methyl, ethyl, spirocyclopropyl (ethylidene) and spirooxirane (oxaethylidene), particularly preferably methyl and spirocyclopropyl (ethylidene).

R³: H, X, oder ω-gebundenes Nerol, Geraniol, Nerylaceton und Geranylaceton, und deren Derivate, besonders solche, die ganz oder teilweise hydriert oder oxidiert sind, vorzugsweise zum Epoxid und ω-, ω-7 oder ω-8-Alkohol, oder in denen die primäre Alkoholfunktion in einen Aldehyd oder eine Gruppe X überführt oder in üblicher Weise geschützt wurde, und Kombinationen davon. Bevorzugt sind für C1-C16-Bausteine des Epothilons B und seiner Derivate: ω-5/ω-6-Epoxide und ω-Alkohole, auch in Kombination; besonders bevorzugt solche vom Typ V und solche mit einer dem Epothilon B entsprechenden Stereochemie. Bevorzugt für C1-C14-Bausteine des Epothilons B und seiner Derivate: ω-Alkohole des Geraniols und Nerols und deren Derivate, insbesondere jedoch die ω-Alkohole des ω-1/ω-2 hydrierten Geraniols und Nerols und deren Derivate.R³ : H, X, or ω-bonded nerol, geraniol, nerylacetone and geranylacetone, and their derivatives, especially those which are fully or partially hydrogenated or oxidized, preferably to the epoxy and ω-, ω-7 or ω-8- Alcohol, or in which the primary alcohol function has been converted into an aldehyde or a group X or has been protected in a conventional manner, and combinations thereof. Preferred for C1-C16 building blocks of epothilone B and its derivatives are: ω-5 / ω-6-epoxides and ω-alcohols, also in combination; particularly preferably those of type V and those with a stereochemistry corresponding to epothilone B. Preferred for C1-C14 building blocks of epothilone B and its derivatives: ω-alcohols of geraniol and nerol and their derivatives, but especially the ω-alcohols of ω-1 / ω-2 hydrogenated geraniol and nerol and their derivatives.

M: H; Metalle (als Kationen), dabei vorzugsweise Cr, Zn, Li, Na, K, Mg, Mn, Fe, In, Sm, Co, Ti, besonders bevorzugt Cr(III); nichtmetallische Kationen, dabei vorzugsweise Ammonium-, Alkylammoniumionen und Pyridiniumionen und deren Derivate; und Kombinationen aller genannten Kationen und des Protons.M: H; Metals (as cations), preferably Cr, Zn, Li, Na, K, Mg, Mn, Fe, In, Sm,Co, Ti, particularly preferably Cr (III); non-metallic cations, preferablyAmmonium, alkylammonium and pyridinium ions and their derivatives; andCombinations of all cations and the proton.

PG: Geeignete Schutzgruppen sind: Allyl, Benzyl, Methyl, aktivierte Methylenderivate wie Methoxymethyl, Silyl, Cr(III); und - überwiegend für Alkoholfunktionen - auch Acylschutzgruppen, bei letzteren besonders bevorzugt Acetyl und Benzoyl und deren Derivate, und Borylgruppen, speziell solche die als Substituenten Aryl, Alkyl, OAlkyl oder reaktive Substituenten X tragen, wobei letztere auch ringschließend mit G¹ oder G² reagieren können, besonders auch unter Enolisierung der Ketogruppe in Verbindungen des Typs IV. Bei III und IV ebenfalls solche Schutzgruppen, die G¹ und 3-Hydroxygruppe gleichzeitig schützen: Acetonide, Methylen, Silylenderivate, Cr(III). Weitere für das patentgemäß beanspruchte Verfahren geeignete Schutzgruppen sind aus GREENE/WUTS 1991 (Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN 0-471-62301-6) bekannt, auf die ausdrücklich Bezug genommen wird. Auch Kombinationen der genannten Schutzgruppen.PG: Suitable protective groups are: allyl, benzyl, methyl, activated methylene derivatives such as methoxymethyl, silyl, Cr (III); and - predominantly for alcohol functions - also acyl protective groups, in the latter particularly preferably acetyl and benzoyl and their derivatives, and boryl groups, especially those which carry aryl, alkyl, Oalkyl or reactive substituents X, the latter also reacting in a ring with G¹ or G² can, especially also with enolization of the keto group in compounds of type IV. In III and IV also protecting groups which protect G¹ and 3-hydroxy group simultaneously: acetonides, methylene, silylene derivatives, Cr (III). Further protective groups suitable for the process claimed by the patent are known from GREENE / WUTS 1991 (Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN 0-471-62301-6), to which reference is expressly made. Combinations of the protective groups mentioned.

R*: Patentgemäß verwendbare chirale Reste und Auxiliare, bei Ketonen vorzugsweise 1-Alkylbenzyl oder 1-Alkoxybenzyl, bei Estern, Amiden und Imiden vorzugsweise 1-Alkylbenzylamino oder 1-Alkylbenzyloxy-, Lactat- und Mandelatderivate, Monoterpenderivate (z. B. Oppolzer-Sultam, 8-Arylmenthyloxy etc.) oder N-gebundene Oxazolidone (Evans-Typ-Auxiliare), besonders bevorzugt 4-substituierte Oxazolidinone, jeweils in enantiomerenreiner, enantiomerenangereicherter oder racemischer Form, auch in Kombinationen. Ferner übliche patentgemäß verwendbare chirale Reste und Auxiliare, wie sie z. B. in CHEM. REV., HEFT 92/5 (1992), zu finden sind.R *: Chiral residues and auxiliaries which can be used according to the patent, preferably in the case of ketones1-alkylbenzyl or 1-alkoxybenzyl, preferred for esters, amides and imides1-alkylbenzylamino or 1-alkylbenzyloxy, lactate and mandelate derivatives,Monoterpene derivatives (e.g. Oppolzer-Sultam, 8-arylmenthyloxy etc.) or N-linked onesOxazolidones (Evans-type auxiliaries), particularly preferably 4-substitutedOxazolidinones, each in enantiomerically pure, enantiomerically enriched orracemic form, also in combinations. Furthermore, customary usable according to patentchiral residues and auxiliaries such as z. B. in CHEM. REV., ISSUE 92/5 (1992)are. 

X: Halogen oder andere übliche Abgangsgruppen und deren Kombinationen, bevorzugt Cl, Br, I, O-Tosyl, O-Alkylphosphat, besonders bevorzugt Cl und Br.X: halogen or other customary leaving groups and their combinations, preferably Cl,Br, I, O-tosyl, O-alkyl phosphate, particularly preferably Cl and Br.

Alkyl bezeichnet Kohlenwasserstoffe, auch verzweigte Isomere, mit 1-7 Kohlenstoffatomen;
Aryl bezeichnet Phenyl-, Benzyl und deren Derivate mit bis zu fünf Alkyl-, Alkoxy- oder Halogensubstituenten, bevorzugt jedoch solche mit bis zu drei Substituenten, besonders bevorzugt mit bis zu einem Substituenten; und Kombinationen davon.Alkyl denotes hydrocarbons, also branched isomers, with 1-7 carbon atoms;
Aryl denotes phenyl, benzyl and their derivatives with up to five alkyl, alkoxy or halogen substituents, but preferably those with up to three substituents, particularly preferably with up to one substituent; and combinations thereof.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen des Typs III weisen üblicherweise wenigstens einen Substituenten in α-Stellung zur Alkoholfunktion auf, der nicht Wasserstoff ist. Vorzugsweise haben sie jedoch zwei derartige Substituenten; besonders vorzugsweise am selben α-Kohlenstoff, d. h. es gibt ein quartäres Zentrum in α-Stellung zur Alkoholfunktion; und eine Akzeptorgruppe des Typs G¹ in β-Stellung, so daß eine Retroaldolreaktion, besonders unter Basen- oder Säurekatalyse, eintreten kann, wenn die Alkoholgruppe nicht geschützt ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen des Typs IV in geschützter und ungeschützter Form, insbesondere solche, bei denen R³ ≠ H ist und besonders bevorzugt solche, die sich von den unter R³ genannten Prenylverbindungen und ihren Derivaten ableiten, vorzugsweise die unter R³ hervorgehobenen.The compounds of type III according to the invention usually have at least one substituent in the α-position to the alcohol function which is not hydrogen. However, they preferably have two such substituents; particularly preferably on the same α-carbon, ie there is a quaternary center in the α-position to the alcohol function; and an acceptor group of the type G¹ in the β-position, so that a retroaldol reaction, especially under base or acid catalysis, can occur if the alcohol group is not protected. Particularly preferred are compounds of type IV in protected and unprotected form, in particular those in which R³ ≠ H and particularly preferably those which are derived from the prenyl compounds mentioned under R³ and their derivatives, preferably those highlighted under R³ .

Verbindungen des Strukturelementes des Typs III lassen sich darstellen, indem Metalle oder niedervalente Metallverbindung, bevorzugt letztere, besonders bevorzugt Cr(II)-verbindungen, und Zusatzstoffe im Lösemittel gelöst oder suspendiert werden. Bei geeigneter Reaktivität kann auf Zusatzstoffe oder Lösemittel verzichtet werden. Dann werden Verbindung II, vorzugsweise solche bei denen die Aldehydgruppe im gewählten Lösemittel nicht als Enolform vorliegt, besonders vorzugsweise solche, die keine derartige Enolform bilden können, und Verbindungen I zusammen oder nacheinander, bevorzugt in der angegebenen Reihenfolge, zugegeben. Die Zugabe kann pur oder in Lösemitteln derart erfolgen, daß die Reaktion kontrolliert abläuft. Die Reaktion erfolgt bevorzugt unter Wasser- und Sauerstoffausschluß, z. B. unter Schutzgas. Auch ist es möglich, invers vorzugehen (Zugabe des Metallsalzes zu II und I). Ferner wurde gefunden, daß die Herstellung des Ausgangsstoffes I über bekannte Acylierungsreaktionen, bevorzugt zur Darstellung chiraler Verbindungen I, besonders bevorzugt N-(2-Bromacyl)-oxazolidinon-Derivate vom Evans-Typ, auch im Eintopfverfahren mit der Darstellung von III erfolgen kann, was überraschend eine weitere erhebliche Vereinfachung darstellt. Der Fortgang der Reaktion wird mit geeigneten Methoden, z. B. Dünnschichtchromatographie, verfolgt. Die Reaktion ist normalerweise nach 2 Tagen, üblicherweise nach etwa 12 Stunden oder kürzerer Zeit abgeschlossen und wird dann hydrolysiert. Das Metallsalz kann in oxidierter Form zurückgewonnen und recycliert werden.Compounds of the structural element of type III can be prepared by metals orlow-valent metal compound, preferably the latter, particularly preferably Cr (II) -compounds, and additives are dissolved or suspended in the solvent. With more suitableReactivity can be dispensed with additives or solvents. Then beCompound II, preferably those in which the aldehyde group in the chosen solventis not present as an enol form, particularly preferably those which do not have such an enol formcan form, and compounds I together or in succession, preferably in thespecified order, added. The addition can be done neat or in solventstake place that the reaction proceeds in a controlled manner. The reaction is preferably carried out under waterand oxygen exclusion, e.g. B. under protective gas. It is also possible to proceed inversely(Addition of the metal salt to II and I). It was also found that the manufacture of theStarting material I via known acylation reactions, preferably for the preparation of chiralCompounds I, particularly preferably N- (2-bromoacyl) oxazolidinone derivatives from EvansType, can also be done in a one-pot process with the representation of III, which is surprisingrepresents a further significant simplification. The progress of the reaction is with appropriate methods, e.g. B. thin layer chromatography. The reaction isusually after 2 days, usually after about 12 hours or lesscompleted and is then hydrolyzed. The metal salt can be in oxidized formrecovered and recycled.

Als niedervalente Metalle und Metallionen eignen sich neben Li, Mg, Zn, In, Mn und Fe, vor allem folgende Metallionen: Ti(II), Ti(III), Cr(I), Cr(II), Sm(II), Co(I), Fe(II) z. B. in Form eines üblichen anorganischen oder organischen Salzes, besonders sind dies Halogenide, Sulfate, Sulfonate, Alkanoate; oder Organometallverbindungen, besonders Cyclopentdienyl- und Phenylkomplexe; oder festphasen- oder polymergebundene Salze, auch auf anorganischer Basis; auch in Kombinationen. Vorzugsweise werden jedoch Cr(II)-Verbindungen, besonders bevorzugt Chlorid, Bromid, Acetat, Sulfat und polymergebundene Chromionen eingesetzt.In addition to Li, Mg, Zn, In, Mn and are suitable as low-valent metals and metal ionsFe, especially the following metal ions: Ti (II), Ti (III), Cr (I), Cr (II), Sm (II), Co (I), Fe (II) z. B. inIn the form of a conventional inorganic or organic salt, especially halides,Sulfates, sulfonates, alkanoates; or organometallic compounds, especially cyclopentdienyland phenyl complexes; or solid phase or polymer bound salts, also on inorganicBase; also in combinations. However, Cr (II) compounds are preferred, especiallypreferably chloride, bromide, acetate, sulfate and polymer-bound chromium ions are used.

Metalle bedürfen gegebenenfalls der üblichen Aktivierung. Polymergebundene Salze können nicht in Kombination mit polymergebundenen I oder II verwendet werden. Die Reaktion benötigt 2 Äquivalente des Metallions, vorzugsweise wird es jedoch im Überschuß (1.1 - bis 5-fach) eingesetzt, bevorzugt 2,5 Äquivalente. Chrom(II)salze können dabei in bekannter Weise auch in situ durch Reduktion von Cr(III)salzen, z. B. mit LiAlH₄, Zink, Wasserstoff, Kohlenmonoxid oder elektrochemisch, erzeugt werden, gewöhnlich jedoch nicht in Gegenwart von I oder II. In besonderen Fällen können substöchiometrische Mengen des niedervalenten Metalles eingesetzt werden, wenn ein weiteres selektives Reduktionsmittel zugesetzt wird oder das Metallion chemoselektiv elektrochemisch reduziert wird, vorzugsweise verwendet man metallisches Eisen oder Mangan in ihren verschiedenen Formen, besonders vorzugsweise Zink.Metals may require normal activation. Polymer-bound salts cannot be used in combination with polymer-bound I or II. The reaction requires 2 equivalents of the metal ion, but it is preferably used in excess (1.1 to 5 times), preferably 2.5 equivalents. Chromium (II) salts can in a known manner also in situ by reduction of Cr (III) salts, for. B. with LiAlH₄ , zinc, hydrogen, carbon monoxide or electrochemically, but usually not in the presence of I or II. In special cases, substoichiometric amounts of the low-valent metal can be used if another selective reducing agent is added or the metal ion is chemoselective is electrochemically reduced, preferably metallic iron or manganese is used in its various forms, particularly preferably zinc.

Als Lösemittel eignen sich Kohlenwasserstoffe (Alkane, Benzol und alkylierte Derivate), Ether, Methylenchlorid, Chloroform, chlorierte Aromaten, Alkohole, Ketone, Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dialkylcarbonsäureamide, Sulfolan, DMPU, Glymes, Alkyl- und Arylnitrile, Carbonsäureester, tertiäre Amine und Mischungen davon, vorzugsweise Methyl-tert.-butylether, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glymes, Sulfolan, DMSO, Ketone bis C₅, Dimethylformamid und -acetamid oder Acetonitril oder Mischungen davon. Vorzugsweise sollten möglichst wasserfreie Lösemittel eingesetzt werden.Suitable solvents are hydrocarbons (alkanes, benzene and alkylated derivatives), ethers, methylene chloride, chloroform, chlorinated aromatics, alcohols, ketones, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dialkylcarboxamides, sulfolane, DMPU, Glymes, alkyl and aryl nitriles, carboxylic acid esters , tertiary amines and mixtures thereof, preferably methyl tert-butyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, glymes, sulfolane, DMSO, ketones to C₅ , dimethylformamide and acetamide or acetonitrile or mixtures thereof. Preferably water-free solvents should be used.

Als Zusätze dienen Katalysatoren und Modifikatoren, die der Reaktionsmischung zugefügt werden können, vorzugsweise in wasserfreien Zustand. Vorteilhaft werden als solche verwendet: (a) Iodide (M⁺I⁻); (b) nicht reduzierbare gebräuchliche Lewissäuren, z. B. Lithiumsalze, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, die auch in situ bei der Bildung reduzierender Metallsalze mit LiAlH₄ entstehen können (s. o.); (c) Nickel(II)salze und nukleophile, redoxaktive Metallkomplexe, z. B. Vitamin B₁₂ und vergleichbare synthetische Co-komplexe, bevorzugt in amidischen Lösungsmitteln und Sulfolan; (d) Komplexierende Liganden, insbesondere auch chirale, besonders bidentate, und weitere patentgemäß einsetzbare Liganden wie sie aus BRUNNER/ZETTELMEIER 1993 (Handbook of Enantioselective Catalysis, ISBN 3-527-29068-0) bekannt sind; und Kombinationen aller genannten Zusätze. Vorzugsweise verwendet werden Lithiumiodid, Natriumiodid, Aluminiumchlorid, Vitamin B₁₂, Kobaltphthalocyanin, besonders bevorzugt Lithiumiodid. Zusätze des Typs (a), (b) und (c) werden üblicherweise katalytisch mit bis zu 33 mol% eingesetzt, vorzugsweise mit 0.05- 10 mol%, besonders vorzugsweise mit 0.1-5 mol%. Reaktive Lewissäuren werden mit dem festen niedervalentem Salz bevorzugt vor Zugabe des Lösemittels vermischt, wobei eine höhere Stabilität des Lösemittels gegenüber der Lewissäure resultieren kann.Catalysts and modifiers that can be added to the reaction mixture, preferably in the anhydrous state, serve as additives. The following are advantageously used: (a) iodides (M⁺I⁻); (b) non-reducible common Lewis acids, e.g. B. lithium salts, aluminum chloride, boron trifluoride, which can also arise in situ during the formation of reducing metal salts with LiAlH₄ (see above); (c) Nickel (II) salts and nucleophilic, redox-active metal complexes, e.g. B. Vitamin B₁₂ and comparable synthetic co-complexes, preferably in amidic solvents and sulfolane; (d) Complexing ligands, in particular also chiral, especially bidentate, and other ligands which can be used according to the patent, as are known from BRUNNER / ZETTELMEIER 1993 (Handbook of Enantioselective Catalysis, ISBN 3-527-29068-0); and combinations of all the additives mentioned. Lithium iodide, sodium iodide, aluminum chloride, vitamin B₁₂ , cobalt phthalocyanine are preferably used, particularly preferably lithium iodide. Additions of types (a), (b) and (c) are usually used catalytically with up to 33 mol%, preferably with 0.05-10 mol%, particularly preferably with 0.1-5 mol%. Reactive Lewis acids are preferably mixed with the solid, low-valent salt before adding the solvent, which may result in a higher stability of the solvent with respect to the Lewis acid.

Der Temperaturbereich der Reaktion beträgt -80°C bis +140°C, vorzugsweise oberhalb von 0°C, bevorzugt bei Raumtemperatur, besonders bevorzugt 15°C bis 65°C. Die Reaktion mit den besonders erwähnten Übergangsmetallionen, vorzugsweise des Chrom(II), zeichnet sich dadurch aus, daß sie auch bei Raumtemperatur oder darüber hinaus überwiegend kinetisch kontrollierte Produkte liefert, (d. h. oft im Gegensatz zu Reaktionen entsprechender Zink- oder Alkalienolate, die unter denselben Bedingungen thermodynamische Mischungen liefern können), und daß Folgereaktionen des Produktes (z. B. Isomerisierungen, Eliminierungen etc.) gewöhnlich seltener erfolgen.The temperature range of the reaction is -80 ° C to + 140 ° C, preferably abovefrom 0 ° C, preferably at room temperature, particularly preferably 15 ° C to 65 ° C. The reactionwith the particularly mentioned transition metal ions, preferably chromium (II)are characterized by the fact that they predominate even at room temperature or beyondprovides kinetically controlled products (i.e. often in contrast to corresponding reactionsZinc or alkali metal isolates that mix thermodynamically under the same conditionscan deliver), and that subsequent reactions of the product (e.g. isomerizations,Eliminations, etc.) usually occur less frequently.

Die Reaktion zeichnet sich ferner dadurch aus, daß bei Verbindungen der Formel II mit G² = G¹, besonders solche mit G² = (C=O)-R, eine hohe Aldehydselektivität vorliegt, d. h. bei 2 elektrophilen Acceptoren in 11, erfolgt die Umsetzung vorzugsweise zu Stoffen der Formel III. Die Gruppenselektivitäten sind vorzugsweise größer 10 : 1 hinsichtlich des gewünschten Produktes III, besonders vorzugsweise sogar größer 30 : 1 für beispielsweise mit Chromionen erhaltene Stoffe III.The reaction is further characterized in that compounds of the formula II with G² = G¹ , especially those with G² = (C = O) -R, have a high aldehyde selectivity, ie with 2 electrophilic acceptors in 11, this takes place Implementation preferably to substances of formula III. The group selectivities are preferably greater than 10: 1 with regard to the desired product III, particularly preferably even greater than 30: 1 for substances III obtained, for example, with chromium ions.

Die relative Stereochemie der beispielsweise mit Chromionen erhaltenen Stoffe III ist häufig invers zu derjenigen, die mit entsprechenden Lithium- oder Zinkenolaten zu erwarten wäre (like statt unlike und umgekehrt). Dies gilt für die einfache Diastereodifferenzierung als auch für die auxiliargesteuerte. Besonders beansprucht wird die Reaktion von Verbindungen I [R¹= H. G¹ = CN, COOR², CONR²₂, COR*], dabei besonders bevorzugt solche von patentgemäß geeigneten nichtracemischen 4-substituierte N-(2-Bromacetyl)-oxazolidinonen mit II [R² = CH₃, G² = C(=O)C₂H₅] zu nichtracemischen Verbindungen IV [M = Cr(III) bzw. H], bevorzugt mit Chrom(II)salzen.The relative stereochemistry of substances III obtained, for example, with chromium ions is often inverse to that which would be expected with corresponding lithium or zinc enolates (like instead of unlike and vice versa). This applies to simple diastereodifferentiation as well as auxiliary-controlled. The reaction of compounds I [R¹ = H. G¹ = CN, COOR² , CONR²₂ , COR *] is particularly claimed, particularly preferably those of non-racemic 4-substituted N- (2-bromoacetyl) oxazolidinones which are suitable according to the patent with II [R² = CH₃ , G² = C (= O) C₂ H₅ ] to form non-racemic compounds IV [M = Cr (III) or H], preferably with chromium (II).

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die funktionellen Gruppen der Verbindung des Typs III, vorzugsweise des Typs IV, in ihre geschützte Form übergeführt (M = PG). Geeignete Schutzgruppen sind: Benzyl, Methyl, aktivierte Methylenderivate wie Methoxymethyl, Silyl; und, vornehmlich für Alkoholfunktionen, auch Acylschutzgruppen, bei letzteren besonders bevorzugt Acetyl und Benzoyl und deren Derivate, und Borylgruppen, speziell solche die als Substituenten Aryl, Alkyl, OAlkyl oder reaktive Substituenten X tragen, wobei letztere auch ringschließend mit G¹ oder G² reagieren können, besonders auch unter Enolisierung der Ketogruppe in Verbindungen der Formel IV. Bei Stoffen der Formeln III und IV ebenfalls solche Schutzgruppen, die G¹ und 3-Hydroxygruppe gleichzeitig schützen: Acetonide, Methylen, Silylenderivate. Weitere für das erfindungsgemäß beanspruchte Verfahren geeignete Schutzgruppen sind aus GREENE/WUTS 1991 (Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN 0-471-62301-6) bekannt, auf die ausdrücklich Bezug genommen wird.In the process according to the invention, the functional groups of the compound of type III, preferably of type IV, are converted into their protected form (M = PG). Suitable protecting groups are: benzyl, methyl, activated methylene derivatives such as methoxymethyl, silyl; and, primarily for alcohol functions, also acyl protective groups, in the latter particularly preferably acetyl and benzoyl and their derivatives, and boryl groups, especially those which carry aryl, alkyl, Oalkyl or reactive substituents X, the latter also reacting in a ring with G¹ or G² can, especially also with enolization of the keto group in compounds of the formula IV. In the case of substances of the formulas III and IV, such protective groups which protect G¹ and 3-hydroxy group simultaneously: acetonides, methylene, silylene derivatives. Further protective groups suitable for the process claimed according to the invention are known from GREENE / WUTS 1991 (Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN 0-471-62301-6), to which reference is expressly made.

BeispieleExamples

Beispiel 1example 15,5-Dimethoxy-2,2-dimethyl-3-hydroxypentansäuremethylester5,5-Dimethoxy-2,2-dimethyl-3-hydroxypentanoic acid methyl ester

In 7.2 ml sauerstoff- und wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei Zimmertemperatur (ca. 20°C) unter Argon 552 mg Chrom(II)chlorid (Fa. Strem), 24 mg Lithiumiodid, 234 mg II (R² = H, G² = CH(OCH₃)₂), 326 mg I (R¹ = CH₃, G¹ = COOCH₃, X = Br) 1h gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und säulenchromatographischer Trennung an Kieselgel isoliert man 260 mg III (R¹ = CH₃, R² = H, G¹ = COOCH₃, G² = CH(OCH₃)₂, M = H).552 mg of chromium (II) chloride (from Strem), 24 mg of lithium iodide, 234 mg of II (R² = H, G² = CH (OCH₃ )₂ ), 326 mg I (R¹ = CH₃ , G¹ = COOCH₃ , X = Br) for¹ h. After aqueous work-up and separation by column chromatography on silica gel, 260 mg of III (R¹ = CH₃ , R² = H, G¹ = COOCH₃ , G² = CH (OCH₃ )₂ , M = H) are isolated.

Beispiel 2Example 2Nichtracemisches N-(5','-Dimethoxy-2',2'-dimethyl-3'-hydroxypentanoyl)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-onNon-racemic N- (5 ',' - dimethoxy-2 ', 2'-dimethyl-3'-hydroxypentanoyl) -4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one

In 4.5 ml sauerstoff- und wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei Zimmertemperatur (ca. 20°C) unter Argon 348 mg Chrom(II)chlorid (Fa. Strem), 15 mg Lithiumiodid, 147 mg II (R² = H, G² = CH(OCH₃)₂), 369 mg I (R¹ = CH₃, G¹ = (4-S)-CONCOOCH₂CHCH₂Ph, X = Br) 2h gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und säulenchromatographischer Trennung an Kieselgel isoliert man 312 mg III (R¹ = CH₃, R² = H, G¹ = (4-S)-CONCOOCH₁CHCH₂Ph, G² = CH(OCH₂)₂, M = H).In 4.5 ml of oxygen-free and water-free tetrahydrofuran, 348 mg of chromium (II) chloride (from Strem), 15 mg of lithium iodide, 147 mg of II (R² = H, G² = CH) are argon at room temperature (approx. 20 ° C) (OCH₃ )₂ ), 369 mg I (R¹ = CH₃ , G¹ = (4-S) -CONCOOCH₂ CHCH₂ Ph, X = Br) for₂ h. After aqueous work-up and column chromatography on silica gel, 312 mg of III (R¹ = CH₃ , R² = H, G¹ = (4-S) -CONCOOCH₁ CHCH₂ Ph, G² = CH (OCH₂ )₂ ) are isolated, M = H).

Beispiel 3Example 3Nichtracemisches N-(4',4'-Dimethyl-3'-hydroxy-5-oxo-heptanoyl)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-on.Non-racemic N- (4 ', 4'-dimethyl-3'-hydroxy-5-oxo-heptanoyl) -4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-on.

In 6.0 ml sauerstoff- und wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei Zimmertemperatur (ca. 20°C) unter Argon 453 mg Chrom(II)chlorid (Fa. Strem), 20 mg Lithiumiodid, 208 mg II (R² = CH₃, G² = COCH₂CH₃), 438 mg I (R¹ = H, G¹ = (4-S)-CONCOOCH₂CHCH₂Ph, X = Br) 4h gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und säulenchromatographischer Trennung an Kieselgel isoliert man 310 mg IV (R³= H, G¹ = (4-S)-CONCOOCH₂CHCH₂Ph, M = H).In 6.0 ml of oxygen-free and water-free tetrahydrofuran, 453 mg of chromium (II) chloride (from Strem), 20 mg of lithium iodide, 208 mg of II (R² = CH₃ , G² =) at room temperature (approx. 20 ° C) under argon COCH₂ CH₃ ), 438 mg I (R¹ = H, G¹ = (4-S) -CONCOOCH₂ CHCH₂ Ph, X = Br) for 4 h. After aqueous work-up and separation by column chromatography on silica gel, 310 mg of IV (R³ = H, G¹ = (4-S) -CONCOOCH₂ CHCH₂ Ph, M = H) are isolated.

Claims (13)

Translated fromGerman

1. Strukturelement, insbesondere geeignet als Baustein für die Synthese von Epothilonen und deren Derivaten,dadurch gekennzeichnet, daß das Strukturelement eine Verbindung mit der allgemeinen Formel III ist,
G¹: COO-Alkyl, COO-Aryl, COO-Cycloalkyl, CO₂M, CO₂PG, CONH_nPG_2-n (n = 0-2), CONAlkyl₂, COR², COR*, CN; und Kombinationen davon, auch solche Ester und Amide, die - z. B. über einen üblichen Spacer - mit einem von den Reagenzien durchdringbaren Polymer, speziell quellbaren Derivaten des Merrifield-Harzes verbunden sind. Bevorzugt sind CN, COO-Spacer-Polymer, CO₂Alkyl, CO₂M, COR*, besonders bevorzugt COR*, wobei G¹ nicht -(C=O)C(CH₃)₃ ist;
G²: G¹, CH₂OR², CH₂OPG, CH(OR²)₂, CH(O-PG)₂, CH=N-PG; und Kombinationen davon; vorzugsweise COEt, CO₂Alkyl, COR*, CH(OPG)₂, C(=O)C(CH₃)R³, besonders bevorzugt für II und in: COEt, C(=O)C(CH₃)R³; besonders bevorzugt für IV: CO₂Alkyl, CO₂M, CO₂PG, COR*;
R¹: H, F, Alkyl, Vinyl, Cycloalkyl (3-7-gliedrig), OAlkyl, CH_nF_3-n (n = 0-3), Oxa­cycloalkyl (3-7-gliedrig) und Kombinationen davon, Spiro-cycloalkyl (2 R² = Alkyliden, gesamt 3-7-gliedrig) und Oxaspirocycloalkyl (2 R² = Oxa-alkyliden, gesamt 3-7-gliedrlg), vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, Spirocyclopropyl (Ethyliden) und Spirooxiran (Oxaethyliden), besonders bevorzugt H;
R²: H, Alkyl, Vinyl, Aryl, C_nF_3-n (n = 0-3), Cycloalkyl (3-7-gliedrig), OAlkyl, Oxa­cycloalkyl (3-7-gliedrig) und Kombinationen davon, Spiro-cycloalkyl (2 R² = Alkyliden, gesamt 3-7-gliedrig) und Oxaspirocycloalkyl (2 R² = Oxa-alkyliden, gesamt 3-7-gliedrig), vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, Spirocyclopropyl (Ethyliden) und Spirooxiran (Oxaethyliden), besonders bevorzugt Methyl und Spirocyclopropyl (Ethyliden);
R³: H, X, oder ω-gebundenes Nerol, Geraniol, Nerylaceton und Geranylaceton, und deren Derivate, besonders solche, die ganz oder teilweise hydriert oder oxidiert sind, vorzugsweise zum Epoxid und ω-, ω-7 oder (ω-8-Alkohol, oder in denen die primäre Alkoholfunktion in einen Aldehyd oder eine Gruppe X überführt oder in üblicher Weise geschützt wurde, und Kombinationen davon; bevorzugt sind für C1- C16-Bausteine des Epothilons B und seiner Derivate: ω-5/ω-6-Epoxide und ω-Alkohole, auch in Kombination; besonders bevorzugt solche vom Typ V und solche mit einer dem Epothilon B entsprechenden Stereochemie; bevorzugt für C1- C14-Bausteine des Epothilons B und seiner Derivate: ω-Alkohole des Geraniols und Nerols und deren Derivate, insbesondere jedoch die ω-Alkohole des ω-1/ω-2 hydrierten Geraniols und Nerols und deren Derivate;
M: H; Metalle (als Kationen), dabei vorzugsweise Cr, Zn, Li, Na, K, Mg, Mn, Fe, In, Sm, Co, Ti, besonders bevorzugt Cr(III); nichtmetallische Kationen, dabei vorzugsweise Ammonium-, Alkylammoniumionen und Pyridiniumionen und deren Derivate; und Kombinationen aller genannten Kationen und des Protons;
R*: verwendbare chirale Reste und Auxiliare umfassen, bei Ketonen vorzugsweise 1-Alkylbenzyl oder 1-Alkoxybenzyl, bei Estern, Amiden und Imiden vorzugsweise 1-Alkylbenzylamino oder 1-Alkylbenzyloxy-, Lactat- und Mandelatderivate, Monoterpenderivate (z. B. Oppolzer-Sultam, 8-Arylmenthyloxy etc.) oder N-gebundene Oxazolidone (Evans-Typ-Auxiliare), besonders bevorzugt 4-substituierte Oxazolidinone, jeweils in enantiomerenreiner, enantiomerenangereicherter oder racemischer Form, auch in Kombinationen; und übliche verwendbare chirale Reste und Auxiliare;
X: Halogen oder andere übliche Abgangsgruppen und deren Kombinationen, bevorzugt Cl, Br, I, O-Tosyl, O-Alkylphosphat, besonders bevorzugt Cl und Br;
Alkyl bezeichnet Kohlenwasserstoffe, auch verzweigte Isomere, mit 1-7 Kohlenstoffatomen;
Aryl bezeichnet Phenyl-, Benzyl und deren Derivate mit bis zu fünf Alkyl-, Alkoxy- oder Halogensubstituenten, bevorzugt jedoch solche mit bis zu drei Substituenten, besonders bevorzugt mit bis zu einem Substituenten; und Kombinationen davon.1. structural element, particularly suitable as a building block for the synthesis of epothilones and their derivatives,characterized in that the structural element is a compound having the general formula III,
G¹ : COO-alkyl, COO-aryl, COO-cycloalkyl, CO₂ M, CO₂ PG, CONH_n PG_2-n (n = 0-2), CONAlkyl₂ , COR² , COR *, CN; and combinations thereof, including those esters and amides which - e.g. B. via a conventional spacer - are connected to a polymer penetrable by the reagents, especially swellable derivatives of the Merrifield resin. CN, COO spacer polymer, CO₂ alkyl, CO₂ M, COR * are preferred, particularly preferably COR *, where G^{1 is} not - (C = O) C (CH₃ )₃ ;
G² : G¹ , CH₂ OR² , CH₂ OPG, CH (OR² )₂ , CH (O-PG)₂ , CH = N-PG; and combinations thereof; preferably COEt, CO₂ alkyl, COR *, CH (OPG)₂ , C (= O) C (CH₃ ) R³ , particularly preferably for II and in: COEt, C (= O) C (CH₃ ) R³ ; particularly preferred for IV: CO₂ alkyl, CO₂ M, CO₂ PG, COR *;
R¹ : H, F, alkyl, vinyl, cycloalkyl (3-7-membered), Oalkyl, CH_n F_3-n (n = 0-3), oxa cycloalkyl (3-7-membered) and combinations thereof, spiro -cycloalkyl (2 R² = alkylidene, total 3-7-membered) and oxaspirocycloalkyl (2 R² = oxa-alkylidene, total 3-7-membered), preferably H, methyl, ethyl, spirocyclopropyl (ethylidene) and spirooxirane (oxaethylidene) ), particularly preferably H;
R² : H, alkyl, vinyl, aryl, C_n F_3-n (n = 0-3), cycloalkyl (3-7-membered), Oalkyl, oxa cycloalkyl (3-7-membered) and combinations thereof, spiro -cycloalkyl (2 R² = alkylidene, total 3-7-membered) and oxaspirocycloalkyl (2 R² = oxa-alkylidene, total 3-7-membered), preferably H, methyl, ethyl, spirocyclopropyl (ethylidene) and spirooxirane (oxaethylidene) ), particularly preferably methyl and spirocyclopropyl (ethylidene);
R³ : H, X, or ω-bonded nerol, geraniol, nerylacetone and geranylacetone, and their derivatives, especially those which are fully or partially hydrogenated or oxidized, preferably to the epoxide and ω-, ω-7 or (ω-8 Alcohol, or in which the primary alcohol function has been converted into an aldehyde or a group X or has been protected in the customary manner, and combinations thereof; preferred for C1-C16 building blocks of epothilone B and its derivatives: ω-5 / ω-6 -Epoxides and ω-alcohols, also in combination; particularly preferred those of type V and those with a stereochemistry corresponding to epothilone B; preferred for C1-C14 building blocks of epothilone B and its derivatives: ω-alcohols of geraniol and nerol and their Derivatives, but especially the ω-alcohols of ω-1 / ω-2 hydrogenated geraniols and nerols and their derivatives;
M: H; Metals (as cations), preferably Cr, Zn, Li, Na, K, Mg, Mn, Fe, In, Sm, Co, Ti, particularly preferably Cr (III); non-metallic cations, preferably ammonium, alkylammonium and pyridinium ions and their derivatives; and combinations of all said cations and the proton;
R *: usable chiral radicals and auxiliaries include, for ketones preferably 1-alkylbenzyl or 1-alkoxybenzyl, for esters, amides and imides preferably 1-alkylbenzylamino or 1-alkylbenzyloxy, lactate and mandelate derivatives, monoterpene derivatives (e.g. Oppolzer- Sultam, 8-arylmenthyloxy etc.) or N-linked oxazolidones (Evans-type auxiliaries), particularly preferably 4-substituted oxazolidinones, in each case in enantiomerically pure, enantiomerically enriched or racemic form, also in combinations; and commonly used chiral residues and auxiliaries;
X: halogen or other customary leaving groups and their combinations, preferably Cl, Br, I, O-tosyl, O-alkyl phosphate, particularly preferably Cl and Br;
Alkyl denotes hydrocarbons, also branched isomers, with 1-7 carbon atoms;
Aryl denotes phenyl, benzyl and their derivatives with up to five alkyl, alkoxy or halogen substituents, but preferably those with up to three substituents, particularly preferably with up to one substituent; and combinations thereof.2. Strukturelement nach Anspruch 1, wobei ein Substituent in α-Stellung zur Alkoholfunktion nicht Wasserstoff ist, vorzugsweise sind jedoch zwei derartige Substituenten nicht Wasserstoff, besonders vorzugsweise befinden sich diese am selben α-Kohlenstoff d. h. ein Strukturelement mit wenigstens einem quartären Zentrum in α-Stellung zur Alkoholfunktion; und einer Akzeptorgruppe des Typs G¹ in β-Stellung, so daß eine Retroaldolreaktion, besonders unter Basen- oder Säurekatalyse, eintreten kann, wenn die Alkoholgruppe nicht geschützt ist.2. Structural element according to claim 1, wherein a substituent in the α-position to the alcohol function is not hydrogen, but preferably two such substituents are not hydrogen, particularly preferably they are located on the same α-carbon, ie a structural element with at least one quaternary center in α- Position on alcohol function; and an acceptor group of the type G¹ in the β-position, so that a retroaldol reaction, especially under base or acid catalysis, can occur if the alcohol group is not protected.3. Strukturelement nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Strukturelement eine Verbindung mit der allgemeinen Formel IV
ist, wobei G² vorzugsweise G¹ ist.3. Structural element according to claim 1 or 2, wherein the structural element is a compound with the general formula IV
where G^{2 is} preferably G¹ .4. Strukturelement nach Anspruch 1 bis 3, wobei R³ ≠ H ist, vorzugsweise solche, die sich von den unter R³ genannten Prenylverbindungen und ihren Derivaten ableiten, vorzugsweise die unter R³ hervorgehobenen.4. Structural element according to claim 1 to 3, wherein R³ ≠ H, preferably those derived from the prenyl compounds mentioned under R³ and their derivatives, preferably those highlighted under R³ .5. Strukturelement nach einer der Ansprüche 1 bis 4, wobei M gleich PG, und PG = Schutzgruppe = Allyl, Benzyl, Methyl, aktivierte Methylenderivate wie Methoxymethyl, Silylderivate, Cr(III); und - überwiegend für Alkoholfunktionen - auch Acyl, bei letzteren besonders bevorzugt Acetyl und Benzoyl und deren Derivate, und Borylgruppen, speziell solche die als Substituenten Aryl, Alkyl, OAlkyl oder reaktive Substituenten X tragen, wobei letztere auch ringschließend mit G¹ oder G² reagieren können, besonders auch unter Enolisierung der Ketogruppe in Verbindungen des Typs IV, umfaßt; bei III und IV ebenfalls solche Schutzgruppen, die G¹ und 3-Hydroxygruppe gleichzeitig schützen: Acetonide, Methylen, Silylenderivate, Cr(III); weitere übliche Schutzgruppen; und Kombinationen der vorgenannten Schutzgruppen.5. Structural element according to one of claims 1 to 4, wherein M is PG, and PG = protective group = allyl, benzyl, methyl, activated methylene derivatives such as methoxymethyl, silyl derivatives, Cr (III); and - predominantly for alcohol functions - also acyl, in the latter particularly preferred acetyl and benzoyl and their derivatives, and boryl groups, especially those which carry aryl, alkyl, Oalkyl or reactive substituents X, the latter also reacting in a ring with G¹ or G² may include, especially with enolization of the keto group in compounds of type IV; in the case of III and IV also protective groups which simultaneously protect G¹ and 3-hydroxy groups: acetonides, methylene, silylene derivatives, Cr (III); other usual protecting groups; and combinations of the aforementioned protective groups.6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel I
mit der Verbindung der Formel II
in Gegenwart eines oder mehrerer Metalle und/oder Metallsalze, gegebenenfalls unter Zusatz von Lösemitteln, Katalysatoren und/oder Modifikatoren zur Reaktion bringt.6. A process for the preparation of a compound according to claim 1 to 5, characterized in that the compound of formula I.
with the compound of formula II
in the presence of one or more metals and / or metal salts, optionally with the addition of solvents, catalysts and / or modifiers.7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Reaktionstemperatur -80°C bis +140°C umfaßt, vorzugsweise oberhalb von 0°C, bevorzugt bei Raumtemperatur, besonders bevorzugt 15°C bis 65°C.7. The method according to claim 6, wherein the reaction temperature comprises -80 ° C to + 140 ° C,preferably above 0 ° C, preferably at room temperature, particularly preferably15 ° C to 65 ° C.8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei geeignete Metalle vorzugsweise Li, Mg, Zn, In, Mn und Fe, auch in aktivierter Form, umfassen; und geeignete Metallsalze vorzugsweise anorganische oder organische Salze und/oder Komplexe oder Organometallverbindungen der Metallionen Ti(II), Ti(III), Cr(I), Cr(II), Sm(II), Co(I) und Fe(II) umfassen, insbesondere als Halogenid, Sulfat, Sulfonat, Alkanoat; Cyclopentdienylat und Phenylat, oder festphasen- oder polymergebunden; auch in Kombinationen; besonders vorzugsweise ist eine Cr(II)-Verbindung als Chlorid, Bromid, Acetat, Sulfat oder polymergebunden einsetzbar.8. The method according to claim 6 or 7, wherein suitable metals preferably Li, Mg, Zn, In,Mn and Fe, whether or not activated, include; and suitable metal salts are preferredinorganic or organic salts and / or complexes or organometallic compoundswhich comprise metal ions Ti (II), Ti (III), Cr (I), Cr (II), Sm (II), Co (I) and Fe (II),especially as halide, sulfate, sulfonate, alkanoate; Cyclopentdienylate and phenylate,or solid phase or polymer bound; also in combinations; especiallya Cr (II) compound is preferred as chloride, bromide, acetate, sulfate orpolymer-bound.9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei geeignete Katalysatoren Iodide; nicht reduzierbare gebräuchliche Lewissäuren, z. B. Lithiumsalze, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, die auch in situ bei der Bildung reduzierender Metallsalze mit LiAlH₄ entstehen können; Nickel(II)salze und nukleophile, redoxaktive Metallkomplexe, z. B. Vitamin B₁₂ und vergleichbare synthetische Co-komplexe, bevorzugt in amidischen Lösungsmitteln und Sulfolan; umfassen; bevorzugt werden bis zu 33 mol% des wasserfreien Katalysators eingesetzt, vorzugsweise mit 0.05-10 mol%, besonders vorzugsweise mit 0.1-5 mol%; reaktive Lewissäuren werden gegebenenfalls mit dem festen niedervalentem Salz bevorzugt vor Zugabe des Lösemittels vermischt9. The method according to any one of claims 6 to 8, wherein suitable catalysts iodides; non-reducible common Lewis acids, e.g. B. lithium salts, aluminum chloride, boron trifluoride, which can also arise in situ in the formation of reducing metal salts with LiAlH₄ ; Nickel (II) salts and nucleophilic, redox-active metal complexes, e.g. B. Vitamin B₁₂ and comparable synthetic co-complexes, preferably in amidic solvents and sulfolane; include; up to 33 mol% of the anhydrous catalyst are preferably used, preferably with 0.05-10 mol%, particularly preferably with 0.1-5 mol%; reactive Lewis acids are optionally mixed with the solid, low-valent salt, preferably before adding the solvent10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei Modifikatoren Iodide (M I), nicht reduzierbare gebräuchliche Lewissäuren, z. B. Lithiumsalze, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid; komplexierende Liganden, insbesondere auch chirale, besonders bidentate, und andere übliche verwendbare Liganden; sowie Koinbinationen aller genannten Zusätze, vorzugsweise in wasserfreien Zustand, umfassen; besonders vorzugsweise wasserfreies Lithiumiodid, Natriumiodid und Aluminiumchlorid.10. The method according to any one of claims 6 to 9, wherein modifiers iodides (M I), notreducible common Lewis acids, e.g. B. lithium salts, aluminum chloride,Boron trifluoride; complexing ligands, especially chiral, especially bidentate,and other commonly used ligands; as well as combinations of all of the aboveAdditives, preferably in the anhydrous state, include; particularly preferredanhydrous lithium iodide, sodium iodide and aluminum chloride. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 10, wobei Lösemittel Kohlenwasserstoffe (Alkane, Benzol und alkylierte Derivate), Ether, Methylenchlorid, Chloroform, chlorierte Aromaten, Alkohole, Ketone, Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dialkylcarbonsäureamide, Sulfolan, DMPU, Glymes, Alkyl- und Arylnitrile, Carbonsäureester, tertiäre Amine und Mischungen davon, vorzugsweise jedoch Methyl-tert.-butylether, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glymes, Sulfolan, DMSO, Ketone bis C₅, Dimethylformamid und -acetamid oder Acetonitril oder Mischungen davon, umfassen; besonders vorzugsweise sind möglichst wasserfreie Lösemittel einzusetzen.11. The method according to any one of claims 6 to 10, wherein solvents hydrocarbons (alkanes, benzene and alkylated derivatives), ethers, methylene chloride, chloroform, chlorinated aromatics, alcohols, ketones, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dialkylcarboxamides, sulfolane, DMPU , Glymes, alkyl and aryl nitriles, carboxylic acid esters, tertiary amines and mixtures thereof, but preferably methyl tert-butyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, Glymes, sulfolane, DMSO, ketones up to C₅ , dimethylformamide and acetamide or acetonitrile or mixtures thereof, include; Particularly preferably, water-free solvents are to be used.12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 6 bis 11, bei denen ein oder mehrere Metallsalze durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel in eine für das Verfahren verwendbare Oxidationsstufe übers wird; vorzugsweise erfolgt die Reaktion in situ oder gegebenenfalls der eigentlichen Reaktion vorhergehend.12. The method according to any one of the preceding claims 6 to 11, wherein one orseveral metal salts by reduction with a reducing agent in one for theProcess usable oxidation level is transferred; preferably theReaction in situ or possibly preceding the actual reaction.13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei geeignete Reduktionsmittel vorzugsweise elektrochemische Verfahren, Lithiumaluminiumhydrid und vergleichbare Hydride, metallisches Eisen oder Mangan in ihren verschiedenen Formen, besonders vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid und Zink umfassen.13. The method according to claim 12, wherein suitable reducing agents are preferredelectrochemical processes, lithium aluminum hydride and comparable hydrides,metallic iron or manganese in its various forms, particularly preferablyInclude lithium aluminum hydride and zinc.