Dievorliegende Erfindung betrifft natürliche und synthetische Acylphloroglucinole,insbesondere Hyperforin und Myrtucommulon sowie deren strukturellenDerivate als Hemmstoffe der induzierbaren mitochondrialen ProstaglandinE2 Synthase-1 und deren Anwendung zur Therapievon Prostaglandin E2-vermittelten Erkrankungen.The present invention relates to natural and synthetic acylphloroglucinols, in particular hyperforin and myrtucommulone and their structural derivatives as inhibitors of inducible mitochondrial prostaglandin E2 synthase-1 and their use for the treatment of prostaglandin E2 -mediated diseases.
DieProstaglandinbiosynthese wird durch die initialen Schritte der Umwandlungvon Arachidonsäurezu Prostaglandin (PG)H2 durch die Cyclooxygenase(COX)-1 oder -2 eingeleitet. Gewisse PGs, dazu gehörend dasPGE2, sind Mediatorstoffe bei Entzündungen(v. a. rheumatoide Arthritis), Schmerz und Fieber, und sind desWeiteren bei Krebserkrankungen (Lunge, Kolon, Endometrium) beteiligt,andere PGs dagegen erfüllenwichtige physiologische Funktionen [1]. Hemmstoffe der COX-1 und-2 unterbinden damit die Synthese aller PGs und weisen aufgrundder Hemmung physiologisch wichtiger PGs (wie PGF2α, PGI2, PGD2) und aufgrundder PGE2 Hemmung in der Magenmucosa beträchtlicheNebenwirkungen (Magen, Niere, kardiovaskuläres System) auf [2]. Der Biosynthesewegder Prostaglandine ist in
Dieinduzierbare mikrosomale Prostaglandin E2 Synthase-1(mPGES-1) ist Mitglied der MAPEG Familie und katalysiert die Umwandlungvon PGH2 zu PGE2 [3].Neben der mPGES-1 sind die mPGES-2 und die cytosolische (c) PGESals PGE2 Synthasen bekannt [4]. Interessanterweiseist die mPGES-1 an die Aktivitätder COX-2 gekoppelt und die Expression beider Enzyme ist durch entzündungsrelevanteStimuli (Interleukin-1β,Tumornekrosisfaktorα)induzierbar. Die COX-1 dagegen stellt PGH2 alsSubstrat für diecPGES bereit und beide Enzyme werden konstitutiv exprimiert. Dasvon der COX-2/mPGES-1 lokal synthetisierte PGE2 weistim Gegensatz zu den physiologisch notwendigen PGs ausgeprägte pathophysiologischeEigenschaften (Entzündung,Schmerz, Fieber, Krebserkrankungen, Angiogenese) auf. Dagegen wirddas fürdie Magenmucosa protektiv wirkende PGE2 vonder COX-1/cPGES direkt im Magen produziert.The inducible microsomal prostaglandin E2 synthase-1 (mPGES-1) is a member of the MAPEG family and catalyzes the conversion of PGH2 to PGE2 [3]. Besides mPGES-1, mPGES-2 and cytosolic (c) PGES are known as PGE2 synthases [4]. Interestingly, mPGES-1 is coupled to COX-2 activity and expression of both enzymes is inducible by inflammation-relevant stimuli (interleukin-1β, tumor necrosis factorα). In contrast, COX-1 provides PGH2 as a substrate for cPGES and both enzymes are constitutively expressed. In contrast to the physiologically necessary PGs, PGE2 , which is locally synthesized by COX-2 / mPGES-1, has pronounced pathophysiological properties (inflammation, pain, fever, cancers, angiogenesis). In contrast, PGE2 , which is protective for gastric mucosa, is produced by COX-1 / cPGES directly in the stomach.
SeitEntdeckung der mPGES-1 im Jahre 1999 ist man bestrebt, potente undselektive Hemmstoffe gegen die mPGES-1 zu entwickeln, um die PGE2 Synthese bei entzündlichen Vorgängen selektivzu inhibieren, ohne dabei die Bildung der physiologisch wichtigenPGs und des im Magen protektiv wirkenden PGE2 zuunterdrücken.Weiterhin konnte im Gegensatz zu selektiven COX-2 Inhibitoren (sog. Coxibewie z. B. Rofecoxib oder Celecoxib) die Suppression des vasodilatorischenPGI2 durch selektiven pharmakologischenAngriff an der mPGES-1 vermieden werden. Dies macht die mPGES-1zu einem hochinteressanten Arzneistoff-Target, v. a. bei entzündlichenErkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis), die mit Schmerz oderFieber einhergehen, aber auch bei diversen Krebserkrankungen. Allerdingsist bislang kein Inhibitor der mPGES-1 als Arzneimittel zur Therapiezugelassen. Die Anzahl verfügbarer Hemmstoffe(wie z. B. MK-886) ist noch äußerst gering,die derzeit noch am Anfang der klinischen Prüfung stehen. Die Motivationder pharmazeutischen Forschung sichere und selektive Hemmstoffeder mPGES-1 zu finden ist enorm.Since the discovery of mPGES-1 in 1999, efforts have been made to develop potent and selective inhibitors of mPGES-1 in order to selectively inhibit PGE2 synthesis in inflammatory processes, without inhibiting the formation of the physiologically important PGs and of the gastric to suppress acting PGE2 . Furthermore, in contrast to selective COX-2 inhibitors (so-called coxibs such as rofecoxib or celecoxib), the suppression of vasodilatory PGI2 could be avoided by selective pharmacological attack on mPGES-1. This makes the mPGES-1 a highly interesting drug target, especially in inflammatory diseases (eg rheumatoid arthritis), which are associated with pain or fever, but also in various cancers. However, so far no inhibitor of mPGES-1 is approved as a drug for therapy. The number of available inhibitors (such as MK-886) is still extremely low, which is still at the beginning of the clinical trial. The motivation of pharmaceutical research to find safe and selective inhibitors of mPGES-1 is enormous.
DieAufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, die Nachteile derbekannten Verfahren (Einsatz von Hemmstoffen der COX Enzyme) zuumgehen, und Wirkstoffe, insbesondere Naturstoffe, und pharmazeutischeZubereitungen zu identifizieren, die in der Lage sind, die mPGES-1selektiv zu hemmen. Diese Wirkstoffe sollen zur therapeutischenBehandlung von PGE2-vermittelten Erkrankungen,insbesondere rheumatoide Arthritis, bereitgestellt werden, um beieiner hohen Effizienz geringe Nebenwirkungen aufzuweisen.The object of the present invention is therefore to circumvent the disadvantages of the known processes (use of inhibitors of COX enzymes), and to identify active substances, in particular natural substances, and pharmaceutical preparations which are able to selectively inhibit mPGES-1 , These agents are to be provided for the therapeutic treatment of PGE2 -mediated diseases, especially rheumatoid arthritis, to have low side effects at a high efficiency.
DieseAufgabe wird durch den Einsatz von Acylphloroglucinolen, insbesondereHyperforin und Myrtucommulon sowie deren struktureller Derivaten gelöst, wiees im Anspruch 1 beschrieben ist. Bevorzugte Ausführungensowie das Verfahren zur therapeutischen Behandlung sind in den abhängigen Ansprüchen 2 bis10 genannt.TheseTask is by the use of Acylphloroglucinolen, in particularHyperforin and myrtucommulone as well as their structural derivatives are solved, such asit is described in claim 1. Preferred embodimentsand the method of therapeutic treatment are defined in the dependent claims 2 to10 called.
Hyperforinist ein natürlichvorkommendes, prenyliertes Acylphloroglucinol aus dem Johanniskraut(Hypericum perforatum L.) [5]. In geläufigen, kommerziell in Apothekenoder Drogerien erhältlichenJohanniskrautextrakten ist Hyperforin bis zu 4% enthalten. Johanniskrautextraktekommen hauptsächlichzur Anwendung um leichte bis mittelstarke Depressionen zu lindem[6]. Hyperforin gilt hierbei als wirksamkeitsbestimmender Inhaltsstoffund führtein zahlreichen zellulärenund tierexperimentellen Untersuchungen zur Erhöhung der Konzentration verschiedenerNeurotransmitter im zentralen Nervensystem [7]. Der genaue Wirkmechanismusist unbekannt. Daneben wurden fürHyperforin apoptotische Eigenschaften beschrieben, die besondersgegenüberKrebszellen ausgeprägtzu sein scheinen [8]. Auch zur Behandlung von atopischer Dermatitiswurde Hyperforin getestet [9]. Als molekulare Targets für Hyperforinwurden der Pregnan-X-Rezeptor, die 5-Lipoxygenase und die Cyclooxygenase-1beschrieben [10]. In der Literatur sind Untersuchungen von Effektendes Hyperforins auf die Biosynthese des PGE2 nichtbekannt.Hyperforin is a naturally occurring, prenylated acylphloroglucinol from St. John's Wort (Hypericum perforatum L.) [5]. In common St. John's wort extracts commercially available in pharmacies or drug stores, hyperforin is up to 4%. St. John's wort extracts are mainly used to treat mild to moderate depression [6]. Hyperforin is regarded as an efficacy-determining ingredient and led in numerous cellular and animal studies to increase the concentration of various neurotransmitters in the central nervous system [7]. The exact mechanism of action is unknown. In addition, hyperforin has been reported to have apoptotic properties that appear to be particularly pronounced against cancer cells [8]. Hyperforin has also been used to treat atopic dermatitis [9]. As molecular targets for hyperforin the pregnane X receptor, 5-lipoxygenase and cyclooxygenase-1 have been described [10]. In the literature, studies of effects of hyperforin on the biosynthesis of PGE2 are unknown.
Myrtucommulonist ein nicht-prenyliertes Acylphoroglucinoiderivat, das bislangnur in den Blättern(0,12% in getrockneten Blättern)der Myrte (Myrtus communis L.) nachgewiesen wurde. Myrte wird seitJahrtausenden als Gewürzund zur Herstellung von Likörenverwendet. FürMyrte bzw. deren charakteristische Inhaltstoffe wurden bisher nurwenige pharmakologische Wirkungen nachgewiesen. Dazu gehören anti-hyperglykämische [11-13],antibakterielle [14, 15] und analgetische Effekte [16]. Darüber hinauswurden schwache antioxidative Wirkungen beobachtet [17-19]. Es wurdeaußerdemkürzlichgezeigt, dass Myrtucommulon proinflammatorische Eigenschaften vonLeukozyten suprimiert [20]. So hemmt Myrtucommulon die COX-1 moderat(IC50 = 17 μM), die Aktivität der COX-2wird dagegen nicht inhibiert. Effekte auf die Biosynthese des PGE2 durch Präparationen der Myrte oder derencharakteristischen Inhaltsstoffen (insbesondere Myrtucommulon) sindnicht bekannt. Ebenso sind toxische oder unerwünschte Wirkungen an Menschendurch Applikation von Myrte-Zubereitungen nicht oder kaum beobachtetworden. Die Strukturformeln von Acylphloroglucinolen Myrtucommulonund Hyperforin sowie von zwei weiteren Substanzen Semi-Myrtucommulon undIsobutyrophenon-Kern sind in
Inder vorliegenden Erfindung konnte zum ersten Mal gezeigt werden,dass Hyperforin aus Johanniskraut, natürliches Myrtucommulon aus den Blättern derMyrte und vollsynthetisches Myrtucommulon die katalytische Aktivität der humanenmPGES-1 (Umwandlung von PGH2 zu PGE2) hemmen (
Ineiner Ausführungder Erfindung werden Extrakte aus den ganzen Myrtenpflanzen oderTeilen davon verwendet, wobei insbesondere frische oder getrockneteBlätterder Myrte geeignet sind, welche die höchste Konzentration der SubstanzMyrtucommulon enthalten. Daneben werden Extrakte aus den Blüten desJohanniskrauts verwendet. Besonders bevorzugt sind dabei jeweilslipophile Extrakte, z. B. auf der Basis von Chloroform, Aceton o. ä., weilsie im Vergleich zu nicht-lipophilen Extrakten (z. B. zu Extraktenin Wasser oder Ethanol) wesentlich mehr Myrtucommulon bzw. Hyperforinenthalten.Inan executionextracts of the whole myrtle plants orParts thereof used, in particular fresh or driedleavesthe myrtle are suitable, which is the highest concentration of the substanceMyrtucommulone included. In addition, extracts of the flowers ofJohanniskraut used. Particular preference is given in each caselipophilic extracts, e.g. B. based on chloroform, acetone o. Ä., Becausein comparison to non-lipophilic extracts (for example to extractsin water or ethanol) significantly more myrtucommulone or hyperforincontain.
Ineiner weiteren Ausführungder Erfindung wird natürlichesHyperforin aus den Blütendes Johanniskraut, natürlichesMyrtucommulon aus den Blätternder Myrte, als auch vollsynthetisches Myrtucommulon verwendet. Ineiner bevorzugten Ausführungder Erfindung wird vollsynthetisches Myrtucommulon verwendet. Dieseskann z. B. nach einem Verfahren von Jauch et al. (nicht publiziert)gewonnen werden.Inanother embodimentthe invention becomes naturalHyperforin from the flowersSt. John's wort, naturalMyrtucommulone from the leavesmyrtle, as well as fully synthetic myrtucommulone. Ina preferred embodimentThe invention uses fully synthetic myrtucommulone. Thiscan z. By a method of Jauch et al. (not published)be won.
Ineiner weiteren Ausführungwerden strukturelle Derivate des Myrtucommulons oder des Hyperforinsverwendet, die eine vergleichbare oder bessere Hemmwirkung auf diemPGES-Aktivitäthaben.Inanother embodimentbecome structural derivatives of myrtucommulone or hyperforinused, which has a comparable or better inhibitory effect on themPGES activityto have.
DieErfindung umfasst ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, diemindestens einen Wirkstoff aus Johanniskraut, Myrte oder/und eines seinerDerivate und gegebenenfalls ein pharmazeutisches Trägermaterialenthält.TheThe invention further encompasses a pharmaceutical composition whichat least one active substance of St. John's wort, myrtle or / and one of itsDerivatives and optionally a pharmaceutical carrier materialcontains.
DieErfindung umfasst ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, diemindestens ein anderes Acylphloroglucinol und gegebenenfalls ein pharmazeutischesTrägermaterialenthält.TheThe invention further encompasses a pharmaceutical composition whichat least one other acylphloroglucinol and optionally a pharmaceuticalsupport materialcontains.
Zurtherapeutischen Behandlung von PGE2-vermitteltenErkrankungen sind Plasmakonzentrationen von ca. 3 μM Myrtucommulonoder Hyperforin erstrebenswert, das könnte etwa die p. o. Gabe vonetwa 500-1000 mg/Tag sein.For the therapeutic treatment of PGE2 -mediated diseases, plasma concentrations of about 3 μM myrtucommulone or hyperforin are desirable, which could be about the po dose of about 500-1000 mg / day.
DieVerabreichung von Acylphloroglucinolen wie Hyperforin oder Myrtucommulonund deren Derivaten oder diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungenzur Therapie von Erkrankungen kann oral oder parenteral erfolgen.TheAdministration of acylphloroglucinols such as hyperforin or myrtucommuloneand their derivatives or pharmaceutical compositions containing themfor the treatment of diseases can be done orally or parenterally.
DerVorteil der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass für das ArzneistofftargetmPGES-1 mit Acylphloroglucinolen Grundstrukturen identifiziert wurden,die zur Hemmung der Aktivitätder mPGES-1 führen.Damit könntenun selektiv die Synthese des PGE2 durchCOX-2/mPGES-1 gehemmt werden, ohne dabei, wie bislang mittels Inhibitorender COX-1 und -2, auch die Synthese anderer (physiologisch wichtiger)PGs zu hemmen. Dies hat zur Folge, dass die Therapie PGE2-vermittelter Erkrankungen mittels Acylphloroglucinolenim Vergleich zu COX-1/2 Inhibitoren weniger Nebenwirkungen aufweisendürfte. DesWeiteren kann durch Verwendung von Acylphloroglucinolen der Einsatzbzw. die Dosis von nicht-steroidalen Antiphlogistika (COX Inhibitoren)reduziert und die Dauer der Einnahme verkürzt werden, die wegen ihrerunspezifischen Blockade der Synthese aller PGs zu erheblichen Nebenwirkungenführen.The advantage of the present invention is that for the drug target mPGES-1 with acylphloroglucinols basic structures have been identified which lead to the inhibition of the activity of mPGES-1. Thus, the synthesis of PGE2 could be selectively inhibited by COX-2 / mPGES-1, without inhibiting the synthesis of other (physiologically important) PGs, as hitherto by inhibitors of COX-1 and -2. As a result, the therapy of PGE2 -mediated diseases by means of acylphloroglucinols should have fewer side effects compared to COX-1/2 inhibitors. Furthermore, by using acylphloroglucinols, the use or the dose of non-steroidal anti-inflammatory drugs (COX inhibitors) can be reduced and the duration of administration can be shortened, which leads to considerable side effects because of their unspecific blockade of the synthesis of all PGs.
DieErfindung kann genutzt werden, um alle Formen von Erkrankungen,die mit einer erhöhten Produktionvon PGE2 einhergehen, zu behandeln. Dabeihandelt es sich primärum entzündlicheErkrankungen (v. a. rheumatoide Arthritis), fiebrige und schmerzhafteZustände,sowie Krebserkrankungen, bei denen PGE2 eineRolle spielt.The invention can be used to treat all forms of diseases associated with increased production of PGE2 . These are primarily inflammatory diseases (especially rheumatoid arthritis), feverish and painful conditions, as well as cancers in which PGE2 plays a role.
WeitereVorteile, Merkmale und Anwendungsmöglichkeiten der Erfindung werdennachstehend anhand der Ausführungsbeispielemit Bezug auf die Zeichnungen beschrieben. Die Zeichnungen zeigen:FurtherAdvantages, features and applications of the invention will bebelow with reference to the embodimentsdescribed with reference to the drawings. The drawings show:
Ausführungsbeispieleembodiments
Einfluss von Acylphloroglucinolen aufdie Aktivitätder mPGES-1Influence of Acylphloroglucinolen onthe activitythe mPGES-1
A549Zellen wurden mit Interleukin-1β (1 ng/ml)für 72Stunden inkubiert. Nach Ernte und Zellzahlbestimmung wurden diepelletierten Zellen auf Trockeneis/Ethanol schockgefroren, durchZugabe von 1 ml Homogenisierungspuffer (4°C) wieder aufgetaut und mittelsUltraschall homogenisiert. Nach Zentrifugation (10.000 g für 10 minbei 4°C)wurde der erhaltene Überstandbei 174.000 g und 4°Cfür 1 hStunde zentrifugiert um Mikrosomen zu gewinnen. Das Pellet (Mikrosomen)wurde im Homogensierungspuffer gelöst und mit den Testsubstanzen(Hyperforin, Myrtucommulon und Derivate bzw. DMSO) für 10 minbei 4°Cin 96-well Platten vorinkubiert. Dann wurde PGH2 alsSubstrat zugegeben und die Reaktion nach 1 min bei 4°C mittelsStopplösung (enthält u. a.Fe2+, Citronensäure und 11-β-PGE2 als Standard)beendet. Ein Ansatz wird bereits vor Reaktionsbeginn mit der Stopplösung versetztum den Gehalt an PGE2 in der PGH2-Lösungzu ermitteln. Nach Festphasenextraktion (RP-18-Säulen und Acetonitril als Elutionsmittel)wurde die Probe mittels HPLC (RP-18, UV-Detektion bei 190 nm) analysiert.A549 cells were incubated with interleukin-1β (1 ng / ml) for 72 hours. After harvesting and cell count determination, the pelleted cells were flash-frozen on dry ice / ethanol, thawed again by adding 1 ml of homogenization buffer (4 ° C.) and homogenized by means of ultrasound. After centrifugation (10,000 g for 10 min at 4 ° C), the resulting supernatant was centrifuged at 174,000 g and 4 ° C for 1 h to obtain microsomes. The pellet (microsomes) was dissolved in Homogensierungspuffer and preincubated with the test substances (hyperforin, myrtucommulone and derivatives or DMSO) for 10 min at 4 ° C in 96-well plates. Then PGH2 was added as a substrate and the reaction after 1 min at 4 ° C by means of stop solution (contains, inter alia, Fe2+ , citric acid and 11-β-PGE2 as standard) ended. An approach is added before the start of the reaction with the stop solution to determine the content of PGE2 in the PGH2 solution. After solid phase extraction (RP-18 columns and acetonitrile as eluent), the sample was analyzed by HPLC (RP-18, UV detection at 190 nm).
Eszeigt sich, dass die Vorinkubation der mikrosomalen Fraktion vonInterleukin-1β-stimulierten A549Zellen zu einer potenten Hemmung der mPGES-1 Aktivität führt, indem3 μM Myrtucommulon diePGE2-Synthese aus PGH2 zuca. 74% hemmt, der IC50-Wert liegt bei ca.1 μM (
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