Die letzte Dekade der onkologischen Forschung ermöglichte erstmals ein molekulares Verständnis der an der Tumorentstehung beteiligten regulatorischen Mechanismen. Wie zum Beispiel die Funktion von Onkogenen, Tumor-Suppressorgenen, Wachstumsfaktoren, Rezeptoren, Signal-Transduktionskaskaden, pro- und anti-apoptotischer Gene, bei der Kontrolle von Zellwachstum, Differenzierung, Migration und Zelltod. Diese neuen Erkenntnisse zeigten aber auch, dass Krebs auf molekularer Ebene eine multifaktorielle Krankheit ist, während derer Entstehung Gewebe durch unterschiedliche Mechanismen maligne entarten können. Diese Heterogenität der malignen Zellen wiederum erklärt die klinischen Probleme der Tumortherapie.The last decade of oncological research enabledfor the first time a molecular understanding of theTumor formation involved regulatory mechanisms. Such asthe function of oncogenes, tumor suppressor genes,Growth factors, receptors, signal transduction cascades, pro- andanti-apoptotic genes, in the control of cell growth,Differentiation, migration and cell death. These new onesFindings also showed that cancer is a molecular factormultifactorial disease is during its onsetMalignant tissues degenerate through different mechanismscan. This heterogeneity of the malignant cells in turn explainsthe clinical problems of tumor therapy.
Schon im Jahr 1965 wurde durch Hayflick (Hayflick, Exp. Cell Res. 32, 614-636 (1965)) postuliert, dass die begrenzte proliferative Lebensdauer normaler somatischer Zellen, die replikative Seneszenz, als Tumorsuppressor-Mechanismus fungieren kann. Diese Hypothese wurde durch experimentelle Arbeiten unterstützt, die zeigten, dass das Überkommen der replikativen Seneszenz eine Voraussetzung für die maligne Transformation von Zellen ist (Newbold et., al. in Nature, 299, 633-636 (1989); Newbold and Overell in Nature, 304, 648-651 (1983)). Jedoch ergab sich erst in den letzten Jahren ein Verständnis der molekularen Mechanismen aufgrund derer somatische Zellen den Zustand der replikativen Seneszenz erreichen.As early as 1965, Hayflick (Hayflick, Exp. CellRes. 32, 614-636 (1965)) postulates that the limitedproliferative lifespan of normal somatic cells, thereplicative senescence, act as a tumor suppressor mechanismcan. This hypothesis was confirmed by experimental worksupported, which showed that the replicativeSenescence is a prerequisite for malignant transformationof cells (Newbold et., al. in Nature, 299, 633-636(1989); Newbold and Overell in Nature, 304, 648-651 (1983)).However, understanding has only emerged in recent yearsof the molecular mechanisms due to which somatic cellsachieve the state of replicative senescence.
Die Enden eukaryotischer Chromosomen, die Telomere, bestehen aus einfachen repetitiven Sequenzen, deren Integrität essentiell für die Funktion und die Struktur der Chromosomen ist. Jedoch verlieren lineare Chromosomen bei jeder Runde der DNA Replikation eine bestimmte Länge ihrer Telomere, ein Phänomen das von Watson schon 1972 erkannt wurde (Watson in Nature New Biol. 239, 197-201 (1972)). Der kumulative Verlust telomerer DNA über viele Zellteilungen hinweg stellt den Grund des begrenzten replikativen Potentials somatischer Zellen dar, während mehr als 85% aller Tumore des Menschen ein Enzym, die Telomerase, reaktivieren, um den Verlust von Telomeren zu kompensieren und somit immortal werden (siehe Shay und Bacchetti in European Journal of Cancer, 33, 787-791 (1997)).The ends of eukaryotic chromosomes, the telomeres, existfrom simple repetitive sequences, their integrityis essential for the function and structure of the chromosomes.However, linear chromosomes lose DNA every roundReplication of a certain length of their telomeres, a phenomenonthat Watson recognized as early as 1972 (Watson in Nature NewBiol. 239, 197-201 (1972)). The cumulative loss of telomeresDNA across many cell divisions is the reason for thelimited replicative potential of somatic cells,while more than 85% of all human tumors have an enzyme thatTelomerase, reactivate to prevent the loss of telomerescompensate and thus become immortal (see Shay and Bacchettiin European Journal of Cancer, 33, 787-791 (1997)).
Die Telomerase des Menschen ist ein Ribonukleoprotein (RNP) das sich aus mindestens einer katalytischen Untereinheit (hTERT), sowie einer RNA (hTR) zusammensetzt. Beide Komponenten wurden molekular kloniert und charakterisiert. Biochemisch ist Telomerase eine reverse Transkriptase, die einen Sequenzabschnitt in hTR als Matrize verwendet, um einen Strang der telomeren DNA zu synthetisieren (Morin in Cell 59, 521-529 (1989)). Methoden, Telomeraseaktivität zu identifizieren, als auch Methoden für die Diagnose und Therapie replikativer Seneszenz und Immortalität durch Modulation der Telomere und Telomerase wurden beschrieben (Morin in Cell 59, 521-529 (1989); Kim et al. in Science 266, 2011-2014 (1994)).Human telomerase is a ribonucleoprotein (RNP)that consists of at least one catalytic subunit(hTERT), as well as an RNA (hTR). BothComponents have been molecularly cloned and characterized.Biochemically, telomerase is a reverse transcriptase that unites oneSequence section in hTR used as a template to form a strandto synthesize the telomeric DNA (Morin in Cell 59, 521-529(1989)). Methods to identify telomerase activity asalso methods for diagnosis and therapy of replicativeSenescence and immortality through modulation of the telomeres andTelomerase has been described (Morin in Cell 59, 521-529 (1989);Kim et al. in Science 266, 2011-2014 (1994)).
Inhibitoren von Telomerase können zur Tumor-Therapie verwendet werden, da somatische Zellen, im Gegensatz zu Tumorzellen, nicht von Telomerase abhängig sind.Inhibitors of telomerase can be used for tumor therapybecause somatic cells, unlike tumor cells,are not dependent on telomerase.
Es wurde nun gefunden, dass die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
R1-A-B-R2 (I)
deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze, eine Hemmwirkung auf die Telomerase aufweisen.It has now been found that the carboxylic acid derivatives of the general formula
R1 -ABR2 (I)
their isomers and their salts, in particular their physiologically tolerable salts, have an inhibitory effect on telomerase.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R1 eine Phenyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-C2-4-alkenyl- oder Naphthylgruppe, in denen jeweils die aromatischen Teile durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe mono- oder disustituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Phenylgruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen-, n-Butylen-, Methylendioxy- oder Ethylendioxybrücke ankondensiert ist,
eine Phenylgruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 5-gliedrige heteroaromatiche Gruppe ankondensiert ist, die im heteroaromatischen Teil
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Pyridinyl- oder Pyronylgruppe, an die jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, wobei in dem vorstehend erwähnten Pyridinring zusätzlich eine Methingruppe in 2- oder 4-Stellung durch eine Hydroxymethingruppe ersetzt sein kann,
A eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Phenylengruppe, in der im aromatischen Teil eine, zwei oder drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können, oder
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte 5-gliedrige Heteroarylengruppe, wobei der heteroaromatische Teil wie vorstehend erwähnt definiert ist,
B eine -HN-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-CS- oder -CS-NH-Gruppe, in denen die -NH-Gruppe jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, und
R2 eine durch eine Carboxygruppe substituierte C3-7-Cycloalkyl- oder C4-7-Cycloalkenylgruppe,
eine durch eine Carboxygruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, in denen jeweils der aromatische Teil durch eine Nitro-, Amino-, C1-3-Alkyl amino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, C1-3-Alkanoylamino-, N-(C1-3-Alkyl) -C1-3-alkanoylamino- oder Carboxygruppe, durch eine Aminocarbonyl- oder C1-3-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils das Wasserstoffatom der Aminocarbonylgruppe durch eine C1-3-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkyleniminogruppe ersetzt sein kann, monosubstituiert oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine durch eine Carboxygruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 5-gliedrige Heteroarylgruppe wie vorstehend erwähnt definiert ist und
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine durch eine Carboxygruppe substituierte geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkyl- oder C2-6-Alkenylgruppe,
wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen zusätzlich durch einen Rest ersetzt sein können, der in-vivo in eine Carboxygruppe übergeführt wird.In the above general formula I means
R1 is a phenyl, phenyl-C1-3 alkyl, phenyl C2-4 alkenyl or naphthyl group, in each of which the aromatic parts are represented by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C1-3 alkyl or C1-3 alkoxy group can be mono- or disubstituted, where the substituents can be the same or different,
a phenyl group to which an n-propylene, n-butylene, methylenedioxy or ethylenedioxy bridge is fused onto two adjacent carbon atoms,
a phenyl group, to which a 5-membered heteroaromatic group is fused via two adjacent carbon atoms, in the heteroaromatic part
an imino group optionally substituted by a C1-3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom,
an imino group optionally substituted by a C1-3 alkyl group and an oxygen, sulfur or nitrogen atom,
an imino group optionally substituted by a C1-3 alkyl group and two nitrogen atoms or
contains one oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
a pyridinyl or pyronyl group optionally substituted by a C1-3 alkyl group, to each of which a phenyl ring may be fused via two adjacent carbon atoms, with a methine group in the 2- or 4-position additionally being replaced by a hydroxymething group in the pyridine ring mentioned above can
A is a phenylene group optionally substituted by a C1-3 alkyl group, in which one, two or three methine groups in the aromatic part can be replaced by nitrogen atoms, or
a 5-membered heteroarylene group optionally substituted by a C1-3 alkyl group, the heteroaromatic part being defined as mentioned above,
B is a -HN-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-CS or -CS-NH group, in which the -NH group can in each case be substituted by a C1-3 alkyl group , and
R2 is a C3-7 cycloalkyl or C4-7 cycloalkenyl group substituted by a carboxy group,
a phenyl or naphthyl group substituted by a carboxy group, in each of which the aromatic part is substituted by a nitro, amino, C1-3 alkyl amino, di (C1-3 alkyl) amino, C1- 3 -alkanoylamino, N- (C1-3 alkyl) -C1-3 alkanoylamino or carboxy group, through an aminocarbonyl or C1-3 alkylaminocarbonyl group, in each of which the hydrogen atom of the aminocarbonyl group is through a C1- 3 alkyl or C3-7 cycloalkyleneimino group can be replaced, monosubstituted or by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, mono- or disubstituted by a C1-3 alkyl or C1-3 alkoxy group where the substituents can be the same or different,
a 5- or 6-membered heteroaryl group substituted by a carboxy group, the 5-membered heteroaryl group being defined as mentioned above and
the 6-membered heteroaryl group contains one or two nitrogen atoms,
or a straight-chain or branched C1-6 alkyl or C2-6 alkenyl group substituted by a carboxy group,
wherein the carboxy groups mentioned in the definition of the above-mentioned radicals can additionally be replaced by a radical which is converted into a carboxy group in vivo.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbaren Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-C1-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
Ra-CO-O- (RbCRc)-OH,
in dem
Ra eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
Rb ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen.A group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a hydroxmethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C1-6 alkanol, a phenyl C1-3 alkanol, a C3- 9 -cycloalkanol, where a C5-8 -cycloalkanol can additionally be substituted by one or two C1-3 -alkyl groups, a C5-8 -cycloalkanol in which a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or is replaced by an imino group which is optionally substituted by a C1-3 alkyl, phenyl C1-3 alkyl, phenyl C1-3 alkoxycarbonyl or C2-6 alkanoyl group and the cycloalkanol part is additionally substituted by or two C1-3 alkyl groups can be substituted, a C4-7 cycloalkenol, a C3-5 alkenol, a phenyl C3-5 alkenol, a C3-5 alkynol or phenyl C3- 5- alkynol with the proviso that no bond to the oxygen atom starts from a carbon atom which is a double or triple a C3-8 cycloalkyl C1-3 alkanol, a bicycloalkanol with a total of 8 to 10 carbon atoms, which in the bicycloalkyl part can additionally be substituted by one or two C1-3 alkyl groups, a 1,3- Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol or an alcohol of the formula
Ra -CO-O- (Rb CRc ) -OH,
by doing
Ra is a C1-8 alkyl, C5-7 cycloalkyl, phenyl or phenyl C1-3 alkyl group,
Rb is a hydrogen atom, a C1-3 alkyl, C5-7 cycloalkyl or phenyl group and
Rc represents a hydrogen atom or a C1-3 alkyl group.
Unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe eine Carboxy-, Hydroxysulfonyl-, Phosphono-, Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, C1-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, C1-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-C1-6-alkylsulfonylaminocarbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder Ra-CO-O- (RbCRc)-O-CO-Gruppe, in der Ra bis Rc wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.Under a negatively charged under physiological conditions a carboxy, hydroxysulphonyl, phosphono, tetrazol-5-yl, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, C1-6 alkylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, C1 -6 -Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl- Benzylsulfonylaminocarbonyl- or Perfluor-C1-6 -alkylsulfonylaminocarbonylgruppe
and under a residue which can be split off from an imino or amino group in vivo, for example a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C1-16 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C1-16 alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, Undecyloxycarbonyl-, dodecyloxycarbonyl or Hexadecyloxycarbonylgruppe, a phenyl-C1-6 alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or Phenylpropoxycarbonylgruppe, a C1-3 -Alkylsulfonyl- C2-4 -alkoxycarbonyl-, C1-3 -alkoxy-C2-4 -alkoxy-C2-4 -alkoxycarbonyl- or Ra -CO-O- (Rb CRc ) -O-CO Group in which Ra to Rc are defined as mentioned above,
to understand.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.Furthermore, those included in the definition of the abovementioned saturated alkyl and alkoxy parts, which more than 2Contain carbon atoms, including their branched isomers such asfor example the isopropyl, tert-butyl, isobutyl groupetc. a.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1 eine Phenylgruppe, die durch ein Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Phenylvinyl-, Benzothiophenyl- oder Naphthylgruppe, eine Phenylgruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen-, n-Butylen-, Methylendioxy- oder Ethylendioxybrücke ankondensiert ist,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyridinyl- oder Pyronylgruppe, an die jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist, wobei in dem vorstehend erwähnten Pyridinring zusätzlich eine Methingruppe in 2- oder 4-Stellung durch eine Hydroxymethingruppe ersetzt sein kann,
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Phenylen-, Furanylen-, Thiophenylen-, Thiazolylen-, Imidazolylen-, Thiadiazolylen-, Pyridinylen- oder Pyrimidylengruppe mit der Maßgabe, dass die Verknüpfung mit den benachbarten Resten R1 und B nicht über die o-Stellung der vorstehend erwähnten Aromaten erfolgt,
B eine -HN-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-CS- oder -CS-NH-Gruppe, in denen die -NH-Gruppe jeweils durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, und
R2 eine durch eine Carboxygruppe substituierte C3-6-Cycloalkyl- oder C4-6-Cycloalkenylgruppe,
eine durch eine Carboxygruppe substituierte Phenylgruppe, die im Phenylteil durch eine Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl- oder Pyrrolidinoaminocarbonylgruppe monosubstituiert oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine durch eine Carboxygruppe substituierte Naphthyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Triazolyl- oder Pyridinylgruppe,
eine Aminocarbonylmethylgruppe oder eine durch eine Carboxygruppe substituierte Methyl- oder 1,2-Dimethylvinylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.Preferred compounds of general formula I are those in which
R1 is a phenyl group which can be mono- or disubstituted by a chlorine, bromine or iodine atom, by a methyl or methoxy group, where the substituents can be identical or different,
a phenylvinyl, benzothiophenyl or naphthyl group, a phenyl group to which an n-propylene, n-butylene, methylenedioxy or ethylenedioxy bridge is fused onto two adjacent carbon atoms,
a pyridinyl or pyronyl group optionally substituted by a methyl group, to each of which a phenyl ring is fused via two adjacent carbon atoms, in which case a methine group in the 2- or 4-position may additionally be replaced by a hydroxymething group in the pyridine ring mentioned above,
A is a phenylene, furanylene, thiophenylene, thiazolylene, imidazolylene, thiadiazolylene, pyridinylene or pyrimidylene group which is optionally substituted by a methyl group, with the proviso that the linkage with the adjacent radicals R1 and B does not have the o position of the above-mentioned aromatics,
B is a -HN-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-CS or -CS-NH group, in which the -NH group can in each case be substituted by a methyl group, and
R2 is a C3-6 cycloalkyl or C4-6 cycloalkenyl group substituted by a carboxy group,
a phenyl group substituted by a carboxy group which is monosubstituted in the phenyl part by a nitro, amino, acetylamino, carboxy, aminocarbonyl or pyrrolidinoaminocarbonyl group or by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a methyl or methoxy group - or is disubstituted, where the substituents can be the same or different,
a naphthyl, furanyl, thiophenyl, triazolyl or pyridinyl group substituted by a carboxy group,
is an aminocarbonylmethyl group or a methyl or 1,2-dimethylvinyl group substituted by a carboxy group,
their isomers and their salts.
Hierbei sind insbesondere diejenigen der vorstehend erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in denen jeweils R1, R2 und A wie vorstehend erwähnt definiert sind und
B eine -NH- oder -NH-CO-Gruppe darstellt, wobei die-NH-CO-Gruppe über die -CO-Gruppe mit dem Rest R2 verknüpft ist,
deren Isomere und deren Salze.In this connection, those of the above-mentioned compounds of the general formula I are preferred in particular in which R1 , R2 and A are each defined as mentioned above and
B represents an -NH or -NH-CO group, the -NH-CO group being linked to the radical R2 via the -CO group,
their isomers and their salts.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1 eine gegebenenfalls durch ein Chlor-, Brom- oder lodatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Naphthyl- oder (2-Oxo-2H-chromen-3-yl)-gruppe,
A eine 1,3-Phenylen-, 2,5-Thiazolylen-, 2,4-Pyridinylen-, 2,6-Pyridinylen- oder 2,4-Pyrimidylengruppe,
B eine -NH- oder -NH-CO-Gruppe darstellt, wobei die-NH-CO-Gruppe über die -CO-Gruppe mit dem Rest 1% verknüpft ist,
R2 eine 2-Carboxy-cyclopent-2-enyl-, 2-Carboxy-cyclohex-2-enyl-, 3-Carboxy-thien-2-yl- oder 2-Carboxy-1,2-dimethylvinylgruppe oder
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Nitrogruppe monosubstituierte 2-Carboxy-phenylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.Very particularly preferred compounds of the above general formula I are those in which
R1 is a phenyl group which is mono- or disubstituted by a chlorine, bromine or iodine atom, where the substituents can be identical or different,
a naphthyl or (2-oxo-2H-chromen-3-yl) group,
A is a 1,3-phenylene, 2,5-thiazolylene, 2,4-pyridinylene, 2,6-pyridinylene or 2,4-pyrimidylene group,
B represents an -NH or -NH-CO group, the -NH-CO group being linked to the rest 1% via the -CO group,
R2 is a 2-carboxy-cyclopent-2-enyl, 2-carboxy-cyclohex-2-enyl, 3-carboxy-thien-2-yl or 2-carboxy-1,2-dimethylvinyl group or
a 2-carboxyphenyl group which is optionally monosubstituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a methyl or nitro group,
their isomers and their salts.
Als besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende erwähnt:
Die Carbonsäureamide der obigen allgemeinen Formel I erhält man beispielsweise nach folgenden an und für sich bekannten Verfahren:
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin, wobei die letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.The implementation is conveniently carried out with an appropriateHalide or anhydride in a solvent such asMethylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether,Tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide,Dimethyl sulfoxide or sulfolane optionally in the presencean inorganic or tertiary organic base such asTriethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N-methyl-morpholine orPyridine, the latter also being used asSolvents can be used at temperatures between -20 and200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and160 ° C.
Die Umsetzung kann jedoch auch mit einer freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die Umsetzung wird bei erhöhten Temperaturen zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Toluol oder Xylol, z. B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, und vorzugsweise in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie konzentrierte Salzsäure, 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl/Palladiumacetat, Palladium-tetrakistriphenylphosphin/2,2'-Bis(diphenylphosphio)-1,1'-binaphthyl oder Katalysatoren, wie diese beispielsweise in Angew. Chemie Int. Ed. Engl. 37, 2090 (1998) beschrieben werden, in Gegenwart einer Base wie Cäsiumkarbonat, Natrium- oder Kalium-tert.butylat durchgeführt.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines schwefeleinführenden Mittels wie beispielsweise 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (Lawessons-Reagenz) oder Phosphorpentasulfid zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Xylol, 1,2-Dichlorbenzol oder Pyridin bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 20 und 180°C, durchgeführt.
Die Überführung einer Carboxygruppe in eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe wird vorzugsweise durch Veresterung mit einem entsprechenden Alkohol oder durch Alkylierung der Carboxygruppe durchgeführt. Hierbei wird die Veresterung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure, Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylaminopyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, und die Alkylierung mit einem entsprechenden Halogenid zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetraydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt beispielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Iminoester, deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, und deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, in Betracht.Comes as a group that can be converted into a carboxy groupfor example one protected by a protective residueCarboxyl group such as their functional derivatives, e.g. B. theirunsubstituted or substituted amides, esters, thioesters,Trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters, the esters of whichtertiary alcohols, e.g. B. the tert-butyl ester, and their esters withAralkanols, e.g. B. the benzyl ester.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.The hydrolysis is advantageously carried out either in the presencean acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid,Acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or theirMixtures or in the presence of a base such as lithium hydroxide,Sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable oneSolvents such as water, water / methanol, water / ethanol,Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran orWater / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, e.g. B. atTemperatures between room temperature and the boiling temperatureof the reaction mixture.
Die Überführung einer tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylgruppe in eine Carboxygruppe kann auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, durchgeführt werden.The transfer of a tert-butyl ortert.Butyloxycarbonyl group in a carboxy group can also be treated withan acid such as trifluoroacetic acid, formic acid,p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid orPolyphosphoric acid optionally in an inert solvent such asMethylene chloride, chloroform, benzene, toluene, diethyl ether,Tetrahydrofuran or dioxane preferably at temperaturesbetween -10 and 120 ° C, e.g. B. at temperatures between 0 and 60 ° C,or also thermally, if appropriate, in an inertSolvents such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene,Tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of acatalytic amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid,Sulfuric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid preferably inthe boiling point of the solvent used, e.g. B. atTemperatures between 40 and 120 ° C are carried out.
Die Überführung einer Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe in eine Carboxygruppe kann auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt werden.The transfer of a benzyloxy or benzyloxycarbonyl groupin a carboxy group can also be hydrogenolytically presenta hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in onesuitable solvents such as methanol, ethanol, ethanol / water,Glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamidepreferably at temperatures between 0 and 50 ° C, e.g. B. atRoom temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 barbe performed.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Aminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechend acylierte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.According to the invention, a compound of the general type is obtainedFormula I, which contains an amino group, this can by means ofAcylation in a correspondingly acylated compoundgeneral formula I are transferred.
Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.The subsequent acylation is conveniently carried out with acorresponding halide or anhydride in a solventsuch as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether,Tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile orSulfolan optionally in the presence of an inorganic ororganic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine,N-methyl-morpholine or pyridine at temperatures between -20and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10and 160 ° C.
Die nachträgliche Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.However, the subsequent acylation can also be carried out with the free oneAcid optionally in the presence of an acidactivating agent or a dehydrating agent, e.g. B. inPresence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride,Trimethylchlorosilane, hydrogen chloride, sulfuric acid,Methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride,Phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide,N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole,N, N'-carbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole orTriphenylphosphine / carbon tetrachloride, at temperaturesbetween -20 and 200 ° C, but preferably at temperaturesbetween -10 and 160 ° C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the implementations described aboveoptionally present reactive groups such as hydroxyl, carboxy,Amino, alkylamino or imino groups during the reactionare protected by usual protective groups, which after theImplementation to be split off again.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.For example, the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group,
as protective residues for a carboxy group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group, and
as protective radicals for an amino, alkylamino or imino group, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and additionally for the amino group Phthalyl group into consideration.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.The subsequent subsequent splitting off of one usedProtective residue takes place, for example, hydrolytically in oneaqueous solvents, e.g. B. in water, isopropanol / water,Acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water,in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acidor sulfuric acid or in the presence of an alkali base such asSodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. B. inPresence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and100 ° C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.The cleavage of a benzyl, methoxybenzyl orHowever, benzyloxycarbonyl radical is, for example, hydrogenolytic,z. B. with hydrogen in the presence of a catalyst such asPalladium / carbon in a suitable solvent such as methanol,Ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid if necessarywith the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperaturesbetween 0 and 100 ° C, but preferably at room temperaturesbetween 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to7 bar, but preferably from 3 to 5 bar. The secessionof a 2,4-dimethoxybenzyl radical, however, is preferably carried out inTrifluoroacetic acid in the presence of anisole.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.The cleavage of a tert-butyl ortert-Butyloxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acidsuch as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatmentwith iodotrimethylsilane, optionally using aSolvents such as methylene chloride, dioxane, methanol orDiethyl ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.A trifluoroacetyl radical is preferably cleaved offby treatment with an acid such as hydrochloric acid if necessaryin the presence of a solvent such as acetic acidTemperatures between 50 and 120 ° C or by treatment withSodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such asTetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.A phthalyl radical is preferably cleaved inPresence of hydrazine or a primary amine such asMethylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such asMethanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxaneTemperatures between 20 and 50 ° C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XI sind teilweise literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren, wie dies in den Beispielen beschrieben wird, hergestellt werden.The compounds used as starting materialsgeneral formulas II to XI are known from the literature orcan according to methods known from the literature, as this in theExamples will be produced.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.Furthermore, the compounds of generalFormula I, as already mentioned at the beginning, in its enantiomersand / or diastereomers are separated. So canfor example connections with at least one optically activeCarbon atom are separated into their enantiomers.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 stereogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.For example, the compounds obtained fromgeneral formula I, which occur in racemates, according toknown methods (see Allinger N. L. and Eliel E. L.in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience,1971) in their optical antipodes and connections of thegeneral formula I with at least 2 stereogenic centers on the groundaccording to their physical-chemical differences as suchknown methods, e.g. B. by chromatography and / or fractionatedCrystallization, separate into their diastereomers, which, ifthey are obtained in racemic form, then as mentioned abovecan be separated into the enantiomers.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the compounds of formula I obtained intheir salts, especially for pharmaceutical use intheir physiologically compatible salts with inorganic ororganic acids. Come as acidsfor this, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid,Sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid,Succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid orMaleic acid into consideration.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.In addition, the new compounds ofFormula I if this is an acidic group such as a carboxy groupincluded, if desired then in their saltsinorganic or organic bases, especially forpharmaceutical application in their physiologically acceptableSalts, transfer. Here come as bases, for exampleSodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine,Ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze, eine Hemmungwirkung auf die Telomerase auf.As already mentioned at the beginning, the carboxamides havegeneral formula I and their salts, especially theirphysiologically acceptable salts, an inhibitory effect on theTelomerase.
Die Hemmungwirkung der Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I auf die Telomerase wurde wie folgt untersucht:The inhibitory effect of the carboxamides of the general formulaI for telomerase was examined as follows:
Die Herstellung von Kernextrakten erfolgte in Anlehnung an Dignam (Dignam et al. in Nucleic Acids Res. 11, 1475-1489 (1983)). Alle Arbeitsschritte wurden bei 4°C durchgeführt, alle Geräte sowie Lösungen waren auf 4°C vorgekühlt. Mindestens 1 × 109 in Suspensionskultur wachsende HeLa-53 Zellen (ATCC Katalognummer CCL-2.2) wurden durch Zentrifugation für 5 Minuten bei 1000 × g geerntet und einmal mit PBS Puffer gewaschen (140 mM KCl; 2.7 mM KCl; 8.1 mM Na2HPO4; 1.5 mM KH2PO4). Nach Bestimmen des Zellvolumens wurden die Zellen im 5-fachen Volumen hypotonischen Puffer (10 mM HEPES/KOH, pH 7.8; 10 mM KCl; 1.5 mM MgCl2) suspendiert und anschließend für 10 Minuten bei 4°C belassen. Nach Zentrifugation für 5 Minuten bei 1000 × g wurde das Zellpellet im 2-fachen Volumen hypotonischen Puffer in Gegenwart von 1 mM DTE und 1 mM PMSF suspendiert und mit einem Dounce-Homogenisator aufgebrochen. Das Homogenat wurde mit 0.1 Volumen 10-fach Salzpuffer (300 mM HEPES/KOH, pH 7.8; 1.4 M KCl; 30 mM MgCl2) isotonisch eingestellt. Die Zellkerne wurden mittels Zentrifugation von den Bestandteilen des Zytoplasmas abgetrennt und anschließend im 2-fachen Volumen Kernextraktionspuffer (20 mM HEPES/KOH, pH 7.9; 420 mM KCl; 1.5 mM MgCl2; 0.2 mM EDTA; 0.5 mM DTE; 25% Glyzerin) suspendiert. Die Kerne wurden mit einem Dounce-Homogenisator aufgebrochen und für 30 Minuten bei 4°C unter schwachem Rühren inkubiert. Nicht-lösliche Bestandteile wurden durch Zentrifugation für 30 Minuten bei 10.000 UPM (SS-34 Rotor) abgetrennt. Anschließend wurde der Kernextrakt für 4-5 Stunden gegen Puffer AM-100 (20 mM Tris/HCl, pH 7.9; 100 mM KCl; 0.1 mM EDTA; 0.5 mM DTE; 20% Glyzerin) dialysiert. Die erhaltenen Kernextrakte wurden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei -80°C gelagert.The core extracts were prepared in accordance with Dignam (Dignam et al. In Nucleic Acids Res. 11, 1475-1489 (1983)). All work steps were carried out at 4 ° C, all devices and solutions were pre-cooled to 4 ° C. At least 1 × 109 HeLa-53 cells (ATCC catalog number CCL-2.2) growing in suspension culture were harvested by centrifugation for 5 minutes at 1000 × g and washed once with PBS buffer (140 mM KCl; 2.7 mM KCl; 8.1 mM Na2 HPO4 ; 1.5 mM KH2 PO4 ). After the cell volume had been determined, the cells were suspended in 5-fold volume of hypotonic buffer (10 mM HEPES / KOH, pH 7.8; 10 mM KCl; 1.5 mM MgCl2 ) and then left at 4 ° C. for 10 minutes. After centrifugation for 5 minutes at 1000 × g, the cell pellet was suspended in twice the volume of hypotonic buffer in the presence of 1 mM DTE and 1 mM PMSF and broken up with a dounce homogenizer. The homogenate was made isotonic with 0.1 volume of 10-fold salt buffer (300 mM HEPES / KOH, pH 7.8; 1.4 M KCl; 30 mM MgCl2 ). The cell nuclei were separated from the components of the cytoplasm by centrifugation and then in a 2-fold volume of core extraction buffer (20 mM HEPES / KOH, pH 7.9; 420 mM KCl; 1.5 mM MgCl2 ; 0.2 mM EDTA; 0.5 mM DTE; 25% glycerol) suspended. The cores were broken up with a dounce homogenizer and incubated for 30 minutes at 4 ° C with gentle stirring. Insoluble components were separated by centrifugation for 30 minutes at 10,000 rpm (SS-34 rotor). The core extract was then dialyzed for 4-5 hours against buffer AM-100 (20 mM Tris / HCl, pH 7.9; 100 mM KCl; 0.1 mM EDTA; 0.5 mM DTE; 20% glycerin). The core extracts obtained were frozen in liquid nitrogen and stored at -80 ° C.
Die Aktivität von Telomerase in Kernextrakten aus HeLa Zellen wurde in Anlehnung an Morin bestimmt (Morin in Cell 59, 521-529 (1989)). Der Kernextrakt (bis zu 20 µl pro Reaktion) wurde in einem Volumen von 40 µl in Gegenwart von 25 mM Tris/HCl pH 8.2, 1.25 mM dATP, 1.25 mM TTP, 6.35 µM dGTP; 15 µCi α-32P-dGTP (3000 Ci/mmol), 1 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 1.25 mM Spermidin, 0.25 U RNasin, sowie 2.5 µM eines Oligonukleotid-Primers (zum Beispiel TEA-fw [CAT ACT GGC GAG CAG AGT T], oder TTA GGG TTA GGG TTA GGG) für 120 Minuten bei 30°C inkubiert ( = Telomerasereaktion). Sollte die Inhibitionskonstante potentieller Telomerase-Inhibitoren bestimmt werden, so wurden diese noch zusätzlich jeweils im Konzentrationsbereich von 1 nM bis 100 µM zur Telomerasereaktion zugesetzt. Anschließend wurde die Reaktion durch Zusatz von 50 µl RNase Stop Puffer (10 mM Tris/HCL, pH 8.0; 20 mM EDTA; 0.1 mg/ml RNase A 100 U/ml RNase T1; 1000 cpm eines α-32P-dGTP markierten, 430 bp DNA-Fragmentes) beendet und für weitere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Im Reaktionsansatz vorhandene Proteine wurden durch Zusatz von 50 µl Proteinase K Puffer (10 mM Tris/HCL, pH 8.0; 0.5% SDS; 0.3 mg/ml Proteinase K) und einer anschließenden Inkubation für 15 min bei 37°C gespalten. Die DNA wurde durch 2-fache Phenol-Chloroform Extraktion gereinigt und durch Zusatz von 2.4 M Ammoniumacetat; 3 µg tRNA und 750 µl Ethanol gefällt. Anschließend wurde die präzipitierte DNA mit 500 µl 70% Ethanol gewaschen, bei Raumtemperatur getrocknet, in 4 µl Formamid Probenpuffer (80% (V/V) Formamid; 50 mM Tris-Borat, pH 8.3; 1 mM EDTA; 0.1 (w/v) Xylen Cyanol; 0.1% (w/V) Bromphenolblau) aufgenommen und auf einem Sequenzgel (8% Polyacrylamid, 7 M Harnstoff, 1 × TBE Puffer) elektrophoretisch aufgetrennt. Die durch Telomerase in Abwesenheit oder Anwesenheit potentieller Inhibitoren synthetisierte DNA wurde mittels Phospho-Imager Analyse (Molecular Dynamics) identifiziert und quantifiziert und auf diese Weise die Inhibitorkonzentration ermittelt, die die Telomerase-Aktivität zu 50% inhibiert (IC50). Hierbei diente das mit dem RNase Stop Puffer zugesetzte, radioaktiv markierte, DNA Fragment als interne Kontrolle für die Ausbeute.The activity of telomerase in nuclear extracts from HeLa cells was determined based on morin (Morin in Cell 59, 521-529 (1989)). The core extract (up to 20 µl per reaction) was in a volume of 40 µl in the presence of 25 mM Tris / HCl pH 8.2, 1.25 mM dATP, 1.25 mM TTP, 6.35 µM dGTP; 15 μCi α-32 P-dGTP (3000 Ci / mmol), 1 mM MgCl2 , 1 mM EGTA, 1.25 mM spermidine, 0.25 U RNasin, and 2.5 μM of an oligonucleotide primer (for example TEA-fw [CAT ACT GGC GAG CAG AGT T], or TTA GGG TTA GGG TTA GGG) for 120 minutes at 30 ° C (= telomerase reaction). If the inhibition constant of potential telomerase inhibitors should be determined, then these were additionally added in each case in the concentration range from 1 nM to 100 μM for the telomerase reaction. The reaction was then marked by adding 50 μl RNase Stop buffer (10 mM Tris / HCL, pH 8.0; 20 mM EDTA; 0.1 mg / ml RNase A 100 U / ml RNase T1; 1000 cpm of an α-32 P-dGTP, 430 bp DNA fragment) and incubated at 37 ° C. for a further 15 minutes. Proteins present in the reaction mixture were cleaved by adding 50 μl Proteinase K buffer (10 mM Tris / HCL, pH 8.0; 0.5% SDS; 0.3 mg / ml Proteinase K) and then incubating for 15 min at 37 ° C. The DNA was purified by double phenol-chloroform extraction and by adding 2.4 M ammonium acetate; 3 µg tRNA and 750 µl ethanol precipitated. The precipitated DNA was then washed with 500 μl 70% ethanol, dried at room temperature, in 4 μl formamide sample buffer (80% (v / v) formamide; 50 mM Tris-borate, pH 8.3; 1 mM EDTA; 0.1 (w / v ) Xylene cyanol; 0.1% (w / V) bromophenol blue) and electrophoretically separated on a sequence gel (8% polyacrylamide, 7 M urea, 1 × TBE buffer). The DNA synthesized by telomerase in the absence or presence of potential inhibitors was identified and quantified by means of phospho-imager analysis (Molecular Dynamics) and in this way the inhibitor concentration was determined, which inhibits telomerase activity by 50% (IC50 ). The radio-labeled DNA fragment added with the RNase Stop buffer served as an internal control for the yield.
In der folgenden Tabelle sind beispielhaft die IC50-Werte einiger Inhibitoren aufgeführt:
The following table shows an example of the IC50 values of some inhibitors:
Vorstehend wurden folgende Abkürzungen verwendet:
bp Basenpaare
DNA Desoxyribonucleinsäure
DTE 1,4-Dithioerythrit
dATP Desoxyadenosintriphosphat
dGTP Desoxyguanosintriphosphat
EDTA Ethylendiamin-tetraessigsäure
EGTA Ethylenglykol-bis-(2-aminoethyl)-tetraessigsäure
HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ethansulfonsäure
PMSF Phenylmethansulfonylfluorid
RNase Ribonuclease
Rnasin® Ribonuclease-Inhibitor (Promega GmbH, Mannheim)
tRNA transfer-Ribonucleinsäure
TTP Thymidintriphosphat
TRIS Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan
TBE TRIS-borat-EDTA
UpM Umdrehungen pro MinuteThe following abbreviations have been used above:
bp base pairs
DNA deoxyribonucleic acid
DTE 1,4-dithioerythritol
dATP deoxyadenosine triphosphate
dGTP deoxyguanosine triphosphate
EDTA ethylenediamine tetraacetic acid
EGTA ethylene glycol bis (2-aminoethyl) tetraacetic acid
HEPES 4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-ethanesulfonic acid
PMSF phenylmethanesulfonyl fluoride
RNase ribonuclease
Rnasin® ribonuclease inhibitor (Promega GmbH, Mannheim)
tRNA transfer ribonucleic acid
TTP thymidine triphosphate
TRIS tris (hydroxymethyl) aminomethane
TBE TRIS borate EDTA
RPM revolutions per minute
Auf Grund ihrer biologische Eigenschaften eignen sich die Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch eine erhöhte Telomerase-Aktivität gekennzeichnet sind. Das sind z. B. Tumorerkrankungen wie Karzinome, Sarkome sowie Leukämien einschließlich Hautkrebs (z. B. Plattenepithelkarzinom, Basaliom, Melanom), Kleinzelliges Bronchialkarzinom, Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Speicheldrüsenkarzinom, Speiseröhrenkarzinom, Kehlkopfkarzinom, Mundhöhlenkarzinom, Schilddrüsenkarzinom, Magenkarzinom, Kolorektales Karzinom, Pankreaskarzinom, Bauchspeicheldrüsenkarzinom Leberkarzinom, Brustkarzinom, Uteruskarzinom, Vaginalkarzinom, Ovarialkarzinom, Prostatakarzinom, Hodenkarzinom, Blasenkarzinom, Nierenkarzinom, Wilms Tumor, Retinoblastom, Astrocytom, Oligodendrogliom, Meningiom, Neuroblastom, Myelom, Medulloblastom, Neurofibrosarkom, Thymom, Osteosarkom, Chondrosarkom, Ewing Sarkom, Fibrosarkom, Histiozytom, Dermatoffbrosarkom, Synovialom, Leiomyosarkom, Rhabdomyosarkom, Liposarkom, Hodgkin Lymphom, Non-Hodgkin Lymphom, chronische myeloische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, akute promyelozytische Leukämie, akute lymphoblastische Leukämie und akute myeloische Leukämie.Due to their biological properties, theCarboxamides of the general formula I for treatmentpathophysiological processes caused by increased telomeraseActivity are marked. These are e.g. B. tumor diseasessuch as carcinomas, sarcomas and leukemias includingSkin cancer (e.g. squamous cell carcinoma, basalioma, melanoma),Small cell bronchial carcinoma, non-small cellBronchial carcinoma, salivary carcinoma, esophageal carcinoma,Larynx carcinoma, oral cavity carcinoma, thyroid carcinoma,Gastric carcinoma, colorectal carcinoma, pancreatic carcinoma,Pancreatic carcinoma liver carcinoma, breast carcinoma,Uterine carcinoma, vaginal carcinoma, ovarian carcinoma, prostate carcinoma,Testicular carcinoma, bladder carcinoma, kidney carcinoma, Wilms tumor,Retinoblastoma, astrocytoma, oligodendroglioma, meningioma,Neuroblastoma, myeloma, medulloblastoma, neurofibrosarcoma, thymoma,Osteosarcoma, chondrosarcoma, ewing sarcoma, fibrosarcoma,Histiocytoma, dermatoff brosarcoma, synovialoma, leiomyosarcoma,Rhabdomyosarcoma, liposarcoma, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma,chronic myeloid leukemia, chronic lymphaticLeukemia, acute promyelocytic leukemia, acute lymphoblasticLeukemia and acute myeloid leukemia.
Außerdem können die Verbindungen auch zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die eine erhöhte Zellteilungsrate bzw. erhöhte Telomerase-Aktivität aufweisen, wie z. B. epidermale Hyperproliferation (Psoriasis), entzündliche Prozesse (Rheumatoide Arthritis), Erkrankungen des Immunsystems etc.The compounds can also be used to treat othersDiseases are used that are elevatedHave cell division rate or increased telomerase activity, such as. B.epidermal hyperproliferation (psoriasis), inflammatory processes(Rheumatoid arthritis), diseases of the immune system etc.
Die Verbindungen sind auch nützlich zur Behandlung von parasitischen Erkrankungen in Mensch und Tier, wie z. B. Wurm- oder Pilzerkrankungen sowie Erkrankungen, die durch protozoische Pathogene hervorgerufen werden, wie z. B. Zooflagellata (Trypanosoma, Leishmania, Giardia), Rhizopoda (Entamoeba spec.), Sporozoa (Plasmodium spec., Toxoplasma spec.), Ciliata etc.The compounds are also useful for the treatment ofparasitic diseases in humans and animals, such as. B. worm orFungal diseases as well as diseases caused by protozoanPathogens are caused, such as. B. Zooflagellata(Trypanosoma, Leishmania, Giardia), Rhizopoda (Entamoeba spec.),Sporozoa (Plasmodium spec., Toxoplasma spec.), Ciliata etc.
Hierzu können die Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen und Therapieformen, die eine Verminderung der Tumorgröße erzielen, angewendet und in die üblichen galenischen Anwendungsformen eingearbeitet werden. Diese können beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit Bestrahlung, chirurgischen Eingriffen oder anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z. B. Paclitaxel, Vinblastin), Zellzyklusinhibitoren (z. B. Flavopyridol), Inhibitoren der Signaltransduktion (z. B. Farnesyltransferase Inhibitoren), mit Nukleinsäure interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclophosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Tumorvakzinen, Antikörpern etc. verwendet werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.For this purpose, the carboxamides of the general formula Ioptionally in combination with other pharmacologicallyeffective compounds and forms of therapy, the oneAchieve reduction in tumor size, applied and in theusual galenical application forms are incorporated.These can be used, for example, in tumor therapyMonotherapy or in combination with radiation, surgicalInterventions or other anti-tumor therapeutic agents, for examplein combination with topoisomerase inhibitors (e.g. etoposide),Mitosis inhibitors (e.g. paclitaxel, vinblastine),Cell cycle inhibitors (e.g. flavopyridol), inhibitors ofSignal transduction (e.g. farnesyl transferase inhibitors), with nucleic acidinteracting compounds (e.g. cis-platinum,Cyclophosphamide, adriamycin), hormone antagonists (e.g. tamoxifen),Inhibitors of metabolic processes (e.g. 5-FU etc.), cytokines(e.g. interferons), tumor vaccines, antibodies etc. are usedbecome. These combinations can be either simultaneous orbe administered sequentially.
Die Tagesdosis beträgt hierbei 20 bis 600 mg per os oder intravenös, verteilt auf ein bis viermal täglich. Hierzu lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit den oben erwähnten anderen Wirksubstanzen zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.The daily dose is 20 to 600 mg per os orintravenously, divided into one to four times a day. For thisthe compounds of the general formula I,optionally in combination with the others mentioned aboveActive substances together with one or more inertusual carriers and / or diluents, e.g. B.with cornstarch, milk sugar, cane sugar, microcrystallineCellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone,Citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol,Water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol,Propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose orfatty substances such as hard fat or their suitableMixtures in common galenical preparations such asTablets, coated tablets, capsules, powder, suspensions or suppositoriesincorporated.
Die nachfolgende Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:The following examples are intended to illustrate the inventionexplain:
Ein Gemisch aus 2 g (16.4 mMol) Salicylaldehyd und 2.1 g (16.4 mMol) Acetessigester wird bei 0°C mit 0.1 g Piperidin versetzt und solange bei Raumtemperatur gerührt, bis das Gemisch zu einer festen Masse erstarrt ist. Anschließend wird mit Ethanol verrieben, filtriert und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 2.2 g (70% der Theorie),
C11H8O3 (188.18)
Massenspektrum: M+ = 188.A mixture of 2 g (16.4 mmol) of salicylaldehyde and 2.1 g (16.4 mmol) of acetoacetic ester is mixed with 0 g of piperidine at 0 ° C. and stirred at room temperature until the mixture has solidified to a solid mass. It is then triturated with ethanol, filtered and the residue is recrystallized from water.
Yield: 2.2 g (70% of theory),
C11 H8 O3 (188.18)
Mass spectrum: M+ = 188.
Eine Lösung aus 2.2 g (11.4 mMol) 3-Acetyl-2-chroman-2-on in 10 ml Chloroform wird mit 0.6 ml (11.4 mMol) Brom in 2 ml Chloroform langsam versetzt und anschließend 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Danach wird im Eisbad abgekühlt, das Produkt abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 2.4 g (79% der Theorie),
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Ethylacetat/Cyclohexan = 1 : 2)
C11H7BrO3 (267.08)
Massenspektrum: M+ = 266/8 (Bromisotope).A solution of 2.2 g (11.4 mmol) of 3-acetyl-2-chroman-2-one in 10 ml of chloroform is slowly mixed with 0.6 ml (11.4 mmol) of bromine in 2 ml of chloroform and then heated on a water bath for 30 minutes. It is then cooled in an ice bath, the product is suctioned off and dried.
Yield: 2.4 g (79% of theory),
Rf value: 0.48 (silica gel; ethyl acetate / cyclohexane = 1: 2)
C11 H7 BrO3 (267.08)
Mass spectrum: M+ = 266/8 (bromine isotopes).
Zu einer Lösung aus 0.7 g (8.9 mMol) Thioharnstoff in 20 ml Ethanol werden 2.4 g (8.9 mMol) 3-(2-Bromacetyl)-chroman-2-on gegeben. Anschließend wird 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt.
Ausbeute: 2.2 g (99% der Theorie),
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Ethylacetat/Cyclohexan = 1 : 2)
C12H8N2O2S (244.27)
Massenspektrum: M+ = 244.2.4 g (8.9 mmol) of 3- (2-bromoacetyl) -chroman-2-one are added to a solution of 0.7 g (8.9 mmol) of thiourea in 20 ml of ethanol. The mixture is then heated to reflux for 15 minutes. The reaction mixture is cooled, diluted with water and made alkaline with ammonia solution. The resulting precipitate is suctioned off.
Yield: 2.2 g (99% of theory),
Rf value: 0.21 (silica gel; ethyl acetate / cyclohexane = 1: 2)
C12 H8 N2 O2 S (244.27)
Mass spectrum: M+ = 244.
0.1 g (0.4 mMol) 2-Amino-4-(2-oxo-2H-chroman-3-yl)-thiazol und 0.2 g (1.6 mMol) Phthalsäureanhydrid werden in 2 ml Pyridin 3.5 Tage gerührt. Anschließend wird mit Wasser versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton/Wasser (3 : 1) aufgeschlemmt, das Rohprodukt abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 83 mg (52% der Theorie),
C20H12N2O5S (392.39)
Massenspektrum: (M+H)+ = 393
(M-H)- = 391
(M-H2O)- = 374.0.1 g (0.4 mmol) of 2-amino-4- (2-oxo-2H-chroman-3-yl) thiazole and 0.2 g (1.6 mmol) of phthalic anhydride are stirred in 2 ml of pyridine for 3.5 days. Then water is added and the mixture is evaporated in vacuo. The residue is suspended in acetone / water (3: 1), the crude product is filtered off with suction and recrystallized from acetone.
Yield: 83 mg (52% of theory),
C20 H12 N2 O5 S (392.39)
Mass spectrum: (M + H)+ = 393
(MH)- = 391
(MH2 O)- = 374.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-phenyl-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 55% der Theorie,
C17H12N2O3S (324.36)
Massenspektrum: (M+H)+ = 325
(M-H)- = 323
M+ = 324.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4-phenyl-thiazole and phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 55% of theory,
C17 H12 N2 O3 S (324.36)
Mass spectrum: (M + H)+ = 325
(MH)- = 323
M+ = 324.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 30% der Theorie,
C21H14N2O3S (374.42)
Massenspektrum: (M+H)+ = 375
(M-H)- = 373.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (naphthalen-2-yl) thiazole and phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 30% of theory
C21 H14 N2 O3 S (374.42)
Mass spectrum: (M + H)+ = 375
(MH)- = 373.
5.0 g (34.2 mMol) Benzylidenaceton werden in 200 ml Tetrahydrofuran vorgelegt, portionsweise mit 20.1 g (34.9 mMol) Triphenylphosphinpropionsäurebromid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Cyclohexan/Ethylacetat (7 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 4.6 g (59% der Theorie),
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Ethylacetat/Cyclohexan = 1 : 4)
C10H9BrO (225.09)
Massenspektrum: M+ = 224/26 (Bromisotope).5.0 g (34.2 mmol) of benzylidene acetone are placed in 200 ml of tetrahydrofuran, 20.1 g (34.9 mmol) of triphenylphosphine propionic acid bromide are added in portions and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The solvent is distilled off and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with cyclohexane / ethyl acetate (7: 1).
Yield: 4.6 g (59% of theory),
Rf value: 0.65 (silica gel; ethyl acetate / cyclohexane = 1: 4)
C10 H9 BrO (225.09)
Mass spectrum: M+ = 224/26 (bromine isotopes).
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Brom-4-phenyl-but-3-en-2-on und Thioharnstoff in Ethanol.
Ausbeute: 47% der Theorie,
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Ethylacetat/Cyclohexan = 1 : 4)
C11H10N2S (202.28)
Massenspektrum: M+ = 202
(M+H)+ = 203.Prepared analogously to Example 1c from 1-bromo-4-phenyl-but-3-en-2-one and thiourea in ethanol.
Yield: 47% of theory,
Rf value: 0.14 (silica gel; ethyl acetate / cyclohexane = 1: 4)
C11 H10 N2 S (202.28)
Mass spectrum: M+ = 202
(M + H)+ = 203.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-styryl-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C19H14N2O3S (350.40)
Massenspektrum: M+ = 350
(M-H)- = 349.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4-styryl-thiazole and phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 63% of theory,
C19 H14 N2 O3 S (350.40)
Mass spectrum: M+ = 350
(MH)- = 349.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol und 3,6-Dichlor-phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 69% der Theorie,
C21H12Cl2N2O3S (443.31)
Massenspektrum: (M-H)- = 441/3/5 (Chlorisotope).Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (naphthalen-2-yl) thiazole and 3,6-dichlorophthalic anhydride in pyridine.
Yield: 69% of theory,
C21 H12 Cl2 N2 O3 S (443.31)
Mass spectrum: (MH)- = 441/3/5 (chlorine isotopes).
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol und 4,5-Dimethoxy-phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 86% der Theorie,
C23H18N2O5S (434.47)
Massenspektrum: (M-H)- = 433
(M-H2O)- = 416.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (naphthalen-2-yl) thiazole and 4,5-dimethoxy-phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 86% of theory,
C23 H18 N2 O5 S (434.47)
Mass spectrum: (MH)- = 433
(MH2 O)- = 416.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(naphthalin-1-yl)-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 51% der Theorie,
C21H14N2O3S (374.42)
Massenspektrum: (M+H)+ = 375
(M-H)- = 373.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (naphthalen-1-yl) thiazole and phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 51% of theory,
C21 H14 N2 O3 S (374.42)
Mass spectrum: (M + H)+ = 375
(MH)- = 373.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(6-methyl-naphthalin-2-yl)-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 45% der Theorie,
C22H16N2O3S (388.45)
Massenspektrum: (M-H)- = 387
(M-H2O)- = 370.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (6-methyl-naphthalin-2-yl) thiazole and phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 45% of theory,
C22 H16 N2 O3 S (388.45)
Mass spectrum: (MH)- = 387
(MH2 O)- = 370.
0.7 g (2.78 mMol) 2-Brom-1-naphthalin-2-yl-ethanon werden in 7 ml Ethanol vorgelegt, mit 0.4 g (3.06 mMol) Thiooxamidsäureethylester versetzt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Wasser versetzt und abgesaugt.
Ausbeute: 0.7 g (89% der Theorie),
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Ethylacetat/Cyclohexan = 1 : 4)
C16H13NO2S (283.35)
Massenspektrum: M+ = 283.0.7 g (2.78 mmol) of 2-bromo-1-naphthalin-2-ylethanone are placed in 7 ml of ethanol, 0.4 g (3.06 mmol) of ethyl thiooxamide are added and the mixture is heated under reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, water is added and suction filtered.
Yield: 0.7 g (89% of theory),
Rf value: 0.55 (silica gel; ethyl acetate / cyclohexane = 1: 4)
C16 H13 NO2 S (283.35)
Mass spectrum: M+ = 283.
1.1 g (3.8 mMol) 4-(Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-carbonsäureethylester werden in einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 8 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und nach Zugabe von 0.8 g (19.4 mMol) Lithiumhydroxid 1.5 Stunden gerührt. Anschließend wird mit 1 N Salzsäure sauer gestellt, das organische Lösungsmittel abdestilliert und der Niederschlag abgesaugt.
Ausbeute: 0.6 g (58% der Theorie),
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1)
C14H9NO2S (255.30)
Massenspektrum: M+ = 255.1.1 g (3.8 mmol) of 4- (naphthalin-2-yl) -thiazol-2-carboxylic acid ethyl ester are placed in a mixture of 10 ml of water and 8 ml of tetrahydrofuran and, after addition of 0.8 g (19.4 mmol) of lithium hydroxide, stirred for 1.5 hours. The mixture is then acidified with 1 N hydrochloric acid, the organic solvent is distilled off and the precipitate is filtered off with suction.
Yield: 0.6 g (58% of theory),
Rf value: 0.10 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)
C14 H9 NO2 S (255.30)
Mass spectrum: M+ = 255.
0.6 g (2.2 mMol) 4-(Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-carbonsäure werden in 4 ml Thionylchlorid suspendiert und nach Zugabe von einem Tropfen Dimethylformamid 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das erhaltene Öl ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 0.6 g (100% der Theorie).0.6 g (2.2 mmol) of 4- (naphthalin-2-yl) thiazol-2-carboxylic acid are suspended in 4 ml of thionyl chloride and, after the addition of a drop of dimethylformamide, heated to reflux for 45 minutes. The solvent is distilled off and the oil obtained is reacted without further purification.
Yield: 0.6 g (100% of theory).
Zu einer Lösung aus 0.3 g (2.2 mMol) Anthranilsäure in 20 ml Tetrahydrofuran und 0.5 ml (3.2 mMol) Triethylamin wird eine Lösung aus 0.6 g (2.2 mMol) 4-(Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-carbonsäurechlorid in 15 ml Tetrahydrofuran getropft. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand in 1 N Salzsäure suspendiert und abgesaugt.
Ausbeute: 0.6 g (75% der Theorie),
C21H14N2O3S (374.42)
Massenspektrum: M+ = 374
(M-H2O)- = 356.To a solution of 0.3 g (2.2 mmol) of anthranilic acid in 20 ml of tetrahydrofuran and 0.5 ml (3.2 mmol) of triethylamine, a solution of 0.6 g (2.2 mmol) of 4- (naphthalin-2-yl) -thiazol-2-carboxylic acid chloride in 15 ml of tetrahydrofuran were added dropwise. The reaction mixture is stirred for 2 hours. It is then evaporated, the residue suspended in 1 N hydrochloric acid and suction filtered.
Yield: 0.6 g (75% of theory),
C21 H14 N2 O3 S (374.42)
Mass spectrum: M+ = 374
(MH2 O)- = 356.
Hergestellt analog Beispiel 9d aus Anthranilsäure und 4-Styryl-thiazol-2-carbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 59% der Theorie,
C19H14N2O3S (350.40)
Massenspektrum: M+ = 350
(M-H2O)- = 332.Prepared analogously to Example 9d from anthranilic acid and 4-styryl-thiazole-2-carboxylic acid chloride in tetrahydrofuran.
Yield: 59% of theory,
C19 H14 N2 O3 S (350.40)
Mass spectrum: M+ = 350
(MH2 O)- = 332.
Hergestellt analog Beispiel 9d aus Anthranilsäure und 4-(Naphthalin-1-yl)-thiazol-2-carbonsäurechlorid. Das erhaltene Rohprodukt wird anschließend über Kieselgel chromatographisch (Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) gereinigt.
Ausbeute: 14% der Theorie,
C21H14N2O3S (374.42)
Massenspektrum: M+ = 374
(M-H)- = 373.Prepared analogously to Example 9d from anthranilic acid and 4- (naphthalin-1-yl) thiazol-2-carboxylic acid chloride. The crude product obtained is then purified chromatographically on silica gel (methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1).
Yield: 14% of theory,
C21 H14 N2 O3 S (374.42)
Mass spectrum: M+ = 374
(MH)- = 373.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin. Das erhaltene Rohprodukt wird anschließend über Kieselgel chromatographisch (Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) gereinigt.
Ausbeute: 16% der Theorie,
C19H17N3O4S (383.43)
Massenspektrum: (M+H)+ = 384.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (3,4-dimethoxyphenyl) thiazole and phthalic anhydride in pyridine. The crude product obtained is then purified chromatographically on silica gel (methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1).
Yield: 16% of theory,
C19 H17 N3 O4 S (383.43)
Mass spectrum: (M + H)+ = 384.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 31% der Theorie,
C19H16N2O5S (384.41)
Massenspektrum: (M-H)- = 383.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (3,4-dimethoxyphenyl) thiazole and phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 31% of theory,
C19 H16 N2 O5 S (384.41)
Mass spectrum: (MH)- = 383.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 64% der Theorie,
C21H18N2O3S (378.45)
Massenspektrum: (M-H)- = 377.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl) thiazole and phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 64% of theory,
C21 H18 N2 O3 S (378.45)
Mass spectrum: (MH)- = 377.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 38% der Theorie,
C19H14N2O5S (382.40)
Massenspektrum: (M-H)- = 381.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-yl) thiazole and phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 38% of theory,
C19 H14 N2 O5 S (382.40)
Mass spectrum: (MH)- = 381.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 71% der Theorie,
C18H12N2O5S (368.37)
Massenspektrum: M+ = 368.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4-benzo [1,3] dioxol-5-yl-thiazole and phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 71% of theory,
C18 H12 N2 O5 S (368.37)
Mass spectrum: M+ = 368.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(3,4-dimethylphenyl)-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C19H16N2O3S (352.41)
Massenspektrum: M+ = 352.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (3,4-dimethylphenyl) thiazole and phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 78% of theory,
C19 H16 N2 O3 S (352.41)
Mass spectrum: M+ = 352.
1.2 ml (10.4 mMol) 5-Bromthiophen-2-carboxaldehyd und 0.4 g (0.31 mMol) Tetrakis-triphenylphospin-palladium werden in 20 ml Dimethoxyethan 15 Minuten gerührt. Anschließend wird eine Lösung aus 2.2 g (12.5 mMol) 1-Naphthylboronsäure in 4 ml Ethanol und 11 ml 2 N Natriumcarbonat zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Diethylether verdünnt, die organische Phase abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, wobei mit Cyclohexan/Ethylacetat (95 : 5) eluiert wird.
Ausbeute: 2.4 g (95% der Theorie),
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Cyclohexan)
C15H10OS (238.31)
Massenspektrum: M+ = 238.1.2 ml (10.4 mmol) of 5-bromothiophene-2-carboxaldehyde and 0.4 g (0.31 mmol) of tetrakis-triphenylphospin-palladium are stirred in 20 ml of dimethoxyethane for 15 minutes. A solution of 2.2 g (12.5 mmol) of 1-naphthylboronic acid in 4 ml of ethanol and 11 ml of 2N sodium carbonate is then added. The reaction mixture is heated to reflux for 5 hours. After cooling, the mixture is diluted with diethyl ether, the organic phase is separated off and evaporated. The residue is purified by chromatography, eluting with cyclohexane / ethyl acetate (95: 5).
Yield: 2.4 g (95% of theory),
Rf value: 0.09 (silica gel; cyclohexane)
C15 H10 OS (238.31)
Mass spectrum: M+ = 238.
2.3 g (9.6 mMol) 5-(Naphthalin-1-yl)-thiophen-2-carboxaldehyd werden in 40 ml Ethanol vorgelegt und nach Zugabe von 8.2 g (48.2 mMol) Silbernitrat in 6 ml Wasser und 2.7 g (48.2 mMol) Kaliumhydroxid in 40 ml Wasser 1 Stunde gerührt. Anschließend wird der Niederschlag abfiltriert, die wässrige Phase abgetrennt, mit Salzsäure auf pH 4 gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 1.5 g (61% der Theorie),
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat = 1 : 2)
C15H10O2S (254.31)
Massenspektrum: M+ = 254.2.3 g (9.6 mmol) of 5- (naphthalin-1-yl) -thiophene-2-carboxaldehyde are placed in 40 ml of ethanol and after addition of 8.2 g (48.2 mmol) of silver nitrate in 6 ml of water and 2.7 g (48.2 mmol) of potassium hydroxide stirred in 40 ml of water for 1 hour. The precipitate is then filtered off, the aqueous phase is separated off, adjusted to pH 4 with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and evaporated.
Yield: 1.5 g (61% of theory),
Rf value: 0.17 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 1: 2)
C15 H10 O2 S (254.31)
Mass spectrum: M+ = 254.
Hergestellt analog Beispiel 9c aus 5-(Naphthalin-1-yl)-thiophen-2-carbonsäure und Thionylchlorid unter Zusatz von Dimethylformamid.
Ausbeute: 100% der Theorie.Prepared analogously to Example 9c from 5- (naphthalin-1-yl) thiophene-2-carboxylic acid and thionyl chloride with the addition of dimethylformamide.
Yield: 100% of theory.
Hergestellt analog Beispiel 9d aus 5-(Naphthalin-1-yl-thiophen)-2-carbonsäurechlorid und Anthranilsäure in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 53% der Theorie,
C22H15NO3S (373.43)
Massenspektrum: M+ = 373
(M-H)- = 372
(M-H2O)- = 355.Prepared analogously to Example 9d from 5- (naphthalin-1-yl-thiophene) -2-carboxylic acid chloride and anthranilic acid in tetrahydrofuran.
Yield: 53% of theory,
C22 H15 NO3 S (373.43)
Mass spectrum: M+ = 373
(MH)- = 372
(MH2 O)- = 355.
Hergestellt analog Beispiel 9d aus 5-Naphthalin-2-yl-thiophen-2-carbonsäurechlorid und Anthranilsäure in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 13% der Theorie,
C22H15NO3S (373.43)
Massenspektrum: M+ = 373
(M-H2O)- = 355.Prepared analogously to Example 9d from 5-naphthalin-2-yl-thiophene-2-carboxylic acid chloride and anthranilic acid in tetrahydrofuran.
Yield: 13% of theory,
C22 H15 NO3 S (373.43)
Mass spectrum: M+ = 373
(MH2 O)- = 355.
Eine Lösung aus 3.0 g (15.7 mMol) 5-Bromfuran-2-carbonsäure, 1.9 ml (47.1 mMol) Methanol und 0.5 ml konz. Schwefelsäure in 10 ml Dichlorethan wird 20 Stunden zum Rückfuß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben, die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 3.0 g (93% der Theorie),
Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat = 2 : 1)
C6H5BrO3 (205.01)
Massenspektrum: (M+Na)+ = 227/29 (Bromisotope).A solution of 3.0 g (15.7 mmol) of 5-bromfuran-2-carboxylic acid, 1.9 ml (47.1 mmol) of methanol and 0.5 ml of conc. Sulfuric acid in 10 ml dichloroethane is heated to the rear foot for 20 hours. The reaction mixture is then poured into water, the organic phase is separated off, washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried and evaporated.
Yield: 3.0 g (93% of theory),
Rf value: 0.71 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1)
C6 H5 BrO3 (205.01)
Mass spectrum: (M + Na)+ = 227/29 (bromine isotopes).
3.0 g (14.5 mMol) 5-Bromfuran-2-carbonsäure-methylester und 0.5 g (0.43 mMol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium werden in 30 ml Toluol 15 Minuten gerührt. Anschließend werden 2.7 g (15.9 mMol) 2-Naphthylboronsäure in 7 ml Ethanol und 14.5 ml 2 N Natriumcarbonat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 4.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 1 N Salzsäure angesäuert, mit Ethylacetat verdünnt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird in 42 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 55 ml Wasser verdünnt und nach Zugabe von 3.0 g (72.5 mMol) Lithiumhydroxid 5 Stunden gerührt. Danach wird mit Salzsäure angesäuert, das Tetrahydrofuran abdestilliert und der Niederschlag abgesaugt.
Ausbeute: 3.0 g (88% der Theorie),
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
C15H10O3 (238.25)
Massenspektrum: (M+H)+ = 239
(M-H)- = 237.3.0 g (14.5 mmol) of methyl 5-bromfuran-2-carboxylate and 0.5 g (0.43 mmol) of tetrakis-triphenylphosphine-palladium are stirred in 30 ml of toluene for 15 minutes. Then 2.7 g (15.9 mmol) of 2-naphthylboronic acid in 7 ml of ethanol and 14.5 ml of 2N sodium carbonate are added. The reaction mixture is heated to reflux for 4.5 hours. After cooling, it is acidified with 1N hydrochloric acid, diluted with ethyl acetate, the organic phase is separated off, dried and evaporated. The crude product is dissolved in 42 ml of tetrahydrofuran, diluted with 55 ml of water and, after addition of 3.0 g (72.5 mmol) of lithium hydroxide, stirred for 5 hours. It is then acidified with hydrochloric acid, the tetrahydrofuran is distilled off and the precipitate is filtered off with suction.
Yield: 3.0 g (88% of theory),
Rf value: 0.24 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
C15 H10 O3 (238.25)
Mass spectrum: (M + H)+ = 239
(MH)- = 237.
Hergestellt analog Beispiel 9c aus 5-(Naphthalin-2-yl)-furan-2-carbonsäure und Thionylchlorid und anschließender Umsetzung analog Beispiel 9d mit Anthranilsäure in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 50% der Theorie,
C22H15NO4 (357.37)
Massenspektrum: M+ = 357
(M-H2O)- = 339
(M+H)+ = 358 (M-H)- = 356.Prepared analogously to Example 9c from 5- (naphthalin-2-yl) furan-2-carboxylic acid and thionyl chloride and then reacted analogously to Example 9d with anthranilic acid in tetrahydrofuran.
Yield: 50% of theory,
C22 H15 NO4 (357.37)
Mass spectrum: M+ = 357
(MH2 O)- = 339
(M + H)+ = 358 (MH)- = 356.
Ein Gemisch aus 2.4 g (24.1 mMol) 1-Acetyl-guanidin und 2.0 g (8 mMol) 2-Brom-1-(naphthalin-2-yl)-ethanol wird in 28 ml Dimethylformamid 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und abfiltriert. Das Rohprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0.9 g (47% der Theorie),
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9.5 : 0.5)
C15H13N3O (251.29)
Massenspektrum: M+ = 251.A mixture of 2.4 g (24.1 mmol) of 1-acetylguanidine and 2.0 g (8 mmol) of 2-bromo-1- (naphthalin-2-yl) ethanol is stirred in 28 ml of dimethylformamide at room temperature for 23 hours. The solvent is then distilled off, the residue is washed with water and filtered off. The crude product is recrystallized from ethanol.
Yield: 0.9 g (47% of theory),
Rf value: 0.41 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9.5: 0.5)
C15 H13 N3 O (251.29)
Mass spectrum: M+ = 251.
0.4 g (1.6 mMol) N-[4-(Naphthalin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-acetamid werden in 10 ml Wasser und 10 ml Methanol suspendiert und nach Zugabe von 0.2 ml konz. Schwefelsäure 11 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit 1%iger methanolischer Kalilauge der pH-Wert auf 10 eingestellt und eingedampft. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (10 : 1 : 0.1) eluiert wird.
Ausbeute: 0.2 g (51% der Theorie),
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1)
C13H11N3 (209.25)
Massenspektrum: (M+H)+ = 210
(M-H)- = 208.0.4 g (1.6 mmol) of N- [4- (naphthalin-2-yl) -1H-imidazol-2-yl] acetamide are suspended in 10 ml of water and 10 ml of methanol and, after adding 0.2 ml of conc. Sulfuric acid heated to reflux for 11 hours. Then the pH is adjusted to 10 with 1% methanolic potassium hydroxide solution and evaporated. The crude product is purified by chromatography, eluting with dichloromethane / methanol / ammonia (10: 1: 0.1).
Yield: 0.2 g (51% of theory),
Rf value: 0.37 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)
C13 H11 N3 (209.25)
Mass spectrum: (M + H)+ = 210
(MH)- = 208.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-1H-imidazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 31% der Theorie,
C21H15N3O3 (357.37)
Massenspektrum: (M-H2O)- = 339
(M-H)- = 356.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (naphthalen-2-yl) -1H-imidazole and phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 31% of theory,
C21 H15 N3 O3 (357.37)
Mass spectrum: (MH2 O)- = 339
(MH)- = 356.
0.5 g (2 mMol) N-[4-(Naphthalin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-acetamid, 0.1 ml (2 mMol) Methyliodid und 0.1 g (1 mMol) Kaliumcarbonat werden in 20 ml Aceton 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach werden nochmals 0.2 ml (4 mMol) Methyliodid zugesetzt und weitere 9 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, die Mutterlauge eingedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (98 : 2) eluiert wird.
Ausbeute: 0.1 g (24% der Theorie),
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9.5 : 0.5)
C16H15N3O (265.32)
Massenspektrum: (M+H)+ = 266
(M-H)- = 264.0.5 g (2 mmol) of N- [4- (naphthalen-2-yl) -1H-imidazol-2-yl] acetamide, 0.1 ml (2 mmol) of methyl iodide and 0.1 g (1 mmol) of potassium carbonate are dissolved in 20 ml of acetone Heated to reflux for 4 hours. Then another 0.2 ml (4 mmol) of methyl iodide are added and the mixture is heated under reflux for a further 9 hours. The precipitate is filtered off, the mother liquor is evaporated and the residue is purified by chromatography, eluting with dichloromethane / methanol (98: 2).
Yield: 0.1 g (24% of theory),
Rf value: 0.34 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9.5: 0.5)
C16 H15 N3 O (265.32)
Mass spectrum: (M + H)+ = 266
(MH)- = 264.
Hergestellt analog Beispiel 21b aus N-[1-Methyl-4-(naphthalin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-acetamid und konz. Schwefelsäure in Methanol/Wasser und anschließender Umsetzung analog Beispiel 1d mit Phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 18% der Theorie,
C22H17N3O3 (371.40)
Massenspektrum: (M-H)- = 370
(M-H2O)- = 353.Prepared analogously to Example 21b from N- [1-methyl-4- (naphthalen-2-yl) -1H-imidazol-2-yl] -acetamide and conc. Sulfuric acid in methanol / water and subsequent reaction analogous to Example 1d with phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 18% of theory,
C22 H17 N3 O3 (371.40)
Mass spectrum: (MH)- = 370
(MH2 O)- = 353.
20 g Polyphosphorsäure werden auf 80 bis 90°C erhitzt, innerhalb von 30 Minuten mit einem Gemisch aus 2 g (11.6 mMol) 2-Naphthylcarbonsäure und 1.1 g (11.6 mMol) Thiosemicarbazid versetzt und danach 4 Stunden bei 90°C gerührt. Anschließend wird abgekühlt, auf Eiswasser gegossen und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Das Rohprodukt wird abgesaugt und chromatographisch gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (99 : 1 bis 95 : 5) eluiert wird.
Ausbeute: 1.5 g (56% der Theorie),
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9.5 : 0.5)
C12H9N3S (227.29)
Massenspektrum: M+ = 227.20 g of polyphosphoric acid are heated to 80 to 90 ° C., a mixture of 2 g (11.6 mmol) of 2-naphthylcarboxylic acid and 1.1 g (11.6 mmol) of thiosemicarbazide is added within 30 minutes and the mixture is then stirred at 90 ° C. for 4 hours. It is then cooled, poured onto ice water and made alkaline with ammonia. The crude product is filtered off with suction and purified by chromatography, eluting with dichloromethane / methanol (99: 1 to 95: 5).
Yield: 1.5 g (56% of theory),
Rf value: 0.31 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9.5: 0.5)
C12 H9 N3 S (227.29)
Mass spectrum: M+ = 227.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-5-(naphthalin-2-yl)-[1,3,4]thiadiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 26% der Theorie,
C20H13N3O3S (375.41)
Massenspektrum: (M-H)- = 374
(M-H2O)- = 357.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-5- (naphthalen-2-yl) - [1,3,4] thiadiazole and phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 26% of theory,
C20 H13 N3 O3 S (375.41)
Mass spectrum: (MH)- = 374
(MH2 O)- = 357.
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 2-Brom-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethanon und N-Methyl-thioharnstoff in Ethanol und anschließender Umsetzung analog Beispiel 1d mit Phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 63% der Theorie,
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
C20H18N2O5S (398.44)
Massenspektrum: M+ = 398
(M-H)- = 397.Prepared analogously to Example 1c from 2-bromo-1- (3,4-dimethoxyphenyl) ethanone and N-methyl-thiourea in ethanol and subsequent reaction analogously to Example 1d with phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 63% of theory,
Rf value: 0.58 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
C20 H18 N2 O5 S (398.44)
Mass spectrum: M+ = 398
(MH)- = 397.
Hergestellt analog Beispiel 9c aus 3-Methoxy-naphthalin-2-carbonsäure und Thionylchlorid.
Ausbeute: 5.5 g (100% der Theorie).Prepared analogously to Example 9c from 3-methoxy-naphthalene-2-carboxylic acid and thionyl chloride.
Yield: 5.5 g (100% of theory).
0.7 g (30 mMol) Magnesium werden in 0.7 ml Ethanol vorgelegt und solange erwärmt, bis die Reaktionsmischung siedet. Danach werden 20 ml Ether und 4.5 ml (30 mMol) Malonsäurediethylester mit 1.7 ml (30 mMol) Ethanol in 10 ml Ether zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Rühren über Nacht werden 5.5 g (25 mMol) 3-Methoxy-naphthalin-2-carbonsäurechlorid in 50 ml Ether zugetropft, dann wird 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, 6 g konz. Schwefelsäure in 50 ml Wasser und 80 ml Ether zugesetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Etherphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 10.3 g (99% der Theorie),
Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)0.7 g (30 mmol) of magnesium are placed in 0.7 ml of ethanol and heated until the reaction mixture boils. Then 20 ml of ether and 4.5 ml (30 mmol) of diethyl malonate with 1.7 ml (30 mmol) of ethanol in 10 ml of ether are added dropwise. After the addition has ended, the mixture is heated under reflux for a further 3 hours. After stirring overnight, 5.5 g (25 mmol) of 3-methoxy-naphthalene-2-carboxylic acid chloride in 50 ml of ether are added dropwise, then the mixture is heated under reflux for 1 hour. It is then cooled, 6 g of conc. Added sulfuric acid in 50 ml of water and 80 ml of ether and stirred for 2 hours at room temperature. The ether phase is separated off, dried and evaporated.
Yield: 10.3 g (99% of theory),
Rf value: 0.78 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
Ein Gemisch aus 8.6 g (25 mMol) 2-(3-Methoxy-naphthalin-2-carbonyl)-malonsäure-diethylester, 15 ml Eisessig, 2 ml konz. Schwefelsäure und 10 ml Wasser wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen und mit 20%iger Natronlauge alkalisch gestellt. Nach Extraktion mit Ether wird getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 3.3 g (65% der Theorie),
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat = 2 : 1)A mixture of 8.6 g (25 mmol) of 2- (3-methoxy-naphthalene-2-carbonyl) -malonic acid diethyl ester, 15 ml of glacial acetic acid, 2 ml of conc. Sulfuric acid and 10 ml of water are refluxed for 4 hours. It is then poured onto ice water and made alkaline with 20% sodium hydroxide solution. After extraction with ether, the mixture is dried and evaporated.
Yield: 3.3 g (65% of theory),
Rf value: 0.6 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1)
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 1-(3-Methoxy-naphthalin-2-yl)-ethanon und Brom in Dichlormethan und anschließender Umsetzung analog Beispiel 1c mit Thioharnstoff in Ethanol.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
C14H12N2OS (256.33)
Massenspektrum: (M+H)+ = 257.Prepared analogously to Example 1b from 1- (3-methoxy-naphthalen-2-yl) -ethanone and bromine in dichloromethane and then reacted analogously to Example 1c with thiourea in ethanol.
Yield: 80% of theory,
Rf value: 0.65 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
C14 H12 N2 OS (256.33)
Mass spectrum: (M + H)+ = 257.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(3-methoxynaphthalin-2-yl)-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 20% der Theorie,
C22H16N2O4S (404.45)
Massenspektrum: (M-H)- = 403.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (3-methoxynaphthalin-2-yl) thiazole and phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 20% of theory,
C22 H16 N2 O4 S (404.45)
Mass spectrum: (MH)- = 403.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Methylamino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 86% der Theorie,
C22H16N2O3S (388.45)
Massenspektrum: M+ = 388.Prepared analogously to Example 1d from 2-methylamino-4- (naphthalin-2-yl) thiazole and phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 86% of theory,
C22 H16 N2 O3 S (388.45)
Mass spectrum: M+ = 388.
14 g (0.16 Mol) Mangan(IV)oxid werden in 100 ml Dichlormethan suspendiert und anschließend mit einer Lösung aus 5 g (0.04 Mol) 2-Amino-benzylalkohol in 100 ml Dichlormethan langsam versetzt. Nach 15 Stunden Rühren werden die anorganischen Salze abgesaugt und die Mutterlauge eingedampft.
Ausbeute: 5 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Dichlormethan).14 g (0.16 mol) of manganese (IV) oxide are suspended in 100 ml of dichloromethane and then a solution of 5 g (0.04 mol) of 2-amino-benzyl alcohol in 100 ml of dichloromethane is slowly added. After 15 hours of stirring, the inorganic salts are filtered off and the mother liquor evaporated.
Yield: 5 g (100% of theory),
Rf value: 0.51 (silica gel; dichloromethane).
5 g (0.04 Mol) 2-Amino-benzaldehyd und 30 ml (0.23 Mol) Acetessisäure-ethylester werden 1.5 Stunden bei 160°C am Wasserabscheider gerührt. Anschließend wird mit Ether verdünnt und das ausgefallene Produkt abgesaugt.
Ausbeute: 3.4 g (44% der Theorie),
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat = 1 : 1).5 g (0.04 mol) of 2-amino-benzaldehyde and 30 ml (0.23 mol) of ethyl acetoacetate are stirred for 1.5 hours at 160 ° C. on a water separator. Then it is diluted with ether and the precipitated product is filtered off with suction.
Yield: 3.4 g (44% of theory),
Rf value: 0.72 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1).
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 3-Acetyl-1H-chinolin-2-on und Brom in Ethanol und anschließener Umsetzung analog Beispiel 1c mit Thioharnstoff in Ethanol. Anschließend wird das so erhaltene 2-Amino-4-(2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-3-yl)-thiazol mit Phthalsäureanhydrid in Pyridin analog Beispiel 1d umgesetzt.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C20H13N3O4S (391.41)
Massenspektrum: (M-H)- = 390.Prepared analogously to Example 1b from 3-acetyl-1H-quinolin-2-one and bromine in ethanol and subsequent reaction analogously to Example 1c with thiourea in ethanol. The 2-amino-4- (2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-3-yl) thiazole thus obtained is then reacted with phthalic anhydride in pyridine analogously to Example 1d.
Yield: 68% of theory,
C20 H13 N3 O4 S (391.41)
Mass spectrum: (MH)- = 390.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(chinolin-3-yl)-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 24% der Theorie,
C20H13N3O3S (375.41)
Massenspektrum: (M-H)- = 374.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (quinolin-3-yl) thiazole and phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 24% of theory,
C20 H13 N3 O3 S (375.41)
Mass spectrum: (MH)- = 374.
Ein Gemisch aus 0.7 g (3.2 mMol) 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol und 0.5 g (3.2 mMol) Thieno[2,3-c]furan-4,6-dion wird in 10 ml 1,2-Dichlorbenzol 2 Stunden bei 150°C gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und chromatographisch gereinigt, wobei mit Petrolether/Essigester (6 : 4) eluiert wird.
Ausbeute: 0.2 g (15% der Theorie),
Rf-Wert: 0.9 (Kieselgel; Toluol/Ethylacetat/Eisessig = 50 : 45 : 5)A mixture of 0.7 g (3.2 mmol) of 2-amino-4- (naphthalin-2-yl) thiazole and 0.5 g (3.2 mmol) of thieno [2,3-c] furan-4,6-dione is dissolved in 10 ml 1,2-dichlorobenzene stirred at 150 ° C for 2 hours. The precipitate is filtered off and purified by chromatography, eluting with petroleum ether / ethyl acetate (6: 4).
Yield: 0.2 g (15% of theory),
Rf value: 0.9 (silica gel; toluene / ethyl acetate / glacial acetic acid = 50: 45: 5)
0.1 g (0.19 mMol) des so erhaltenen Produkts und 0.6 g (13.6 mMol) Lithiumhydroxid werden in 18 ml Tetrahydrofuran/wasser (4 : 5) 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 10 ml 20%ige Kalilauge und 10 ml Methanol zugesetzt und weitere 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (8 : 2) eluiert wird.
Ausbeute: 13 mg (18% der Theorie),
C19H12N2O3S2 (380.45)
Massenspektrum: (M-H)- = 379.0.1 g (0.19 mmol) of the product thus obtained and 0.6 g (13.6 mmol) of lithium hydroxide are refluxed in 18 ml of tetrahydrofuran / water (4: 5) for 2 hours. Then 10 ml of 20% potassium hydroxide solution and 10 ml of methanol are added and the mixture is heated under reflux for a further 3 hours. The solvent is distilled off and the residue is purified by chromatography, eluting with dichloromethane / methanol (8: 2).
Yield: 13 mg (18% of theory),
C19 H12 N2 O3 S2 (380.45)
Mass spectrum: (MH)- = 379.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol und 4-Brom-phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 0.26 g (16% der Theorie),
C21H13BrN2O3S (453.31)
Massenspektrum: (M-H)- = 451/53 (Bromisotope).Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (naphthalen-2-yl) thiazole and 4-bromo-phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 0.26 g (16% of theory),
C21 H13 BrN2 O3 S (453.31)
Mass spectrum: (MH)- = 451/53 (bromine isotopes).
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol und 5,6-Difluor-phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 0.15 g (17% der Theorie),
C21H12F2N2O3S (410.40)
Massenspektrum: (M-H)- = 409.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (naphthalen-2-yl) thiazole and 5,6-difluorophthalic anhydride in pyridine.
Yield: 0.15 g (17% of theory),
C21 H12 F2 N2 O3 S (410.40)
Mass spectrum: (MH)- = 409.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol und 4-Fluor-phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 0.66 g (51% der Theorie),
C21H13FN2O3S (392.41)
Massenspektrum: (M-H)- = 391.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (naphthalen-2-yl) thiazole and 4-fluorophthalic anhydride in pyridine.
Yield: 0.66 g (51% of theory),
C21 H13 FN2 O3 S (392.41)
Mass spectrum: (MH)- = 391.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol und 4-Nitro-phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 0.38 g (27% der Theorie),
C21H13N3O5S (419.42)
Massenspektrum: (M-H)- = 418.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (naphthalen-2-yl) thiazole and 4-nitro-phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 0.38 g (27% of theory),
C21 H13 N3 O5 S (419.42)
Mass spectrum: (MH)- = 418.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol und 4-Methyl-phthalsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 0.38 g (30% der Theorie),
C22H16N2O3S (388.45)
Massenspektrum: (M-H)- = 387.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (naphthalen-2-yl) thiazole and 4-methyl-phthalic anhydride in pyridine.
Yield: 0.38 g (30% of theory),
C22 H16 N2 O3 S (388.45)
Mass spectrum: (MH)- = 387.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol und Cyclopenten-1,2-dicarbonsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 8% der Theorie,
C20H16N2O3S (364.43)
Massenspektrum: M+ = 364
(M-H)- = 363.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (naphthalen-2-yl) thiazole and cyclopentene-1,2-dicarboxylic acid anhydride in pyridine.
Yield: 8% of theory,
C20 H16 N2 O3 S (364.43)
Mass spectrum: M+ = 364
(MH)- = 363.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol und Pyridin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 19% der Theorie,
C20H13N3O3S (375.41)
Massenspektrum: (M-H)- = 374.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (naphthalen-2-yl) thiazole and pyridine-2,3-dicarboxylic anhydride in pyridine.
Yield: 19% of theory,
C20 H13 N3 O3 S (375.41)
Mass spectrum: (MH)- = 374.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol und Pyridin-3,4-dicarbonsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 20% der Theorie,
C20H13N3O3S (375.41)
Massenspektrum: (M-H)- = 374Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (naphthalen-2-yl) thiazole and pyridine-3,4-dicarboxylic anhydride in pyridine.
Yield: 20% of theory,
C20 H13 N3 O3 S (375.41)
Mass spectrum: (MH)- = 374
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol und Cyclohexen-1,2-dicarbonsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 56% der Theorie,
C21H18N2O3S (378.45)
Massenspektrum: (M-H)- = 377.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (naphthalen-2-yl) thiazole and cyclohexene-1,2-dicarboxylic acid anhydride in pyridine.
Yield: 56% of theory,
C21 H18 N2 O3 S (378.45)
Mass spectrum: (MH)- = 377.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol und Cyclopropan-1,2-dicarbonsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 73% der Theorie,
C18H14N2O3S (338.38)
Massenspektrum: M+ = 338
(M-H)- = 337.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (naphthalen-2-yl) thiazole and cyclopropan-1,2-dicarboxylic acid anhydride in pyridine.
Yield: 73% of theory,
C18 H14 N2 O3 S (338.38)
Mass spectrum: M+ = 338
(MH)- = 337.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol und 2,3-Dimethyl-maleinsäureanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 8% der Theorie,
C19H16N2O3S (352.42)
Massenspektrum: (M-H)- = 351.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (naphthalen-2-yl) thiazole and 2,3-dimethyl-maleic anhydride in pyridine.
Yield: 8% of theory,
C19 H16 N2 O3 S (352.42)
Mass spectrum: (MH)- = 351.
1 g (2.57 mMol) 2-[4-(Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-benzoesäure-methylester und 0.52 g (1.28 mMol) Lawessons-Reagenz werden in 25 ml Xylol 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eingedampft und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt, wobei mit Petrolether/Ethylacetat (8 : 2) eluiert wird. Der so erhaltene 2-[4-(Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminothiocarbonyl]-benzoesäure-methylester wird anschließend analog Beispiel 9b mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser verseift.
Ausbeute: 40 mg (6% der Theorie),
C21H14N2O2S2 (390.49)
Massenspektrum: (M-H)- = 389.1 g (2.57 mmol) of methyl 2- [4- (naphthalen-2-yl) thiazol-2-ylaminocarbonyl] benzoate and 0.52 g (1.28 mmol) of Lawesson's reagent are refluxed in 25 ml of xylene for 15 hours. It is then evaporated and the crude product is purified by chromatography, eluting with petroleum ether / ethyl acetate (8: 2). The methyl 2- [4- (naphthalen-2-yl) thiazol-2-ylaminothiocarbonyl] benzoate thus obtained is then saponified with lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water analogously to Example 9b.
Yield: 40 mg (6% of theory),
C21 H14 N2 O2 S2 (390.49)
Mass spectrum: (MH)- = 389.
1 g (6.4 mMol) 3,4-Furandicarbonsäure werden in 5 ml (68 mMol) Thionylchlorid vorgelegt und nach Zugabe von 1 Tropfen Dimethylformamid 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eingedampft und der Rückstand in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst.1 g (6.4 mmol) of 3,4-furanedicarboxylic acid in 5 ml (68 mmol)Thionyl chloride presented and after adding 1 dropDimethylformamide heated to reflux for 1 hour. Then willevaporated and the residue dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran.
1.4 g (6.4 mMol) 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2.7 ml (19.4 mMol) Triethylamin versetzt. Anschließend wird das gemäß Beispiel a) hergestellte Säurechlorid zugetropft und 25 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Ethanol (98 : 2) eluiert wird. Anschließend erhält man analog Beispiel 29 ein Festprodukt, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
Ausbeute: 0.55 g (25% der Theorie),
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
C19H10N2O3S (346.36)
Massenspektrum: M+ = 346.1.4 g (6.4 mmol) of 2-amino-4- (naphthalin-2-yl) thiazole are dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and mixed with 2.7 ml (19.4 mmol) of triethylamine. The acid chloride prepared according to Example a) is then added dropwise and the mixture is stirred for 25 hours. The solvent is distilled off and the residue is purified by chromatography, eluting with dichloromethane / ethanol (98: 2). A solid product is then obtained analogously to Example 29 and is reacted without further purification.
Yield: 0.55 g (25% of theory),
Rf value: 0.75 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
C19 H10 N2 O3 S (346.36)
Mass spectrum: M+ = 346.
0.55 g (1.6 mMol) des so erhaltenen Festproduktes und 10 ml (42.3 mMol) 20%ige Kalilauge werden in 16 ml Methanol 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt, die unlöslichen Bestandteile abgesaugt, die Mutterlauge mit konz. Salzsäure sauer gestellt und der Niederschlag abgesaugt.
Ausbeute: 40 mg (7% der Theorie),
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C19H12N2O4S (364.38)
Massenspektrum: M+ = 364
(M-H)- = 363.0.55 g (1.6 mmol) of the solid product thus obtained and 10 ml (42.3 mmol) of 20% potassium hydroxide solution are refluxed in 16 ml of methanol for 6 hours. Then it is evaporated, the residue is diluted with water, the insoluble components are filtered off with suction, the mother liquor is concentrated with. Hydrochloric acid acidified and the precipitate is suctioned off.
Yield: 40 mg (7% of theory),
Rf value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1)
C19 H12 N2 O4 S (364.38)
Mass spectrum: M+ = 364
(MH)- = 363.
0.87 g (3.8 mMol) 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol und 1 ml (7.2 mMol) Triethylamin werden in 10 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und 0.4 ml (3.7 mMol) Malonsäure-monomethylesterchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 25-stündigem Rühren wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Ethylacetat/Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 0.7 g (57% der Theorie),
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
C17H14N2O3S (326.38)
Massenspektrum: (M+H)+ = 327
(M+Na)+ = 349
(M-H)- = 325.0.87 g (3.8 mmol) of 2-amino-4- (naphthalin-2-yl) thiazole and 1 ml (7.2 mmol) of triethylamine are placed in 10 ml of tetrahydrofuran and 0.4 ml (3.7 mmol) of malonic acid monomethyl ester chloride in 10 ml of tetrahydrofuran are added dropwise , After stirring for 25 hours, the solvent is distilled off, the residue is distributed in ethyl acetate / water, the organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and evaporated.
Yield: 0.7 g (57% of theory),
Rf value: 0.6 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C17 H14 N2 O3 S (326.38)
Mass spectrum: (M + H)+ = 327
(M + Na)+ = 349
(MH)- = 325.
Hergestellt analog Beispiel 9b aus N-[4-(Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-yl]-malonsäuremonoamid-monomethylester und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.
Ausbeute: 45% der Theorie,
C16H12N2O3S (312.35)
Massenspektrum: (M-H)- = 311.Prepared analogously to Example 9b from N- [4- (naphthalen-2-yl) thiazol-2-yl] monoamide malonate and lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water.
Yield: 45% of theory,
C16 H12 N2 O3 S (312.35)
Mass spectrum: (MH)- = 311.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol und Naphthalin[2,3-c]furan-1,3-dion in Pyridin und anschließender Umsetzung analog Beispiel 42b mit 20%iger Kalilauge in Methanol.
Ausbeute: 47% der Theorie,
C25H16N2O3S (424.48)
Massenspektrum: (M-H)- = 423.Prepared analogously to Example 1d from 2-amino-4- (naphthalen-2-yl) thiazole and naphthalene [2,3-c] furan-1,3-dione in pyridine and subsequent reaction analogously to Example 42b with 20% potassium hydroxide solution in methanol.
Yield: 47% of theory,
C25 H16 N2 O3 S (424.48)
Mass spectrum: (MH)- = 423.
Hergestellt analog 1d aus 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol und 5-Chlorcarbonyl-2H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-methylester in Tetrahydrofuran und anschließender Verseifung analog Beispiel 9b mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.
Ausbeute: 22% der Theorie,
C17H11N5O3S (365.37)
Massenspektrum: (M-H)- = 364.Prepared analogously 1d from 2-amino-4- (naphthalin-2-yl) thiazole and 5-chlorocarbonyl-2H- [1,2,3] triazole-4-carboxylic acid methyl ester in tetrahydrofuran and subsequent saponification analogously to Example 9b with lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water.
Yield: 22% of theory,
C17 H11 N5 O3 S (365.37)
Mass spectrum: (MH)- = 364.
Hergestellt analog Beispiel 9b aus 2-[4-(Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-cyclobut-1-encarbonsäure-methylester und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.
Ausbeute: 100% der Theorie,
C19H14N2O3S (350.399)
Massenspektrum: (M-H)- = 349.Prepared analogously to Example 9b from 2- [4- (naphthalin-2-yl) thiazol-2-ylaminocarbonyl] cyclobut-1-encarboxylic acid methyl ester and lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water.
Yield: 100% of theory,
C19 H14 N2 O3 S (350.399)
Mass spectrum: (MH)- = 349.
Hergestellt analog Beispiel 9b aus 1-[4-(Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-cyclopropancarbonsäure-ethylester und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.
Ausbeute: 93% der Theorie,
C18H14N2O3S (338.388)
Massenspektrum: (M-H)- = 337
(M+H)+ = 339.Prepared analogously to Example 9b from 1- [4- (naphthalen-2-yl) thiazol-2-ylaminocarbonyl] cyclopropanecarboxylic acid ethyl ester and lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water.
Yield: 93% of theory,
C18 H14 N2 O3 S (338.388)
Mass spectrum: (MH)- = 337
(M + H)+ = 339.
Hergestellt analog Beispiel 9b aus 2-[4-(Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-cyclopentancarbonsäure-methylester und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.
Ausbeute: 67% der Theorie,
C20H18N2O3S (366.442)
Massenspektrum: (M-H)- = 365
(M+H)+ = 367
(M+Na)+ = 389.Prepared analogously to Example 9b from 2- [4- (naphthalin-2-yl) thiazol-2-ylaminocarbonyl] cyclopentanecarboxylic acid methyl ester and lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water.
Yield: 67% of theory,
C20 H18 N2 O3 S (366.442)
Mass spectrum: (MH)- = 365
(M + H)+ = 367
(M + Na)+ = 389.
Ein Gemisch aus 0.5 g (1.5 mMol) 2-Chlor-nikotinsäure-methylester, 0.3 g (1.9 mMol) 2-Amino-4-(naphthalin-2-yl)-thiazol, 1.3 g (3.99 mMol) Cäsiumcarbonat, 15 mg (0.067 mMol) Palladium(II)acetat und 40 mg (0.064 mMol) 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl wird in 10 ml Xylol 6 Stunden bei 120°C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan/Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Ethanol (99 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 0.2 g (41% der Theorie),
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
C20H15N3O2S (361.43)
Massenspektrum: (M+H)+ = 362
(M+Na)+ = 384.A mixture of 0.5 g (1.5 mmol) of 2-chloro-nicotinic acid methyl ester, 0.3 g (1.9 mmol) of 2-amino-4- (naphthalin-2-yl) thiazole, 1.3 g (3.99 mmol) of cesium carbonate, 15 mg ( 0.067 mmol) of palladium (II) acetate and 40 mg (0.064 mmol) of 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl is stirred in 10 ml of xylene at 120 ° C. for 6 hours. The solvent is then distilled off, the residue is distributed in dichloromethane / water, the organic phase is separated off and evaporated. The residue is purified by chromatography, eluting with dichloromethane / ethanol (99: 1).
Yield: 0.2 g (41% of theory),
Rf value: 0.6 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
C20 H15 N3 O2 S (361.43)
Mass spectrum: (M + H)+ = 362
(M + Na)+ = 384.
Hergestellt analog Beispiel 9b aus 2-[4-(Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylamino]-nikotinsäure-methylester und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.
Ausbeute: 91% der Theorie,
C19H13N3O2S (347.398)
Massenspektrum: M+ = 347
(M-H)- = 346.Prepared analogously to Example 9b from 2- [4- (naphthalin-2-yl) thiazol-2-ylamino] nicotinic acid methyl ester and lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water.
Yield: 91% of theory,
C19 H13 N3 O2 S (347.398)
Mass spectrum: M+ = 347
(MH)- = 346.
Hergestellt analog Beispiel 18a aus 2,4-Dichlor-pyrimidin, 2-Naphthylboronsäure, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium, 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und Natriumcarbonat in Dimethoxyethan.
Ausbeute: 37% der Theorie,
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 6 : 4)
C14H9ClN2 (240.69)
Massenspektrum: M+ = 240/242 (Chlorisotope)
(M+H)+ = 241/243.Prepared analogously to Example 18a from 2,4-dichloropyrimidine, 2-naphthylboronic acid, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl and sodium carbonate in dimethoxyethane.
Yield: 37% of theory,
Rf value: 0.6 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 6: 4)
C14 H9 ClN2 (240.69)
Mass spectrum: M+ = 240/242 (chlorine isotopes)
(M + H)+ = 241/243.
Ein Gemisch aus 0.2 g (0.83 mMol) 2-Chlor-4-(naphthalin-2-yl)-pyrimidin und 0.1 g (0.83 mMol) Anthranilsäure wird in 10 ml Ethanol und 0.1 ml konz. Salzsäure 9 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und der Niederschlag abgesaugt. Das so erhaltene Produkt wird analog Beispiel 42b mit 20%iger Kalilauge in Methanol umgesetzt.
Ausbeute: 42% der Theorie,
C21H15N3O2 (341.373)
Massenspektrum: (M-H)- = 340.A mixture of 0.2 g (0.83 mmol) of 2-chloro-4- (naphthalin-2-yl) pyrimidine and 0.1 g (0.83 mmol) of anthranilic acid is concentrated in 10 ml of ethanol and 0.1 ml. Hydrochloric acid heated to reflux for 9 hours. It is then diluted with water and the precipitate is filtered off with suction. The product obtained in this way is reacted with 20% potassium hydroxide solution in methanol as in Example 42b.
Yield: 42% of theory,
C21 H15 N3 O2 (341.373)
Mass spectrum: (MH)- = 340.
Hergestellt analog Beispiel 9b aus 2-[6-(Naphthalin-2-yl)-pyridin-2-ylamino]-benzoesäure-methylester und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.
Ausbeute: 4% der Theorie,
C22H16N2O2 (340.385)
Massenspektrum: M+ = 340.Prepared analogously to Example 9b from 2- [6- (naphthalin-2-yl) pyridin-2-ylamino] benzoic acid methyl ester and lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water.
Yield: 4% of theory,
C22 H16 N2 O2 (340.385)
Mass spectrum: M+ = 340.
Hergestellt analog Beispiel 18a aus 1-Brom-3-nitrobenzol, 2-Naphthylboronsäure, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium, 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und Natriumcarbonat in Dimethyoxyethan.
Ausbeute: 81% der Theorie,
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 9 : 1).Prepared analogously to Example 18a from 1-bromo-3-nitrobenzene, 2-naphthylboronic acid, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl and sodium carbonate in dimethyoxyethane.
Yield: 81% of theory,
Rf value: 0.5 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 9: 1).
Zu einer Lösung aus 1.6 g (6.4 mMol) 2-(3-Nitro-phenyl)-naphthalin in 25 ml Pyridin werden 4.5 g (25.8 mMol) Natriumdithionit in 15 ml Wasser gegeben und 1 Stunde bei 55°C gerührt. Anschließend werden 50 ml halbgesättigte Natriumcarbonatlösung zugegeben und der Niederschlag abgesaugt. Die Mutterlauge wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 0.8 g (57% der Theorie),
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 5 : 5).4.5 g (25.8 mmol) of sodium dithionite in 15 ml of water are added to a solution of 1.6 g (6.4 mmol) of 2- (3-nitro-phenyl) naphthalene in 25 ml of pyridine and the mixture is stirred at 55 ° C. for 1 hour. 50 ml of semi-saturated sodium carbonate solution are then added and the precipitate is filtered off with suction. The mother liquor is extracted with dichloromethane, the combined organic extracts dried and evaporated.
Yield: 0.8 g (57% of theory),
Rf value: 0.6 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 5: 5).
Hergestellt analog Beispiel 49a aus 3-(Naphthalin-2-yl)-anilin, 2-Chlor-nikotinsäure-methylester, Cäsiumcarbonat, 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und Palladium(II)acetat in Xylol und anschließender Verseifung des so erhaltenen 2-[3-(Naphthalin-2-yl)-phenylamino]-nikotinsäuremethylester analog Beispiel 9b mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.
Ausbeute: 47% der Theorie,
C22H16N2O2 (340.385)
Massenspektrum: M+ = 340
(M-H)- = 339
(M+H)+ = 341.Prepared analogously to Example 49a from 3- (naphthalin-2-yl) aniline, 2-chloro-nicotinic acid methyl ester, cesium carbonate, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl and palladium (II) acetate in xylene and subsequent saponification of the 2- [3- (naphthalin-2-yl) phenylamino] nicotinic acid methyl ester thus obtained analogously to Example 9b with lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water.
Yield: 47% of theory,
C22 H16 N2 O2 (340.385)
Mass spectrum: M+ = 340
(MH)- = 339
(M + H)+ = 341.
Hergestellt analog Beispiel 49a aus 3-(Naphthalin-2-yl)-anilin, 2-Iod-benzoesäure-methylester, Cäsiumcarbonat, 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und Palladium(II)acetat in Xylol und anschließender Verseifung des so erhaltenen 2-[3-(Naphthalin-2-yl)-phenylamino]-benzoesäure-methylester analog Beispiel 9b mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C23H17NO2 (339.397)
Massenspektrum: (M-H)- = 338.Prepared analogously to Example 49a from 3- (naphthalin-2-yl) aniline, 2-iodo-benzoic acid methyl ester, cesium carbonate, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl and palladium (II) acetate in xylene and subsequent saponification of the methyl 2- [3- (naphthalen-2-yl) phenylamino] benzoate obtained in this way analogously to Example 9b with lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water.
Yield: 43% of theory,
C23 H17 NO2 (339.397)
Mass spectrum: (MH)- = 338.
Hergestellt analog Beispiel 18a aus 2-Amino-4-chlor-6-methylpyrimidin, 2-Naphthalinboronsäure, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium, 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und Natriumcarbonat in Dimethyoxyethan.
Ausbeute: 55% der Theorie,
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 4 : 6)
C15H13N3 (235.29)
Massenspektrum: (M+H)+ = 236.Prepared analogously to Example 18a from 2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidine, 2-naphthalene boronic acid, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl and sodium carbonate in dimethyoxyethane ,
Yield: 55% of theory,
Rf value: 0.4 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 6)
C15 H13 N3 (235.29)
Mass spectrum: (M + H)+ = 236.
Hergestellt analog Beispiel 49a aus 2-Amino-4-methyl-6-(naphthalin-2-yl)-pyrimidin, 2-Brom-5-nitro-benzoesäure-methylester, Cäsiumcarbonat, 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und Palladium(II)acetat in Xylol und anschließender Verseifung des so erhaltenen 2-[4-Methyl-6-(naphthalin-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-5-nitro-benzoesäure-methylester analog Beispiel 9b mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.
Ausbeute: 48% der Theorie,
C22H16N4O4 (400.397)
Massenspektrum: (M-H)- = 399.Prepared analogously to Example 49a from 2-amino-4-methyl-6- (naphthalin-2-yl) pyrimidine, 2-bromo-5-nitro-benzoic acid methyl ester, cesium carbonate, 2,2'-bis (diphenylphosphino) - 1,1'-binaphthyl and palladium (II) acetate in xylene and subsequent saponification of the 2- [4-methyl-6- (naphthalin-2-yl) pyrimidin-2-ylamino] -5-nitro-benzoic acid thus obtained. methyl ester analogous to Example 9b with lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water.
Yield: 48% of theory,
C22 H16 N4 O4 (400.397)
Mass spectrum: (MH)- = 399.
0.4 g (0.91 mMol) 2-[4-Methyl-6-(naphthalin-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-5-nitro-benzoesäure-methylester werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 250 mg 10%igem Palladium auf Kohle 2 Stunden mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Mutterlauge eingedampft. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt, wobei mit Petrolether/Ethylacetat (6 : 4) eluiert wird.
Ausbeute: 0.3 g (71% der Theorie),
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1 : 1)
C23H20N4O2 (384.44)
Massenspektrum: (M+H)+ = 385.0.4 g (0.91 mmol) of methyl 2- [4-methyl-6- (naphthalen-2-yl) pyrimidin-2-ylamino] -5-nitro-benzoate are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and after addition of 250 mg 10 % Palladium on carbon hydrogenated with hydrogen for 2 hours. The catalyst is filtered off and the mother liquor is evaporated. The crude product is purified by chromatography, eluting with petroleum ether / ethyl acetate (6: 4).
Yield: 0.3 g (71% of theory),
Rf value: 0.35 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
C23 H20 N4 O2 (384.44)
Mass spectrum: (M + H)+ = 385.
Hergestellt analog Beispiel 9b aus 5-Amino-2-[4-methyl-6-(naphthalin-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoesäure-methylester und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.
Ausbeute: 39% der Theorie,
C22H18N4O2 (370.41)
Massenspektrum: (M-H)- = 369.Prepared analogously to Example 9b from 5-amino-2- [4-methyl-6- (naphthalin-2-yl) pyrimidin-2-ylamino] benzoic acid methyl ester and lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water.
Yield: 39% of theory,
C22 H18 N4 O2 (370.41)
Mass spectrum: (MH)- = 369.
0.2 g (0.54 mMol) 2-[4-Methyl-6-(naphthalin-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-5-amino-benzoesäure-methylester werden in 5 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 0.1 g (0.63 mMol) Acetylchlorid 4 Stunden gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 12 ml Wasser und 16 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und nach Zugabe von 8 ml (8 mMol) 1 molarer Lithiumhydroxidlösung weitere 6 Stunden gerührt. Danach wird mit Salzsäure neutralisiert und eingedampft. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Ethanol (7 : 3) eluiert wird.
Ausbeute: 0.1 g (58% der Theorie),
C24H20N4O3 (412.45)
Massenspektrum: (M-H)- = 411
(M+H)+ = 413.0.2 g (0.54 mmol) of 2- [4-methyl-6- (naphthalin-2-yl) pyrimidine-2-ylamino] -5-amino-benzoic acid methyl ester are dissolved in 5 ml of pyridine and after addition of 0.1 g ( 0.63 mmol) of acetyl chloride was stirred for 4 hours. The solvent is then distilled off, the residue is taken up in 12 ml of water and 16 ml of tetrahydrofuran and, after addition of 8 ml (8 mmol) of 1 molar lithium hydroxide solution, stirred for a further 6 hours. Then it is neutralized with hydrochloric acid and evaporated. The crude product is purified by chromatography, eluting with ethyl acetate / ethanol (7: 3).
Yield: 0.1 g (58% of theory),
C24 H20 N4 O3 (412.45)
Mass spectrum: (MH)- = 411
(M + H)+ = 413.
Hergestellt analog Beispiel 9b aus 2-[4-(Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylamino]-5-nitro-benzoesäure-methylester und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.
Ausbeute: 39% der Theorie,
C20H13N3O4S (391.41)
Massenspektrum: (M-H)- = 390.Prepared analogously to Example 9b from 2- [4- (naphthalin-2-yl) thiazol-2-ylamino] -5-nitro-benzoic acid methyl ester and lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water.
Yield: 39% of theory,
C20 H13 N3 O4 S (391.41)
Mass spectrum: (MH)- = 390.
Hergestellt analog Beispiel 56 aus 5-Amino-2-[4-(naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylamino]-benzoesäure-methylester und Acetylchlorid in Pyridin und anschließender Verseifung mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.
Ausbeute: 49% der Theorie,
C22H17N3O3S (403.46)
Massenspektrum: (M-H)- = 402.Prepared analogously to Example 56 from 5-amino-2- [4- (naphthalen-2-yl) thiazol-2-ylamino] benzoic acid methyl ester and acetyl chloride in pyridine and subsequent saponification with lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water.
Yield: 49% of theory,
C22 H17 N3 O3 S (403.46)
Mass spectrum: (MH)- = 402.
Hergestellt analog Beispiel 9b aus 2-[4-(Naphthalin-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-4-(pyrrolidin-1-ylaminocarbonyl)-benzoesäure-methylester und Natriumhydroxid in Methanol.
Ausbeute: 32% der Theorie,
C26H23N5O3 (453.50)
Massenspektrum: (M-H)- = 452
(M+H)+ = 454.Prepared analogously to Example 9b from 2- [4- (naphthalin-2-yl) pyrimidin-2-ylamino] -4- (pyrrolidin-1-ylaminocarbonyl) benzoic acid methyl ester and sodium hydroxide in methanol.
Yield: 32% of theory,
C26 H23 N5 O3 (453.50)
Mass spectrum: (MH)- = 452
(M + H)+ = 454.
Hergestellt analog Beispiel 9b aus 2-[4-(Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylcarbonylamino]-terephthalsäure-dimethylester und Kaliumhydroxid in Methanol.
Ausbeute: 32% der Theorie,
C22H14N2O5S (418.43)
Massenspektrum: (M-H)- = 417.Prepared analogously to Example 9b from 2- [4- (naphthalin-2-yl) thiazol-2-ylcarbonylamino] terephthalic acid dimethyl ester and potassium hydroxide in methanol.
Yield: 32% of theory,
C22 H14 N2 O5 S (418.43)
Mass spectrum: (MH)- = 417.
Ein Gemisch aus 0.5 g (3.35 mMol) 2,4-Dichlor-pyrimidin, 0.5 g (3.2 mMol) 2,3-Dihydro-1H-isoindol-hydrochlorid und 0.6 ml (3.4 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin wird in 40 ml Dichlormethan 3 Stunden gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand in Ethylacetat/Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt und eingedampft.
Ausbeute: 0.4 g (55% der Theorie),
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1).A mixture of 0.5 g (3.35 mmol) of 2,4-dichloropyrimidine, 0.5 g (3.2 mmol) of 2,3-dihydro-1H-isoindole hydrochloride and 0.6 ml (3.4 mmol) of N-ethyl-diisopropylamine is dissolved in 40 ml Dichloromethane stirred for 3 hours. The mixture is then evaporated, the residue is distributed in ethyl acetate / water, the organic phase is separated off and evaporated.
Yield: 0.4 g (55% of theory),
Rf value: 0.4 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1).
Hergestellt analog Beispiel 49a aus 2-Chlor-4-(2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-pyrimidin, Anthranilsäure-methylester, Cäsiumcarbonat, Palladium(II)acetat und 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl in Xylol und anschließender Verseifung des so erhaltenen 2-[4-(2,3-Dihydro-1H-isoindol-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino)-benzoesäure-methylester mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser analog Beispiel 9b.
Ausbeute: 4% der Theorie,
C19H16N4O2 (332.36)
Massenspektrum: (M-H)- = 331
(M+H)+ = 333.Prepared analogously to Example 49a from 2-chloro-4- (2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl) pyrimidine, methyl anthranilate, cesium carbonate, palladium (II) acetate and 2,2'-bis (diphenylphosphino) ) -1,1'-binaphthyl in xylene and subsequent saponification of the 2- [4- (2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl) -pyrimidin-2-ylamino) -benzoic acid methyl ester obtained with lithium hydroxide in Tetrahydrofuran / water analogous to Example 9b.
Yield: 4% of theory,
C19 H16 N4 O2 (332.36)
Mass spectrum: (MH)- = 331
(M + H)+ = 333.
Hergestellt analog Beispiel 9b aus 2-[3-(Naphthalin-2-yl)-phenylcarbonylamino]-benzoesäuremethylester und Natriumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.
Ausbeute: 50% der Theorie,
C24H17NO3 (367.41)
Massenspektrum: (M-H)- = 366
(M+Na)+ = 390
M+ = 367.Prepared analogously to Example 9b from methyl 2- [3- (naphthalin-2-yl) phenylcarbonylamino] benzoate and sodium hydroxide in tetrahydrofuran / water.
Yield: 50% of theory,
C24 H17 NO3 (367.41)
Mass spectrum: (MH)- = 366
(M + Na)+ = 390
M+ = 367.
Analog Beispiel 62 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
Der Wirkstoff, CaHPO4, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wässrigen PVP-Lösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein 2 mm-Sieb gegeben, im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt.The active ingredient, CaHPO4 , milk sugar and corn starch are moistened evenly with an aqueous PVP solution. The mass is passed through a 2 mm sieve, dried in a forced-air drying cabinet at 50 ° C. and sieved again.
Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine verpresst.
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wässrigen Gelatine-Lösung befeuchtet. Nach Siebung und Trocknung wird das Granulat mit Magnesiumstearat vermischt und zu Kernen verpresst.The active ingredient is mixed with the excipients and with aaqueous gelatin solution moistened. After screening andDrying, the granules are mixed with magnesium stearate and addedCores pressed.
Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung kann Farbstoff zugegeben werden.
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wässrigen PVP-Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein 1,5 mm-Sieb gegeben und bei 45°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird erneut gesiebt und das Magnesiumstearat zugemischt. Diese Mischung wird zu Kernen verpreßt.The active ingredient is mixed with the excipients and with aaqueous PVP solution moistened. The moist mass is throughplaced a 1.5 mm sieve and dried at 45 ° C. After thisDrying is sieved again and the magnesium stearateadmixed. This mixture is pressed into cores.
Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung können Farbstoffe zugegeben werden.
Herstellungmanufacturing
Wirkstoff und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.The active ingredient and corn starch are mixed and mixed with watermoistened. The moist mass is sieved and dried. Thedry granules are sieved and with magnesium stearatemixed. The final mix is in size 1 hard gelatin capsulesbottled.
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001133665DE10133665A1 (en) | 2001-07-11 | 2001-07-11 | Carboxylic acid derivatives, medicaments containing these compounds, their use and preparation |
| PCT/EP2002/007558WO2003006443A2 (en) | 2001-07-11 | 2002-07-06 | 2- 4-(naphtalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl benzoic acid and 2- 4-(naphtalin-2-yl)-pyrimidin-2-ylaminocarbonyl benzoic acid and additional compounds serving as telomerase inhibitors for use in tumor therapy |
| AU2002328323AAU2002328323A1 (en) | 2001-07-11 | 2002-07-06 | 2- 4-(naphtalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl benzoic acid and 2- 4-(naphtalin-2-yl)-pyrimidin-2-ylaminocarbonyl benzoic acid and additional compounds serving as telomerase inhibitors for use in tumor therapy |
| US10/192,456US20030055263A1 (en) | 2001-07-11 | 2002-07-10 | Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production |
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001133665DE10133665A1 (en) | 2001-07-11 | 2001-07-11 | Carboxylic acid derivatives, medicaments containing these compounds, their use and preparation |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10133665A1true DE10133665A1 (en) | 2003-01-30 |
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2001133665WithdrawnDE10133665A1 (en) | 2001-07-11 | 2001-07-11 | Carboxylic acid derivatives, medicaments containing these compounds, their use and preparation |
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2002328323A1 (en) |
| DE (1) | DE10133665A1 (en) |
| WO (1) | WO2003006443A2 (en) |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002349391A1 (en)* | 2001-12-04 | 2003-06-17 | Riken | Stereostructure of dna replication regulatory protein and use thereof |
| US7071355B2 (en) | 2002-12-23 | 2006-07-04 | 4 Sc Ag | Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents |
| EP1541198A1 (en)* | 2003-12-05 | 2005-06-15 | 4Sc Ag | Cycloalkyl compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents |
| EP1581478A1 (en)* | 2002-12-23 | 2005-10-05 | 4Sc Ag | Dhodh-inhibitors and method for their identification |
| NZ541382A (en)* | 2002-12-23 | 2009-04-30 | 4Sc Ag | Aromatic compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents |
| US7365094B2 (en) | 2002-12-23 | 2008-04-29 | 4Sc Ag | Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents |
| US7247736B2 (en) | 2002-12-23 | 2007-07-24 | 4Sc Ag | Method of identifying inhibitors of DHODH |
| GB0319124D0 (en)* | 2003-08-14 | 2003-09-17 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
| US7504401B2 (en) | 2003-08-29 | 2009-03-17 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cancer agents and uses thereof |
| ES2401138T3 (en)* | 2004-08-13 | 2013-04-17 | Genentech, Inc. | Thiazole-based enzyme inhibitors that use ATP |
| TW200730476A (en)* | 2005-12-12 | 2007-08-16 | Genelabs Tech Inc | N-(5-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds |
| CA2731513C (en)* | 2008-07-31 | 2016-09-20 | Nicox S.A. | Glucocorticoids attached to nitrate esters via an aromatic linker in position 21 and their use in ophthalmology |
| WO2011076734A1 (en)* | 2009-12-21 | 2011-06-30 | Euroscreen S.A. | Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating inflammatory diseases |
| AU2010339531A1 (en) | 2009-12-30 | 2012-08-23 | Arqule, Inc. | Substituted naphthalenyl-pyrimidine compounds |
| CN105121437B (en)* | 2013-03-15 | 2018-12-04 | 发现生物医药公司 | Coumarin derivative and method for treating cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease and misfolded protein matter illness |
| CN105246887B (en) | 2013-03-15 | 2018-05-11 | 发现生物医药公司 | Coumarin derivative and the method for treating hyperproliferative disease |
| US10040804B2 (en) | 2016-12-21 | 2018-08-07 | Biotheryx, Inc. | Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof |
| EP3601232B1 (en) | 2017-03-31 | 2022-11-23 | Curza Global LLC | Compositions and methods comprising substituted 2-aminoimidazoles |
| JP2022508751A (en)* | 2018-10-15 | 2022-01-19 | ゲロ ディスカバリー リミテッド ライアビリティ カンパニー | PFKFB3 Inhibitors and Their Use |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH593266A5 (en)* | 1973-09-20 | 1977-11-30 | Delalande Sa | |
| FR2406634A1 (en)* | 1977-10-19 | 1979-05-18 | Fabre Sa Pierre | IMMUNOSTIMULANTS DERIVED FROM AMINO THIAZOLES |
| US5494911A (en)* | 1990-05-18 | 1996-02-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides, pharmaceuticals containing these compounds and their use |
| US5516775A (en)* | 1992-08-31 | 1996-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Further use of pyrimidine derivatives |
| JPH07149745A (en)* | 1993-11-30 | 1995-06-13 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Novel 2-aminothiazole derivative |
| SG43841A1 (en)* | 1994-01-10 | 1997-11-14 | Merck Frosst Canada Inc | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| US5856347A (en)* | 1994-11-29 | 1999-01-05 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Antibacterial preparation or bactericide comprising 2-aminothiazole derivative and/or salt thereof |
| TW515786B (en)* | 1997-11-25 | 2003-01-01 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Phthalic acid diamide derivatives, agricultural and horticultural insecticides, and a method for application of the insecticides |
| AU2713799A (en)* | 1998-03-12 | 1999-09-27 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
| WO1999046236A1 (en)* | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
| ATE288904T1 (en)* | 1998-06-18 | 2005-02-15 | Bristol Myers Squibb Co | AMINOTHIAZOLES SUBSTITUTED BY CARBON AS INHIBITORS OF CYCLINE-DEPENDENT KINASES |
| AU2460600A (en)* | 1999-02-10 | 2000-08-29 | Mitsubishi Pharma Corporation | Amide compounds and medicinal use thereof |
| EP1109808A1 (en)* | 1999-07-01 | 2001-06-27 | Geron Corporation | Substituted indole compounds and their use for the treatment of cancer |
| HK1043113A1 (en)* | 1999-07-01 | 2002-09-06 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors and methods of their use |
| AR030154A1 (en)* | 1999-07-05 | 2003-08-13 | Nihon Nohyaku Co Ltd | DERIVED FROM FTALAMIDE, DERIVED FROM HETEROCICLIC AMINE USEFUL AS INTERMEDIARY FOR THE PRODUCTION OF THE SAME, AGROHORTICALLY INSECTICIDE AND METHOD TO USE SUCH INSECTICIDE |
| FR2796643B1 (en)* | 1999-07-22 | 2005-04-29 | Sod Conseils Rech Applic | 2-ARYLIMINO-2,3-DIHYDROTHIAZOLES DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE |
| AU779908B2 (en)* | 1999-09-10 | 2005-02-17 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| EP1257536A1 (en)* | 2000-01-27 | 2002-11-20 | Cytovia, Inc. | Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| US7169931B2 (en)* | 2001-01-26 | 2007-01-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Cyclic compounds exhibiting thrombopoietin receptor agonism |
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003006443A2 (en) | 2003-01-23 |
| AU2002328323A1 (en) | 2003-01-29 |
| WO2003006443A3 (en) | 2003-05-01 |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE10133665A1 (en) | Carboxylic acid derivatives, medicaments containing these compounds, their use and preparation | |
| DE69634664T2 (en) | Heterocyclic carboxylic acid derivatives and medicines containing them | |
| EP0934311B1 (en) | New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates | |
| DE3486009T2 (en) | 5-PYRIDYL-1,3-THIAZOL DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE. | |
| DE19935219A1 (en) | Carboxamides, medicines containing these compounds, their use and manufacture | |
| EP1119557B1 (en) | Indeno-, naphto- and benzocyclohepta dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments | |
| US4711888A (en) | Hydroxy and alkoxy pyrimidines | |
| DE69624500T2 (en) | BARBITURIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL AGENTS THAT CONTAIN THEM | |
| EP0266558A2 (en) | 5-Alkylbenzimidazoles, process for their preparation and medicaments containing them | |
| DE102004008141A1 (en) | Guanidine compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors | |
| EP0658559A1 (en) | Thienothiazin derivatives, process for their preparation and their use as 5-dipoxygenase and cyclooxygenase inhibitors | |
| NO170883B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING 2-AMINO-5-HYDROXY-4-METHYLPYRIMIDINE DERIVATIVES | |
| WO2000008014A1 (en) | Disubstituted bicyclic heterocycles having, in particular, a thrombin inhibitive effect | |
| EP0547517B1 (en) | Pyridyl derivatives, medicines containing these compounds and processes for their preparation | |
| US20030055263A1 (en) | Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production | |
| US8329739B2 (en) | Phenylimidazole compounds | |
| US20050176792A1 (en) | Ketone substituted benzimidazole compounds | |
| DE69024843T2 (en) | Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| DE10237883A1 (en) | Substituted isoxazole derivatives and their use in pharmacy | |
| CN105814018B (en) | New carbamide compounds, preparation method and its usage | |
| WO2000050419A1 (en) | Substituted bicyclic heterocycles and the use thereof as thrombin inhibitors | |
| DE10065042A1 (en) | New 3-(hetero)aryl-alk-2-enoic acid N-(carboxy-aryl)-amide derivatives, useful e.g. for treating tumor, inflammatory, immunological or parasitic diseases, are telomerase inhibitors | |
| EP0160173A1 (en) | Benzothiazole derivatives, processes for their production and medicaments containing them | |
| DE19912690A1 (en) | New benzimidazolyl amidine or nitrile compounds, useful as thrombin inhibitors or antithrombotic agents, for treating deep leg vein thrombosis | |
| EP0100527B1 (en) | 4h-1,4-benzothiazines for use as medicaments |
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8127 | New person/name/address of the applicant | Owner name:BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG, 55218 IN | |
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |