Gegenstandder vorliegenden Erfindung ist ein transdermales therapeutischesSystem umfassend wenigstens ein Opioid und wenigstens ein Antiemetikum,vorzugsweise in Form eines Pflasters.objectThe present invention is a transdermal therapeuticSystem comprising at least one opioid and at least one antiemetic,preferably in the form of a plaster.
Zurtransdermalen Verabreichung von pharmakologischen Wirkstoffen werdensogenannte transdermale therapeutische Systeme, vorzugsweise inForm eines Pflasters, verwendet. Diese sind in der Lage, einen Wirkstoff über dieHaut mit einer bestimmten Geschwindigkeit für einen festgelegten Zeitraumkontinuierlich an einen menschlichen oder tierischen Organismusabzugeben. In der Therapie haben sich transdermale, therapeutischeSysteme besonders fürdie Verabreichung von systemisch wirksamen pharmakologischen Wirkstoffen,darunter auch Analgetika, bewährt,da sie eine schmerzlose, bequeme und einfache Verabreichung einesWirkstoffs an einen Patienten übereinen längerenZeitraum ermöglichen,so dass dessen Bereitschaft bei der Einhaltung der Therapie im Vergleichzu anderen Darreichungsformen größer ist.totransdermal administration of pharmacological agentsso-called transdermal therapeutic systems, preferably inShape of a plaster, used. These are able to have an active ingredient over theSkin at a certain speed for a set period of timecontinuously to a human or animal organismleave. In therapy, transdermal, therapeuticSystems especially forthe administration of systemically active pharmacologically active substances,including analgesics, proven,as it gives a painless, convenient and easy administration of aDrug to a patient abouta longer oneAllow periodso that its willingness to comply with the therapy in comparisonto other dosage forms is greater.
Allerdingsist die Anwendung von transdermalen, therapeutischen Systemen zurVerabreichung von Analgetika, insbesondere die Anwendung von opioidhaltigentransdermalen, therapeutischen Systemen, für den Patienten mit einer VielzahlunerwünschterNebenwirkungen verbunden. Die Patienten klagen vielfach über Übelkeit,Schwitzen, Schwindel, Müdigkeit,Kopfschmerzen, Sedierung und/oder Verstopfung. Die Übelkeitkann dabei als Symptom auftreten oder einem Erbrechen vorausgehen.Durch diese Nebenwirkungen sinkt die Akzeptanz der Therapie beimPatienten dramatisch, was dazu führenkann, dass der Patient die Therapie nur unter erheblichen Belastungenfortsetzen kann oder diese sogar unterbricht.Indeedis the application of transdermal therapeutic systems toAdministration of analgesics, in particular the use of opioid-containingtransdermal, therapeutic systems, for the patient with a varietyundesirableSide effects associated. Patients often complain of nausea,Sweating, dizziness, fatigue,Headache, sedation and / or constipation. The sicknessmay appear as a symptom or precede vomiting.Due to these side effects the acceptance of the therapy decreasesPatients dramatically what cause itThat can be the patient's therapy only under considerable stresscontinue or even interrupt it.
DasProblem mit den Nebenwirkungen verschärft sich vor allem dann, wenndie Schmerzen schnell gemildert werden sollen, da in einem solchen Fallbevorzugt eine größere Mengeeines Opioids verabreicht wird, was wiederum in erhöhtem Ausmaß zu denvorstehend erwähnten,unerwünschtenNebenwirkungen führenkann.TheProblem with the side effects gets worse especially ifThe pain should be alleviated quickly, as in such a casepreferably a larger amountof an opioid, which in turn is more pronouncedmentioned above,undesirableCause side effectscan.
Ausdem Stand der Technik (US 2004/0126416) ist bekannt, dass Nebenwirkungen, diebei der Behandlung von chronischen Schmerzen mit Opioiden, insbesonderemit Buprenorphin, auftreten durch eine therapiegemäße Erhöhung derOpioiddosis erheblich verringert werden können und dabei der chronischeSchmerz schnell gelindert wird. Zur Erhöhung der Dosis müssen vondem Patienten in einem bestimmten zeitlichen Abstand unterschiedlichetransdermale, therapeutische Systeme verwendet werden. Nachteiligist dabei, dass durch die notwendige Einhaltung eines solchen Therapieschemas eineeinfache Verabreichung an den Patienten nicht mehr gegeben ist.Unter Umständenkann es bei älterenoder verwirrten Patienten zu Unsicherheiten über die nach dem TherapieschemabenötigteDosis oder den Zeitpunkt der jeweiligen Anwendung kommen, so dasswegen einer nicht ordnungsgemäßen Einhaltungdes Therapieschema Schmerzen wieder auftreten können.Outthe prior art (US 2004/0126416) is known that side effects, thein the treatment of chronic pain with opioids, in particularwith buprenorphine, occur due to a therapeutic increase in theOpioid dosage can be significantly reduced while keeping the chronicPain is relieved quickly. To increase the dose must be fromthe patient different at a certain time intervaltransdermal, therapeutic systems are used. adverselyis that by the necessary compliance with such a therapeutic regimen asimple administration to the patient is no longerIn certain circumstancesit can be olderor confused patients to uncertainties about the after the therapy regimenneededDose or the time of each application come, sobecause of improper complianceof the therapy regimen pain can recur.
DieAufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein System zurtransdermalen Verabreichung von opioidhaltigen Analgetika zur Verfügung zustellen, bei dem die Häufigkeitund/oder die Schwere unerwünschterNebenwirkungen bei der Schmerzbekämpfung, insbesondere bei einer schnellenSchmerzbekämpfung,durch wiederholte Anwendung dieses Systems verringert wird.TheObject of the present invention was therefore to provide a system fortransdermal administration of opioid-containing analgesicsplace at which the frequencyand / or the severity of undesirableSide effects in pain relief, especially in a fastPain reliefis reduced by repeated use of this system.
Überraschenderweisewurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäße Aufgabe durch das zur Verfügung stelleneines transdermalen, therapeutischen Systems umfassend wenigstensein Opioid und wenigstens ein Antiemetikum gelöst wird.Surprisinglyhas now found that the object of the invention by the providea transdermal therapeutic system comprising at leastan opioid and at least one antiemetic is released.
Ineiner bevorzugten Ausführungsformist das Opioid ein μ-, κ- oder δ-Opioidrezeptor-Agonist, besondersbevorzugt ein μ-Opioidrezeptor-Agonist.Ina preferred embodimentFor example, the opioid is a μ, κ or δ opioid receptor agonist, especiallypreferably a μ-opioid receptor agonist.
Vorzugsweiseist das Opioid ein transdermal verabreichungsbares Opioid ausgewählt ausder Gruppe umfassend Buprenorphin, Sulfentanil, Hydromorphon, Morphin,Fentanyl, Dextropropoxyphen, Ethylmorphin, Meptazinol, Nalbuphin,Pethidin, Tilidin, Butorphanol, Dextromoramid, Dezocin, Ketobemidon,Oxymorphon, Pentazocin, Diacetylmorphin, Oxycodon, Alfentanil, Remifentanyl,Phenoperidin, Anileridin, Diamorphin, Piritramid, Benzitramid, Methadon,Phenazocin, (1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol,(2R,3R)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol,(1RS, 3RS, 6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexan-1,3-diol, (1R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol und derenphysiologisch verträglichenSalze.PreferablyFor example, the opioid is selected from a transdermally administrable opioidthe group comprising buprenorphine, sulfentanil, hydromorphone, morphine,Fentanyl, dextropropoxyphene, ethylmorphine, meptazinol, nalbuphine,Pethidine, tilidine, butorphanol, dextromoramide, decocin, ketobemidone,Oxymorphone, pentazocine, diacetylmorphine, oxycodone, alfentanil, remifentanyl,Phenoperidine, anileridine, diamorphine, piritramide, benzitramide, methadone,Phenazocine, (1R, 2R) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) -phenol,(2R, 3R) -1-dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl) -2-methyl-pentan-3-ol,(1RS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexane-1,3-diol, (1R, 2R) -3- (2-dimethylaminomethyl-cyclohexyl) -phenol and theirphysiologically compatibleSalts.
Gansbesonders bevorzugt ist wenigstens ein transdermal zu verabreichendesOpioid ausgewähltaus der Gruppe umfassend Buprenorphin, Sulfentanil, Alfentanil,Hydromorphon, Morphin und Fentanyl.gooseparticularly preferred is at least one transdermally administeredOpioid selectedfrom the group comprising buprenorphine, sulfentanil, alfentanil,Hydromorphone, morphine and fentanyl.
DieOpioide, ggf. in Form ihrer Ether-, Ester- oder Amide, können jeweilsals reines Stereoisomer, insbesondere Enantiomer oder Diastereomer,Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondereder Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oderjeweils in Form entsprechender physiologisch verträglicherSalze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate vorliegen.The opioids, optionally in the form of their ether, ester or amides, may each be in the form of a pure stereoisomer, in particular enantiomer or diastereomer, racemates or in the form of a mixture of stereoisomes ren, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding physiologically acceptable salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
Alsgeeignete physiologisch verträglicheSalze seien beispielhaft genannt die durch Umsetzung der freienBasen des jeweiligen Opioids mit einer anorganischen oder organischenSäure,vorzugsweise mit Salzsäure,Bromwasserstoffsäure,Schwefelsäure,Phosphorsäure,Methansulfonsäure,p-Toluolsulfonsäure,Kohlensäure,Ameisensäure,Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oderAsparaginsäure,oder durch Umsetzung der freien Base des jeweiligen Opioids mitder freien Säureoder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z.B. Saccharin, Cyclamatoder Acesulfam erhaltenen Salze. Als weitere physiologisch verträgliche Salzeseien beispielhaft die durch Umsetzung der freien Säuren desjeweiligen Opioids mit einer geeigneten Base erhaltenen Salze genannt.Beispielhaft seien die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oderAmmoniumsalze [NHxR4–x]+, worin x = 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und Rfür einenlinearen oder verzweigten C1–4-Alkyl-Rest steht,genannt. Besonders bevorzugt sind die entsprechenden Chloride derOpioide.Examples of suitable physiologically acceptable salts which may be mentioned are those which react the free bases of the respective opioid with an inorganic or organic acid, preferably with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, carbonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid. Tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid or aspartic acid, or by reaction of the free base of the respective opioid with the free acid or a salt of a sugar substitute, such as saccharin, cyclamate or acesulfame obtained salts. Other physiologically acceptable salts which may be mentioned by way of example are the salts obtained by reacting the free acids of the particular opioid with a suitable base. By way of example, the alkali metal salts, alkaline earth metal salts or ammonium salts [NHx R4-x ]+ , wherein x = 0, 1, 2, 3 or 4 and R is a linear or branched C1-4 alkyl radical may be mentioned. Particularly preferred are the corresponding chlorides of the opioids.
Ineiner bevorzugten Ausführungsformwird als transdermal verabreichbares Antiemetikum wenigstens einNeurokinin-1-Rezeptor-Antagonist (NK1-Antagonist),wenigstens ein Dopamin-Rezeptor-Antagonist (D2-Antagonist),wenigstens ein 5-Hydroxytryptamin-Rezeptor-Antagonist(5-HT3-Antagonist), wenigstens ein Muscarin-Rezeptor-Antagonist (M-Antagonist),wenigstens ein Histamin-Rezeptor-Antagonist (H1-,H2-Antagonist), wenigstens ein Alpha-Rezeptor-Antagonist(Alphai-, Alpha2- Antagonist), wenigstensein Nikotin-Rezeptor-Antagonist oder eine Mischung wenigstens zweider genannten Antagonisten eingesetzt.In a preferred embodiment, the at least one neurokinin-1 receptor antagonist (NK1 antagonist), at least one dopamine receptor antagonist (D2 antagonist), at least one 5-hydroxytryptamine receptor antagonist (5 -HT3 antagonist), at least one muscarinic receptor antagonist (M antagonist), at least one histamine receptor antagonist (H1 -, H2 -antagonist), at least one alpha receptor antagonist (Alphai -, Alpha2 -antagonist), at least one nicotinic receptor antagonist or a mixture of at least two of said antagonists.
Besondersbevorzugt wird als Antiemetikum wenigstens eine transdermal verabreichbareVerbindung ausgewähltaus der Gruppe umfassend Ketamine, NKi-Antagonisten, Butyrophenone,5-HT3-Antagonisten, Setrone, Phenothiazine,Antihistamenika, H2-Antagonisten, Anticholinergika,Benzamide, Adrenolytika, Yohmbine, Phenoxybenzamine, Alpha2-Antagonisten und Ganglien-Antagonistenund Mischungen von wenigstens zwei der genannten Verbindungen eingesetzt.At least one transdermally administrable compound selected from the group consisting of ketamines, NKi antagonists, butyrophenones, 5-HT3 antagonists, setrones, phenothiazines, antihistamines, H2 antagonists, anticholinergics, benzamides, adrenolytics, yohbines, is particularly preferably used as the antiemetic agent. Phenoxybenzamine, alpha2 antagonists and ganglia antagonists and mixtures of at least two of the compounds mentioned used.
Insbesonderewird als Antiemetikum wenigstens eine transdermal verabreichbarebzw. entsprechend formulierte Verbindung ausgewählt aus der Gruppe umfassendAprepitant, ein Benzamid, ein Phenothiazin, Butyrophenon, Ondansetron,Granisetron, Tropisetron, Dolasetron, Panolosetron, Azasetron, Ramosetron,Metoclopramid, Dimenhydrinat, Clonidin, Xylozin, Meclozin, Diphenhydramin,Triflupromazin, Haloperidol, Perphenazin, Domperidon, Scopolaminund Hyoscyamin sowie Mischungen von wenigstens zwei der genanntenVerbindungen eingesetzt.Especiallyis at least one transdermally administered as antiemeticor appropriately formulated compound selected from the group comprisingAprepitant, a benzamide, a phenothiazine, butyrophenone, ondansetron,Granisetron, tropisetron, dolasetron, panolosetron, azasetron, ramosetron,Metoclopramide, dimenhydrinate, clonidine, xylozine, meclocine, diphenhydramine,Triflupromazine, haloperidol, perphenazine, domperidone, scopolamineand hyoscyamine and mixtures of at least two of thoseConnections used.
DasAntiemetikum kann, wenn strukturell möglich, jeweils als reines Stereoisomer,insbesondere Enantiomer oder Diastereomer, Racemat oder in Formeiner Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomerenund/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweilsin Form entsprechender physiologisch verträglicher Salze, oder jeweilsin Form entsprechender Solvate vorliegen.TheAntiemetic, if structurally possible, may each be a pure stereoisomer,in particular enantiomer or diastereomer, racemate or in the forma mixture of stereoisomers, especially the enantiomersand / or diastereomers, in any mixing ratio, or eachin the form of appropriate physiologically acceptable salts, or in each casein the form of corresponding solvates.
Alsgeeignete physiologisch verträglicheSalze werden vorzugsweise die durch Umsetzung der freien Basen desjeweiligen Antiemetikums mit einer anorganischen oder organischenSäure,vorzugsweise mit Salzsäure,Bromwasserstoffsäure,Schwefelsäure,Phosphorsäure,Methansulfonsäure,p-Toluolsulfonsäure,Kohlensäure,Ameisensäure,Essigsäure,Oxasäure,Bernsteinsäure,Weinsäure,Mandelsäure,Fumarsäure,Milchsäure,Citronensäure,Glutaminsäureoder Asparaginsäure,oder durch Umsetzung der freien Base des jeweiligen Antiemetikums mitder freien Säureoder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z.B. Saccharin, Cyclamatoder Acesulfam erhaltenen Salze genannt. Als weitere physiologisch verträgliche Salzekommen vorzugsweise die durch Umsetzung der freien Säuren desjeweiligen Antiemetikums mit einer geeigneten Base erhaltenen Salzein Frage, wie z. B. Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oderAmmoniumsalze [NHxR4–x]+, worin x = 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und Rfür einenlinearen oder verzweigten C1–4-Alkyl-Rest steht.Suitable physiologically acceptable salts are preferably those obtained by reacting the free bases of the respective antiemetic with an inorganic or organic acid, preferably with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, carbonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid , Mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid or aspartic acid, or called by reaction of the free base of the respective antiemetic with the free acid or a salt of a sugar substitute, such as saccharin, cyclamate or acesulfame salts. As other physiologically acceptable salts are preferably obtained by reacting the free acids of the respective antiemetic with a suitable base salts, such as. Alkali metal salts, alkaline earth metal salts or ammonium salts [NHx R4-x ]+ , wherein x is 0, 1, 2, 3 or 4 and R is a linear or branched C1-4 alkyl radical.
Diezur Schmerzbekämpfungbenötigten Mengeneines Opioids und eine entsprechende Menge eines Antiemetikums sindvon einem Fachmann aufgrund der bekannten Faktoren wie Geschlecht, Alteroder Gewicht, aufgrund der Art und Schwere der Schmerzen und derAnwendungsdauer des transdermalen therapeutischen Systems bestimmbar,wobei er sich üblicherweisean den fürdas entsprechende Opioid verfügbarenFachinformationen („Summaryof product characteristics",SmPC) orientiert.Thefor pain reliefrequired quantitiesan opioid and a corresponding amount of an antiemeticfrom a professional due to known factors such as gender, ageor weight, due to the nature and severity of the pain and theDuration of application of the transdermal therapeutic system,where he usuallyto the forthe corresponding opioid availableSubject information ("Summaryof product characteristics ",SmPC).
Vorzugsweiseenthältdas System 5 bis 15 Gew.%, bevorzugt 8 bis 12 Gew.%, bezogen aufdas Gesamtgewicht des transdermalen therapeutischen Systems, wenigstenseines Opioids. Besonders bevorzugt wird die Menge des Opioids bzw.des Antiemetikums so eingestellt, dass jeder Wirkstoff bis zu seinerSättigungskonzentrationoder nur geringfügig daruntervorliegt, da bei dieser Konzentration die transdermale Abgabe begünstigt wird.Preferablycontainsthe system 5 to 15 wt.%, Preferably 8 to 12 wt.%, Based onthe total weight of the transdermal therapeutic system, at leastan opioid. Particularly preferred is the amount of the opioid orof the anti-emetic so adjusted that every drug up to hissaturation concentrationor only slightly belowis present, since at this concentration the transdermal delivery is favored.
Esist dem Fachmann geläufig,dass diese Konzentration von den weiteren Komponenten abhängt, wiez. B. von der Art des druckempfindlichen Klebstoffs, und durch einfacheRoutineversuche ermittelt werde kann.Itis familiar to the expert,that this concentration depends on the other components, such asz. B. on the type of pressure-sensitive adhesive, and by simpleRoutine tests can be determined.
Transdermaletherapeutische Systeme zur Applikation von Wirkstoffen sind demFachmann bekannt und eignen sich auch für die erfindungsgemäßen transdermalen,therapeutischen Systeme. Bei transdermalen, therapeutischen Systemenhandelt es sich vorzugsweise um spezifische Pflastersysteme, die über einenbestimmten Zeitraum kontinuierlich und kontrolliert einen Wirkstoff über dieHaut an einen menschlichen oder tierischen Organismus abgeben.transdermalTherapeutic systems for the application of active ingredients are theSkilled in the art and are also suitable for the transdermal,therapeutic systems. In transdermal, therapeutic systemsthey are preferably specific paving systems that have acertain period continuously and controls an active ingredient over theGive off skin to a human or animal organism.
Ineinem transdermalen therapeutischen System können die Wirkstoffe in einerMatrix verteilt oder in einem Reservoir vorliegen. Dabei ist essowohl in der Matrix- als auch in der Reservoir-Ausführung möglich, dieWirkstoffe flüssig,halbfest oder fest oder als entsprechende Wirkstoffformulierungenzu verwenden.Ina transdermal therapeutic system, the active ingredients in oneMatrix distributed or present in a reservoir. That's itpossible both in the matrix and in the reservoir execution, theActive ingredients liquid,semi-solid or solid or as appropriate drug formulationsto use.
Bevorzugtliegt das erfindungsgemäße transdermale,therapeutische System in Form eines Pflasters vor, das vorzugsweise
eineDeckschicht a),
eine wirkstoffhaltige Schicht b) und eine Klebstoffschichtc)
und
eine abziehbare Schutzschicht d) aufweist.Preferably, the transdermal therapeutic system according to the invention is in the form of a plaster, preferably
a cover layer a),
an active substance-containing layer b) and an adhesive layer c)
and
a peelable protective layer d).
Ineiner bevorzugten Ausführungbilden die wirkstoffhaltige Schicht b) und die Klebstoffschichtc) eine Schicht. Vorzugsweise liegt das Opioid und das Antiemetikumin derselben Schicht vor, besonders bevorzugt in unterschiedlichenBereichen. Es ist auch möglich,dass das Opioid und das Antiemetikum in unterschiedlichen Schichtenvorliegen. Dazu kann das Opioid in der wirkstoffhaltigen Schichtb) und das Antiemetikum in der Klebstoffschicht c) vorliegen oderumgekehrt, wobei es auch möglichist, dass das Opioid und das Antiemetikum in unterschiedlichen Bereichenangeordnet sind.Ina preferred embodimentform the active substance-containing layer b) and the adhesive layerc) a layer. Preferably, the opioid and the antiemeticin the same layer, more preferably in differentAreas. It is also possible,that the opioid and the antiemetic in different layersavailable. For this, the opioid in the active ingredient-containing layerb) and the antiemetic in the adhesive layer c) are present orvice versa, although it is possibleis that the opioid and the antiemetic in different areasare arranged.
Ineiner weiteren bevorzugten Ausführung weistdas Pflaster wenigstens eine Deckschicht a), wenigstens ein wirkstoffhaltigesReservoir e), das vorzugsweise das Opioid und das Antiemetikum aufweist,eine Klebstoffschicht c) und eine abziehbare Schutzschicht d) auf.Inanother preferred embodimentthe plaster at least one cover layer a), at least one active substance-containingReservoir e), which preferably contains the opioid and the antiemetic,an adhesive layer c) and a peelable protective layer d).
Ineiner ebenfalls bevorzugten Ausführungsformweist das Reservoir e) die Opioid-Komponente und die Klebstoffschichtc) die Antiemetikum-Komponente auf oder umgekehrt, wobei die wirkstoffhaltigen Bereichenicht flächendeckendangeordnet sind. Zusätzlichkann das Reservoir und/oder die Klebstoffschicht c) noch jeweilseinen Anteil der anderen Wirkstoffkomponente enthalten.Ina likewise preferred embodimentthe reservoir e) has the opioid component and the adhesive layerc) the antiemetic component or vice versa, wherein the drug-containing areasnot nationwideare arranged. additionallythe reservoir and / or the adhesive layer c) can still eachcontain a proportion of the other active substance component.
Darüber hinauskann das Pflaster eine Deckschicht a), eine wirkstoffhaltige Schichtb), in der das Reservoir e) angeordnet ist, eine Klebstoffschichtc) und eine abziehbare Schutzschicht d) aufweisen, wobei das Reservoirdas Opioid und die wirkstoffhaltige Schicht des Antiemetikums oderdas Reservoir das Antiemetikum und die wirkstoffhaltige Schichtdas Opioid enthalten kann.FurthermoreFor example, the plaster can be a cover layer a), an active substance-containing layerb), in which the reservoir e) is arranged, an adhesive layerc) and a peelable protective layer d), wherein the reservoirthe opioid and the drug-containing layer of the antiemetic orthe reservoir the antiemetic and the drug-containing layermay contain the opioid.
Vorzugsweiseist die Deckschicht a) fürdas Opioid und das Antiemetikum undurchlässig. Undurchlässig bedeutet,dass die Deckschicht a) zumindest in dem Bereich, in dem die wirkstoffhaltige Schichtb) vorliegt, fürdas Opioid und das Antiemetikum undurchlässig ist. Ist die Deckschichta) selbst nicht wirkstoffundurchlässig, so kann vorzugsweise zwischender wirkstoffhaltigen Schicht b) und/oder dem Reservoir e) und derDeckschicht a) eine Sperrschicht angeordnet sein.Preferablyis the topcoat a) foropioid and antiemetic impermeable. Impermeable meansthat the cover layer a) at least in the region in which the active substance-containing layerb), forthe opioid and the antiemetic are impermeable. Is the topcoata) itself not active substance impermeable, so may preferably betweenthe active substance-containing layer b) and / or the reservoir e) and theCover layer a) be arranged a barrier layer.
DieDeckschicht a) besteht vorzugsweise aus einem flexiblen, dehnbaren,atmungsaktiven, strapazierfähigenMaterial und kann gefärbt,beispielsweise hautfarben, sein. Die Deckschicht a) weist vorzugsweiseeine solche Dicke auf, dass das transdermale, therapeutische Systemeine ausreichende Stabilitätaufweist. Vorzugsweise basiert die Deckschicht a) auf wenigstenseinem Material ausgewähltaus der Gruppe umfassend Polyester, besonders bevorzugt Polyethylenterephthalate;Polyolefine, besonders bevorzugt Polyethylene, Polypropylene oderPolybutylene; Polycarbonate; Polyethylenoxide; Polyurethane; Polystyrole;Polyamide; Polyimide; Polyvinylacetate; Polyvinylchloride; Polyvinylidenchloride;Copolymere aus Acrylnitril und/oder Butadien und/oder Styrol, besondersbevorzugt Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymer, deren Mischungen, Papierund Textilien. Bei Bedarf kann die Deckschicht a) ebenfalls metallisiertsein oder aus einer Schichtfolge umfassend eine Schicht basierend aufden vorstehend, genannten Materialien und eine Metallfolie, bevorzugteine Metallfolie aus Aluminium, bestehen.TheCover layer a) is preferably made of a flexible, stretchable,breathable, durableMaterial and can be dyed,for example, skin color, be. The cover layer a) preferably hassuch a thickness on that the transdermal, therapeutic systemsufficient stabilityhaving. Preferably, the cover layer a) is based on at leasta material selectedfrom the group comprising polyesters, more preferably polyethylene terephthalates;Polyolefins, more preferably polyethylenes, polypropylenes orPolybutylene; polycarbonates; Polyethylene oxides; polyurethanes; polystyrenes;polyamides; polyimides; polyvinyl acetates; polyvinyl chlorides; polyvinylidene;Copolymers of acrylonitrile and / or butadiene and / or styrene, especiallypreferably acrylonitrile-butadiene-styrene terpolymer, their mixtures, paperand textiles. If necessary, the cover layer a) also metallizedor from a sequence of layers comprising a layer based onthe aforementioned materials and a metal foil are preferreda metal foil made of aluminum.
Diewirkstoffhaltige Schicht b) kann auf lipophilen oder hydrophilenPolymeren basieren. Hydrophile matrixbildende Schichten können wasserhaltig sein,wobei es sich in einem solchen Fall vorzugsweise um Gele handelt.Vorzugsweise basiert die matrixbildende Schicht b) auf wenigstenseinem Polymer ausgewähltaus der Gruppe umfassend Cellulose-Derivate, besonders bevorzugtHydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Celluloseether;Polyethylene; Polyvinylchloride; Polyvinylidenchloride; Polypropylene;Polyurethane; Polycarbonate; Polyacrylsäureester; Polyacrylate; Polymethacrylate;Polyvinylalkohole; Polyvinylpyrrolidone; Polyethylenterephthalate;Polytetrafluorethylene; Ethylen- Propylen-Copolymere;Ethylen-Ethylacrylat-Copolymere; Ethylen-Vinylacetat-Copolymere; Ethylen-Vinylalkohol-Copolymere;Ethylen-Vinyloxyethanol-Copolymere; Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymere;Vinylpyrrolidon-Ethylen-Vinylacetat-Copolymere; Kautschuk; synthetischeHomo-, Co- oder Blockpolymere aus Styrol und/oder Butadien; Silikone;Silkon-Derivate, besonders bevorzugt Siloxan-Methacrylat-Copolymere, und derenMischungen. Besonders bevorzugt sind Polyacrylate.The active substance-containing layer b) can be based on lipophilic or hydrophilic polymers. Hydrophilic matrix-forming layers can be hydrous, in which case they are preferably gels. The matrix-forming layer b) is preferably based on at least one polymer selected from the group comprising cellulose derivatives, particularly preferably hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose ethers; Polyethylene; polyvinyl chlorides; polyvinylidene; Polypropylene; polyurethanes; polycarbonates; polyacrylate; polyacrylates; polymethacrylates; polyvinyl alcohols; Polyvinylpyrro pyrrolidones; Polyethylene terephthalate; polytetrafluoroethylene; Ethylene-propylene copolymers; Ethylene-ethyl acrylate copolymers; Ethylene-vinyl acetate copolymers; Ethylene-vinyl alcohol copolymers; Ethylene-vinyloxyethanol copolymers; Vinyl chloride-vinyl acetate copolymers; Vinylpyrrolidone-ethylene-vinyl acetate copolymers; Rubber; synthetic homo-, co- or block polymers of styrene and / or butadiene; silicones; Silkon derivatives, more preferably siloxane-methacrylate copolymers, and mixtures thereof. Particularly preferred are polyacrylates.
Ineiner bevorzugten Ausführungweisen die Schicht b) und/oder die Klebstoffschicht c) wenigstenseinen druckempfindlichen Klebstoff auf. Dieser Klebstoff ist vorzugsweisehautverträglichund hypoallergen. Vorzugsweise bewirkt er eine ausreichende Haftungdes transdermalen therapeutischen Systems auf der Haut des Patientenfür einenZeitraum bis zu 8 Tagen, besonders bevorzugt bis zu 5 Tagen. Vorzugsweiseist der druckempfindliche Klebstoff ein Klebstoff ausgewählt ausder Gruppe umfassend Polyacrylate, Polyvinylether, Polyisobutylene,Polyurethane, Styrol-Isopren-Copolymere,Butadien-Styrol-Copolymere, Silikone, Kautschuke und Harze. Als geeignetePolyacrylate seien beispielhaft Polymerisate von Acrylaten, Methacrylaten,Alkylacrylaten und/oder Alkylmethacrylaten ggf. mit weiteren ungesättigtenMonomeren wie Acrylamid, Dimethylacrylamid, Diemethylaminoethylacrylat,Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Methoxyethylacrylat, Methoxyethylmethacrylat,Acrylnitril und/oder Vinylacetat genannt.Ina preferred embodimenthave the layer b) and / or the adhesive layer c) at leasta pressure-sensitive adhesive. This adhesive is preferredskin-friendlyand hypoallergenic. Preferably, it causes sufficient adhesionof the transdermal therapeutic system on the patient's skinfor onePeriod up to 8 days, more preferably up to 5 days. PreferablyFor example, the pressure-sensitive adhesive is an adhesive selected fromthe group comprising polyacrylates, polyvinyl ethers, polyisobutylenes,Polyurethanes, styrene-isoprene copolymers,Butadiene-styrene copolymers, silicones, rubbers and resins. As appropriatePolyacrylates are exemplary polymers of acrylates, methacrylates,Alkyl acrylates and / or alkyl methacrylates optionally with further unsaturatedMonomers such as acrylamide, dimethylacrylamide, dimethylaminoethyl acrylate,Hydroxyethyl acrylate, hydroxypropyl acrylate, methoxyethyl acrylate, methoxyethyl methacrylate,Called acrylonitrile and / or vinyl acetate.
Vorzugsweiseliegt der druckempfindliche Klebstoff in der wirkstoffhaltigen Schichtb) vor. Zur Herstellung der Schicht b) wird der druckempfindlicheKlebstoff vorzugsweise mit den vorstehend aufgeführten Materialien in bekanntenMengen gemischt und zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Schichtbereichswenigstens ein Opioid und/oder eine wenigstens ein Antiemetikumgegebenenfalls in einem Reservoir hinzugefügt. Nach dem Auftrag auf die Schutzschichtd) kann die Schicht b), wenn nötig, auchnoch vernetzt werden. Das in der Schicht b) vorliegende Opioid und/oderdas Antiemetikum kann im flüssigen,halbfesten oder festen, dispergierten Zustand vorliegen oder alsentsprechende Formulierung unter Hinzufügung der üblichen Hilfsstoffe als Wirkstoffformulierungeingearbeitet sein.Preferablythe pressure-sensitive adhesive is in the active substance-containing layerb) before. For the preparation of the layer b) is the pressure-sensitiveAdhesive preferably with the materials listed above in knownQuantities mixed and for the production of a drug-containing layer areaat least one opioid and / or at least one antiemeticif necessary added in a reservoir. After the order on the protective layerd) layer b), if necessary, can alsostill be networked. The opioid present in layer b) and / orthe antiemetic can be found in liquid,semi-solid or solid, dispersed state or ascorresponding formulation with the addition of the usual excipients as active ingredient formulationbe incorporated.
DieSchicht b) kann vorzugsweise wenigstens ein Lösungsmittel ausgewählt ausder Gruppe umfassend Wasser, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin,Ethylacetat, Acetylacetonat, Heptan und Hexan, vorzugsweise im Reservoir,aufweisen.TheLayer b) may preferably at least one solvent selected fromthe group comprising water, ethanol, n-propanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol,Ethyl acetate, acetylacetonate, heptane and hexane, preferably in the reservoir,exhibit.
Soferndas transdermale, therapeutische System keine durchgehende Klebstoffschichtc) aufweist, kann es auch so gestaltet sein, daß es nur in den Randzonen derSchicht b), die vorzugsweise kein Opioid und/oder Antiemetikum enthalten,einen druckempfindlichen Klebstoff aufweist.Providedthe transdermal therapeutic system does not have a continuous layer of adhesivec), it may also be designed so that it only in the peripheral zones ofLayer b), which preferably contain no opioid and / or antiemetic,having a pressure sensitive adhesive.
Als übliche Hilfsstoffekann das transdermale, therapeutische System in der Schicht b) und/oder derKlebstoffschicht c) und/oder im Reservoir wenigstens eine hautperrneationsförderndeSubstanz aufweisen. Diese Substanzen verstärken bzw. erleichtern den Transportder eingesetzten Opioide und Antiemetika und können mit diesen gemischt oderdavon separiert vorliegen. Als hautpermeationsfördernde Substanzen können vorzugsweisePolyethylenglykole und Tenside verwendet werden.As usual auxiliariesFor example, the transdermal therapeutic system in layer b) and / or theAdhesive layer c) and / or in the reservoir at least one HautperrneationsförderndeHave substance. These substances enhance or facilitate transportthe opioids and antiemetics used and can be mixed with these orseparated therefrom. As skin permeation promoting substances may preferablyPolyethylene glycols and surfactants are used.
Ebenfallsbevorzugt kann das transdermale, therapeutische System wenigstenseinen Weichmacher aufweisen. Als Weichmacher eignen sich vorzugsweisehöherealiphatische Alkohole, wie Dedecanol, Undecanol und Octanol, Estervon aliphatischen Carbonsäurenmit polyethoxylierten Alkoholen, Diester von aliphatischen Dicarbonsäuren wie Adipinsäure, mittelkettigeTriglyceride von Caprylsäureund/oder Caprisäure,Kokosfett, mehrwertige Alkohole wie 1,2-Propandiol, Ester von mehrwertigen Alkoholenwie Glycerin mit Lävulinsäure oderCaprylsäure,aliphatische Carbonsäuren,beispielsweise Lävulinsäure, undveretherte mehrwertige Alkohole.Alsopreferably, the transdermal therapeutic system may be at leasthave a plasticizer. As plasticizers are preferably suitablehigheraliphatic alcohols, such as dedecanol, undecanol and octanol, estersof aliphatic carboxylic acidswith polyethoxylated alcohols, diesters of aliphatic dicarboxylic acids such as adipic acid, medium-chainTriglycerides of caprylic acidand / or capric acid,Coconut fat, polyhydric alcohols such as 1,2-propanediol, esters of polyhydric alcoholslike glycerin with levulinic acid orcaprylic,aliphatic carboxylic acids,for example, levulinic acid, andetherified polyhydric alcohols.
Ineiner weiteren bevorzugten Ausführung kanndas transdermale, therapeutische System Konservierungsmittel und/oderAntioxidantien enthalten. Als Antioxidantien eignen sich vorzugsweiseVitamin E, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat,Kalium- und Natriumcitrat, und als Chelatbildner Dinatriumethylendiamintetraessigsäure.InAnother preferred embodimentthe transdermal, therapeutic system preservative and / orContains antioxidants. As antioxidants are preferablyVitamin E, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, ascorbic acid, ascorbyl palmitate,Potassium and sodium citrate, and as chelating agent disodium ethylenediaminetetraacetic acid.
Ebenfallsbevorzugt kann das transdermale, therapeutische System Lösungsvermittlerenthalten. Als Lösungsvermittlereignen sich vorzugsweise Tenside, Detergentien, N-Methyl-2-pyrrolidon,Laurylpyrrolidon, Triethanolamin, Triacetin, Diethylenglykolmonomethylether,Derivate von Fettsäurenoder Fettalkoholen, beispielsweise Oleylacetat, und niedermolekulare,mehrwertige Alkohole, beispielsweise Propylenglykol und Glycerin.Alsopreferably, the transdermal, therapeutic system solubilizercontain. As a solubilizerare preferably surfactants, detergents, N-methyl-2-pyrrolidone,Lauryl pyrrolidone, triethanolamine, triacetin, diethylene glycol monomethyl ether,Derivatives of fatty acidsor fatty alcohols, for example oleyl acetate, and low molecular weight,polyhydric alcohols, for example, propylene glycol and glycerin.
Ineiner bevorzugten Ausführungist die Schicht b) oder die Klebstoffschicht c) vorzugsweise über dengesamten klebefähigenBereich mit einer abziehbaren Schutzschicht d) bedeckt. Die abziehbareSchutzschicht d) basiert vorzugsweise auf wenigstens einem Materialausgewähltaus der Gruppe umfassend Polyester, Polypropylene, Polyvinylchloride,Aluminium und Papier und weist auf der zur matrixbildenden Schichtb) bzw. Klebstoffschicht c) liegenden Seite eine Beschichtung basierendauf Silikonen und/oder Polyethylen und/oder Fluorsilikonen und/oderPolytetrafluorethylen auf.In a preferred embodiment, the layer b) or the adhesive layer c) is preferably covered over the entire adhesive range with a peelable protective layer d). The peelable protective layer d) is preferably based on at least one material selected from the group comprising polyesters, polypropylenes, polyvinyl chlorides, aluminum and paper and has a coating based on silicones and / or polyethylene on the side forming the matrix-forming layer b) or adhesive layer c) and / or fluorosilicones and / or polytetrafluoroethylene.
Ebenfallsbevorzugt kann das Opioid und/oder das Antiemetikum in der Schichtb) in einem Reservoir e) vorliegen. Die darin enthaltende Formulierungkann vorzugsweise zusätzlichStabilisatoren, Emulgatoren, Verdickungsmittel und/oder übliche Membransystem-bzw. Reservoirpflaster-Hilfsmittel enthalten. Als Stabilisatoren,Emulgatoren und Verdickungsmittel werden die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffeverwendet. Die bevorzugt verwendeten Verdickungsmittel sind Vaseline, Ölsäureoleylester (Cetiol®),Komplexemulgatorgele (Lanettewachs ASS, Lanette® N),halbsynthetische Fette (Softisan), hochdisperses Siliciumdioxid(Aerosil®)und/oder Bentonit (Veegum®, Volclay®, Ben-A-Gel).Als Gelbildner und damit ebenfalls Verdickungsmittel können bevorzugtMethylcellulose (Methocel®, Tylose® MW,Tylose® MB),Hydroxypropylcellulose (Klucel), Hydroxyethylcellulose (Ethoxose),Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel® E,Methocel® K),Polyacrylsäure(Carbopol®),Carboxyvinylpolymer, Carbomer-Copolymer, Natrium-Plyoxilat, Carboxymethylcelluloseoder ein Gemisch aus wenigstens zwei der genannten Verbindungen.Als Hilfsmittel enthält dasReservoir e) vorzugsweise hautpermeationsfördernde Substanzen. Das Reservoire) kann vorzugsweise ebenfalls auch ein Vlies, Gewebe, Papier oder Watteals Trägerder aktiven Bestandteile enthalten.Also preferably, the opioid and / or the antiemetic may be present in the layer b) in a reservoir e). The formulation contained therein may preferably additionally contain stabilizers, emulsifiers, thickeners and / or customary membrane system or reservoir plaster adjuvants. Stabilizers, emulsifiers and thickeners used are the auxiliaries known to the person skilled in the art. The thickeners preferably used are petroleum jelly, oleyl oleate (Cetiol®), Komplexemulgatorgele (Lanettewachs ASS, Lanette® N), semi-synthetic oils and fats (Softisan), colloidal anhydrous silica (Aerosil®) and / or bentonite (Veegum®, Volclay®, Ben-A- Gel). As a gelling agent and also thickening agents may preferably methylcellulose (Methocel®, Tylose® MW, Tylose® MB), hydroxypropyl cellulose (Klucel), hydroxyethyl cellulose (Ethoxose), hydroxypropylmethylcellulose (Methocel® E, Methocel® K), polyacrylic acid (Carbopol®), carboxyvinyl , Carbomer copolymer, sodium plyoxilate, carboxymethylcellulose or a mixture of at least two of said compounds. As an adjuvant, the reservoir e) preferably contains substances promoting skin permeation. The reservoir e) may preferably also contain a nonwoven, tissue, paper or wadding as a carrier of the active ingredients.
DasReservoir wird zur Hautapplikation gerichtet von eine Membran umschlossen,die vorzugsweise auf wenigstens einem Polymer ausgewählt ausder Gruppe umfassend Polyethylene, Polypropylene, Polyvinylacetate,Polyamide, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere,Polyethylenterephthalate und Silikone basiert. Das Reservoir e)kann vorzugsweise zwischen der Deckschicht a) und der Klebstoffschichtc) angeordnet oder in der Schicht b), die mit der Klebstoffschichtc) vereinigt ist, eingebettet sein. Als Klebstoffe eignen sich dievorstehend aufgeführtendruckempfindlichen Klebstoffe. Das Reservoir e) enthält wenigstensein Opioid und/oder wenigstens ein Antiemetikum vorzugsweise alsLösung,die durch die das Reservoir umschließende Membran ungehindert diffundierenkönnen.Als Lösungsmittelsind solche Lösungsmittelgeeignet, in denen sich ein Opioid und/oder ein Antiemetikum ausreichendlöst, sodass dadurch eine Ausfällungder Wirkstoffe vermieden wird.TheReservoir is directed to the skin application enclosed by a membrane,which is preferably selected from at least one polymerthe group comprising polyethylenes, polypropylenes, polyvinyl acetates,Polyamides, ethylene-vinyl acetate copolymers,Polyethylene terephthalates and silicones based. The reservoir e)may preferably between the cover layer a) and the adhesive layerc) arranged or in the layer b), with the adhesive layerc) is embedded. As adhesives are thelisted abovepressure-sensitive adhesives. The reservoir e) contains at leastan opioid and / or at least one antiemetic preferably asSolution,which diffuse freely through the membrane enclosing the reservoircan.As a solventare such solventssuitable in which an opioid and / or an antiemetic sufficienttriggers, sothat thereby a precipitatethe active ingredients is avoided.
Bevorzugtist eine Ausführungsform,in der das transdermale, therapeutische System 5 bis 15 Gew.-%,bevorzugt 8 bis 12 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Systems,wenigstens eines Opioids enthält.Prefersis an embodimentin which the transdermal, therapeutic system 5 to 15 wt .-%,preferably 8 to 12% by weight, based on the total weight of the system,contains at least one opioid.
Für alle Materialien,die zum Aufbau der erfindungsgemäßen transdermalenSysteme verwendet werden, insbesondere die Materialien, die mitder Haut in Berührungkommen, ist es wichtig, dass sie weitgehend hautverträglich undphysiologisch unbedenklich sind.For all materials,the structure of the transdermal inventionSystems are used, in particular the materials withthe skin in contactcome, it is important that they are largely skin-friendly andare physiologically harmless.
Daserfindungsgemäße transdermale,therapeutische System liegt als Produkt vorzugsweise verpackt vor.Besonders bevorzugt liegt das erfindungsgemäße System in einer sterilenVerpackung vor.Theinventive transdermal,therapeutic system is preferably packaged as a product.Particularly preferably, the system according to the invention is in a sterilePackaging before.
MitHilfe des erfindungsgemäßen transdermalen,therapeutischen Systems wird sichergestellt, dass die Häufigkeitund/oder Schwere von Nebenwirkungen, insbesondere von Übelkeitund/oder Erbrechen, bei der transdermalen Verabreichung von Opioidenreduziert oder sogar vollständigvermieden wird.WithHelp of the transdermal,therapeutic system ensures that the frequencyand / or severity of side effects, especially nauseaand / or vomiting, in the transdermal administration of opioidsreduced or even completelyis avoided.
Daserfindungsgemäße transdermaletherapeutische System eignet sich vorzugsweise zur Behandlung und/oderProphylaxe von Schmerzen, besonders bevorzugt von Schmerzen ausgewählt aus derGruppe umfassend chronische Schmerzen, akute Schmerzen und neuropathischeSchmerzen, ganz besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Systemzur raschen Bekämpfungvon Schmerzen durch das zur Verfügungstellen hoher Opioiddosen, wobei die damit verbundenen Nebenwirkungen, wieErbrechen, vermieden werden.TheTransdermal according to the inventionTherapeutic system is preferably suitable for treatment and / orProphylaxis of pain, especially preferred from pain selected from theGroup comprising chronic pain, acute pain and neuropathicPain, most preferably, the system of the invention is suitablefor rapid controlof pain through the availableprovide high opioid doses, with the associated side effects, such asVomiting, to be avoided.
Beispiel 1example 1
Herstellungdes Pfasterstücksmanufacturingof the peg piece
Eswurden 1125 g einer 48 %-igen (Gew.-%) Polyacrylatlösung einesselbstvernetzenden Acrylatpolymers bestehend aus 2-Ethylhexylacrylat,Vinylacetat und Acrylsäurein einem Lösungsmittelgemisch ausEthylacetat, Heptan, Isopropanol, Toluol und Acetylacetonat im Verhältnis 37:26:26:4:1mit 100 g Lävulinsäure, 150g Oleylacetat, 100 g Polyvinylpyrrolidon, 150 g Ethanol, 200 g Ethylacetat,100 g Buprenorphin und 15 g Triflupromazin versetzt und unter Rühren gelöst und homogenisiert.Die Suspension wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bisalle Feststoffe gelöstwaren. Der Lösungsmittelverlustdurch Verdunsten wurde durch Wiegen bestimmt und die Differenz zumAusgangsgewicht durch die Zugabe von Ethylacetat ausgeglichen.Itwere 1125 g of a 48% (wt .-%) polyacrylate solution of aself-crosslinking acrylate polymer consisting of 2-ethylhexyl acrylate,Vinyl acetate and acrylic acidin a solvent mixtureEthyl acetate, heptane, isopropanol, toluene and acetylacetonate in the ratio 37: 26: 26: 4: 1with 100 g levulinic acid, 150g of oleyl acetate, 100 g of polyvinylpyrrolidone, 150 g of ethanol, 200 g of ethyl acetate,100 g of buprenorphine and 15 g of triflupromazine are added and dissolved with stirring and homogenized.The suspension was stirred for two hours at room temperature untilall solids dissolvedwere. The solvent lossby evaporation was determined by weighing and the difference toStarting weight balanced by the addition of ethyl acetate.
Anschließend wurdedie resultierende Mischung gleichmäßig auf eine Polyesterfoliemit einer Dicke von 15 mm in einer Breite von 100 mm so aufgetragen,dass das Flächengewichtder getrockneten, matrixbildenden Schicht 80 g/m2 betrugund die Lösungsmitteldurch Erwärmenbis zu 60°Centfernt. Auf die getrocknete Schicht wurde eine Polyesterfolie miteiner Silikon-Beschichtung mit der Dicke 75 μm gelegt. Pflasterstücke miteiner Größe von 25cm2 wurden ausgeschnitten.Then, the resulting mixture was uniformly coated on a polyester film having a thickness of 15 mm in a width of 100 mm so that the basis weight of the dried matrix-forming layer was 80 g / m2 and the solvents were removed by heating up to 60 ° C. On the dried layer was placed a polyester film having a silicone coating with a thickness of 75 μm. Paving pieces with a size of 25 cm2 were cut out.
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