DE10246374A1 - New 4-(2-alkylamino-1-hydroxyethyl)-3-alkoxy-benzene-1,2-diol derivatives, are beta-mimetics having a long duration of action, useful e.g. for treating asthma, chronic obstructive pulmonary disease or arrhythmia - Google Patents
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Abstract
Description
Translated fromGermanDie vorliegende Erfindung betrifftVerbindungen der allgemeinen Formel 1
Hintergrund der ErfindungBackground of the Invention
Betamimetika (β-adrenerge Substanzen) sindaus dem Stand der Technik bekannt. Sie können in einer Vielzahl vontherapeutischen Anwendungsgebieten sinnvoll eingesetzt werden.Betamimetics (β-adrenergic substances) areknown from the prior art. You can choose from a variety oftherapeutic areas of application can be used sensibly.
Zur medikamentösen Therapie von Erkrankungenist es häufigwünschenswert,Arzneimittel mit einer längerenWirkungsdauer bereitzustellen. Hierdurch kann in der Regel gewährleistetwerden, daß diezur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentrationdes Wirkstoffs im Organismus übereinen längerenZeitraum gegeben ist, ohne eine allzu häufige, wiederholte Gabe desArzneimittels durchführenzu müssen.Die Applikation eines Wirkstoffs in längeren zeitlichen Abständen trägt im übrigen inhohem Maßezum Wohlbefinden des Patienten bei. Besonders wünschenswert ist die Bereitstellungeines Arzneimittels, welches therapeutisch sinnvoll durch einmaligeApplikation pro Tag (Einmalgabe) eingesetzt werden kann. Eine einmal proTag erfolgende Anwendung hat den Vorteil, daß der Patient sich relativschnell an die regelmäßige Einnahmedes Medikaments zu bestimmten Tageszeiten gewöhnen kann.For drug therapy of diseasesit is commondesirable,Medicines with a longer oneProvide duration of action. This can usually ensurebe that theconcentration required to achieve the therapeutic effectof the active ingredient in the organisma longer onePeriod is given without too frequent, repeated administration of thePerform drugto have to.The application of an active ingredient at longer intervals contributes toto a high degreeto the well-being of the patient. The provision is particularly desirableof a drug that is therapeutically useful dueApplication per day (single dose) can be used. One once perDay use has the advantage that the patient is relativequickly on the regular intakecan get used to the drug at certain times of the day.
Es ist daher Aufgabe der vorliegendenErfindung, Betamimetika bereitzustellen, die durch eine längere Wirkdauergekennzeichnet sind und somit zur Herstellung von Arzneimittelnmit längererWirksamkeit Verwendung finden können.Es ist insbesondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetikabereitzustellen, die aufgrund ihrer langen Wirksamkeit zur Herstellungeines einmal täglichapplizierbaren Arzneimittels eingesetzt werden können. Ein weiteres Ziel dervorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Betamimetika,die aufgrund ihrer langen Wirksamkeit zur Herstellung eines einmaltäglichapplizierbaren Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichenoder obstruktiven Atemwegserkrankungen verwendet werden können.It is therefore the task of the presentInvention to provide beta mimetics by a longer duration of actionare marked and thus for the manufacture of medicinal productswith longerEffectiveness can be used.It is a particular object of the present invention to betamimeticsprovide that due to their long effectiveness in manufacturingonce a dayApplicable drug can be used. Another goal ofpresent invention is the provision of new beta mimetics,which due to their long effectiveness in making one timeEvery dayApplicable drug for the treatment of inflammatoryor obstructive airway diseases can be used.
Neben den vorstehend genannten Aufgabenist es ferner Ziel der vorliegenden Erfindung, solche Betamimetikabereitzustellen, die nicht nur außerordentlich potent sondernferner durch ein hohes Maß anSelektivitätgegenüberdem β2-Adreno-Rezeptorgekennzeichnet sind.In addition to the above-mentioned objects, it is also an object of the present invention to provide those betamimetics which are not only extremely potent but are also characterized by a high degree of selectivity towards the β2 -adreno-receptor.
Detaillierte Beschreibungder ErfindungDetailed descriptionthe invention
Überraschenderweisewurde gefunden, daß dievorstehend genannten Aufgaben durch Verbindungen der allgemeinenFormel 1 gelöstwerden.Surprisinglyit was found that theaforementioned tasks through connections of the generalFormula 1 solvedbecome.
Dementsprechend betrifft die vorliegendeErfindung Verbindungen der allgemeinen Formel1
R1 C1-C4-Alkyl;
R2 C1-C4-Alkyl;
R3 C1-C4-Alkyloder Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertsein kann, oder
R2 und R3 gemeinsameine zweibindige Gruppe ausgewähltaus -CH2-CH2- und-CH2-CH2-CH2-bedeuten.Accordingly, the present invention relates to compounds of the general formula 1
R1 C1 -C4 alkyl;
R2 C1 -C4 alkyl;
R3 is C1 -C4 alkyl or phenyl, which may optionally be mono- or polysubstituted, or
R2 and R3 together denote a divalent group selected from -CH2 -CH2 - and -CH2 -CH2 -CH2 .
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel1, worin
R1 C1-C4-Alkyl;
R2 C1-C4-Alkyl;
R3 C1-C4-Alkyloder Phenyl, dasgegebenenfalls ein-, zwei-, drei- oder vierfachsubstituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt ausC1-C3-Alkyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor,Brom, -OCF3, -CHF2,-NHCOCH3 und -NHSO2CH3, oder
R2 undR3 gemeinsam eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-bedeuten.Compounds of formula 1 are preferred in which
R1 C1 -C4 alkyl;
R2 C1 -C4 alkyl;
R3 is C1 -C4 alkyl or phenyl, which may optionally be mono-, di-, tri- or tetra-substituted by one or more radicals selected from C1 -C3 alkyl, CF3 , methoxy, ethoxy, hydroxy, Fluorine, chlorine, bromine, -OCF3 , -CHF2 , -NHCOCH3 and -NHSO2 CH3 , or
R2 and R3 together denote a divalent group selected from -CH2 -CH2 - and -CH2 -CH2 -CH2 .
Bevorzugt sind ferner Verbindungender allgemeinen Formel 1, worin
R1 C1-C4-Alkyl, bevorzugtMethyl;
R2 C1-C4-Alkyl;
R3 C1-C4-Alkyl oder Phenyl,das gegebenenfalls ein-, zwei-, drei- oder vierfach substituiertsein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Methyl, Ethyl, CF3, Methoxy, Ethoxy und Hydroxy, oder
R2 und R3 gemeinsameine zweibindige Gruppe ausgewähltaus -CH2-CH2- und-CH2-CH2-CH2-bedeuten.Also preferred are compounds of general formula 1, wherein
R1 is C1 -C4 alkyl, preferably methyl;
R2 C1 -C4 alkyl;
R3 is C1 -C4 alkyl or phenyl, which may optionally be mono-, di-, tri- or tetra-substituted by one or more radicals selected from methyl, ethyl, CF3 , methoxy, ethoxy and hydroxy, or
R2 and R3 together denote a divalent group selected from -CH2 -CH2 - and -CH2 -CH2 -CH2 .
Ferner bevorzugt sind Verbindungender allgemeinen Formel 1, worin
R1 C1-C4-Alkyl, bevorzugtMethyl;
R2 C1-C4-Alkyl,bevorzugt Methyl;
R3 C1-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl, oder Phenyl, dasgegebenenfalls ein-, zwei-, drei- oder vierfach substituiert seinkann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Methyl, CF3,Methoxy und Hydroxy, oder
R2 und R3 gemeinsam die zweibindige Gruppe -CH2-CH2-bedeuten.Also preferred are compounds of general formula 1, wherein
R1 is C1 -C4 alkyl, preferably methyl;
R2 C1 -C4 alkyl, preferably methyl;
R3 is C1 -C4 alkyl, preferably methyl, or phenyl, which may optionally be mono-, di-, tri- or tetra-substituted by one or more radicals selected from methyl, CF3 , methoxy and hydroxy, or
R2 and R3 together mean the divalent group -CH2 -CH2 .
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungender allgemeinen Formel 1 worin
R1 Methyloder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R2 Methyl;
R3 Methyl, Ethyl oder Phenyl, das gegebenenfallsein-, zwei-, drei- oder vierfach substituiert sein kann durch einenoder mehrere Reste ausgewähltaus Methyl, CF3, Methoxy und Hydroxy, oder
R2 und R3 gemeinsamdie zweibindige Gruppe -CH2-CH2-bedeuten.According to the invention, preference is given to compounds of the general formula 1 in which
R1 is methyl or ethyl, preferably methyl;
R2 methyl;
R3 is methyl, ethyl or phenyl, which may optionally be substituted once, twice, three or four times by one or more radicals selected from methyl, CF3 , methoxy and hydroxy, or
R2 and R3 together mean the divalent group -CH2 -CH2 .
Besonders bevorzugt sind Verbindungender allgemeinen Formel 1 worin
R1 Methyl;
R2 Methyl;
R3 Methyloder Phenyl, das gegebenenfalls ein-, zwei-, drei- oder vierfachsubstituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt ausMethyl, Ethyl und Hydroxy, oder
R2 undR3 gemeinsam die zweibindige Gruppe -CH2-CH2-bedeuten.Compounds of general formula 1 are particularly preferred
R1 is methyl;
R2 methyl;
R3 is methyl or phenyl, which may optionally be mono-, di-, tri- or tetra-substituted by one or more radicals selected from methyl, ethyl and hydroxy, or
R2 and R3 together mean the divalent group -CH2 -CH2 .
Ertindungsgemäß bevorzugt sind ferner Verbindungender allgemeinen Formel 1, worin
R1 Methyl;
R2 Methyl;
R3 Methyloder Phenyl, oder R2 und R3 gemeinsamdie zweibindige Gruppe -CH2-CH2-bedeuten.According to the invention, preference is furthermore given to compounds of the general formula 1 in which
R1 is methyl;
R2 methyl;
R3 is methyl or phenyl, or R2 and R3 together mean the divalent group -CH2 -CH2 .
Von erfindungsgemäß herausragender Bedeutungsind beispielsweise die folgenden Verbindungen der Formel 1:Of outstanding importance according to the inventionare, for example, the following compounds of formula 1:
- – 4-[2-(1,1-Dimethyl-propylamino)-1-hydroxy-ethyl]-3-methoxy-benzol-1,2-diol;- 4- [2- (1,1-dimethyl-propylamino) -1-hydroxyethyl] -3-methoxy-benzene-1,2-diol;
- – 4-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-cyclopentylamino)-ethyl]-3-methoxy-benzol-1,2-diol;- 4- [1-Hydroxy-2- (1-methyl-cyclopentylamino) ethyl] -3-methoxy-benzene-1,2-diol;
- – 4-{2-[1,1-Dimethyl-2-.(2,4,6-timethyl-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-3-methoxy-benzol-1,2-diol;- 4- {2- [1,1-dimethyl-2 -. (2,4,6-timethylphenyl) ethylamino] -1-hydroxyethyl} -3-methoxy-benzene-1,2-diol;
- – 4-{2-[1,1-Dimethyl-2-phenyl)-ethylamino)-1-hydroxy-ethyl}-3-methoxy-benzol-1,2-diol ;- 4- {2- [1,1-dimethyl-2-phenyl) ethylamino) -1-hydroxyethyl} -3-methoxy-benzene-1,2-diol;
- – 4-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,3,5,6-tetra-methyl-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-3-methoxy-benzol-1,2-diol;- 4- {2- [1,1-Dimethyl-2- (2,3,5,6-tetra-methylphenyl) ethylamino] -1-hydroxyethyl} -3-methoxy-benzene-1,2 diol;
- – 4-[2-(1,1-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamino)-1-hydroxy-ethyl]-3-methoxy-benzol-1,2-diol;- 4- [2- (1,1-dimethyl-2-o-tolyl-ethylamino) -1-hydroxy-ethyl] -3-methoxy-benzene-1,2-diol;
Gegenstand der Erfindung sind diejeweiligen Verbindungen der Formel 1 gegebenenfalls in Form der einzelnenoptischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate,in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalzemit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Unter Säureadditionssalzenmit parmakologisch unbedenklichen Säuren werden dabei beispielsweiseSalze ausgewähltaus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid,Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat,Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydronitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat,Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat,bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat,Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.The invention relates torespective compounds of formula 1 optionally in the form of the individualoptical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates,in the form of the free bases or the corresponding acid addition saltswith pharmacologically acceptable acids. Under acid addition saltswith pharmacologically harmless acids, for exampleSalts selectedfrom the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide,Hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate,Hydroacetate, hydrobenzoate, hydronitrate, hydrofumarate, hydrotartrate,Hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate,preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate,Hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
Als Alkylgruppen werden, soweit nichtanders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt:Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl,Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die AbkürzungenMe, Et, Prop oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben,umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomerenFormen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyl n-Propyl undiso-Propyl, Butyl umfaßtiso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl etc.As alkyl groups, if nototherwise stated, branched and unbranched alkyl groups with 1referred to 4 carbon atoms. Examples include:Methyl, ethyl, propyl or butyl. To designate the groups methyl,The abbreviations may also be ethyl, propyl or butylMe, Et, Prop or Bu used. Unless otherwise stated,the definitions propyl and butyl include all possible isomersForms of the respective residues. For example, propyl includes n-propyl andisopropyl, butyliso-butyl, sec.butyl and tert.-butyl etc.
Von den vorstehend genannten Säureadditionssalzensind die Salze der Chlorwasserstoffsäure, der Methansulfonsäure, derBenzoesäureund der Essigsäureerfindungsgemäß besondersbevorzugt.Of the above acid addition saltsare the salts of hydrochloric acid, methanesulfonic acid, thebenzoic acidand acetic acidaccording to the invention particularlyprefers.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungenkann in Analogie zu im Stand der Technik bereits bekannten Vorgehensweisenerfolgen. Geeignete Herstellverfahren sind beispielsweise aus der
Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispieledienen der weitergehenden Illustration der vorliegenden Erfindung.Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehendenErläuterungder Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarischbeschriebenen Gegenstand zu beschränken.The synthesis examples described belowserve to further illustrate the present invention.However, they are only examples of how to proceedexplanationto understand the invention without exemplifying the followingrestrict the described subject.
Beispiel1: 4-[2-(1,1-Dimethvl-propylamino)-1-hydroxy-ethyl]-3-methoxv-benzol-12-diol
- a) Darstellung von 2-(1,1-Dimethyl-propylamino)-1-(4-methoxy-2,2-diphenylbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-ethanon 42,5g α-Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyacetophenon(erhältlichgemäß
US 3657244 US 3657244 - b) Darstellung von 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(1,1-dimethylgrogylamino)-ethanon 25g 2-(1,1-Dimethyl-propylamino)-1-(4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo[1,3jdioxol-5-yl)-ethanon werden mit 50mL 15%iger methanolischer Salzsäure2 Stunden unter Rückflussgerührt.Das Lösungsmittelwird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstandwird in Acetonitril gelöstund mit Ethylacetat versetzt. Die ausfallenden Kristalle werdenabgesaugt und mit Acetonitril und Diethylether gewaschen. Ausbeute:15 g (92%) der Verbindung als Hydrochlorid. Zur weiteren Reinigungkann aus dem Hydrochlorid nach üblichenBedingungen die freie Base freigesetzt werden, die in Methanol aufgeschlämmt, mitder äquimolaren MengeBenzoesäureversetzt und erwärmtwird. Die so erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und mit Diethylethergewaschen. Schmp. = 151 – 154 °C (Benzoat).b) Preparation of 1- (3,4-dihydroxy-2-methoxyphenyl) -2- (1,1-dimethylgrogylamino) ethanone25g 2- (1,1-Dimethyl-propylamino) -1- (4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo [1,3jdioxol-5-yl) ethanone are mixed with 50mL 15% methanolic hydrochloric acid2 hours under refluxtouched.The solventis distilled off under reduced pressure and the residueis dissolved in acetonitrileand mixed with ethyl acetate. The crystals that precipitate aresuction filtered and washed with acetonitrile and diethyl ether. Yield:15 g (92%) of the compound as the hydrochloride. For further cleaningcan from the hydrochloride according to usualConditions the free base is released, which is slurried in methanol withthe equimolar amountbenzoic acidoffset and warmedbecomes. The crystals thus obtained are filtered off with suction and with diethyl etherwashed. Mp = 151-154 ° C (benzoate).
- c) Darstellung von 4-[2-(1,1-Dimethyl-progylamino)-1-hydroxy-ethvl]-3-methoxy-benzol-1,2-diol 6,5g 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(1,1-dimethyl-propylamino)-ethanonwerden mit 0,1 g Platinoxid in 125 mL Methanol hydriert. Der Katalysatorwird abgesaugt und das Lösungsmittelunter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Ethylacetatgelöst,die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Ethylacetatund Diethylether gewaschen. Ausbeute: 5,5 g (85 %; Benzoat); Schmp.= 172 – 174 °C.c) Preparation of 4- [2- (1,1-dimethyl-progylamino) -1-hydroxy-ethvl] -3-methoxy-benzene-1,2-diol6.5g 1- (3,4-Dihydroxy-2-methoxyphenyl) -2- (1,1-dimethylpropylamino) ethanoneare hydrogenated with 0.1 g of platinum oxide in 125 ml of methanol. The catalystis suctioned off and the solventdistilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetatesolved,the crystals which precipitate are filtered off and extracted with ethyl acetateand washed with diethyl ether. Yield: 5.5 g (85%; benzoate); Mp.= 172-174 ° C.
Beispiel2: 4-[1-Hvd roxy-2-(1-methyl-cyclopentylamino)-ethvl]-3-methoxy-benzol-1,2-diol
- a) Darstellung von 1-Methyl-cyclopentylamin 66.5g Natriumcyanid werden in 150 mL Eisessig gelöst. Eine Lösung aus 300 mL Schwefelsäure und150 mL Eisessig wird bei 5-10 °Ctropfenweise zu der Natriumcyanidlösung gegeben. 126 g 1-Methyl-cyclopentanolwerden zu dieser Mischung gegeben. Die erhaltene Mischung wird über Nachtstehengelassen. Anschließendwerden 210 mL Wasser und unter Eiskühlung 770 g Natronlauge in1.5 L Wasser zugesetzt. Es wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt und das Amin mitWasserdampfdestillation isoliert. Das Destillat wird mit konz. Salzsäure angesäuert, mitDiethylether extrahiert und anschließend mit 50% iger Natronlaugealkalisch gestellt. Der Rückstandwird fraktioniert destilliert (Kp 760 mm = 114 – 115 °C). Ausbeute: 45 g (36 %).a) Preparation of 1-methyl-cyclopentylamine66.5g of sodium cyanide are dissolved in 150 mL glacial acetic acid. A solution of 300 mL sulfuric acid and150 mL glacial acetic acid is at 5-10 ° Cadded dropwise to the sodium cyanide solution. 126 g of 1-methyl-cyclopentanolare added to this mixture. The mixture obtained is overnightditched. Subsequently210 mL of water and 770 g of sodium hydroxide solution are cooled with ice1.5 L of water added. It is heated to reflux for 4 hours and the amine withSteam distillation isolated. The distillate is concentrated. Acidified hydrochloric acid, withExtracted diethyl ether and then with 50% sodium hydroxide solutionmade alkaline. The residueis fractionally distilled (bp 760 mm = 114 - 115 ° C). Yield: 45 g (36%).
- b) Darstellung von 1-(4-Methoxy-2,2-diphenyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-2-(1-methyl-cyclopentylamino)-ethanon 35g α-Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyacetophenonwerden mit 45 g 1-Methyl-cyclopentylaminin 150 mL Ethanol 1 Stunde refluxiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertemDruck abdestilliert, der Rückstandin Diethylether gelöst,mit Wasser extrahiert und das Lösungsmittelunter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende Rückstandwird in Acetonitril gelöst,mit Salzsäureangesäuertund die erhaltenen Kristalle isoliert. Ausbeute: 19 g (48%; Hydrochlorid);Schmp. = 173 °C(Zersetzung).b) Preparation of 1- (4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo [1,3] dioxol-5-yl) -2- (1-methyl-cyclopentylamino) ethanone35g α-bromo-2-methoxy-3,4-diphenylmethylene dioxyacetophenonewith 45 g of 1-methyl-cyclopentylaminerefluxed in 150 mL ethanol for 1 hour. The solvent is reducedPressure distilled off, the residuedissolved in diethyl ether,extracted with water and the solventdistilled off under reduced pressure. The remaining residueis dissolved in acetonitrile,with hydrochloric acidacidifiedand the crystals obtained were isolated. Yield: 19 g (48%; hydrochloride);Mp = 173 ° C(Decomposition).
- c) Darstellung von 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(1-methyl-cyclopentyl-amino -ethanon 19g 1-(4-Methoxy-2,2-diphenyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-2-(1-methyl-cyclopentyl-amino)-ethanon werdenin 190 mL 15% methanolischer Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. DasLösungsmittelwird unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibendeRückstandin Acetonitril. gelöst.Die ausfallenden Kristalle werden mit Diethylether gewaschen. Ausbeute:11 g (88%; Hydrochlorid); Schmp. = 187 – 189 °C (Zersetzung).c) Preparation of 1- (3,4-dihydroxy-2-methoxyphenyl) -2- (1-methyl-cyclopentylaminoethanone19g 1- (4-Methoxy-2,2-diphenyl-benzo [1,3] dioxol-5-yl) -2- (1-methyl-cyclopentyl-amino) -ethanonestirred in reflux in 190 mL 15% methanolic hydrochloric acid for 2 hours. Thesolventis distilled off under reduced pressure and the remainingResiduein acetonitrile. solved.The precipitated crystals are washed with diethyl ether. Yield:11 g (88%; hydrochloride); Mp = 187 - 189 ° C (decomposition).
- d) Darstellung von 4-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-cyclopentylamino)-ethyl]-3-methoxybenzol-1,2-diol 5g 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(1-methyl-cyclopentyl-amino)-ethanonhydrochloridwerden mit 0.2 g PtO2 in 200 mL Methanolhydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Lösungsmittelunter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende Rückstandwird in Ethanol gelöstund mit 5 g Natriumbenzoat versetzt. Die Titelverbindung wird inForm ihres Benzoats isoliert. Ausbeute: 4,5 g (70.5%; Benzoat); Schmp.= 179 – 180 °C.d) Preparation of 4- [1-hydroxy-2- (1-methyl-cyclopentylamino) -ethyl] -3-methoxybenzene-1,2-diol 5 g of 1- (3,4-dihydroxy-2-methoxy-phenyl) -2- (1-Methyl-cyclopentyl-amino) -ethanone hydrochloride are hydrogenated with 0.2 g PtO2 in 200 mL methanol. The catalyst is suctioned off and the solvent is distilled off under reduced pressure. The remaining residue is dissolved in ethanol and 5 g of sodium benzoate are added. The title compound is isolated in the form of its benzoate. Yield: 4.5 g (70.5%; benzoate); Mp = 179-180 ° C.
Beispiel3: 4-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxyethyl}-3-methoxy-benzol-1,2-diol
- a) Darstellung von 2-Chloromethyl-1 3 5-timethyl-benzol 400g Mesitylen werden mit 130 g Paraformaldehyd zusammengegeben undbei 60-70 °C werdeninnerhalb von 7 Stunden 2 L Salzsäure eingeleitet. Dann wirdmit Benzol extrahiert und die org. Phase anschließend mit2N Natronlauge gewaschen. Der Rückstandwird fraktioniert destilliert. Ausbeute: 204 g (36 %); Kp15 = 130 – 140 °C.a) Preparation of 2-chloromethyl-1 3 5-timethyl-benzene 400 g of mesitylene are combined with 130 g of paraformaldehyde and 2 L of hydrochloric acid are introduced at 60-70 ° C. within 7 hours. Then it is extracted with benzene and the org. Phase then washed with 2N sodium hydroxide solution. The residue is fractionally distilled. Yield: 204 g (36%); Bp15 = 130-140 ° C.
- b) Darstellung von (2,4,6-Trimethyl-phenyl)-acetonitril 66g Natriumcyanid werden in 100 mL Wasser und 140 mL Ethanol unterRückflussgerührt,bis eine klare Lösungentsteht. Zu dieser Lösungwerden langsam 136 g 2-Chloromethyl-1,3,5-trimethyl-benzolzugetropft und man läßt 3 Stundenunter Rückflussrühren.Es wird mit 1 L Wasser verdünntund dreimal mit je 200 mL Benzol extrahiert. Die vereinigten organischenPhasen werden mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertemDruck abdestilliert. Der Rückstandwird fraktioniert destilliert. Ausbeute: 92 g (72%); Kp15 =145-153 °C.b) Preparation of (2,4,6-trimethyl-phenyl) acetonitrile 66 g of sodium cyanide are stirred under reflux in 100 ml of water and 140 ml of ethanol until a clear Solution arises. 136 g of 2-chloromethyl-1,3,5-trimethyl-benzene are slowly added dropwise to this solution and the mixture is stirred for 3 hours under reflux. It is diluted with 1 L water and extracted three times with 200 mL benzene. The combined organic phases are washed with water and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is fractionally distilled. Yield: 92 g (72%); Bp15 = 145-153 ° C.
- c) Darstellung von (2,4,6-Trimethyl-phenyl)-essigsäure Zueiner auf 50 °CerwärmtenLösungvon 1,1 L Wasser und 915 mL konz. Schwefelsäure werden 155 g (2,4,6-Trimethyl-phenyl)-acetonitrilgegeben. Es wird 6 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird dieReaktionsmischung auf 3 kg Eis gegeben. Der Feststoff wird abgesaugtund mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 131 g (86% d.Th.); Schmp. =163 – 166 °C.c) Preparation of (2,4,6-trimethyl-phenyl) acetic acidToone at 50 ° Cheatedsolutionof 1.1 L water and 915 mL conc. 155 g of sulfuric acid (2,4,6-trimethylphenyl) acetonitrilegiven. The mixture is stirred under reflux for 6 hours. Then thePut the reaction mixture on 3 kg of ice. The solid is suctioned offand washed with water. Yield: 131 g (86% of theory); Mp =163-166 ° C.
- d) Darstellung von (2,4,6-Trimethyl-phenyl)-essigsäuremethylester 173g (2,4,6-Trimethyl-phenyl)-essigsäure werden in 131 mL konz.Salzsäureund 1,1 L Methanol 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertemDruck abdestilliert und die wässrigePhase zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischenPhasen werden zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert,mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertemDruck abdestilliert. Der Rückstandwird fraktioniert destilliert. Ausbeute: 116 g (57 %); Kp15 = 140 °C.d) Preparation of (2,4,6-trimethyl-phenyl) -acetic acid methyl ester 173 g (2,4,6-trimethyl-phenyl) -acetic acid are concentrated in 131 mL. Hydrochloric acid and 1.1 L of methanol were stirred under reflux for 3 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure and the aqueous phase is extracted twice with diethyl ether. The combined organic phases are extracted twice with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried with sodium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is fractionally distilled. Yield: 116 g (57%); Bp15 = 140 ° C.
- e) 2-Methyl-1-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-propan-2-ol Aus38 g Magnesium und 222 g Methyliodid in 1,2 L Diethylether und 116g (2,4,6-Trimethyl-phenyl)-essigsäuremethylesterwerden unter Standardbedingungen in einer Grignard Reaktion 97 g(79 %) der Titelverbindung hergestellt. Kp15 =140 °C.e) 2-Methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) propan-2-ol From 38 g magnesium and 222 g methyl iodide in 1.2 L diethyl ether and 116 g (2,4,6-trimethyl -phenyl) -acetic acid methyl ester 97 g (79%) of the title compound are prepared under standard conditions in a Grignard reaction. Bp15 = 140 ° C.
- f) Darstellung von N-[1,1-Dimethvl-2-(2 4 6-trimethyl-phenyl)-ethyl]-formamid 90mL Eisessig und 33 g Kaliumcyanid werden unter Eiskühlung zusammengegeben.90 mL Schwefelsäure und90 mL Eisessig werden anschließendbei 20°Czugetropft. 65 g 2-Methyl-1-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-propan-2-ol werden langsam,bei konstanter Temperatur zu der Lösung gegeben. Nach beendeterZugabe wird eine weitere Stunde gerührt. Der Ansatz wird auf Eiswassergegeben, mit Natriumcarbonatlösung neutralisiertund mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertemDruck abdestilliert und der Rückstandfraktioniert destilliert. Ausbeute: 55 g (74 %); Kp15=155 °C.f) Preparation of N- [1,1-dimethvl-2- (2 4 6-trimethyl-phenyl) -ethyl] -formamide 90 mL glacial acetic acid and 33 g potassium cyanide are combined with ice cooling. 90 mL sulfuric acid and 90 mL glacial acetic acid are then added dropwise at 20 ° C. 65 g of 2-methyl-1- (2,4,6-trimethyl-phenyl) propan-2-ol are slowly added to the solution at a constant temperature. After the addition has ended, the mixture is stirred for a further hour. The mixture is poured onto ice water, neutralized with sodium carbonate solution and extracted with diethyl ether. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is fractionally distilled. Yield: 55 g (74%); Bp15 = 155 ° C.
- g) Darstellung von 1,1-Dimethvl-2-(2 4 6-trimethyl-phenyl)-ethylamin 61g.N-[1,1-Dimethyl-2=(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethyl]-formamid werdenmit 35 g Kaliumhydroxid in 155,mL Ethylenglycol 9 Stunden unterRückflussgerührtund nach beendeter Reaktion auf 1 kg Eis gegeben. Die wässrige Phasewird dreimal mit Diethylether extrahiert und das Lösungsmittelunter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert.Ausbeute: 48 g (89 %); Kp15 = 135 – 140 °C.g) Preparation of 1,1-Dimethvl-2- (2 4 6-trimethyl-phenyl) -ethylamine 61 gN- [1,1-Dimethyl-2 = (2,4,6-trimethyl-phenyl) -ethyl] - formamide are stirred with 35 g of potassium hydroxide in 155 ml of ethylene glycol under reflux for 9 hours and, after the reaction has ended, added to 1 kg of ice. The aqueous phase is extracted three times with diethyl ether and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is fractionally distilled. Yield: 48 g (89%); Bp15 = 135-140 ° C.
- h) Darstellung von 2-[1,1-Dimethvl-2-(2, 4, 6-trimethyl-phenyl)-ethvlaminol-1-(4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-ethanon 42,5g α-Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyacetophenonwerden mit 22 g 1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethylaminund 17 g Kaliumcarbonat in 150 mL Ethanol und 50 mL Acetonitril 3Stunden unter Rückflussgerührt.Die Feststoffe werden abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertemDruck abdestilliert. Der Rückstandwird in wenig Acetonitril gelöstund mit etherischer Salzsäureversetzt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Acetonitrilund Ethylacetat gewaschen. Ausbeute: 25 g (44 %; Hydrochlorid);Schmp. = 240 – 250°C.h) Preparation of 2- [1,1-dimethvl-2- (2,4,6-trimethyl-phenyl) -ethlaminol-1- (4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo [1,3] dioxole] 5-yl) -ethanone42.5g α-bromo-2-methoxy-3,4-diphenylmethylene dioxyacetophenonewith 22 g of 1,1-dimethyl-2- (2,4,6-trimethyl-phenyl) ethylamineand 17 g potassium carbonate in 150 mL ethanol and 50 mL acetonitrile 3Hours under refluxtouched.The solids are filtered off and the solvent is reducedPressure distilled off. The residueis dissolved in a little acetonitrileand with ethereal hydrochloric acidadded. The crystals that precipitate are filtered off with acetonitrileand washed with ethyl acetate. Yield: 25 g (44%; hydrochloride);Mp = 240-250 ° C.
- i) Darstellung von 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxv-ghenyl)-2-[1 1-dimethyl-2-(2,4, 6-trimeth 1-phenyl)-ethvlamino]-ethanon 17g 2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethylamino]-1-(4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo[1,3]dioxol-5-y1)-ethanon-hydrochloridwerden mit 170 mL 15%iger methanolischer Salzsäure 90 min unter Rückflussgerührt.Das Lösungsmittelwird unter vermindertem Druck größtenteilsabdestilliert. Der verbleibende Rückstand kristallisiert aus.Die Kristalle werden abfiltriert und mit Diethylether gewaschen.Ausbeute: 10 g (80%; Hydrochlorid) Schmp. = 199 – 201 °C.i) Preparation of 1- (3,4-dihydroxy-2-methoxv-ghenyl) -2- [1 1-dimethyl-2- (2,4, 6-trimeth 1-phenyl) -ethvlamino] -ethanone17g 2- [1,1-dimethyl-2- (2,4,6-trimethylphenyl) ethylamino] -1- (4-methoxy-2,2-diphenylbenzo [1,3] dioxol-5- y1) -ethanone hydrochlorideare refluxed with 170 mL 15% methanolic hydrochloric acid for 90 mintouched.The solventis mostly under reduced pressuredistilled off. The remaining residue crystallizes out.The crystals are filtered off and washed with diethyl ether.Yield: 10 g (80%; hydrochloride) mp = 199-201 ° C.
- j) Darstellung von 4-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-3-methoxv-benzol-1,2-diol 9g 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-[1,1-dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethylamino]-ethanon-hydrochloridwerden mit 0,4 g Platin(IV)oxid in 125 mL Methanol hydriert. DerKatalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertemDruck abdestilliert. Der Rückstandwird in 50 mL Ethylacetat gelöstund die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Diethyletherund Ethylacetat gewaschen. Ausbeute: 6 g (67 %, Hydrochlorid); Schmp.= 98 – 105 °C.j) Preparation of 4- {2- [1,1-dimethyl-2- (2,4,6-trimethylphenyl) ethylamino] -1-hydroxyethyl} -3-methoxv-benzene-1,2- diol9g 1- (3,4-Dihydroxy-2-methoxyphenyl) -2- [1,1-dimethyl-2- (2,4,6-trimethylphenyl) ethylamino] ethanone hydrochlorideare hydrogenated with 0.4 g of platinum (IV) oxide in 125 ml of methanol. TheThe catalyst is filtered off and the solvent is reducedPressure distilled off. The residueis dissolved in 50 mL ethyl acetateand the precipitated crystals are filtered off and with diethyl etherand washed with ethyl acetate. Yield: 6 g (67%, hydrochloride); Mp.= 98-105 ° C.
Beispiel4: 4-[2-(1,1-Dimethyl-2-phenyl-ethylamino)-1-hydroxy-ethyl]-3-methoxybenzol-1,2-diol
- a) Darstellung von 2-(1;1-Dimethyl-phenylethylamino)-1-(4-methoxv-22-diphenylbenzof 1,3]dioxol-5-yl)-ethanon 45 g α-Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyacetophenonwerden mit 39 g 1,1-Dimethyl-2-phenylethylamin in 200 mL Ethanol3 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit konz. Salzsäure angesäuert undmit Wasser versetzt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugtund nacheinander mit Wasser, Toluol und Essigester gewaschen. Ausbeute:34 g (61 %, Hydrochlorid); Schmp. = 167-170°C.a) Preparation of 2- (1; 1-dimethyl-phenylethylamino) -1- (4-methoxv-22-diphenylbenzof 1,3] dioxol-5-yl) ethanone45 g of α-bromo-2-methoxy-3,4-diphenylmethylene dioxyacetophenonewith 39 g of 1,1-dimethyl-2-phenylethylamine in 200 ml of ethanol3 hours refluxed. The reaction mixture was concentrated with. Acidified and hydrochloric acidmixed with water. The precipitated crystals are suctioned offand washed successively with water, toluene and ethyl acetate. Yield:34 g (61%, hydrochloride); Mp = 167-170 ° C.
- b) Darstellung von 1-(3,4-Dihydrodroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(11-dimethyl-2-phenylethylamino)-ethanon 34g des HCl-Salzes von 2-(1,1-Dimethyl-2-phenylethylamino)-1-(4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-ethanonwerden in 340 mL 15%iger methanolischer Salzsäure 2 Stunden refluxiert. Anschließend wurdedas Lösungsmittelunter reduzierten Druck abdestilliert und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Der ausfallendeFeststoff wird abgesaugt und mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen.Ausbeute: 18 g (77%, Hydrochlorid); Schmp. 192–196°C.b) Preparation of 1- (3,4-dihydrodroxy-2-methoxyphenyl) -2- (11-dimethyl-2-phenyl-ethylamino) -ethanone34g of the HCl salt of 2- (1,1-dimethyl-2-phenylethylamino) -1- (4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo [1,3] dioxol-5-yl) ethanoneare refluxed in 340 ml of 15% methanolic hydrochloric acid for 2 hours. Then wasthe solventdistilled off under reduced pressure and the residue dissolved in ethyl acetate. The failingSolid is suction filtered and washed with ethyl acetate and diethyl ether.Yield: 18 g (77%, hydrochloride); Mp 192-196 ° C.
- c) Darstellung von 4-{2-[1 1-Dimethyl-2-phenyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-3-methoxy-benzol-1,2-diol 10g 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(1,1-dimethyl-2-phenylethylamino)ethanonhydrochlorid werden mit 0.5 g PtO2 in 200mL Methanol hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Lösungsmittelunter reduzierten Druck abdestilliert. Der verbleibende Rückstandwird in 200 mL Acetonitril gelöst,mit 5 g Natriumbenzoat versetzt und 15 min refluxiert. Nach demAbfiltrieren des überschüssigen Natriumbenzoats wirddas aus dem Filtrat auskristallisierte Produkt abfiltriert und mitAcetonitril und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 64.5% (Benzoat);Schmp. 149–150°C.c) Preparation of 4- {2- [1 1-dimethyl-2-phenyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl} -3-methoxy-benzene-1,2-diol 10 g of 1- (3,4-dihydroxy -2-methoxy-phenyl) -2- (1,1-dimethyl-2-phenylethylamino) ethanone hydrochloride are hydrogenated with 0.5 g PtO2 in 200 mL methanol. The catalyst is suctioned off and the solvent is distilled off under reduced pressure. The remaining residue is dissolved in 200 ml of acetonitrile, mixed with 5 g of sodium benzoate and refluxed for 15 minutes. After the excess sodium benzoate has been filtered off, the product which has crystallized out of the filtrate is filtered off and washed with acetonitrile and diethyl ether. Yield: 64.5% (benzoate); 149-150 ° C.
Beispiel5: 4-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,3 5,6-tetra-methyl-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxyethyl}-3-methoxy-benzol-1,2-diol
- a) Darstellung von 2-[1,1-Dimethyl-2-(2 3 56-tetramethyl-phenyl)-ethylamin]-1- 4-methoxy-2,2-dighenyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-ethanon 28.5g α-Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyacetophenon,11 g 1,1-Dimethyl-2-(2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-ethylamin,und 8 g Natriumcarbonat werden 3 Stunden in einer Lösung aus100 mL Ethanol und 10 mL Acetonitril refluxiert. Anschließend werdendie anorganischen Salze abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert.Der Rückstandwird in Ethylacetat gelöst,mit etherischer Salzsäureangesäuertund mit Diethylether versetzt. Der dabei ausfallende Feststoff wirdabfiltriert, mit Diethylether gewaschen und dann in Wasser aufgekocht.Das Produkt wird nach Filtration und Trocknung erhalten. Ausbeute11 g (Hydrochlorid); Schmp. 194–198°C.a) Preparation of 2- [1,1-dimethyl-2- (2 3 56-tetramethyl-phenyl) -ethylamine] -1- 4-methoxy-2,2-dighenyl-benzo [1,3] dioxol-5-yl) -ethanone28.5g α-bromo-2-methoxy-3,4-diphenylmethylene dioxyacetophenone,11 g of 1,1-dimethyl-2- (2,3,5,6-tetramethylphenyl) ethylamine,and 8 g of sodium carbonate are dissolved in a solution for 3 hours100 mL ethanol and 10 mL acetonitrile refluxed. Then bethe inorganic salts are filtered off and the solvent is distilled off.The residueis dissolved in ethyl acetate,with ethereal hydrochloric acidacidifiedand mixed with diethyl ether. The solid that precipitates becomesfiltered off, washed with diethyl ether and then boiled in water.The product is obtained after filtration and drying. yield11 g (hydrochloride); 194-198 ° C.
- b) Darstellung von 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-[1,1-dimethyl-2-(23 5 6-tetramethyl-phenyl)-ethylamin]-ethanon 11g 2-[1,1-Dimethyl-2-(2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-ethylamin]-1-(4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-ethanon-hydrochloridläßt man in110 mL 15%iger methanolischer Salzsäure 1.5 Stunden refluxieren.Das Rohprodukt wird abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und dannaus Methanol/Diethylether ausgefällt.Ausbeute: 7 g (Hydrochlorid); Schmp. 213–215° (Zersetzung).b) Preparation of 1- (3,4-dihydroxy-2-methoxyphenyl) -2- [1,1-dimethyl-2- (2nd3 5 6-tetramethylphenyl) ethylamine] ethanone11g 2- [1,1-dimethyl-2- (2,3,5,6-tetramethylphenyl) ethylamine] -1- (4-methoxy-2,2-diphenylbenzo [1,3] dioxole- 5-yl) ethanone hydrochlorideone leaves inReflux 110 mL of 15% methanolic hydrochloric acid for 1.5 hours.The crude product is filtered off, washed with acetonitrile and thenprecipitated from methanol / diethyl ether.Yield: 7 g (hydrochloride); Mp 213-215 ° (decomposition).
- c) Darstellung von 4-{2-[1 1-Dimethvl-2-(2,3,5,6-tetra-methyl-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-3-methoxy-benzol-1,2-diol 7g 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-[1,1-dimethyl-2-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)-ethylamin]-ethanon-hydrochloridwerden mit 0.2 g Platin(IV)oxid in 100 mL Methanol hydriert. Anschließend wirdder Katalysator mittels Filtration entfernt und das Lösungsmittelabdestilliert. Der Rückstandwird in 20 mL Wasser gelöstund mit 1 N Salzsäureversetzt. Die beim Abkühlenausfallenden Kristalle werden abfiltriert, mit Eiswasser gewaschenund nach dem Trocknen in Ethylacetat umkristallisiert. Ausbeute:5 g; Schmp. 165–168°C.c) Preparation of 4- {2- [1 1-dimethvl-2- (2,3,5,6-tetra-methylphenyl) ethylamino] -1-hydroxyethyl} -3-methoxy-benzene-1 , 2-diol 7 g of 1- (3,4-dihydroxy-2-methoxyphenyl) -2- [1,1-dimethyl-2- (2,3,5,6-tetramethylphenyl) ethylamine] ethanone- hydrochloride are hydrogenated with 0.2 g platinum (IV) oxide in 100 mL methanol. Then the kata lysator removed by filtration and the solvent distilled off. The residue is dissolved in 20 ml of water and 1N hydrochloric acid is added. The crystals which precipitate on cooling are filtered off, washed with ice water and, after drying, recrystallized from ethyl acetate. Yield: 5 g; M.p. 165-168 ° C.
Beispiel6: 4-[2-(1,1-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamino -1-hydroxy-ethyl]-3-methoxybenzol-1,2,-diol
- a) Darstellung von 2-(1,1-Dimethvl-2-o-tolyl-ethylamin)-1-(4-methoxy-22-diphenylbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-ethanon 26 g α-Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyacetophenon,10 g 1,1-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamin und9,5 g Natriumcarbonat läßt man 3Stunden in Acetonitril refluxieren. Die anorganischen Salze werden abfiltriertund das Lösungsmittelabdestilliert. Der Rückstandwird in Ethylacetat gelöstund mit etherischer Salzsäureangesäuert,wobei das Ausgangsamin ausfiel und abgesaugt wird. Nach Zugabe vonDiethylether zum Filtrat kristallisiert das Produkt aus. Ausbeute10 g (30%; Hydrochlorid); Schmp. 180–184°C.a) Preparation of 2- (1,1-dimethvl-2-o-tolyl-ethylamine) -1- (4-methoxy-22-diphenylbenzo [1,3] dioxol-5-yl) -ethanone26 g of α-bromo-2-methoxy-3,4-diphenylmethylene dioxyacetophenone,10 g 1,1-dimethyl-2-o-tolyl-ethylamine and9.5 g of sodium carbonate is left 3Reflux for hours in acetonitrile. The inorganic salts are filtered offand the solventdistilled off. The residueis dissolved in ethyl acetateand with ethereal hydrochloric acidacidifiedthe starting amine precipitated and was suctioned off. After addingThe product crystallizes from diethyl ether to the filtrate. yield10 g (30%; hydrochloride); Mp 180-184 ° C.
- b) Darstellung von 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(1 1-dimethyl-2-o-tolylethylamin)-ethanon 10g 2-(1,1-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamin)-1-(4-methoxy-2,2-diphenylbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-ethanon-hydrochloridwerden in 100 mL 15%iger methanolischer Salzsäure 1.5 Stunden unter Rückfluß gekocht.Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat umkristallisiert.Der nach Filtration vorliegende Feststoff wird mit Diethylethergewaschen. Ausbeute 6 g (85%; Hydrochlorid); Schmp. 198–201° (Zersetzung).b) Preparation of 1- (3,4-dihydroxy-2-methoxyphenyl) -2- (1 1-dimethyl-2-o-tolylethylamine) ethanone10g 2- (1,1-Dimethyl-2-o-tolylethylamine) -1- (4-methoxy-2,2-diphenylbenzo [1,3] dioxol-5-yl) ethanone hydrochlorideare refluxed in 100 ml of 15% methanolic hydrochloric acid for 1.5 hours.The reaction mixture is concentrated and the residue is recrystallized from ethyl acetate.The solid present after filtration is washed with diethyl etherwashed. Yield 6 g (85%; hydrochloride); Mp 198-201 ° (decomposition).
- c) Darstellung von 4-[2-(1,1-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamino)-1-hydroxy-ethyl]-3-methoxy-benzol-1,2-diol 4g 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(1,1-dimethyl-2-o-tolyl-ethylamin)-ethanon-hydrochloridwerden mit 0.2 g Platin(IV)oxid in 50 mL Methanol unter Normalbedingungenhydriert. Anschließendwird der Katalysator mittels Filtration entfernt und das Lösungsmittelabdestilliert. Der Rückstandwird mit 100 ml Acetonitril und 3 g Natriumbenzoat versetzt. Manläßt 20 Minutenunter Rückfluß rühren undfiltrierte den anorganischen Bestandteil ab. Das aus dem Filtratauskristallisierende Produkt wird abgesaugt und in Acetonitril umkristallisiert.Ausbeute 2.4 g (Benzoat); Schmp. 114°C.c) Preparation of 4- [2- (1,1-dimethyl-2-o-tolyl-ethylamino) -1-hydroxy-ethyl] -3-methoxy-benzene-1,2-diol4g 1- (3,4-Dihydroxy-2-methoxyphenyl) -2- (1,1-dimethyl-2-o-tolylethylamine) ethanone hydrochloridewith 0.2 g platinum (IV) oxide in 50 mL methanol under normal conditionshydrogenated. Subsequentlythe catalyst is removed by filtration and the solventdistilled off. The residue100 ml of acetonitrile and 3 g of sodium benzoate are added. youleaves 20 minutesstir under reflux andfiltered off the inorganic component. That from the filtratethe product which crystallizes out is filtered off with suction and recrystallized in acetonitrile.Yield 2.4 g (benzoate); Mp 114 ° C.
Wie gefunden wurde, zeichnen sichdie Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeitenauf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten,für welchedie erfindungsgemäßen Verbindungender Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Betamimetikumbevorzugt zur Anwendung gelangen können. Dies sind beispielsweisedie Therapie des Asthmas, der COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrkankung),die Hemmung verfrühteinsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), die Wiederherstellungdes Sinusthythmus im Herzen bei atrio-ventrikulärem Block, sowie die Behebungbradykaler Herzrhythmusstörungen(Antiarrhythmikum), die Therapie des Kreislaufschocks (GefäfSeniveiterungund Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie die Behandlung von Juckreizund Entzündungender Haut.As was found stand outthe compounds of general formula 1 through diverse application possibilitiesin the therapeutic field. Such possible applications should be emphasizedfor whichthe compounds of the inventionFormula 1 due to its pharmaceutical effectiveness as a beta amimeticcan preferably be used. These are, for examplethe therapy of asthma, COPD (chronic obstructive pulmonary disease),inhibition prematurelabor pains in obstetrics (tocolysis), restorationthe sinus rhythm in the heart with atrio-ventricular block, as well as the remedybradycal arrhythmia(Antiarrhythmic), therapy of circulatory shock (vascular senescenceand increase in cardiac output) and the treatment of itchingand inflammationof the skin.
Die Verbindungen der allgemeinenFormel 1 könnenallein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffender Formel 1 zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können dieVerbindungen der allgemeinen Formel 1 auch in Kombination mit weiterenpharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Es handeltsich hierbei insbesondere um Anticholinergika, gegebenenfalls andereBetamimetica, Antiallergika, PDE IV-Inhibitoren, PAF-Antagonisten,Leukotrien-Antagonistenund Steroide sowie Wirkstoffkombinationen davon.The connections of the generalFormula 1 canalone or in combination with other active substances according to the inventionFormula 1 are used. If necessary, theCompounds of general formula 1 also in combination with otherspharmacologically active substances are used. It dealsin particular anticholinergics, possibly othersBetamimetics, antiallergics, PDE IV inhibitors, PAF antagonists,Leukotriene antagonistsand steroids and combinations of active ingredients thereof.
Als Beispiele für Anticholinergika sind zunennen das Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid und insbesonderedas Tiotropiumbromid. Arzneimittelkombinationen die neben den erfindungsgemäßen Verbindungender Formel 1 das Tiotropiumbromid als weiteren Wirkstoff enthaltensind erfindungsgemäß besondersbevorzugt. Diese Kombination ist von besonderer Bedeutung bei derBehandlung von Asthma oder COPD, insbesondere von COPD.As examples of anticholinergics are toocall this ipratropium bromide, oxitropium bromide and in particularthe tiotropium bromide. Drug combinations in addition to the compounds of the inventionFormula 1 contain the tiotropium bromide as another active ingredientare special according to the inventionprefers. This combination is of particular importance in theTreatment of asthma or COPD, especially COPD.
Geeignete Anwendungsformen zur Applikationder Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln,Zäpfchen,Lösungen,Pulver etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindungen) solltejeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen.Suitable forms of application for applicationof the compounds of formula 1 are, for example, tablets, capsules,suppositories,Solutions,Powder etc. The proportion of pharmaceutically active compounds) shouldin each case in the range from 0.05 to 90% by weight, preferably 0.1 to 50% By weight of the total composition.
Entsprechende Tabletten können beispielsweisedurch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen,beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln,wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln,wie Maisstärkeoder Alginsäure,Bindemitteln, wie Stärkeoder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oderMitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose,Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. DieTabletten könnenauch aus mehreren Schichten bestehen.Appropriate tablets can, for exampleby mixing the active ingredient (s) with known excipients,for example inert diluents,such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants,like cornstarchor alginic acid,Binders such as starchor gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / orAgents for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose,Cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate can be obtained. TheTablets canalso consist of several layers.
Entsprechend können Dragees durch Überziehenvon analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweisein Drageeüberzügen verwendetenMitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum,Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielungeines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kannder Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kannauch die. Drageehüllezur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen,wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendetwerden können.Coated tablets can be coated accordinglyof cores produced analogously to the tablets with usuallyused in coated tabletsAgents, for example kollidon or shellac, gum arabic,Talc, titanium dioxide or sugar. To achievea depot effect or to avoid incompatibilitiesthe core also consist of several layers. The same canalso the. coated tabletconsist of several layers to achieve a deposit effect,using the excipients mentioned above for the tabletscan be.
Säfteder erfindungsgemäßen Wirkstoffebeziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel,wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel,z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. SiekönnenaußerdemSuspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose,Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholenmit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.juicesof the active ingredients according to the inventionor combinations of active ingredients can additionally contain a sweetener,such as saccharin, cyclamate, glycerin or sugar as well as a taste-improving agent,e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. shecanMoreoverSuspending agents or thickeners, such as sodium carboxymethyl cellulose,Wetting agents, for example condensation products of fatty alcoholswith ethylene oxide, or protective substances such as p-hydroxybenzoates.
Lösungenwerden in üblicherWeise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln,wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen derEthylendiamintetraessigsäure,gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln,wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittelgegebenenfalls organische Lösungsmittelals Lösevermittlerbzw. HilfLösungsmitteleingesetzt werden können,hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschenabgefüllt.solutionsare in more commonManner, e.g. with the addition of isotonants, preservatives,such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali salts ofethylenediaminetetraacetic acid,optionally using emulsifiers and / or dispersants,where, for example, when using water as a diluentoptionally organic solventsas a mediatoror auxiliary solventscan be usedmanufactured and in injection bottles or ampoules or infusion bottlesbottled.
Die eine oder mehrere Wirkstoffebeziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweisehergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wieMilchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.The one or more active ingredientsor capsules containing active ingredient combinations, for examplebe prepared by combining the active ingredients with inert carriers, such asMilk sugar or sorbitol, mix and encapsulate in gelatin capsules.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweisedurch Vermischen mit dafürvorgesehenen Trägermitteln,wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykolbeziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.Suitable suppositories can be, for exampleby mixing with for itprovided carriers,such as neutral greases or polyethylene glycolor its derivatives.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweiseWasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösungsmittel,wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichenUrsprungs (z.B. Erdnuß-oder Sesamöl),mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin),Trägerstoffewie z.B. natürlicheGesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetischeGesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B.Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sufitablaugen,Methylcellulose, Stärkeund Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat,Talkum, Stearinsäureund Natriumlaurylsulfat) erwähnt.Examples of auxiliary substances areWater, pharmaceutically acceptable organic solvents,such as paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oilsOrigin (e.g. peanutor sesame oil),monofunctional or polyfunctional alcohols (e.g. ethanol or glycerin),excipientssuch as. naturalRock flours (e.g. kaolins, clays, talc, chalk) syntheticRock flour (e.g. highly disperse silica and silicates), sugar (e.g.Cane, milk and dextrose) emulsifiers (e.g. lignin, sufite liquor,Methyl cellulose, starchand polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium stearate,Talc, stearic acidand sodium lauryl sulfate).
Im Falle der oralen Anwendung können dieTabletten selbstverständlichaußerden genannten Trägerstoffenauch Zusätze,wie z.B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammenmit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatineund dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel; wie Magnesiumstearat,Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden.Im Falle wäßriger Suspensionenkönnendie Wirkstoffe außerden obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserernoder Farbstoffen versetzt werden.In the case of oral use, theTablets of courseexceptthe carriers mentionedalso additives,such as. Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate togetherwith various additives, such as starch, preferably potato starch, gelatinand the like included. Furthermore, lubricants; like magnesium stearate,Sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.In the case of aqueous suspensionscanthe active ingredients exceptthe above-mentioned excipients with various flavor enhancersor dyes are added.
Bei der erfindungsgemäß bevorzugtenApplikation der Verbindungen der Formel 1 zur Therapie von Asthmaoder COPD werden besonders bevorzugt inhalativ applizierbare Darreichungsformeneingesetzt. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver,treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen inBetracht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begrifftreibgasfreie Inhalationslösungenauch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Dieim Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformenwerden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.In the preferred according to the inventionApplication of the compounds of formula 1 for the therapy of asthmaor COPD are particularly preferred administration forms that can be administered by inhalationused. Inhalable dosage forms are inhalable powders,MDI containing propellant gas or inhalation solutions free of propellant gas inConsideration. In the context of the present invention are of the termpropellant-free inhalation solutionsalso includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions. TheDosage forms that can be used in the context of the present inventionare described in detail in the following part of the description.
Erindungsgemäß einsetzbare Inhalationspulverkönnen1 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenklicheHilfsstoffen enthalten. Sind die Wirkstoffe 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichenHilfsstoffen enthalten, könnenzur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgendenphysiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen:
Monosaccharide(z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose,Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole(z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat)oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangenMono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung vonLactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Formihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne derErfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugtLactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung.Inhalable powders which can be used according to the invention can contain 1 either alone or in a mixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries. If the active ingredients 1 are contained in a mixture with physiologically acceptable auxiliaries, the following physiologically acceptable auxiliaries can be used to prepare these inhalable powders according to the invention:
Monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose), oligosaccharides and polysaccharides (e.g. dextrans), polyalcohols (e.g. sorbitol, mannitol, xylitol), salts (e.g. sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these additives. Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose or glucose being preferred, in particular, but not exclusively, in the form of their hydrates. Lactose, most preferably lactose monohydrate, is used as an auxiliary as particularly preferred in the sense of the invention.
Die Hilfsstoffe weisen im Rahmender erfindungsgemäßen Inhalationspulvereine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugtzwischen 10 und 150μm,besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann essinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinereHilfsstofftraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1bis 9μmbeizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt ausder vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zurHerstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulvermikronisierter Wirkstoff 1, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5bis 10μm,besonders bevorzugt von 1 bis 5μm,der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung dererfindungsgemäßen Inhaltionspulverdurch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischender Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulverkönnenmittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.In the context of the inhalable powders according to the invention, the auxiliaries have a maximum average particle size of up to 250 μm, preferably between 10 and 150 μm, particularly preferably between 15 and 80μm. If appropriate, it may appear sensible to add finer excipient tractions with an average particle size of 1 to 9 μm to the excipients mentioned above. The latter finer excipients are also selected from the group of excipients that can be used. Finally, to produce the inhalable powder according to the invention, micronized active ingredient 1, preferably with an average particle size of 0.5 to 10 μm, particularly preferably 1 to 5 μm, is admixed with the excipient mixture. Processes for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing and by finally mixing the constituents are known from the prior art. The inhalable powders according to the invention can be applied using inhalers known from the prior art.
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosolekönnen1 im Treibgas gelöstoder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können 1 in getrennten Darreichungsformenoder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei1 entweder beide gelöst,beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und dieandere dispergiert enthalten sein können.Inhalation aerosols containing propellant gas according to the inventioncan1 dissolved in the propellantor contained in dispersed form. Here 1 can in separate dosage formsor be contained in a common dosage form, where1 either solved bothboth dispersed or only one component dissolved and theother dispersed may be included.
Die zur Herstellung der Inhalationsaerosoleeinsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. GeeigneteTreibgase sind ausgewähltaus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butanoder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivatendes Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans.Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungenderselben zur Verwendnung kommen. Besonders bevorzugte Treibgasesind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a und TG227 undMischungen derselben.For the production of inhalation aerosolsusable propellant gases are known from the prior art. suitablePropellants are selectedfrom the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butaneor isobutane and halogenated hydrocarbons such as fluorinated derivativesof methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.The above-mentioned propellant gases can be used alone or in mixturesthe same are used. Particularly preferred propellantsare halogenated alkane derivatives selected from TG134a and TG227 andMixtures of the same.
Die treibgashaltigen Inhalationsaerosolekönnenferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktiveMittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittelzur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sindim Stand der Technik bekannt.The inhalation aerosols containing propellant gascanalso other components such as cosolvents, stabilizers, surface-activeAgents (surfactants), antioxidants, lubricants and agentsincluded to adjust the pH. All of these components areknown in the art.
Die vorstehend genannten treibgashaltigenInhalationaerosole könnenmittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metereddose inhalers) appliziert werden.The above-mentioned propellant gasInhalation aerosols canusing inhalers known in the prior art (MDIs = metereddose inhalers).
Ferner kann die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffe1 in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen.Als Lösungsmittelkommen hierzu wässrigeoder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittelkann ausschließlichWasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Derrelative Anteil an Ethanol gegenüberWasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedochbei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent undbesonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichenVolumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 enthaltenden Lösungen oderSuspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur. Einstellung diesespH-Werts könnenSäurenausgewähltaus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispielefür besondersgeeignete anorganische Säurensind Salzsäure,Bromwasserstoftsäure,Salpetersäure,Schwefelsäüre und/oderPhosphorsäure.Beispiele fürbesonders geeignete organische Säurensind: Ascorbinsäure,Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oderPropionsäureund andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Eskönnenauch die Säurenverwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalzbilden. Unter den organischen Säurensind Ascorbinsäure,Fumarsäureund Zitronensäurebevorzugt. Gegebenenfalls könnenauch Gemische der genannten Säureneingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaftenauch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantienoder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oderAscorbinsäure.Erfindungsgemäß besondersbevorzugt wird Salzsäure zurEinstellung des pH-Werts verwendet.Furthermore, the application of the active compounds according to the invention1 in the form of propellant-free inhalation solutions and inhalation suspensions.As a solventcome to this wateryor alcoholic, preferably ethanolic solutions. The solventcan onlyBe water or it is a mixture of water and ethanol. Therelative proportion of ethanol comparedWater is not limited, but the maximum limit is preferredat up to 70 percent by volume, in particular up to 60 percent by volume andparticularly preferred at up to 30 percent by volume. The remainingVolume percentages are filled up by water. The 1 containing solutions orSuspensions are adjusted to a pH of with suitable acids2 to 7, preferably from 2 to 5. To. Setting thispH value canacidsselectedfrom inorganic or organic acids are used. Examplesfor specialsuitable inorganic acidsare hydrochloric acid,Bromwasserstoftsäure,Nitric acid,Sulfuric acid and / orPhosphoric acid.examples forparticularly suitable organic acidsare: ascorbic acid,Citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / orpropionicand other. Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. Itcanalso the acidscan be used with an acid addition salt already with one of the active ingredientsform. Among the organic acidsare ascorbic acid,fumaric acidand citric acidprefers. If necessary, you canalso mixtures of the acids mentionedare used, especially in cases of acids, in addition to their acidifying propertiesother properties, e.g. as flavors, antioxidantsor have complexing agents such as citric acid orAscorbic acid.According to the invention particularlyhydrochloric acid is preferredPH adjustment used.
In diesen Formulierungen kann gegebenenfallsauf den Zusatz von Editinsäure(EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, alsStabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausführungsformenbeinhalten diese Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsformliegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml,bevorzugt unter 50 mg/ 100ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/ 100ml.Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denender Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml liegt.In these formulations, if necessaryon the addition of editic acid(EDTA) or one of the known salts thereof, sodium edetate, asStabilizer or complexing agent can be dispensed with. Other embodimentsinclude this connection (s). In such a preferred embodimentthe content based on sodium edetate is less than 100 mg / 100 ml,preferably below 50 mg / 100 ml, particularly preferably below 20 mg / 100 ml.Inhalation solutions are generally preferred in whichthe content of sodium edetate is 0 to 10 mg / 100 ml.
Den treibgasfreien Inhaltionslösungen können Co-Solventienund/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventiensind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweiseAlkohole – insbesondereIsopropylalkohol, Glykole – insbesonderePropylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether,Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester.Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jederpharmakologisch verträglicheStoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem(den) Wirkstoffen) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittelformuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierungzu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontextmit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindestkeine unerwünschtepharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B.oberflächenaktiveStoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester,wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner,Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauerder fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe,Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe.Zu den Zusatzstoffen zählenauch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchloridals Isotonantien.Co-solvents and / or other auxiliaries can be added to the propellant-free inhalation solutions. Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters. In this context, auxiliaries and additives are understood to mean any pharmacologically acceptable substance which is not an active substance but can be formulated together with the active substance (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active substance formulation. These substances preferably have no or no significant or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the desired therapy. The auxiliaries and additives include, for example, surface-active substances, such as, for example, soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives, which the ver Ensure or extend the duration of use of the finished pharmaceutical formulation, flavorings, vitamins and / or other additives known in the prior art. The additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonic agents.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien,wie beispielsweise Ascorbinsäure,sofern nicht bereits fürdie Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopheroleund ähnlicheim menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.The preferred auxiliaries include antioxidants,such as ascorbic acid,if not already forused the adjustment of pH, vitamin A, vitamin E, tocopherolsand similarVitamins or provitamins occurring in the human organism.
Konservierungsstoffe können eingesetztwerden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. AlsKonservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten,insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw.Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekanntenKonzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sindvorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besondersbevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten.Preservatives can be usedto protect the formulation from contamination with germs. AsPreservatives are known from the prior art,in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid orBenzoates such as sodium benzoate in the known from the prior artConcentration. The above preservatives arepreferably in concentrations of up to 50mg / 100ml, especiallypreferably contain between 5 and 20 mg / 100ml.
Bevorzugte Formulierungen enthaltenaußerdem LösungsmittelWasser und dem Wirkstoff 1 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat.Preferred formulations includedexceptthe solventWater and the active ingredient 1 only benzalkonium chloride and sodium edetate.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsformwird auf Natriumedetat verzichtet.In another preferred embodimentsodium edetate is dispensed with.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungenist naturgemäß starkvon der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Beiinhalativer Applikation zeichnen sich die Verbindungen der Formel1 bereits bei Dosen im μg-Bereich durch einehohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des μg-Bereichs, lassen sich dieVerbindungen der Formel 1 sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kanndann beispielsweise auch im Grammbereich liegen.The dosage of the compounds according to the inventionis naturally strongdepends on the type of application and the disease to be treated. atThe compounds of the formula are distinguished by inhalation1 already with doses in the μg range by ahigh effectiveness. Above the μg range, tooUse compounds of formula 1 sensibly. The dosage canthen, for example, also be in the gram range.
Die nachfolgenden Formulierungsbeipieleillustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihremUmfang zu beschränken:The following formulation examplesillustrate the present invention without, however, in itsRestrict scope:
PharmazeutischeFormulierungsbeispielepharmaceuticalformulation Examples
- A)
Tabletten pro Tablette Wirkstoff 100 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat 5 mg 500 mg tablets per tablet active substance 100 mg lactose 140 mg corn starch 240 mg polyvinylpyrrolidone 15 mg magnesium stearate 5 mg 500 mg - B)
Tabletten pro Tablette Wirkstoff 80 mg Milchzucker 55 mg Maisstärke 190 mg Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Natrium-carboxymethylstärke 23 mg Magnesiumstearat 2 mg 400 mg tablets per tablet active substance 80 mg lactose 55 mg corn starch 190 mg Microcrystalline cellulose 35 mg polyvinylpyrrolidone 15 mg Sodium carboxymethyl starch 23 mg magnesium stearate 2 mg 400 mg - C)
Amgullenlösung Wirkstoff 50mg Natriumchlorid 50mg Aqua pro inj. 5ml Amgullenlösung active substance 50 mg sodium chloride 50 mg Aqua per inj. 5 ml - D)
Dosieraerosol Wirkstoft 0,005 Sorbitantrioleat 0,1 Monofluortrichlormethan und TG 134a : TG2272:1 ad 100 metered dose inhaler Wirkstoft 0.005 trioleate 0.1 Monofluorotrichloromethane and TG 134a: TG227 2: 1 ad 100 - E)
Lösungen(in mg/100ml) Wirkstoft 333.3 mg Tiotropiumbromid 333.3 mg Benzalkoniumchlorid 10.0 mg EDTA 50.0 mg HCI (1 n) ad pH 3.4 Solutions (in mg / 100ml) Wirkstoft 333.3 mg tiotropium 333.3 mg benzalkonium chloride 10.0 mg EDTA 50.0 mg HCI (1 n) ad pH 3.4 - F) Inhalationpulver
Wirkstoff 6 μg Tiotropiumbromid 6 μg Lactose Monohydrat ad 25 mg active substance 6 μg tiotropium 6 μg Lactose monohydrate ad 25 mg
Die Herstellung des Inhalationspulverserfolgt in üblicherArt und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.The manufacture of the inhalation powdertakes place in the usualWay by mixing the individual components.
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