Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue und wertvolle Vorrichtung zur örtlichen Verabreichung lokalanUsthetlecher Mittelund speziell flir die Verabreichung lokal anästhetischer Mitteldes Lidooalntyps, ein Verfahrensur Herstellung dieser Vorrichtung und eine Methode zur Verabreichung solch eines lokalanästhetisohen Mittels.The present invention relates to a new and valuable device for topical administration to aesthetic agents locallyand especially for the administration of local anesthetic agentsof the lidooal type, a method of making this device and a method of administering such a local anesthetic agent.
Lokalanästhetika werden üblicherweise örtlich in Form von Lösungen des Lokalanästhetika ailt Hilfe von Wattebauschen oderKonpreesen oder speziellen Applicationselnrichtungen verabreicht«wie beispielsweise auf die Mundschleimhaut, dia Nasenschlelmhäute oder die Harnröhre von Frauen. Ss ist klar, dass einesolche Art der Verabreichung den beachtlichen Nachteil einerLocal anesthetics are usually given topically in the form of solutions of the local anesthetic ailt with the help of cotton balls orConferences or special application devices administered "such as on the oral mucosa, the nose cone or the urethra of women. Ss it is clear that onesuch mode of administration has the considerable disadvantage of a
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groesen Schwierigkeit besitzt, nur die erforderliche Menge τοηLokalanästhetika zn verabreichen. Dabei kann eine Uberdosiernngmit den damit verbundenen unangenehmen Nebenwirkungen häufig nioht vermieden werden. Oder es besteht die Möglichkeit, dassdas lokalanästhetisohe Mittel in einer zu kleinen Menge oderunzureichenden Konzentration für den erwünschten anästhetisohenEffekt verabreicht würde. Die gleichen Schwierigkeiten entstehen, wenn man das Lokalanästhetika in Salben-, Creme-oder Geleeformverabreicht.has great difficulty finding only the required amount τοηAdminister local anesthetics. This can result in an overdosewith the associated unpleasant side effects often cannot be avoided. Or there is the possibility thatthe local anesthetic agent in too small an amount orinsufficient concentration for the desired anestheticEffect would be administered. The same difficulties arise when taking the local anesthetic in ointment, cream, or jelly formadministered.
Die örtliohe Absorption von Lokalanästhetika aus wässrigen Lösungen oder Salben durch die Haut oder Schleimhäute ist sehrunterschiedlich. Tatsächlich werden viele der Lokalanästhetika in Ubliohen Konzentrationen durch die unverletzte Haut nioht wesentlich absorbiert. Beispielsweise ist es ziemlich schwierig, ·· 'wenn nicht unmöglich, die Wirkung eines Lokalanästhetika in 'Lösung oder in Salbe so zu lokalisieren, dass nur die speziell erwünschte Zone anästhetislort wird. Ee wäre daher ein Vorteil,wenn man eine örtliche Dosierungsfora hätte, die eine Einarbei-The local absorption of local anesthetics from aqueous solutions or ointments through the skin or mucous membranes is very highdifferent. Indeed, many of the local anesthetics in extreme concentrations are not substantially absorbed through the uninjured skin. For example, it is quite difficult toif not impossible, the effect of a local anesthetic in 'Solution or ointment to be localized so that only the specifically desired area is anesthetized. Ee would therefore be an advantageif you had a local dosage forum that would
tung höherer Konzentrationen des lokalanästhetischen Mittels gestattet als diese Üblicherweise in gewöhnlicher Lösung, in SaI-' -,. ben oder Geleepräparaten zu finden ist und die daduroh gestatfetp1'solch hohe Konzentrationen auf spezielle Zonen des Körpers für eine verbesserte Aktivität zu begrenzen.Permitted processing of higher concentrations of the local anesthetic agent than this usually in ordinary solution, in SaI- '- ,. ben or jelly preparations can be found and the daduroh gestatfetp1 'to limit such high concentrations to special areas of the body for improved activity.
Lokalanästhetische Mittel werden auch durch Injektion der wässrigen Lösungen oder in Salzlösung In die zu anästhetlsierendeZone verabreicht. Diese Injektionsmethode besitzt jedoch alleLocal anesthetic agents are also administered by injecting the aqueous solutions or saline solution into the anesthetizing agentZone administered. However, this injection method owns them all
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Naofctell· 4erbekannten Verfahren örtlicher Verabreichung,speziell dieSchwierigkeit hinsiohtlich einer Verabreichung der erforderlichenMenge des lokalanästhetischen Mittels. AusserdemSind Injektionen schmerzend, und die Injektionsnadel kann eineVerletzung des Nerve verursachen, wenn sie Ihn unglücklicherweisedurchsticht. Injektionen erscheinen auch als schädlichbeiBlutern oder Patienten, die sioh vor Injektionen fürchten.Ausserdem können Injektionen Entzündung des Gewebes verursachenund Infektionen mit sich bringen.Naofctell's known method oftopical administration, specifically the difficulty in administering the required amount of the local anesthetic agent. In addition, injections are painful, and the hypodermic needle can cause injury to the nerve if it accidentally punctures it. Injections also appear to be harmfulin hemophiliacs or those who fear injections. Injections can also cause tissue inflammation and infection.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung 1st es, eine verbesserte und wertvolle Vorrichtung für die örtliche Verabreichung von lokalanästhetlsohenMitteln zu schaffen, die frei von den BesohrHn-!rangen und Nachtellen der bisher bekannten und für die örtlicheVerabreichung lokalanästhetisoher Mittel verwendeten Vorrichtungenist. Ausserdem soll diese Vorrichtung stabil und lagerfähig sein, und dae lokalanästhetische Mittel in ihr gegen dieschädliche Einwirkung von Sauerstoff und anderen Mitteln schützen,die die lokalanästhetieohe Wirksamkeit beeinträchtigen.Ausserdem sohliesst die Vorrichtung nach der Erfindung jede Gefahreines Zerbreahens der Glasanrpullen, Behälter oder dergleichenaus, In denen das lokalanästhetlsohe Mittel vor der^Verwendungaufbewahrt wird. Die Vorrichtung nach der Erfindung gestattet die Aufbringung einer vorbestimmten Dosis des lokalanäethetischenMittels und senilesst damit unerwünschte Nebenwirkungenaus und liefert somit eine Dosierungsform, die eine begrenzte Lokalisierung des Mittels in hoher Konzentration aufeiner speziellen Zone des Körpers gestattet.An object of the present invention is to provide an improved and valuable device for the topical administration of local anesthetic solsTo create means that are free from the! wrestling and Nachellen of the previously known and for the localDevices used to administer local anesthetic agentsis. In addition, this device should be stable and storable, and the local anesthetic agent in it against theprotect against harmful effects of oxygen and other agents,which impair the local anesthetic effectiveness.In addition, the device according to the invention eliminates any dangerbreaking the glass bulbs, containers or the likein which the local anesthetic agent before ^ useis kept. The device according to the invention allows the application of a predetermined dose of the local anestheticBy means of and senile there are undesirable side effectsthus providing a dosage form that provides limited localization of the agent in high concentrationa special zone of the body.
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Ein anderes Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung solch einer verbesserten und wertvollen Vorrichtungzur Lokalanästhetisierung durch örtliche Verabreichung und eineeinfache und wirksame Methode zur Aufbringung eines lokalanästhetlschen Mittels auf hierfür empfängliche Haut und Schleimhäutezu schaffen. Andere Ziele und Vorteile der Erfindung werden duroh die folgende Beschreibung offenbar.Another object of the invention is to provide a method of making such an improved and valuable devicefor local anesthetic by local administration and asimple and effective method of applying a local anesthetic to susceptible skin and mucous membranesto accomplish. Other objects and advantages of the invention will become apparent from the following description.
In der Hauptsache besteht die Vorrichtung nach der vorliegendenErfindung aus einem blattartigen Material aus einer wasserlöslichen, filmbildenden Verbindung oder Zusammensetzung mit einerdarin eingearbeiteten vorbestimmten Menge des lokalanästhetisohen Mittels, wie eines lokalanästhetischen Mittels des Lidooalntyps, welches in dem Film oder Blatt duroh die filmbildendeVerbindung oder Zusammensetzung selbst in Lösung oder wenigstens in extrem feiner oder kolloidaler Dispersion gehalten wird, wobei die fllmblldonde Verbindung oder Zusammensetzung In der Lage1st, das gelöste oder diepergierte Lokalanästhetlkum in dieserForm zu halten. Dabei kann die filmbildende Verbindung oder Zusammensetzung als ein Schutzkolloid wirken, um die Aufbringungauf der erwünschten Zone der Haut oder der Schleimhäute zu gestatten. Der lokalanästhetisohe Film bzw..das Blatt braucht nichtwasserfrei zu sein. Jedoch ist es bevorzugt, es in einem im wesentliohen trooknen und/oder zusammenhängenden Zustand zu haben.In the main, the device according to the present invention consistsInvention of a sheet-like material of a water-soluble, film-forming compound or composition with aa predetermined amount of the local anesthetic agent incorporated therein, such as a lidooaln type local anesthetic agent, which is present in the film or sheet through the film-forming agentCompound or composition itself is kept in solution or at least in extremely fine or colloidal dispersion, wherein the filmblldonde compound or composition is capable1st, the dissolved or dispersed local anesthetic in thisTo keep shape. The film-forming compound or composition can act as a protective colloid to prevent the applicationon the desired area of the skin or mucous membranes. The local anesthetic film or the sheet does not needto be anhydrous. However, it is preferred to have it in a substantially dry and / or contiguous state.
Geeignete wasserlösliche, filmbildende Verbindungen« die zurHerstellung der Vorrichtung nach der Erfindung geeignet sind, sind beispielsweise die wasserlöslichen Zelluloseäther, wieSuitable water-soluble, film-forming compounds «the forManufacture of the device according to the invention are suitable, for example, the water-soluble cellulose ethers, such as
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Methylaellulose, Äthylzellulose, hydroxylierte Alkylzelluloseäther, Alkalioarboxymethylzellulose, Alkallzellulosesulfat;hydrophile Polyvinylverbindungen, wie Polyvinylpyrrolidone, wasserlösliche Mischpolymere von Vinylpyrrolidon mit Äthyl acryl at«,Styrol, Vinylacetat und anderen misohpoiymerisierbaren Monomeren;Polyvinylalkohol, teilweise hydrolysiertes Polyvinylacetat oder Mischpolymere von Vinylacetat und ralschpolymerislerbaren Monomeren, wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Crotonsäure oder derenEstern; Allylacetat, Mischpolymere von Methylvinyläther und ' Maleinsäureanhydrid; Polyvinylphosphonate. wie Polyvinylphosphonsäure; Polyitaoonsäure; Polyvinylcarboxamide, w-ie Polyacrylamid; Mischpolymere von Styrol und Maleinsäureanhydrid;Mischpolymere von Äthylen und Maieinsäureanhydriden; Mischpolynero von Acrylamiden und Acrylsäure; Polyelektrolyte , wie Alginsäure und Alginate, Pectin und filmbildende Polyuronsäuren undderen Alkalisalze; Polysaccharide, wie Zein und Amylose; Pflanzengummi, wie Guargummi, Tragakanth, Johannisbrotkerngummi undandere, «teilweise mit Formaldehyd gehärtete aber noch wasserlösliche Gelatine und dergleichen* Die wasserlöslichen, filmbildenden Materialien, die zur Herstellung der film- und blattartigen Vorrichtung naoh der Erfindung verwendet werden können,dürfen nicht die lokalanästhetische Aktivität des lokalanästhetisohen Mittels zerstören und müssen letzteres In Lösung oderwenigstens extrem feiner Verteilung in der film- oder blattartigen Vorrichtung halten.Methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxylated alkyl cellulose ethers, alkali arboxymethyl cellulose, alkali cellulose sulfate;hydrophilic polyvinyl compounds, such as polyvinylpyrrolidones, water-soluble copolymers of vinylpyrrolidone with ethyl acrylate «,Styrene, vinyl acetate and other polymerizable monomers;Polyvinyl alcohol, partially hydrolyzed polyvinyl acetate or copolymers of vinyl acetate and polymerizable monomers such as acrylic acid, methacrylic acid, crotonic acid or theirsEsters; Allyl acetate, copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride; Polyvinyl phosphonates. such as polyvinylphosphonic acid; Polyitaoonic acid; Polyvinyl carboxamides, such as polyacrylamide; Mixed polymers of styrene and maleic anhydride;Mixed polymers of ethylene and maleic anhydrides; Mixed polynero of acrylamides and acrylic acid; Polyelectrolytes such as alginic acid and alginates, pectin and film-forming polyuronic acids andtheir alkali salts; Polysaccharides such as zein and amylose; Vegetable gums such as guar gum, tragacanth, locust bean gum andother, "partially hardened with formaldehyde but still water-soluble gelatin and the like"must not destroy the local anesthetic activity of the local anesthetic agent and the latter must be in solution orkeep at least extremely fine distribution in the film or sheet-like device.
Obwohl wasserlösliche filmbildende Verbindungen in der bevorzugten AusfUhrungeform der Vorrichtung verwendet/werden, kannAlthough water-soluble film-forming compounds can be used in the preferred embodiment of the device
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nach eineranderen Ausführungsform der Erfindung das lokalanästhetlscheMittel auch covalent mit Hilfe funktioneller Gruppen an geeignete filmbildende Polymere gebunden sein, dienioht von sich aus wasserlöslich zu sein brauchen aber wasserlöslicheSäureadditionskosiplexe mit den lokal anästhetischenMitteln und/oder anderen Basen bilden. Beispielsweise werdendieLokalanästhetika des Säureamidtyps, wie Lidocain, d.h.ot~Diäthylamino-2,6-dimethylaoetanilid, und andere mit wasserunlöslichenoder in Wasser quellbaren sauren Polyelektrolyten,wieCarboxypolymethylenen, unter Bildung löslicher säureadditions·salzähnlicher Polymerer vereinigt, die im Kontakt mit wässrigen Lösungen oder Schleimhäuten hydrolysiert werden und dabei daslokalanästhetische Mittel abgeben.According to another embodiment of the invention, the local anesthetic agent can also be covalently bound with the help of functional groups to suitable film-forming polymers which do not need to be water-soluble by themselves but form water-soluble acid addition complexes with the local anesthetic agents and / or other bases. For example,the local anesthetics of the acid amide type, such as lidocaine, ie ot ~ diethylamino-2,6-dimethylaoetanilide, and others with water-insoluble or water-swellable acidic polyelectrolytes,such as carboxypolymethylenes, are combined with the formation of soluble acid addition · salt-like polymers which are in contact with aqueous polymers or mucous membranes are hydrolyzed and thereby release the local anesthetic agent.
In gleicher Weise können die Lokalanästhetika des Estertyps, die gewöhnlich, basische Gruppen enthalten, wie Procain, d.h. derDiäthylaminoäthylester von p-Aminobenzoesäure, mit ihren Aminogruppen covalent an geeignete polyelektrolytische Polymere, beispielsweisemit Polyacrylsäure und dergleichen, gebunden sein.In the same way, the local anesthetics of the ester type, which usually contain basic groups, such as procaine, i.e. theDiethylaminoethyl ester of p-aminobenzoic acid, with its amino groups covalently to suitable polyelectrolytic polymers, for examplewith polyacrylic acid and the like.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bestehtauoh darin, den wasserlöslichen Film mit einem wasserunlöslichen, wasserundurchlässigen oder wasserbeständigen Unterlagematerialzu vereinigen oder zu bedecken, um bestimmte erwünschte Wirkungen zu erzielen. Die unlösliche Unterlagebzw.der Träger kannaus Materialien, wie Kunststoff, Gewebe, Metallfolie oder Kombinationen derselben bestehen und mit dem wasserlöslichen Filmduroh Laminieren, Erwärmen, Festkleben, Druckausübung oder durchAnother embodiment of the present invention also consists in combining or covering the water-soluble film with a water-insoluble, water-impermeable or water-resistant backing material in order to achieve certain desired effects. The insoluble substrateor the carrier can consist of materials such as plastic, fabric, metal foil or combinations thereof and can be laminated, heated, glued, or subjected to pressure to the water-soluble film
andere geeignete mechanische Verfahren oder durch Aufgiesseneiner geeigneten flüssigen filmbildenden Zusammensetzung im feuchten Zustand auf solch eine wasserunlösliche Unterlage kombiniert werden, wobei in letzterem Fall das Anhaften beim Trocknen erfolgt. Das unlösliche Unterlagematerial kann mit einemdruckempfindlichen Klebstoff beschichtet werden, der auf dem anästhetisch wirksamen wasserlöslichen Film haftet und ein Anhaften auf Haut oder Schleimhäuten mit Hilfe des Klebstoffesauf der die anästhetische Dosierung umgebenden Fläche liefert. Die Gegenwart der unlöslichen Unterlage kann die Aufbringung undLokalisierung erleichtern und sogar eine Verbesserung der Stabi-• lität des wasserlöslichen Filmes unter den UmweltseinflUssen miteich bringen. Auch können andere Kombinationsverfahren und Methoden angewendet werden, die dem Fachmann bekannt sind.other suitable mechanical methods or by infusiona suitable liquid film-forming composition can be combined in the moist state on such a water-insoluble substrate, in the latter case the adhesion takes place during drying. The insoluble backing material can with apressure-sensitive adhesive, which adheres to the anesthetically active water-soluble film and adheres to the skin or mucous membranes with the aid of the adhesiveon the area surrounding the anesthetic dosage. The presence of the insoluble backing can cause application andFacilitate localization and even improve the stability of the water-soluble film under environmental influencesbring calibration. Other combination processes and methods known to the person skilled in the art can also be used.
Um den lokalanästhetischen Film bzw. das Blatt nach der vorliegenden Erfindung gegen Staub, Fingerabdrucke oder andere Versohmutzungen zu schlitzen,, kann es mit einer leicht entfernbarenund leicht verfügbaren Folie oder Beschichtung aus irgendeinem' Material bedeckt werden, das mit dem Filmmaterial und dem lokalanästhetisehen Mittel verträglich ist, beispielsweise mit Seidonpapier oder dergleichen.In order to slit the local anesthetic film or sheet according to the present invention against dust, fingerprints or other contamination, it can be easily removed with aand readily available film or coating of any'Material are covered that is compatible with the film material and the local anesthetic agent, for example with tissue paper or the like.
Auch ist es eine andere Ausführungsfons der vorliegenden Erfindung, das blattförmige Material zwischen zwei Schichten einesgas- und wasserundurchlässigen Materials einzuschliessen und,wenn erwünscht, hermetisch abzudichten. In dieser Weise kann der wasserlösliche lokalanäathetische Film lange Zeit gelagert werdenAlso, it is another embodiment of the present invention to place the sheet material between two layers of oneto enclose gas and water impermeable material and,if desired, to be hermetically sealed. In this way, the water-soluble local anesthetic film can be stored for a long time
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um Wasserabsorption und Wasser- oder Weiohmacherverlust, oxydative Zerstörung des filmbildenden Materials infolge von Depolymerisierung und/oder erhöhte Polymerisation zu verhindern, ohnedass ein Verlust der lokalanästhetischen Aktivität infolge von Verdampfung oder Zersetzung eintritt. Die resultierende Beutelpackung wird durch Aufsohneiden oder durch Verwendung einer ab- 'ziehbaren Versiegelung geöffnet, worauf der wasserlösliche lokalanästhetlsohe Film auf die erwünschte Zone gebracht wird. DieBeutelpackung kann im Falle einer nicht abziehbaren Versiegelung aus einem Laminat eines Fluorhalogenkohlenstoff-Kunststoffmaterialund an ein Laminat eines Polyesterkunststoffmaterials gebundenen Polyäthylens, einer Aluminiumfolie und eines Polyolefinkunststoffebestehen, wobei die Versiegelung zwischen der Polyäthylenschicht und der Polyolefinsohicht erfolgt. Verpackungen mit einer abziehbaren Verschwei3sung können aus einem Laminat bestehen, welches aus einem FLuorhaloeonkohlenstoif-Kunststoffmaterial, Polyäthylen und Polypropylen, das Eilt der Polyolefinoberfläcko einesLaminates aus einem Polyolefinkunatatoff,Aluminiumfolie undeinem Polyesterkunststoff zusammengesetzt ist, besteht. AndereLaminatmaterialion können natürlich ebenfalls verwendet werden. Bei der Verwendung solch einer dreischichtigen Vorrichtung besteht das bevorzugte Verfahren darin, die beiden äusseren Schlch- ten zu entfernen und die wasserlösliche Sohicht auf die zu anästhetisierendo Schleimhaut aufzubringen.in order to prevent water absorption and loss of water or whitening agent, oxidative destruction of the film-forming material as a result of depolymerization and / or increased polymerization, without a loss of local anesthetic activity as a result of evaporation or decomposition. The resulting pouch package is opened by unscrewing or using a peelable seal, whereupon the water-soluble local anesthetic film is applied to the desired zone. In the case of a non-peelable seal, the pouch pack can consist of a laminate of a fluorocarbon plastic material and polyethylene, an aluminum foil and a polyolefin plastic bonded to a laminate of a polyester plastic material, the seal being made between the polyethylene layer and the polyolefin layer. Packagings with a peelable seal can consist of a laminate which is composed of a fluorinated carbon plastic material, polyethylene and polypropylene; the polyolefin surface of a laminate consists of a polyolefin material, aluminum foil and a polyester plastic. Other laminate materials can of course also be used. When using such a three-layer device, the preferred method is to remove the two outer layers and apply the water-soluble layer to the mucous membrane to be anesthetized.
Die vorliegende Erfindung erlaubt es, Blätter aus Kunststoffmaterial herzustellen, die eine vorbestimmte Menge des lokalanUsthetisohen Mittels enthalten. Das Gewichtsverhältnis vonThe present invention allows sheets of plastic material to be made containing a predetermined amount of the local anesthetic agent. The weight ratio of
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lokalanästhetlschem MIttel zu dem betreffenden filmbildendenMaterial kann je nach der Art des ausgewählten Materials beaohtlioh variieren. Im allgemeinen kann man höhere Konzentrationender lokalanästhetisohen Mittel einarbeiten, als dies in Lösung,Salben, Cremes oder Gelatineträgern Üblich war. Das Mittel kannIn diesen hohen Konzentrationen in der wirksameren Form, dasheisst als Base, oder auch in der Form von Säureadditionssalzeneingearbeitet werden. Das Gewichtsverhältnis von lokalanästhetisohem Mittel zu fumbildendem Material kann so hoch trie 1:1oder noch höher sein, je nach den Verhältnissen des Trägermaterials und dessen fUmbildender Kohäsivität. Beispielsweisekönnen 6 cm eines MethylzellulosefiIms mit einer Dicke von0,13 nun, der etwa 0,09 g wiegt, 24 g Lidocaln enthalten. DieserFilm löst sich langsam und gibt diese Menge an Lidocain währendeiner längeren Zeit ab. Lösungsgeschwindigkeit des Films und Geschwindigkeit der Abgabe von anästhetisohem Mittel könnendurch Variieren der Zusammensetzung des Filmes verändert werden.local anesthetic agent to the film-forming agent concernedMaterial can vary beaohtlioh depending on the type of material selected. Generally higher concentrations can be usedincorporate local anesthetic agents as this in solution,Ointments, creams or gelatin carriers were common. The means canIn these high concentrations in the more effective form, thatis called as a base, or in the form of acid addition saltsbe incorporated. The weight ratio of local anesthetic agent to film-forming material can be as high as 1: 1or even higher, depending on the proportions of the carrier material and its forming cohesiveness. For example6 cm of a methyl cellulose film with a thickness of0.13 well, which weighs about 0.09 g, contain 24 g of Lidocaln. ThisFilm slowly dissolves and releases this amount of lidocaine duringa longer time. The rate at which the film dissolves and the rate at which the anesthetic agent is delivered can be usedcan be changed by varying the composition of the film.
Die blattartige Vorrichtung nach der vorliegenden Erfindung besitzt demnach die folgenden Vorteile gegenüber solchen Zusammensetzungen,. Präparaten und anderen Einrichtungen zur Verabreichung lokalanästbetisoher Mittel, die bisher bekannt waren undverwendet wurden:The sheet-like device of the present invention accordingly has the following advantages over such compositions. Preparations and other devices for the administration of local anesthetic agents which were previously known andwere used:
a) Das darin enthaltene lokalanüsthetisohe Mittel kann In einervorbestimmten Doeis und in höherer Konzentration pro Gewichtsoder Volumeneinheit verabreicht werden als in herkömmlichena) The local anesthetic agent contained therein can be used in apredetermined dosages and in a higher concentration per unit weight or volume than in conventional ones
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b) Das lokalanäethetisohe Mittel kann in solcher Welse verabreichtwerden» dass die Dauer der Anästhesie .variiert und vorbestimmt werden kann.b) The local anaethetic agent can be administered in such catfishare »that the duration of the anesthesia. can be varied and predetermined.
o) Die Wirkung des lokalanästhetisehen Mittels kann auf spezielleZonen lokalisiert werden; ohne dass andere Zonen des Körpers wesentlioh beeinflusst werden.o) The effect of the local anesthetic agent can be specificZones are localized; without significantly affecting other areas of the body.
d) Eine geeignete Zusammensetzung des als Träger dienenden blattartigen Materials gestattet eine Anpassung und Itegulierung derAbgabegeschwindigkeit für das lokalanästhetische Mittel.d) A suitable composition of the sheet-like material serving as a carrier permits adaptation and regulation of theDelivery rate for the local anesthetic agent.
«) Die Vorrichtung naoh der Erfindung gestattet die Venrendung bestimmter lokalanästhetischer Mittel in der Form ihrer Basen anstelle von deren Säureadditionssalzen, wodurch man eine wirksamere Anästhesie erhält.The device according to the invention allows the use of certain local anesthetic agents in the form of their bases instead of their acid addition salts, whereby a more effective anesthesia is obtained.
f) Die filmartige oder blattartige Vorrichtung naoh der Erfindungist leicht zu sterilisieren und dem Arzt oder Zahnarzt in einer sterilisierten Packung zu liefern, was die lästige und zeltraubende Sterilisierung der Injektionsnadel ausschaltet, die erforderlich ist, wenn das lokalanäethetisohe Mittel durch Injektion verabreicht wird.f) The film-like or sheet-like device according to the inventionis easy to sterilize and is delivered to the doctor or dentist in a sterilized package, eliminating the annoying and tedious sterilization of the hypodermic needle required when the local anesthetic agent is administered by injection.
Andere Vorteile der neuen Vorrichtung nach der Erfindung wurdenoben bereits beschrieben.Other advantages of the new device according to the invention were madealready described above.
Im allgemeinen -hat die Verabreichung eines anästhetisohen Mittels in der Form eines wasserlöslichen Filmes den Vorteil, dassdie Dosis je nach der Grosse des verwendeten Filmes leicht reguliert „erden kann.409886/0B27 _ ^ _In general, the administration of an anesthetic agent in the form of a water-soluble film has the advantage that the dose can be easily regulated depending on the size of the film used.409886 / 0B27 _ ^ _
Gegebenenfalls 1st es ratsam, zu der blattartigen Vorrichtungnachdervorliegenden Erfindung ein Mittel zuzusetzen, das deren Anhaften an der Haut oder den Schleimhäuten erhöht. GeeigneteWeichmacher oder haftmittel können zu diesem Zweck zugesetzt werden.Solche Vorrichtungen, die beispielsweise Polyvinylalkohole 'undwasserlösliche Zelluloseäther enthalten, sind selbsthaftendunderfordern nicht notwendigerweise den Zusatz von Haftmittelkomponentenoder Modifizierungsmitteln. Wasserlösliche Weichmacher, die ebenfalls zur Bildung von Filmen in der Lage sind, erwiesensich als besonders wertvoll. Polyvinylpyrrolidon fand man als besonders geeignet für die ModifizierungvonFilmen aus Polyvinylalkoholund dergleichen, .If necessary, it is advisable to add an agent to the sheet-like device according tothe present invention which increases its adherence to the skin or mucous membranes. Suitable plasticizers or adhesives can be added for this purpose. Such devices, for examplecontaining polyvinyl alcohols and water-soluble cellulose ethers, are self-adhesiveand do not necessarily require the addition of adhesive components or modifiers. Water-soluble plasticizers, which are also capable of forming films, have been found to be particularly valuable. Polyvinylpyrrolidone found to be particularly suitable like for the modificationof films of polyvinyl alcohol and.
Dieneue blattartige Vorrichtung erwies eich als besonders wertvollin der Zahnmedizin. Beispielsweise kann ein Film geeigneterGrosse, der das lokalanästhctische Mittel enthält, auf das Zahn-fleischanderStelle aufgebracht werden, wo der Schwerz auftritt.Wenn eine Vorrichtung verwendet wird, die das anästhotische Mit-,tel langsam abgibt, ist es möglich, den Schmerz während einer langen Zeit zu unterdrücken. Wenn schnell abgebende Präparatemiteinem Gehalt an relativ grossen Konzentrationen und Mengendeslokalanästhetischen Mittels verwendet werden, let es in gleicherWelse möglich, eine entsprechende Lokalanästhesie zu bekommen, um das Ziehen von Zähnen oder kleinere Operationen zugestatten. .The new blade-like device proved to be particularly valuable in dentistry. For example, a film of suitable size containing the local anesthetic agentcan be applied to the gums atthe point where the pain occurs. If a device that slowly releases the anesthetic agent is used, it is possible to suppress the pain for a long time. If rapid release preparationscontaining relatively large concentrations and amounts ofthe local anesthetic agent are used, it is equally possible to obtain an appropriate local anesthetic to allow for tooth extraction or minor surgery. .
Die neue filmartige oder blattartige Vorrichtung bewirkt beispielsweiseeine BetäubungderZahnpulpa durch Aufbringen des Filmes inThe new film-like or sheet-like device causes, for example, anesthesia ofthe tooth pulp by applying the film in
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der Mundhöhle und über dem betreffenden Zahn. Dadurch erhält maneine ausreichende Betäubung, und die film- oder blattartige Vorrichtung erwies eich als ebenso wirksam, wie wenn man das lokalanästhetlsohe Mittel duroh Injektion verabreichte. Bisher wares nicht möglich, operative oder klinische Anästhesie, wie beispielsweise Zahnpulpabetäubung mit Hilfe der bekannten Salben,Gelees und ähnlichen Präparaten zu bekommen.the oral cavity and above the tooth in question. This gives youadequate anesthesia and the film or sheet-like device was found to be as effective as when the local anesthetic agent was administered by injection. So far it wasit is not possible to undergo surgical or clinical anesthesia, such as dental pulp anesthesia, with the help of the known ointments,To get jellies and similar preparations.
Der FIIb wurde zur Entfernung kleiner Tumoren In der Mundhöhle▼erwendet, wodurch er sich als vorteilhaft gegenüber der Injektionsmethode erwies, da er keine Entzündung verursacht. Der neueFilm kann natürlich auch verwendet werden, um Biopslen welcherGewebe und andere kleine Operationen durchzuführen.The FIIb was used to remove small tumors in the oral cavity▼ which made it advantageous over the injection method because it does not cause inflammation. The newFilm can of course also be used to make biopsiesPerform tissues and other minor surgeries.
Ein dtinner haftender Film, der kleine Mengen des lokalanäs the tischen Mittels enthält und zu langsamer Abgabe desselben in derLage ist, wird auf künstliche Gebisse aufgebracht, bevor sie in den Mund eingesetzt werden. Die langsame Abgabe des lokalanästhetischen Mittels unterbindet den Schmerz und den Reiz während derZeit einer Anpassung.A thinly adhering film that contains small amounts of the local anesthetic and the same in the slow releaseAble is applied to artificial dentures before they are inserted into the mouth. The slow release of the local anesthetic eliminates the pain and irritation during theTime to adapt.
Es ist offenbar, dass die lokalanästhetisohe Vorrichtung nachder vorliegenden Erfindung auch viele Anwendungen in der Medizin und Chirurgie findet. Wenn eine solche Vorrichtung das lokalanästhetische Mittel in einer genügend hohen Dosis enthältp liefert es eine schnelle und wirksame Betäubung der Schleimhäute,beispielsweise der unteren Gegend der Geschlechtsorgane und Harnwege, der Mundhöhle und Nasenhöhle und der anorektalen Gegend. Sie ist auch wirksam, wenn sie örtlich auf zerstörte HautIt is evident that the local anesthetic device of the present invention also has many uses in medicine and surgery. If such a device contains the local anesthetic agent at a sufficiently high dosep it provides a fast and effective anesthesia of mucous membranes, for example the lower area of the genital organs and the urinary tract, the mouth and nasal cavity and of the anorectal area. It is also effective when applied topically to damaged skin
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aufgebracht wird, zur Linderung von Schmerzen, Verbrennungen und/oder Abschürfungen.is applied to relieve pain, burns and / or abrasions.
Beispielsweise wird ein Film von bestimmter Grosse und bestimm'tem Gehalt an Lokalanä'sthetikum auf die Haut bei einer spezielleOperationsstelle aufgebracht und so gehandhabt, dass beispielsweise durch Befeuchten mit Wasser, mit Lösungen von BefeuchtungsBittein oder Durchdringungsraitteln oder mit anderen Zusammensetzungen, die zur Lösung des Filtas und damit Erzeugung deranästhetischen Aktivität in dar Lage sind, das Lokalana'stheti·»kum freigesetzt wird.For example, a film of a certain size and a certaintem content of local anesthetic on the skin in a specialSurgical site applied and handled in such a way that, for example, by moistening with water, with solutions of moisteningBittein or penetration agents or with other compositions which dissolve the Filta and thus generate theanesthetic activity are capable of the local anesthetic · »cumulative is released.
Filmartige und blattartige Vorrichtungen nach der vorliegendenErfindung, die wasserlöslich sind, können in die Scheide oderin den Mastdarm so eingeführt werden, dass sie eine Lokalanästhesiebewirken und die Durchführung kleinerer Operationen au diesen Schleimhäuten gestatten» Vorzugsweise besitzt der FiIw einesolche Zusammensetzung, dass er durch die Absonderungen derSchleimhäute vollständig gelöst wird.Film-like and sheet-like devices according to the present inventionInvention that are water soluble can be placed in the vagina orbe inserted into the rectum in such a way that it provides local anesthesiaeffect and allow minor operations to be carried out on these mucous membranes. The FiIw preferably has onesuch composition that he is through the secretions of theMucous membranes are completely loosened.
Die Vorrichtung, das heisst die filmartige oder blattartige Struktur nach dar vorliegenden Erfindung, kann nach irgondeinergeeigneten Methode hergestellt werden. Beispielsweise kann derFilm aus dem bereiteten Gemisch durch Ausbreiten der Flüssigkeitauf einer ebenen, glatten und vorzugsweise polierten Oberflächein einer erwünsohten Dicke in feuchtem Zustand, Erwärmen derausgebreiteten Flüssigkeit,, vorzugsweise mit Druckluftairkulationzur Verdampfung von Wasser und anderen Lösungsmitteln undzur Bildung des erwünschten Filmes gewonnen werden.The device, that is to say the film-like or sheet-like structure according to the present invention, can be according to Irgondeinersuitable method. For example, theFilm from the prepared mixture by spreading the liquidon a flat, smooth and preferably polished surfacein a desired thickness in the moist state, heating thespread liquid, preferably with compressed air air circulationfor evaporation of water and other solvents andto form the desired film.
409886/0527 " bad ο409886/0527 "bad ο
Das Auebreiten oder dessen erfolgt nach herkömmlichen Giess-oder Beschichtungstechnlken, beispielsweise duroh Bandglessen,Beschichten mit Ilakel oder Walze oder Sprühbeschichtung. Auftragmesser oder Beschichtungsrakel oder andere Auftrageinrichtungenkönnen unterschiedliche Querschnittsformen besitzen und beispielsweise je naoh den Viskosltätselgenschaften der filmbildendenFlüssigkeit gerade Blätter, sich verjüngende Blätter, J-Messer oder hohle Messer sein.The spreading or its is carried out according to conventional castingor coating techniques, for example duroh band glazing,Coating with Ilakel or roller or spray coating. Coating knife or coating squeegee or other application devicescan have different cross-sectional shapes and, for example, depending on the viscosity of the film-forming propertiesLiquid straight blades, tapered blades, J-knives, or hollow knives.
Die Oberflächen» auf denen der FlIn verteilt oder gegossen wird,sind entweder starr oder flexibel, und wenn sie flexibel sind,werden sie durch geeignete Einrichtungen in ebener Lage unterstützt. Oberflächen sind geeignete Metalle, wie rostfreier Stahl,Glas, flexibler oder starrer Kunststoff, Papiere mit oder ohne vorherige Oberfläohenbeschichtung oder Kombinationen dieser Materialien.The surfaces »on which the FlIn is distributed or poured,are either rigid or flexible, and if they are flexible,they are supported by suitable facilities in a level position. Surfaces are suitable metals, such as stainless steel,Glass, flexible or rigid plastic, papers with or without prior surface coating or combinations of these materials.
Bei einem fUr die Herstellung eines Films geeigneten Verfahren wird die filmbildende Flüssigkeit auf eine Glasplatte gegossen,die erforderliche Dicke erhält man duroh gleichmässlges Verteilen mit einem Rakel, und die Platte wird in einem Ofen mit zirkulierender Warmluft auf 90°C erhitzt, bis man einen trookenen Filmerhalten hat. Es ist ein bemerkenswerter Spielraum für die Temperatur und die Luftströmungsgeschwindigkeit zulässig mit der Ausnahme, dass es erwünscht ist, die Temperatur unter 100°C zu haltens um eine zu schnelle Verdampfung zu vermelden. Nach dem Kühlen kann der trockene Film von der Platte abgehoben und zu StUkken der erwünschten Grosse und Form zerteilt werden.In a method suitable for producing a film, the film-forming liquid is poured onto a glass plate, the required thickness is obtained by spreading it evenly with a doctor blade, and the plate is heated to 90 ° C in an oven with circulating warm air until it becomes dry Film received. It is the temperature below 100 ° C to keeps to a too fast evaporation to report a remarkable clearance for the temperature and the air flow rate permitted with the exception that it is desirable. After cooling, the dry film can be lifted off the plate and cut into pieces of the desired size and shape.
409886/0527 , _ - *5 -409886/0527, _ - * 5 -
BAD OFuG^ALBAD OFuG ^ AL
Beieinen anderen Verfahren zur Herstellung eines Films kann einegeeignete Pilmglessmaschine verwendet werden. Die üblichen Giessverfahren werden benutzt mit der Ausnahme, dass mit Wasser alshauptsächlichem Lösungsmittel etwas längere Trocknungszeiten angewendet werden. Etwa 0,1%eines geeigneten Benetzungsmittelsals Zusatz zu den Giessgenisoh erleichtern die Entfernung vonden Treibrieben oder dem Rad, wenn der Film auf einer kontinuierlichen Basis hergestellt wird,Another method of making a film may be to use a suitable Pilmgless machine. The usual pouring methods are used with the exception that slightly longer drying times are used with water as the main solvent. About 0.1% of a suitable wetting agent added to the casting genes will facilitate removal from the drive gears or the wheel when the film is being made on a continuous basis,
Bei einen anderen Verfahren wird eine einzelne Glas- oder polierte rostfreie Stahloberflache, etwa 50 cm (12 Inch) breit und244 cm (8 Fuss) long, in einen Ofen gegeben» der mit Dampfwicklungen, Elektrizität oder anderen geeigneten Mitteln erhitztwird» wobei di@ erhitzte Luft durch einen Ventilator oder ein Gebläse in Zirkulation gehalten wird, um das verdampfte Lösungsmittel abzusaugen. Der Ofen ist mit einem angelenkten Deckel versehen» um den Zugang zu der Giessoberfläche und ein Versohliessenwährend der Trocknung zu erleichtern» Ein regelbares Rakel mit einer Breite von etwa 22,7 cm (9 Inch) 1st auf parallelen FUhrungsstangen oder -stäben.befestigt, um eine gleichmässige Verteilung der Flüssigkeit entlang der Länge der Platte zu erleichtern. Ein Sammelbehälter am Ende der Platte gestattet eine Wiedergewinnung von überschüssiger Flüssigkeit. Nachdem die Flüssigkeitausgebreitet wurde, wird der Deckel verschlossen und der Film zu den erwünschten physikalischen Eigenschaften getrocknet. Der getrocknete Film wird dann abgekühlt, von der Platte entfernt undin Stücke von erwünschter Grosse und Form umgewandelt«Another method is to make a single glass or polished stainless steel surface about 50 cm (12 inches) wide and8 feet long, placed in an oven heated by steam windings, electricity, or other suitable meansis »whereby the heated air is kept in circulation by a fan or a blower in order to suck out the evaporated solvent. The oven is provided with a hinged lid to allow access to the pouring surface and a spankingto facilitate during drying »An adjustable squeegee about 22.7 cm (9 inches) wide is mounted on parallel guide bars or rods to facilitate even distribution of the liquid along the length of the plate. A sump at the end of the plate allows excess liquid to be recovered. After the liquidis spread, the lid is closed and the film is dried to the desired physical properties. The dried film is then cooled, removed from the plate, andconverted into pieces of the desired size and shape "
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4 0 9 8 8 6/0527 .bad ORIQiNAL4 0 9 8 8 6/0527 .bad ORIQiNAL
Bel einen Verfahren zur Herstellung eines Pilas auf einer Papiernnterläge, wobei das Papier entweder als dauernde S-tlitzschichtBel a process for the production of a pilas on a paper backing, whereby the paper either as a permanent slit layer
für den PiIa oder zum späteren Abstreifen und nachfolgend erneuwirdten Aufwickeln des ungestlitzten Filmes dient ,/ein Rakelbeschichfor the PiIa or for later stripping and subsequently renewedth winding of the unslit film is used, / a squeegee coatingter verwendet. Eine solche Maschine besitzt ein spitz zulaufendes Hakelblatt mit einer Breite von 50 cm (20 Inch) und einerDicke von 0,8 on (5/l6 Inch) an der Besohlohtungsflache mitFührungen Im Abstand von 48 cm (19 Inch), um die Dicke der aufdem Papier niedergeschlagenen Lösung zu regulieren. Das Blatt 1st Über einer mechanisch angetriebenen Gummiwalze mit einer Brei·te von 61 cm (24 Inch) und einem Durchmesser von 30,5 cm (12 Inch) befestigt, welche das Papier für die Beschichtung sowohlantreibt wie auch abstutzt. Die Drehgeschwindigkeit der Walze und die Höhe und der Winkel des Blattes Über der Walze sind regulierbar. Das Papier wird von einer Walze mit einer Breite von50 cm (20 Inch-) duroh eine Trockenkammer mit einer Länge von270 om (22 Fuss) angeliefert, in der die Temperatur auf 900C gehalten und mit Hilfe eines Ventilators oder Gebläses Luft zirkuliert wird, um das verdampfte Lösungsmittel zu entfernen. Während der Wanderung duroh die Kammer wird das Papier von Walzenaus rostfreiem Stahl auf Kugellagern unterstützt, die 61 cm (24 Inch) an den Mittelachsen voneinander entfernt sind. DieWandergeschwindigkeit des Papiers duroh die Maschine ist so, dass der Wassergehalt des beschichteten Films auf etwa 2%herabgesetztwird. Naoh dem Verlassen der Trockenkammer wird das beschichtete Papier auf einer mechanischen Gehängeanlage mit einer Länge von150 cm aufgenommen, um abzukühlen. Von der Gehängeanlage wirdter used. One such machine has a tapered hook blade 50 cm (20 inches) wide and 0.8 on (5/16 inches) thick at the sole surface with guides spaced 48 cm (19 inches) apart around the thickness to regulate the solution deposited on the paper. The sheet is attached over a mechanically driven rubber roller with a width of 61 cm (24 inches) and a diameter of 30.5 cm (12 inches), which both drives and braces the paper for the coating. The speed of rotation of the roller and the height and angle of the sheet above the roller are adjustable. The paper is delivered from a roller with a width of 50 cm (20 inches) through a drying chamber with a length of 270 om (22 feet) in which the temperature is kept at 90° C. and air is circulated with the aid of a fan or blower to remove the evaporated solvent. As the paper travels through the chamber, the paper is supported by stainless steel rollers on ball bearings spaced 61 cm (24 inches) apart on the central axes. The speed of travel of the paper through the machine is such that the water content of the coated film is reduced to about 2% . After leaving the drying chamber, the coated paper is taken up on a mechanical hanging system with a length of 150 cm in order to cool down. From the hanging system
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BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
das abgekUhlte Papier*unter leichter Spannung abgewickelt, zugsweise»it Zwischenlagen von Pergamin oder anderem nloht haftenden Papier, um nachfolgend verarbeitet zu werden. Wähdes Aufwickelverfahrens erfolgt mit Hilfe von Schlitzmesser Nachschneiden des beschichteten Papiers auf eine Breite von46 cm (18 Inch), um Kanten unterschiedlicher Dicke zu entfenen. Wenn ein Trennpapier beschichtet wird, wird der gedrucund abgekUhlte Film mechanisch abgetrennt und mit Zwischenl aus nicht anhaftendem Papier aufgewickelt..the cooled paper * unwound under slight tension, preferably»With interlayers of glassine or other non-sticky paper to be processed afterwards. WehThe winding process takes place with the help of slitting knives after cutting the coated paper to a width of46 cm (18 inches) to remove edges of different thicknessesnen. When a release paper is coated, it is printedand cooled film mechanically separated and wound up with interleaving of non-adhering paper.
Bei einem anderen Verfahren zur Herstellung eines Filmes widas filmbildende Material mit geeigneten Weichmachern und d lokalanästhetisohen Mittel vermischt und mit Hilfe eines Exders in thermoplastischem Zustand extrudiört„In another method of making a film, withe film-forming material mixed with suitable plasticizers and local anesthetic agents and with the help of an Exwhich is extruded in a thermoplastic state "
Es 1st für den Fachmann selbstverständlich, dass Filme auchTrennpapieren oder haitinittelbesohichteten Papieren, GewebeFilmen oder anderen Zusammensetzungen hergestellt werdenp i.man auf Papier- oder uewebebesohichtungsmaschinon oder durcModifizierung der oben beschriebenen Methoden beschichtet.It goes without saying for the person skilled in the art that films can also be produced from release papers or paper-coated papers, fabric films or other compositionsp i. coated on a paper or fabric coating machine or by modifying the methods described above.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung derErfindung:vThe following examples serve to further illustrate the invention:v
Lidocainhydrochlorid . 20 gLidocaine hydrochloride. 20 g
Polyvinylalkohol, im Handel unter der Bezeichnung"Lemol 5-88" 20 gPolyvinyl alcohol, commercially under the name"Lemol 5-88" 20 g
Sorbit 70 ?i-ig (als Weichmacher) 4 gSorbitol 70? I-ig (as plasticizer) 4 g
Wasser 100 ml.Water 100 ml.
409886/0527 -18409886/0527 -18
Das Gemisch wurde auf Glas gegossen und bei 105°C während 5 Minuten getrocknet, worauf man den Film bei Raumtemperatur und Luftfeuchtigkeit abkühlen und sich stabilisieren Hess. Man erhielteinen klaren, glänzenden Film, der etwas klebrig und in der Wärme sehr an sich selbst anhaftend war, aber nach dem Abkühlen eineKristallisation des Lldocainsalzes in sehr fpiner Dispersionzeigte. Nach der Kristallisation war der Film nicht mehr klebrig. Die trockene Bildzusammensetzung war:The mixture was poured onto glass and dried at 105 ° C. for 5 minutes, after which the film was allowed to cool and stabilize at room temperature and atmospheric humidity. One receiveda clear, glossy film that was a bit tacky and very adhesive to itself when heated, but one when cooledCrystallization of the lldocaine salt in a very fine dispersionshowed. After the crystallization, the film was no longer sticky. The dry image composition was:
Sorbit 7,0 #Sorbitol 7.0 #
Äthanol .10 gEthanol. 10 g
Wasser . 100 mlWater . 100 ml
Die Base wurde in Äthanol gelöst. Die Äthanollösung wurde zu derwässrigen Dispersion von Polyvinylalkohol und Sorbit zugesetzt. Das Gemisch wurde gegossen, getrocknet und abgekühlt und ergabeinen guten» festen, beinahe transparenten Film, in dem die Lidooainbaee gleichmässlg und fein verteilt war. Die Endzusammensetzung des Films war:The base was dissolved in ethanol. The ethanol solution became thataqueous dispersion of polyvinyl alcohol and sorbitol added. The mixture was poured, dried and cooled to givea good, firm, almost transparent film in which the lidooainbaee was evenly and finely distributed. The final composition of the film was:
Lldooain 30,5 %Lldooain 30.5%
Sorbit 8,5%Sorbitol 8.5%
409.886/0527 - 19 -409.886 / 0527 - 19 -
BAD OP53INALBATHROOM OP53INAL
Methylzellulose unter der Handelsbezeichnung "Metbocel 60 MG", 50 cps . 20%Methyl cellulose under the trade name "Metbocel 60 MG", 50 cps. 20%
Gelatine,2 #Gelatin, 2 #
Äthanol, 95 *-ig 20%Ethanol, 95% 20%
Wasser 54%Water 54%
Methylzellulose unter der Handelsbezeichnung "MethooelSoMG", 50 ops 20i»Methyl cellulose under the trade name "MethooelSo MG", 50 ops 20i »
Sorbit, 70 #-ig5 %Sorbitol, 70 #5%
Wasser , 48%Water, 48%
Hydroxyäthylzellulose unter der Handelsbezeichnung "Cellosize QP 15000" iO%Hydroxyethyl cellulose under the trade name "Cellosize QP 15000" OK%
Äthanol, 95 %-ig 10%Ethanol, 95% 10%
Wasser 70%Water 70%
4 0 9 8 8 6/0527 BAD OTOt»t^-„204 0 9 8 8 6/0527 BAD OTOt »t ^ -“20
Amylose l6%Amylose l6%
Butanol -k#Butanol -k #
Wasser . 68 #Water . 68 #
CelluloseUther unter der Handelsbezeichnung "Klucel L" 15 #CelluloseUther under the trade name "Klucel L" 15 #
Äthanol, 95 £-ig 60%Ethanol, £ 95 60%
Propylenglycol 10% Gelatine 2%Propylene glycol 10% gelatin 2%
Äthanol, 100 ?6~ig 10%Ethanol, 100? 6 ~ 10%
Wasser . 46„5 ^Water . 46 "5 ^
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409886/0527409886/0527
BAD ORSö^ALBAD ORSö ^ AL
Ein Filmwurdeausdemfolgenden Gemisch gegossen;A filmwas cast fromthe following mixture;
Pharmazeutisch reines PolyvinylpyrrolidonPharmaceutically pure polyvinylpyrrolidone
unter der Handelsbezeichnung "Plasdone K26-281* 12 #under the trade name "Plasdone K26-281 * 12 #
Lidocainbase 10%Lidocaine base 10%
Propylenglycol ' 2 #Propylene glycol '2 #
Äthanol, 95 %-ig 28 %Ethanol, 95% 28%
Polyttthylenglyool 400 2%Polyethylene glycol 400 2%
Destillierte aeetylierte MonoglycerideDistilled acetylated monoglycerides
unter der Handelsbezeichnung "Myvaoet 9~40n 5%under the trade name "Myvaoet 9 ~ 40n 5%
Sorbit, 70 #-ig -2 #Sorbitol, 70 # -ig -2 #
passer 39%register 39%
Beispiel 11 .Example 11 .
Ein Film wurde aus dem folgenden Gemisch gegossen:A film was cast from the following mixture:
Amylopectin 15SAmylopectin 15p
Lidooainbase iO%Lidooainbase OK%
Glycerin5 %Glycerine5%
Äthanol ρ 95 #-ig . 15%Ethanol ρ 95 # -ig. 15%
Gelatine. ' 2. %Gelatin. '2nd%
Propylenglycol · 2%Propylene glycol 2%
Wasser . · 51^Water . · 51 ^
Ein Film wurde aus dem folgenden Gemisch gegossen:A film was cast from the following mixture:
Methylzellulose unter der Handelsbezeichnung "Methocel 4000" 10%Methyl cellulose under the trade name "Methocel 4000" 10%
Lidocainbase 40%Lidocaine base 40%
Methylenchlorid ' 25%Methylene chloride 25%
Chloroform 25 #Chloroform 25 #
409886/0527409886/0527
,» ■ rv D Λ 8, »■ rv D Λ 8
BAD.BATH.
Besondere wertvolle Filme erhielt nan bei Verwendung von Polyvinylalkohol als fumbildenden Materialien und Polyvinylpyrrolidon als filmbildenden Weichmacher. Solche Filme werden ausfolgendermassen zusammengesetzten Dispersionen gegossen:Nan obtained particularly valuable films when using polyvinyl alcohol as a film-forming material and polyvinylpyrrolidone as a film-forming plasticizer. Such films are madepoured as follows composed dispersions:
synthetische SUssungsmittol 0-1 #synthetic solvents 0-1 #
geschmacksverbesserndes Mittel * 0-0,2%flavor enhancer * 0-0.2%
Färbemittel 0-0,6% Wasser in einer Menge, um 100%>zu ergeben.Colorant 0-0.6% water in an amount to make 100%> .
Auf diese Welse hergestellte und zu einer Trookendloke von 0,1bis 0,5 mm gegossene Filme enthalten 10 bis 50 Gewichts-% Lldooalnbase und 2,0 bis 9,0 mg Lidocalnbase pro cm .Made on this catfish and to a trookendloke of 0.1Films cast up to 0.5 mm contain 10 to 50% by weight of Lldooalnbase and 2.0 to 9.0 mg Lidocalnbase per cm.
409886/0527 ' bad409886/0527 'bad
Andere filmbildend« Materialien und/oder Weichmacher sind beispielsweise diefolgenden Materialien, die man anstelle von Polyvinylalkoholund/oder Polyvinylpyrrolidon oder zusätzlich zudiesen zugebenKann:Other film-forming "materials and / or plasticisers are at play, the following materials, in place of polyvinyl alcohol and / or polyvinylpyrrolidone or in additionto admit Can:
Material , · MengeMaterial , quantity
Sorbit, 70 #-ig 0-8i»Sorbitol, 70 # 0-8i »
Gelatine 0-2,5%Gelatin 0-2.5%
kolloidales Magnesiuraaluminiumsilikatcolloidal magnesia aluminum silicate
unter der Handelsbezeichnung "Veegum" 0-i%under the trade name "Veegum" 0-i%
3 ίδ-iger Carboxypolymethylenachleim unter3 ίδ-iger carboxypolymethylene glue under
der Handelsbezeichnung "Carbopol 934" 0-iO #the trade name "Carbopol 934" 0-iO #
destillierte acetylierte Monoglyceride unter der Handelsbezeichnung "Myvaoet 5-00" 0-5%destillierte acetylierte Monoglyceride unter der Handelsbezeichnung "Myvacet 9-40" 0-3%Arabino^actan in einer natürlichen Gummiaus-distilled acetylated monoglycerides under the trade name "Myvaoet 5-00" 0-5% distilled acetylated monoglycerides under the trade name "Myvacet 9-40" 0-3% arabino ^ actan in a natural rubber coating
scheidung unter der Handelsbezeichnungdivision under the trade name
"Stractan" 0-i%"Stractan" 0-i%
pulverisiertes pflanzliches Colloidt bestehendaus Mannogalaotan von Cyamopsistetra
gonoloba unter der Handelsbozeichnung
"Burtonite" 0-0,2%powdered vegetable colloidt consisting of mannogalaotan from Cyamopsistorra
gonoloba under the commercial name
"Burtonite" 0-0.2%
Polysaccharidguinmi von unbekannter chemischerPolysaccharide guinmi of unknown chemical
Zusammensetzung unter der HandelsbezeichnungComposition under the trade name
"Kelzan" * 0-2%"Kelzan" * 0-2%
Kartoffelstärke 0-15%Potato starch 0-15%
Tragacanth . . 0-1%Tragacanth. . 0-1%
Propylenglycol 0-8%Propylene glycol 0-8%
Glycerin . ' 0^-2 j£Glycerin. '0 ^ -2 j £
Polyäthylenoxydpolymer unter der Handelsbezeichnung "Polyox" 0-5 »2foPolyethylene oxide polymer under the trade name "Polyox" 0-5 »2fo
Polyäthylenglycol 300'· 0-8%Polyethylene glycol 300' 0-8%
Oberflächenaktive Mittel, Emulgatoren, Netzmittel, Dispergiermittelund andere Filmzuaätze,, wie die folgenden Produkte,könnenin denangegebenen Mengen ebenfalle zugesetzt werden:Surfactants, emulsifiers, wetting agents, dispersants and other film additives, such as the following products, can also be addedin the specified amounts:
-2k--2k -
409886/0527409886/0527
-2k--2k -
Sorbitanmonooleatpolyoxyalkylen-Emulgätor unter der Handelsbezeichnung "Tween 80" " 0-2 #Sorbitan monooleate polyoxyalkylene emulsifier under the trade name "Tween 80" "0-2 #
oolloidale Kieselsäure unter der Handelsbezeichnung "Cab-0-Sil M5M ' 0-1%.oloidal silica under the trade name "Cab-0-Sil M5M '0-1%.
Natürlich können anstelle der oben erwähnten Zusätze auch andere verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie die Kohäslvltätdes Filmes und die Aktivität des lokalanästhetischen Mittels nicht wesentlich beeinflussen.Of course, other additives can also be used in place of the above-mentioned additives, provided that they have the cohesivenessof the film and the activity of the local anesthetic agent.
Anstelle von Wasser als Lösungsmittel kann auch wässriges Äthanol bis zu einer Konsentration von 30%Äthanol zur Herstellung der Filme nach der vorliegenden Erfindung benutzt werden.Instead of water as the solvent, aqueous ethanol up to a concentration of 30% ethanol can also be used to produce the films according to the present invention.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung solcher Filme, wie sieIn den vorausgehenden Beispielen gegeben sind, besteht darin,das filmbildende Material und den Weichmacher oder das Modifizierungsmittel, beispielsweise Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon, unter Erhitzen und Rühren in destilliertem Wasserzu dispergieren oder zu lösen. Die lokalanästhetisohe Dase wirdIn einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise inÄthanol und/oder Propylenglycol gelöst, während die Säureadditionssalze des lokalanästhetlsohen Mittels in destilliertemWasser gelöst werden.The preferred method of making such films as herIn the previous examples given is:the film-forming material and the plasticizer or modifier, e.g. polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone, with heating and stirring in distilled waterto disperse or dissolve. The local anesthetic Dase isIn a suitable organic solvent, preferably inEthanol and / or propylene glycol dissolved, while the acid addition salts of the local anesthetic agent in distilledDissolved in water.
Die beiden Lösungen werden dann miteinander mit einen hochtourigen Misoher vermischt, wobei, falls erwünscht, Süssungs-, Färbe-The two solutions are then mixed together with a high-speed misoher, with, if desired, sweetening, coloring
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BAD ORISJNALBAD ORISJNAL
undgeschraackverbessernde Mittel zugesetzt werden können. Das .resultierende Gemisch wird dann in eine stark zerkleinernde ColloidmUhle Überführt und darin vermählen, bis das Gemischgleiohmässig und frei fliessend ist«and taste-improving agents can be added. That . The resulting mixture is then transferred to a strongly comminuting colloid mill and ground in it until the mixture is smooth and free-flowing «
Das Gemisch wird dann auf eine polierte Oberfläche, beispielsweisebis zu einer Feuchtdicke von etwa 0,65 mm, mit einem geeigneten Rakel oder einer geeigneten Auftrageinrichtung aufgegossen,getrocknet und bei einer Temperatur von 90°C gehärtet.Bei Verwendung von Lidocainbase als. lokalanästhetischeni Mittel,welche bei dieser Temperatur schmilzt, bewirkt .man vorzugsweise rasches Abkühlen und kontrollierte Kristallisation des Lldocainsunter einem äusseren Druckf etwa mit Hilfe einer gekühlten Walzeoder Presse., .The mixture is then poured onto a polished surface, for example to a wet thickness of about 0.65 mm, with a suitable doctor blade or a suitable applicator, dried and cured at a temperature of 90.degree. When using lidocaine base as a. Local anesthetic agent, which melts at this temperature, preferably causes rapid cooling and controlled crystallization of the Lldocaine under an external pressure,for example with the aid of a cooled roller or press.,.
Der getrocknete Film besitzt eine picke von etwa 0,5 mm und kannauf geeignete Grosse zerschnitten und verpackt werden.The dried film has a peck of about 0.5 mm and cancut to the appropriate size and packaged.
3«0 kg Methylzellulose, 1,0 kg Glycerin und 100 kg Wasser werdeninnig miteinander vermischt, und das Gemisch wird bei 650C gerührt,bis man eine klare colloidaielösung erhält. 1,0 kg Lidocainhydroohloridwird zu der resultierenden Lösung zugegeben und darin gelöst. Die Lösung wurd dann in einer dünnen S chi ein t aufdie erhitzte Oberfläche einer sich langsam drehenden verchromten Trommel gegossen. Die Filmgiessraaschine ist abgedichtet,und eineVerdampfung des Wassers unter Bildung des Filmes findet in der Abwesenheit von Luft statt als Sicherheitsraassnahme gegen eine3 «0 kg of methyl cellulose, 1.0 kg of glycerol and 100 kg of water are intimately mixed with one another, and the mixture isstirred at 65 ° C. until a clear colloid solution is obtained. 1.0 kg of lidocaine hydrochloride is added to the resulting solution and dissolved therein. The solution was then poured in a thin layer onto the heated surface of a slowly rotating chrome-plated drum. The film casting machine is sealed, and evaporation of the water to form the film takes place in the absence of air as a safety precaution against
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Verflüchtigung und/oder oxydative Zersetzung des Lokalanästhetikuffl. Solch eine Zersetzung ist von besonderer Bedeutung beiwärmeempfindlichen lokalanästhetischen Mitteln, beispielsweise bei Anästhetika vom Estertyp. Der getrooknete Film, der eineDicke von etwa 0,5 mm besitzt, wird zu.Stücken der erwünschtenLänge zerschnitten, die dann in Polyäthylenbeutel verpackt und versiegelt werden.Volatilization and / or oxidative decomposition of the local anesthetic. Such decomposition is of particular concern withheat sensitive local anesthetic agents such as ester type anesthetics. The troubled film, the oneThickness of about 0.5 mm becomes. Pieces of the desired onesCut to length, which are then packed in polyethylene bags and sealed.
5 kg Natriuracarboxymethylasellulose» 0,5 kg Glycerin und 100 kgWasser werden innig miteinander vermischt„bis man eine vollständige Lösung erreicht hat. 1,0 kg Lidooainbase wird zu dieser 'Lösung zugemischt und darin 3ehr fein vorteilt., Die Lösung wirddann in einer dünnen Schichtaufeiner Filmgiesswasehine in el-5 kg of sodium carboxymethyl cellulose »0.5 kg of glycerine and 100 kg of water are intimately mixed with one another“ until a complete solution has been achieved. 1.0 kg Lidooainbase is admixed to this' solution and therein finely 3ehr advantaget. The solution is then placed in a thin layeron a Filmgiesswasehine in el-
ner Stiokstoffatmosphäre gegossen und zu einem Film mit einerDioke von etwa 0,25 mm getrocknet. Der resultierende Film wirddann zu Stücken der erwlineohten Menge zerschnitten, die dann inPolyäthylenbeuteln der erforderlichen Grosse verpackt und luftdicht versiegelt werden.poured into a nitrogen atmosphere and made into a film with aDioke of about 0.25 mm dried. The resulting movie willthen cut into pieces of the right amount, which are then divided intoPolyethylene bags of the required size are packed and sealed airtight.
0,5 kg Polyvinylpyrrolidon werden in iO kg Äthanol gelöst. 0„5 kgLidooainbase werden dazugeraischt« und das resultierende Gemischwird auf einer Filmgiessmagchine unter Luftaussohluss gegossenund darauf zu einem Film mit einer Dioke von etwa Q,2 mtu getrocknet. Der resultierende Film wird auf eine andere Fllmglessnaschine geleitet. In dieser Maschine wird der Polyvinylpyrrolldon-Lidooalnfilm mit einer Polyvinylohlorid-Rückenschioht miteiner Dioko von 0,2 mm versehen. ' _ 27 -0.5 kg of polyvinylpyrrolidone are dissolved in 10 kg of ethanol. 0 "5 kgLidooainbase are added «and the resulting mixtureis cast on a film casting machine with an air blowerand then dried to a film with a diameter of about 2.2 mtu. The resulting film is sent to another film jelly machine. In this machine the polyvinylpyrrolldon-lidooalnfilm with a polyvinylohlorid-backschioht witha dioco of 0.2 mm. '_ 27 -
4 0 9 8 8 6/0527BAD4 0 9 8 8 6/0527BAD
10 kg einer 10 #~igen wässrigen Lösung von Polyvinylalkohol mittlererViskosität (Polymerisationsgrad von etwa 800), in der 0,5 kg des Diäthylaminoäthylasters von p-Aminobenzoesäurehydrochlorid(Procainhydrochlorid) gelbst wurden, werden auf einerFilmgiessmaschina in Abwesenheit vonhwxtzu einem Film von einerDicke von etwa 0<,13 mm gegossen. Der resultierende Film wirdzu Stücken der gOTyUnschton Gf.*8;;seζ©"ο clui.it ten.« JeöO3 Stück wirdmit einem dr»ckD3xp£indlic*\on Klefcstroifen von einer Grürjso vorsehen,die innciißät.ens r:vrei Richtungen die Gröase des IoIm.1-anästhetiaohenI'ilnistüökef überschreitet, so dass öer üHierstehendeTeil öoa Klsbes-breifcnn arr Befestigung 6es Filmes aufder ilaut verwenßst woröe ι I;ar»p.10 kg of a 10 # ~ strength aqueous solution of polyvinyl alcohol of medium viscosity (degree of polymerization of about 800), in which 0.5 kg of the diethylaminoethyl ester of p-aminobenzoic acid hydrochloride (procaine hydrochloride) turned yellow, areturned into a film of a thickness of about 0.13 mm. The resulting film is about pieces of gOTyUnschton Gf. * 8 ;; seζ © "ο clui.it th." JeöO3 piece is a dr "provide ckD3xp £ indlic * \ on Klefcstroifen from a Grürjso that innc iißät.ens r: in three directions the size of the IoIm.1-anesthetiaohen I'ilnistüökef exceeds, so that the above part öoa Klsbes-breifcnn arr fastening 6es of the film on the ilaut used woröe ι I; ar »p.
•Beispiel 19• Example 19
10 kg einer 20 fc-igen Tväc.;rigen Lösusg des Mischpolyaera vonVinylalkohol UiJd Crotonsäure {95ί-5)» erhalten durch. Verseifung.fies entspreohenf.sn Miachpclymerii\~onVinylaootat und Crotonsäure,werden mit 0,5 kg 2-Diillet^ylΐtrαinoίit.hyl·-l>·'-butylamlnobenzoaΐ innigvermiaiit. Die resultierentle Lösung wird auf ^iaer Filragiessmaschineunter Luftaus 3 chitinηgegossen, und der resultierende Filmwird au Stücken der "erwünschten Grosse zorsohnitteni in Po.lyäthy*lenböutel gegeben un"d darin luftdicht verpackt.10 kg of a 20% strength Tväc.; Rigen solution of the mixed polymer of vinyl alcohol UiJd crotonic acid {95-5) »obtained by. Saponification .fies corresponds to miachpclymerii\ ~ on vinylaootate and crotonic acid, are intimately mixed with 0.5 kg of 2-diillet ^ ylΐtrαinoίit.hyl · -l> · '-butylamlnobenzoaΐ. The resulting solution is poured on a film casting machine under air from 3 chitinη , and the resulting film is placed in polyethene bags and hermetically packaged in pieces of the desired size.
Anstelle der in den vora-isgehenden Beispielen verwendeten lokal«anlisthetischen Mittel.kfcnnen auch andere lokalunästhetiache Mittelbenutzt v/erdea, die in die oben erwähnten Filmgrundlagen ein-Instead of the locally used in the previous examples «Listhetic agents. Other locally unaesthetic agents can also be useduses v / erdea, which are included in the film basics mentioned above
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gearbeitet werden, wiebeispielsweise Cocain", <X,ß-Eucain,ß-Diiithylaminoäthyl-4-aminobenzoat, 2-Dimethylaminoäthyl-4-butylaminobenzoat,3-(Di-η-butylamino)-propyl-4-amlnobenzoat,Dia* thylaminoneopentyl-4-arainobenzoat, et, ß-Dimethyl-)f--diinethylaminopropyl-p-aminobenzoat,ß-n-Amylaminpäthyl-p-aminobenzoat *ß-n-Amylaminoäthyl-3-heptoxy-5-arainobenzoat, 2-Diäthylamino-4-methylpentyl-p-aminobenzoat,2-Isobutylarainoäthyl-p-benzoatt2-Isobutylaminoiithyl-n-arainobenzoat, 2-Methyl-2-propylarainopropyl-p-benzoat,i-Cyolohexylamino-2-propylbenzoat, 3-(2~Methyli-piperidino)-propyl-4-cyolohexyloxybenzoat,3-(2-Methyl-ipiperidino)-propylbenzoat,2-Di-äthylaminoäthyl-2-cb.lor-4-aminobenzoat,2~Diäthylaminoäthyl-4-amlno~2~propoxybenzoat,und andere baoieche Ester von 4-Arainobenzoesäure„ 2~Butoxy-N-(2-diäthylarainoäthyl)-cinchoninaciid,OJ-Butylamino-2-methyl—6-ohloraoetanilid,3-Mothyl-2-(diäthylaraino)-aoetylarainobonzoesUuremothyloster,2-Propylamino~2'>propionotoluidid, und andoro ba-,sisohe Carbonsäureamide,/«'-Butoxy~3-piperidinoproplophenon,4-^5-(4-Butoxyphenoxy)-propyl_7-lIlorPholint N,N'-Bis-(4-äthoxyphenyl)-acetamldint3-Piperidinopropylendicarbanilat, l-Butyl-2-(2·,ö'-dimethylphenyloarbamoylj-piperidinund andere 1okalanästhe«tische Mittel.be worked, such as cocaine ", <X, ß-eucaine, ß-Diiithylaminoäthyl-4-aminobenzoate, 2-dimethylaminoethyl-4-butylaminobenzoate, 3- (di-η-butylamino) propyl-4-amlnobenzoate, Dia * thylaminoneopentyl -4-arainobenzoate, et, ß-dimethyl-) f - diinethylaminopropyl-p-aminobenzoate, ß-n-amylaminepethyl-p-aminobenzoate * ß-n-amylaminoethyl-3-heptoxy-5-arainobenzoate, 2-diethylamino-4 -methylpentyl-p-aminobenzoate, 2-isobutylarainoethyl-p-benzoatet 2-isobutylaminoiithyl-n-arainobenzoate, 2-methyl-2-propylarainopropyl-p-benzoate, i-cyolohexylamino-2-propylbenzoate, 3- (2 ~ methyl- piperidino) propyl-4-cyolohexyloxybenzoate, 3- (2-methyl-ipiperidino) -propylbenzoate, 2-di-ethylaminoethyl-2-cb.lor-4-aminobenzoate, 2-diethylaminoethyl-4-amino-2-propoxybenzoate, and other common esters of 4-arainobenzoic acid, 2-butoxy-N- (2-diethylarainoethyl) -cinchoninaciid, OJ-butylamino-2-methyl-6-chloroetanilide, 3-mothyl-2- (diethylaraino) -aoetylarainobonzo-2-uremothy 2 '> propionotoluidid, and andoro ba-, sisohe carboxamides,/ "'-Butoxy ~ 3-piperidinoproplophenone, 4- ^ 5- (4-butoxyphenoxy) -propyl_7-lIlor Pho lin t N, N'-bis (4-ethoxyphenyl) -acetamldinet 3-piperidinopropylenedicarbanilate , 1-Butyl-2- (2 ·, 6'-dimethylphenyloarbamoyl / piperidine and other local anesthetic agents.
Es 1st auch möglich, einen zweischichtigen Film eines wasserlöslichenfilmbildenden Materiales herzustellen, dessen eine Schiohtdarin fein verteiltes lokalanästhetisohes Mittel enthält, währenddie andere Schioht frei davon ist. Auf diese Weise ist esmöglich, die Abgabe des lokalanästhetischen Mittels duroh Speichel oder andere körpereigene Flüssigkeitenfreizusetzen, wennIt is also possible to produce a two-layer film of a water-soluble film-forming material, one layer of which contains local anesthetic agent finely dispersed therein while the other layer is free thereof. In this way it is possible to release the local anesthetic agent through saliva or other endogenous fluidswhen
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der Filmmit seiner das lokalanästhetisohe Mittel enthaltendenSohloht auf die zu anästhetisierenden Schleimhäute aufgebrachtwird.the film with its sole containing the local anesthetic agent is applied to the mucous membranes to be anesthetized.
DieZelohnung zeigt, dass ein Lidooainfilm nach der vorliegendenErfindung nicht nur eine viel stärkere lokalanästhetisohe Wirkung als ein Präparat In Salben-, Sprüh- oder FlUssigkeitsformbesitzt, sondern dass auch die lokalanästhetlsche Wirkung wesentlichlänger anhält. Dies 1st eine Folge der Tatsache, dass der Film nach der vorliegenden Erfindung nicht nur einen besseren Kon·takt des lokalanästhetischen Mittels und der Schleimhäute gestattetsondern auch eine höhere Konzentration des lokalanästhetischen Mittels auf der von dem Film bedeckten Fläche liefert undso ein Verteilen des lokalanästhetischen Mittels auf die Nachbarzonen,die nicht anästhetisiert zu werden brauchen, verhindert,wodurch eine beachtliche Verdünnung und Verminderung in der Aktivitätdes lokalanästhetiBohen Mittels eintreten würde.The reward shows that a lidooain film according to the present invention not only has a much stronger local anesthetic effect than a preparation in the form of an ointment, spray or liquid, but that the local anesthetic effect also lasts much longer. This is a consequence of the fact that the film according to the present invention not only allows better contact between the local anesthetic agent and the mucous membranes but also provides a higher concentration of the local anesthetic agent on the area covered by the film and thus a distribution of the local anesthetic Prevents agent on the neighboring zones, which do not need to be anesthetized, whereby a considerable dilution and reduction in the activity of the local anesthetic agent would occur.
In der Zelohnung erläutertExplained in the reward
Fig..1 die lokalanästhetisohe Wirksamkeit der folgenden Präpa-Fig..1 the local anesthetic effectiveness of the following prepa-
rate:rate:
a) einer Salbe mit einem Gehalt von 5 % Lidooaln alsBase,a) an ointment with a content of 5% Lidooaln asBase,
b) einer Sprühflüssigkeit mit einem Gehalt von 10fo,o) einer Ltfsung mit einem Gehalt von 5%undb) a spray liquid with a content of 10fo, o) a solution with a content of 5% and
d) eines Placebofilms nach dieser Erfindung ohne lokalanästhetisohesMittel.d) a placebo film according to this invention without local anestheticMiddle.
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e) eines Filmstreifens alt einem Gehalt von einem agLldooain,e) a film strip old with a salary of one agLldooain,
f) eines Filmstreifens mit einem Gehalt von 2 mg,f) a film strip with a content of 2 mg,
g) eines Filmstreifens mit einem Gehalt von 4 mg undg) a film strip with a content of 4 mg and
2 h) eines Filmstreifens mit einem Gehalt von 6 mg pro cm2 h) of a film strip with a content of 6 mg per cm
Die Abszissen in diesen Figuren 1 und 2 zeigen hei 0 die Zelt an,bei der das lokalanästhetiaohe Präparat verabreicht wurde, und duroh die +Zahlen die Zahl von Minuten nach Verabreichung deslokalantistheti sehen Mitteli.The abscissas in these Figures 1 and 2 indicate the tent at 0,at which the local anesthetic preparation was administered, and during which the + numbers indicate the number of minutes after administration of thelocal antistheti see Mitteli.
Die Ordinaten zeigen die mittleren Schwellenwerte, in Milliampere,auf einen elektrischen Reiz.The ordinates show the mean threshold values, in milliamps,to an electrical stimulus.
Die oben erwähnten vier Präparate und vier Filme mirden in demnachfolgend beschriebenen Verfahren untersucht. Jedes Produkt wurde viermal geprüft, zweimal auf der linken und zweimal aufder rechten oberen Zahnfleisohflache im Bereioh der vorderenBackenzähne:The four preparations and four films mentioned above are included in theinvestigated method described below. Each product was tested four times, twice on the left and twice onthe right upper gum surface in the area of the anteriorMolars:
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BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
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Präparat oder Film und MethodePreparation or film and method
A. 1 g einer 5 #-igen Lidocalnsalbe, mit einem Aufträgerwährend 2 Minuten in der Mundhöhle Über den oberenvorderen Backenzähnei/gchaltenA. 1 g of a 5 # lidocaln ointment, with an applicatorfor 2 minutes in the oral cavity over the upperfront molars
B. 5 5&-ige Örtliche Lidocainlo«sung, zwei Abstriche in Strichen von 2,5 bis 5 cm auf denZahnfleisch über den oberen vorderen BackenzähnenB. 5 5 & -ige Local Lidocainlo «solution, two smears in lines of 2.5 to 5 cm on theGums over the upper front molars
C. 10 #-lge LidocainsprlihfItIssigkelt, zwei bemessene Dosenauf dem Zahnfleisch Über den oberen vorderen BackenzähnenC. 10 # long lidocaine spray sealed, two sized doseson the gums above the upper front molars
LidocainbaseLidocaine base
50 mg50 mg
20 mg20 mg
20 mg20 mg
Stroifen auf dem ZahnfleischStroifen on the gums
Über den oberen vorderenOver the upper front
BackenzähnenMolars
Auf dem Gewebe bleibend (obwohl nicht unbedingt an der Stelle derAufbringung)Remaining on the tissue (although not necessarily at the point ofapplication)
35 mg35 mg
10 mg10 mg
Speziell eingerichtete.Zelluloseschvrammelektroden wurden in eineinzeln konstruiertes Oberkieferhilfsmittel eingearbeitet. Naoh Bestimmung des Gleichetromwiderstandes wurde Über diese Elektroden ein konstanter Strom an die Schleimhaut über dem oberen vorderen Backenzahn angelegt. .Specially designed cellulose sheeting electrodes were incorporated into aindividually constructed upper jaw aid incorporated. After determining the DC resistance, a constant current was applied to the mucous membrane over the upper anterior molar via these electrodes. .
Eine Reizempflndungssohwelle in Mikroampere wurde dann auf demlinken und rechten Oberkieferzahnfleisch über den oberen vorderen Baokenzähnen festgestellt. Das Hilfsmittel wurde dann ent-A stimulus response wave in microamps was then applied to theleft and right maxillary gums noted over the upper anterior bae teeth. The aid was then developed
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BADBATH
fernt. Zwei der acht Produkte (willkürlich ansgewählt) wurdendann auf die spezielle Zahnfleiechzone aufgebracht, eines link«und einea reohte«far away. Two of the eight products (chosen at random) werethen applied to the special gum zone, a link «and a reohte "
Dann Hess man 5 Minuten verstreichen, bevor die näohste Schwelleermittelt wurde. Das Hilfsmittel wurde Wieder In den Mund eingeführt, der Widerstand wurde beobachtet und die Empfindungsschwelle wiederum bestimmt.Then 5 minutes were allowed to pass before the next thresholdwas determined. The device was reinserted into the mouth, the resistance was observed and the sensation threshold was again determined.
Da· obige Verfahren wurde In 5 minUtlgen Intervallen wiederholt,bis die EmpfindtxMgssohwelle zu ihrem ursprünglichen Wert zurückkehrte und offenbar keine klinische Anästhesie mehr vorlag.Klinische Anästhesie wurde duroh milde Reizung des Zahnfleisohs mit einem Forscher in den behandelten Zonen bestimmt.The above procedure was repeated at 5 minute intervals,until the sensible wave returned to its original value and there was apparently no longer any clinical anesthesia.Clinical anesthesia was determined by mild irritation of the gums with a researcher in the treated areas.
Wenn beide Seiten, auf ihre ursprünglichen Schwellenwerte zurückkehrten, wurden arvrei neue Produkte untersuoht.When both sides returned to their original thresholds, new products were examined.
Die Salbenpräparate und flüssigen Präparate, von denen eine Menge entsprechend «>twa 50 mg und 20 mg Lldooalnbase aufgebrachtwurde, und die S.prühflüssigkelten, von denen eine Menge entsprechend etwa 20 mg Lidocalnbase aufgebracht wurden, lieferteneinen Schwellenwert von nicht wesentlich mehr als etwa 0,53; 0,52. bzw. 0,465 Milliampere, das heisst ein Ansteigen über denAusgangs β ohwelleirrwert von 51,7 #, 49,0 £ bzw. 38,8 £. Die Dauerder Anästhesie l&g zwischen 21 und 25 Minuten.The ointment preparations and liquid preparations, of which an amount corresponding to «> about 50 mg and 20 mg Lldooalnbase appliedand the spray liquids, of which an amount corresponding to about 20 mg lidocaln base was applied, delivereda threshold not significantly greater than about 0.53; 0.52. or 0.465 milliamps, which means an increase above theOutput β ohwelleerrwert of 51.7 #, 49.0 £ and 38.8 £, respectively. The durationof anesthesia l & g between 21 and 25 minutes.
Im Qgensatz dazu wurden mit den Filmpräparaten nach der vorliegenden Erfindung die folgenden Schwellenworte und die folgendeIn contrast to this, the following threshold words and the following were used with the film preparations according to the present invention
BAD On*et.:^".L _35 _BAD On *e t.:^".L _35 _
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LokalanXsthe- SchwellenwertLocalanXsthe threshold
tisohes Mit- aufge- Mllll- # an- Maximale Dauertisohes Mit- auf- Garbage- # an- Maximum duration
tel pro cm bracht ampere wachsend in Minutentel per cm brings amps growing in minutes
DieseTabelle zeigt klar die überraschenden Ergebnisse, diemanbeiVerabreichung der Filmpräparate nach der vorliegenden Erfindungerzielt. Diese Filmpräparate sind nicht nur mehr ale zweiaalso wirksam in Dosen, die 'etwa 1/9 bis 1/3 der Dosis der besten bekannten Salbenpräparate betragen, sondern zusätzlichsu dieser höheren Wirksamkeit liefern sie auch einen lokalanästhetischenEffekt, der wenigstens zweimal so lang wie der der bekannten Präparate ist. Selbst eine Dosis von 3 mg derLidooainbase, d.h. von etwa i/i7 bis 1/9 der Dosis der bekanntenSalben und flüssigen Präparate, zeigt etwas das gleiche Anwachsendes Schwellenwertes, wobei jedoch die Dauer der Anästhesie etwa zweimal so lang wie die der bekannten Präparate ist.This table clearly shows the surprising resultsobtained when administering the film preparations according to the present invention. These film preparations are not only twice as effective in doses which are about 1/9 to 1/3 the dose of the best known ointment preparations, but in addition to this higher effectiveness they also provide a local anesthetic effect that is at least twice as long as that of the known preparations. Even a dose of 3 mg of Lidooainbase, ie from about 1/17 to 1/9 of the dose of the known ointments and liquid preparations, shows somewhat the same increase in the threshold value, although the duration of the anesthesia is about twice as long as that of the known Preparations is.
Natürlich können viele Änderungen und Modifizierungen in demlokalanästhetIschen Filmträger, den Welohmaohern und anderen Zusätzen,dem Lösungsmittel und den Mengen dieser Stoffe, der Methodeder Herstellung des lokalanästhetisohen Filmes oder blattartigenMaterials, der Kombination mit den Schutzfilmen oder Haftflinen, der Aufbringungswelse auf die Sohlelmhäute und dieHaut und dergleichen vom Fachmann durchgeführt werden.Of course, many changes and modifications can be made in thatlocal anesthetic film carrier, the Welohmaohern and other additives,the solvent and the amounts of these substances, the methodthe production of the local anesthetic film or sheet-likeMaterials, the combination with the protective films or adhesive sheets, the catfish to be applied to the soles and theSkin and the like can be performed by a person skilled in the art.
'•409886/0527 - , bad QFWS-MäL'• 409886/0527 -, bad QFWS-MäL
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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