DE102013019352A1 - Tri-specific recombinant antibody derivatives for the treatment of malignant diseases by activating an NK cell-based immune response - Google Patents

Abstract

Translated fromGerman

Die Erfindung ist ein Mittel zur Behandlung des malignen Myeloms und anderer CD138 positiver Tumore, das durch die Aktivierung einer anti-Tumor-Immunantwort nach simultaner Stimulierung des NKG2D Rezeptors und des NKp30 Rezeptors wirkt. Es handelt sich um eine physiologisch wirksame Menge des Proteins ULBP2/BAT3(BAG6)antiCD138 in einem annehmbaren Trägermaterial. Außerdem kann die Erfindung auch zur Behandlung CD138 negativer Tumore nach dem identischen Prinzip verwendet werden. Hierzu wird der antiCD138 Anteil mit einem Antikörperfragment gegen ein beliebiges Tumorantigen ausgetauscht und das entsprechende Mittel wird zur Therapie von Tumoren eingesetzt, die dieses Tumorantigen exprimieren. Weiterhin kann die Erfindung auch zur Behandlung von Tumoren nach dem identischen Prinzip verwendet werden, wobei entweder der NKG2D-ligand oder der NKp30-ligand durch ein aktivierendes single chain Anitkörperfragment mit Spezifität für den NK-Zellrezeptor CD16 ersetzt werden.The invention is an agent for the treatment of malignant myeloma and other CD138 positive tumors, which acts by activating an anti-tumor immune response after simultaneous stimulation of the NKG2D receptor and the NKp30 receptor. It is a physiologically effective amount of the ULBP2 / BAT3 (BAG6) antiCD138 protein in an acceptable carrier. In addition, the invention can also be used to treat CD138 negative tumors according to the same principle. For this purpose, the antiCD138 portion is exchanged with an antibody fragment for any tumor antigen and the corresponding agent is used for the therapy of tumors expressing this tumor antigen. Furthermore, the invention can also be used for the treatment of tumors according to the identical principle, wherein either the NKG2D ligand or the NKp30 ligand are replaced by an activating single chain antibody fragment with specificity for the NK cell receptor CD16.

Description

Translated fromGerman

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen, mit einer physiologisch wirksamen Menge des Proteins ULBP2 und einem Proteinfragment des Proteins BAT3(BAG6) in Verbindung mit einem tumorspezifischen Antikörperfragment, sowie die Verwendung von ULBP2 und BAT3(BAG6), der dafür codierenden DNA und/oder RNA zur Herstellung solch eines Mittels.The invention relates to an agent for the treatment of tumor diseases, comprising a physiologically effective amount of the protein ULBP2 and a protein fragment of the protein BAT3 (BAG6) in conjunction with a tumor - specific antibody fragment, as well as the use of ULBP2 and BAT3 (BAG6), the DNA coding for it and / or RNA for the production of such an agent.

Beschreibungdescription

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung von malignen Erkrankungen des Menschen unter Verwendung der rekombinanten Proteine ULBP2 und BAT3(BAG6), die über geeignete Linker und in Verbindung mit einem single chain Antikörperfragment des monoklonalen Mausantikörpers B-B4, der gegen das tumorspezifische Antigen CD138 gerichtet ist, synthetisiert werden. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung der ULBP2 und BAT3(BAG6) cDNA zur ex vivo und in vivo Überexpression von ULBP2 und BAT3(BAG6) in humanen Tumorzellen nach viralem oder nicht viralem Gentransfer, um eine NKG2D und Np30-vermittelte Immunantwort gegen die Tumorzellen bei malignen Erkrankungen des Menschen zu erreichen. NK-Zellen, die als Bestandteil des innaten Immunsystems maligne Zellen erkennen, direkt bekämpfen und zur Bildung einer adaptiven Immunantwort gegen die Tumorzellen beitragen, werden in jüngster Zeit zunehmend für die Immuntherapie maligner Erkrankungen genutzt. Die Aktivität von NK-Zellen gegen Tumorzellen wird über aktivierende Rezeptoren gesteuert, zu denen die natürlichen zytotoxischen Rezeptoren (NCR) mit dem wichtigen Vertreter NKp30 und NKG2D zählen (Lam et al., 2013). Die Stimulierung der Rezeptoren beruht auf der Interaktion mit den korrespondierenden Liganden auf malignen Zellen und führt zur Lyse der Zielzellen. Hierbei führt die gleichzeitige Aktivierung von NKG2D in Kombination mit NKp30 nicht nur zur direkten Lyse von Zielzellen, sondern auch zur Sekretion von Zytokinen, die die Bildung einer adaptiven anti-Tumor-Immunantwort stimulieren. Es ist bekannt, dass die Expression der NKG2D und NKp30 spezifischen Liganden auf Tumorzellen direkt mit ihrer Empfindlichkeit gegenüber NK-Zellen korreliert, so dass der Verlust der Liganden eine Strategie der Tumorzellen der Kontrolle durch das Immunsystem zu entkommen, darstellt (Lam et al., 2013;Reiners et al., 2013). So sind die Liganden die Tumortherapie geeignet. NKG2D- und NKp30-Liganden-basierte rekombinante Konstrukte vermitteln vielversprechende antitumorale Aktivität, wie in verschiedenen prä-klinischen Studien gezeigt wurde (Vyas et al., siehe beiliegendes Manuskript). Die Kombination der Liganden zur simultanen Aktivierung von NK-Zellen führt zu einer verbesserten anti-Tumor-Immunantwort (sieheVyas et al., Figure 3D, beiliegendes Manuskript).The invention relates to an agent for the treatment of human malignancies using the recombinant proteins ULBP2 and BAT3 (BAG6), which are directed via suitable linkers and in conjunction with a single-chain antibody fragment of the mouse monoclonal antibody B-B4 directed against the tumor-specific antigen CD138 is to be synthesized. Furthermore, the invention relates to the use of the ULBP2 and BAT3 (BAG6) cDNA for ex vivo and in vivo overexpression of ULBP2 and BAT3 (BAG6) in human tumor cells after viral or non-viral gene transfer to promote an NKG2D and Np30-mediated immune response against the tumor cells to reach human malignant diseases. NK cells, which as a component of the innate immune system recognize malignant cells, combat them directly and contribute to the formation of an adaptive immune response against the tumor cells, have recently been increasingly used for the immunotherapy of malignant diseases. The activity of NK cells against tumor cells is controlled via activating receptors, including the natural cytotoxic receptors (NCRs) with the important NKp30 and NKG2D ( Lam et al., 2013 ). The stimulation of the receptors is based on the interaction with the corresponding ligands on malignant cells and leads to the lysis of the target cells. The simultaneous activation of NKG2D in combination with NKp30 not only leads to direct lysis of target cells, but also to the secretion of cytokines that stimulate the formation of an adaptive anti-tumor immune response. It is known that the expression of NKG2D and NKp30 specific ligands on tumor cells correlates directly with their sensitivity to NK cells, so that the loss of ligands represents a strategy of the tumor cells to escape control by the immune system ( Lam et al., 2013 ; Reiners et al., 2013 ). Thus, the ligands are suitable for tumor therapy. NKG2D and NKp30 ligand-based recombinant constructs mediate promising antitumoral activity, as shown in various pre-clinical studies ( Vyas et al., See attached manuscript ). The combination of ligands for the simultaneous activation of NK cells leads to an improved anti-tumor immune response (see Vyas et al., Figure 3D, enclosed manuscript ).

Es besteht ein großer Bedarf an Therapien für Tumorpatienten, die geeignet sind eine anti-Tumor-Immunantwort des Patienten auszulösen. So sind in den letzten Jahren eine Vielzahl von immuntherapeutischen Strategien, vorwiegend basierend auf dem Einsatz von Antikörpern, entwickelt worden oder befinden sich zur Zeit in der klinischen Prüfung.There is a great need for therapies for tumor patients that are capable of eliciting an anti-tumor immune response from the patient. Thus, in recent years, a variety of immunotherapeutic strategies based primarily on the use of antibodies have been developed or are currently in clinical trials.

Es wurde bereits nachgewiesen, dass der NKG2D Rezeptor auf NK-Zellen mit einem Fusionsprotein aus dem rekombinanten Liganden ULBP2 und einem Antikörperfragment zur Erkennung des tumorzell-Antigens CD138, stimuliert werden kann. So führt der Einsatz dieses rekombinanten Fusionsproteins in vitro zu einer Aktivierung von NK-Zellen und im Mausmodell zur Abstoßung von CD138 positiven Tumoren. Die hier vorgestellte Erfindung betrifft ein tri-spezifisches Protein, das zusätzlich zu ULBP2 noch BAT3/BAG6 enthält und so zu einer simultanen Aktivierung von NKG2D und NKp30 führt. Diese Prinzip ist völlig neu und bislang noch nicht beschrieben. Ein rekombinantes Fusionsprotein ULBP2/BAT3(BAG6) soll daher in Verbindung mit einem single chain mit Spezifität für CD138 therapeutisch eingesetzt werden, um eine anti-Tumor-Immunantwort bei Patienten mit multiplem Myelom zu unterstützen. Das eingesetzte B-B4 single chain Antikörperfragment mit Spezifität für CD138 (Syndecan 1) ist grundsätzlich für diese Anwendung sehr gut geeignet. CD138 ist ein Mitglied der Syndecan Familie, Heparan-Sulfat-Proteoglycane, die eine Rolle für die Zelladhesion, Differenzierung und Proliferation spielen und ist vielfach auf den malignen multiplen Myelomzellen überexprimiert, während es auf anderen hämotopoetischen Zellen fehlt (Dhodapkar et al., 1999,Wijdenes et al., 2996). Außerdem gibt es bisher noch keine befriedigende Therapieoption zur Behandlung des multiplen Myeloms. Die Lebenserwartung für betroffene Patienten beträgt nach Erstdiagnose nur wenige Monate.It has already been demonstrated that the NKG2D receptor on NK cells can be stimulated with a fusion protein from the recombinant ligand ULBP2 and an antibody fragment for the recognition of the tumor cell antigen CD138. Thus, the use of this recombinant fusion protein in vitro leads to an activation of NK cells and in the mouse model to the rejection of CD138 positive tumors. The invention presented here relates to a tri-specific protein which, in addition to ULBP2, also contains BAT3 / BAG6 and thus leads to a simultaneous activation of NKG2D and NKp30. This principle is completely new and not yet described. A recombinant fusion protein ULBP2 / BAT3 (BAG6) should therefore be used therapeutically in conjunction with a single chain with specificity for CD138 to support an anti-tumor immune response in patients with multiple myeloma. The used B-B4 single chain antibody fragment with specificity for CD138 (Syndecan 1) is basically very well suited for this application. CD138 is a member of the Syndecan family, heparan sulfate proteoglycans, which play a role in cell adhesion, differentiation and proliferation, and is often overexpressed on malignant multiple myeloma cells while lacking on other hematopoietic cells ( Dhodapkar et al., 1999 . Wijdenes et al., 2996 ). In addition, there is still no satisfactory treatment option for the treatment of multiple myeloma. The life expectancy for affected patients after initial diagnosis is only a few months.

Der Vorteil unserer Erfindung gegenüber dem Stand der Technik ist der, dass eine gleichzeitige Aktivierung von 2 wichtigen Rezeptoren auf NK-Zellen erfolgt, die zu einer effektiven anti-Tumor-Immunantwort führt (Vyas et al., beiliegendes Manuskript und darin zitierte Arbeiten). Weiterer Vorteil ist die Gewinnung einer tumorzell-spezifischen Antwort, da die Proteine ULBP2 und BAT3(BAG6) mit einem tumorspezifischen Antikörperfragment verbunden werden.The advantage of our invention over the prior art is that simultaneous activation of 2 important receptors on NK cells results in an effective anti-tumor immune response (Vyas et al., Accompanying manuscript and papers cited therein). Another advantage is the recovery of a tumor cell-specific response, since the proteins ULBP2 and BAT3 (BAG6) are linked to a tumor-specific antibody fragment.

Gegenstand der Erfindung ist also ein Mittel zur Therapie von Patienten mit multiplen Myelom, bei dem eine physiologisch wirksame Menge des Proteins ULBP2/BAT3(BAG6)/antiCD138 als Wirkstoff in einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial enthalten ist. Weitere mögliche Einsatzbereiche sind Tumore, die wie das multiple Myelom durch eine Überexpression von CD138 gekennzeichnet sind, wie zum Beispiel das Colon-, Lungen- oder Prostatakarzinom. Darüber hinaus ist der Ansatz des simultanen NKG2D/NKp30 Targetings mit ULBP2 auch für CD138 negative Tumore geeignet, vorrausgesetzt ein entsprechendes tumorzellspezifisches Antikörperfragment ist verfügbar, das anstelle des B-B4 single chains verwendet werden kann.The invention thus relates to an agent for the treatment of patients with multiple myeloma, in which a physiologically effective amount of the protein ULBP2 / BAT3 (BAG6) / antiCD138 is contained as active ingredient in a pharmaceutically acceptable carrier material. Other potential uses include tumors that, like multiple myeloma, are characterized by overexpression of CD138, such as the colon, lung, or lung Prostate cancer. In addition, the approach of simultaneous NKG2D / NKp30 targeting with ULBP2 is also suitable for CD138 negative tumors, provided that a corresponding tumor cell-specific antibody fragment is available that can be used in place of the B-B4 single chain.

Das erfindungsgemäße Mittel enthält das eine Anti-Tumor-Immunantwort unterstützende Protein ULBP2/BAT3(BAG6)/antiCD138 als Wirkstoff. Hierbei wird ein Fragment von BAT3(BAG6) eingesetzt, das für die Bindung und Aktivierung von NKp30 ausreichend ist.The agent according to the invention contains the anti-tumor immune response supporting protein ULBP2 / BAT3 (BAG6) / antiCD138 as active ingredient. In this case, a fragment of BAT3 (BAG6) is used, which is sufficient for the binding and activation of NKp30.

Das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung von malignen Erkrankungen enthält den Wirkstoff in einem üblichen pharmazeutisch annehmbaren und verträglichen Trägermaterial. Es kann sinnvoll sein, den Wirkstoff systemisch zu verabreichen, wie es beispielsweise bei der Interferon-Therapie der multiplen Sklerose oder auch zur Behandlung von Diabetes bekannt ist. Weiter ist auf die Möglichkeit einer ex-vivo Anwendung im Rahmen von zellulären Immuntherapien verwiesen. Es versteht sich, dass das Protein bzw die dafür codierende DNA und/oder RNA zur Lagerung und zur Vermeidung von vorzeitiger Wirkungsminderung stabilisiert werden kann. Die Stabilisierung kann durch Beimischung üblicher Zusätze erreicht werden, so z. B. Puffersubstanzen, Salze anderer Proteine wie auch von DNA und RNA erreicht werden. Beispiele sind Albumin, Heringsperma, DNA, tRNA und Detergentien wie Triton, Alkali- und Erdalkaliionen und dergleichen. Eine Lagerung des Mittels und/oder Wirkstoffs in getrockneter oder gefriergetrockneter Form oder nach Schockfrieren im flüssigen Stickstoff kann ebenfalls sinnvoll sein. Das erfindungsgemäße Mittel kann den Wirkstoff selbstverständlich in modifizierter Form enthalten, d. h. als Protein, in dem einzelne Aminosäuren ausgetauscht sind oder fehlen. Voraussetzung ist, dass der so modifizierte Wirkstoff die von ihm verlangte Wirkung bei der Stimulierung der Immuneffektorzellen zur Behandlung von Patienten mit malignen Erkrankungen nach wie vor liefert. Gründe für solche Modifikationen können die Stabilisierung des Wirkstoffes, produkttechnische oder formulierungstechnische Gründe oder auch eine Verbesserung der Wirkung oder des Wirkungsspektrums sein. In Frage kommen Mutation und Fusion nach chemischen oder gentechnischen Methoden und Fusionierungen mit N- und C-terminalen Proteinen oder Peptiden. Dies kann beispielsweise zu einer Verbesserung der Halbwertszeit des Proteins führen. Aus Gründen einer besseren Reinigung mittels Affinitätschromatographie können z. B. Histidintags oder Gst-Fusionen vorgenommen werden. Durch Phosphorylierung oder Glykosilierung an geeigneten Resten können Modifikationen vorgenommen werden, die dem Abbau durch körpereigene Proteasen vorbeugen. Zur Stabilisierung des Proteins kann es sinnvoll sein Änderungen vorzunehmen etwa auf der Ebene der DNA, um beispielsweise Restriktionsstellen, chemische Instabilität oder Angriffspunkte von Nukleasen zu beseitigen. Das Protein kann auf übliche Weise nach Klonierung des Gens in geeignete Vektoren rekombinant aus Bakterien oder Eukaryonten nach Standardmethoden erhalten werden. Das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung von malignen Erkrankungen via Aktivierung der Immuneffektorzellen enthält den Wirkstoff in einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial, das einerseits aus mehreren üblichen Bestandteilen bestehen kann. Zweckmäßigerweise enthält das Trägermaterial wiederum ein für den Wirkstoff geeignetes Transfermedium. Das Mittel ist in erster Linie für die systemische Verabreichung und die ex vivo Therapie im Rahmen von zellulären Immuntherapien vorgesehen.

• Legende: Schema eines Triple-Fusionsproteins (Triplebody), das die Erkennung und Elimination CD19+ oder CD138+Tumorzellen durch NK-Zellen stimulieren soll. Die Bindung an CD19+/CD138+ Zellen erfolgt über ein Antikörperderivat mit Spezifität für das entsprechende Antigen (scFv: single chain) und die Rekrutierung und Aktivierung von NK Zellen erfolgt über die Liganden von NKG2D und NKp30 oder über einen Single chain, der zur Aktivierung von CD16 auf NK-Zellen führt.

• Legende: NK-Zellen wurden mit Tumorzellen, die CD19 oder CD138 exprimieretn in einem Verhältnis von 10:1 unter Zugabe der therapeutisch wirksamen Proteine wie angegeben gemischt. Die Lyse (spezifisches Killing = % Killing) ist angegeben.

The agent of the invention for the treatment of malignant diseases contains the active ingredient in a conventional pharmaceutically acceptable and acceptable carrier material. It may be useful to administer the drug systemically, as it is known for example in the interferon therapy of multiple sclerosis or for the treatment of diabetes. Further, reference is made to the possibility of ex vivo use in the context of cellular immunotherapies. It is understood that the protein or the DNA and / or RNA coding therefor can be stabilized for storage and to avoid premature reduction of activity. The stabilization can be achieved by admixing conventional additives, such. As buffer substances, salts of other proteins as well as of DNA and RNA can be achieved. Examples are albumin, herring sperm, DNA, tRNA and detergents such as Triton, alkali and alkaline earth ions and the like. A storage of the agent and / or active ingredient in dried or freeze-dried form or after shock freezing in liquid nitrogen may also be useful. The agent according to the invention may of course contain the active substance in modified form, ie as a protein in which individual amino acids have been exchanged or are missing. The prerequisite is that the thus-modified active substance still provides the effect it requires in stimulating the immune effector cells for the treatment of patients with malignant diseases. Reasons for such modifications may be the stabilization of the active ingredient, technical or formulation-technical reasons or also an improvement of the effect or the spectrum of action. In question are mutation and fusion by chemical or genetic engineering methods and fusions with N- and C-terminal proteins or peptides. For example, this can lead to an improvement in the half-life of the protein. For reasons of better purification by means of affinity chromatography z. As histidine tags or Gst mergers are made. By phosphorylation or glycosylation on suitable residues modifications can be made, which prevent the degradation by endogenous proteases. To stabilize the protein, it may be useful to make changes, for example at the level of DNA, to eliminate, for example, restriction sites, chemical instability or targets of nucleases. The protein can be obtained in a conventional manner after cloning the gene into suitable vectors recombinant from bacteria or eukaryotes according to standard methods. The agent according to the invention for the treatment of malignant diseases via activation of the immune effector cells contains the active ingredient in a pharmaceutically acceptable carrier material, which on the one hand can consist of several customary constituents. The carrier material expediently contains a transfer medium suitable for the active ingredient. The agent is intended primarily for systemic administration and ex vivo therapy in the context of cellular immunotherapies.

• Legend: Scheme of a triple-fusion protein intended to stimulate the recognition and elimination of CD19 + or CD138 + tumor cells by NK cells. The binding to CD19 + / CD138 + cells takes place via an antibody derivative with specificity for the corresponding antigen (scFv: single chain) and the recruitment and activation of NK cells takes place via the ligands of NKG2D and NKp30 or via a single chain, which activates CD16 on NK cells.

• Legend: NK cells were mixed with tumor cells expressing CD19 or CD138 in a ratio of 10: 1 with the addition of the therapeutically active proteins as indicated. The lysis (specific killing =% killing) is given.

Literaturliterature

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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

• Lam et al., 2013[0002]Lam et al., 2013[0002]
• Lam et al., 2013[0002]Lam et al., 2013[0002]
• Reiners et al., 2013[0002]Reiners et al., 2013[0002]
• Vyas et al., siehe beiliegendes Manuskript[0002]Vyas et al., See attached manuscript[0002]
• Vyas et al., Figure 3D, beiliegendes Manuskript[0002]Vyas et al., Figure 3D, accompanying manuscript[0002]
• Dhodapkar et al., 1999[0004]Dhodapkar et al., 1999[0004]
• Wijdenes et al., 2996[0004]Wijdenes et al., 2996[0004]

Claims (7)

Translated fromGerman

Mittel zur Behandlung des malignen Myeloms durch die Aktivierung einer anti-Tumor-Immunantwort nach simultaner Stimulierung des NKG2D und des NKp30 Rezeptors, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es eine physiologisch wirksame Menge des Fusionsproteins ULBP2/BAT3(BAG6)/antiCD138 in einem annehmbaren Trägermaterial enthält.Agent for the treatment of malignant myeloma by activating an anti-tumor immune response after simultaneous stimulation of the NKG2D and the NKp30 receptor, characterized in that it contains a physiologically effective amount of the fusion protein ULBP2 / BAT3 (BAG6) / antiCD138 in an acceptable carrier material contains.Mittel nach Anspruch 1dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial ein den wirkstofftransportierendes Transfermedium enthält.Composition according to claim 1,characterized in that the carrier material contains a drug-transporting transfer medium.Mittel nach einen der Ansprüche 1 und 2dadurch gekennzeichnet, dass es als Injektionsformulierung vorliegt und eingesetzt wird.Agent according to one of claims 1 and 2,characterized in that it is present as an injection formulation and is used.Mittel nach einem der Ansprüche 1 und 2dadurch gekennzeichnet, dass es als Formulierung für eine ex vivo Anwendung im Rahmen einer zellulären Immuntherapie bei Tumorpatienten vorliegt und eingesetzt wird.Agent according to one of claims 1 and 2,characterized in that it is present as a formulation for ex vivo use in the context of cellular immunotherapy in tumor patients and is used.Mittel nach einem der vorstehenden Ansprüche,dadurch gekennzeichnet, dass es zur Therapie von CD138 exprimierenden Tumoren eingesetzt wird, wie zum Beispiel Colon-, Lungen- oder Prostatakarzinom.Agent according to one of the preceding claims,characterized in that it is used for the therapy of CD138-expressing tumors, such as colon, lung or prostate carcinoma.Mittel nach einem der vorstehenden Ansprüche,dadurch gekennzeichnet, dass der CD138 bindende Anteils mit einem Antikörperfragment gegen ein beliebiges Tumorantigen ersetzt wird und das als Wirkstoff zur Herstellung eines Mittels nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Behandlung von malignen Erkrankungen, die das betreffende Tumorantigen exprimieren. eingesetzt wird.Agent according to one of the preceding claims,characterized in that the CD138 binding portion is replaced with an antibody fragment against any tumor antigen and that as an active ingredient for the preparation of an agent according to any one of the preceding claims for the treatment of malignant diseases expressing the tumor antigen in question. is used.Verwendung des Proteins ULBP2/BAT3(BAG6)/antiCD138 als Wirkstoff zur Herstellung eines Mittels nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Behandlung von malignen Erkrankungen, wobei entweder ULBP2 oder BAT3(BAG6) durch ein aktivierendes single chain mit Spezifität für den CD16a Rezeptor auf NK-Zellen ersetzt werden.Use of the protein ULBP2 / BAT3 (BAG6) / antiCD138 as an active ingredient for the preparation of an agent according to any one of the preceding claims for the treatment of malignant diseases, wherein either ULBP2 or BAT3 (BAG6) is activated by an activating single chain with specificity for the CD16a receptor on NK Cells are replaced.

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