Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 4-Amino-pyrimidin-Derivate der allgemeinen FormelThe present invention relates to 4-amino-pyrimidine derivatives of the generalmy formula
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, und deren Herstellung.their tautomers, their stereoisomers and their salts, in particular theirphysiologically acceptable salts with inorganic or organic acids orBases which have valuable pharmacological properties, in particularan inhibitory effect on tyrosine kinase-mediated signal transduction, deren use for the treatment of diseases, especially of tumorkung, and their production.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet mit der Maßgabe, daß die Verbindung 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(1-piperidinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin vom Schutzumfang ausgeschlossen ist,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe, in der der Phenylteil durch die Reste R₁ bis R₃ substituiert ist, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Alkyloxy-, C₃-₆-Cycloalkyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe und
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
A und B zusammen eine Brücke der FormelIn the above general formula I, with the proviso that the compound 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6- (1-piperidinyl) pyrido [3,4-d] pyrimidine is excluded from the scope,
Ra represents a hydrogen atom or a methyl group,
Rb is a substituted by the radicals R₁ to R₃ phenyl group or a Phenylal kylgruppe, in which the phenyl moiety is substituted by the radicals R₁ to R₃, wherein
R₁ is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, an alkyl, trifluoromethyl, ethenyl, ethynyl, alkyloxy, C₃-₆-cycloalkyl, trifluoromethoxy, cyano, amino, Al kylamino , Dialkylamino or nitro group,
R₂ is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or an alkyl group and
R₃ represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
A and B together form a bridge of the formula
-N=CRc-CH = CH-,
-CH = N-CRc = CH-,
-CH = CRc-N = CH-
-CH = CH-CRc = N- oder
-CH = N-CRc = N- bedeuten,-N = CRc -CH = CH-,
-CH = N-CRc = CH-,
-CH = CRc -N = CH-
-CH = CH-CRc = N- or
-CH = N-CRc = N-,
wobei jeweils das linke Ende dieser Brücken mit Position 5 und das rechte Ende dieser Brücken mit Position 6 des Pyrimidinringes verknüpft ist und in denen
Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Morpholinogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 1-Piperazinylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 3-Oxo-1-piperazinylgruppe,
eine 1-Piperazinylgruppe, die in 4-Stellung durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe, durch eine 3-Tetrahydrofuranyl-, 3-Tetrahydropyranyl-, 4-Tetrahydropyranyl-, 3-Pyrrolidinyl-, 1-Alkyl-3-pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 1-Alkyl-3-piperidinyl- oder 1-Alkyl-4-piperidinyl-Gruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch R₄ substituierte 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azacyclohept-1-yl-Gruppe, wobei
R₄ eine Hydroxy-, Alkyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Alkyloxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkyloxycarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkylalkylsulfonylamino-, C3-6-Cycloalkyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Pyrrolidinyl-, 1-Alkyl-pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, 1-Alkyl-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carb oxy-, Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl-, 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl- oder Cyanogruppe darstellt,
eine 1-Azetidinylgruppe, in der 2 Wasserstoffatome in 3-Stellung durch eine geradkettige Alkylenbrücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ersetzt sind, wobei in den vorstehend erwähnten Alkylenbrücken jeweils eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine 1-Pyrrolidinylgruppe, in der 2 Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, wobei in den vorstehend erwähnten Alkylenbrücken jeweils eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, in der 2 Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, wobei in den vorstehend erwähnten Alkylenbrücken jeweils eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder Alkyliminogruppe ersetzt sein kann,
oder Rc eine (R₅NR₆)-Gruppe darstellt, in der
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und
R₆ eine durch R₄ substituierte C5-7-Cycloalkylgruppe, wobei R₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 3-Tetrahydrofuranylgruppe,
eine 3- oder 4-Tetrahydropyranylgruppe,
eine 3-Pyrrolidinyl- oder 3- oder 4-Piperidinylgruppe, wobei das Ringstickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine Alkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkyloxycarbonyl-, C3-6-Cycloalkyl-, 3-Tetrahydrofuranyl-, 3- oder 4-Tetrahydropyranyl-, 3-Pyrrolidinyl-, 1-Alkyl-3-pyrrolidinyl-, 3- oder 4-Piperidinyl-, 1-Alkyl-3-piperidinyl- oder 1-Alkyl-4-pipendinyl-Gruppe substituiert sein kann,
eine durch den Rest R₄ substituierte C2-6-Alkylgruppe, wobei R₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 3- oder 4-Chinuclidinylgruppe oder
eine 3-Tropanyl- oder Desmethyl-3-tropanylgruppe darstellen,
sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.in each case the left end of these bridges is linked to position 5 and the right end of these bridges to position 6 of the pyrimidine ring and in which
Rc represents an optionally substituted by one or two alkyl groups Morpholi nogruppe,
an optionally substituted by one or two alkyl groups 1-piperazinyl group,
an optionally substituted by one or two alkyl groups 3-oxo-1-pipe razinylgruppe,
a 1-piperazinyl group which is in the 4-position by a C3-6 cycloalkyl group, by a 3-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydropyranyl, 4-tetrahydropyranyl, 3-pyrrolidinyl, 1-alkyl-3-pyrrolidinyl , 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 1-alkyl-3-piperidinyl or 1-alkyl-4-piperidinyl group,
an optionally substituted by R₄ 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidine yl or 1-azacyclohept-1-yl group, wherein
R₄ is a hydroxy, alkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylcarbonylamino, N, N-alkyl-alkylcarbonylamino, 2-oxo-1-pyrrolidinyl, 2-oxo-1-piperidinyl, alkyl oxycarbonylamino, N-alkyl-alkyloxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, N-alkylalkylsulfonylamino, C3-6 -cycloalkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, 1-alkylpyrrolidinyl, piperidinyl, 1-alkylpiperidinyl , Morpholino, 1-piperadinyl, 4-alkyl-1-piperazinyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, carboxy, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, Represents 1-piperidinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl, 4-alkyl-1-piperazinylcarbonyl or cyano group,
a 1-azetidinyl group in which 2 hydrogen atoms in the 3-position are replaced by a straight-chain alkylene bridge having 4 or 5 carbon atoms, wherein in the above-mentioned alkylene bridges in each case a methylene group by an oxygen atom or by an imino or N-alkyl imino group can be replaced,
a 1-pyrrolidinyl group in which 2 hydrogen atoms on the carbon skeleton are replaced by a straight-chain alkylene bridge, this bridge containing 3 to 5 carbon atoms, if the two hydrogen atoms are on the same carbon atom, or contains 3 or 4 carbon atoms, if the two hydrogen atoms are on adjacent carbon atoms, or contains 2 or 3 carbon atoms, when the two hydrogen atoms are on carbon atoms separated by an atom, wherein in the above-mentioned alkylene bridges each represent a methylene group through an oxygen atom or through an imino or N-alkyl-imino group can be replaced,
a 1-piperidinyl group in which 2 hydrogen atoms on the carbon skeleton are replaced by a straight-chain alkylene bridge, this bridge containing 3 to 5 carbon atoms when the two hydrogen atoms are on the same carbon atom or containing 3 or 4 carbon atoms when the two are hydrogen atoms are on adjacent carbon atoms, or contains 2 or 3 carbon atoms when the two hydrogen atoms are on carbon atoms separated by an atom or containing 1 or 2 carbon atoms when the two hydrogen atoms are on carbon atoms which are replaced by two Atoms are separated, wherein in the abovementioned alkylene bridges in each case a methylene group may be replaced by an oxygen atom or by an imino or alkyl imino group,
or Rc represents a (R₅NR₆) group in which
R₅ is a hydrogen atom or an alkyl group, and
R₆ is a C5-7 cycloalkyl group substituted by R₄, wherein R₄ is defined as mentioned above,
a 3-tetrahydrofuranyl group,
a 3- or 4-tetrahydropyranyl group,
a 3-pyrrolidinyl or 3- or 4-piperidinyl group, wherein the ring nitrogen atom of the aforementioned groups are each represented by an alkyl, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, alkyloxycarbonyl, C3-6 -cycloalkyl, 3-tetrahydrofuranyl, 3 or 4-tetrahydropyranyl, 3-pyrrolidinyl, 1-alkyl-3-pyrrolidinyl, 3- or 4-piperidinyl, 1-alkyl-3-piperidinyl or 1-alkyl-4-pipendinyl group can
a substituted by the radical R₄ C2-6 alkyl group, wherein R₄ is defined as mentioned above,
a 3- or 4-quinuclidinyl group or
represent a 3-tropanyl or desmethyl-3-tropanyl group,
and, unless otherwise stated, the above-mentioned alkyl moieties depending Weil contain 1 to 4 carbon atoms.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Cyclopropyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Nitro- oder Aminogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
A und B zusammen eine Brücke der FormelHowever, preferred compounds of the above general formula I are those in which
Ra represents a hydrogen atom or a methyl group,
Rb is a substituted by the radicals R₁ to R₃ phenyl group, wherein
R₁ is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl, ethyl, tri fluoromethyl, methoxy, cyclopropyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro or amino group,
R₂ is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
R₃ represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
A and B together form a bridge of the formula
-N = CRc-CH = CH-,
-CH = N-CRc=CH-,
-CH = CRc-N = CH-,
-CH = CH-CRc = N- oder
-CH = N-CRc = N- bedeuten,-N = CRc -CH = CH-,
-CH = N-CRc = CH-,
-CH = CRc -N = CH-,
-CH = CH-CRc = N- or
-CH = N-CRc = N-,
wobei jeweils das linke Ende dieser Brücken mit Position 5 und das rechte Ende dieser Brücken mit Position 6 des Pyrimidinringes verknüpft ist und in denen
Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte Morpholinogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 1-Piperazinylgruppe,
eine in 3-Stellung durch R₄ substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe oder eine in 3- oder 4-Stellung durch R₄ substituierte 1-Piperidinylgruppe, wobei
R₄ eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Pyrrolidinyl-, 1-Methylpyrrolidinyl-, Piperidinyl-, 1-Methylpiperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1-pipernzinyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, oder Morpholinocarbonylgruppe darstellt,
oder eine (R₅NR₆)-Gruppe, in der
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe und
R₆ eine durch R₄ substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei R₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 3-Pyrrolidinyl- oder 3- oder 4-Piperidinylgruppe, wobei das Ringstickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine Methyl-, Ethyl-, C1-4-Alkyloxycarbonyl-, Acetyl- oder Methylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine durch den Rest R₄ substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei R₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 3- oder 4-Chinuclidinylgruppe oder
eine 3-Tropanylgruppe darstellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.in each case the left end of these bridges is linked to position 5 and the right end of these bridges to position 6 of the pyrimidine ring and in which
Rc is a morpholoyl group optionally substituted by one or two methyl groups,
an optionally substituted by one or two methyl groups 1-piperazine ylgruppe,
a 1-pyrrolidinyl group substituted in the 3-position by R₄ or a 1-piperidinyl group substituted in the 3- or 4-position by R₄, wherein
R₄ is an amino, methylamino, dimethylamino, pyrrolidinyl, 1-methylpyrrolidinyl, piperidinyl, 1-methylpiperidinyl, morpholino, 1-piperazinyl, 4-methyl-1-piperzinyl, hydroxy, methoxy, Represents carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, dimethylaminocarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1-piperidinylcarbonyl or morpholino carbonyl group,
or a (R₅NR₆) group in which
R₅ is a hydrogen atom or a methyl or ethyl group and
R₆ is a cyclopentyl or cyclohexyl group substituted by R₄, wherein R₄ is defined as mentioned above,
a 3-pyrrolidinyl or 3- or 4-piperidinyl group, wherein the ring nitrogen atom of the aforementioned groups may be substituted by a methyl, ethyl, C1-4 alkyl oxycarbonyl, acetyl or methylsulfonyl group,
a substituted by the radical R₄ C2-4 alkyl group, wherein R₄ is defined as mentioned above,
a 3- or 4-quinuclidinyl group or
represent a 3-tropanyl group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Aminogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
A und B zusammen eine Brücke der FormelHowever, particularly preferred compounds of the above general formula I are those in which
Ra is a hydrogen atom,
Rb is a substituted by the radicals R₁ to R₃ phenyl group, wherein
R₁ is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl or amino group,
R₂ is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom
R₃ represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
A and B together form a bridge of the formula
-N = CRc-CH = CH-
-CH = N-CRc = CH-,
-CH = CRc-N = CH-
-CH = CH-CRc = N- oder
-CH = N-CRc = N- bedeuten,-N = CRc -CH = CH-
-CH = N-CRc = CH-,
-CH = CRc -N = CH-
-CH = CH-CRc = N- or
-CH = N-CRc = N-,
wobei jeweils das linke Ende dieser Brücken mit Position 5 und das rechte Ende dieser Brücken mit Position 6 des Pyrimidinringes verknüpft ist und in denen
Rc eine Morpholinogruppe,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, Piperidinyl- oder 1-Methylpiperidinylgruppe substituiert ist,
oder eine (R₅NR₆)-Gruppe, wobei
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R₆ eine Cyclohexylgruppe, die durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Morpholinocarbonyl- oder Hydroxygruppe substituiert ist,
eine 3- oder 4- Piperidinylgruppe, wobei das Ringstickstoffatom jeweils durch eine Methyl-, Ethyl- oder C1-4-Alkyl-oxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Aminogruppe substituierte C2-4-Alkylgruppe, oder
eine 3-Chinuclidinylgruppe darstellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.in each case the left end of these bridges is linked to position 5 and the right end of these bridges to position 6 of the pyrimidine ring and in which
Rc is a morpholino group,
a 1-piperidinyl group which is substituted in the 3- or 4-position by an amino, piperidinyl or 1-methylpiperidinyl group,
or a (R₅NR₆) -group, where
R₅ is a hydrogen atom or a methyl group and
R₆ is a cyclohexyl group which is substituted by a carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, morpholinocarbonyl or hydroxy group,
a 3- or 4-piperidinyl group, wherein the ring nitrogen atom may each be substituted by a methyl, ethyl or C1-4 alkyl-oxycarbonyl group,
an amino group substituted C2-4 alkyl group, or
represent a 3-quinuclidinyl group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:As particularly preferred compounds, the following may be mentioned, for example:
und deren Salze.and their salts.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelThe compounds of general formula I can be prepared, for example, by following the methods:
Reaction of a compound of the general formula
in der
Ra und Rb wie eingangs definiert sind, A′ und B′ zusammen eine Brücke der Formelin the
Ra and Rb are as defined above, A 'and B' together form a bridge of the formula
-N = CZ₁-CH = CH-,
-CH = N-CZ₁ = CH-,
-CH = CZ₁-N = CH-,
-CH = CH-CZ₁ = N- oder
-CH = N-CZ₁ = N- bedeuten,-N = CZ₁-CH = CH-,
-CH = N-CZ₁ = CH-,
-CH = CZ₁-N = CH-,
-CH = CH-CZ₁ = N- or
-CH = N-CZ₁ = N-,
in denen
Z₁ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe wie ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, Phenoxy-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Ethylsulfonylgruppe darstellt und jeweils das linke Ende dieser Brücken mit Position 5 und das rechte Ende dieser Brücken mit Position 6 des Pyrimidinringes verknüpft ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelin which
Z₁ is a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxy, mercapto, sulfinyl or sulfonyl group such as a fluorine, chlorine or bromine atom, a methoxy, ethoxy, phenoxy, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, methylsulfonyl or Ethyl sulfonyl represents and in each case the left end of these bridges with position 5 and the right end of these bridges is linked to position 6 of the pyrimidine ring, with a compound of the general formula
X₁-H (III)X₁-H (III)
in der
X₁ einen der für Rc eingangs erwähnten Reste darstellt.in the
X₁ represents one of the radicals mentioned above for Rc .
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären organischen Base, z. B. Triethylamin oder Pyridin, wobei letztere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie eines Kupfersalzes, eines entsprechenden Amin-hydrohalogenids oder Alkalihalogenids bei Temperaturen zwischen 0 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden.The reaction is conveniently carried out in a solvent such as isopropanol,Butanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene, dimethylformamide, N-methylpyrrolidin-2-one, dimethylsulfoxide, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic base,z. Sodium carbonate or potassium hydroxide, or a tertiary organic base,z. As triethylamine or pyridine, the latter at the same time as a solventcan serve, and optionally in the presence of a reaction acceleratorsuch as a copper salt, a corresponding amine hydrohalide or alkalihalides at temperatures between 0 and 180 ° C, but preferably at Temtemperatures between 20 and 150 ° C, carried out. However, the implementation can alsowithout solvent or in an excess of the compound used the allto be carried out according to formula III.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der Formel I übergeführt werden.If, according to the invention, a compound of the general formula I which contains an amino or imino group is obtained, this can be converted into a corresponding alkyl compound of the general formula I by alkylation or reductive alkylation or
a compound of general formula I, which holds a carboxy or ester group ent, it can be converted by amidation into a corresponding amide of formula I.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z. B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The subsequent alkylation is optionally in a solvent or Lömixture of agents such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorinebenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with an alkyliesuch as a corresponding halide or sulfonic acid ester, for. B. withMethyl iodide, ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride, optionally in Gepresence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganicBase expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferablyat temperatures between 0 and 100 ° C, carried out.
Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer entsprechenden Carbonylverbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd oder Aceton in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung kann jedoch auch in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt werden.The subsequent reductive alkylation is carried out with a corresponding CarbonylverBond such as formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde or acetone in the presencea complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or Natriumcyanoborohydride expediently at a pH of 6-7 and at roomtemperature or in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. B. with hydrogen inPresence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 barcarried out. However, methylation can also occur in the presence of formic acidas a reducing agent at elevated temperatures, eg. B. at temperatures between 60and 120 ° C, are performed.
Die nachträgliche Amidierung wird durch Umsetzung eines entsprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxybenztriazol und gegebenfalls in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.Subsequent amidation is carried out by reacting a corresponding reaktionable carboxylic acid derivative with a corresponding amine, if appropriatein a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran or dioxane, the oneset amine can simultaneously serve as a solvent, optionally in countera tertiary organic base or in the presence of an inorganic baseor with an appropriate carboxylic acid in the presence of a dehydratingthe means, for. In the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride,Trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole and optionally in the presenceof 4-dimethylaminopyridine, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphinephin / carbon tetrachloride, expediently at temperatures between 0 and150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C performed.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Amino- oder Iminogruppen oder Carboxygruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the reactions described above, if necessary existingne reactive groups such as amino or imino groups or carboxy groups duringthe implementation are protected by conventional protecting groups, which according to theImplementation be split off again.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.For example, the protecting group for an amino or imino group is the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and, additionally, the phthalyl group for the amino group .
as protecting groups for a carboxy group the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group into consideration.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Methanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.The optional subsequent cleavage of a used protective moiety hefollows, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for. In water,Methanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / whatin the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acidor in the presence of an alkali metal base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide oraprotic, z. In the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.The cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or Benzyloxycarbonylrestes takes placehowever, for example, hydrogenolytically, e.g. B. with hydrogen in the presence of aCatalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol,Ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of aAcid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferablyat temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to7 bar, but preferably from 3 to 5 bar. The cleavage of a 2,4-diHowever, methoxybenzylrestes preferably takes place in trifluoroacetic acid in the presencefrom anisole.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.The cleavage of a tert-butyl or tert-Butyloxycarbonylrestes is preferredby treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid orby treatment with iodotrimethylsilane optionally using a Lösuch as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.The cleavage of a trifluoroacetyl radical is preferably carried out by treatment withan acid such as hydrochloric acid optionally in the presence of a solvent such as Acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C or by treatment withSodium hydroxide, if appropriate in the presence of a solvent such as tetrahydrofuranat temperatures between 0 and 50 ° C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.The cleavage of a phthalyl radical is preferably carried out in the presence of hydrazin or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in oneSolvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxaneTemperatures between 20 and 50 ° C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.Furthermore, the compounds of general formula I obtained, as alreadywas mentioned in the beginning, in their enantiomers and / or diastereomersbe separated. For example, cis / trans mixtures can be incorporated into their cis and transtrans isomers, and compounds having at least one optically active carbonbe separated into their enantiomers.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.For example, the cis- / trans-mixtures obtained can be replaced by Chromatographie in their cis and trans isomers, the obtained compounds ofgeneral formula I, which occur in racemates, according to knownMethods (see Allinger N.L. and Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6,Wiley Interscience, 1971)) in their optical antipodes and compounds of thegeneral formula I having at least 2 asymmetric carbon atomsReason for their physicochemical differences according to known Memethods, eg B. by chromatography and / or fractional crystallization, in theirDiastereomers separate, which, if they are obtained in racemic form, thenas mentioned above can be separated into the enantiomers.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.The enantiomer separation is preferably carried out by column separation on chiralPhases or by recrystallization from an optically active solvent orby reacting with one, with the racemic compound salts or derivatives such asz. As esters or amides-forming optically active substance, in particular acidsand their activated derivatives or alcohols, and separating it in this wayholding diastereomeric salt mixture or derivative, for. B. due to versolubility, wherein from the pure diastereomeric salts or Derivaten the free antipodes are released by the action of appropriate meanscan. Particularly common, optically active acids are, for. B. the D andL-forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-toluenoic acid, applesacid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid orChina acid. As an optically active alcohol, for example, (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in amides, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl into consideration.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the resulting compounds of formula I in their salts, espespecially for pharmaceutical use in their physiologically acceptableSalts with inorganic or organic acids, are converted. As acidsFor this purpose, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfoneacid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid,Citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe beispielsweise WO 95/19774).The compounds of the general formulas II and II used as starting materialsIII are partially known from the literature or you get these after literature per seth method (see for example WO 95/19774).
Wie bereits eingangs erwährit, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine spezifische Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Ligandenbindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.As already mentioned at the beginning, the compounds according to the invention have thegeneral formula I and their physiologically acceptable salts valuable pharmaEcological properties, in particular a specific inhibitory effect on thesignal trans. mediated by the epidermal growth factor receptor (EGF-R)This, for example, by an inhibition of ligand binding, theReceptor dimerization or the tyrosine kinase itself can be effected. exceptit is possible that the signal transmission to farther down Komcomponents is blocked.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin-3- (IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen humanen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc genannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. Z, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).The biological properties of the new compounds were tested as follows:
The inhibition of EGF-R-mediated signal transmission can e.g. B. can be detected with cells that express human EGF-R and their survival and proliferation of stimulation by EGF or TGF-alpha depends. Here, an interleukin-3 (IL-3) dependent cell line of murine origin was used, which was genetically engineered to express functional human EGF-R. The proliferation of these cells called F / L-HERc can therefore be stimulated either by murine IL-3 or by EGF (see by Rüden, T. et al., EMBO J. Z, 2749-2756 (1988) and Pierce, JH et al., Science, 239, 628-631 (1988)).
Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zellinie FDC-P1, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152. 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen verwendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden rekombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al., EMBO J. z, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques Z, 980-990 (1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.The starting material for the F / L-HERc cells was the cell line FDC-P1, whosePreparation of Dexter, T.M. et al. in J. Exp. Med. 152. 1036-1047 (1980)ben was. Alternatively, however, other growth factor-dependent cellsSee, for example, Pierce, J.H. et al., Science 239: 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) and Alexander, W.S. et al. inEMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). For the expression of the human EGF-R cDNA (seeUllrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) were recombinant retrovirusesused as described in Rüden, T. et al., EMBO J. Z, 2749-2756 (1988),with the difference that for the expression of the EGF-R cDNA the retroviral vectorLXSN (see Miller, A.D. et al., BioTechniques Z, 980-990 (1989))and as a packaging cell the line GP + E86 (see Markowitz, D. et al.Virol. 62, 1120-1124 (1988)).
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (Bio-Whittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO₂ kultiviert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 10⁴ Zellen pro Vertiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen entweder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al.in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.The test was carried out as follows:
F / L-HERc cells were transfected into RPMI / 1640 medium (BioWhittaker) supplemented with 10% fetal bovine serum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamine (Bio-Whittaker), standard antibiotics and 20 ng / ml human EGF (Promega), cultured at 37 ° C and 5% CO₂. To investigate the inhibitory activity of the compounds according to the invention, 1.5 × 10 cells per well were cultured in triplicates in 96-well plates in the above medium (200 μl), proliferation of the cells either with EGF (20 ng / ml) or murine IL-3 was stimulated. As a source of IL-3, culture supernatants of the cell line X63 / mIL-3 were used (see Karasuyama, H. et al., Eur. J. Immunol., 18, 97-104 (1988)). The compounds according to the invention were dissolved in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) and added to the cultures in various dilutions, the maximum DMSO concentration being 1%. The cultures were incubated for 48 hours at 37 ° C.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O.D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Proliferation der Zellen zu 50% hemmt (IC₅₀), abgeleitet. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:To determine the inhibitory activity of the compounds according to the invention the relative cell number of the Cell Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) was measured in OD units. The relative cell count was calculated as a percentage of the control (F / LHERc cells without inhibitor) and the drug concentration, which inhibits the proliferation of the cells to 50% (IC₅₀), derived. The following results were obtained:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen werden. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metastasierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese).The compounds of general formula I according to the invention thus inhibit theSignal transduction by tyrosine kinases, as exemplified by the human EGF Rezeptors has been shown, and are therefore useful for the treatment of pathophysiologicalProcesses that are caused by hyperfunction of tyrosine kinases. Theare z. B. benign or malignant tumors, especially epithelial and tumorsneuroepithelial origin, metastasis and abnormal proliferationvascular endothelial cells (neoangiogenesis).
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis), inflammatonscher Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc.In addition, the compounds of general formula I and their physiologisch compatible salts are used for the treatment of other diseases,which are caused by aberrant function of tyrosine kinases, such as. Epidermal hyperproliferation (psoriasis), inflammatory processes, diseasesof the immune system, hyperproliferation of hematopoietic cells etc.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclophosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.Due to their biological properties, the compounds of the invention canalone or in combination with other pharmacologically active compoundsbe applied, for example in tumor therapy in monotherapyor in combination with other anti-tumor therapeutics, for example in Komcombination with topoisomerase inhibitors (eg, etoposide), mitotic inhibitors (eg, Vinblastin), nucleic acid-interacting compounds (eg, cis-platin, cyclophosphamide, adriamycin), hormone antagonists (eg tamoxifen), inhibitors metabolic processes (eg 5-FU etc.), cytokines (eg interferons), antibodies etc.These combinations can be administered either simultaneously or sequentiallythe.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/g verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.In the pharmaceutical application, the inventive compounds areusually in warm-blooded vertebrates, especially humans,in dosages of 0.01-100 mg / kg body weight, preferably 0.1-15 mg / gused. For administration, these are administered with one or more usual inerten carriers and / or diluents, eg. With cornstarch, lactose,Cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, Zitronic acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerine, water / sorbitol,Water / polyethylene glycol, propylene glycol, stearyl alcohol, carboxymethyl celluloseor fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures inusual galenic preparations such as tablets, Drag'es, capsules, powder, Suspenions, solutions, sprays or suppositories.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:The following examples are intended to illustrate the present invention without referenceto restrict these:
230 mg 7-Fluor-4-hydroxy-pyrido[4,3-d]pyrimidin werden in 10 ml Phosphoroxychlorid 3.5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid gelöst und mit 25 ml gesättigter Natriumcarbonat-Lösung 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Zu dieser Lösung werden 1.26 g 3-Chlor-4-fluoranilin, 20 mg 3-Chlor-4-fluoranilin-hydrochlorid und 5 ml Isopropanol zugegeben. Das Methylenchlorid wird im Vakuum entfernt und das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand zweimal mit je 100 ml Petrolether gerührt. Der im Petrolether unlösliche Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt.
Ausbeute: 100 mg (25% der Theorie),
Schmelzpunkt: 290-295°C (Zersetzung; bei ca. 250°C tritt Veränderung der Kristallstruktur ein)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)230 mg of 7-fluoro-4-hydroxy-pyrido [4,3-d] pyrimidine are refluxed in 10 ml of phosphorus oxychloride for 3.5 hours. The reaction mixture is concentrated, the residue dissolved in 100 ml of methylene chloride and stirred with 25 ml of saturated sodium carbonate solution for 15 minutes. The organic phase is separated and the aqueous phase extracted twice with 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water and dried over magnesium sulfate. 1.26 g of 3-chloro-4-fluoroaniline, 20 mg of 3-chloro-4-fluoroaniline hydrochloride and 5 ml of isopropanol are added to this solution. The methylene chloride is removed in vacuo and the reaction mixture is stirred for one hour at room temperature. The mixture is concentrated to dryness and the residue is stirred twice with 100 ml of petroleum ether. The insoluble in petroleum ether residue is purified by chromatography on a silica gel column.
Yield: 100 mg (25% of theory),
Melting point: 290-295 ° C (decomposition, at about 250 ° C changes in the crystal structure occurs)
Rf value: 0.50 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:Analogously to Example I, the following compounds are obtained:
100 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-fluor-pyrido[4,3-d]pyrimidin und 202 mg 4-Aminopiperidin werden in 3 ml Isopropanol 4 Stunden bei 90°C und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohgemisch wird direkt auf einer Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak (9 : 1 : 0.1) gereinigt.
Ausbeute: 65 mg (51% der Theorie),
Schmelzpunkt: 231-233°C
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 4 : 1 : 0.1)
Massenspektrum: M⁺ = 372/4.100 mg of 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -7-fluoro-pyrido [4,3-d] pyrimidine and 202 mg of 4-aminopiperidine are dissolved in 3 ml of isopropanol at 90 ° C. for 4 hours Stirred for 18 hours at room temperature. The crude mixture is directly on a silica gel column with methylene chloride / methanol / conc. aqueous ammonia (9: 1: 0.1).
Yield: 65 mg (51% of theory),
Melting point: 231-233 ° C
Rf value: 0.25 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia = 4: 1: 0.1)
Mass spectrum: M⁺ = 372/4.
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:Analogously to Example 1, the following compounds are obtained:
186 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(1-tert.butyloxycarbonyl-4-pipe-ridinyl)amino]-pyrido(4,3-d]pyrimidin, 2 ml Methylenchlorid und 2 ml Trifluoressigsäure werden 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird zur Trockne eingeengt, in 5 ml Wasser aufgenommen und mit 1 N Natronlauge alkalisch gestellt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 70°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 115 mg (78% der Theorie),
Schmelzpunkt: 265-267°C
Rf-Wert: 0.50 (Reversed Phase Kieselgel; Acetonitril/Wasser (1 : 1) + 1% Trifluoressigsäure.186 mg of 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -7 - [(1-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) -amino] -pyrido (4,3-d] pyrimidine, 2 ml Methylene chloride and 2 ml of trifluoroacetic acid are stirred at room temperature for 1 hour, concentrated to dryness, taken up in 5 ml of water and made alkaline with 1N sodium hydroxide solution After stirring at room temperature for 30 minutes, the precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried at 70.degree C dried in vacuo.
Yield: 115 mg (78% of theory),
Melting point: 265-267 ° C
Rf value: 0.50 (reversed phase silica gel, acetonitrile / water (1: 1) + 1% trifluoroacetic acid.
Analog Beispiel 2 wird folgende Verbindung erhalten:Analogously to Example 2, the following compound is obtained:
210 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(trans-4-(methoxycarbonyl)cyclo-hexyl]amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidin in 2 ml Methanol werden mit 2 ml 1 N Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 2.1 ml 1 N Salzsäure zugegeben und das Methanol im Vakuum abgezogen. Nach Zugabe von 5 ml Wasser wird 30 Minuten im Eisbad gerührt, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 170 mg (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: 306-310°C
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Essigester).210 mg of 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -7 - [(trans-4- (methoxycarbonyl) -cyclo-hexyl] -amino] -pyrido [4,3-d] pyrimidine in 2 ml of methanol 2 ml of 1N sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature 2.1 ml of 1 N hydrochloric acid are added and the methanol is stripped off in vacuo After 5 ml of water are added, the mixture is stirred in an ice bath for 30 minutes, the precipitate is filtered off with suction Washed ice water and dried.
Yield: 170 mg (84% of theory),
Melting point: 306-310 ° C
Rf value: 0.10 (silica gel, ethyl acetate).
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:Analogously to Example 3, the following compounds are obtained:
Zu einer Lösung von 140 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(trans-4-carboxycyclohexyl)amino]-pyrido-[4,3-d]pyrimidin in 1 ml Dimethylformamid werden 135 mg 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat,- 0,19 ml Triethylamin und 0.06 ml Morpholin zugegeben und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 10 ml Wasser zugesetzt und 20 Minuten gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 130 mg (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: 278-283°C
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 6 : 1).To a solution of 140 mg of 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -7 - [(trans-4-carboxycyclohexyl) amino] -pyrido [4,3-d] pyrimidine in 1 ml Dimethylformamide 135 mg of 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, - added 0.19 ml of triethylamine and 0.06 ml of morpholine and stirred at room temperature for 1.5 hours. 10 ml of water are added and stirred for 20 minutes. The precipitate is filtered off, washed with water and dried at 60 ° C in a vacuum.
Yield: 130 mg (82% of theory),
Melting point: 278-283 ° C
Rf value: 0.54 (silica gel, methylene chloride / methanol = 6: 1).
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:The following compounds are obtained analogously to Example 4:
Zu einer Suspension von 365 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(4-piperidinyl)piperidin-1-yl]-pyrido[4,3-d]pyrimidin in 30 ml Methanol werden 0.07 ml 37%ige Formalinlösung und 57 mg Natriumcynborhydrid zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 10 ml Methylenchlorid zugesetzt und 3 Stunden gerührt. Danach wird zur Trockene eingeengt, 15 ml Wasser zugesetzt und 30 Minuten gerührt. Der Rückstand wird abgesaugt und durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak (9 : 1 : 0,1) gereinigt.
Ausbeute: 196 mg (52% der Theorie),
Schmelzpunkt: 291-292°C
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 6 : 1 : 0,1).To a suspension of 365 mg of 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -7- [4- (4-piperidinyl) -piperidin-1-yl] -pyrido [4,3-d] pyrimidine in 30 ml of methanol, 0.07 ml of 37% formalin solution and 57 mg of sodium cyanoborohydride are added. After stirring for 30 minutes at room temperature, 10 ml of methylene chloride are added and stirred for 3 hours. It is then evaporated to dryness, added 15 ml of water and stirred for 30 minutes. The residue is filtered off with suction and purified by chromatography over a silica gel column with methylene chloride / methanol / conc. aqueous ammonia (9: 1: 0.1).
Yield: 196 mg (52% of theory),
Melting point: 291-292 ° C
Rf value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 6: 1: 0.1).
Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhaltenAnalogously to Example 5, the following compounds are obtained
1 Drag´ekern enthält:1 drag core contains:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt.The active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and half of the stated amount of magnesium stearate. On a tabletting machines compacts are prepared with a diameter of about 13 mm, these are ground on a suitable machine through a sieve with a mesh size of 1.5 mm and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tabletting machine into tablets of the desired shape.
Core weight: 230 mg
Stamp: 9 mm, curved.
Die so hergestellten Drag´ekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdrag´es werden mit Bienenwachs geglänzt.
Drag´egewicht: 245 mg.The Drag'ekerne thus prepared are coated with a film which consists wesent union of hydroxypropylmethylcellulose. The finished film drags are shone with beeswax.
Drag'e weight: 245 mg.
1 Tablette enthält:1 tablet contains:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After screening of the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack oven at 50 ° C is again sieved (1.5 mm mesh) and the lubricant mixed. The ready-to-use mixture is processed into tablets.
Tablet weight: 220 mg
Diameter: 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.
1 Tablette enthält:1 tablet contains:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.The active substance mixed with milk sugar, corn starch and silicic acid is mixed witha 20% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and moistened with a sieve1.5 mm mesh size.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach.The granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve and mixed with the stated amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.
Tablet weight: 300 mg
Stamp: 10 mm, flat.
1 Kapsel enthält:1 capsule contains:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.The active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm Ma mesh size and mixed homogeneously in a suitable device. The final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
Capsule filling: approx. 320 mg
Capsule shell: hard gelatin capsule size 1.
1 Zäpfchen enthält:1 suppository contains:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.After the suppository mass has melted, the active ingredient in it becomes homogeneousdistributed and poured the melt into pre-cooled molds.
100 ml Suspension enthalten:100 ml suspension contain:
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.Dest. Water is heated to 70 ° C. Here is dissolved with stirring p-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester and glycerol and Carboxymethylcellu loose sodium salt. It is cooled to room temperature and added with stirring, the active ingredient and dispersed homogeneously. After addition and dissolution of the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated to vent with stirring.
5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
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