Die Erfindung betrifft eine medizinische Vorrichtung, insbesondere einen Stent oder einen Flow Diverter, nach dem Oberbegriff des Patentanspruchs 1. Eine solche medizinische Vorrichtung ist beispielsweise aus
Die eingangs genannte
Zur Bildung der biologischen Beschichtung bei dem bekannten Stent wird zunächst Fibrinogen bereitgestellt, das anschließend durch Zugabe von Thrombin zu Fibrin umgewandelt wird. Das Fibrin bildet dabei Fäden, die sich ausgehend von der Oberfläche der Netzstruktur nach außen erstrecken. Dadurch wird ein lockeres Fibrinnetz gebildet, in das Heparin eingelagert werden kann.To form the biological coating in the known stent, fibrinogen is first introduced, which is then converted to fibrin by the addition of thrombin. The fibrin forms threads that extend outward from the surface of the mesh structure. This creates a loose fibrin network into which heparin can be incorporated.
Obgleich die bisher bekannte medizinische Vorrichtung gute Ergebnisse bei der Endothelialisierung zeigt, ist eine weitere Verbesserung erstrebenswert.Although the medical device known so far shows good results in endothelialization, further improvement is desirable.
Darüber hinaus besteht bei der Verwendung von in ein Blutgefäß eingebrachten Metallkörpern ein nicht unerhebliches Risiko für Thrombosen und Hämolyse, dass durch die Fibrinbeschichtung nicht völlig ausgeschlossen werden kann. Dies gilt insbesondere für in Blutgefäße eingebrachte Flow Diverter, die eine höhere Metalldrahtdichte als Stents, die primär zu Stabilisierung des Blutgefäßes gedacht sind, aufweisen. Es besteht daher auch ein Bedarf für eine Modifizierung der vorhandenen Stent- und Flow-Diverter-Beschichtungen in der Weise, dass diese antithrombogen ist und einer Hyperlasie entgegenwirkt. Auf diese Weise soll ein schnelles Einheilen der Vorrichtung garantiert und Nebenwirkungen möglichst weitgehend unterdrückt werden.Furthermore, the use of metal devices implanted into a blood vessel poses a significant risk of thrombosis and hemolysis, which cannot be completely eliminated by the fibrin coating. This applies particularly to flow diverters implanted into blood vessels, which have a higher metal wire density than stents, which are primarily intended to stabilize the blood vessel. Therefore, there is a need to modify existing stent and flow diverter coatings to make them antithrombogenic and counteract hyperlasia. This should ensure rapid healing of the device and minimize side effects as much as possible.
Bisher wurde noch keine Beschichtungstechnologie beschrieben, die gleichzeitig antithrombogen, endothelialisierungsfördernd und anti-inflammatorisch wirkt und die Intimahyperplasie inhibiert.To date, no coating technology has been described that simultaneously has antithrombogenic, endothelialization-promoting and anti-inflammatory effects and inhibits intimal hyperplasia.
Retinsäure ist eine Verbindung bzw. Gruppe von Verbindungen, die aus isoprenoiden Carbonsäuren gebildet ist. Retinsäuren gehören zu den Apocarotinoiden und bilden eine Untergruppe der Retinoide und sind damit Terpenoide. Zu den nichtaromatischen Retinoiden gehören die all-trans-Retinsäure (Tretinoin) und das Isomer 13-cis-Retinsäure (Isotretinoin), die sowohl systemisch als auch topisch eingesetzt werden. Beide werden in vergleichsweise geringen Mengen auch natürlich im Vitamin-A-Stoffwechsel des Menschen gebildet. Auch von 9-cis-Retinsäure (Alitretinoin) ist eine Verwendung zur therapeutischen Behandlung beschrieben.Retinoic acid is a compound or group of compounds formed from isoprenoid carboxylic acids. Retinoic acids belong to the apocarotenoids and form a subgroup of retinoids, making them terpenoids. Non-aromatic retinoids include all-trans retinoic acid (tretinoin) and the isomer 13-cis retinoic acid (isotretinoin), which are used both systemically and topically. Both are also naturally produced in relatively small amounts in the human vitamin A metabolism. 9-cis retinoic acid (alitretinoin) has also been described for therapeutic use.
All-trans-Retinsäure ist ein Metabolit von Vitamin A1 (all-trans-Retinol), der die für Wachstum und Entwicklung erforderlichen Funktionen von Vitamin A1 vermittelt. Retinsäure hat eine hohe Bandbreite von biologischen Wirkungen. Vorwiegend wird Retinsäure zur Behandlung von Störungen der Zellproliferation eingesetzt. Retinsäure hat pleiotrope Effekte auf glatte Gefäßmuskelzellen und Makrophagen: Sie beeinflusst die Proliferation, Migration und Umwandlung von glatten Muskelzellen in andere Zelltypen und moduliert die Makrophagenaktivierung. Allerdings findet auch die entzündungshemmende Wirkung von Retinsäure immer mehr Beachtung.All-trans retinoic acid is a metabolite of vitamin A1 (all-trans retinol) that mediates the functions of vitamin A1 required for growth and development. Retinoic acid has a wide range of biological effects. Retinoic acid is primarily used to treat disorders of cell proliferation. Retinoic acid has pleiotropic effects on vascular smooth muscle cells and macrophages: It influences the proliferation, migration, and conversion of smooth muscle cells into other cell types and modulates macrophage activation. However, the anti-inflammatory effects of retinoic acid are also receiving increasing attention.
Es überrascht daher nicht, dass Retinsäuren zur Behandlung von kardiovaskulären und entzündlichen Erkrankungen vorgeschlagen werden. Allerdings kommt die entzündungshemmende Wirkung und die Inhibierung der Hyperplasie durch Retinsäure nur dann vollständig zum Tragen, wenn die Retinsäure in die unteren Zellschichten der glatten Gefäßmuskelzellen (smooth muscle cells) gelangt. Ein weiteres Problem stellt sich dadurch, dass der Effekt meist nicht über einen längeren Zeitraum anhält, so dass eine länger andauernde Therapie mit den Substanzen erforderlich ist. Durch die gerinnungshemmende Wirkung können zudem unerwünschte Nebenwirkungen, wie eine allgemeine Herabsetzung der Gerinnung auftreten, die sich im Fall von äußeren Verletzungen nachteilig bemerkbar macht.It is therefore not surprising that retinoic acids have been proposed for the treatment of cardiovascular and inflammatory diseases. However, the anti-inflammatory effects and the inhibition of hyperplasia by retinoic acid are only fully effective when the retinoic acid reaches the lower cell layers of the smooth muscle cells. A further problem is that the effect usually does not last for a long time, so longer-term therapy with the substances is necessary. The anticoagulant effect can also cause undesirable side effects, such as a general reduction in coagulation, which can be detrimental in the case of external injuries.
Eine zu Retinsäure vergleichbare Wirkung haben synthetische Retinoide wie Tamibarotene (AM80) und Baxarotene (LGD1069), für die in molekularmechanischen und quantenmechanischen Berechnungen gezeigt werden konnte, dass sie an die gleichen Rezeptoren wie Retinsäure binden können (sh.
Für eine Therapie in der Weise, dass die Retinsäure und/oder das synthetische Retinoid nur direkt an dem Ort wirkt, wäre es erforderlich, die Substanzen direkt an Ort und Stelle einzubringen. Da durch das Einsetzen von Stents oder Flow Divertern Positionen mit einer erhöhten Anfälligkeit für Thromboseevents erzeugt werden, wäre es weiterhin zweckmäßig, die Retinsäure und/oder das synthetische Retinoid möglichst in die Nähe der Stents und Flow Diverter einzubringen. Weiterhin ist es wünschenswert die Retinsäure und/oder das synthetische Retinoid in einer degradierbaren Verbindung einzuschließen, um zu gewährleisten, dass die Retinsäure in die untere Zellschicht eindringen kann.For a therapy in which the retinoic acid and/or the synthetic retinoid act only directly at the site, it would be necessary to introduce the substances directly at the site. Since the insertion of stents or flow diverters creates positions with an increased susceptibility to thrombosis events, it would also be advisable to introduce the retinoic acid and/or the synthetic retinoid as close as possible to the stents and flow diverters. Furthermore, it is desirable to enclose the retinoic acid and/or the synthetic retinoid in a degradable compound to ensure that the retinoic acid can penetrate the lower cell layer.
Die
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Ein Nachteil der im Stand der Technik beschriebenen Ansätze besteht darin, dass die Beschichtungen nur in vergleichsweise geringen Dicke ausgebildet werden, was das gewünschte Vortäuschen einer biologischen Umgebung für die Anlagerung von Endothelzellen beeinträchtigen kann.A disadvantage of the approaches described in the prior art is that the coatings are formed only in comparatively small thickness, which can impair the desired simulation of a biological environment for the attachment of endothelial cells.
Es besteht daher auch ein Bedarf für Beschichtungen, die einerseits ausreichend stabil und andererseits eine natürliche Zellumgebung und Oberfläche (Glycokalyx) möglichst nah imitieren können. Darüber hinaus sollen diese Oberflächen mit antikoagulativen Eigenschaften ausgestattet werden, um Thromboseevents und Hämolyse möglichst weitgehend zu unterdrücken.There is therefore a need for coatings that are both sufficiently stable and can mimic a natural cell environment and surface (glycocalyx) as closely as possible. Furthermore, these surfaces should be endowed with anticoagulant properties to suppress thrombosis and hemolysis as much as possible.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Weiterentwicklung gemäß Patentanspruch 1 gelöst.According to the invention, this object is achieved by the further development according to patent claim 1.
Demnach beruht die Erfindung auf dem Gedanken, eine medizinische Vorrichtung, insbesondere einen Stent oder einen Flow Diverter, mit einer Netzstruktur, und bevorzugt mit einer selbstexpandierbaren Netzstruktur anzugeben, wobei die Netzstruktur wenigstens ein Netzstrukturelement aufweist, das, insbesondere vollständig, mit einer Nanostrukturbeschichtung ummantelt ist, die aus Fibrinnanofasern gebildet ist und wobei die Nanostrukturbeschichtung zusätzlich eine Retinsäure enthält. Erfindungsgemäß weist die Nanostrukturbeschichtung eine Struktur mit zwei Schichten auf, wobei die erste Schicht durch eine, insbesondere filzartige oder vliesartige, Matrix aus miteinander vernetzten Fibrinfasern gebildet ist, und wobei einige Fibrinfasern frei über die erste Schicht vorstehen und eine zweite Schicht aus einer, insbesondere florartigen, Einzelfaserstruktur bilden. Die Retinsäure und/oder das synthetische Retinoid ist in die erste Schicht und/oder die zweite Schicht integriert, z.B. eingelagert oder gebunden.Accordingly, the invention is based on the idea of providing a medical device, in particular a stent or a flow diverter, with a mesh structure, and preferably with a self-expanding mesh structure, wherein the mesh structure has at least one mesh structure element that is, in particular completely, coated with a nanostructure coating formed from fibrin nanofibers, and wherein the nanostructure coating additionally contains retinoic acid. According to the invention, the nanostructure coating has a structure with two layers, wherein the first layer is formed by a matrix, in particular a felt-like or fleece-like matrix, of interconnected fibrin fibers, and wherein some fibrin fibers protrude freely beyond the first layer and form a second layer of a single-fiber structure, in particular a pile-like structure. The retinoic acid and/or the synthetic retinoid is integrated into the first layer and/or the second layer, e.g., embedded or bound.
Die Erfindung unterscheidet sich also von dem bisher bekannten Stand der Technik dadurch, dass die Nanostrukturbeschichtung im Wesentlichen zweilagig ausgebildet ist und die Retinsäure in die Schichten integriert ist, wobei eine erste Lage in der zweilagigen Struktur, die vorzugsweise unmittelbar auf der Oberfläche des Netzstrukturelements aufliegt, eine Matrix aus vernetzten Fibrinfasern aufweist. Diese Matrix ist im Vergleich zur zweiten Schicht besonders dicht. Insofern kann die Matrix auch als filzartig oder vliesartig bezeichnet werden. Die Fibrinfasern der ersten Schicht sind insbesondere miteinander vernetzt bzw. verfilzt. Auf dieser Schicht wird eine besonders dichte Fibrinstruktur gebildet.The invention differs from the previously known prior art in that the nanostructure coating is essentially formed in two layers and the retinoic acid is incorporated into the layers is integrated, wherein a first layer in the two-layer structure, which preferably lies directly on the surface of the mesh structure element, comprises a matrix of cross-linked fibrin fibers. This matrix is particularly dense compared to the second layer. In this respect, the matrix can also be described as felt-like or fleece-like. The fibrin fibers of the first layer are, in particular, cross-linked or matted with one another. A particularly dense fibrin structure is formed on this layer.
Die zweite Schicht der Nanostrukturbeschichtung wird durch einen Teil der Fibrinfasern gebildet, die über die erste Schicht in den freien Raum vorsteht und eine Einzelfaserstruktur bilden. Die vorstehenden Fibrinfasern sind im Bereich der zweiten Schicht vorzugsweise unvernetzt. Die Einzelfasern bzw. Einzelfaseranteile bilden im Wesentlichen eine florartige Struktur. In der zweiten Schicht liegt also eine besonders lockere Fibrinfaserstruktur vor.The second layer of the nanostructure coating is formed by a portion of the fibrin fibers that protrude beyond the first layer into the open space, forming a single-fiber structure. The protruding fibrin fibers are preferably uncrosslinked in the second layer. The individual fibers, or individual fiber portions, essentially form a pile-like structure. Thus, the second layer has a particularly loose fibrin fiber structure.
Im Wesentlichen ist die Nanostrukturbeschichtung vergleichbar mit einem Veloursteppich, bei welchem die Textilfasern in einer ersten Schicht miteinander vernetzt bzw. verfilzt sind und in einer darüber liegenden Schicht einzelne Textilfasern frei vorstehen und so den Flor des Velours bilden.Essentially, the nanostructure coating is comparable to a velour carpet, in which the textile fibres are cross-linked or matted together in a first layer and individual textile fibres protrude freely in an overlying layer, thus forming the pile of the velour.
Es hat sich gezeigt, dass diese besondere Struktur der Nanostrukturbeschichtung insgesamt eine erhöhte Oberfläche zur Anhaftung von Endothelzellen bereitstellt, so dass die Endothelialisierung deutlich verbessert werden kann. Die erste Schicht, die stärker vernetzt ist, tritt mit den Oberflächen der Zellen direkt in Kontakt (diese lagern sich an diese an), während die vorstehenden Firbrinfaserenden an den Zellkannten für eine verbesserte Haftung der Zellen bei Strömungsbelastung (wie in Blutgefäßen) sorgen können. Die in die Beschichtung eingebundene Retinsäure sorgt auf der anderen Seite dafür, dass die durch die Beschichtung bereitgestellte Oberfläche verbesserte antithrombotische und antihämolytische Eigenschaften aufweist.This unique structure of the nanostructured coating has been shown to provide an increased surface area for endothelial cell adhesion, significantly improving endothelialization. The first layer, which is more highly cross-linked, comes into direct contact with the cell surfaces (the cells adhere to them), while the protruding firbrin fiber ends at the cell edges can improve cell adhesion under flow stress (such as in blood vessels). The retinoic acid incorporated into the coating, on the other hand, ensures that the surface provided by the coating has improved antithrombotic and antihemolytic properties.
Die Retinsäure unterliegt im Kontext der hier beschriebenen Erfindung keinen relevanten Beschränkungen, solange die gewünschten antithrombotischen und antihämolytischen Eigenschaften bereitgestellt werden können. Daher ist bei einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung die Retinsäure aus all-trans-Retinsäure (Tretinoin), 13-cis-Retinsäure (Isotretinoin) und/oder 9-cis-Retinsäure (Alitretinoin), vorzugsweise all-trans-Retinsäure (Tretinoin), ausgewählt. In einer ganz besonders bevorzugten Ausgestaltung handelt es sich bei der Retinsäure um all-trans-Retinsäure (Tretinoin).Retinoic acid is not subject to any relevant restrictions in the context of the invention described here, as long as the desired antithrombotic and antihemolytic properties can be provided. Therefore, in a preferred embodiment of the medical device according to the invention, the retinoic acid is selected from all-trans retinoic acid (tretinoin), 13-cis retinoic acid (isotretinoin), and/or 9-cis retinoic acid (alitretinoin), preferably all-trans retinoic acid (tretinoin). In a particularly preferred embodiment, the retinoic acid is all-trans retinoic acid (tretinoin).
Für das synthetische Retinoid ist es bevorzugt, wenn es als Tamibarotene (AM80) oder Baxarotene (LGD1069) vorlieget, wobei auch Gemische der beiden spezifische genannten Substanzen verwendet werden können.For the synthetic retinoid, it is preferred if it is present as tamibarotene (AM80) or baxarotene (LGD1069), although mixtures of the two specific substances mentioned can also be used.
Das Retinsäure und/oder das synthetische Retinoid kann in nicht kovalenter Form in die Beschichtung integriert sein, z.B. in dem die mit Fibrinfäden beschichtete medizinische Vorrichtung mit einer Lösung der Retinsäure und/oder des synthetischen Retinoid imprägniert wird, oder indem die Retinsäure und/oder das synthetische Retinoid vor der Vernetzung der Fibrinnanofäden in der ersten Schicht zugegeben wird, und die Vernetzung in Anwesenheit der Retinsäure und/oder des synthetischen Retinoids durchgeführt wird. Alternativ dazu ist es möglich, dass das Retinsäure und/oder das synthetische Retinoid kovalent an Bestandteile der Nanostrukturbeschichtung, insbesondere an Fibrinnanofasern der Nanostrukturbeschichtung gebunden ist. Eine kovalente Anbindung hat den Vorteil, dass die Retinsäure und/oder das synthetische Retinoid in Folge der Strömung in angrenzenden Blutgefäßen nicht in unkontrollierter Weise aus der Beschichtung ausgewaschen werden kann.The retinoic acid and/or the synthetic retinoid can be integrated into the coating in a non-covalent form, e.g., by impregnating the fibrin-coated medical device with a solution of the retinoic acid and/or the synthetic retinoid, or by adding the retinoic acid and/or the synthetic retinoid prior to crosslinking the fibrin nanothreads in the first layer, and performing the crosslinking in the presence of the retinoic acid and/or the synthetic retinoid. Alternatively, the retinoic acid and/or the synthetic retinoid can be covalently bound to components of the nanostructure coating, in particular to fibrin nanofibers of the nanostructure coating. Covalent bonding has the advantage that the retinoic acid and/or the synthetic retinoid cannot be washed out of the coating in an uncontrolled manner as a result of blood flow in adjacent blood vessels.
Eine Möglichkeit der kovalenten Anbindung besteht in einer Anbindung der Retinsäure und/oder des synthetischen Retinoids an einen Zitronensäurepolyester, der seinerseits kovalent an die Fibrinfasern der Nanostrukturbeschichtung angebunden werden kann. Die Hydroxygruppen des Zitronensäurepolyesters reagieren mit der Carboxygruppe der Retinsäure bzw. des synthetischen Retinoids zu einem Ester. Die so ausgebildete Esterverbindung hat den Vorteil, dass die Retinsäure bzw. das synthetische Retinoid in kontrollierter Weise freigesetzt wird, wenn die medizinische Vorrichtung mit einem wässrigen Medium (insbesondere Blut) in Kontakt kommt.One possible covalent bonding option is to bind the retinoic acid and/or the synthetic retinoid to a citric acid polyester, which in turn can be covalently bonded to the fibrin fibers of the nanostructure coating. The hydroxy groups of the citric acid polyester react with the carboxyl group of the retinoic acid or the synthetic retinoid to form an ester. The resulting ester bond has the advantage that the retinoic acid or the synthetic retinoid is released in a controlled manner when the medical device comes into contact with an aqueous medium (especially blood).
Demzufolge erfolgt in einer bevorzugten Ausführungsform die Anbindung der Retinsäure und/oder des synthetischen Retinoids an Bestandteile der Nanostrukturbeschichtung über die Hydroxygruppe des Zitronensäurepolyesters, wobei die Anbindung bevorzugt das Reaktionsprodukt der Retinsäure und/oder des synthetischen Retinoids mit einem Zitronensäurepolyester und OH-Gruppen oder Aminogruppen aus der Nanostrukturbeschichtung ist.Accordingly, in a preferred embodiment, the binding of the retinoic acid and/or the synthetic retinoid to components of the nanostructure coating occurs via the hydroxy group of the citric acid polyester, wherein the binding is preferably the reaction product of the retinoic acid and/or the synthetic retinoid with a citric acid polyester and OH groups or amino groups from the nanostructure coating.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Zitronensäurepolyester ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Poly(1,10-Decandiol-co-citronensäure), Poly(1,8-Octandiol-co-citronensäure), Poly(1,6-Hexandiol-co-citronensäure), Poly(1,12-Dodecandiol-co-citronensäure) Poly(1,8-octandiol-co-citronensäure-co-glycerin), Poly(1,8-octandiol-citronensäure-co-polyethylenoxid), Poly(1,12-dodecandiol-citronensäure-co-polyethylenoxid), Poly(1,8-octandiol-citronensäure-co-N-methyldiethanoamin), Poly(1,12-dodecandiol-citronensäure-co-N-methyldiethanoamin) oder Mischungen davon, wobei Poly(1,8-Octandiol-co-citronensäure), auch als POC bezeichnet, bevorzugt ist.In a particularly preferred embodiment, the citric acid polyester is selected from the group consisting of poly(1,10-decanediol-co-citric acid), poly(1,8-octanediol-co-citric acid), poly(1,6-hexanediol-co-citric acid), poly(1,12-dodecanediol-co-citric acid), poly(1,8-octanediol-co-citric acid-co-glycerol), poly(1,8-octanediol-citric acid-co-polyethylene oxide), poly(1,12-dodecanediol-citric acid-co-polyethylene oxide), poly(1,8-octanediol-citric acid-co-N-methyldiethanoamine), poly(1,12-dodecanediol-citric acid-co-N-methyldiethanoamine) or mixtures thereof, wherein poly(1,8-octanediol-co-citric acid), also referred to as POC, is preferred is.
In einer anderen Ausführungsform erfolgt die Anbindung über die Carbonsäuregruppe der Retinsäure bzw. des synthetischen Retinoids, die z.B. mit EDC/NHS (EDC = 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; NHS = N-Hydroxysuccinimid (N-Hydroxysuccinimide) mit NH2 Gruppen in Bestandteilen der Nanostrukturbeschichtung verknüpft werden können. In einer noch weiteren Ausführungsform kann, je nach Bedarf, die Nanostrukturbeschichtung und die Retinsäure und/oder das synthetische Retinoid in einem ersten Schritt mit chemischen Funktionen modifiziert werden, die für Click-Reaktionen geeignet sind und in einem zweiten Schritt kann dann die Retinsäure und/oder das synthetische Retinoid mit der Nanostrukturbeschichtung über eine Reaktion dieser Funktionen miteinander an die Nanostrukturbeschichtung angebunden werden. Für Click-Reaktionen verwendbare chemische Funktionen sind beispielsweise ein primäres Amin auf an einem der Reaktionspartner und ein Dialdehyd oder Epoxid am anderen Reaktionspartner, eine C-C-Dreifachbindung und eine Azidgruppe oder eine Thiolgruppe und eine Alken- oder Epoxidgruppe.In another embodiment, the attachment is via the carboxylic acid group of the retinoic acid or the synthetic retinoid, which can be linked, for example, with EDC/NHS (EDC = 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide; NHS = N-hydroxysuccinimide) with NH2 groups in components of the nanostructure coating. In yet another embodiment, as required, the nanostructure coating and the retinoic acid and/or the synthetic retinoid can be modified in a first step with chemical functions that are suitable for click reactions, and in a second step, the retinoic acid and/or the synthetic retinoid can then be attached to the nanostructure coating via a reaction of these functions. Chemical functions that can be used for click reactions are, for example, a primary amine on one of the reaction partners and a dialdehyde or epoxide on the other reaction partner, a CC triple bond and an azide group or a thiol group and an alkene or Epoxy group.
In einer alternativen Ausführungsform ist die Retinsäure und/oder das synthetische Retinoid nicht in kovalenter Form in die Beschichtung integriert, sondern wird in nanoverkapselter in die Nanostrukturbeschichtung einbezogen, und insbesondere in einer Form, in der die Retinsäure und/oder das synthetische Retinoid in degradierbaren Nanopartikeln vorliegt. Als besonders geeignet ist hierbei eine Form zu nennen, in der die Retinsäure und/oder das synthetische Retinoid in Liposomen oder Mizellen eingeschlossen wird, und wobei diese die Nanostrukturbeschichtung der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung mit einer Flüssigen Formulierung, die die Liposomen oder Mizellen enthält, imprägniert oder behandelt wird.In an alternative embodiment, the retinoic acid and/or the synthetic retinoid is not integrated into the coating in covalent form, but is incorporated into the nanostructured coating in a nanoencapsulated form, and in particular in a form in which the retinoic acid and/or the synthetic retinoid is present in degradable nanoparticles. A particularly suitable form is one in which the retinoic acid and/or the synthetic retinoid is enclosed in liposomes or micelles, and the nanostructured coating of the medical device according to the invention is impregnated or treated with a liquid formulation containing the liposomes or micelles.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung weist die Nanostrukturbeschichtung eine Fibrinmenge von mindestens 2 µg/cm2, insbesondere mehr als 2 µg/cm2, insbesondere mehr als 3 µg/cm2 auf. Es hat sich gezeigt, dass eine solche Fibrinmenge zu einer ausreichend dichten und gleichzeitig dünnen Nanostrukturbeschichtung führt. Eine dünne Nanostrukturbeschichtung ist vorteilhaft, um die Gesamtdicke des Netzstrukturelements in einem Bereich zu halten, so dass die gesamte medizinische Vorrichtung sich gut auf einem möglichst kleinen Querschnittsdurchmesser komprimieren lässt. Das ist die Voraussetzung dafür, dass die medizinische Vorrichtung über kleine Katheter an den Behandlungsort geführt werden kann. Damit können auch kleine Blutgefäße, insbesondere im zerebralen Bereich behandelt werden.In a preferred embodiment of the medical device according to the invention, the nanostructure coating has a fibrin quantity of at least 2 µg/cm2 , in particular more than 2 µg/cm2 , in particular more than 3 µg/cm2 . It has been shown that such a fibrin quantity leads to a sufficiently dense and at the same time thin nanostructure coating. A thin nanostructure coating is advantageous in order to keep the overall thickness of the mesh structure element within a range such that the entire medical device can be easily compressed to the smallest possible cross-sectional diameter. This is the prerequisite for the medical device to be able to be guided to the treatment site via small catheters. This means that even small blood vessels, in particular in the cerebral region, can be treated.
Zudem wird mit einer dünnen Nanostrukturbeschichtung erreicht, dass die Gesamtwandstärke der Vorrichtung klein bleibt und so den Blutfluss durch ein Blutgefäß nicht wesentlich beeinträchtigt. Eine durch die Vorrichtung verursachte Gefäßverengung (Stenose) wird so vermieden.In addition, a thin nanostructure coating ensures that the overall wall thickness of the device remains small, thus not significantly impairing blood flow through a blood vessel. This prevents vascular constriction (stenosis) caused by the device.
Es ist weiterhin bevorzugt, wenn die Nanostrukturbeschichtung eine Menge an Retinsäure und/oder an synthetischen Retinoid von mindestens 2 µg/cm2, insbesondere mehr als 2 µg/cm2, insbesondere mehr als 3 µg/cm2 aufweist. Eine solche Menge vermittelt günstige antithrombotische und antihämolytische Eigenschaften.It is further preferred if the nanostructure coating has an amount of retinoic acid and/or synthetic retinoid of at least 2 µg/cm2 , in particular more than 2 µg/cm2 , in particular more than 3 µg/cm2 . Such an amount imparts favorable antithrombotic and antihemolytic properties.
Neben der Retinsäure und/oder dem synthetischen Retinoid kann es zweckmäßig sein, wenn zusätzlich weitere antithrombotische Wirkstoffe oder Verbindungen in die Nanostrukturbeschichtung der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung eingebunden werden. Ein für diesen Zweck besonders geeigneter Wirkstoff ist z.B. Heparin. Durch die Einbindung von Heparin kann die Anti-Thrombogenität der Nanostrukturbeschichtung weiter verbessert werden. Heparin kann in die erste Schicht eingebunden werden, wobei es nicht ausgeschlossen ist, dass das Heparin auch an die zweite Schicht bindet. Vielmehr kann sich das Heparin über die gesamte Schichtdicke mit der Nanostrukturbeschichtung verbinden.In addition to retinoic acid and/or the synthetic retinoid, it may be advantageous to incorporate additional antithrombotic agents or compounds into the nanostructure coating of the medical device according to the invention. A particularly suitable active ingredient for this purpose is heparin. The incorporation of heparin can further improve the antithrombogenicity of the nanostructure coating. Heparin can be incorporated into the first layer, although it is possible that the heparin will also bind to the second layer. Rather, the heparin can bond with the nanostructure coating across the entire layer thickness.
Auch das Heparin kann „lose“ oder kovalent in die Nanostrukturbeschichtung eingebunden sein, wobei eine kovalente Anbindung mit den gleichen Vorteilen verbunden ist wie sie vorstehend für die Retinsäure und/oder das synthetische Retinoid angegeben wurden. Bevorzugt ist es, wenn das Heparin kovalent an Fibrinfasern der Nanostrukturbeschichtung gebunden ist.Heparin can also be loosely or covalently bound into the nanostructure coating, with covalent binding offering the same advantages as those described above for retinoic acid and/or the synthetic retinoid. It is preferred if the heparin is covalently bound to fibrin fibers of the nanostructure coating.
Vorteilhaft ist es des Weiteren, wenn die erste Schicht eine erste Fibrinmenge und die zweite Schicht eine zweite Fibrinmenge aufweist, wobei die erste Fibrinmenge größer als die zweite Fibrinmenge ist. Konkret hat sich gezeigt, dass ein Verhältnis zwischen der ersten Fibrinmenge und der zweiten Fibrinmenge von wenigstens 2, insbesondere wenigstens 3, insbesondere wenigstens 4, vorteilhaft ist. Damit ist sichergestellt, dass einerseits die erste Schicht ausreichend dicht ist, um eine schwammartige Struktur zur Einbindung der Retinsäure und/oder des synthetischen Retinoids oder anderen Substanzen zu bilden, und andererseits die zweite Schicht eine ausreichend lockere Struktur aufweist, um eine verbesserte Anhaftung von Endothelzellen zu gewährleisten.It is further advantageous if the first layer has a first amount of fibrin and the second layer has a second amount of fibrin, wherein the first amount of fibrin is greater than the second amount of fibrin. Specifically, it has been shown that a ratio between the first amount of fibrin and the second amount of fibrin of at least 2, in particular at least 3, in particular at least 4, is advantageous. This ensures that, on the one hand, the first layer is sufficiently dense to form a sponge-like structure for incorporating the retinoic acid and/or the synthetic retinoid or other substances, and, on the other hand, the second layer has a sufficiently loose structure to ensure improved adhesion of endothelial cells.
Darüber hinaus ist es vorteilhaft, wenn die erste Schicht eine erste Menge an Retinsäure und/oder synthetischem Retinoid und die zweite Schicht eine zweite Menge an Retinsäure und/oder synthetischem Retinoid aufweist, wobei die erste Menge der jeweiligen Substanz größer als die zweite Menge der Substanz ist. Vorteilhaft ist dabei insbesondere ein Verhältnis zwischen der ersten Menge von Retinsäure und/oder synthetischem Retinoid und der zweiten Menge von Retinsäure und/oder synthetischem Retinoid von wenigstens 2, insbesondere wenigstens 3, insbesondere wenigstens 4. Zwar kann sich Retinsäure und/oder das synthetische Retinoid auch an die zweite Schicht kovalent binden und dort durch seine anti-thrombogenen Eigenschaften eine Blutgerinnung vermeiden.Furthermore, it is advantageous if the first layer comprises a first amount of retinoic acid and/or synthetic retinoid and the second layer comprises a second amount of retinoic acid and/or synthetic retinoid, wherein the first amount of the respective substance is greater than the second amount of the substance. A ratio between the first amount of retinoic acid and/or synthetic retinoid and the second amount of retinoic acid and/or synthetic retinoid of at least 2, in particular at least 3, in particular at least 4 is particularly advantageous. Retinoic acid and/or the synthetic retinoid can also covalently bind to the second layer and prevent blood clotting there through its antithrombogenic properties.
Allerdings ist zu erwarten, dass sich in der ersten Schicht wegen der schwammartigen Struktur der Fibrinnanofäden eine größere Menge an Retinsäure und/oder synthetischem Retinoid einlagert, das dann sukzessive an die zweite Schicht abgegeben wird. Insofern kann die erste Schicht auch einen Wirkstoffspeicher bilden.However, due to the sponge-like structure of the fibrin nanothreads, it is expected that a larger amount of retinoic acid and/or synthetic retinoid will accumulate in the first layer, which will then be gradually released to the second layer. In this respect, the first layer can also serve as a reservoir for active ingredients.
Bei der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung kann in einer vorteilhaften Ausführungsform die erste Schicht eine Höhe zwischen 5 nm und 100 nm, insbesondere zwischen 5 nm und 50 nm, insbesondere zwischen 5 nm und 30 nm, insbesondere zwischen 10 nm und 40 nm, insbesondere zwischen 20 nm und 30 nm aufweisen. Die zweite Schicht kann eine Höhe zwischen 5 nm und 200 nm, insbesondere zwischen 5 nm und 100 nm, insbesondere zwischen 5 nm und 50 nm, insbesondere zwischen 5 nm und 30 nm, insbesondere zwischen 10 nm und 40 nm, insbesondere zwischen 20 nm und 30 nm, aufweisen. Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn die Gesamthöhe der Nanostrukturbeschichtung höchstens 300 nm, insbesondere höchstens 200 nm, insbesondere höchstens 150 nm, insbesondere höchstens 120 nm, insbesondere höchstens 100 nm, insbesondere höchstens 90 nm, insbesondere höchstens 80 nm, insbesondere höchstens 60 nm, aufweist.In the medical device according to the invention, in an advantageous embodiment, the first layer can have a height between 5 nm and 100 nm, in particular between 5 nm and 50 nm, in particular between 5 nm and 30 nm, in particular between 10 nm and 40 nm, in particular between 20 nm and 30 nm. The second layer can have a height between 5 nm and 200 nm, in particular between 5 nm and 100 nm, in particular between 5 nm and 50 nm, in particular between 5 nm and 30 nm, in particular between 10 nm and 40 nm, in particular between 20 nm and 30 nm. It is particularly preferred if the total height of the nanostructure coating is at most 300 nm, in particular at most 200 nm, in particular at most 150 nm, in particular at most 120 nm, in particular at most 100 nm, in particular at most 90 nm, in particular at most 80 nm, in particular at most 60 nm.
Zur Stabilität der Fibrinnanobeschichtung trägt es vorteilhaft bei, wenn die Fibrinfasern aus quervernetzten Fibrinmolekülen gebildet sind. Die Quervernetzung kann dabei durch Zugabe eines besonderen Faktors, Faktor XIIIa, im Herstellungsprozess erreicht werden. Durch die Quervernetzung wird die Fibrinnanostruktur deutlich stabilisiert und kann die zuvor beschriebenen Vorteile hinsichtlich der Endothelialisierung verbessert erreichen. Hinsichtlich der Quervernetzung ist dabei insbesondere vorgesehen, dass die Fibrinmoleküle jeweils zwei Carboxyl-Termini (D-Domänen) und einen Amino-Terminus (E-Domäne) aufweisen, wobei der Amino-Terminus eines Fibrinmoleküls mit wenigstens einem Carboxyl-Terminus eines anderen Fibrinmoleküls verbunden ist, insbesondere durch eine kovalente Bindung.The stability of the fibrin nanocoating is advantageously enhanced if the fibrin fibers are formed from cross-linked fibrin molecules. Cross-linking can be achieved by adding a special factor, Factor XIIIa, during the manufacturing process. Cross-linking significantly stabilizes the fibrin nanostructure and can improve the previously described benefits regarding endothelialization. With regard to cross-linking, it is particularly envisaged that the fibrin molecules each have two carboxyl termini (D domains) and one amino terminus (E domain), with the amino terminus of one fibrin molecule being linked to at least one carboxyl terminus of another fibrin molecule, particularly by a covalent bond.
Die Erfindung wird im Folgenden anhand eines Ausführungsbeispiels unter Bezugnahme auf die beigefügten, schematischen Zeichnungen näher erläutert. Darin zeigen
Die schematische Darstellung gemäß
Die Nanostrukturbeschichtung weist eine erste Schicht L1 auf, die unmittelbar auf der Oberfläche des Netzstrukturelements 10 aufliegt. Die erste Schicht L1 ist durch Fibrinfasern 11 gebildet, die eine dicht vernetzte Matrix bilden. Die Fibrinfasern 11 greifen folglich ineinander und sind stark verdichtet, so dass im Wesentlichen eine vliesartige erste Schicht L1 vorliegt.The nanostructure coating has a first layer L1, which lies directly on the surface of the mesh element 10. The first layer L1 is formed by fibrin fibers 11, which form a densely networked matrix. The fibrin fibers 11 thus interlock and are highly compacted, essentially resulting in a nonwoven-like first layer L1.
Die schematische Darstellung gemäß
Die einzelnen Fibrinfasern 11, 12 sind aus Fibrinmolekülen 20 gebildet, die durch Zugabe von Thrombin eine Verbindung eingehen, so dass sich die Fibrinfasern 11, 12 bilden. Jedes Fibrinmolekül 20 weist in einer sehr vereinfachten Darstellung, wie sie
Durch die Zugabe von Thrombin werden Fibrinpeptide abgespalten, wodurch die so freigesetzten Fibrinmonomere durch Polymerbindungen 23 verkettet werden. Durch die weitere Zugabe eines Fibrin-stabilisierenden Faktors (Faktor XIIIa) werden Quervernetzungsbindungen 13 gebildet. Die Quervernetzungsbindungen 13 entstehen dabei zwischen der E-Domäne 21 und jeweils wenigstens einer D-Domäne 22 eines anderen Fibrinmoleküls 20. Insbesondere werden benachbarte D-Domänen 22 zweier Fibrinmoleküle 20 durch die kovalente Bindung 13 an die E-Domäne 21 eines dritten Fibrinmoleküls 20 verbunden. Die kovalenten Bindungen 13 bilden insoweit eine Brücke, die die schwächere Polymerisationsverbindung 23 stabilisiert. Insgesamt wird so die gesamte Fibrinfaserstruktur stabilisiert.The addition of thrombin cleaves fibrin peptides, linking the released fibrin monomers by polymer bonds 23. The further addition of a fibrin-stabilizing factor (factor XIIIa) forms cross-linking bonds 13. The cross-linking bonds 13 are formed between the E domain 21 and at least one D domain 22 of another fibrin molecule 20. In particular, adjacent D domains 22 of two fibrin molecules 20 are connected by the covalent bond 13 to the E domain 21 of a third fibrin molecule 20. The covalent bonds 13 thus form a bridge that stabilizes the weaker polymer bond 23. Overall, the entire fibrin fiber structure is thus stabilized.
Die in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung beschriebene Nanostrukturbeschichtung mit zwei Schichten ist besonders effektiv im Hinblick auf die Anbindung von Endothelzellen. In Experimenten wurde die Nanostrukturbeschichtung auf ein Glassubstrat aufgebracht und mit dem Glassubstrat in eine Endothelzellenlösung getaucht. Dabei hat sich gezeigt, dass die Nanostrukturbeschichtung so ausgebildet ist, dass sich wenigstens 60.000, insbesondere zwischen 60.000 und 90.000, Endothelzellen pro Quadratzentimeter an der Nanostrukturbeschichtung anlagern. Dies ist eine signifikante Erhöhung der Anzahl von Endothelzellen pro Quadratzentimeter im Vergleich zu bisherigen biologischen Beschichtungen.The two-layer nanostructure coating described in connection with the present invention is particularly effective with regard to the attachment of endothelial cells. In experiments, the nanostructure coating was applied to a glass substrate and immersed with the glass substrate in an endothelial cell solution. It was shown that the nanostructure coating is designed in such a way that at least 60,000, in particular between 60,000 and 90,000, endothelial cells per square centimeter attach to the nanostructure coating. This represents a significant increase in the number of endothelial cells per square centimeter compared to previous biological coatings.
Nicht nur die Anzahl der Endothelzellen pro Quadratzentimeter ist mit der Nanostrukturbeschichtung der Erfindung erhöht. Vielmehr hat sich auch gezeigt, dass die Zellviabilität gegenüber bisherigen biologischen Beschichtungen nach drei Tagen deutlich erhöht ist. Nach drei Tagen überleben also mehr Endothelzellen auf der Nanostrukturbeschichtung der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung als auf anderen, bisher bekannten biologischen Beschichtungen. Konkret wurde experimentell die Zellviabilität mittels eines CCK-8-Assays auf einem Stent mit der hier beschriebenen Nanostrukturbeschichtung nach drei Tagen ermittelt, wobei sich ein Absorptionswert bei einer Wellenlänge von 450 nm von deutlich mehr als 0,2 ergab.Not only is the number of endothelial cells per square centimeter increased with the nanostructure coating of the invention, but it has also been shown that cell viability is significantly increased after three days compared to previous biological coatings. Thus, after three days, more endothelial cells survive on the nanostructure coating of the medical device according to the invention than on other previously known biological coatings. Specifically, cell viability was determined experimentally using a CCK-8 assay on a stent with the nanostructure coating described here after three days, resulting in an absorption value of significantly more than 0.2 at a wavelength of 450 nm.
Die Vorteile der vorstehend beschriebenen Nanostrukturbeschichtung kommen, wie vorstehend erwähnt, insbesondere in damit beschichteten Stents und Flow Divertern zur Geltung, wobei die Struktur und der Aufbau dieser Vorrichtungen keinen relevanten Beschränkungen unterliegt. Die entsprechenden Stents und Flow Diverter weisen aber vorzugsweise eine Struktur und Dimension auf, dass sie in humanen Blutgefäßen verwendet werden können. Da die Stents in den meisten Fällen durch minimalinvasive Eingriffe einsetzbar sein sollen, ist es weiterhin bevorzugt, wenn die erfindungsgemäßen Stents als zumindest teilweise rohrförmiger Stent ausgebildet sind und von einem komprimierten Querschnittsdurchmesser selbsttätig auf einen expandierten Querschnittsdurchmesser aufweitbar sind.The advantages of the nanostructure coating described above, as mentioned above, are particularly evident in stents and flow diverters coated therewith, whereby the structure and design of these devices are not subject to any relevant restrictions. However, the corresponding stents and flow diverters preferably have a structure and dimensions that allow them to be used in human blood vessels. Since the stents are intended to be deployable through minimally invasive procedures in most cases, it is further preferred if the stents according to the invention are designed as at least partially tubular stents and are automatically expandable from a compressed cross-sectional diameter to an expanded cross-sectional diameter.
In einer speziellen vorteilhaften Ausgestaltung ist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung als Stent mit einem Geflecht (20) aus Drähten (21), die jeweils ein röntgensichtbares Kernmaterial und ein superelastisches Mantelmaterial aufweisen und an einem ersten Stentende (22) Schlaufen (24) und an einem zweiten Stentende (23) offene Drahtenden (25) bilden, ausgebildet, wobei die Anzahl der Drahtenden (25) doppelt so groß wie die Anzahl der Schlaufen (24) ist und mehr als 10 vol.-%, insbesondere mehr als 20 vol.-%, insbesondere wenigstens 25 vol.-%, insbesondere wenigstens 30 vol.-%, jedes Drahts (21) durch das Kernmaterial gebildet ist. Das Geflecht (20) weist in dieser Ausgestaltung
In einer weiteren besonders vorteilhaften Ausgestaltung ist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung als Stent mit einem im Wesentlichen rohrförmigen Gittergeflecht (30) aus einem einzigen Draht (31), der ein Kernmaterial und ein Mantelmaterial aufweist, ausgebildet ist, wobei das Kernmaterial eine höhere Röngtensichtbarkeit als das Mantelmaterial aufweist, und wobei zwischen 20 vol% und 40 vol%, insbesondere zwischen 25 vol% und 35 vol%, vorzugsweise 27 vol%, des Drahts (31) durch das Kernmaterial gebildet sind und eine, insbesondere polierte, Außenoberfläche des Drahts (31), insbesondere des Mantelmaterials, eine Mischoxidschicht umfasst, die TiO2 und wenigstens ein Nitrid, insbesondere Titanoxinitrid und/oder Titannitrid, aufweist.In a further particularly advantageous embodiment, the medical device according to the invention is designed as a stent with a substantially tubular mesh (30) made of a single wire (31) which has a core material and a sheath material, wherein the core material has a higher X-ray visibility than the sheath material, and wherein between 20 vol% and 40 vol%, in particular between 25 vol% and 35 vol%, preferably 27 vol%, of the wire (31) is formed by the core material and a, in particular polished, outer surface of the wire (31), in particular of the sheath material, comprises a mixed oxide layer which has TiO2 and at least one nitride, in particular titanium oxynitride and/or titanium nitride.
Eine solche Ausgestaltung ist in
In einer noch weiteren besonders vorteilhaften Ausgestaltung ist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung als Flow Diverter mit einer zumindest abschnittsweise rohrförmigen, radial selbstexpandierbaren Gitterstruktur (40) aus mehreren, verflochtenen Einzeldrähten (41), die Maschen (42) der Gitterstruktur (40) bilden, ausgebildet ist, wobei wenigstens ein Teil der Einzeldrähte (41) ein röntgensichtbares Kernmaterial (41a) und ein superelastisches Mantelmaterial (41b) aufweist, wobei mehrere in Umfangsrichtung der Gitterstruktur (40) unmittelbar benachbarte Maschen (42) einen Maschenring (43) bilden, wobei die Gitterstruktur (40) in einem vollständig selbstexpandierten Zustand einen Expansionsdurchmesser Dexp, der Maschenring (43) eine Maschenanzahl n und das Kernmaterial (41a) einen Kerndurchmesser dKern aufweisen, und wobei für den Kerndurchmesser dKern gilt:
Eine solche Ausgestaltung ist in den
In einer noch weiteren vorteilhaften Ausgestaltung ist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung als Stent mit einer selbstexpandierbaren, röhrchenförmigen Geflechtstruktur aus Maschen ausgebildet, wobei die Geflechtstruktur durch einen einzigen Draht aus einem röntgensichtbaren Kernmaterial und einem Mantelmaterial gebildet ist, der einen Flechtwinkel a bezogen auf eine Mittellängsachse M der Geflechtstruktur aufweist, wobei
Eine solche Ausgestaltung ist in der
In einer noch weiteren vorteilhaften Ausgestaltung ist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung als Stent mit einer komprimierbaren und expandierbaren Gitterstruktur aus Stegen ausgebildet, die einstückig durch Stegverbinder miteinander verbunden sind und rautenförmige Zellen begrenzen, wobei jede Zelle durch zwei gerade Stege und zwei S-förmig gebogene Stege, die die geraden Stege miteinander verbinden, begrenzt wird, und wobei
Eine solche Ausgestaltung ist in der
In einer noch weiteren vorteilhaften Ausgestaltung ist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung als Stent zur Implantation in ein, insbesondere neurovaskuläres, Blutgefäß mit einer im Wesentlichen rohrförmigen, selbstexpandierbaren Gitterstruktur ausgebildet, die von einem radial vollständig expandierten Expansionsdurchmesser zu einem radial vollständig komprimierten Kompressionsdurchmesser überführbar ist, wobei der von der Gitterstruktur ausgeübte Radialdruck eine Hysterese mit einem Kompressionsdruck RRF und einem Expansionsdruck COF bildet, und wobei für den Kompressionsdruck RRF und den Expansionsdruck COF in einem Durchmesserbereich von x1 bis x2 gilt:
Eine solche Ausgestaltung ist in der
In einer noch weiteren vorteilhaften Ausgestaltung ist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung als Stent, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen der Halsschlagader, ausgebildet, wobei der Stent ein rohrförmiges Gittergeflecht aus Drähten, die jeweils helixförmig um eine Längsachse des Gittergeflechts gewunden sind und sich über- und unterkreuzen, aufweist, wobei das Gittergeflecht in einem Ruhezustand einen proximalen zylinderförmigen Abschnitt und einen distalen zylinderförmigen Abschnitt aufweist, die durch einen Übergangsabschnitt miteinander verbunden sind, und wobei der proximale zylinderförmige Abschnitt einen anderen Querschnittsdurchmesser und eine andere Porosität als der distale zylinderförmige Abschnitt aufweist. Durch den Aufbau mit zwei zylinderförmigen Abschnitten mit unterschiedlichem Querschnittsdurchmesser soll eine möglichst einheitliche Porosität des Stents gewährleitstet werden, wenn dieser in Blutgefäßen mit unterschiedlichem Querschnittsdurchmesser angeordnet wird. Stents mit einer solchen Ausgestaltung sind insbesondere Gegenstand der Beschreibung der
Durch die Erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtungen werden insbesondere mehrere und möglichst der nachstehend angegebenen Vorteile realisiert:
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Zitierte PatentliteraturCited patent literature
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