Die Erfindung betrifft substituierte Phenylimidazolderivate und Pyridylimidazolderivate sowie deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere deren Verwendung als Stickstoffmonoxidsynthase-Inhibitoren.The invention relates to substituted phenylimidazole derivatives and pyridylimidazole derivativesas well as their manufacture and use in pharmaceuticals, in particular their useas nitric oxide synthase inhibitors.
Es ist bekannt, daß zu den Enzymen mit Hämoglobingruppe im aktiven Zentrum Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) gehört, und daß Phenylimidazol an diese bindet.It is known that one of the enzymes with a hemoglobin group in the active centerBelongs to nitric oxide synthase (NOS) and that phenylimidazole binds to this.
Es wurde nun gefunden, daß die Affinität von Imidazolderivaten an NOS in nicht vorhersehbarer Weise erhöht werden kann, wenn diese geeignete Substituenten tragen. Man erhält Verbindungen, die selektiv in sehr geringen Konzentrationen (IC₅₀) die induzierbare, humane Stickstoffmonoxid-Synthase (hiNOS) hemmen und mit ausgezeichneter Wirksamkeit in vivo aufwarten.It has now been found that the affinity of imidazole derivatives to NOS in notcan be increased in a predictable manner if they carry suitable substituents. Mancontains compounds which selectively in very low concentrations (IC₅₀) the inducible,inhibit human nitric oxide synthase (hiNOS) and with excellent effectivenessin vivo.
Die selektiven Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren eignen sich als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems wie Multipler Sklerose in allen Verlaufsformen, Alzheimersche Krankheit, HIV-Demenzia, Amyotrophe Lateralsklerose und vergleichbaren sklerotischen Erkrankungen, cerebraler Ischaemie und anderer neurodegenerativen Erkrankungen. Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Krankheiten wie Sepsis oder septischem Schock, Hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), zur Behandlung autoimmuner und/oder inflammatorischer Erkrankungen wie rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, von insulinabhängigem Diabetes Mellitus (IDDM), entzündlicher Erkrankung des Beckens/Darms (bowel disease), von Meningitis, Glomerulonephritis, akuten und chronischen Lebererkrankungen, Erkrankungen durch Abstoßung (beispielsweise zur Immunsuppression bei Transplantationen wie allogenen Herz-, Nieren- oder Lebertransplantationen) oder entzündlichen Hautkrankheiten wie Psoriasis.The selective nitric oxide synthase inhibitors are suitable as drugs forTreating central nervous system diseases such as multiple sclerosis in allCourse forms, Alzheimer's disease, HIV dementia, amyotrophic lateral sclerosis andcomparable sclerotic diseases, cerebral ischemia, and othersneurodegenerative diseases. They are also suitable for treating diseasessuch as sepsis or septic shock, hypotension, ARDS (adult respiratory distresssyndrome), for the treatment of autoimmune and / or inflammatory diseases such asrheumatoid arthritis, osteoarthritis, insulin dependent diabetes mellitus (IDDM),inflammatory disease of the pelvis / bowel (bowel disease), meningitis,Glomerulonephritis, acute and chronic liver diseases, diseases caused byRejection (for example, for immunosuppression in transplants such as allogeneicHeart, kidney or liver transplants) or inflammatory skin diseases such asPsoriasis.
Die Erfindung betrifft die neuen Verbindungen der Formel IThe invention relates to the new compounds of the formula I.
worin
AR² gleich oder verschieden ein- oder zweifach stehen kann,
R¹ Wasserstoff, Halogen, -SH oder -S-C1-4-Alkyl,
Z Stickstoff oder gegebenenfalls mit AR² oder R³ substituiertes -CH=,
A eine Bindung, geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes C2-4-Alkenylen, geradkettiges oder verzweigtes C2-4-Alkinylen,
R² Wasserstoff, Halogen, NO₂, -C≡N, CF₃, -CCl₃, -S(O)m-C1-4-Alkyl, -OR⁵, -S-R⁶, -CO-R⁷, -NR⁸R⁹, -CH(CN)-COOH, -CH(CN)-COO-C1-6-Alkyl, =C(CN)-COOH, =C(CN)-COOC1-6-Alkyl, -NH-SO₂-R¹⁰, -C(NH₂)=NOH, Imidazol-1-yl, 4-CH₃-thiazol-2-yl, -NH-CO-NH₂, -NH-CS-NH₂, NH-CO-NH(C1-4-Alkyl), -NH-CS-NH(C1-4-Alkyl), Pyrrol-1-yl, -C(=NR)-NHR¹¹,-NH-C(=NR)-NR¹¹R¹², -S-(C=NR)-NR¹¹R¹², ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, -S-C1-4-Alkyl oder -O-C1-4-Alkyl substituierter Phenyl- oder Biphenylrest, Pyridyl, Imidazolosulfonyl,
R³ Wasserstoff, Halogen, NO₂, OH, NH₂ oder Imidazol-1-yl,
AR² und R³ gemeinsam -O-(CH₂)n-O- bilden,
m, n 1 oder 2,
R⁵ Wasserstoff, einen substituierten oder unsubstituierten, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-14 C-Atomen, der 1-2 Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthalten kann und worin eine -CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, Phenyl oder gegebenenfalls mit Methyl oder Halogen substituiertes C3-6-Cycloalkyl ersetzt sein kann, gegebenenfalls mit Methyl oder Halogen substituiertes C3-7-Cycloalkyl, -CO-R¹⁵, -CS-NH(C1-4-Alkyl), -CH(NH₂)-COO1-6-Alkyl, -Si(CH₃)₂ tert. butyl, Chinolin-yl, N1-Methyl-imidazol-2-yl, Thiophenyl, Thiacyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, -CS-S-C1-4-Alkyl, -CS-CH₂-S-C1-4-Alkyl, -C(=NR)NR¹¹R¹², gegebenenfalls mit Halogen, NO₂, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkyl substituiertes Phenyl, Tetrahydropyrimidin, Tetrahydropyridin,
R⁶ die Bedeutung von R⁵ hat,
R⁷ Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, -CH₂-S-C1-4-Alkyl, -(CH₂)₂-S-C1-4-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, NH₂, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)₂, -S-C1-4-Alkyl, CF₃, -C₂F₅, OH, Phenyl,
R⁸, R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres O-, N- oder S-Atom enthalten und 1-2fach mit C1-4-Alkyl substituiert sein kann,
R¹⁰, R¹¹, R¹² und R Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl,
R¹⁵ gegebenenfalls mit Halogen, NH₂, C≡N, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkanoyloxy, Thiophen oder Phenyl substituiertes C1-17-Alkyl, gegebenenfalls mit CH₃ oder Phenyl substituiertes C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, -COOH, -COOC1-6-Alkyl, NR¹³R¹⁴,
R¹³, R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Halogen substituiertes C1-4-Alkyl,
und deren Isomeren und Tautomeren und physiologisch verträglichen Salze, wobeiwherein
AR² can be the same or different one or two times,
R¹ is hydrogen, halogen, -SH or -SC1-4 -alkyl,
Z nitrogen or -CH = optionally substituted by AR² or R³,
A is a bond, straight-chain or branched C1-4 -alkylene, straight-chain or branched C2-4 -alkenylene, straight-chain or branched C2-4 -alkynylene,
R² is hydrogen, halogen, NO₂, -C≡N, CF₃, -CCl₃, -S (O)m -C1-4 -alkyl, -OR⁵, -S-R⁶, -CO-R⁷, -NR⁸R⁹, -CH ( CN) -COOH, -CH (CN) -COO-C1-6 -alkyl, = C (CN) -COOH, = C (CN) -COOC1-6 -alkyl, -NH-SO₂-R¹⁰, -C (NH₂) = NOH, imidazol-1-yl, 4-CH₃-thiazol- 2-yl, -NH-CO-NH₂, -NH-CS-NH₂, NH-CO-NH (C1-4 -alkyl), -NH-CS-NH (C1-4 -alkyl), pyrrol-1-yl, -C (= NR) -NHR¹¹, -NH-C (= NR) -NR¹¹R¹², -S- (C = NR) - NR¹¹R¹², a phenyl or biphenyl radical optionally substituted one or more times with halogen, -SC1-4 -alkyl or -OC1-4 -alkyl, pyridyl, imidazolosulfonyl,
R³ is hydrogen, halogen, NO₂, OH, NH₂ or imidazol-1-yl,
AR² and R³ together form -O- (CH₂)n -O-,
m, n 1 or 2,
R⁵ is hydrogen, a substituted or unsubstituted, straight-chain or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with 1-14 carbon atoms, which can contain 1-2 double and / or triple bonds and in which a -CH₂ group is replaced by oxygen, sulfur, phenyl orC 3-6 cycloalkyl optionally substituted with methyl or halogen can be replaced, C3-7 cycloalkyl optionally substituted with methyl or halogen, -CO-R¹⁵, -CS-NH (C1-4 -alkyl), -CH ( NH₂) -COO1-6 -alkyl, -Si (CH₃) ₂ tert. butyl, quinolin-yl, N1-methyl-imidazol-2-yl, thiophenyl, thiacyclohexyl, tetrahydrofuranyl, -CS-SC1-4 -alkyl, -CS-CH₂-SC1-4 -alkyl, -C (= NR) NR¹¹R¹², optionally with halogen, NO₂, C1-4 -alkylthio, C1-4 -alkoxy or C1-4 -alkyl substituted phenyl, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridine,
R⁶ has the meaning of R⁵,
R⁷ hydrogen, C1-8 -alkyl, C3-7 -cycloalkyl, -CH₂-SC1-4 -alkyl, - (CH₂) ₂-SC1-4 -alkyl, -OC1-6 -alkyl, NH₂, NH (C1-4 -alkyl), N (C1-4 -alkyl) ₂, -SC1-4 -alkyl, CF₃, -C₂F₅, OH, phenyl,
R⁸, R⁹ are identical or different and are hydrogen, C1-4 -alkyl, C1-4 -alkanoyl or, together with the nitrogen atom, form a 5- to 6-membered saturated heterocycle which has a further O-, N- or S- Contain atom and can be substituted 1-2 times with C1-4 -alkyl,
R¹⁰, R¹¹, R¹² and R are hydrogen, C1-6 -alkyl, C3-7 -cycloalkyl, phenyl,
R¹⁵ optionally substituted with halogen, NH₂, C≡N, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylthio, C1-4 alkanoyloxy, thiophene or phenyl substituted C1-17 alkyl, optionally substituted with CH₃ or phenyl C3-7 cycloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkylthio, -COOH, -COOC1-6 alkyl, NR¹³R¹⁴,
R¹³, R¹⁴ are identical or different and are hydrogen or optionally halogen-substituted C1-4 -alkyl,
and their isomers and tautomers and physiologically acceptable salts, wherein
Die Verbindungen der Formel I und Formel IA umfassen auch die möglichen tautomeren Formen, die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, die Razemate oder Enantiomeren.The compounds of formula I and formula IA also encompass the possible tautomeric onesForms, the E or Z isomers or, if a chiral center is present, the racematesor enantiomers.
Zur Salzbildung sind anorganische und organische Säuren geeignet wie beispielsweise Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, HCl, HBr, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure u. a.Inorganic and organic acids such as, for example, are suitable for salt formationOxalic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, acetic acid, maleic acid, tartaric acid,Phosphoric acid, HCl, HBr, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and others.
Zur Salzbildung sind auch die anorganischen oder organischen Basen geeignet, die zur Bildung physiologischer verträglicher Salze bekannt sind wie beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.The inorganic or organic bases are also suitable for salt formationFormation of physiologically compatible salts are known, such as alkali hydroxides,such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth hydroxides such as calcium hydroxide, ammonia,Amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, tris-(hydroxymethyl) methylamine etc.
Geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1-4 Kohlenstoffatomen beeinhaltet z. B. Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, 1-Methylmethylen, 1-Ethylmethylen, 1-Methylethylen, 1-Ethylethylen, 1-Methylpropylen, 1-Propylmethylen, 2-Methylpropylen u. a.Straight-chain or branched alkylene with 1-4 carbon atoms contains z. B.Methylene, ethylene, propylene, butylene, 1-methylmethylene, 1-ethylmethylene, 1-Methylethylene, 1-ethylethylene, 1-methylpropylene, 1-propylmethylene, 2-methylpropylene and others.
Unter geradkettigem oder verzweigtem Alkenylen und Alkinylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen sind Alkenyl- bzw. Alkinyl-gruppen mit 1-2 Doppel- und/oder Dreifachbindungen in allen möglichen Positionen sowie mit allen möglichen Methyl- oder Ethylsubstitutionen zu verstehen.Among straight-chain or branched alkenylene and alkynylene with 2-4 carbon atomsare alkenyl or alkynyl groups with 1-2 double and / or triple bonds in allpossible positions as well as with all possible methyl or ethyl substitutionsunderstand.
Alkyl bedeutet jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, sek. Pentyl, tert. Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl., sek. Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, wobei 1-6 C-Atome bevorzugt sind.Alkyl means in each case a straight-chain or branched alkyl group such as. B. methyl, ethyl,Propyl, isopropyl, n-butyl, sec. Butyl, tert. Butyl, n-pentyl, sec. Pentyl, tert. Pentyl,Neopentyl, n-hexyl., Sec. Hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, 1-6 carbon atoms being preferredare.
Als Kohlenwasserstoffrest R⁵ kommen Alkyle, Alkenyle und Alkinyle in Betracht.As the hydrocarbon radical R⁵, alkyls, alkenyls and alkynyls come into consideration.
Die Alkenyl- und Alkinyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt und enthalten bevorzugt 2-10 C-Atome. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, 2-Propenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 1-Butenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Methyl-2-propenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl.The alkenyl and alkynyl substituents are each straight-chain or branched and containpreferably 2-10 carbon atoms. For example, the following radicals may be mentioned: vinyl, 2-Propenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-methyl-2-propenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-Butynyl.
In dem Kohlenwasserstoffrest kann eine -CH₂-Gruppe durch den RestIn the hydrocarbon residue can be a -CH₂ group through the remainder
und/oder durch den Cycloalkylrestand / or by the cycloalkyl radical
mit p = 0, 1, 2 oder 3 und
X, Y = Wasserstoff oder Halogen ersetzt sein.with p = 0, 1, 2 or 3 and
X, Y = hydrogen or halogen.
Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen.Cycloalkyl is in each case cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl orTo understand cycloheptyl.
Halogen bedeutet jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod.Halogen in each case means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Der Kohlenwasserstoffrest R⁵ und R⁶ kann an beliebiger Stelle substituiert sein mit bis zu 3 Chlor, 3 Fluor, Brom oder Jod und/oder ein- bis zweifach mit OH, -O-C1-4-Alkyl, -SH, -S-C1-4-Alkyl, -NH(C1-4-Alkyl), -N(C1-4-Alkyl)₂, -NH₂, -NH-CO-(CH2)₂-S-C1-4-Alkyl, -NH-pyridin-2-yl, -C≡N, -COOH, CO-O-C1-6-Alkyl, CO-NH-(C1-4-Alkyl), -CO-N-Arginin, -CO-CH₃, Tetrahydrofuranyl, 2,2-Dimethyl- 1,3-dioxolan, -S(O)m-C1-4-Alkyl, -NH-C(=NR)-NR¹¹R¹², -C(=NH)-NH₂, C(=NH)-C1-4-Alkyl, -CH(NH₂)-COOH, -CH(NH2)-COOC1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, NHSO₂R, Phenyl, das 1- bis zweifach mit Halogen, NO₂, -SH, -S-C1-4-Alkyl, -O-C1-4-Alkyl oder Phenyl substituiert sein kann, oder einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, der 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthalten und mit C1-4-Alkyl substituiert sein kann.The hydrocarbon radical R⁵ and R⁶ can be substituted at any point with up to 3 chlorine, 3 fluorine, bromine or iodine and / or once or twice with OH, -OC1-4 -alkyl, -SH, -S- C1- 4- alkyl, -NH (C1-4 -alkyl), -N (C1-4 -alkyl) ₂, -NH₂, -NH-CO- (CH2) ₂-SC1-4 -alkyl, -NH- pyridin-2-yl, -C≡N, -COOH, CO-OC1-6 -alkyl, CO-NH- (C1-4 -alkyl), -CO-N- arginine, -CO-CH₃, tetrahydrofuranyl, 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane, -S (O)m -C1-4 -alkyl, -NH-C (= NR) -NR¹¹R¹², -C (= NH) -NH₂, C (= NH ) -C1-4 alkyl, -CH (NH₂) -COOH, -CH (NH2) -COOC1-6 -alkyl, C3-7 -cycloalkyl, NHSO₂R, phenyl, which is 1- to twice with halogen, NO₂ , -SH, -SC1-4 -alkyl, -OC1-4 -alkyl or phenyl, or a 5- or 6-membered heteroaryl radical containing 1-3 nitrogen atoms and / or 1-2 sulfur atoms and with C1-4 alkyl can be substituted.
Der Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylrest R¹⁵ kann ein- bis zweifach mit gleichen oder unterschiedlichen Resten substituiert sein oder auch perha!ogeniert vorliegen.The alkyl, alkenyl and alkynyl radical R¹⁵ can be one to two times with the same orbe substituted for different radicals or also be present in a permanent manner.
Bilden R⁸, R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres O-, N- oder S-Atom enthalten und mit 1-2 C1-4-Alkyl ein- oder zweifach substituiert sein kann, so kommen als Heterocyclen z. B. Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, N-Methyl-piperazin oder 2,6-Dimethylmorpholin in Betracht.If R⁸, R⁹ together with the nitrogen atom form a 5- or 6-membered heterocycle which contains another O, N or S atom and can be monosubstituted or disubstitutedwith 1-2 C 1-4 -alkyl, so come as heterocycles z. B. morpholine, thiomorpholine, piperidine, piperazine, pyrrolidine, N-methyl-piperazine or 2,6-dimethylmorpholine into consideration.
Als Heteroarylreste seien beispielsweise genannt: Pyrazol, Imidazol, Thiophen, Thiazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin und Triazin.Examples of heteroaryl radicals that may be mentioned are: pyrazole, imidazole, thiophene, thiazole,Thiadiazole, pyridine, pyrimidine and triazine.
Als bevorzugt sind Verbindungen der Formel I zu betrachten, die den -A-R²-Substituenten in 2- oder 4-Stellung des Phenyls bzw. in 3- oder 5-Stellung des Pyridins enthalten.Compounds of the formula I which contain the -A-R² substituents in2- or 4-position of the phenyl or in the 3- or 5-position of the pyridine.
Als bevorzugte Bedeutung von -A-R² ist geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenylen mit 2-8 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinylen mit 2-8 C-Atomen zu betrachten, wobei eine der Methylengruppen durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann oder zwei Methylengruppen durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sein können. Ist ein Substituent R² vorhanden, so steht dieser bevorzugt endständig.The preferred meaning of -A-R² is straight-chain or branched alkylene with 1-8 C-Atoms, straight-chain or branched alkenylene with 2-8 carbon atoms, straight-chain orto consider branched alkynylene with 2-8 carbon atoms, one of the methylene groupscan be replaced by oxygen or sulfur or by two methylene groupsOxygen and / or sulfur can be replaced. If a substituent R² is present, it standsthis is preferably terminal.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von substituierten Phenylimidazolderivaten und substituierten Pyridylimidazolderivaten, deren isomere und tautomere Formen und deren Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen die Inhibition der Stickstoffmonoxid-Synthase vorteilhaft ist.The invention also relates to the use of substituted phenylimidazole derivatives andsubstituted pyridylimidazole derivatives, their isomeric and tautomeric forms and theirSalts for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which theInhibition of nitric oxide synthase is beneficial.
Erfindungsgemäß verwendet als Inhibitoren der Stickstoffmonoxid-Synthase werden die Verbindungen der Formel IAAccording to the invention, the inhibitors of nitric oxide synthase are usedCompounds of Formula IA
worin
AR² gleich oder verschieden ein- oder zweifach stehen kann,
R¹ Wasserstoff, Halogen, -SH oder -S-C1-4-Alkyl,
Z Stickstoff oder gegebenenfalls mit AR² oder R³ substituiertes -CH=,
A eine Bindung, geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes C2-4-Alkenylen, geradkettiges oder verzweigtes C2-4-Alklnylen,
R² Wasserstoff, Halogen, NO₂, -C≡N, CF₃, -CCl₃, S(O)m-C1-4-Alkyl, -OR⁵, -S-R⁶, -CO-R⁷, -NR⁸R⁹, -CH(CN)-COOH, -CH(CN)-COO-C1-6-Alkyl, =C(CN)-COOH, =C(CN)-COOC1-6-Alkyl, -NH-SO₂-R¹⁰, -C(NH₂)=NOH, Imidazol-1-yl, 4-CH₃-thiazol-2-yl, -NH-CO-NH₂, -NH-CS-NH₂, NH-CO-NH(C1-4-Alkyl), -NH-CS-NH(C1-4-Alkyl), Pyrrol-1-yl, -C(=NR)-NHR¹¹,-NH-C(=NR)-NR¹¹R¹², -S-(C=NR)-NR¹¹R¹², ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, -S-C1-4-Alkyl oder O-C1-4-Alkyl substituierter Phenyl- oder Biphenylrest, Pyridyl, Imidazolosulfonyl,
R³ Wasserstoff, Halogen, NO₂, OH, NH₂ oder Imidazol-1-yl,
AR² und R³ gemeinsam -O-(CH₂)n-O- bilden,
m, n 1 oder 2,
R⁵ Wasserstoff, einen substituierten oder unsubstituierten, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-14 C-Atomen, der 1-2 Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthalten kann und worin eine -CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, Phenyl oder gegebenenfalls mit Methyl oder Halogen substituiertes C3-6-Cycloalkyl ersetzt sein kann, gegebenenfalls mit Methyl oder Halogen substituiertes C3-7-Cycloalkyl, -CO-R¹⁵, -CS-NH(C1-4-Alkyl), -CH(NH₂)-COO1-6-Alkyl, -Si(CH₃)₂ tert. butyl, Chinolin-yl, N1-Methyl-imidazol-2-yl, Thiophenyl, Thiacyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, -CS-S-C1-4-Alkyl, -CS-CH₂-S-C1-4-Alkyl, -C(=NR)NR¹¹R¹², gegebenenfalls mit Halogen, NO₂, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkyl substituiertes Phenyl, Tetrahydropyrimidin, Tetrahydropyridin,
R⁶ die Bedeutung von R⁵ hat,
R⁷ Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, -CH₂-S-C1-4-Alkyl, -(CH₂)₂-S-C1-4-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, NH₂, NH(C1-4-Alkyl), -N(C1-4-Alkyl)₂, -S-C1-4-Alkyl, CF₃, -C₂F₅, OH, Phenyl,
R⁸, R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-AIkyl, C1-4-Alkanoyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres O-, N- oder S-Atom enthalten und 1-2fach mit C1-4-Alkyl substituiert sein kann,
R¹⁰, R¹¹, R¹² und R Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl,
R¹⁵ gegebenenfalls mit Halogen, NH₂, -C≡N, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkanoyloxy, Thiophen oder Phenyl substituiertes C1-17-Alkyl, gegebenenfalls mit CH₃
oder Phenyl substituiertes C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, -COOH, -COOC1-6-Alkyl, NR¹³R¹⁴,
R¹³, R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Halogen substituiertes C1-4-Alkyl,
und deren Isomeren und Tautomeren und physiologisch verträglichen Salze,
wobei
R¹, -A-R² und R³ nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Wirkung von Stickstoffmonoxid in pathologischen Konzentrationen ausgelöst werden.wherein
AR² can be the same or different one or two times,
R¹ is hydrogen, halogen, -SH or -SC1-4 -alkyl,
Z nitrogen or -CH = optionally substituted by AR² or R³,
A is a bond, straight-chain or branched C1-4 -alkylene, straight-chain or branched C2-4 -alkenylene, straight-chain or branched C2-4 -alkylene,
R² is hydrogen, halogen, NO₂, -C≡N, CF₃, -CCl₃, S (O)m -C1-4 -alkyl, -OR⁵, -S-R⁶, -CO-R⁷, -NR⁸R⁹, -CH (CN ) -COOH, -CH (CN) -COO-C1-6 -alkyl, = C (CN) -COOH, = C (CN) -COOC1-6 -alkyl, -NH-SO₂-R¹⁰, -C ( NH₂) = NOH, imidazol-1-yl, 4-CH₃-thiazol- 2-yl, -NH-CO-NH₂, -NH-CS-NH₂, NH-CO-NH (C1-4 -alkyl), - NH-CS-NH (C1-4 alkyl), pyrrol-1-yl, -C (= NR) -NHR 11, -NH-C (= NR) -NR 11 R 12, -S- (C = NR) -NR 11 R 12 , a phenyl or biphenyl radical optionally substituted one or more times with halogen, -SC1-4 -alkyl or OC1-4 -alkyl, pyridyl, imidazolosulfonyl,
R³ is hydrogen, halogen, NO₂, OH, NH₂ or imidazol-1-yl,
AR² and R³ together form -O- (CH₂)n -O-,
m, n 1 or 2,
R⁵ is hydrogen, a substituted or unsubstituted, straight-chain or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with 1-14 carbon atoms, which can contain 1-2 double and / or triple bonds and in which a -CH₂ group is replaced by oxygen, sulfur, phenyl orC 3-6 cycloalkyl optionally substituted with methyl or halogen can be replaced, C3-7 cycloalkyl optionally substituted with methyl or halogen, -CO-R¹⁵, -CS-NH (C1-4 -alkyl), -CH ( NH₂) -COO1-6 -alkyl, -Si (CH₃) ₂ tert. butyl, quinolin-yl, N1-methyl-imidazol-2-yl, thiophenyl, thiacyclohexyl, tetrahydrofuranyl, -CS-SC1-4 -alkyl, -CS-CH₂-SC1-4 -alkyl, -C (= NR) NR¹¹R¹², optionally with halogen, NO₂, C1-4 -alkylthio, C1-4 -alkoxy or C1-4 -alkyl substituted phenyl, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridine,
R⁶ has the meaning of R⁵,
R⁷ hydrogen, C1-8 -alkyl, C3-7 -cycloalkyl, -CH₂-SC1-4 -alkyl, - (CH₂) ₂-SC1-4 -alkyl, -OC1-6 -alkyl, NH₂, NH (C1-4 -alkyl), -N (C1-4 -alkyl) ₂, -SC1-4 -alkyl, CF₃, -C₂F₅, OH, phenyl,
R⁸, R⁹ are identical or different and are hydrogen, C1-4 -alkyl, C1-4 -alkanoyl or, together with the nitrogen atom, form a 5- to 6-membered saturated heterocycle which has a further O-, N- or S- Contain atom and can be substituted 1-2 times with C1-4 -alkyl,
R¹⁰, R¹¹, R¹² and R are hydrogen, C1-6 -alkyl, C3-7 -cycloalkyl, phenyl,
R¹⁵ optionally substituted with halogen, NH₂, -C≡N, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylthio, C1-4 alkanoyloxy, thiophene or phenyl substituted C1-17 -alkyl, optionally with CH₃
or phenyl substituted C3-7 cycloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkylthio, -COOH, -COOC1-6 alkyl, NR¹³R¹⁴,
R¹³, R¹⁴ are identical or different and are hydrogen or optionally halogen-substituted C1-4 -alkyl,
and their isomers and tautomers and physiologically acceptable salts,
in which
R¹, -A-R² and R³ do not mean hydrogen at the same time, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases caused by the action of nitric oxide in pathological concentrations.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer Affinität zu und Hemmung der Wirkung der Stickstoffmonoxid-Synthasen und hier insbesondere der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erflndungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Überschuß an Stickstoff-Monoxid im Körper unter induzierenden und pathologischen Bedingungen hervorgerufen oder verstärkt oder verschlimmert werden.The compounds of formula I and their physiologically acceptable salts are onBecause of their affinity for and inhibition of the action of nitric oxide synthases andhere in particular the inducible nitric oxide synthase as a drugusable. The compounds according to the invention are suitable on the basis of their active profileUsed to treat diseases caused by excess nitric oxide in the bodycaused or intensified or under inducing and pathological conditionsbe aggravated.
Dazu zählen Multiple Sklerose, Alzheimersche Krankheit, HIV-Dementia, Amyotrophe Lateralsklerose und vergleichbaren sklerotischen Erkrankungen, cerebrale Ischaemie und anderer neurodegenerative Erkrankungen, die mit Entzündungen in Verbindung gebracht werden. Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislauf Systems wie Sepsis oder septischem Schock, ARDS (adult respiratory distress syndrome), rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, von insulinabhängiger Diabetes Mellitus (IDDM), entzündlicher Erkrankung des Beckens/Darms (bowel disease), von Meningitis, Glomerulonephritis, akute und chronische Lebererkrankungen, Erkrankungen durch Abstoßung (beispielsweise allogene Herz-, Nieren-, oder Lebertransplantationen) oder entzündlichen Hautkrankheiten wie Psoriasis und andere.These include multiple sclerosis, Alzheimer's disease, HIV dementia, and amyotrophsLateral sclerosis and similar sclerotic diseases, and cerebral ischemiaother neurodegenerative diseases associated with inflammationbecome. They are also suitable for treating diseases of the cardiovascular systemsuch as sepsis or septic shock, ARDS (adult respiratory distress syndrome),rheumatoid arthritis, osteoarthritis, insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM),inflammatory disease of the pelvis / bowel (bowel disease), meningitis,Glomerulonephritis, acute and chronic liver diseases, diseases caused byRejection (e.g. allogeneic heart, kidney or liver transplants) orinflammatory skin diseases like psoriasis and others.
Zur Verwendung der erflndungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie drüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.In order to use the compounds according to the invention as medicaments, they are described in theIn the form of a pharmaceutical preparation, which in addition to the active ingredient for the enteralpharmaceutical, organic or inorganic inert ones suitable for parenteral administrationCarrier materials such as water, gelatine, gum arabic, milk sugar,Contains starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc. Thepharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, coated tablets, Suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensionsor emulsions are present. If necessary, they also contain auxiliaries such asPreservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing theosmotic pressure or buffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.For parenteral use, injection solutions or suspensions,in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylatedCastor oil, suitable.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.Surface-active auxiliaries such as salts of bile acids can also be used as carrier systemsor animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomesor their components are used.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lectose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.Tablets, coated tablets or capsules with talc are particularly suitable for oral useand / or hydrocarbon carriers or binders, such as lectose, corn orPotato starch, suitable. It can also be used in liquid form, such asFor example, as a juice to which a sweetener may be added.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 1-2000 mg, vorzugsweise 20-500 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.The dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and weight of thePatients, type and severity of the disease to be treated and similar factors varyies. The daily dose is 1-2000 mg, preferably 20-500 mg, the dose being asSingle dose to be administered once or divided into 2 or more daily dosescan be.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß manThe compound according to the invention is prepared according to known methodsMethods. For example, compounds of the formula I are obtained by
Hierbei kann Flu beispielsweise Tosylat, Mesylat, Triflat, Nonaflat oder Halogen bedeuten. Der Aromat wird in Gegenwart von Basen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in aprotischen Lösungsmitteln umgesetzt. Stellenweise wird die Umsetzung erleichtert oder die Ausbeute verbessert, wenn Kupfer oder Kupfersalze zugegeben werden.Here, Flu can mean, for example, tosylate, mesylate, triflate, nonaflate or halogen.The aromatic is in the presence of bases at room temperature or elevated temperature in implemented aprotic solvents. In some places the implementation is facilitated or theYield improved when copper or copper salts are added.
Als Basen sind beispielsweise AIkaliverbindungen wie Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, AIkalialkoholate wie Kaliumtertiärbutylat und insbesondere Metallhydride wie Natriumhydrid geeignet. Manchmal können die Alkaliverbindungen auch unter Phasentransferbedingungen umgesetzt werden. Erhält man Gemische von Verbindungen mit dem Substituenten Imidazolyl-, (2′-R¹-Imidazolyl-), -R² bzw. -R³ in verschiedener Anzahl und oder in verschiedenen Positionen, so werden diese in üblicher Weise getrennt.Alkaline compounds such as potassium carbonate, sodium hydroxide,Alkaline alcoholates such as potassium tertiary butylate and, in particular, metal hydrides such asSodium hydride suitable. Sometimes the alkali compounds can also takePhase transfer conditions are implemented. If you get mixtures of compounds withthe substituent imidazolyl-, (2'-R¹-imidazolyl-), -R² or -R³ in various numbersand or in different positions, these are separated in the usual way.
Für die Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder DMSO.Suitable solvents for the reaction are aprotic polar solvents such asDimethylformamide, N-methylpyrrolidone or DMSO.
Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder sauer erfolgen, indem man bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Alkalihydroxiden in Ethanol oder anderen Alkoholen oder mittels Säuren wie z.Bsp. Salzsäre hydrolysiert und ggf. Imidazoliumsalze weiterverarbeitet.The optionally subsequent saponification of an ester group can be basic or acidictake place by being at room temperature or elevated temperature up to the boiling pointof the reaction mixture in the presence of alkali hydroxides in ethanol or othersAlcohols or acids such as e.g. Hydrolyzed hydrochloric acid and possibly imidazolium saltsfurther processed.
Die Veresterung der Carbonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit Diazomethan oder dem entsprechenden Alkohol in Säure oder in Gegenwart eines aktivierten Säuredrivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage.The esterification of the carboxylic acid takes place in a manner known per se with diazomethane orthe corresponding alcohol in acid or in the presence of an activated acid derivative. Asactivated acid derivatives come, for example, acid chloride, imidazolide or anhydrideQuestion.
Die Amidierung erfolgt an den freien Säuren oder an deren reaktiven Derivaten wie beispielsweise Säurechloriden, gemischten Anhydriden, Imidazoliden oder Aziden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur.The amidation takes place on the free acids or on their reactive derivatives as infor example acid chlorides, mixed anhydrides, imidazolides or azidesReaction with the corresponding amines at room temperature or elevated temperature.
Zusätzlich kann durch elektrophile aromatische Substitution eine Nitrogruppe oder Halogen, insbesondere Brom, eingeführt werden. Dabei entstehen Gemische, die substituiertes Imidazol enthalten können und in üblicher Weise zu trennen sind. Wenn ein Nitril vorliegt, kann dieses nach bekannten Verfahren verseift werden oder in das entsprechende Amin, Tetrazol oder Amidoxim überführt werden.In addition, a nitro group or halogen,especially bromine. This creates mixtures, the substituted imidazolecan contain and are to be separated in the usual way. If a nitrile is present, it canbe saponified by known processes or in the corresponding amine, tetrazole orAmidoxime are transferred.
Die Reduktion der Nitrogruppe oder ggf. der Cyanogruppe zur Aminogruppe erfolgt katalytisch in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur unter Wasserstoffdruck. Als Katalysatoren sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls in Gegenwart von Bariumsulfat oder auf Trägern geeignet. Statt Wasserstoff kann auch Ammoniumformiat in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn-II-chlorid oder Titan-III-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Es kann vorteilhaft sein vor der Reduktion die Estergruppe einzuführen. Nitrogruppen können auch selektiv in üblicher Weise mit Na₂S oder Natriumdithionit reduziert werden. Bewährt hat sich die Reduktion mit Zink in Essigsäure.The nitro group or optionally the cyano group is reduced to the amino groupcatalytically in polar solvents at room temperature or elevated temperature belowHydrogen pressure. The catalysts are metals such as Raney nickel orNoble metal catalysts such as palladium or platinum, optionally in the presence ofBarium sulfate or suitable on carriers. Instead of hydrogen, ammonium formate can also be used in be used in a known manner. Reducing agents such as tin (II) chloride or titanium (III) chloridecan be used as well as complex metal hydrides possibly in the presence ofHeavy metal salts. It can be advantageous to introduce the ester group before the reduction.Nitro groups can also selectively in the usual way with Na₂S or sodium dithionitebe reduced. Reduction with zinc in acetic acid has proven itself.
Wird eine Alkylierung einer Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden alkyliert werden.If an alkylation of an amino group is desired, customary methods can be usedfor example be alkylated with alkyl halides.
Die Einführung der Cyanogruppe kann mit Hilfe der Sandmeyer-Reaktion erfolgen; beipsielsweise kann man die aus den Aminoverbindungen mit Nitriten intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Alkalicyaniden in Gegenwart von Cu-I-cyanid umsetzen.The introduction of the cyano group can take place with the aid of the Sandmeyer reaction;for example, those formed as intermediates from the amino compounds with nitrites can be usedReact diazonium salts with alkali metal cyanides in the presence of Cu-I-cyanide.
Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann beispielsweise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildete Diazoniumsalze mit Cu(I)chlorid oder Cu(I)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure umsetzt oder mit Kaliumjodid umsetzt.The introduction of the halogens chlorine, bromine or iodine via the amino group can, for examplewise according to Sandmeyer, by using the intermediate formed with nitritesDiazonium salts with Cu (I) chloride or Cu (I) bromide in the presence of the corresponding acidsuch as hydrochloric acid or hydrobromic acid or reacts with potassium iodide.
Die Einführung einer NO₂-Gruppe gelingt durch eine Reihe von bekannten Nitrierungsmethoden. Beispielsweise kann mit Nitroniumtetrafluoroborat in inerten -8-Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder in Sulfolan oder Eisessig nitriert werden. Möglich ist auch die Einführung z. B. durch Nitriersäure in Wasser oder konz. Schwefelsäure als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0°C und 30°C.The introduction of a NO₂ group succeeds through a number of knownNitration methods. For example, with nitronium tetrafluoroborate in inert -8-Solvents such as halogenated hydrocarbons or nitrated in sulfolane or glacial acetic acidbecome. It is also possible to introduce z. B. by nitrating acid in water or conc.Sulfuric acid as a solvent at temperatures between 0 ° C and 30 ° C.
Amidoxime stellt man aus dem entsprechenden Nitril mit Hydroxylaminhydrochlorid z.Bsp. in Alkohol-Wasser-Mischungen als Lösungsgmittel dar.Amidoxime is made from the corresponding nitrile with hydroxylamine hydrochloride, e.g.in alcohol-water mixtures as a solvent.
Das aktivierte Sulfonsäurederivat wie beispielsweise das Sulfonsäurechlorid wird in üblicher Weise mit nucleophilen N-Derivaten (wie H₂N(C1-4-Alkyl) oder H₂N-CH₂CONH₂ oder H₂N-CH₂-R) umgesetzt.The activated sulfonic acid derivative such as the sulfonic acid chloride is reacted in the usual way with nucleophilic N-derivatives (such as H₂N (C1-4 alkyl) or H₂N-CH₂CONH₂ or H₂N-CH₂-R).
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.The isomer mixtures can by customary methods such as crystallization,Chromatography or salt formation separated into the enantiomers or E / Z isomersbecome.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.The salts are prepared in a customary manner by adding a solution of the compoundof the formula I with the equivalent amount or an excess of an acid whichis optionally in solution, are added and the precipitate is separated off or in a customary mannerthe solution worked up.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.If the preparation of the starting compounds is not described, these are knownor can be prepared analogously to known compounds or processes described here.
Folgende Beispiele mögen die erfindungsgemäßen Strukturen und deren Herstellung zeigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch nicht auf die erwähnten Beispiele beschränkt.The following examples may show the structures according to the invention and their production.However, the compounds according to the invention are not limited to the examples mentionedlimited.
Neue Verbindungen wurden durch eine oder mehrere der folgenden Methoden charakterisiert:
Schmelzpunkl, Massenspektroskopie, Infrarotspektroskopie, Nuklear-magnetische Resonanzspektroskopie (NMR). NMR Spektren wurden mit einem Bruker 300 MHz Gerät gemessen, die (deuterierten) Lösemittel werden jeweils angegeben und wie folgt abgekürzt: CDCl₃ (Chloroform), DMSO (Dimethylsulfoxid). Verschiebungen sind in delta und ppm angegeben. Ferner bedeuten: THF (Tetrahydrofuran), DMF (N,N-Dimethylformamid), NMP (N-Methylpyrrolidon), EE (Ethylacetat). Alle Lösemittel sind p.A.Qualität, wenn nicht anders vermerkt. Alle Reaktionen werden unter 5chutzgas ausgeführt, es sei denn es handelt sich um wäßrige Lösungen. Es bedeuten:New compounds have been characterized by one or more of the following methods:
Melting point, mass spectroscopy, infrared spectroscopy, nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR). NMR spectra were measured with a Bruker 300 MHz device, the (deuterated) solvents are specified and abbreviated as follows: CDCl₃ (chloroform), DMSO (dimethyl sulfoxide). Shifts are given in delta and ppm. Furthermore: THF (tetrahydrofuran), DMF (N, N-dimethylformamide), NMP (N-methylpyrrolidone), EE (ethyl acetate). All solvents are PA quality, unless otherwise stated. All reactions are carried out under protective gas, unless they are aqueous solutions. It means:
mult. (Multiplett, mehrere Signale), s (Singulett), d (Dublett), dd (Doppeldublett usw.), tr (Triplett), H (Wasserstoffprotonen), J (Kopplungskonstante), ml (Milliliter), RT (Raumtemperatur). Schmelzpunkte werden in Grad Celsius angegeben und sind nicht korrigiert. Die Ausbeuten in Prozent beziehen sich auf das Edukt, nicht auf den Umsatz.mult. (Multiplet, several signals), s (singlet), d (doublet), dd (double doublet etc.), tr(Triplet), H (hydrogen protons), J (coupling constant), ml (milliliter), RT(Room temperature). Melting points are given in degrees Celsius and are notcorrected. The yields in percent relate to the starting material, not to the conversion.
Nachfolgend wird die Darstellung einiger Vorstufen bzw. Zwischenprodukte exemplarisch beschrieben.The following is an example of some preliminary stages and intermediate productsdescribed.
1,96 g 4-Brom-3-methylbenzonitril werden in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, mit 1,2 Equivalenten N-Bromsuccinimid und einer Spatelspitze AIBN (Azoisobutyronitril) versetzt und unter Bestrahlung mit einer 500 W Lempe am Rückfluß gekocht. Nach erfolgter Umsetzung wird eingeengt und auf einer 4 cm dicken Säule chromatographiert mit Hexan/EE im Gradienten. Die Ausbeute beträgt 35%.1.96 g of 4-bromo-3-methylbenzonitrile are dissolved in 15 ml of carbon tetrachloride, with 1.2Equivalent N-bromosuccinimide and a spatula tip of AIBN (azoisobutyronitrile) are addedand refluxed under irradiation with a 500 W Lempe. AfterThe reaction is concentrated and chromatographed on a 4 cm thick column with hexane /EE in the gradient. The yield is 35%.
Analog werden verschiedene Zwischenprodukte aus käuflichen Methylaromaten hergestellt.Various intermediate products are prepared analogously from commercially available methyl aromatics.
1,37 g 4-Brom-3-brommethylbenzonitril in 8 ml NMP bei 5° lösen und dazu 0,42 g Natriumthiomethylat, gelöst in 5 ml NMP, bei 5° Innentemperatur langsam zutropfen. 2 h Stunden bei dieser Temperatur, dann 2 weitere Stunden bei RT rühren. Zwischen EE und Wasser verteilen, die organische Phase mit Sole waschen, trocknen mit Magnesiumsulfat und einrotieren. Säulenchromatografie mit Hexan/EE liefert 79% Produkt.Dissolve 1.37 g of 4-bromo-3-bromomethylbenzonitrile in 8 ml of NMP at 5 ° and add 0.42 gSodium thiomethylate, dissolved in 5 ml of NMP, is slowly added dropwise at an internal temperature of 5 °. 2 hStir for hours at this temperature, then for a further 2 hours at RT. Between EE and Distribute water, wash the organic phase with brine, dry with magnesium sulfate androtate in. Column chromatography with hexane / EA gives 79% product.
Auf gleiche Weise werden diverse Benzylthioether dargestellt.Various benzyl thioethers are prepared in the same way.
Auf gleiche Weise werden ebenfalls Biphenyl-methylthioether hergestellt, zum Beispiel aus 2-Brom-5-phenylbenzylbromid wird 2-Brom-5-phenylbenzylthiomethylether.Biphenyl methylthioethers are also produced in the same way, for example from2-Bromo-5-phenylbenzyl bromide becomes 2-bromo-5-phenylbenzylthiomethyl ether.
Aus 2-Fluor-3-methylpyridin wird wie oben beschrieben in 58% Ausbeute 2-Fluor-(3-methylthiomethyl)pyridin hergestellt. Auf gleiche Weise werden diverse Pyridylmethylthioether dargestellt.As described above, 2-fluoro-3-methylpyridine is converted into 2-fluoro (3-methylthiomethyl) pyridine produced. In the same way, various pyridylmethylthioether shown.
592 mg 4-(Brommethyl)-2-brom-benzylbromid werden in 4,81 ml NMP gelöst und langsam bei RT unter starkem Rühren mit 2,2 Equivalenten, das sind 267 mg, Natriumthiomethylat versetzt. Nach 12 Stunden wird mit Wasser verdünnt, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren 370 mg , d. h. 77,1% eines leicht gefärbten Öls.592 mg of 4- (bromomethyl) -2-bromo-benzyl bromide are dissolved in 4.81 ml of NMP and slowlyat RT with vigorous stirring with 2.2 equivalents, that is 267 mg, sodium thiomethylateoffset. After 12 hours, it is diluted with water and extracted with ethyl acetate, the organicPhase dried with magnesium sulfate and concentrated. 370 mg result, i.e. H. 77.1%of a slightly colored oil.
So werden verschiedene aromatische Thioether und Bis-thioether hergestellt.Various aromatic thioethers and bis-thioethers are produced in this way.
Aus 15 g ortho-Brombenzylbromid werden mit 9 g Natriumthioethylat, die portionsweise unter Wasserbadkühlung zum Edukt in 60 ml NMP gegeben wurden, nach 15 h rühren bei RT und giessen auf Wasser, Extraktion mit EE, Trocknung und Einengen 4,62 g Rohprodukt erhalten, das im NMR einheitlich ist. Die Ausbeute beträgt 45%.15 g of ortho-bromobenzyl bromide are mixed with 9 g of sodium thioethylate in portionswere added to the educt in 60 ml of NMP with water bath cooling, after 15 h stirring at RTand pour into water, extraction with EA, drying and concentration 4.62 g of crude productobtained which is uniform in NMR. The yield is 45%.
Auf analoge Weise erhält man aus käuflichen oder in beschriebener Weise herstellbaren Vorstufen diverse substituierte Benzylethylthioether.In an analogous manner, one obtains from commercially available or preparable in the manner describedPrecursors of various substituted benzyl ethyl thioethers.
2,6 ml (20 mmol) 2-Chlor-6-fluor-benzylchlorid ergeben nach Zugabe von 1,2 Equivalenten Natriumthiomethylat nach 1 Stunde bei RT in 20 ml getrocknetem NMP 2 neue Produkte. Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren 59% (2-Chlor-6-fluor-benzyl)-methylthioether und 9,8% (2-Chlor-6-methylthio-benzyl)-methylthioether.2.6 ml (20 mmol) of 2-chloro-6-fluoro-benzyl chloride result after the addition of 1.2 equivalentsSodium thiomethylate after 1 hour at RT in 20 ml of dried NMP 2 new products.The mixture is poured onto water and extracted with ethyl acetate, the organic phasedried with magnesium sulfate and concentrated. The result is 59% (2-chloro-6-fluoro-benzyl) -methyl thioether and 9.8% (2-chloro-6-methylthio-benzyl) methyl thioether.
Benzoesäuren als Vorstufen werden zweckmäßig verestert. So geben 24,94 g 3-Brom-4-methylbenzoesäure mit 19,35 g Kaliumcarbonat, 12,5 ml Iodmethan in 200 ml Aceton nach 3 Stunden Rückfluß, abkühlen, absaugen, einengen und Säulenchromatografie mit Hexan/BE 3-Brom-4-methylbenzoesäuremethylester in 96% Ausbeute.Benzoic acids as precursors are appropriately esterified. So give 24.94 g of 3-bromo-4-methylbenzoic acid with 19.35 g of potassium carbonate, 12.5 ml of iodomethane in 200 ml of acetone3 hours reflux, cool, suction, concentrate and column chromatography with hexane / BE3-Bromo-4-methylbenzoic acid methyl ester in 96% yield.
2,5 g Brombenzylbromid werden mit 1 Equivalent L-Cysteinsäureethylester Hydrochlorid und 2,2 Equivalenten Kaliumcarbonat in 10 ml DMF gelöst. Nach 3 Stunden bei 80° wird abgesaugt, mit EE nachgewaschen, eingeengt und mit Hexan/EE säulenchromatografiert. Man erhält 358 mg Produkt.2.5 g of bromobenzyl bromide are mixed with 1 equivalent of L-cysteic acid ethyl ester hydrochlorideand 2.2 equivalents of potassium carbonate dissolved in 10 ml of DMF. After 3 hours at 80 °Sucked off, washed with EA, concentrated and column chromatographed with hexane / EA.358 mg of product are obtained.
15 mmol 2-Bromphenylessigsäure in 15 ml THF werden zu 15 ml THF mit 2 Equivalenten Lithiumaluminiumhydrid zugetropft. Es entsteht Wasserstoff. Nach Ende der Umsetzung wird mit verd. Schwefelsäure angesäuert, mit EE extrahiert, die organische Phase mit Schwefelsäure, dann mit Wasser, dann mit Sodalösung gewaschen. Man trocknet und rotiert ein. Die Ausbeute beträgt 81%.15 mmol of 2-bromophenylacetic acid in 15 ml of THF become 15 ml of THF with 2 equivalentsLithium aluminum hydride was added dropwise. Hydrogen is produced. After the implementationis acidified with dil. sulfuric acid, extracted with EA, the organic phase withSulfuric acid, then washed with water, then with soda solution. You dry and rotatea. The yield is 81%.
In analoger Durchführung entstehen 2-(2-Chlorphenyl)propanol (Die Ausbeute beträgt 96%) und ähnliche Reduktionsprodukte.In an analogous procedure, 2- (2-chlorophenyl) propanol is formed (the yield is 96%)and like reduction products.
Bei 5° Innentemperatur 2,23 g 3-(2-Chlorphenyl)propanol in 15 ml NMP mit 3,54 g Imidazol und 2 Equivalenten tert-Butyldimethylsilylchlorid versetzen und 1 Stunde rühren. Dann 12 Stunden bei RT weiterrühren. Zwischen EE und Wasser ausschütteln, mit verd. Säure waschen, organische Phase mit Sole waschen, trocknen mit Magnesiumsulfat und einrotieren. Säulenchromatografie mit Hexan liefert 100% Ausbeute.At an internal temperature of 5 °, 2.23 g of 3- (2-chlorophenyl) propanol in 15 ml of NMP with 3.54 gAdd imidazole and 2 equivalents of tert-butyldimethylsilyl chloride and stir for 1 hour.Then stir for a further 12 hours at RT. Shake between EE and water, with dil.Acid wash, wash organic phase with brine, dry with magnesium sulfate androtate in. Column chromatography with hexane gives a 100% yield.
Andere Vorstufen werden analog verethert.Other preliminary stages are etherified in the same way.
Nachfolgend einige ausgewählte Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen.A few selected examples of the compounds according to the invention are given below.
162 mg 2-(1-Imidazolyl)-fluorbenzol in 3 ml NMP werden mit 1,5 Equivalenten 2-Methyl-1-mercaptopropan und 1,5 Equivalenten 80%igem Natriumhydrid 4 Stunden bei 120° gerührt. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit EE, die organische Phase wird mit Sole gewaschen, man trocknet mit Magnesiumsulfat und engt ein. Säulenchromatografie mit Hexan/EE 1 : 1 liefert 76% Ausbeute. 1H NMR (CDCl3): 7,7(1H), 7,17 bis 7,5 (mult. 6H), 2,13 (d 2H), 1,8 (heptett 1H), 0,97 (d 6H).162 mg of 2- (1-imidazolyl) fluorobenzene in 3 ml of NMP are mixed with 1.5 equivalents of 2-methyl-1-mercaptopropane and 1.5 equivalents of 80% sodium hydride for 4 hours at 120 °.It is diluted with water, extracted with EA, the organic phase is washed with brine,it is dried with magnesium sulfate and concentrated. Column chromatography with hexane / EA 1: 1 provides 76% yield. 1H NMR (CDCl3): 7.7 (1H), 7.17 to 7.5 (mult. 6H), 2.13 (d 2H),1.8 (heptet 1H), 0.97 (d 6H).
Analog werden aus dem substituierten Fluorbenzol unter anderem hergestellt:In the same way, the following are produced from the substituted fluorobenzene:
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-cyclohexylether. Die Ausbeute beträgt 93%. [1H]-NMR (Aceton d6): 7,81(1H), 7,05 bis 7,37 (mult. 6H), 4,44 (mult. 1H), 1,2 bis 2,0 (mult. 10H).[2- (1-imidazolyl) phenyl] cyclohexyl ether. The yield is 93%. [1H] -NMR (acetoned6): 7.81 (1H), 7.05 to 7.37 (mult. 6H), 4.44 (mult. 1H), 1.2 to 2.0 (mult. 10H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(3-methylbut-1-yl)ether, Ausbeute 73%, Öl.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] - (3-methylbut-1-yl) ether, yield 73%, oil.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-tert-butylether, Ausbeute: 73%. [1H]-NMR (CDCl3): 7,82(1H), 7,15 bis 7,4 (mult. 6H), 1,11(s 9H).[2- (1-Imidazolyl) phenyl] tert-butyl ether, yield: 73%. [1H] -NMR (CDCl3): 7.82 (1H),7.15 to 7.4 (mult. 6H), 1.11 (s 9H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-cyclopentylether, Ausbeute: 49%. [1H]-NMR (CDCl3): 7,8(1H), 6,98 bis 7,33 (mult. 6H), 4,8 (mult. 1H), 1,5 bis 0,9 (mult. 8H).[2- (1-Imidazolyl) phenyl] cyclopentyl ether, yield: 49%. [1H] -NMR (CDCl3): 7.8 (1H),6.98 to 7.33 (mult. 6H), 4.8 (mult. 1H), 1.5 to 0.9 (mult. 8H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ether. Die Ausbeute beträgt 10%. Schmelzpkt: Öl.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] - (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) ether. The yield is 10%.Melting point: oil.
In NMP löst man 1,48 g 2,3 Dichlorpyridin und gibt dazu 0,68 g Imidazol sowie 1,66 g getrocknetes Kaliumcarbonat. Dann erwärmt man die Mischung für 6 Stunden auf 150°. Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren nach Säulenchromatografie mit EE 39% Produkt. [1H]-NMR (CDCl3): 7,2 bis 8,5 (mult. 6H).1.48 g of 2,3 dichloropyridine are dissolved in NMP and 0.68 g of imidazole and 1.66 g are addeddried potassium carbonate. The mixture is then heated to 150 ° for 6 hours. TheThe mixture is poured onto water, extracted with ethyl acetate and the organic phase withMagnesium sulfate dried and concentrated. This results after column chromatography with EA39% product. [1H] -NMR (CDCl3): 7.2 to 8.5 (mult. 6H).
300 mg 3-Nitro-4-fluor-toluol werden in 2 ml NMP mit 132 mg Imidazol sowie 280 mg Kaliumcarbonat (gemörsert) auf 100° erwärmt. Nach erfolgter Umsetzung wird die Mischung auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren 98,2% Produkt. [1H]-NMR (CDCl3): 7,61 (1H), 7,21(1H), 7,05(1H), 7,80(d 1H), 7,52(dd J=8/1.5 Hz, 1H), 7,33 (d J=8 Hz 1H), 2,52(s 3H).300 mg of 3-nitro-4-fluoro-toluene are in 2 ml of NMP with 132 mg of imidazole and 280 mgPotassium carbonate (ground) heated to 100 °. After the reaction has taken place, the mixture becomesPoured into water, extracted with ethyl acetate, the organic phase with magnesium sulfatedried and concentrated. 98.2% of product result. [1H] -NMR (CDCl3): 7.61 (1H), 7.21 (1H), 7.05 (1H), 7.80 (d 1H), 7.52 (dd J = 8 / 1.5 Hz, 1H), 7.33 (d J = 8 Hz 1H), 2.52 (s3H).
448 mg (2-Fluor-3-trifluormethyl-benzyl)methylthioether werden mit 1 Equivalent Imidazol und 1 Equivalent gepulvertem Kaliumcarbonat sowie 30 mg Kupferpulver 2 Stunden auf 200° erhitzt. Man verdünnt mit EE, saugt ab und engt die Mutterlauge ein. Nach Säulenchromatografie mit Hexan unter steigender Zugabe von EE erhält man 240 mg Produkt. Die Ausbeute beträgt 44%. [1H]-NMR (CDCl3): 7,7 (mult. 2H), 7,54(mult. 2H), 7,21(singulett 1H), 7,05 (1H), 3,24(s 2H), 2,0(s 3H).448 mg of (2-fluoro-3-trifluoromethyl-benzyl) methylthioether are mixed with 1 equivalent of imidazoleand 1 equivalent of powdered potassium carbonate and 30 mg of copper powder for 2 hoursHeated to 200 °. It is diluted with EA, filtered off with suction and the mother liquor is concentrated. ToColumn chromatography with hexane with increasing addition of EA gives 240 mgProduct. The yield is 44%. [1H] -NMR (CDCl3): 7.7 (mult. 2H), 7.54 (mult.2H), 7.21 (singlet 1H), 7.05 (1H), 3.24 (s 2H), 2.0 (s 3H).
Unter den oben beschriebenen Bedingungen der Umsetzungen mit Imidazol erhält man aus Fluor-Chlor- oder Bromaromaten beanspruchte Verbindungen, von denen nachfolgend einige Beispiele genannt werden.Under the conditions described above for the reactions with imidazole, one obtains fromFluoro-chloro or bromoaromatics claimed compounds, some of which belowExamples are given.
1-[5-Chlor-2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-ethanol, Ausbeute: 25%, Öl.1- [5-chloro-2- (1-imidazolyl) phenyl] ethanol, yield: 25%, oil.
2-Brom-3-fluor-phenyl-(1-imidazol), Ausbeute: 8%, Schmelzpkt: 52°.2-Bromo-3-fluoro-phenyl- (1-imidazole), yield: 8%, melting point: 52 °.
2-Hydroxymethyl-3-fluor-phenyl-(1-imidazol), Ausbeute: 11%, 1H-NMR (DMSO d6): 7,96(1H), 7,5(1H), 7,1(1H), 7,25 bis 7,5 (zus. 3H), 4,3(s 2H).2-Hydroxymethyl-3-fluoro-phenyl- (1-imidazole), yield: 11%, 1H-NMR (DMSO d6):7.96 (1H), 7.5 (1H), 7.1 (1H), 7.25 to 7.5 (add. 3H), 4.3 (s 2H).
[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-3-chlorphenol, Ausbeute: 80%, 1H-NMR (CDCl3): 7,7(1H), 7,22(1H), 7,09(1H), 7,30(d 1H), 6,86(dd 1H), 7,01(d 1H).[4- (1-Imidazolyl) -phenyl] -3-chlorophenol, yield: 80%, 1H-NMR (CDCl3):7.7 (1H), 7.22 (1H), 7.09 (1H), 7.30 (d 1H), 6.86 (dd 1H), 7.01 (d 1H).
1-[2-(1-Imidazolyl)-4-chlor-phenyl]-ethanol, Ausbeute: 22%, 1H-NMR (DMSO d6): 7,82(1H), 7,4(1H), 7,1(1H), 7,7 (mult. 3H), 4,5 (mult. 1H), 5,3 (s breit 1 H), 1,2(d 3H).1- [2- (1-imidazolyl) -4-chloro-phenyl] -ethanol, yield: 22%, 1H-NMR (DMSO d6):7.82 (1H), 7.4 (1H), 7.1 (1H), 7.7 (mult. 3H), 4.5 (mult. 1H), 5.3 (s broad 1H), 1 , 2 (d 3H).
2-Cyano-5-fluor-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 28%, 1H-NMR (CDCl3): 7,9(1H), 7,85(1H), 7,38(1H), 7,22 (mult. 3H).2-cyano-5-fluoro-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 28%, 1H-NMR (CDCl3): 7.9 (1H),7.85 (1H), 7.38 (1H), 7.22 (mult. 3H).
2-Cyano-5-(1-imidazolyl)-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 7%, 1H-NMR (CDCl3): 7,97(1H), 7,79(1H), 7,31(1H), 7,23(1H), 6,98(1H), 6,91(1H), 7,68(d 1H), 7,58(d 1H), 7,40(dd 1H).2-cyano-5- (1-imidazolyl) -phenyl-1- (1-imidazole), yield: 7%, 1H-NMR(CDCl3): 7.97 (1H), 7.79 (1H), 7.31 (1H), 7.23 (1H), 6.98 (1H), 6.91 (1H), 7.68 ( d 1H), 7.58 (d1H), 7.40 (dd 1H).
2-Hydroxy-3-(1-imidazolyl)-4-methoxy-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 17%, Schmelzpkt 253°.2-Hydroxy-3- (1-imidazolyl) -4-methoxyphenyl-1- (1-imidazole), yield: 17%,Melting point 253 °.
2-(1-Imidazolyl)-5-nitrophenol, Ausbeute: 12%, 1H-NMR (DMSO d6): 8,14(1H), 7,1(1H), 7,6(1H), 7,88(d 1H), 7,80(dd 1H), 7,69(d1H).2- (1-imidazolyl) -5-nitrophenol, yield: 12%, 1H-NMR (DMSO d6):8.14 (1H), 7.1 (1H), 7.6 (1H), 7.88 (d 1H), 7.80 (dd 1H), 7.69 (d1H).
2-(1-Imidazolyl)-6-methyl-phenyl]-methylether Ausbeute: 99%, 1H-NMR (CDCl3): 7,2 (mult. 5H), 7,82(1H), 3,38(s 3H), 2,36(s 3H).2- (1-Imidazolyl) -6-methyl-phenyl] -methylether Yield: 99%, 1H-NMR (CDCl3): 7.2(mult. 5H), 7.82 (1H), 3.38 (s 3H), 2.36 (s 3H).
2-Methoxy-4-methoxy-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 51%, 1H-NMR (CDCl3): 6,5 bis 7,8(mult. 6H), 3,80(s 3H), 3,83(s 3H),2-methoxy-4-methoxy-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 51%, 1H-NMR (CDCl3): 6.5to 7.8 (mult. 6H), 3.80 (s 3H), 3.83 (s 3H),
2-Methyl-4-methoxy-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 60%, Schmelzpkt: 47°.2-methyl-4-methoxyphenyl-1- (1-imidazole), yield: 60%, melting point: 47 °.
2-Methoxy-5-methoxy-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 50%, 1H-NMR (DMSO d6): 7,0 bis 8,0 (mult. 6H),3,78(s 3H), 3,80(s 3H).2-methoxy-5-methoxy-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 50%, 1H-NMR (DMSO d6):7.0 to 8.0 (mult. 6H), 3.78 (s 3H), 3.80 (s 3H).
2-Methoxy-4-nitro-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 7%, Schmelzpkt: 136°.2-methoxy-4-nitro-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 7%, melting point: 136 °.
2-Methoxy-5-(imidazol-1-yl)-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 10%, Schmelzpkt: 116°.2-methoxy-5- (imidazol-1-yl) -phenyl-1- (1-imidazole), yield: 10%, melting point: 116 °.
2-Methoxy-5-tert. butyl-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 21%, Schmelzpkt: 79°.2-methoxy-5-tert. butyl-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 21%, melting point: 79 °.
2-Trichlormethyl-3-fluor-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 7%, Schmelzpkt: Öl.2-Trichloromethyl-3-fluoro-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 7%, melting point: oil.
2-Nitro-5-cyano-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 78%, Schmelzpkt: 161°, 1H-NMR (CDCl3): 7,6(1H), 7,12(1H), 7,0(1H), 8,22(d 1H), 7,96(dd 1H), 7,59(1H).2-nitro-5-cyano-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 78%, melting point: 161 °, 1H-NMR(CDCl3): 7.6 (1H), 7.12 (1H), 7.0 (1H), 8.22 (d 1H), 7.96 (dd 1H), 7.59 (1H).
2-Nitro-5-chlor-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 51%, 1H-NMR (CDCl3) 7,05(1H), 7,22(1H), 7,63(1H), 8,0 (d 1H),7,6 (dd 1H), 7,49 (d 1H, J=1.5Hz).2-nitro-5-chloro-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 51%, 1H-NMR (CDCl3)7.05 (1H), 7.22 (1H), 7.63 (1H), 8.0 (d 1H), 7.6 (dd 1H), 7.49 (d 1H, J = 1.5Hz).
2-Nitro-4-methoxy-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 35%, Schmelzpkt: 98°.2-nitro-4-methoxyphenyl-1- (1-imidazole), yield: 35%, melting point: 98 °.
2-Thiomethyl-5-nitro-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 37%, Schmelzpkt: 225°.2-thiomethyl-5-nitro-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 37%, melting point: 225 °.
(2-[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]ethyl)-methylthioether, Ausbeute: 29%, Schmelzpkt: 79°.(2- [2- (1-Imidazolyl) phenyl] ethyl) methyl thioether, yield: 29%, melting point: 79 °.
6-Chlor-2-(1-imidazolyl)-acetophenon, Ausbeute: 11%, 1H-NMR (CDCl3): 7,74(1H), 7,13(1H), 6,1(1H), 7,2 (mult. 2H), 7,27 (1H), 1,55(s 3H).6-chloro-2- (1-imidazolyl) -acetophenone, yield: 11%, 1H-NMR (CDCl3):7.74 (1H), 7.13 (1H), 6.1 (1H), 7.2 (mult. 2H), 7.27 (1H), 1.55 (s 3H).
(rac)-[2-(1-Imidazolyl)-phenylmethyl]-(1-phenyl-ethyl)-thioether, Ausbeute: 38%, 1H-NMR (CDCl3): 7,1 bis 7,62 (mult. 12H), 3,3 (mult. 2H), 3,89(quartett 1H), 1,51(d 3H).(rac) - [2- (1-Imidazolyl) phenylmethyl] - (1-phenyl-ethyl) thioether, yield: 38%, 1 H-NMR(CDCl3): 7.1 to 7.62 (mult. 12H), 3.3 (mult. 2H), 3.89 (quartet 1H), 1.51 (d 3H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenylmethyl]-ethylthioether, Ausbeute: 82%, 1H-NMR (CDCl3): 7,72(1H), 7, 22(1H), 7,2(1H), 7,23 bis 7,5 (mult. 4H), 3,52(s 2H), 2,47(quartett 2H), 1,2(tr3H).[2- (1-Imidazolyl) -phenylmethyl] -ethylthioether, yield: 82%, 1H-NMR (CDCl3):7.72 (1H), 7, 22 (1H), 7.2 (1H), 7.23 to 7.5 (mult.4H), 3.52 (s 2H), 2.47 (quartet 2H), 1.2 (tr3H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenylmethyl]-isopropylthioether, Ausbeute: 58%, 1H-NMR (CDCl3): 7,72(1H), 7,2 bis 7,5 (mult. 6H), 3,53 (s 2H), 2,8 (mult. 1H), 1,2(1H), 1,22 je (d 3H).[2- (1-Imidazolyl) phenylmethyl] isopropyl thioether, yield: 58%, 1H-NMR (CDCl3):7.72 (1H), 7.2 to 7.5 (mult. 6H), 3.53 (s 2H), 2.8 (mult. 1H), 1.2 (1H), 1.22 each (d 3H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-methylthioether, Ausbeute: 65%, Schmelzpkt: 208°.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] methyl thioether, yield: 65%, melting point: 208 °.
[2-(1-Imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether, Ausbeute: 59%, 1H-NMR (CDCl3): 7,72(1H), 7,22 2H(1H), 7,38 (mult. 2H), 7,45 (mult. 2H), 3,50(s 2H), 2,01(s 3H).[2- (1-Imidazolyl) phenylmethyl] methyl thioether, yield: 59%, 1H-NMR (CDCl3):7.72 (1H), 7.22 2H (1H), 7.38 (mult. 2H), 7.45 (mult. 2H), 3.50 (s 2H), 2.01 (s 3H).
2-Fluor-4-nitro-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 84%. 1H-NMR (CDCl3): 7,95(1H), 7,36(1H), 7,29(1H), 7,63d(dd 1.H), 8,2 (mult. 2H).2-fluoro-4-nitro-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 84%. 1H-NMR (CDCl3):7.95 (1H), 7.36 (1H), 7.29 (1H), 7.63d (dd 1.H), 8.2 (mult. 2H).
2-Fluor-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 59%, Öl.2-fluoro-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 59%, oil.
3-chlor-4-methoxy-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 12%, 1H-NMR (CDCl3): 7,75(1H), 7,18(1H), 7,18(1H), 7,0 bis 7,42 (zus. 3H), 3,95(s 3H).3-chloro-4-methoxyphenyl-1- (1-imidazole), yield: 12%, 1H-NMR (CDCl3):7.75 (1H), 7.18 (1H), 7.18 (1H), 7.0 to 7.42 (add. 3H), 3.95 (s 3H).
2-Nitro-4-chlor-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 53%, 1H-NMR (CDCl3): 7,62(1H), 7,07(1H), 7,23(1H), 8,02(d 1H), 7,75(dd 1H), 7,44(d 1H).2-Nitro-4-chloro-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 53%, 1H-NMR (CDCl3):7.62 (1H), 7.07 (1H), 7.23 (1H), 8.02 (d 1H), 7.75 (dd 1H), 7.44 (d 1H).
2-Nitro-4-(1-imidazolosulfonyl)-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute 65% Öl,2-nitro-4- (1-imidazolosulfonyl) -phenyl-1- (1-imidazole), yield 65% oil,
2-(1-Imidazolyl)-4-brombiphenyl, Ausbeute: 23%, 1H-NMR (CDCl3): 7,34 (mult. 5H), 7,08 (mult. 3H), 7,63(dd 1H), 7,56(d 1H), 6,8(1H)2- (1-imidazolyl) -4-bromobiphenyl, yield: 23%, 1H-NMR (CDCl3): 7.34 (mult.5H),7.08 (mult. 3H), 7.63 (dd 1H), 7.56 (d 1H), 6.8 (1H)
[4-(1-Imidazolyl)-phenyl)]-methylthioether, Ausbeute: 65%, Schmelzpkt: 93°.[4- (1-Imidazolyl) phenyl)] methylthioether, yield: 65%, melting point: 93 °.
[3-(1-Imidazolyl)-phenyl)]-methylthioether, Ausbeute: 69%, 1H-NMR (CDCl3): 7,85 (1H), 7,1-7,4 (mult. 6H) 2,52 (s 3H).[3- (1-Imidazolyl) phenyl)] methylthioether, yield: 69%, 1H-NMR (CDCl3): 7.85(1H), 7.1-7.4 (mult. 6H) 2.52 (s 3H).
3-chlor-4-nitro-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 17%, 1H-NMR (CDCl3): 7,29(1H), 7,35(1H), 7,95(1H), 8,47(dd 1H), 8,11d8(1H), 7,62(d 1H J=1.5Hz).3-chloro-4-nitro-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 17%, 1H-NMR (CDCl3):7.29 (1H), 7.35 (1H), 7.95 (1H), 8.47 (dd 1H), 8.11d8 (1H), 7.62 (d 1H J = 1.5Hz).
2-Brom-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 29% Schmelzpkt: 55°.2-Bromo-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 29%, melting point: 55 °.
3-Fluor-4cyano-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 16%, 1H-NMR (CDCl3): 7,95(1H), 7,78(1H), 7,3 (mult. 4H).3-fluoro-4cyano-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 16%, 1H-NMR (CDCl3): 7.95 (1H),7.78 (1H), 7.3 (mult. 4H).
2-Fluor-4-(1-imidazolyl)-biphenyl, Ausbeute: 11%, 1H-NMR (CDCl3): 7,5 (mult. 6H), 7,27 (mult. 4H), 7,92(s 1H).2-fluoro-4- (1-imidazolyl) -biphenyl, yield: 11%, 1H-NMR (CDCl3): 7.5 (mult. 6H),7.27 (mult. 4H), 7.92 (s 1H).
3-Methoxy-4-methoxy-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 44%. 1H-NMR (DMSO d6): 8,12(1H), 7,64 bis 7,1 (5H), 3,82(s 3H), 3,87(s 3H).3-methoxy-4-methoxy-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 44%. 1H-NMR (DMSO d6):8.12 (1H), 7.64 to 7.1 (5H), 3.82 (s 3H), 3.87 (s 3H).
[3-(1-Imidazolyl)-benzyl)]-methylthioether, Ausbeute: 54%. 1H-NMR (CDCl3): 7,9(1H), 7,3 bis 7,5 (mult. 6H), 3,72(s 2H), 2,03(s 3H).[3- (1-Imidazolyl) benzyl)] methylthioether,Yield: 54%. 1 H-NMR (CDCl3): 7.9 (1H),7.3 to 7.5 (mult. 6H), 3.72 (s 2H), 2.03 (s 3H).
3,4-Methylendioxyphenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 42% Schmelzpkt: 84°.3,4-methylenedioxyphenyl-1- (1-imidazole), yield: 42%, melting point: 84 °.
[(2-(1-Imidazolyl)-phenyl)-1-ethyl)]-methylthioether, Ausbeute: 58%. 1H-NMR (CDCl3): 7,1 bis 7,62 (mult. 12H), 3,3 (mult. 2H), 3,89(quartett 1H), 1,51(d 3H).[(2- (1-Imidazolyl) phenyl) -1-ethyl)] methylthioether, yield: 58%. 1H-NMR (CDCl3):7.1 to 7.62 (mult. 12H), 3.3 (mult. 2H), 3.89 (quartet 1H), 1.51 (d 3H).
2-(1-Imidazolyl)-3-trifluormethyl-pyridin, Ausbeute: 18% 1H-NMR (CDCl3): 7,2 bis 8,8 (mult. 6H).2- (1-Imidazolyl) -3-trifluoromethyl-pyridine, yield: 18% 1H-NMR (CDCl3): 7.2 to8.8 (mult. 6H).
Beispielsweise werden bevorzugt aus den entsprechend substituierten Chloraromaten folgende Verbindungen auf die gleiche Art erhalten:For example, preference is given to the correspondingly substituted chloroaromaticsget the following connections in the same way:
2-(1-Imidazolyl)-3-brompyridin. Ausbeute: 37%. Schmelzpkt: 87,8°.2- (1-imidazolyl) -3-bromopyridine. Yield: 37%. Melting point: 87.8 °.
[6-Methylthio-2-(1-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether, Ausbeute: 72%, 1H-NMR (CDCl3): 7,74(1H), 7,05 bis 7,33 (mult. 5H), 3,74(s2H), 2,57(s 3H), 2,09(s 3H).[6-Methylthio-2- (1-imidazolyl) phenylmethyl] methyl thioether, yield: 72%, 1 H-NMR(CDCl3): 7.74 (1H), 7.05 to 7.33 (mult. 5H), 3.74 (s2H), 2.57 (s 3H), 2.09 (s 3H).
[4-Chlor-2-(1-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether, Ausbeute: 9,1% .Öl.[4-Chloro-2- (1-imidazolyl) phenylmethyl] methyl thioether, yield: 9.1%. Oil.
[5-Phenyl-2-(1-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether, Ausbeute: 16%. Schmelzpkt: 123,8°.[5-Phenyl-2- (1-imidazolyl) phenylmethyl] methyl thioether, yield: 16%. Melting point:123.8 °.
[4-Methoxy-2-(1-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether, Ausbeute: 19%. 1H-NMR (CDCl3): 7,71(1H), 7,38(1H), 7,20(s 2H), 6,96(dd 1H), 6,78(d 1H), 3,82(s 3H), 3,44(s 2H), 2,01(s 3H).[4-Methoxy-2- (1-imidazolyl) phenylmethyl] methyl thioether, yield: 19%. 1 H-NMR(CDCl3): 7.71 (1H), 7.38 (1H), 7.20 (s 2H), 6.96 (dd 1H), 6.78 (d 1H), 3.82 (s 3H), 3.44 (s 2H),2.01 (s 3H).
2,6 Dichlor-4-nitro-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 71%. Schmelzpkt: 173,6°.2,6 dichloro-4-nitro-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 71%. Melting point: 173.6 °.
3-[2-(1-Imidazolyl)-phen-1-yl]propyl-methylthioether, Ausbeute: 12%, 1H-NMR (CDCl3): 7,60(1H), 7,21(1H), 7,06(1H), 7,2 bis 7,47 (mult. 4H), 2,6 (mult. 2H), 2,4 (mult. 2H), 2,02(s 3H), 1,71 (mult. 2H).3- [2- (1-Imidazolyl) -phen-1-yl] propyl-methylthioether, yield: 12%, 1H-NMR (CDCl3):7.60 (1H), 7.21 (1H), 7.06 (1H), 7.2 to 7.47 (mult. 4H), 2.6 (mult. 2H), 2.4 (mult. 2H ), 2.02 (s3H), 1.71 (mult. 2H).
[2-Chlor-4-(1-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether, Ausbeute: 5,1%. Öl.[2-chloro-4- (1-imidazolyl) phenylmethyl] methyl thioether, yield: 5.1%. Oil.
Beispielsweise werden bevorzugt aus den entsprechend substituierten Fluoraromaten folgende Verbindungen auf die gleiche Art erhalten:For example, from the correspondingly substituted fluoroaromatic compounds, the following are preferredGet connections in the same way:
5-Nitro-2-(1-imidazolyl)-benzaldehyd. Ausbeute: 39%. 1H-NMR (CDCl3): 9,93(s breit 1H), 8,91(1H), 8,59(dd 1H), 7,81s(1H), 7,68(1H), 7,37(1H), 7,30 (1H).5-nitro-2- (1-imidazolyl) benzaldehyde. Yield: 39%. 1 H-NMR (CDCl3): 9.93 (broad s1H), 8.91 (1H), 8.59 (dd 1H), 7.81s (1H), 7.68 (1H), 7.37 (1H), 7.30 (1H).
[4-Trifluormethy-2-(1-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether, Ausbeute: 8%. 1H-NMR (CDCl3): 7,20 bis 7,72 (mult. 6H), 3,51(s 2H), 2,03(s 3H),[4-Trifluoromethyl-2- (1-imidazolyl) phenylmethyl] methyl thioether, yield: 8%. 1H-NMR (CDCl3): 7.20 to 7.72 (mult. 6H), 3.51 (s 2H), 2.03 (s 3H),
5-Methyl-2-nitro-phenyl-1-(1-imidazol). Ausbeute: 99%. 1H-NMR (CDCl3): 7,62(1H), 7,21(1H), 7,06(1H), 7,95 (d 8H₂, 1H), 7,40(dd 1H), 7,25(d 1H), 2,50(s 3H),5-methyl-2-nitro-phenyl-1- (1-imidazole). Yield: 99%. 1H-NMR (CDCl3):7.62 (1H), 7.21 (1H), 7.06 (1H), 7.95 (d 8H₂, 1H), 7.40 (dd 1H), 7.25 (d 1H), 2.50 (s 3H),
4-Methyl-2-nitro-phenyl-1-(1 -imidazol). Ausbeute: 98,2% 8751H-NMR (CDCl3): 7,61(1H), 7,21(1H), 7,05 (1H), 7,80(d 1H), 7,52(dd 1H), 7,33 (d 8H), 2,52(s 3H).4-methyl-2-nitro-phenyl-1- (1 -imidazole). Yield: 98.2% 8751 H-NMR (CDCl3):7.61 (1H), 7.21 (1H), 7.05 (1H), 7.80 (d 1H), 7.52 (dd 1H), 7.33 (d 8H), 2.52 (s 3H).
[3-(Methylthiomethyl)-2-(1-Imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether-. Ausbeute: 7,5%. 1H-NMR (CDCl3): 7,62(1H), 7,4 (mult. 3H), 7,25(1H), 7,07( 1H), 3,30(s 4H), 2,01(s 6H).[3- (methylthiomethyl) -2- (1-imidazolyl) phenylmethyl] methyl thioether-. Yield: 7.5%.1 H-NMR (CDCl3): 7.62 (1H), 7.4 (mult. 3H), 7.25 (1H), 7.07 (1H), 3.30 (s 4H), 2.01 (s 6H).
[3-Trifluormethyl-2-(1-Imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether. Ausbeute: 44%. 1H-NMR (CDCl3): 7,7 (mult. 2H), 7,54m2(1H), 7,21(singulett 1H), 7,05 (1H), 3,24(s 2H), 2,0(s 3H).[3-Trifluoromethyl-2- (1-imidazolyl) phenylmethyl] methyl thioether. Yield: 44%. 1H-NMR (CDCl3): 7.7 (mult. 2H), 7.54m2 (1H), 7.21 (singlet 1H), 7.05 (1H), 3.24 (s 2H), 2.0 (s3H).
2-Cyano-6-trifluormethyl-phenyl-1-(1-imidazol). Ausbeute: 43%. H-NMR (CDCl3): 8,10(1H), 8,03(1H), 7,80(1H), 7,64(1H), 7,32(1H), 7,13 (1H).2-cyano-6-trifluoromethyl-phenyl-1- (1-imidazole). Yield: 43%. H-NMR (CDCl3):8.10 (1H), 8.03 (1H), 7.80 (1H), 7.64 (1H), 7.32 (1H), 7.13 (1H).
[2-(1-Imidazolyl)-pyridin-3-methyl]-methylthioether, Ausbeute: 45%, 1H-NMR (CDCl3): 8,06(1H), 7,5(1H), 7,20(1H), 8,47m1(1H), 7,87(mult. 1H), 7,35(mult. 1H), 3,63(s 2H), 2,09(s 3H).[2- (1-Imidazolyl) -pyridin-3-methyl] -methylthioether, yield: 45%, 1H-NMR (CDCl3):8.06 (1H), 7.5 (1H), 7.20 (1H), 8.47m1 (1H), 7.87 (mult. 1H), 7.35 (mult. 1H), 3.63 ( s 2H),2.09 (s 3H).
5-Nitro-2-(1-imidazolyl)-phenylmethyl-methylthioether. Ausbeute: 20%, 1H-NMR (DMSO d6): 8,4(1H), 8,24(1H), 7,79(1H), 7,47(1H), 7,27(dd 2H).5-nitro-2- (1-imidazolyl) -phenylmethyl-methylthioether. Yield: 20%, 1H-NMR (DMSOd6): 8.4 (1H), 8.24 (1H), 7.79 (1H), 7.47 (1H), 7.27 (dd 2H).
2-(1-Imidazolyl)-3-trifluormethyl-phenol. Ausbeute 69%, Schmelzpunkt: Öl.2- (1-imidazolyl) -3-trifluoromethyl-phenol. Yield 69%, melting point: oil.
5-Fluor-2-nitro-phenyl-1-(1-imidazol), Schmelzpunkt 78-84°.5-fluoro-2-nitro-phenyl-1- (1-imidazole), melting point 78-84 °.
Auch werden bevorzugt aus den entsprechend substituierten Bromaromaten folgende Verbindungen auf die gleiche Art erhalten:The following are also preferred from the correspondingly substituted bromoaromaticsGet connections in the same way:
[4-(Methylthiomethyl)-2-(1-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether-, Ausbeute: 48%. Schmelzpkt: Öl.[4- (methylthiomethyl) -2- (1-imidazolyl) phenylmethyl] methyl thioether-, yield: 48%.Melting point: oil.
[5-(Methylthiomethyl)-2-(1-imidazolyl)-phenylmethyl] -methylthioether, Ausbeute: 38%. Schmelzpkt: Öl.[5- (methylthiomethyl) -2- (1-imidazolyl) phenylmethyl] methyl thioether, yield: 38%.Melting point: oil.
[5-Cyano-2-(1-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether. Ausbeute: 34%, 1H-NMR (CDCl3): 7,22 bis 7,82(mult. 6H), 3,53(s 2H), 2,09(s 3H),[5-cyano-2- (1-imidazolyl) phenylmethyl] methyl thioether. Yield: 34%, 1 H-NMR(CDCl3): 7.22 to 7.82 (mult. 6H), 3.53 (s 2H), 2.09 (s 3H),
2-E-[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-acrylsäureethylester. Ausbeute: 33%. 1H-NMR (CDCl3): 7,1 bis 7,8 (mult. 8H), 6,39 (d 1H, J=16 Hz), 4,22(quartett 2H), 1,29(tr 3H).2-E- [2- (1-Imidazolyl) phenyl] acrylic acid ethyl ester. Yield: 33%. 1H-NMR (CDCl3):7.1 to 7.8 (mult. 8H), 6.39 (d 1H, J = 16 Hz), 4.22 (quartet 2H), 1.29 (tr 3H).
2-(1-Imidazolyl)-styrol. Ausbeute: 11%. 1H-NMR (CDCl3): 7,7 bis 7,20 (mult. 6H), 7,10(s 1H), 6,44(dd 1H olef.), 5,75(d 1H), 5,32(d 1H).2- (1-imidazolyl) styrene. Yield: 11%. 1 H-NMR (CDCl3): 7.7 to 7.20 (mult. 6H), 7.10 (s1H), 6.44 (dd 1H olef.), 5.75 (d 1H), 5.32 (d 1H).
[4,5-Dimethoxy-2-(1-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether. Ausbeute: 22%. Schmelzpkt: Öl.[4,5-Dimethoxy-2- (1-imidazolyl) phenylmethyl] methyl thioether. Yield: 22%.Melting point: oil.
6-Methyl-2-nitro-phenyl-1-(1-imidazol). Ausbeute 31%. Schmelzpunkt: Öl.6-methyl-2-nitro-phenyl-1- (1-imidazole). Yield 31%. Melting point: oil.
[5 -Methoxy-2-(1-imidazolyl)-phenylmethyl]-methylthioether. Ausbeute: 61%. 1H-NMR (CDCl3): 7,63(1H), 6,84 bis 7,70 (mult. 5H), 3,86(s 3H), 3,41(s 2H), 2,02(s 3H).[5 -Methoxy-2- (1-imidazolyl) phenylmethyl] methyl thioether. Yield: 61%. 1 H-NMR(CDCl3): 7.63 (1H), 6.84 to 7.70 (mult. 5H), 3.86 (s 3H), 3.41 (s 2H), 2.02 (s 3H).
[5-Brom-2-(1-imidazolyl)-benzoesäuremethylester. Ausbeute: 61%. Schmelzpkt: 68°.[5-Bromo-2- (1-imidazolyl) -benzoic acid methyl ester. Yield: 61%. Melting point: 68 °.
400 mg 2-(1-Imidazolyl)-phenol werden in 5 ml NMP gelöst, mit 1,1 Equivalenten 80% Natriumhydrid (in Öl) versetzt und danach 30 Minuten bei 30° gerührt. Unter Kühlung werden 1,1 Equivalente Chlorthioameisensäure-S-ethylester eingetragen und weitere 2 Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren nach Säulenchromatografie 84% (520 mg) Produkt. 1H-NMR (CDCl3): 7,68(1H), 7,18(1H), 7,10(1H), 7,3 bis 7,5(mult. 4H), 2,84(quartett 2H), 1,28(tr 3H).400 mg 2- (1-imidazolyl) -phenol are dissolved in 5 ml NMP, with 1.1 equivalents 80%Sodium hydride (in oil) was added and the mixture was then stirred at 30 ° for 30 minutes. Under cooling1.1 equivalents of S-ethyl chlorothioformate are entered and a further 2Stirred for hours at RT. The mixture is poured onto water with ethyl acetateextracted, the organic phase dried with magnesium sulfate and concentrated. Itcolumn chromatography results in 84% (520 mg) of product. 1H-NMR (CDCl3):7.68 (1H), 7.18 (1H), 7.10 (1H), 7.3 to 7.5 (mult. 4H), 2.84 (quartet 2H), 1.28 (tr 3H).
Zu 0,25 g 2-(1-Imidazolyl)-phenol werden in 3 ml DMF 1,1 Equivalente 80% Natriumhydrid (in Öl) gegeben und die Mischung danach 30 Minuten bei 30° gerührt. 1 Equivalent Cyclobutancarbonsäurechlorid wird langsam zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatografie mit EE/Ethanol 9 : 1 ergibt 46% Produkt. 1H-NMR (CDCl3): 7,1 bis 7,65 (mult. 7H), 3,24 (pentett 1H), 1,8 bis 2,3 (mult. 6H).1.1 equivalents of 80% sodium hydride are added to 0.25 g of 2- (1-imidazolyl) phenol in 3 ml of DMF(in oil) and the mixture was then stirred at 30 ° for 30 minutes. 1 equivalentCyclobutanecarboxylic acid chloride is slowly added and the mixture is stirred at RT overnight. TheThe mixture is poured onto water, extracted with ethyl acetate, the organic phase withMagnesium sulfate dried and concentrated. Column chromatography with EA / ethanol 9: 1 gives46% product. 1H-NMR (CDCl3): 7.1 to 7.65 (mult. 7H), 3.24 (pentet 1H), 1.8 to 2.3 (mult.6H).
Ganz analog erhält man die im Folgenden genannten Ester und Ether:The esters and ethers mentioned below are obtained quite analogously:
1-[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(2-methoxy-ethyl)ether, Ausbeute: 40%. 1H-NMR (DMSO d6): 7,1 bis 7,96(mult. 7H), 3,3(s 3H), 3,65(mult. 2H), 4,20(mult. 2H).1- [2- (1-Imidazolyl) phenyl] - (2-methoxy-ethyl) ether, yield: 40%. 1H-NMR (DMSO d6):7.1 to 7.96 (mult. 7H), 3.3 (s 3H), 3.65 (mult. 2H), 4.20 (mult. 2H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(3-methyl-but-2-enyl)ether, Ausbeute: 62%, 1H-NMR (CDCl3): 7,02 bis 7,8 (mult. 7H), 4,52(d 2H), 5,37 (mult. 1H), 16,8(s 3H), 1,75(s 3H).[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] - (3-methyl-but-2-enyl) ether, yield: 62%, 1H-NMR (CDCl3):7.02 to 7.8 (mult. 7H), 4.52 (d 2H), 5.37 (mult. 1H), 16.8 (s 3H), 1.75 (s 3H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(2-chlor-prop-2-enyl)ether, Ausbeute: 51%. 1H-NMR (CDCl3): 7,92(1H), 7,4(1H), 7,05(1H), 7,1 bis 7,4 (mult. 4H), 4,8(s 2H), 5,5(1H),5,65(1H).[2- (1-Imidazolyl) phenyl] - (2-chloro-prop-2-enyl) ether, yield: 51%. 1H-NMR (CDCl3):7.92 (1H), 7.4 (1H), 7.05 (1H), 7.1 to 7.4 (mult. 4H), 4.8 (s 2H), 5.5 (1H), 5 , 65 (1H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(E-but-2-enyl)ether, Ausbeute: 40%. Schmelzpkt: Öl.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] - (E-but-2-enyl) ether, yield: 40%. Melting point: oil.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-allylether, Ausbeute: 55%, Schmelzpkt: Öl.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] allyl ether, yield: 55%, melting point: oil.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(3-chlor-but-2enyl)ether, Ausbeute: 73%.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] - (3-chloro-but-2enyl) ether, yield: 73%.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-([cyclopropyl]methyl)ether, Ausbeute: 25% Schmelzpkt: Öl.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] - ([cyclopropyl] methyl) ether, yield: 25%, melting point: oil.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(2,2-dichlor-2,1,1-trifluoreth-1-yl)ether,- Ausbeute: 52%. Schmelzpkt: Öl.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] - (2,2-dichloro-2,1,1-trifluoroeth-1-yl) ether, - Yield: 52%.Melting point: oil.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(2-neopentyl)ether, Ausbeute: 44%. 1H-NMR (Aceton d6): 7,8(1H), 7,33(1H), 7,05(1H), 7,2(mult. 3H), 3,75(s 2H), 0,95 (s9H).[2- (1-Imidazolyl) phenyl] - (2-neopentyl) ether, yield: 44%. 1H-NMR (acetone d6):7.8 (1H), 7.33 (1H), 7.05 (1H), 7.2 (mult. 3H), 3.75 (s 2H), 0.95 (s9H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(2-methylthioeth-1-yl)ether, Ausbeute: 42%. 1H-NMR (CDCl3): 7,81(1H), 7,16(1H), 7,3(1H), 7,3(mult. 1H), 7,05(mult. 2H), 4,2(mult. 2H), 2,82(mult. 2H); 2,10(mult. 3H).[2- (1-Imidazolyl) phenyl] - (2-methylthioeth-1-yl) ether, yield: 42%. 1H-NMR (CDCl3):7.81 (1H), 7.16 (1H), 7.3 (1H), 7.3 (mult. 1H), 7.05 (mult. 2H), 4.2 (mult. 2H), 2, 82 (mult.2H); 2.10 (mult. 3H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(2-brom-prop-2-enyl)ether, Ausbeute: 44% Schmelzpkt: Öl.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] - (2-bromo-prop-2-enyl) ether, yield: 44%, melting point: oil.
[4-Chlor-2-(1-imidazolyl)-phenyl]-(2-chlor-prop-2-enyl)ether, Ausbeute: 47%, 1H-NMR (CDCl3): 7,8(1H), 7,2 bis 7,3(mult. 4H), 6,98(1H) 4,6(s 2H), 5,45(s 2H).[4-chloro-2- (1-imidazolyl) phenyl] - (2-chloro-prop-2-enyl) ether, yield: 47%, 1 H-NMR(CDCl3): 7.8 (1H), 7.2 to 7.3 (mult. 4H), 6.98 (1H) 4.6 (s 2H), 5.45 (s 2H).
[3-Methyl-4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(2-chlor-prop-2-enyl)ether, Ausbeute: 49%, Schmelzpkt: Öl.[3-methyl-4- (1-imidazolyl) -phenyl] - (2-chloro-prop-2-enyl) ether, yield: 49%,Melting point: oil.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(2,2-spiro [2′,2′-dichlorcyclopropyl]-prop-1-yl)ether, Ausbeute: 51%, Schmelzpkt: Öl.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] - (2,2-spiro [2 ′, 2′-dichlorocyclopropyl] prop-1-yl) ether, yield: 51%,Melting point: oil.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-[(2,2-dichlor-3-methyl)cycloprop-1-yl]meth--1-yl)ether, Ausbeute: 34%, Öl.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] - [(2,2-dichloro-3-methyl) cycloprop-1-yl] meth - 1-yl) ether, yield:34%, oil.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-4-[1H]chinolinyl)ether, Ausbeute: 17%, Öl.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] -4- [1H] quinolinyl) ether, yield: 17%, oil.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(1,1-dimethyl-1-acetoxyessigsäure)ester, Ausbeute: 69% Schmelzpkt: Öl.[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] - (1,1-dimethyl-1-acetoxyacetic acid) ester, yield: 69%Melting point: oil.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-cyclohexancarbonsäureester, Ausbeute: 84%, Schmelzpkt: 68°.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] cyclohexanecarboxylic acid ester, yield: 84%, melting point: 68 °.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-n-hexancarbonsäureester, Ausbeute: 78%, 1H-NMR (Aceton d6): 7,7(1H), 7,07 bis 7,55 (mult. 6H), 0,9bis 2,50 (mult.13H).[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] -n-hexanecarboxylic acid ester, yield: 78%, 1H-NMR (acetoned6): 7.7 (1H), 7.07 to 7.55 (mult. 6H), 0.9 to 2.50 (mult.13H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-n-heptadecancarbonsäureester, Ausbeute: 52% , Schmelzpkt: 101°.[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] -n-heptadecanecarboxylic acid ester, yield: 52%, melting point:101 °.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-perfluorpropancarbonsäureester, Ausbeute: 23%, 1H-NMR (CDCl3): 8,5(1H), 8(1H), 7,77(1H), 7,3 (mult. 4H).[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] -perfluoropropane carboxylic acid ester, yield: 23%, 1H-NMR(CDCl3): 8.5 (1H), 8 (1H), 7.77 (1H), 7.3 (mult. 4H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-N,N-dimethylcarbamidsäureester, Ausbeute: 27%, 1H-NMR (CDCl3): 7,73(1H), 7,09 bis 7,51(mult. 6H), 2,85(s 3H), 3,0(s 3H).[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] -N, N-dimethylcarbamic acid ester, yield: 27%, 1H-NMR(CDCl3): 7.73 (1H), 7.09 to 7.51 (mult. 6H), 2.85 (s 3H), 3.0 (s 3H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-N-(2-chlorethyl)-N-methylcarbamat, Ausbeute: 55%, 1H-NMR (CDCl3): 7,64(1H), 7,1 bis 7,4(mult. 6H), 3,5(mult. 4H), 3,01(s 3H).[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] -N- (2-chloroethyl) -N-methylcarbamate, yield: 55%, 1 H-NMR(CDCl3): 7.64 (1H), 7.1 to 7.4 (mult. 6H), 3.5 (mult. 4H), 3.01 (s 3H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-decansäureester, Ausbeute: 98%, 1H-NMR (CDCl3): 7,68(1H), 7,18(1H), 7,10(1H), 7,24 bis 7,44(mult. 4H), 2,42(dd 2H), 1,28 (mult. 14 H), 0,89(tr 3H).[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] -decanoic acid ester, yield: 98%, 1H-NMR (CDCl3):7.68 (1H), 7.18 (1H), 7.10 (1H), 7.24 to 7.44 (mult. 4H), 2.42 (dd 2H), 1.28 (mult. 14H ),0.89 (tr 3H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-cyclopropancarbonsäureester, Ausbeute: 44%, 1H-NMR (CDCl3): 7,68(1H), 7,18(1H), 7,10(1H), 7,28 bis 7,48(mult. 4H), 1,7(mult. 1H), 1,0(mult. 4H).[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] -cyclopropanecarboxylic acid ester, yield: 44%, 1H-NMR(CDCl3): 7.68 (1H), 7.18 (1H), 7.10 (1H), 7.28 to 7.48 (mult. 4H), 1.7 (mult. 1H), 1.0 (mult.4H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-isobuttersäureester, Ausbeute: 97%, 1H-NMR (CDCl3): 7,68(1H), 7,18(1H), 7,10(1H), 7,20 bis 7,50(mult. 4H), 2,67(heptett 1H), 1,11(d 6H).[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] -isobutyric acid ester, yield: 97%, 1H-NMR (CDCl3):7.68 (1H), 7.18 (1H), 7.10 (1H), 7.20 to 7.50 (mult. 4H), 2.67 (heptet 1H), 1.11 (d 6H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-3-methylbuttersäureester, Ausbeute: 72%, 1H-NMR (CDCl3): 7,68(1H), 7,18(1H), 7,10(1H), 7,24 bis 7,44(mult. 4H), 2,31(d 2H), 2,07 (heptett 1H), 0,91 (d 6H).[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] -3-methylbutyric acid ester, yield: 72%, 1H-NMR (CDCl3):7.68 (1H), 7.18 (1H), 7.10 (1H), 7.24 to 7.44 (mult. 4H), 2.31 (d 2H), 2.07 (heptet 1H), 0.91 (d6H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-omega-Chlor-pentansäureester, Ausbeute: 97%, Schmelzpkt: 218,6°.[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] -omega-chloropentanoic acid ester, yield: 97%, melting point:218.6 °.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-3-phenylpropionsäureester, Ausbeute: 96%, 1H-NMR (CDCl3): 7,05 bis 7,69(mult 6 H), 2,95(mult. 2H), 2,7(mult. 2H).[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] -3-phenylpropionic acid ester, yield: 96%, 1H-NMR (CDCl3):7.05 to 7.69 (mult 6 H), 2.95 (mult. 2H), 2.7 (mult. 2H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(tert. butylessigsäure)ester, Ausbeute: 80% , Schmelzpkt: 111°.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] - (tert. Butyl acetic acid) ester, yield: 80%, melting point: 111 °.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(trans-phenylcyclopropancarbonsäure)ester,- Ausbeute: 70%, Schmelzpkt: Öl.[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] - (trans-phenylcyclopropanecarboxylic acid) ester, - Yield: 70%,Melting point: oil.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-([1-methylthio]essigsäure)ester, Ausbeute: 17%, 1H-NMR (CDCl3): 7,72(1H), 7,2(1H), 7,14(1H), 7,22 bis 7,52(mult. 4H), 3,3(s 2H), 2,1(s 3H).[2- (1-Imidazolyl) phenyl] - ([1-methylthio] acetic acid) ester, yield: 17%, 1 H-NMR(CDCl3): 7.72 (1H), 7.2 (1H), 7.14 (1H), 7.22 to 7.52 (mult. 4H), 3.3 (s 2H), 2.1 ( s 3H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-oxalsäurehalbester, Ausbeute: 42%, Schmelzpkt: Öl.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] oxalic acid half ester, yield: 42%, melting point: oil.
500 mg (3.086 mmol) 2-[2-(1-Imidazolyl)-phenol werden in 15 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 185,2 mg (26,172 mmol) einer 80%igen NaH-Suspension versetzt. Nach 11/2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 404,7 mg (3,373 mmol) Bromacetonitril zugegeben und der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird auf 100 ml H₂O gegeben und 3× mit je 70 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit je 50 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über NaSO₄ getrocknet und das organische Lösemittel abrotiert. Nach Chromatographie des Rohproduktes an SiO₂ (EE/Hexan → EE als Laufmittel) werden 365,4 mg (58,8%) des gewünschten Produktes erhalten.500 mg (3,086 mmol) 2- [2- (1-imidazolyl) -phenol are dissolved in 15 ml anhydrous DMFand 185.2 mg (26.172 mmol) of an 80% NaH suspension are added. After 11/2Hours of stirring at room temperature are 404.7 mg (3.373 mmol) of bromoacetonitrileadded and the batch was stirred overnight at room temperature. The mixture will be on100 ml of H₂O given and extracted 3 times with 70 ml of ethyl acetate each time. The Unitedorganic extracts are washed twice with 50 ml of saturated NaCl solution each time, overNaSO₄ dried and the organic solvent spun off. After chromatography of theCrude product of SiO₂ (EE / hexane → EE as eluent) are 365.4 mg (58.8%) of thedesired product.
500 mg (3,086 mmol) 2-(1-Imidazolyl)-phenol werden analog Beispiel 127 mit 499,2 mg (3,373 mmol) 4-Brombuttersäurenitril umgesetzt. Nach der oben beschriebenen Aufarbeitung und Chromatographie werden 445 mg (62,7%) Produkt erhalten.500 mg (3.086 mmol) 2- (1-imidazolyl) -phenol are added analogously to Example 127 with 499.2 mg(3.373 mmol) of 4-bromobutyronitrile reacted. After the work-up described aboveand chromatography, 445 mg (62.7%) of product are obtained.
500 mg (3,086 mmol) 2-(1-Imidazolyl)-phenol werden wie im Beispiel 127 beschrieben mit 546,4 mg (3,373 mmol) 5-Bromphentansäurenitril umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie erhält man 752,9 mg (99,9%) Produkt.500 mg (3.086 mmol) 2- (1-imidazolyl) -phenol are as described in Example 127 with546.4 mg (3.373 mmol) of 5-bromophentanoic acid nitrile reacted. After work-up andChromatography gives 752.9 mg (99.9%) of product.
500 mg (3,086 mmol) 2-(1-Imidazolyl)-phenol werden wie üblich mit 593,6 mg (3,373 mmol) 6-Bromhexansäurenitril umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie erhält man 750,8 mg (94,2%) Produkt.500 mg (3.086 mmol) 2- (1-imidazolyl) -phenol are added as usual with 593.6 mg (3.373mmol) 6-bromohexanoic acid nitrile implemented. Obtained after work-up and chromatographyone 750.8 mg (94.2%) of product.
500 mg (3,086 mmol) 2-(1-Imidazolyl)-phenol werden wie üblich mit 640,9 g (3,373 mmol) 7-Bromheptansäurenitril umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie erhält man 810 mg (96.4%) Produkt.500 mg (3.086 mmol) 2- (1-imidazolyl) -phenol are added as usual with 640.9 g (3.373 mmol)7-Bromoheptanoic acid nitrile implemented. After working up and chromatography, 810 is obtainedmg (96.4%) of product.
100 mg (0,617 mmol) 2-(1-Imidazolyl)-phenol werden wie üblich mit 138,5 mg (0,679 mmol) 2,2-Dimethyl-6-bromhexansäurenitril umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie erhält man 103 mg (58,2%) Produkt.100 mg (0.617 mmol) 2- (1-imidazolyl) -phenol are added as usual with 138.5 mg (0.679mmol) 2,2-dimethyl-6-bromohexanoic acid nitrile reacted. After work-up andChromatography gives 103 mg (58.2%) of product.
100 mg (0,617 mmol) 2-(1-Imidazolyl)-phenol werden in Analogie zu Beispiel 127 mit NaH und Bromessigsäure-tert.-butylester in DMF umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie werden 84,9 mg (49,6%) Produkt erhalten.100 mg (0.617 mmol) 2- (1-imidazolyl) -phenol are treated with NaH in analogy to Example 127and tert-butyl bromoacetate reacted in DMF. After work-up andChromatography gives 84.9 mg (49.6%) of product.
2 g (12,344 mmol) 2-(1-Imidazolyl)-phenol werden in Analogie zu Beispiel 127 mit NaH und 4-Brombuttersäureethylester in DMF umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie werden 1,23 g (36%) Produkt erhalten.2 g (12.344 mmol) 2- (1-imidazolyl) -phenol are in analogy to Example 127 with NaH and4-Bromobutyric acid ethyl ester implemented in DMF. After work-up and chromatography1.23 g (36%) of product are obtained.
2 g (12,344 mmol) 2-(1-Imidazolyl)-phenol werden in Analogie zu Beispiel 127 mit NaH und 5-Brompentansäuremethylester in DMF umgesetzt. Nach dem üblichen Aufarbeiten werden 2,7 g (75,1%) Produkt isoliert.2 g (12.344 mmol) 2- (1-imidazolyl) -phenol are in analogy to Example 127 with NaH and5-bromopentanoic acid methyl ester implemented in DMF. After the usual work-up2.7 g (75.1%) of product isolated.
2 g (12,344 mmol) 2-(1-Imidazolyl)-phenol werden wie schon beschrieben (Beispiel 127) mit 6-Bromhexansäureethylester und NaH in DMF umgesetzt. Das Produkt wird in 59,2% Ausbeute (2,32 g) isoliert.2 g (12.344 mmol) 2- (1-imidazolyl) -phenol are as already described (Example 127) with6-Bromohexanoic acid ethyl ester and NaH reacted in DMF. The product is in 59.2%Yield (2.32 g) isolated.
1 g (6,172 mmol) 2-(1-Imidazolyl)-phenol werden gemäß Beispiel 127 mit 7-Bromheptansäureethylester und NaH in DMF umgesetzt. Die Ausbeute beträgt nach dem Aufarbeiten 0,416 g (31,3%).1 g (6.172 mmol) 2- (1-imidazolyl) -phenol are according to Example 127 with 7-Bromoheptanoic acid ethyl ester and NaH reacted in DMF. The yield is afterWork up 0.416 g (31.3%).
In 50 ml DMSO werden 4g 4-(Imidazol-1-yl)phenol, 4,8 ml Bromessigsäuremethylester und 6,5 g Cäsiumcarbonat gegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 1 Tag Rühren in Wasser gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Nach Umkristallisation aus Petrolether erhält man die Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 116-117°C.In 50 ml of DMSO 4 g of 4- (imidazol-1-yl) phenol, 4.8 ml of methyl bromoacetate andGiven 6.5 g of cesium carbonate. After stirring for 1 day, the reaction mixture is in watergiven and extracted with methylene chloride. The organic phase is separated off withWashed water, dried and the solvent removed in vacuo. ToRecrystallization from petroleum ether gives the title compound with the melting point116-117 ° C.
Zu 0,15 g 4-(1-Imidazolyl)-3-(methylthiomethyl)-phenol werden in 3,5 ml DMF 2 Equivalente 80% Natriumhydrid (in Öl) gefügt und nach kurzem Rühren bei RT 1,08 Equivalente 4-Brombutyronitril langsam zugegeben. Über Nacht wird bei RT gerührt. Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatografie mit EE ergibt 81% Produkt. 1H-NMR (CDCl3): 7,62(1H), 6,82 bis 7,2(mult. 5H), 4,14(tr 2H), (1H),2,62(tr 2H), 3,41(s 2H), 2,2m2(1H), 2,05(s 3H).To 0.15 g of 4- (1-imidazolyl) -3- (methylthiomethyl) -phenol in 3.5 ml of DMF 2Equivalent 80% sodium hydride (in oil) added and after brief stirring at RT 1.08Equivalent 4-bromobutyronitrile added slowly. The mixture is stirred at RT overnight. TheThe mixture is poured onto water, extracted with ethyl acetate, the organic phase withMagnesium sulfate dried and concentrated. Column chromatography with EE gives 81%Product. 1H-NMR (CDCl3): 7.62 (1H), 6.82 to 7.2 (mult. 5H), 4.14 (tr 2H), (1H), 2.62 (tr2H), 3.41 (s 2H), 2.2m2 (1H), 2.05 (s 3H).
Analog werden erhalten:Analogously the following are obtained:
1-[4-(1-Imidazolyl)-3-(methylthiomethyl)-phenyl]-prop-2-in-ether, Ausbeute:85%, Schmelzpkt: Öl.1- [4- (1-imidazolyl) -3- (methylthiomethyl) phenyl] prop-2-yne ether, yield: 85%,Melting point: oil.
1-[4-(1-Imidazolyl)-3-(methylthiomethyl)-phenyl]-2-chlorprop-2enethe-r, Ausbeute:56% sowie 32% von Produkt des Beispiels 140, Schmelzpkt: Öl.1- [4- (1-Imidazolyl) -3- (methylthiomethyl) phenyl] -2-chloroprop-2eneth-r, yield: 56%and 32% of the product of Example 140, melting point: oil.
[4-(1-Imidazolyl)-3-(methylthiomethyl)-phenyl]-benzylether, Ausbeute: 81,6%, Schmelzpkt: Öl.[4- (1-Imidazolyl) -3- (methylthiomethyl) phenyl] benzyl ether, yield: 81.6%, melting point:Oil.
In 10 ml THF werden nacheinander 240 mg 2-(1-Imidazolyl)-phenol, 1 Equivalent 3-Methylthiopropan-1-ol und 1 Equivalent Triphenylphosphin gelöst. Bei 4° Innentemperatur werden 0,23 ml Azodicarbonsäurediethylester langsam zugetropft. Nach einigen Stunden bei RT wird aufgearbeitet. Das Gemisch wird eingeengt und auf einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Laufmittel: Hexan/EE. Die Ausbeute beträgt 60%. 1H-NMR (CDCl3): 7,79(1H), 7,4 bis 7,0(mult. 6H), 4,12m2(1H), 2,57(mult. 2H), 2,02(mult. 2H), 2,07(s 3H).In 10 ml of THF, 240 mg of 2- (1-imidazolyl) phenol, 1 equivalent of 3-Dissolved methylthiopropan-1-ol and 1 equivalent of triphenylphosphine. At 4 ° internal temperature0.23 ml of diethyl azodicarboxylate are slowly added dropwise. After a few hours atRT is worked up. The mixture is concentrated and placed on a column of silica gelchromatographed. Mobile phase: hexane / EE. The yield is 60%. 1H-NMR (CDCl3):7.79 (1H), 7.4 to 7.0 (mult. 6H), 4.12m2 (1H), 2.57 (mult. 2H), 2.02 (mult. 2H), 2.07 (s 3H).
Auf gleiche Weise erhält man:In the same way one obtains:
[2-(1-Imidazolyl)-phenylmethyl]-(ortho-methylthio)phenolether, Ausbeute: 72%, Schmelzpkt: 83°.[2- (1-Imidazolyl) phenylmethyl] - (ortho-methylthio) phenol ether, yield: 72%,Melting point: 83 °.
L-[2-(1-Imidazolyl)-benzylalkohol]-(S-methylcysteinsäure)ester, Ausbeute: 41%, Schmelzpkt: 78°.L- [2- (1-imidazolyl) benzyl alcohol] - (S-methylcysteic acid) ester, yield: 41%, melting point:78 °.
[2-(1-Imidazolyl)-benzylalkohol]-(2-S-methylthioessigsäure)ester, Ausbeute: 75%. 1H-NMR (CDCl3): 7,7(1H), 7,2(mult. 7H), 5,0(s 2H), 3,2(s 2H), 2,18(s 3H).[2- (1-Imidazolyl) benzyl alcohol] - (2-S-methylthioacetic acid) ester, yield: 75%. 1 H-NMR(CDCl3): 7.7 (1H), 7.2 (mult. 7H), 5.0 (s 2H), 3.2 (s 2H), 2.18 (s 3H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-[(2,2dimethyl- 1,3dioxolan)-4-methyl]ether, Ausbeute: 62%, Schmelzpkt: Öl.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] - [(2,2dimethyl-1,3dioxolane) -4-methyl] ether, yield: 62%,Melting point: oil.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(3-thiacyclohex-1-yl)ether, Ausbeute: 75%, Schmelzpkt: Öl.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] - (3-thiacyclohex-1-yl) ether, yield: 75%, melting point: oil.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(2-thiophenyl)methylether, Ausbeute: 17%, 1H-NMR (CDCl3): 7,81(1H), 6,95 bis 7,4(mult. 9H), 5,25(s 2H).[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] - (2-thiophenyl) methyl ether, yield: 17%, 1H-NMR (CDCl3):7.81 (1H), 6.95 to 7.4 (mult. 9H), 5.25 (s 2H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-but-1-in-3-yl ether, Ausbeute: 26%, 1H-NMR (CDCl3): 7,81(1H), 7,07 bis 7,4(mult. 6H), 4,82(mult. 1H), 2,48(mult. 1H), 1,60(d 3H).[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] -but-1-yn-3-yl ether, yield: 26%, 1H-NMR (CDCl3): 7.81 (1H),7.07 to 7.4 (mult. 6H), 4.82 (mult. 1H), 2.48 (mult. 1H), 1.60 (d 3H).
1-[2-(1-Imidazolyl)-phenoxyethyl]-(2-chlorethyl)-ether, Ausbeute: 19%, 1H-NMR (Aceton d6): 7,92(1H), 7,05 bis 7,7(mult. 6H), 4,41(dd 2H), 3,95(dd 2H).1- [2- (1-Imidazolyl) phenoxyethyl] - (2-chloroethyl) ether, yield: 19%, 1H-NMR (acetoned6): 7.92 (1H), 7.05 to 7.7 (mult. 6H), 4.41 (dd 2H), 3.95 (dd 2H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenoxy-2-eth-1-yl]-(2-hydroxyethyl)-thioether, Ausbeute:33%, 1H-NMR (CDCl3): 7,87(1H), 7,40 bis 7,00(mult. 6H), 4,21, 3,69, 2,88, 2,61 jeweils (tr 2H).[2- (1-Imidazolyl) phenoxy-2-eth-1-yl] - (2-hydroxyethyl) thioether, yield: 33%, 1 H-NMR(CDCl3): 7.87 (1H), 7.40 to 7.00 (mult. 6H), 4.21, 3.69, 2.88, 2.61 each (tr 2H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(1,3-bis-methylthiopropan-2-yl)ether, Ausbeute: 44%, 1H-NMR (CDCl3): 7,8(mult. 1H), 7,0 bis 7,4(mult. 6H), 4,25(mult. 1H), 2,8(mult. 1H),2,1(mult. 1H).[2- (1-Imidazolyl) phenyl] - (1,3-bis-methylthiopropan-2-yl) ether, yield: 44%, 1 H-NMR(CDCl3): 7.8 (mult. 1H), 7.0 to 7.4 (mult. 6H), 4.25 (mult. 1H), 2.8 (mult. 1H), 2.1 (mult. 1H).
[4-(1-Imidazolyl)-3-methylthiomethyl-phenyl]-(2-methylthioeth-1-yl)e-ther, Ausbeute: 45%, Schmelzpkt.: Öl.[4- (1-Imidazolyl) -3-methylthiomethyl-phenyl] - (2-methylthioeth-1-yl) ether, yield: 45%,Melting point: oil.
[2-(1-Imidazolyl)-phenylmethyl]-(2-thiomethylethyl)ether, Ausbeute: 33%, 1H-NMR (CDCl3): 7,72(1H), 7,20(mult. 2H), 7,3(1H), 7,6(mult. 4H), 4,30(s 2H),(1H), 3,62(tr 2H), (1H), 2,70(tr 2H), 2,12(s 3H).[2- (1-Imidazolyl) phenylmethyl] - (2-thiomethylethyl) ether, yield: 33%, 1H-NMR(CDCl3): 7.72 (1H), 7.20 (mult. 2H), 7.3 (1H), 7.6 (mult. 4H), 4.30 (s 2H), (1H), 3, 62 (tr2H), (1H), 2.70 (tr 2H), 2.12 (s 3H).
378 mg 2-Amino-4-methoxy-phenyl-1-(1-imidazol) werden mit 5 ml halbkonzentrierter Salzsäure bei ca. 50° gelöst, bei Eisbadtemperatur wird portionsweise Natriumnitritlösung hinzugegeben, 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Die Diazoniumsalzlösung wird zu 440 mg Kupfer-I-chlorid, die in 4 mol konz. Salzsäure gelöst sind, portionsweise zugegeben. Man gießt nach einigen Stunden auf Sodalösung, extrahiert mit EE, saugt über Celite ab und trocknet mit Magnesiumsulfat. Einengen und Säulenchromatografie liefern 61% der genannten Verbindung. 1H-NMR (CDCl3): 7,05 bis 7,61(mult 5 H), 6,87(1H), 3,83 (s 3H).378 mg of 2-amino-4-methoxyphenyl-1- (1-imidazole) are half-concentrated with 5 mlHydrochloric acid dissolved at about 50 °, sodium nitrite solution is added in portions at ice bath temperatureadded, stirred for 15 minutes at this temperature. The diazonium salt solution becomes440 mg of copper-I-chloride, which is concentrated in 4 mol. Hydrochloric acid are dissolved, added in portions.After a few hours, it is poured onto soda solution, extracted with EA, suctioned off over Celite and dries with magnesium sulfate. Concentration and column chromatography provide 61% of thenamed connection. 1 H NMR (CDCl3): 7.05 to 7.61 (mult 5 H), 6.87 (1H), 3.83 (s 3H).
4-Brom-2-fluor-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 32%, 1H-NMR (CDCl3): 7,85(1H), 7,47(1H), 7,4(1H), 7,27 (mult. 3H).4-bromo-2-fluoro-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 32%, 1H-NMR (CDCl3): 7.85 (1H),7.47 (1H), 7.4 (1H), 7.27 (mult. 3H).
3,4-Dichlor-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 59%, 1H-NMR (CDCl3): 7,85(mult. 1H), 7,25(mult. 3H), 7,55(mult. 2H).3,4-dichlorophenyl-1- (1-imidazole), yield: 59%, 1H-NMR (CDCl3): 7.85 (mult. 1H),7.25 (mult. 3H), 7.55 (mult. 2H).
2,5-Dichlor-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 33%, Schmelzpkt: 100°.2,5-dichlorophenyl-1- (1-imidazole), yield: 33%, melting point: 100 °.
2,4-Dichlor-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 42%, 1H-NMR (DMSO d6): 7,82(mult. 2H), 7,55(mult. 2H), 7,41(1H), 7,11(1H).2,4-dichlorophenyl-1- (1-imidazole), yield: 42%, 1H-NMR (DMSO d6): 7.82 (mult.2H), 7.55 (mult. 2H), 7.41 (1H), 7.11 (1H).
4-Chlor-2-fluor-phenyl-1-(1-irnidazol), Ausbeute: 64%, 1H-NMR (CDCl3): 7,795(s 1H), 7,3(mult. 5H).4-chloro-2-fluoro-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 64%, 1H-NMR (CDCl3): 7.795 (s 1H), 7.3 (mult.5H).
180 mg (1 mmol) 2-(1-Imidazolyl)-3-chlorpyridin werden in 2 ml NMP mit 1,5 Equivalenten Natriumthiomethanolat 4 Stunden auf 110° erhitzt. Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren nach Säulenchromatografie mit EE 190 mg Titelverbindung. Ausbeute: 99%, 1H-NMR (CDCl3): 7,19 bis 8,3(mult. 6H), 2,42(s 3H).180 mg (1 mmol) of 2- (1-imidazolyl) -3-chloropyridine are dissolved in 2 ml of NMP with 1.5 equivalentsSodium thiomethanolate heated to 110 ° for 4 hours. The mixture is poured onto water,extracted with ethyl acetate, the organic phase dried with magnesium sulfate andconstricted. After column chromatography with EA, 190 mg of the title compound result.Yield: 99%, 1H-NMR (CDCl3): 7.19 to 8.3 (mult. 6H), 2.42 (s 3H).
In 3 ml NMP gibt man zu 223 mg 2-Brom-phenyl-1-(1-imidazol) insgesamt 3 Equivalente Natriumthioethylat in NMP sukzessive zu. Nach 8 Stunden bei 1200 zeigt Dünnschichtchromatographie viel Produkt. Aufarbeitung wie in Beispiel 162 liefert eine Ausbeute von 51%. 1H-NMR (CDCl3): 7,64(1H), 7,22(1H), 7,13(1H), 7,22(mult. 2H), 7,4 (mult. 2H), 2,8(quartett 2H), 1,23(tr 3H).In 3 ml of NMP, a total of 3 equivalents are added to 223 mg of 2-bromo-phenyl-1- (1-imidazole)Sodium thioethylate in NMP gradually increases. After 8 hours at 1200 showsThin layer chromatography a lot of product. Working up as in Example 162 provides one51% yield. 1 H NMR (CDCl3): 7.64 (1H), 7.22 (1H), 7.13 (1H), 7.22 (mult. 2H), 7.4(mult. 2H), 2.8 (quartet 2H), 1.23 (tr 3H).
3-[3-(1-Imidazolyl)-phenyl]-prop-1-yl-bromid (300 mg) werden in 3 ml NMP gelöst. Nach Zugabe von 1,1 Equivalenten Natriumthiomethanolat rührt man 24 Stunden bei RT. Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren nach Chromatographie (EE/Hex 2 : 3) 27% Produkt. 1H-NMR (CDCl3): 7,83(1H), 7,4 bis 7,2(mult. 6H), 2,8(1H), 2,54(1H), 1,95 je (mult. 2H), 2,12(s 3H).3- [3- (1-Imidazolyl) phenyl] prop-1-yl bromide (300 mg) are dissolved in 3 ml of NMP. ToAddition of 1.1 equivalents of sodium thiomethanolate is stirred for 24 hours at RT. TheThe mixture is poured onto water, extracted with ethyl acetate and the organic phase withMagnesium sulfate dried and concentrated. After chromatography (EA / Hex2: 3) 27% product. 1H-NMR (CDCl3): 7.83 (1H), 7.4 to 7.2 (mult. 6H),2.8 (1H), 2.54 (1H), 1.95 each (mult. 2H), 2.12 (s 3H).
Man synthetisiert analog:One synthesizes analogously:
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-iso-propylthioether mit Thioisopropylat, Ausbeute: 79%, 1H-NMR (CDCl3): 7,67(1H), 7,19(1H), 7,15(1H), 7,3 bis 7,5(mult 4H), 3,12(heptett 1H), 1,2(d 6H).[2- (1-Imidazolyl) phenyl] iso-propyl thioether with thioisopropylate, yield: 79%, 1H-NMR(CDCl3): 7.67 (1H), 7.19 (1H), 7.15 (1H), 7.3 to 7.5 (mult 4H), 3.12 (heptet 1H), 1.2 (d 6H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-tert.butylthioether mit tert. Butylmercaptan, Ausbeute: 69%, 91H-NMR (CDCl3): 7,77(1H), 7,75(1H), 7,14 bis 7,5(mult. 5H), 1,07( s 9H).[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] -tert.butylthioether with tert. Butyl mercaptan, yield: 69%, 91H-NMR (CDCl3): 7.77 (1H), 7.75 (1H), 7.14 to 7.5 (mult. 5H), 1.07 (s 9H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(3-furanylmeth-1-yl)-thioether mit Furfurylmercaptan, Ausbeute: 27%.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] - (3-furanylmeth-1-yl) thioether with furfuryl mercaptan,Yield: 27%.
2,3-Bismethylthio-phenyl-1-(1-imidazol) mit Thiomethylat, Ausbeute: 45%, 1H-NMR (CDCl3): 7,7(1H), 7,2(mult. 3H), 7,4(dd 1H), 7,08(d 1H), 2,50(s 3H), 2,09(s 3H).2,3-bismethylthio-phenyl-1- (1-imidazole) with thiomethylate, yield: 45%, 1H-NMR(CDCl3): 7.7 (1H), 7.2 (mult. 3H), 7.4 (dd 1H), 7.08 (d 1H), 2.50 (s 3H), 2.09 (s 3H ).
[5-Nitro-2-(1-imidazolyl)-phenyl]-methylthioether mit Thiomethylat, Ausbeute: 18%, 1H-NMR (CDCl3): 7,7(1H), 7,28(1H), 7,18(1H), 8,1(mult. 2H), 7,4(1H), 2,53(s 3H).[5-Nitro-2- (1-imidazolyl) -phenyl] -methylthioether with thiomethylate, yield: 18%, 1H-NMR (CDCl3): 7.7 (1H), 7.28 (1H), 7.18 (1H), 8.1 (mult. 2H), 7.4 (1H), 2.53 (s 3H).
[5-Chlor-2-(1-imidazolyl)-phenyl]-methylthioether mit Thiomethylat, Ausbeute:50%, 1H-NMR (CDCl3): 7,1 bis 7,62(mult. 6H), 2,40(s 3H).[5-chloro-2- (1-imidazolyl) phenyl] methyl thioether with thiomethylate, yield: 50%, 1H-NMR (CDCl3): 7.1 to 7.62 (mult. 6H), 2.40 (s 3H).
[5-Nitro-2-(1-imidazolyl)-phenyl]-ethylthioether mit Thioethylat, Ausbeute: 25%, 1H-NMR (CDCl3): 7,7(1H), 7,25(1H), 7,18(1H), 8,21(1H), 8,09(1H), 7,4(1H), 2,99(quartett 2H), 1,34 (tr3H).[5-Nitro-2- (1-imidazolyl) -phenyl] -ethylthioether with thioethylate, yield: 25%, 1H-NMR(CDCl3): 7.7 (1H), 7.25 (1H), 7.18 (1H), 8.21 (1H), 8.09 (1H), 7.4 (1H), 2.99 ( quartet 2H), 1.34(tr3H).
[5-Chlor-2-(1-imidazolyl)-phenyl]-ethylthioether mit Thioethylat, Ausbeute: 82%, 1H-NMR (CDCl3): 7,62(1H), 7,09(1H), 7,20(1H), 7,15 bis 7,33(mult.3H), 2,83(quartett 2H), 1,28(tr 3H).[5-chloro-2- (1-imidazolyl) -phenyl] -ethylthioether with thioethylate, yield: 82%, 1H-NMR(CDCl3): 7.62 (1H), 7.09 (1H), 7.20 (1H), 7.15 to 7.33 (mult.3H), 2.83 (quartet 2H), 1.28 ( tr3H).
(1-[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-eth-1-yl)methylthioether mit Thiomethylat, Ausbeute:34%, 1H-NMR (CDCl3): 7,1 bis 7,7(mult. 7H), 3,62(quartett 1H), 1,52(d 3H).(1- [2- (1-Imidazolyl) -phenyl] -eth-1-yl) methylthioether with thiomethylate, yield: 34%, 1H-NMR (CDCl3): 7.1 to 7.7 (mult. 7H), 3.62 (quartet 1H), 1.52 (d 3H).
(1-[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-eth-1-yl)-ethylthioether mit Thioethylat, Ausbeute: 28%, Schmelzpkt.: Öl.(1- [2- (1-Imidazolyl) -phenyl] -eth-1-yl) -ethylthioether with thioethylate, yield: 28%,Melting point: oil.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(1-phenyleth-1-yl)thioether mit 1 Phenylethanthiol, Ausbeute: 75%, 1H-NMR (CDCl3): 7,05 bis 7,55(mult. 12H), 4,05(1H), 1,50(d 3H).[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] - (1-phenyleth-1-yl) thioether with 1 phenylethanethiol,Yield: 75%, 1H-NMR (CDCl3): 7.05 to 7.55 (mult. 12H), 4.05 (1H), 1.50 (d 3H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-but-2-ylthioether mit 1-Methylpropylmercaptan, Ausbeute: 74%, 1H-NMR (CDCl3): 7,66(1H), 7,20(1H), 7,15(1H), 7,54(dd 1H), 7,3(mult. 3H), 2,9(mult. 1H), 1,50(m 2H), 1,15(m 3H), 0,9(tr 3H).[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] -but-2-ylthioether with 1-methylpropyl mercaptan, yield: 74%,1 H-NMR (CDCl3): 7.66 (1H), 7.20 (1H), 7.15 (1H), 7.54 (dd 1H), 7.3 (mult. 3H), 2.9 (mult .1H), 1.50 (m 2H), 1.15 (m 3H), 0.9 (tr 3H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(2-phenyleth-1-yl)thioether mit 2-Phenylethanthiol, Ausbeute: 60%, 1H-NMR (CDCl3): 7,69(1H), 7,1 bis 7,5(mult. 11H), 3,0(mult. 2H), 2,83 (mult. 2H).[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] - (2-phenyleth-1-yl) thioether with 2-phenylethanethiol,Yield: 60%, 1H-NMR (CDCl3): 7.69 (1H), 7.1 to 7.5 (mult. 11H), 3.0 (mult. 2H), 2.83(mult. 2H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-cyclohexylthioether mit Cyclohexylmercaptan, Ausbeute: 80%, Schmelzpkt: Öl:[2- (1-Imidazolyl) phenyl] cyclohexyl thioether with cyclohexyl mercaptan, yield: 80%,Melting point: Oil:
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-decylthioether mit Decylmercaptan, Ausbeute: 58%, 1H-NMR (CDCl3): 7,65(1H), 7,13 bis 7,45(mult. 6H), 2,75(mult. 2H), 0,9 bis 1,6 (mult. 19H).[2- (1-Imidazolyl) phenyl] decyl thioether with decyl mercaptan, yield: 58%, 1H-NMR(CDCl3): 7.65 (1H), 7.13 to 7.45 (mult. 6H), 2.75 (mult. 2H), 0.9 to 1.6 (mult. 19H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(2-N,N-dimethylaminoeth-1-yl)thioether mit N,N-Dimethylaminoethanthiol, Ausbeute: 40%, Schmelzpkt: Öl.[2- (1-Imidazolyl) -phenyl] - (2-N, N-dimethylaminoeth-1-yl) thioether with N, N-Dimethylaminoethanethiol, yield: 40%, melting point: oil.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-benzylthioether mit Thiomethylbenzol, Ausbeute: 75%, Schmelzpkt: 87°.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] benzyl thioether with thiomethylbenzene, yield: 75%,Melting point: 87 °.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(2-thiophenyl)thioether mit 2-Mercaptothiophen, Ausbeute: 28%. Schmelzpkt.: Öl.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] - (2-thiophenyl) thioether with 2-mercaptothiophene, yield: 28%.Melting point: oil.
2-[2-(1-Imidazolyl)-benzylthio]-N-methylacetamid mit Methylmercaptoacetamid, Ausbeute: 44%, 1H-NMR (CDCl3): 7,68(1H), 7,22(1H), 7,17(1H), 7,25 bis 7,5(mult. 4H), 3,53(s 2H), 3,14(s 2H), 2,77(d 3H).2- [2- (1-imidazolyl) -benzylthio] -N-methylacetamide with methyl mercaptoacetamide,Yield: 44%, 1H-NMR (CDCl3): 7.68 (1H), 7.22 (1H), 7.17 (1H), 7.25 to 7.5 (mult. 4H),3.53 (s 2H), 3.14 (s 2H), 2.77 (d 3H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenylmethyl]-[1N-methyl-imidazol-2-yl]thioether mit 2-Mercapto-1-methylimidazol, Ausbeute: 14%, Schmelzpkt: 226°.[2- (1-imidazolyl) -phenylmethyl] - [1N-methyl-imidazol-2-yl] thioether with 2-mercapto-1-methylimidazole, yield: 14%, melting point: 226 °.
3-[2-(1-Imidazolyl)-benzylthio]-propionsäuremethylester mit Mercaptopropionsäuremethylester, Ausbeute: 49%, 1H-NMR (CDCl3): 7,7(1H), 7,2 bis 7,5 (mult. 6H), 3,55(s 2H), 3,7(s 3H), 2,7(dd 2H), 2,5(dd 2H).3- [2- (1-Imidazolyl) -benzylthio] -propionic acid methyl ester withMethyl mercaptopropionate, yield: 49%, 1H-NMR (CDCl3): 7.7 (1H), 7.2 to 7.5(mult. 6H), 3.55 (s 2H), 3.7 (s 3H), 2.7 (dd 2H), 2.5 (dd 2H).
2-[2-(1-Imidazolyl)-benzylthio]-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin Hydrobromid mit 2-Mercaptotetrahydropyrimidin 1,3, Ausbeute: 35%, Schmelzpkt: 269°.2- [2- (1-imidazolyl) -benzylthio] -3,4,5,6-tetrahydropyrimidine hydrobromide with 2-mercaptotetrahydropyrimidine 1.3, yield: 35%, melting point: 269 °.
[3-(1-Imidazolyl)-4-phenyl-phenyl]methylthioether mit Natriumthiomethylat Ausbeute: 81%, Schmelzpkt: Öl.[3- (1-Imidazolyl) -4-phenyl-phenyl] methyl thioether with sodium thiomethylate yield: 81%,Melting point: oil.
[3-(1-Imidazolyl)-4-phenyl-phenyl]methylthioether mit Natriumthioethylat, Ausbeute: 77%, Schmelzpkt: Öl.[3- (1-Imidazolyl) -4-phenyl-phenyl] methyl thioether with sodium thioethylate, yield: 77%,Melting point: oil.
2-[2-(1-Imidazolyl)-benzylmercapto]-essigsäureethylester mit Ethyl-2-mercaptoacetat, Ausbeute: 62%, 1H-NM (CDCl3): 7,7(1H), 7,2 bis 7,55(mult. 6H), 4,15(quartett 2H), 3,69(s 2H), (1H), 3,12(s 2H), 1,28(tr 3H).2- [2- (1-Imidazolyl) -benzylmercapto] -acetic acid ethyl ester with ethyl-2-mercaptoacetate,Yield: 62%, 1H-NM (CDCl3): 7.7 (1H), 7.2 to 7.55 (mult. 6H), 4.15 (quartet 2H), 3.69 (s2H), (1H), 3.12 (s 2H), 1.28 (tr 3H).
[2-(1-Imidazolyl)-benzyl]-benzylthioether mit Benzylmercaptan, Ausbeute: 71%, 1H-NMR (CDCl3): 7,68(1H), 7,1 bis 7,45(mult. 12H), 3,68(s 2H), 3,42(s 2H).[2- (1-Imidazolyl) benzyl] benzyl thioether with benzyl mercaptan, yield: 71%, 1H-NMR(CDCl3): 7.68 (1H), 7.1 to 7.45 (mult. 12H), 3.68 (s 2H), 3.42 (s 2H).
318 mg 2-(1-Imidazolyl)-benzylbromid Hydrobromid werden mit 153 mg Thioharnstoff in 5 ml Ethanol 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach abkühlen, absaugen und waschen der Kristalle erhält man 250 mg S-[2-(1-Imidazolyl)-benzyl]isothioharnstoff Hydrobromid. Schmelzpkt: 247°. In gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung löst sich das Rohprodukt, nach kurzer Zeit fällt die freie Base S-[2-(1-Imidazolyl)-benzyl]isothioharnstoff wieder aus. Man saugt ab und wäscht mit Wasser.318 mg 2- (1-imidazolyl) -benzyl bromide hydrobromide are mixed with 153 mg thiourea in 5ml of ethanol refluxed for 5 hours. After cooling, vacuum and wash theCrystals are obtained 250 mg of S- [2- (1-imidazolyl) benzyl] isothiourea hydrobromide.Melting point: 247 °. The crude product dissolves in saturated sodium hydrogen carbonate solution,after a short time the free base S- [2- (1-imidazolyl) benzyl] isothiourea precipitates again.It is suctioned off and washed with water.
Einige Beispiele illustrieren das Verfahren:A few examples illustrate the process:
S-[2-(2-(1-Imidazolyl))-phenyleth-1-yl]isothioharnstoff Hydrobromid. Ausbeute: 97%, Schmelzpkt: 229°.S- [2- (2- (1-imidazolyl)) phenyleth-1-yl] isothiourea hydrobromide. Yield: 97%,Melting point: 229 °.
S-[3-(2-(1-Imidazolyl))-phenylpropyl]isothioharnstoff Hydrobromid. Ausbeute: 69%, 1H-NMR (DMSO d6): 9,45(1H), 9,0(1H), 8,02(1H), 7,92(1H), 7,4 bis 7,7(mult. 4H), 3,13m2(1H), 2,6(mult. 2H), 1,8(mult. 2H).S- [3- (2- (1-imidazolyl)) phenylpropyl] isothiourea hydrobromide. Yield: 69%, 1H-NMR (DMSO d6): 9.45 (1H), 9.0 (1H), 8.02 (1H), 7.92 (1H), 7.4 to 7.7 (mult. 4H),3.13m2 (1H), 2.6 (mult. 2H), 1.8 (mult. 2H).
N-Phenyl-S-[2-(1-Imidazolyl)-benzyl]isothioharnstoff Hydrobromid. Ausbeute: 60%, Schmelzpkt: 217°.N-phenyl-S- [2- (1-imidazolyl) benzyl] isothiourea hydrobromide. Yield: 60%,Melting point: 217 °.
S-[1-(2-(1-Imidazolyl))-phenyleth-1-yl]isothioharnstoff Hydrobromid. Ausbeute: 81%, Schmelzpkt: 164°.S- [1- (2- (1-imidazolyl)) phenyleth-1-yl] isothiourea hydrobromide. Yield: 81%Melting point: 164 °.
N,N-Dimethyl-S-[2-(1-Imidazolyl)-benzyl]isothioharnstoff Hydrobromid. Ausbeute: 87%, Schmelzpkt: 183°.N, N-dimethyl-S- [2- (1-imidazolyl) benzyl] isothiourea hydrobromide. Yield: 87%,Melting point: 183 °.
Eine Lösung von S-[2-(1-Imidazolyl)-benzyl]isothioharnstoff Hydrobromid (Bsp. 191) wird in einer Lösung von 1,5 g Kaliumhydroxid Plätzchen und 3 g Wasser gekocht. Man gibt zu 2 ml der Reaktionslösung vorsichtig Dichlormethan, so daß sich 2 Phasen bilden. Dazu gibt man 80 mg Propargylbromid sowie 10 mg Triethylbenzylammoniumbromid und rührt 3 Stunden bei RT. Es wird mit Wasser verdünnt, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit Sole gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Säulenchromatografie mit Hexan/EE im Verhältnis 1 : 1 liefert 50% Produkt. 1H-NMR (CDCl3): 7,71(1H), 7,21(1H), 7,20(1H), 7,24 bis 7,55(mult. 4H), 3,71(s 2H), 3,17(d 2H), 2,27(mult. 1H).A solution of S- [2- (1-imidazolyl) benzyl] isothiourea hydrobromide (Ex. 191) is usedboiled in a solution of 1.5 g of potassium hydroxide cookies and 3 g of water. One admits2 ml of the reaction solution carefully dichloromethane, so that 2 phases are formed. To do this there80 mg of propargyl bromide and 10 mg of triethylbenzylammonium bromide and stirred for 3Hours at RT. It is diluted with water, extracted with dichloromethane, the organicPhase washed with brine, dried with magnesium sulfate and concentrated using a rotary evaporator.Column chromatography with hexane / EA in a ratio of 1: 1 gives 50% product. 1 H-NMR(CDCl3): 7.71 (1H), 7.21 (1H), 7.20 (1H), 7.24 to 7.55 (mult. 4H), 3.71 (s 2H), 3.17 ( d 2H),2.27 (mult. 1H).
In gleicher Weise erhält man:In the same way one obtains:
[2-(1-Imidazolyl)-benzyl]-(2-brom-prop-2-enyl)thioether, Ausbeute: 68%, 1H-NMR (CDCl3): 7,71(1H), 7,2 bis 7,54(mult. 6H), 5,23m1(1H), 5,03(mult. 1H), 3,56(s 2H), 3,39(s 2H).[2- (1-Imidazolyl) benzyl] - (2-bromo-prop-2-enyl) thioether, yield: 68%, 1 H-NMR(CDCl3): 7.71 (1H), 7.2 to 7.54 (mult. 6H), 5.23m1 (1H), 5.03 (mult. 1H), 3.56 (s 2H), 3, 39 (s2H).
S-[2-(1-Imidazolyl)-benzyl]-thiokohlensäure-O-ethylester, Ausbeute: 45%, 1H-NMR (CDCl3): 7,63(1H), 7,1(1H), 7,2(1H), 7,2 bis 7,6(mult. 4H), 3,9(s 2H), 4,29(quartett 2H), (1H), 1,29(tr 3H).S- [2- (1-Imidazolyl) -benzyl] -thiocarbonic acid-O-ethyl ester, yield: 45%, 1H-NMR(CDCl3): 7.63 (1H), 7.1 (1H), 7.2 (1H), 7.2 to 7.6 (mult.4H), 3.9 (s 2H), 4.29 ( quartet2H), (1H), 1.29 (tr 3H).
(2-(-1-Imidazolyl)-benzylthio)-aceton, Ausbeute: 55%, 1H-NMR (CDCl3): 7,7(1H), 7,2 bis 7,5(mult.), 3,51(s 2H), 3,16(s 2H), 2,22(s 3H).(2 - (- 1-Imidazolyl) -benzylthio) -acetone, yield: 55%, 1H-NMR (CDCl3): 7.7 (1H), 7.2 to7.5 (mult.), 3.51 (s 2H), 3.16 (s 2H), 2.22 (s 3H).
S-[2-(1-Imidazolyl)-benzyl]-N,N-dimethyl-thio-carbamat, Ausbeute: 69%, Schmelzpkt: 60°.S- [2- (1-imidazolyl) -benzyl] -N, N-dimethyl-thio-carbamate, yield: 69%, melting point: 60 °.
[2-(1-Imidazolyl)-benzyl]-(1-propen-2-yl)thioether, Ausbeute: 58%, 1H-NMR (CDCl3): 7,71(1H), 7,21(1H), 7,20(1H), 7,22 bis 7,52(mult. 4H), 5,7(mult. 1H), 5,1(mult. 2H), 3,49(s 2H), (1H), 3,09(d 2H).[2- (1-Imidazolyl) -benzyl] - (1-propen-2-yl) thioether, yield: 58%, 1H-NMR (CDCl3):7.71 (1H), 7.21 (1H), 7.20 (1H), 7.22 to 7.52 (mult. 4H), 5.7 (mult. 1H), 5.1 (mult. 2H ), 3.49 (s2H), (1H), 3.09 (d 2H).
2.61 gr 2-(1-Imidazolyl)-benzylalkohol werden 4 Stunden bei 140° in 47%iger HBr erhitzt. Man eingt ein und trocknet das Rohprodukt sorgfältig. Die Ausbeute beträgt 98%. 1H-NMR (DMSO d6): 9,51(1H), 8,10(1H), 7,98(1H), 7,79(1H), 7,6 bis 7,7(mult. 3H), 4,68(s 2H).2.61 grams of 2- (1-imidazolyl) benzyl alcohol are heated in 47% HBr at 140 ° for 4 hours.It is concentrated and the crude product is carefully dried. The yield is 98%. 1 H-NMR(DMSO d6): 9.51 (1H), 8.10 (1H), 7.98 (1H), 7.79 (1H), 7.6 to 7.7 (mult. 3H), 4.68 ( s 2H).
Aus Methoxyaromaten werden nach diesem Beispiel unter entsprechenden Bedingungen Phenole erhalten, zum Beispiel:According to this example, methoxyaromatics are converted under appropriate conditionsGet phenols, for example:
2-Hydroxy-3-methyl-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 88%, Schmelzpkt: Öl.2-Hydroxy-3-methyl-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 88%, melting point: oil.
2-Hydroxy-3-(imidazol-1-yl)-4-hydroxy-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 77%, Schmelzpkt: <300°.2-Hydroxy-3- (imidazol-1-yl) -4-hydroxyphenyl-1- (1-imidazole), yield: 77%, melting point:<300 °.
2-Hydroxy-5-tert. butyl-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 90%, Schmelzpkt: 198°.2-hydroxy-5-tert. butyl-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 90%, melting point: 198 °.
2-Hydroxy-4-(imidazol-1-yl)-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 70%, Schmelzpkt: <300°.2-Hydroxy-4- (imidazol-1-yl) -phenyl-1- (1-imidazole), yield: 70%, melting point: <300 °.
2-Methyl-4-hydroxy-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 85%, 1H-NMR (DMSO d6): 9,52 (1H), 6,7 bis 7,7(mult. 6H), 2,02(s 3H).ethyl-1-bromid Hydrobromid, Ausbeute:100%, 1H-NMR (CDCl3): 9,55(1H), 7,5 bis 8,1(mult. 6H), 5,19(quartett 1H), 2,01(d 3H).2-methyl-4-hydroxyphenyl-1- (1-imidazole), yield: 85%, 1H-NMR (DMSO d6): 9.52(1H), 6.7 to 7.7 (mult. 6H), 2.02 (s 3H) .ethyl-1-bromide hydrobromide, yield: 100%, 1H-NMR (CDCl3): 9.55 (1H), 7.5 to 8.1 (mult. 6H), 5.19 (quartet 1H), 2.01 (d 3H).
2-Nitro-4-hydroxy-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 54%, Schmelzpkt: 228-230°.2-nitro-4-hydroxyphenyl-1- (1-imidazole), yield: 54%, melting point: 228-230 °.
2-Hydroxy-5-hydroxy-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 65%, 1H-NMR (DMSO d6): 7,9(1H), 7,03(1H), 7,4(1H), 9,2(1H), 9,33(1H), 6,65 bis 6,9(mult.3H).2-Hydroxy-5-hydroxyphenyl-1- (1-imidazole), yield: 65%, 1H-NMR (DMSO d6):7.9 (1H), 7.03 (1H), 7.4 (1H), 9.2 (1H), 9.33 (1H), 6.65 to 6.9 (mult.3H).
2-[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-ethylbromid Hydrobromid, Ausbeute 100%, 1H-NMR (DMSO d6): 9,5(1H), 8,1(1H), 7,95(1H), 7,5(1H), 7,7(mult. 4H), 3,70(tr 2H), 3,02(tr 2H).2- [2- (1-imidazolyl) -phenyl] -ethylbromide hydrobromide, yield 100%, 1H-NMR (DMSOd6): 9.5 (1H), 8.1 (1H), 7.95 (1H), 7.5 (1H), 7.7 (mult. 4H), 3.70 (tr 2H), 3, 02 (tr 2H).
2,4-Dihydroxy-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 65%, Schmelzpkt: 195°.2,4-dihydroxyphenyl-1- (1-imidazole), yield: 65%, melting point: 195 °.
3-[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-propyl-1-bromid Hydrobromid, Ausbeute: 99%, 1H-NMR (DMSO d6): 9,5(1H), 8,1(1H), 7,95(1H), 7,7 bis 7,4(mult. 4H), 3,49m2(1H), 2,64(mult. 2H), 1,99(mult. 2H).3- [2- (1-Imidazolyl) phenyl] propyl-1-bromide hydrobromide, yield: 99%, 1 H-NMR(DMSO d6): 9.5 (1H), 8.1 (1H), 7.95 (1H), 7.7 to 7.4 (mult. 4H), 3.49m2 (1H), 2.64 ( mult. 2H),1.99 (mult. 2H).
95 mg [2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-methylthioether werden in 2 ml 47%iger HBr gerührt und eingeengt. Man trocknet am Kugelrohr. Man erhält das Hydrobromid in quantitativer Ausbeute. Schmelzpkt: 176°.95 mg of [2- (1-imidazolyl) phenyl] methyl thioether are stirred in 2 ml of 47% HBr andconstricted. One dries on the Kugelrohr. The hydrobromide is obtained quantitativelyYield. Melting point: 176 °.
2-Hydroxy phenyl-1-(1-imidazol). Ausbeute 96%.2-hydroxy phenyl-1- (1-imidazole). Yield 96%.
3-Chlor-4-hydroxy-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 87%, Schmelzpkt: 216°.3-chloro-4-hydroxyphenyl-1- (1-imidazole), yield: 87%, melting point: 216 °.
3,4-dihydroxy-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 88%, 1H-NMR (DMSO d6): 8,0(1H), 7,5(1H), 7,1(1H), 9,2(s breit 2H), 6,92(1H), 6,8(mult. 2H).3,4-dihydroxy-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 88%, 1H-NMR (DMSO d6):8.0 (1H), 7.5 (1H), 7.1 (1H), 9.2 (s broad 2H), 6.92 (1H), 6.8 (mult. 2H).
4-Nitro-2-(1-Imidazolyl)-benzylbromid Hydrobromid, Ausbeute: 90%, 1H-NMR (DMSO d6): 9,63(1H), 8,71(1H), 7,95 bis 8,5(mult. 4H) (1H), 4,81(s 2H).4-Nitro-2- (1-imidazolyl) -benzylbromide hydrobromide, yield: 90%, 1H-NMR (DMSOd6): 9.63 (1H), 8.71 (1H), 7.95 to 8.5 (mult. 4H) (1H), 4.81 (s 2H).
3-[3-(1-Imidazolyl)-phenyl]-propyl-1-bromid Hydrobromid, Ausbeute: 92,6% Schmelzpkt: Öl.3- [3- (1-Imidazolyl) -phenyl] -propyl-1-bromide hydrobromide, yield: 92.6%, melting point:Oil.
In einer Mischung von 2 ml THF und 3 ml Ethanol werden 214 mg 2-Nitro-4-cyano-phenyl-1-(1-imidazol) mit 110 mg Ammoniumchlorid in 1 ml Wasser versetzt. Nach Zugabe von 630 mg Zinkpulver wird 3 Stunden bei RT gerührt. Man verdünnt mit EE, saugt ab über Celite, wäscht das Filtrat 1 mal mit Ammoniumchloridlösung und mit Sole bis zur Neutralität. Trocknen und einengen ergeben 93% Produkt. Schmelzpkt: 214°.In a mixture of 2 ml of THF and 3 ml of ethanol, 214 mg of 2-nitro-4-cyano-phenyl-1- (1-imidazole) was mixed with 110 mg of ammonium chloride in 1 ml of water. After adding 630mg zinc powder is stirred for 3 hours at RT. One dilutes with EE, sucks off over Celite,wash the filtrate once with ammonium chloride solution and with brine until neutral.Drying and concentrating give 93% product. Melting point: 214 °.
Analog werden hergestellt:Analog are produced:
2-Amino-5-chlor-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 95%, Schmelzpkt: 136°.2-Amino-5-chloro-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 95%, melting point: 136 °.
2-Amino-4-amino-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 54%, 1H-NMR (CDCl3): 7,6(1H), 7,20(1H), 7,05(1H), 6,9(muli: 1H), 6,1(mult. 2H).2-Amino-4-aminophenyl-1- (1-imidazole), yield: 54%, 1H-NMR (CDCl3):7.6 (1H), 7.20 (1H), 7.05 (1H), 6.9 (muli: 1H), 6.1 (mult. 2H).
4-Amino-2-hydroxy-phenyl-1-(1-imidazol) Ausbeute: 69%, Schmelzpkt: 232°.4-Amino-2-hydroxyphenyl-1- (1-imidazole) Yield: 69%, melting point: 232 °.
4-Amino-[2-(1-Imidazolyl)-thiophenol]-methylether, Ausbeute: 100%, 1H-NMR (CDCl3): 7,7(1H), 7,15(1H), 7,16(1H), 6,6(1H), 6,72(1H), 7,30(1H), 2,20(s 3H).4-Amino- [2- (1-imidazolyl) -thiophenol] -methylether, yield: 100%, 1H-NMR (CDCl3):7.7 (1H), 7.15 (1H), 7.16 (1H), 6.6 (1H), 6.72 (1H), 7.30 (1H), 2.20 (s 3H).
4-Amino-2-fluor-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 95%, Schmelzpkt: 69-72°.4-Amino-2-fluoro-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 95%, melting point: 69-72 °.
2-Amino-4-chlor-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 100%, Schmelzpkt: 144°.2-Amino-4-chloro-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 100%, melting point: 144 °.
4-Amino-3-chlor-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 100%, Schmelzpkt: 114°.4-Amino-3-chloro-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 100%, melting point: 114 °.
2-Amino-4-methoxy-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 100%, 1H-NMR (CDCl3): 7,8(1H), 7,30(1H), 7,1(1H), 6,99(dd 1H), 6,33(singulett 1H), 6,31(mult. 1H),3,80(s 3H).2-Amino-4-methoxyphenyl-1- (1-imidazole), yield: 100%, 1H-NMR (CDCl3):7.8 (1H), 7.30 (1H), 7.1 (1H), 6.99 (dd 1H), 6.33 (singlet 1H), 6.31 (mult. 1H), 3.80 ( s 3H).
1,44 g E-3-[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-acrylsäureethylester wird in 50 ml Ethanol bei Niederdruck mit 144 mg 10%igem Palladium/Kohle Katalysator hydriert. Die Reaktion benötigt 2 Stunden bei RT. Man saugt ab, engt ein und erhält 89% Produkt. 1H-NMR (CDCl3): 7,61(1H), 7,22(1H), 7,09(1H), 7,2 bis 7,4(mult. 4H), 4,09(quartett 1H), 2,43(tr 2H), (1H), 2,83(tr 2H), 1,21(tr 3H).1.44 g of ethyl E-3- [2- (1-imidazolyl) phenyl] acrylic acid are dissolved in 50 ml of ethanol at low pressurehydrogenated with 144 mg of 10% palladium / carbon catalyst. The reaction takes 2 hoursRT. It is suctioned off, concentrated and 89% product is obtained. 1H-NMR (CDCl3):7.61 (1H), 7.22 (1H), 7.09 (1H), 7.2 to 7.4 (mult.4H), 4.09 (quartet 1H), 2.43 (tr 2H), (1H), 2.83 (tr 2H),1.21 (tr 3H).
Eine Auswahl aus anderen katalytischen Hydrierungen:A selection from other catalytic hydrogenations:
2-Cyano-3-[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-propionsäureethylester, Ausbeute: 48%, Öl.Ethyl 2-cyano-3- [2- (1-imidazolyl) phenyl] propionate, yield: 48%, oil.
3-[3-(1-Imidazolyl)-phenyl]-propionsäureethylester, Ausbeute: 95,4%, 1H-NMR (CDCl3): 7,87(1H), 7,4 bis 7,2(mult. 6H), 4,12(quartett 2H), 3,03(tr 2H), (1H), 2,68(tr 2H), 1,22(tr 3H).Ethyl 3- [3- (1-imidazolyl) phenyl] propionate, yield: 95.4%, 1H-NMR (CDCl3):7.87 (1H), 7.4 to 7.2 (mult. 6H), 4.12 (quartet 2H), 3.03 (tr 2H), (1H), 2.68 (tr 2H), 1, 22 (tr 3H).
4-(1-Imidazolyl)-3-(methylthiomethyl)-benzylamin, Ausbeute: 33%, Schmelzpkt: Öl.4- (1-Imidazolyl) -3- (methylthiomethyl) benzylamine, yield: 33%, melting point: oil.
528,4 mg (2,65 mmol) 2-[2-(1-Imidazol)-phenoxy]-acetonitril werden in 25 ml Methanol mit einer katalytischen Menge Raney-Nickel versetzt. Jetzt wird Ammoniak aufgedrückt und mit Wasserstoff bei 50°C vier Stunden hydriert (80 bar, Autoklav). Nach erfolgter Umsetzung wird der Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel abrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Isopropanol/Ammoniak als Laufmittel chromatographiert. Isoliert werden 147,1 mg (27,3%).528.4 mg (2.65 mmol) of 2- [2- (1-imidazole) phenoxy] acetonitrile are dissolved in 25 ml of methanol with aadded catalytic amount of Raney nickel. Now ammonia is pressed on and with hydrogenhydrogenated at 50 ° C. for four hours (80 bar, autoclave). After the reaction has taken place, the catalyst becomessuctioned off and the solvent spun off. The residue is on silica gel with dichloromethane / isochromatographed propanol / ammonia as eluent. 147.1 mg (27.3%) are isolated.
415 mg (1,82 mmol) der nach Beispiel 128 dargestellten Verbindung werden wie im Beispiel 231 beschrieben umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie erhält man 349,3 mg (83,8%) Amin.415 mg (1.82 mmol) of the compound shown according to Example 128 are as in Example 231described implemented. After work-up and chromatography, 349.3 mg (83.8%) are obtainedAmine.
723 mg (3 mmol) der nach Beispiel 129 dargestellten Verbindung wird wie im Beispiel 231 beschrieben umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie erhält man 389,2 mg (52,9%) Amin.723 mg (3 mmol) of the compound shown in Example 129 is as in Example 231described implemented. After work-up and chromatography, 389.2 mg (52.9%) are obtainedAmine.
720,8 mg (2,82 mmol) des nach Beispiel 130 dargestellten Nitrils werden wie in Beispiel 231 beschrieben umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie erhält man 575 mg (78,7%) Amin.720.8 mg (2.82 mmol) of the nitrile prepared according to Example 130 are as in Example 231described implemented. After working up and chromatography, 575 mg (78.7%) of amine are obtained.
780 mg (2,9 mmol) der nach Beispiel 131 dargestellten Verbindung werden in Analogie zu Beispiel 231 umgesetzt. Aufarbeitung und Chromatographie liefern 529,5 mg (66,8%) Amin.780 mg (2.9 mmol) of the compound shown according to Example 131 are obtained in analogy to Example231 implemented. Work-up and chromatography yield 529.5 mg (66.8%) of amine.
5 mmol Cyanessigsäureethylester wird in Toluol mit 5 mmol 2-(1-Imidazolyl)-benzaldehyd unter Zugabe einer kleinen Säuremenge am Wasserabscheider gekocht. Nach Abkühlen fallen Nadeln aus, die mit Toluol gewaschen und bei 60° getrocknet werden. Die Ausbeute beträgt 79%, Schmelzpkt: 129,5. Der Aldehyd ist nach Standardmethoden aus dem Glycolacetal durch Spaltung mit halbkonzentrierter Salzsäure/THF/Wasser 1 : 1 : 1 in 98% Ausbeute erhältlich. Das Acetal entsteht durch Rühren des Aldehyds mit Glycol und para-Toluolsulfonsäure in 69% Ausbeute oder durch Umsetzung von 2-Brombenzaldehydacetal mit Imidazol.5 mmol of ethyl cyanoacetate is added to toluene with 5 mmol of 2- (1-imidazolyl) benzaldehydeAdding a small amount of acid to the boiled water separator. After cooling down, needles fall out,which are washed with toluene and dried at 60 °. The yield is 79%, melting point:129.5. The aldehyde is according to standard methods from the glycol acetal by cleavage withhalf-concentrated hydrochloric acid / THF / water 1: 1: 1 available in 98% yield. The acetal is createdby stirring the aldehyde with glycol and para-toluenesulfonic acid in 69% yield or byReaction of 2-bromobenzaldehyde acetal with imidazole.
ortho-Bromzimtsäure (5,22 g) wird mit 3,05 g Ethylbromid, 3,86 gr Kaliumcarbonat und 25 ml DMF nach 2 Stunden bei 60° verestert.Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren 99% Rohprodukt, das weiter umgesetzt wird (Beispiel 87).ortho-bromocinnamic acid (5.22 g) is mixed with 3.05 g of ethyl bromide, 3.86 g of potassium carbonate and 25 ml of DMFEsterified after 2 hours at 60 °. The mixture is poured onto water, with ethyl acetateextracted, the organic phase dried with magnesium sulfate and concentrated. The result is 99%Crude product which is further reacted (Example 87).
Analog erhält manAnalogously one obtains
meta-Bromzimtsäureethylester, Ausbeute 99%, Öl.ethyl meta-bromocinnamate, yield 99%, oil.
Bei der Reduktion von E-3-[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-acrylsäureethylester (242 mg) mit DiBAH in 5 ml Toluol bei 78° und danach 1 Stunde bei 0° erhält man nach Aufarbeitung ein Gemisch von Aldehyd und Allylalkohol, das chromatographisch mit EE unter Zugabe von Ethanol als Eluens getrennt wird. Ausbeute Aldehyd:13%, 1H-NMR (CDCl3): 9,57(d 1H), 7,1 bis 7,8(mult. 8H), 6,69(dd 1H).When reducing E-3- [2- (1-imidazolyl) -phenyl] -acrylic acid ethyl ester (242 mg) with DiBAH in 5ml of toluene at 78 ° and then 1 hour at 0 ° is obtained after working up a mixture ofAldehyde and allyl alcohol, chromatographed with EE with the addition of ethanol as an eluentis separated. Yield aldehyde: 13%, 1H-NMR (CDCl3): 9.57 (d 1H), 7.1 to 7.8 (mult.8H),6.69 (dd 1H).
Ausbeute Alkohol:48%, 1H-NMR (CDCl3): 7,7 bis 7,07(mult. 7H), 6,37(mult. 2H), 4,28(dd 2H).Yield alcohol: 48%, 1H-NMR (CDCl3): 7.7 to 7.07 (mult. 7H), 6.37 (mult. 2H), 4.28 (dd 2H).
Analog erhält manAnalogously one obtains
E-3-[3-(1-Imidazolyl)-phenyl]-allylalkohol, Ausbeute: 88%, Öl.E-3- [3- (1-imidazolyl) phenyl] allyl alcohol, yield: 88%, oil.
3-[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-propanol und 3-[2-(1-Imidazolyl)-phenyl] -propanal aus 3-[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-propionsäureethylester, Ausbeute Aldehyd: 13%, 1H-NMR (CDCl3): 9,68(1H), 7,61(1H), 7,09(1H), 7,2 bis 7,45(mult. 5H), 2,83m2(1H), 2,57(mult. 2H). Alkohol: 1H-NMR (CDCl3): 7,59(1H), 7,07(1H), 7,18(1H), 7,2 bis 7,47(mult. 4H), 3,55(mult. 2H), 2,57(mult. 2H), 1,7(mult. 2H).3- [2- (1-imidazolyl) -phenyl] -propanol and 3- [2- (1-imidazolyl) -phenyl] -propanal from 3- [2- (1-Imidazolyl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester, yield aldehyde: 13%, 1H-NMR (CDCl3):9.68 (1H), 7.61 (1H), 7.09 (1H), 7.2 to 7.45 (mult. 5H), 2.83m2 (1H), 2.57 (mult. 2H).Alcohol: 1H-NMR (CDCl3): 7.59 (1H), 7.07 (1H), 7.18 (1H), 7.2 to 7.47 (mult. 4H), 3.55 (mult.2H), 2.57 (mult. 2H), 1.7 (mult. 2H).
Mit LiAlH₄ (1,1 Equivalente in THF) und 3-[3-(1-Imidazolyl)-phenyl]-propionsäureethylester erhält man nach Umsetzung und gießen auf Natriumtartrat in Wasser nach Extraktion das Rohprodukt. Ausbeute: 99,7%, 1H-NMR (CDCl3): 7,84(1H), 7,4 bis 7,2(mult. 6H), 3,7m2(1H), 2,8m2(1H), 1,95 mult. 2H).With LiAlH₄ (1.1 equivalents in THF) and ethyl 3- [3- (1-imidazolyl) phenyl] propionate is obtainedafter reaction and pouring the crude product onto sodium tartrate in water after extraction.Yield: 99.7%, 1H-NMR (CDCl3): 7.84 (1H), 7.4 to 7.2 (mult. 6H),3.7m2 (1H), 2.8m2 (1H), 1.95 mult. 2H).
133 mg 4-Amino-2-fluor-phenyl-1-(1-imidazol) werden in Essigsäure (1 ml) mit 1 Equivalent 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran 2 Stunden rückflussiert. Man gießt auf gesättigte Kaliumhydrogencarbonatlösung, extrahiert 2 mal mit EE und wäscht die org. Phase. Mit Magnesiumsulfat wird getrocknet, einrotiert und Säulenchromatografie mit EE durchgeführt. Ausbeute: 69%, 1H-NMR (CDCl3): 6,4 bis 7,43(mult. 9H), 7,8(s breit 1H).133 mg of 4-amino-2-fluoro-phenyl-1- (1-imidazole) are dissolved in acetic acid (1 ml) with 1 equivalent of 2.5-Dimethoxytetrahydrofuran refluxed for 2 hours. It is poured onto saturated potassium hydrogencarbonate solution, extracted 2 times with EE and washes the org. Phase. With magnesium sulfate willdried, concentrated in a rotary evaporator and column chromatography carried out with EA. Yield: 69%, 1H-NMR(CDCl3): 6.4 to 7.43 (mult. 9H), 7.8 (s broad 1H).
Auf gleiche Weise werden dargestellt:The following are represented in the same way:
4-Chlor-2-pyrrolo-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute 100%, Schmelzpkt: 84°.4-chloro-2-pyrrolo-phenyl-1- (1-imidazole), yield 100%, melting point: 84 °.
5-Chlor-2-pyrrolo-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute: 94%, Schmelzpkt: 115°.5-chloro-2-pyrrolo-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 94%, melting point: 115 °.
3-Chlor-4-pyrrolo-phenyl-1-(1-imidazol), Ausbeute:61%, 1H-NMR (CDCl3): 6,38(mult. 2H), 6,92 (mult. 2H), 7,23 bis 7,9(mult. 6H).3-chloro-4-pyrrolo-phenyl-1- (1-imidazole), yield: 61%, 1H-NMR (CDCl3): 6.38 (mult. 2H), 6.92(mult. 2H), 7.23 to 7.9 (mult. 6H).
1,72 g 2-(1-Imidazolyl)-benzaldehyd werden mit 3,7 ml Methylmagnesiumbromid (3M-Lösung) in 12 ml THF umgesetzt. Man gibt nach 2 Stunden Ammoniumchloridlösung zu, extrahiert mit EE, wäscht mit Sole, trocknet und engt ein. Nach Säulenchromatografie mit EE beträgt die Ausbeute 51%. 1H-NMR (CDCl3): 7,07 bis 7,79(mult. 7H), 4,74(quartett 1H), 1,41(d 3H).1.72 g of 2- (1-imidazolyl) benzaldehyde are mixed with 3.7 ml of methyl magnesium bromide (3M solution) in12 ml of THF reacted. After 2 hours, ammonium chloride solution is added and the mixture is extracted with EA,washes with brine, dries and concentrates. According to column chromatography with EA, the yield is51%. 1 H NMR (CDCl3): 7.07 to 7.79 (mult. 7H), 4.74 (quartet 1H), 1.41 (d 3H).
1,3 g (4,74 mmol) des nach Beispiel 133 dargestellten Esters werden mit 10 ml eines Gemisches aus KOH/CH₃OH/H₂O (3,6 g, 24 ml, 120 ml) versetzt und bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Verseifung gerührt. Es wird mit 10%ige Schwefelsäure angesäuert und anschließend über Extrelut mit CH₂Cl₂ gegeben. Das Filtrat wird einrotiert und der Rückstand an SiO₂ mit einem Laufmittelgemisch aus CH₂Cl₂/Isopropanol/Wasser chromatographiert. Die Ausbeute beträgt 759,2 mg (73,7%).1.3 g (4.74 mmol) of the ester prepared according to Example 133 are mixed with 10 ml of a mixtureKOH / CH₃OH / H₂O (3.6 g, 24 ml, 120 ml) added and at room temperature until completeSaponification stirred. It is acidified with 10% sulfuric acid and then over Extrelutgiven with CH₂Cl₂. The filtrate is evaporated and the residue of SiO₂ with aChromatographed solvent mixture of CH₂Cl₂ / isopropanol / water. The yield is 759.2mg (73.7%).
0,600 g (2,19 mmol) des nach Beispiel 134 dargestellten Esters werden in Analogie zu Beispiel 247 verseift. Isoliert werden 412,1 mg (76,5%) Produkt.0.600 g (2.19 mmol) of the ester prepared according to Example 134 are produced in analogy to Example 247saponified. 412.1 mg (76.5%) of product are isolated.
1.35 g (4,92 mmol) des nach Beispiel 135 dargestellten Esters werden in Analogie zu Beispiel 247 verseift. Die Ausbeute an Produkt beträgt 604,3 mg (49,1%).1.35 g (4.92 mmol) of the ester prepared according to Example 135 are produced in analogy to Example 247saponified. The yield of product is 604.3 mg (49.1%).
1,1 g (4,64 mmol) des nach Beispiel 136 dargestellten Esters wird wie in Beispiel 247 beschrieben verseift und aufgearbeitet. Isoliert werden 784,2 mg (78,6%).1.1 g (4.64 mmol) of the ester prepared according to Example 136 is described as in Example 247saponified and processed. 784.2 mg (78.6%) are isolated.
0,148 g (0,464 mmol) des nach Beispiel 137 dargestellten werden analog Beispiel 247 verseift und aufgearbeitet. Isoliert werden 132,8 mg (98,5%) Produkt.0.148 g (0.464 mmol) of that shown in Example 137 are saponified analogously to Example 247 andworked up. 132.8 mg (98.5%) of product are isolated.
2-[2-(1-Imidazolyl)-benzylthio]-essigsäure, Ausbeute: 81%, Schmelzpkt: 140°.2- [2- (1-Imidazolyl) benzylthio] acetic acid, yield: 81%, melting point: 140 °.
In DMF werden 1,5 mmol 4-(1-Imidazolyl)-3-(methylthiomethyl)phenolmethylether mit 5 mmol Natriumthiomethylat 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man gießt auf ges. Kaliumhydrogencarbonatlösung, extrahiert 2 mal mit EE und wäscht die org. Phase mit Sole. Mit Magnesiumsulfat wird getrocknet, einrotiert und nach Säulenchromatografie mit EE/Ethanol erhält man 64% Ausbeute. Schmelzpkt: 129°.In DMF, 1.5 mmol of 4- (1-imidazolyl) -3- (methylthiomethyl) phenol methyl ether with 5 mmolSodium thiomethylate refluxed for 2 hours. One pours on sat.Potassium hydrogen carbonate solution, extracted 2 times with EA and washes the org. Phase with brine. With Magnesium sulfate is dried, concentrated using a rotary evaporator and obtained after column chromatography with EA / ethanolone 64% yield. Melting point: 129 °.
Analog erhält man:Analogously one obtains:
3-(1-Imidazolyl)-4-(methylthiomethyl)phenol, Ausbeute: 43%, 1H-NMR (CDCl3): 7,77(1H), 7,24(1H), 7,18(1H), 7,3(1H), 7,0(1H), 6,8(1H), 3,40(s 2H), 2,02(s 3H).3- (1-Imidazolyl) -4- (methylthiomethyl) phenol, yield: 43%, 1H-NMR (CDCl3):7.77 (1H), 7.24 (1H), 7.18 (1H), 7.3 (1H), 7.0 (1H), 6.8 (1H), 3.40 (s 2H), 2.02 (s 3H).
2-Chlor-3-phenylmethoxy-pyridin (1,4 g) und Imidazol (4,3 g) werden 4 Tage in einem Ölbad auf 120°C erhitzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 5N NaOH und Chloroform versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt und man erhält 2-(1-Imidazolyl)-3-phenylmethoxypyridin. Zu 2 ml Methanol werden 2-(1-Imidazolyl)-3-phenylmethoxy-pyridin und 0,01 g Pd/C gegeben, 1 Stunde unter Wasserstoff gerührt, abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen. Man erhält die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 162-164°C.2-Chloro-3-phenylmethoxypyridine (1.4 g) and imidazole (4.3 g) are on an oil bath for 4 daysHeated to 120 ° C. The mixture is cooled to room temperature and washed with 5N NaOH andAdded chloroform. The organic phase is separated off, dried and concentrated. TheThe residue is purified by chromatography and 2- (1-imidazolyl) -3-phenylmethoxy is obtainedpyridine. 2- (1-imidazolyl) -3-phenylmethoxypyridine and 0.01 g of Pd / C are added to 2 ml of methanolgiven, stirred under hydrogen for 1 hour, filtered off and the solvent stripped off. Manreceives the title compound with a melting point of 162-164 ° C.
3,05 g [2-(1-Imidazolyl)-benzyl]-methylthioether versetzt man bei 50 in 75 ml Dichlormethan mit 7,08 g meta-Chlorperbenzoesäure. Man rührt über Nacht und verdünnt dann mit Dichlormethan, extrahiert 2 mal mit 1-N-Natronlauge, 2 mal mit Wasser und trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat. Nach einrotieren und Säulenchromatografie mit EE/Ethanol erhält man neben wenig Sulfoxid das Sulfon in 78% Ausbeute. Schmelzpkt: 156°. 1H-NMR (CDCl3): 7,71(1H), 7,70(1H), 7,52(mult. 2H), 7,34(mult. 1H), 7,22(s 2H), 4,13(s 2H),(1H), 2,83(s 3H).3.05 g of [2- (1-imidazolyl) benzyl] methyl thioether are added at 50 in 75 ml of dichloromethane7.08 g meta-chloroperbenzoic acid. The mixture is stirred overnight and then diluted with dichloromethane,extracted 2 times with 1 N sodium hydroxide solution, 2 times with water and the organic phase is dried with itMagnesium sulfate. After rotating in and column chromatography with EA / ethanol one obtains besidelittle sulfoxide the sulfone in 78% yield. Melting point: 156 °. 1H-NMR (CDCl3):7.71 (1H), 7.70 (1H), 7.52 (mult. 2H), 7.34 (mult. 1H), 7.22 (s 2H), 4.13 (s 2H), (1H ), 2.83 (s 3H).
Analog erhält man:Analogously one obtains:
[2-(1-Imidazolyl)-phenylmethyl]-methylsulfoxid, Ausbeute: 67%, Schmelzpkt: 94°, 1H-NMR (CDCl3): 7,67(1H), 7,22(1H), 7,15(1H), 7,33 bis 7,57(mult. 4H), 3,75(ABquartett 2H), 2,50(s 3H).[2- (1-Imidazolyl) phenylmethyl] methyl sulfoxide, yield: 67%, melting point: 94 °, 1 H-NMR(CDCl3): 7.67 (1H), 7.22 (1H), 7.15 (1H), 7.33 to 7.57 (mult. 4H), 3.75 (ABquartett 2H), 2.50 ( s 3H).
[2-(2-(1-Imidazolyl)-phenyl)eth-1-yl]-methylsulfon, Ausbeute: 71%, 1H-NMR (CDCl3): 7,72 bis 7,12(mult. 7H), 3,02(mult. 4H), 2,72(s 3H).[2- (2- (1-Imidazolyl) -phenyl) eth-1-yl] -methylsulfone, yield: 71%, 1H-NMR (CDCl3): 7.72 to7.12 (mult. 7H), 3.02 (mult. 4H), 2.72 (s 3H).
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-methylsulfon, Ausbeute: 67%, Schmelzpkt: 139-141°.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] methyl sulfone, yield: 67%, melting point: 139-141 °.
[2-(1-Imidazolyl)-5-phenyl-benz-1-yl]-methylsulfon, Ausbeute: 34%, 1H-NMR (CDCl3): 7,29 bis 7,77(mult. 10H), 7,91(d 1H), 4,20(s 2H), 2,89(s 3H).[2- (1-Imidazolyl) -5-phenyl-benz-1-yl] -methylsulfone, yield: 34%, 1H-NMR (CDCl3): 7.29 to7.77 (mult. 10H), 7.91 (d 1H), 4.20 (s 2H), 2.89 (s 3H).
[2-(1-Imidazolyl)-5-methoxy-benzyl]-methylsulfon, Ausbeute: 25%, Schmelzpkt: 115,9°.[2- (1-Imidazolyl) -5-methoxy-benzyl] -methylsulfone, yield: 25%, melting point: 115.9 °.
[2-(1-Imidazolyl)-5-cyano-benzyl]-methylsulfoxid, Ausbeute: 26%, 1H-NMR (CDCl3): 7,20 bis 7,9(mult. 6H), 3,79(mult. 2H), 2,60(s 3H),[2- (1-Imidazolyl) -5-cyano-benzyl] -methylsulfoxide, yield: 26%, 1H-NMR (CDCl3): 7.20 to7.9 (mult. 6H), 3.79 (mult. 2H), 2.60 (s 3H),
[2-(1-Imidazolyl)-5-phenyl-benzyl]-methylsulfoxid, Ausbeute: 77%, 1H-NMR (CDCl3): 7,20 bis 7,80(mult. 11H), 3,82(dd 2H), 2,56(s 3H).[2- (1-Imidazolyl) -5-phenyl-benzyl] -methylsulfoxide, yield: 77%, 1H-NMR (CDCl3): 7.20 to7.80 (mult. 11H), 3.82 (dd 2H), 2.56 (s 3H).
[2-(1-Imidazolyl)-5-methoxy-benzyl]-methylsulfoxid, Ausbeute: 68,8%, Schmelzpkt: 103,1°.[2- (1-Imidazolyl) -5-methoxy-benzyl] methyl sulfoxide, yield: 68.8%, melting point: 103.1 °.
[2-(1-Imidazolyl)-5-amido-benzyl]-methylsulfoxid, Ausbeute: 22%, Schmelzpkt: 226°.[2- (1-Imidazolyl) -5-amido-benzyl] methyl sulfoxide, yield: 22%, melting point: 226 °.
[2-(1-Imidazolyl)-5-cyano-benzyl]-methylsulfon, Ausbeute: 25%, 1H-NMR (CDCl3): 7,27 bis 8,05 (mult. 6H), 4,20(s 2H), 2,99(s 3H).[2- (1-Imidazolyl) -5-cyano-benzyl] -methylsulfone, Yield: 25%, 1H-NMR (CDCl3): 7.27-8.05(mult. 6H), 4.20 (s 2H), 2.99 (s 3H).
[2-(1-Imidazolyl)-5-amido-benzyl]-methylsulfon, Ausbeute: 36%, Schmelzpkt: 189,5°.[2- (1-Imidazolyl) -5-amido-benzyl] methylsulfone, yield: 36%, melting point: 189.5 °.
[2-(2-(1-Imidazolyl)-phenyl)-et-1-yl]-methylsulfoxid, Ausbeute: 61%, 1H-NMR (CDCl3): 7,72 bis 7,12(mult. 7H), 3,0(tr 2H), 2,7(mult. 2H), 2,46(s 3H).[2- (2- (1-Imidazolyl) -phenyl) -et-1-yl] -methylsulfoxide, yield: 61%, 1H-NMR (CDCl3): 7.72 to7.12 (mult. 7H), 3.0 (tr 2H), 2.7 (mult. 2H), 2.46 (s 3H).
[2-(1-Imidazolyl)-benzyl]-ethylsulfon, Ausbeute: 76%, 1H-NMR (CDCl3): 7,72 bis 7,2(mult. 7H), 4,03(s 2H), 2,95(quartett 2H), 1,82(tr 3H).[2- (1-Imidazolyl) -benzyl] -ethylsulfone, yield: 76%, 1H-NMR (CDCl3): 7.72 to 7.2 (mult. 7H),4.03 (s 2H), 2.95 (quartet 2H), 1.82 (tr 3H).
[2-(1-Imidazolyl)-benzyl]-isopropylsulfon, Ausbeute: 75%, 1H-NMR (CDCl3): 7,72 bis 7,2 (mult. 7H), 4,00(s 2H), 3,07(heptett 1H), 1,45(d 6H).[2- (1-Imidazolyl) -benzyl] -isopropylsulfone, yield: 75%, 1H-NMR (CDCl3): 7.72 to 7.2 (mult.7H), 4.00 (s 2H), 3.07 (heptet 1H), 1.45 (d 6H).
[2-(1-Imidazolyl)-benzyl]-ethylsulfoxid, Ausbeute: 77%, 1H-NMR (CDCl3): 7,67 bis 7,17(mult. 7H), 3,7(quartett 2H), 2,7(mult. 2H), 1,28(tr 3H).[2- (1-Imidazolyl) benzyl] ethyl sulfoxide, yield: 77%, 1H-NMR (CDCl3): 7.67 to 7.17 (mult.7H), 3.7 (quartet 2H), 2.7 (mult. 2H), 1.28 (tr 3H).
[2-(1-Imidazolyl)-benzyl]-isopropylsulfoxid, Ausbeute: 82%, 1H-NMR (CDCl3): 7,72 bis 7,2 (mult. 7H), 3,6(s 2H), 2,74(heptett 1H), 1,2(dd 6H).[2- (1-Imidazolyl) benzyl] isopropyl sulfoxide, yield: 82%, 1 H-NMR (CDCl3): 7.72 to 7.2(mult. 7H), 3.6 (s 2H), 2.74 (heptet 1H), 1.2 (dd 6H).
[2-(2-(1-Imidazolyl)-phenoxy)-eth-1-ylmethylsulfon, Ausbeute: 31%, 1H-NMR (CDCl3): 7,7(1H), 7,45 bis 7,04(mult. 6H), 4,47(dd 2H), 3,39(mult. 2H), 2,61(s 3H).[2- (2- (1-imidazolyl) -phenoxy) -eth-1-ylmethylsulfone, yield: 31%, 1H-NMR (CDCl3): 7.7 (1H),7.45 to 7.04 (mult. 6H), 4.47 (dd 2H), 3.39 (mult. 2H), 2.61 (s 3H).
[2-(2-(1-Imidazolyl)-phenoxy)-eth-1-ylmethylsulfoxid, Ausbeute: 32%, 1H-NMR (CDCl3): 7,74(1H), 7,45 bis 7,04(mult. 6H), 4,47(mult. 2H), 3,2(1H), 3,1(1H), 2,54(s 3H).[2- (2- (1-imidazolyl) -phenoxy) -eth-1-ylmethylsulfoxide, yield: 32%, 1H-NMR (CDCl3):7.74 (1H), 7.45 to 7.04 (mult. 6H), 4.47 (mult. 2H), 3.2 (1H), 3.1 (1H), 2.54 (s 3H) .
[(2-(1-Imidazolyl)-pyridyl-3-meth)yl]methylsulfon, Ausbeute: 35%, 1H-NMR (CDCl3): 8,62(dd 1H), 8,12(dd 1H), (1H), 8,00(s 1H), 7,5m2(1H), 7,24(s 1H), 4,29(s 2H), 2,92(s 3H).[(2- (1-Imidazolyl) pyridyl-3-meth) yl] methylsulfone, yield: 35%, 1H-NMR (CDCl3): 8.62 (dd1H), 8.12 (dd 1H), (1H), 8.00 (s 1H), 7.5m2 (1H), 7.24 (s 1H), 4.29 (s 2H), 2.92 ( s 3H).
[2-(2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-isopropylsulfoxid, Ausbeute: 34%, Schmelzpkt: 91,5°.[2- (2- (1-Imidazolyl) phenyl] isopropyl sulfoxide, yield: 34%, melting point: 91.5 °.
[2-(2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-isopropylsulfon, Ausbeute: 57%, Schmelzpkt: 80,8°.[2- (2- (1-Imidazolyl) phenyl] isopropyl sulfone, yield: 57%, melting point: 80.8 °.
[2-(1-Imidazolyl)-5-hydroxy-benzyl]-methylsulfon, Ausbeute: 62,6%, Schmelzpkt: <300°.[2- (1-imidazolyl) -5-hydroxy-benzyl] methylsulfone, yield: 62.6%, melting point: <300 °.
[2-(1-Imidazolyl)-5-hydroxy-benzyl]-methylsulfoxid, Ausbeute: 90%, Schmelzpkt: Öl.[2- (1-Imidazolyl) -5-hydroxy-benzyl] methyl sulfoxide, yield: 90%, melting point: oil.
[3-(1-Imidazolyl)-benzyl]-methylsulfon, Ausbeute: 82%, Schmelzpkt: 144,5°.[3- (1-Imidazolyl) benzyl] methyl sulfone, yield: 82%, melting point: 144.5 °.
[3-(1-Imidazolyl)-benzyl]-methylsulfoxid, Ausbeute: 65%, 1H-NMR (CDCl3): 7,87(1H), 7,2 bis 7,52(mult. 6H), 3,99(d 2H), 2,52(s 3H).[3- (1-Imidazolyl) benzyl] methyl sulfoxide, yield: 65%, 1H-NMR (CDCl3): 7.87 (1H), 7.2 bis7.52 (mult. 6H), 3.99 (d 2H), 2.52 (s 3H).
[3-(1-Imidazolyl)-phenyl]-methylsulfon, Ausbeute: 56%, 1H-NMR (CDCl3): 8,01(1H), 7,94(mult. 2H), 7,7(mult. 2H), 7,37(1H), 7,27(1H); 3,12(s 3H).[3- (1-Imidazolyl) -phenyl] -methylsulfone, yield: 56%, 1H-NMR (CDCl3): 8.01 (1H), 7.94 (mult.2H), 7.7 (mult. 2H), 7.37 (1H), 7.27 (1H); 3.12 (s 3H).
[3-(1-Imidazolyl)-benzyl]-methyisulfoxid, Ausbeute 22%, Schmelzpkt.: Öl.[3- (1-Imidazolyl) benzyl] methyl sulfoxide, yield 22%, m.p .: oil.
[2-(1-Imidazolyl)-5-(meta-pyridyl)-benzyl]-methylsulfon, Ausbeute 25%, Schmelzpunkt: Öl.[2- (1-Imidazolyl) -5- (meta-pyridyl) -benzyl] -methylsulfone, yield 25%, melting point: oil.
[2-(1-Imidazolyl)-5-(meta-pyridyl)-benzyl]-methylsulfoxid, Ausbeute 11%, Schmelzpunkt: Öl.[2- (1-Imidazolyl) -5- (meta-pyridyl) -benzyl] -methyl sulfoxide, yield 11%, melting point: oil.
[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-methylsulfoxid, Ausbeute: 26%, Schmelzpkt: 147°.[2- (1-Imidazolyl) phenyl] methyl sulfoxide, yield: 26%, melting point: 147 °.
[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-methylsulfon, Ausbeute: 25%, 1H-NMR (Aceton d6): 8,3(1H), 7,76(1H), 7,18(1H), 7,94(mult. 2H), 8,10(mult. 2H), 3,2(s 3H).[4- (1-Imidazolyl) -phenyl] -methylsulfone, yield: 25%, 1H-NMR (acetone d6):8.3 (1H), 7.76 (1H), 7.18 (1H), 7.94 (mult. 2H), 8.10 (mult. 2H), 3.2 (s 3H).
[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-methylsulfoxid, Ausbeute: 60%, 1H-NMR (CDCl3): 7,23(1H), 7,32(1H), 7,92(1H), 7,58(mult. 2H), 7,80(mult. 2H), 2,26(s 3H).[4- (1-Imidazolyl) -phenyl] -methylsulfoxide, yield: 60%, 1H-NMR (CDCl3):7.23 (1H), 7.32 (1H), 7.92 (1H), 7.58 (mult. 2H), 7.80 (mult. 2H), 2.26 (s 3H).
[3-(Dimethylsulfon-1-yl)-4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-methylsulfon, Ausbeute 34%, Schmelzpunkt: Zers.[3- (Dimethylsulfon-1-yl) -4- (1-imidazolyl) -phenyl] -methylsulfone, yield 34%, melting point:Decomp.
[5-Brom-2-(1 -imidazolyl)-benzyl]-methylthioether (142 mg) wird zusammen mit 1 Equivalent Diethyl-3-pyridylboran, 10 Molprozent Tetrabutylammoniumbromid, 57 mg KOH-Pulver und 58 mg Tetrakistriphenylphosphin-palladium(°) 3 Stunden Rückfluß gekocht. Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es folgt Säulenchromatografie mit EE und Ethanol. Die Ausbeute beträgt 84%. Schmelzpunkt: 105°.[5-Bromo-2- (1 -imidazolyl) -benzyl] -methylthioether (142 mg) is added along with 1 equivalentDiethyl-3-pyridylborane, 10 mole percent tetrabutylammonium bromide, 57 mg KOH powder and 58 mgTetrakistriphenylphosphine-palladium (°) refluxed for 3 hours. The mixture is on waterpoured, extracted with ethyl acetate, the organic phase dried with magnesium sulfate andconstricted. This is followed by column chromatography with EA and ethanol. The yield is 84%.Melting point: 105 °.
In eine gekühlte Lösung von 0,47 g 3-(1-Imidazolyl)-benzonitril in 5 ml Ethanol wird Chlorwasserstoff geleitet und die Reaktionsmischung im verschlossenen Kolben über Nacht gerührt. Nach Abzug des Lösungsmittels wird der Rückstand in 10 ml Ethanol gelöst und in die gekühlte Lösung Ammoniak geleitet. Der verschlossene Kolben wird im Ölbad 2 Stunden auf 75°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Titelverbindung abfiltriert.In a cooled solution of 0.47 g of 3- (1-imidazolyl) benzonitrile in 5 ml of ethanolPassed hydrogen chloride and the reaction mixture was stirred in the sealed flask overnight.After the solvent has been removed, the residue is dissolved in 10 ml of ethanol and poured into the cooled oneAmmonia solution passed. The sealed flask is heated to 75 ° C. in an oil bath for 2 hours.After cooling, the title compound is filtered off.
100 mg (10,5 mmol) des nach Beispiel 231 dargestellten Amins werden in 1,5 ml DMF gegeben, mit equivalenten Mengen 1-H-Pyrazol-carboxamidin-hydrochlorid und Diisopropylethylamin versetzt und bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem bis zur Trockene einrotiert wurde, wird an Kieselgel mit CH₂Cl₂, Ethanol, H₂O als Laufmittel chromatographiert. Man erhält 62,2 mg (40%).100 mg (10.5 mmol) of the amine prepared according to Example 231 are added to 1.5 ml of DMF, withequivalent amounts of 1-H-pyrazole-carboxamidine hydrochloride and diisopropylethylamine are addedand stirred at room temperature until the reaction is complete. After to drynessWas evaporated, is chromatographed on silica gel with CH₂Cl₂, ethanol, H₂O as the eluent.62.2 mg (40%) are obtained.
100 mg (0,43 mmol) des nach Beispiel 232 dargestellten Amins werden wie in Beispiel 290 beschrieben umgesetzt. Es werden 48,6 mg (88,6%) gewünschte Verbindung isoliert.100 mg (0.43 mmol) of the amine prepared according to Example 232 are as in Example 290described implemented. 48.6 mg (88.6%) of the desired compound are isolated.
100 mg (0,41 mmol) der nach Beispiel 233 dargestellten Verbindung werden wie in Beispiel 290 beschrieben, umgesetzt. 57 mg (45,4%) des gewünschten Guanidinhydrochlorids werden erhalten.100 mg (0.41 mmol) of the compound shown according to Example 233 are as in Example 290described, implemented. 57 mg (45.4%) of the desired guanidine hydrochloride are obtained.
100 mg (0,38 mmol) der nach Beispiel 234 dargestellten Verbindung wird wie in Beispiel 290 beschrieben, umgesetzt. Es werden 112,7 mg (86,5%) der gewünschten Verbindung erhalten.100 mg (0.38 mmol) of the compound shown according to Example 234 is as in Example 290described, implemented. 112.7 mg (86.5%) of the desired compound are obtained.
100 mg (0,37 mmol) der nach Beispiel 235 dargestellten Verbindung werden wie in Beispiel 290 beschrieben, umgesetzt. Isoliert werden 115,7 mg (89,6%) des gewünschten Guanidin-hydrochlorids.100 mg (0.37 mmol) of the compound shown according to Example 235 are as in Example 290described, implemented. 115.7 mg (89.6%) of the desired guanidine hydrochloride are isolated.
100 mg (0,386 mmol) 6-[4-(1-Imidazolyl)-phenoxy]-hexylamin werden wie in Beispiel 290 beschrieben umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten werden 115,2 mg (88%) der gewünschten Verbindung isoliert.100 mg (0.386 mmol) 6- [4- (1-imidazolyl) -phenoxy] -hexylamine are as in Example 290described implemented. After working up, 115.2 mg (88%) of the desiredConnection isolated.
0,2 g 2-Amino-phenyl-1-(1-imidazol) werden in 4 ml THF gelöst und mit 86 µl Methylisothiocyanat in 1 ml THF versetzt. Nach leichtem Erwärmen wird die Reaktion abgebrochen. Das THF wird abrotiert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Zuerst fällt etwas Edukt aus, daneben erhält man in 27% Ausbeute Produkt vom Schmelzpkt: 287°C Zers.0.2 g of 2-aminophenyl-1- (1-imidazole) are dissolved in 4 ml of THF and mixed with 86 μl of methyl isothiocyanateadded to 1 ml of THF. The reaction is terminated after gentle warming. The THF willspun off and the residue recrystallized from isopropanol. First some educt precipitates out, next to ita product with a melting point of 287 ° C. dec.
Analog erhält man:Analogously one obtains:
N-[2-(1-Imidazolyl)-benzyl]-N′-methyl-thioharnstoff, Ausbeute: 31%, Schmelzpkt: 128°.N- [2- (1-imidazolyl) -benzyl] -N'-methyl-thiourea, yield: 31%, melting point: 128 °.
[2-(1-Imidazolyl)-benzyl]-methylsulfon (0,75mmol) werden in 6 ml 1nHCl in Ether und 10 ml Ethanol 6 Stunden bei RT gerührt. Man gibt etwas Ether hinzu und stellt in den Kühlschrank. Kristalle werden abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 89%, Schmelzpkt: 201°.[2- (1-Imidazolyl) -benzyl] -methylsulfone (0.75mmol) are dissolved in 6 ml of 1NHCl in ether and 10 mlStirred ethanol for 6 hours at RT. Add some ether and place in the refrigerator.Crystals are filtered off with suction, washed and dried. Yield: 89%, melting point: 201 °.
[5-Cyano-2-(1-imidazolyl)-benzyl]-methylthioether Hydrochlorid, Ausbeute:88%, Schmelzpkt: 211° Zers. 1H-NMR (DMSO d6): 9,32d(s 1H), 8,16(1H), 8,1(mult. 2H), 7,8(mult. 2H), 3,77(s 2H), 1,93(s 3H).[5-Cyano-2- (1-imidazolyl) benzyl] methyl thioether hydrochloride, yield: 88%, melting point:211 ° dec. 1H-NMR (DMSO d6): 9.32d (s 1H), 8.16 (1H), 8.1 (mult. 2H), 7.8 (mult. 2H), 3.77 (s 2H),1.93 (s 3H).
Analog werden Hydrochloride und Hydrobromide dargestellt wieHydrochlorides and hydrobromides are represented analogously as
150 mg [2-(1-Imidazolyl)-benzyl]-methylthioether in 3 ml 47% HBr lösen, nach 3 Stunden bei RT einengen und am Kugelrohr im Vakuum trocknen. Ausbeute: 100%, 1H-NMR (DMSO d6): 9,51s breit(1H), 8,1(s 1H), (1H), 7,97(s 1H), 7,7 bis 7,50(mult. 4H), 3,71(s 2H), 1,92(s 3H).Dissolve 150 mg of [2- (1-imidazolyl) benzyl] methyl thioether in 3 ml of 47% HBr, after 3 hours at RTConstrict and dry on the bulb tube in a vacuum. Yield: 100%, 1H-NMR (DMSO d6):9.51s broad (1H), 8.1 (s 1H), (1H), 7.97 (s 1H), 7.7 to 7.50 (mult. 4H), 3.71 (s 2H), 1 , 92 (s 3H).
Ebenfalls werden andere Salze analog hergestellt wieOther salts are also prepared in the same way as
[2-(1-Imidazolyl)-benzyl]-methylthioether (110 mg) werden in 2 ml Ethanol mit 1 Equivalent Oxalsäure insgesamt 12 Stunden bei RT gerührt, nach 24 Stunden im Kühlschrank wird absaugt und getrocknet. Ausbeute: 85%, Schmelzpkt: 102°.[2- (1-Imidazolyl) benzyl] methyl thioether (110 mg) are dissolved in 2 ml of ethanol with 1 equivalentOxalic acid is stirred for a total of 12 hours at RT, after 24 hours in the refrigerator it is suctioned off anddried. Yield: 85%, melting point: 102 °.
[2(1-Imidazolyl)-benzyl]-methylsulfon Oxalat, Ausbeute: 88%, Schmelzpkt: 175°.[2 (1-Imidazolyl) benzyl] methyl sulfone oxalate, yield: 88%, melting point: 175 °.
204 mg [2-(imidazol-1-yl)-benzyl]-methylthioether werden mit je 1 Equivalent Triphenylphosphin und Tetrabrommethan in 6 ml Dichlormethan gerührt. Nach 12 Stunden bei RT ist die Reaktion beendet. Man engt die Mischung ein und gibt alles auf eine Säule. Nach Säulenchromatografie erhält man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 59%. 1H-NMR (CDCl3): 7,58 bis 7,2(mult. 6H), 3,35(d 1H), 3,53(d 1H), 1,99(s 3H).204 mg of [2- (imidazol-1-yl) -benzyl] -methylthioether are each with 1 equivalent of triphenylphosphineand tetrabromomethane stirred in 6 ml of dichloromethane. The reaction is after 12 hours at RTcompleted. The mixture is concentrated and everything is placed on a column. Obtained after column chromatographyone the title compound in a yield of 59%. 1H-NMR (CDCl3): 7.58 to 7.2 (mult. 6H),3.35 (d 1H), 3.53 (d 1H), 1.99 (s 3H).
100 ml 6 N HCl werden mit 1,2 g 2-[4-(1-Imidazolyl)-phenoxy]-essigsäuremethylester versetzt, 4 Stunden gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Ethanol behandelt und man erhält die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 116-117°C.100 ml of 6 N HCl are mixed with 1.2 g of methyl 2- [4- (1-imidazolyl) phenoxy] acetic acid, 4Stirred for hours and concentrated. The residue is treated with ethanol and theTitle compound with a melting point of 116-117 ° C.
Zu 50 ml DMSO werden 4 g 3-(1-Imidazolyl)-phenol 1,8 ml Bromessigsäuremethylester und 6,5 g Cäsiumcarbonat gegeben. Die Mischung wird 1 Tag gerührt, in Wasser gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird in 100 ml 6 N HCl aufgenommen. Nach 4 Stunden Rühren wird eingeengt und der Rückstand mit Ethanol behandelt. Man erhält die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 206-208°C.4 g of 3- (1-imidazolyl) phenol, 1.8 ml of methyl bromoacetate and 6.5 g are added to 50 ml of DMSOGiven cesium carbonate. The mixture is stirred for 1 day, poured into water and withExtracted methylene chloride. The organic phase is separated off, washed with water,dried and the solvent removed. The residue is taken up in 100 ml of 6 N HCl.After stirring for 4 hours, the mixture is concentrated and the residue is treated with ethanol. You get theTitle compound with a melting point of 206-208 ° C.
20 ml Methylenchlorid werden mit 1,0 g 2-(1-Imidazolyl)-benzolmethanamin, 0,43 ml Methansulfonylchlorid und 1,3 ml Triethylamin versetzt. Nach Rühren über Nacht wird Wasser hinzugefügt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Nach Umkristallisation in Alkohol erhält man die Titelverbindung.20 ml of methylene chloride are mixed with 1.0 g of 2- (1-imidazolyl) -benzolmethanamine, 0.43 mlMethanesulfonyl chloride and 1.3 ml of triethylamine were added. After stirring overnight it becomes wateradded, the organic phase separated, dried and the solvent in vacuodeducted. After recrystallization in alcohol, theTitle compound.
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|---|---|---|---|---|
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| WO2001002387A1 (en)* | 1999-07-05 | 2001-01-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | N-imidazolylmethyl carboxamides as nitric oxide production inhibitors |
| EP1178038A1 (en)* | 2000-08-04 | 2002-02-06 | Aventis Cropscience S.A. | Fungicidal phenylamidine derivatives |
| EP1295880A4 (en)* | 2000-06-28 | 2004-05-06 | Ssp Co Ltd | IMIDAZOLE DERIVATIVES OR SALTS THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING DERIVATIVES OR SALTS |
| WO2004012726A3 (en)* | 2002-08-02 | 2004-06-03 | Pharmacia Corp | Methods for treatment and prevention of gastrointestinal conditions |
| EP1186296A4 (en)* | 1999-05-25 | 2004-12-22 | Mitsubishi Pharma Corp | PROMOTORS FOR THE EXPRESSION OF MYELINE-ASSOCIATED GLYCOPROTEIN (MAG) |
| WO2014172534A1 (en)* | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Metathesis catalysts and methods thereof |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2179254T3 (en) | 1996-11-04 | 2003-01-16 | Bayer Cropscience Sa | 1-PESTICIDE POLYARILPIRAZOLES. |
| US6525051B2 (en)* | 2000-03-27 | 2003-02-25 | Schering Aktiengesellschaft | N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors |
| US7718650B2 (en) | 2001-05-11 | 2010-05-18 | Biovitrum Ab | Aryl sulfonamide compounds for treating obesity |
| CN1329382C (en) | 2001-05-11 | 2007-08-01 | 比奥维特罗姆股份公司 | Novel arylsusfonamide compounds for treatment of obesity, type II diabetes and CNS-disorders |
| US7449481B2 (en) | 2004-04-13 | 2008-11-11 | Cephalon, Inc. | Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives |
| US7820654B2 (en) | 2004-09-23 | 2010-10-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them |
| AR055287A1 (en)* | 2004-12-01 | 2007-08-15 | Kalypsys Inc | INHIBITORS OF THE DIMERIZATION OF THE INDUCIBLE SYNTHESIS BY NITRIC OXIDE, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| US20070123572A1 (en)* | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Kalypsys, Inc. | Novel method of preparation of 5-chloro-3-imidazol-1-yl-[1,2,4]thiadiazole and (3-imidazol-1-yl-[1,2,4]thiadiazol-5yl)-dialkyl-amines |
| EP1741708A1 (en)* | 2005-06-28 | 2007-01-10 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals |
| WO2007039578A1 (en)* | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Nycomed Gmbh | Imidazolyl-substituted azabenzophenone compounds |
| WO2007039580A1 (en)* | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Nycomed Gmbh | Imidazolyl-substituted benzophenone compounds |
| EP2628727A3 (en) | 2007-11-21 | 2013-12-25 | Decode Genetics EHF | Biaryl PDE4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders |
| AU2010234526B2 (en) | 2009-04-06 | 2016-07-21 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Pyruvate kinase M2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use |
| MX2012000256A (en) | 2009-06-29 | 2012-04-19 | Agios Pharmaceuticals Inc | THERAPEUTIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS. |
| CA2766873C (en) | 2009-06-29 | 2018-08-21 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compositions and related methods of use |
| WO2012083246A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Novel n- (4- (azetidine - 1 - carbonyl) phenyl) - (hetero - ) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 (pmk2) modulators |
| ES2569712T3 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-12 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 bicyclic activators |
| TWI549947B (en) | 2010-12-29 | 2016-09-21 | 阿吉歐斯製藥公司 | Therapeutic compounds and compositions |
| US9181231B2 (en) | 2011-05-03 | 2015-11-10 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Pyruvate kinase activators for use for increasing lifetime of the red blood cells and treating anemia |
| PT3406251T (en) | 2011-05-03 | 2024-01-24 | Agios Pharmaceuticals Inc | Pyruvate kinase activators for use in therapy |
| WO2014139144A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and compositions |
| CN105439946B (en)* | 2014-08-13 | 2018-02-02 | 益方生物科技（上海）有限公司 | Carboxylic acid compound and its production and use |
| US11234976B2 (en) | 2015-06-11 | 2022-02-01 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using pyruvate kinase activators |
| TWI780281B (en)* | 2017-12-14 | 2022-10-11 | 丹麥商Ｎｍｄ藥品公司 | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3541109A (en)* | 1968-06-25 | 1970-11-17 | Du Pont | 1-substituted imidazoles useful in acth reserve assay |
| IE40911B1 (en)* | 1974-04-11 | 1979-09-12 | Schering Ag | Imidazole derivatives and process for their manufacture |
| FI91754C (en)* | 1986-12-02 | 1994-08-10 | Tanabe Seiyaku Co | An analogous method for preparing an imidazole derivative useful as a medicament |
| FR2643903A1 (en)* | 1989-03-03 | 1990-09-07 | Union Pharma Scient Appl | NOVEL BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, PROCESSES FOR PREPARING SAME, SYNTHESIS INTERMEDIATES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME, IN PARTICULAR FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES, AND DUODENIAL ULCERS |
| DE3942475A1 (en)* | 1989-12-22 | 1991-06-27 | Basf Ag | 6-phenyl:thio, 6-imidazolyl salicylic acid alkyl ester derivs. - intermediates in prepn. of herbicides and bio:regulators via cheaper synthetic pathway |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998000430A1 (en)* | 1996-06-27 | 1998-01-08 | Schering Aktiengesellschaft | Imidazol derivatives useful as nitrogen monoxide synthase inhibitors |
| EP1186296A4 (en)* | 1999-05-25 | 2004-12-22 | Mitsubishi Pharma Corp | PROMOTORS FOR THE EXPRESSION OF MYELINE-ASSOCIATED GLYCOPROTEIN (MAG) |
| US7166630B2 (en) | 1999-05-25 | 2007-01-23 | Mitsubishi Pharma Corporation | MAG expression promoters |
| WO2001002387A1 (en)* | 1999-07-05 | 2001-01-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | N-imidazolylmethyl carboxamides as nitric oxide production inhibitors |
| US6958353B2 (en) | 2000-06-28 | 2005-10-25 | Hisamitsu Medical Co., Ltd. | Imidazole derivatives or salts thereof and drugs containing the derivatives or the salts |
| EP1295880A4 (en)* | 2000-06-28 | 2004-05-06 | Ssp Co Ltd | IMIDAZOLE DERIVATIVES OR SALTS THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING DERIVATIVES OR SALTS |
| EP1179528A3 (en)* | 2000-08-04 | 2002-12-04 | Aventis Cropscience S.A. | Fungicidal phenylamidine derivatives |
| US6664295B2 (en) | 2000-08-04 | 2003-12-16 | Bayer Cropscience Sa | Fungicidal phenylamidine derivatives |
| EP1178038A1 (en)* | 2000-08-04 | 2002-02-06 | Aventis Cropscience S.A. | Fungicidal phenylamidine derivatives |
| WO2004012726A3 (en)* | 2002-08-02 | 2004-06-03 | Pharmacia Corp | Methods for treatment and prevention of gastrointestinal conditions |
| WO2014172534A1 (en)* | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Metathesis catalysts and methods thereof |
| US9206211B2 (en) | 2013-04-17 | 2015-12-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Metathesis catalysts and methods thereof |
| US9701702B2 (en) | 2013-04-17 | 2017-07-11 | Massachusetts Institute Of Technology | Metathesis catalysts and methods thereof |
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1300997A (en) | 1997-05-15 |
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| JPH11515008A (en) | 1999-12-21 |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE19541146A1 (en) | Imidazole derivatives and their use as nitric oxide synthase inhibitors | |
| DE69927050T2 (en) | BIPHENYL COMPOUNDS AND BIPHENYL ANALOGS AS INTERGRIN ANTAGONISTS | |
| DE60121590T2 (en) | PYRAZOLE DERIVATIVES | |
| JP2005518376A (en) | Compounds and their use to reduce the activity of hormone sensitive lipases | |
| US20020006948A1 (en) | 1,2 diarylbenzimdazoles and their pharmaceutical use | |
| AU782993B2 (en) | 1,2-diaryl benzimidazoles for treating illnesses associated with a microglia activation | |
| SK280516B6 (en) | Amides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing these amides | |
| WO2001019780A2 (en) | Novel derivatives of dicarboxylic acid having pharmaceutical properties | |
| DD270304A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5-ALKYLBENZIMIDAZOLENE | |
| DE69119013T2 (en) | Benzene, pyridine, pyrimidine derivative | |
| DK157545B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 4-PHENYL-1-HYDROXYALKYLIMIDAZOLD DERIVATIVES OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE ACID ADDITION SALTS. | |
| US4598077A (en) | Amidine derivatives and cardiotonic compositions | |
| DE3850308T2 (en) | Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives as thromboxane A2 antagonists. | |
| DE3830060A1 (en) | 2-Phenylbenzimidazoles - process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| KR900002756B1 (en) | Omega-[(hetero) alkyl] benz [cd] indol-2-amines, salts thereof, compositions and preparations thereof | |
| DE69415314T2 (en) | NEW BISOXADIAZOLIDE DERIVATIVES | |
| KR850000682B1 (en) | Method for preparing heterocyclic compound | |
| US7345075B2 (en) | 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use | |
| DE3877036T2 (en) | BIOLOGICALLY ACTIVE CONNECTIONS. | |
| US4157340A (en) | N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives | |
| DE60221152T2 (en) | DIARYL-1,2,4-TRIAZOLE DERIVATIVES AS HIGH-DETECTIVE CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS | |
| DE3804346A1 (en) | tert-Butylphenylpyridyl amides, process for their preparation, and medicaments containing these compounds | |
| WO2011100840A1 (en) | Substituted 2-imidazolidones and analogs | |
| DE19627310A1 (en) | Imidazole derivatives as nitric oxide synthase inhibitors | |
| EP0842163B1 (en) | Benzene derivatives with a heterocyclic group |
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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