Analysen von biologischen Proben können vorteilhaft mit sogenannten Biochips durchgeführt werden. Dabei werden chemische oder biologische Substanzen auf Metall-, Glas-, Membran- oder Kunststoff-Oberflächen, insbesondere Polycarbonatträger, aufgebracht. Diese Substanzen reagieren danach mit weiteren Stoffen aus einer applizierten Probe. Die ortsspezifische Bindung dieser Stoffe ermöglicht dann einen Nachweis der molekularen Interaktion und meist auch eine Aussage über die gebundene Menge oder die Substanz-Zusammensetzung und/oder über die Stärke der Interaktion. Nach Stand der Technik werden die Bindungen meist über die Erzeugung eines optischen Signals nachgewiesen. Dabei wird üblicherweise ein Mikroskop oder ein funktional analoges Gerät, beispielsweise ein CD-Lesekopf, eingesetzt. Die Information über eine erfolgte oder nicht erfolgte Bindung an einer bestimmten Stelle wird durch Bildauswertung erhalten, welche bei Biochips höherer Dichte typischerweise durch eine Computersoftware nach einer Analog-Digital-Wandlung erfolgt. In einer Ausführungsvariante wird die Information über eine erfolgte oder nicht erfolgte Bindung an einer bestimmten Stelle durch die Ablagerung von Körnchen ("Beads") am Ort der Reaktion eines Stoffes aus einer applizierten Probe mit der trägergebundenen Substanz markiert (vgl. z. B. Taton, Mirkin, Letsinger [2000] Science 289, S. 1757-1760). Nach Stand der Technik werden solcherart gebundene Beads aber entweder durch die oben beschriebene Bildanalyse identifiziert oder sie bewirken eine chemische Umsetzung, welche mit im wesentlichen photometrischen Methoden (Farbumschlag, Farbstoffpräzipitat) nachgeweisen wird. Ein erfolgter Farbumschlag oder ein Farbstoffpräzipitat erfordert danach wiederum eine Bildanalyse zur Erzeugung der Information, welche für die weitere Computeranalyse verwendet werden kann.Analyzes of biological samples can be advantageous using so-called biochipsbe performed. Chemical or biological substances are applied to metal,Glass, membrane or plastic surfaces, especially polycarbonate supports,applied. These substances then react with other substances from oneapplied sample. The site-specific binding of these substances then enables oneEvidence of the molecular interaction and usually also a statement about the boundAmount or substance composition and / or strength of interaction.According to the state of the art, the bonds are mostly created by creating an optical oneSignal detected. Usually a microscope or a functional oneanalog device, such as a CD read head, used. The information about aSuccessful or non-successful binding at a certain point is determined by image evaluationobtained, which in biochips of higher density typically by computer softwareafter an analog-to-digital conversion. In one embodiment, the Information about a successful or non-successful binding at a certain pointby the deposition of granules ("beads") at the point of reaction of a substance from aapplied sample marked with the carrier-bound substance (see e.g. Taton, Mirkin,Letsinger [2000] Science 289, pp. 1757-1760). According to the state of the artbound beads but either identified by the image analysis described above orthey bring about a chemical reaction which is essentially photometricMethods (color change, dye precipitate) is detected. A successful oneColor change or a dye precipitate then again requires an image analysisGeneration of the information which is used for further computer analysiscan.
Die hier beschriebene Methode gewährleistet eine wesentliche Vereinfachung dieses Vorganges dadurch, daß die Information über eine erfolgte oder nicht erfolgte Bindung an einer bestimmten Stelle dadurch erzeugt wird, daß eine chemische Reaktion zur Erzeugung von detektierbaren Strukturen, insbesondere Körnchen ("Beads") oder Schichten von Präzipitaten, am Ort der Reaktion eines Stoffes aus einer applizierten Probe mit der trägergebundenen Substanz in einer Weise erfolgt, welche in einer geeigneten Ausleseeinheit direkt ein binäres Signal erzeugt. Dieses Signal erfordert zu seiner Verwendung keine Bildverarbeitung im obigen Sinne mehr. Erfindungsgemäß geschieht dies in einer vorteilhaften Ausführungsvariante durch die Erzeugung von Silberkörnchen am Ort der Bindung, welche sich an einem Initiator, insbesondere einem Elektronendonator wie einem Metallmolekül- oder -körnchen, bilden, welches seinerseits mit der nachzuweisenden Probe verbunden ist (Fig. 1). Die binäre Auslesung ist dabei dadurch gewährleistet, daß die Größe des entstehenden Präzipitats so gewählt wird, daß seine Eigenschaften den informationstragenden Strukturen eines aus der Informationstechnologie bekannten optischen, magnetooptischen oder elektromagnetischen Massenspeichers im wesentlichen ähnlich sind. Die entstehende detektierbare Struktur kann in einer anderen vorteilhaften Ausführung auch durch Initiation einer chemischen Reaktion von einer vorher nur an bestimmten Stellen des Trägers aufgetragenen Substanz erzeugt werden, insbesondere in Form von signalgebenden Oberflächenstrukturen mit für den Detektor definierten Eigenschaften, welche im weiteren als Pits bezeichnet werden. Dazu wird zusätzlich zu dem auf den Träger aufgebrachten Molekül, welches mit der zu analysierenden Probe wechselwirken soll, noch eine Vorstufe eines weiteren Stoffes oder ein dazu geeignetes Gemisch, welche in eine detektierbare Struktur umgesetzt werden kann, aufgetragen. Die aufgetragene Fläche entspricht dabei im wesentlichen einem Pit. Nach Bindung eines Sensormoleküls bewirkt dieses eine Reaktion in diesem Stoff oder dem Stoffgemisch, welche die optischen Eigenschaften der beschichteten Struktur ändert, insbesondere durch eine sich in einer im wesentlichen monomolekular auf der Oberfläche bis zu den Rändern des Pits ausbreitenden und dort abbrechenden Reaktion.The method described here considerably simplifies this process in that the information about a successful or non-successful binding at a certain point is generated by a chemical reaction for the production of detectable structures, in particular granules ("beads") or layers of Precipitates, at the site of the reaction of a substance from an applied sample with the carrier-bound substance in a manner which directly generates a binary signal in a suitable readout unit. This signal no longer requires image processing in the above sense to be used. According to the invention, this is done in an advantageous embodiment variant by producing silver grains at the site of the bond, which form on an initiator, in particular an electron donor such as a metal molecule or granule, which in turn is connected to the sample to be detected (FIG. 1). The binary reading is ensured in that the size of the precipitate is chosen so that its properties are essentially similar to the information-carrying structures of an optical, magneto-optical or electromagnetic mass storage device known from information technology. In another advantageous embodiment, the resulting detectable structure can also be generated by initiating a chemical reaction from a substance previously applied only at certain points on the carrier, in particular in the form of signal-emitting surface structures with properties defined for the detector, which are referred to below as pits , For this purpose, in addition to the molecule applied to the carrier, which is to interact with the sample to be analyzed, a precursor of another substance or a mixture which is suitable for this and which can be converted into a detectable structure is applied. The applied area corresponds essentially to a pit. After binding of a sensor molecule, this causes a reaction in this substance or the mixture of substances, which changes the optical properties of the coated structure, in particular by a reaction which spreads and breaks off in an essentially monomolecular manner on the surface up to the edges of the pit.
Die binäre Information eines solchen Massenspeichers kann die Positionsinformation liefern, welche die Zuordnung des durch die chemische oder biochemische Bindung eines Sensormoleküls erhaltenen binären Signals zu einer definierten Substanz ermöglicht, welche nach Stand der Technik durch Aufdrucken, lithographische Synthese oder andere geeignete Methoden in definierter Anordnung zu dieser Positionsinformation aufgebracht wurde.The binary information of such a mass storage device can be the position informationprovide the assignment of the by chemical or biochemical binding of aSensor signal obtained binary signal to a defined substance enableswhich according to the prior art by printing, lithographic synthesis or othersSuitable methods are applied to this position information in a defined arrangementhas been.
Als Träger können Polymerkunststoffe mit verschiedenen, der analytischen Aufgabenstellung angepaßten physiko-chemischen Eigenschaften, aber auch Glas, Halbleiter, Metalle, Metallegierungen, Keramiken, Hybridmaterialien oder Kombinationen aus diesen Werkstoffen eingesetzt werden. Eine vorteilhafte Anwendung verwendet Träger aus Polycarbonat optischer Qualität sowie Datenstrukturen, wie sie in CD- und DVD-Technologie Anwendung finden.As a carrier, polymer plastics with different, the analyticalTask adapted physico-chemical properties, but also glass,Semiconductors, metals, metal alloys, ceramics, hybrid materials or combinationsmade of these materials. An advantageous application uses carriersmade of polycarbonate of optical quality as well as data structures as they are in CD and DVDFind technology application.
Die Erfindung sieht vor, daß man mit Vorteil eine Vielzahl von verschiedenen Molekülen (Molekülbibliotheken oder Moleküle für mehrere verschiedene individuelle Tests) auf der Substratoberfläche aufbringen kann. Verschiedene Moleküle werden dafür räumlich begrenzt innerhalb geordneter Strukturen aufgebracht. Dabei können die Flächen, insbesondere kleiner als 10 × 10 µm, mit Vorteil kleiner als 2 × 2 µm und mit besonderem Vorteil kleiner als 1 × 1 µm Ausdehnung haben.The invention provides that a large number of different molecules is advantageous(Molecular libraries or molecules for several different individual tests) on theCan apply substrate surface. Different molecules become spatial for thislimited applied within ordered structures. The surfaces,in particular less than 10 × 10 µm, advantageously less than 2 × 2 µm and with particularAdvantage less than 1 × 1 µm expansion.
Die auf die Substratoberfläche aufgebrachten Moleküle können Substanzen sein, welche für einen chemischen, biochemischen oder medizinischen Nachweis von Nutzen sind. Dies sind unter anderem Zucker, Steroide, Hormone, Lipide, Proteine, insbesondere mono- oder polyklonale oder rekombinante Antikörper, Peptide, Antigene aller Art, Mikroorganismen oder Teile davon, Präparationen und Extrakte aus biologischen Materialien, Stoffwechselmetaboliten, DNA, RNA sowie natürliche und artifizielle Derivate hiervon, insbesondere Aptamere und PNA, aber auch organisch-chemische Wirkstoff-Bibliotheken, wie sie z. B. für pharmakologische Entwicklungen eingesetzt werden, oder Haptene.The molecules applied to the substrate surface can be substances whichare useful for chemical, biochemical or medical evidence. Thisinclude sugar, steroids, hormones, lipids, proteins, especially mono- orpolyclonal or recombinant antibodies, peptides, antigens of all kinds, microorganismsor parts thereof, preparations and extracts from biological materials,Metabolism metabolites, DNA, RNA as well as natural and artificial derivatives thereof,in particular aptamers and PNA, but also organic chemical libraries,as they e.g. B. used for pharmacological developments, or haptens.
Neben diesen Molekülen können entsprechend einer vordefinierten Anordnung weitere Moleküle oder signalgebende Elemente auf benachbarten Pits aufgebracht sein, welche zur Kalibrierung oder Standardisierung der Analysen dienen. Diese können auf Flächen gleicher oder ähnlicher Größenordnung aufgebracht und insbesondere räumlich von den eigentlichen analytisch eingesetzten Molekülen durch von Molekülen freie Flächen (Leerflächen) voneinander getrennt sein.In addition to these molecules, others can be used according to a predefined arrangementMolecules or signaling elements can be applied to neighboring pits, which are used forCalibration or standardization of the analyzes are used. These can be on surfacesthe same or similar order of magnitude and in particular spatially from theactual molecules used analytically by surfaces free of molecules(Empty spaces).
Der Analysenträger enthält dadurch in seiner einfachsten Form ein Muster von Pits, die solche Moleküle enthalten, und dazwischen, aber nicht notwendigerweise in regelmäßiger Anordnung, leere Stellen, die die Pits voneinander trennen. Mehrere solcher Parallelspuren sowie lineare, kurvenförmige, radiale, spiralförmige, kreisförmige oder sonstige geometrischen Anordnungen von Pits sind möglich und Bestandteil der Erfindung. Zum Aufbringen der Sensormoleküle auf geometrische Muster von Pits können mehrere Methoden nach Stand der Technik genutzt werden, insbesondere:
In its simplest form, the analysis carrier thus contains a pattern of pits which contain such molecules, and in between, but not necessarily in a regular arrangement, empty spaces which separate the pits from one another. Several such parallel tracks as well as linear, curved, radial, spiral, circular or other geometrical arrangements of pits are possible and form part of the invention. Several methods according to the prior art can be used to apply the sensor molecules to geometric patterns of pits, in particular:
Als Sensormoleküle können alle Substanzen dienen, die für einen chemischen, biochemischen oder medizinischen Nachweis von Nutzen sind. Dies sind unter anderem Zucker, Steroide, Hormone, Lipide, Proteine, insbesondere mono- oder polyklonale oder rekombinante Antikörper (Fig. 1), Peptide, Antigene aller Art, Mikroorganismen oder Teile davon, Präparationen und Extrakte aus biologischen Materialien, Stoffwechselmetaboliten, DNA (Fig. 3), RNA sowie natürliche und artifizielle Derivate hiervon, insbesondere Aptamere und PNA, aber auch organisch-chemische Wirkstoff-Bibliotheken, wie sie z. B. für pharmakologische Entwicklungen eingesetzt werden, oder Haptene.All substances that are useful for chemical, biochemical or medical detection can serve as sensor molecules. These include sugar, steroids, hormones, lipids, proteins, especially mono- or polyclonal or recombinant antibodies (Fig. 1), peptides, all kinds of antigens, microorganisms or parts thereof, preparations and extracts from biological materials, metabolites, DNA (Fig. 3), RNA and natural and artificial derivatives thereof, in particular aptamers and PNA, but also organic chemical drug libraries, such as those used for. B. used for pharmacological developments, or haptens.
Weiterhin umfaßt die Erfindung ein für den Träger optimiertes Lesegerät, welches in vorteilhafter Ausführung ein halbautomatisches bzw. automatisches Positionieren und Auslesen des Trägers gestatten. Ein nachgeschaltetes Rechnersystem benötigt zur Auswertung der auf dem Träger untergebrachten Analysen spezielle Software, welche auf den jeweiligen Analysenträger zugeschnitten ist. Diese Software kann in vorteilhafter Ausführung in den auf dem Träger vorhandenen Datenanteil aufgebracht sein. Hierfür können deshalb Datenleser wie CD-ROM oder DVD-Player oder vergleichbare Geräte und deren Nachfolger verwendet werden, mit denen der Träger prinzipiell kompatibel ist. Ebenso kann die Analysensoftware auf optional auf dem Träger vorhandene Datenbanken zugreifen, um Standardwerte, die im Kontext der spezifischen Analyse benötigt werden, im Zugriff zu halten.Furthermore, the invention comprises a reader optimized for the wearer, which inadvantageous embodiment a semi-automatic or automatic positioning andAllow the carrier to be read out. A downstream computer system requiresEvaluation of the analyzes housed on the carrier special software, which onthe respective analysis medium is tailored. This software can be beneficialExecution in the data portion present on the carrier. Thereforcan therefore data readers such as CD-ROM or DVD player or comparable devices andwhose successors are used, with which the carrier is compatible in principle.The analysis software can also be run on databases optionally available on the carrieraccess the standard values required in the context of the specific analysis in theKeep access.
Die Erfindung kann besonders vorteilhaft bei biochemischen oder biomedizinischen Nachweisverfahren Anwendung finden. Aufgrund der praktischen Handhabung sind beispielhaft insbesondere Nachweise in biochemischen Labors, in Labors von Arztpraxen und Krankenhäusern sowie in allen Bereichen des Umweltschutzes, der Qualitätskontrolle, der Biotechnologie, Forensik, Agrar- und Pflanzenhybridanalytik, sowie der molekularbiologischen, pharmazeutischen und medizinischen Forschung und Entwicklung möglich. Weitere Möglichkeiten der Anwendung einer erfindungsgemäßen Analyseplattform sind ebenso möglich und damit Gegenstand der Erfindung. Die Erfindung umfaßt die dazu notwendigen Substanzzusammenstellungen ("Kits"), welche Mittel zur erfindungsgemäßen Herstellung der detektierbaren Strukturen enthalten.The invention can be particularly advantageous in biochemical or biomedicalDetection methods apply. Because of the practical handling exemplary, in particular, evidence in biochemical laboratories, in laboratories of medical practicesand hospitals as well as in all areas of environmental protection, quality control,of biotechnology, forensics, agricultural and plant hybrid analysis, and themolecular biological, pharmaceutical and medical research and developmentpossible. Other ways of using an inventiveAnalysis platforms are also possible and thus the subject of the invention. TheInvention comprises the necessary substance combinations ("kits"), whichContain agents for the inventive production of the detectable structures.
Nach erneutem Waschen mit destilliertem Wasser wird der Träger in einem im wesentlichen handelsüblichen CD-Laufwerk ausgelesen.After washing again with distilled water, the carrier is in an imread the essential commercially available CD drive.
Fig. 1 schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Nachweises einer Bindungsreaktion eines Sensormoleküls (1) (hier: eines Antikörpers) an sein Antigen (2), welches an einen Träger (3) gebunden ist. Ein am Sensormolekül (1) befestigtes Kolloidgoldpartikel von 1 nm mittlerem Durchmesser (4) führt zur Abscheidung eines Silberkörnchens (5).Fig. 1 shows a schematic representation of a document according to the invention a binding reaction of a sensor molecule(1) (in this case an antibody) to its antigen(2), which is bound to a support(3). A colloidal gold particle of 1 nm average diameter (4 ) attached to the sensor molecule (1 ) leads to the deposition of a silver grain (5 ).
Fig. 2 Bild von feinen Linien im Mikrometerbereich, denen eine Antikörper-Antigen Reaktion mit nachgeschalteter Silberabscheidung nachFig. 1 zugrunde liegt. Als Antigen wurde dabei Kaninchen-Immunglobulin verwendet, als Nachweisagens wurde ein Ziegenantikörper gegen Kaninchen-Immunglobulin eingesetzt, welcher an kolloidale Goldpartikel gekoppelt ist. Die Abscheidung der detektierbaren Struktur erfolgte durch Silberpräzipitation. A: mit einem CD-Lesekopf aufgenommenes Analogbild; B: bereits im Lesekopf des Gerätes kann in vorteilhafter Ausführung ein Binärsignal generiert werden; C: analoge Bildzeile aus A, gekennzeichnet durch die waagerecht, gestrichelte Linie in A; D: binäres Signal derselben Bildzeile, gebildet vermittels eines Schwellenkriteriums im Analogsignal, gekennzeichnet durch die waagerechte Linie in C.Fig. 2 image of fine lines in the micrometer range, which is based on an antibody-antigen reaction with downstream silver deposition according toFig. 1. Rabbit immunoglobulin was used as the antigen, and a goat antibody against rabbit immunoglobulin was used as the detection agent, which antibody is coupled to colloidal gold particles. The detectable structure was deposited by silver precipitation. A: Analog image taken with a CD reading head; B: In an advantageous embodiment, a binary signal can already be generated in the read head of the device; C: Analog image line from A, characterized by the horizontal, dashed line in A; D: binary signal of the same image line, formed by means of a threshold criterion in the analog signal, characterized by the horizontal line in C.
Fig. 3 Beispiel eines Nachweises einer DNA-Hybridisierung an einem DNA-Array mit Hilfe des erfindungsgemäßen Mittels. Dabei wird Streptavidin (6) an einen Träger (3) gebunden. Unspezifische Bindestellen werden durch eine Blocksubstanz (7) abgesättigt. An Biotin (8) gekoppelte Nukleinsäuremoleküle (9) werden gebunden. Danach wird eine Probe, enthaltend ein mit einem "Tag"(10) versehenes Sensor-Oligonukleotid (11), zugegeben. Dessen Bindung wird schließlich durch ein mit einem das Tag (10) bindenden Tag-Bindemolekül (12) beschichtetes Kolloidgoldpartikel (13) nachgewiesen, welches zu einer Ablagerung eines Metalles (14) führt.Fig. 3 example of a detection of a DNA hybridization to a DNA array using the agent of the invention. Streptavidin (6 ) is bound to a support (3 ). Non-specific binding sites are saturated by a block substance (7 ). Nucleic acid molecules (9 ) coupled to biotin (8 ) are bound. A sample containing a sensor oligonucleotide (11 ) provided with a "tag" (10 ) is then added. Its binding is finally detected by a colloidal gold particle (13 ) coated with a tag binding molecule (12 ) that binds the tag (10 ), which leads to a deposition of a metal (14 ).
Fig. 4 Komponenten einer detektierbaren Struktur nach Beispiel 2. Ein auf einen Träger (3) aufgebrachter Rezeptor (15) bindet einen Liganden (16), welcher an ein Hapten, hier: Biotin (17), gekoppelt ist. Nach Zugabe einer Mischung aus Streptavidin (18) und biotinyliertem Ferritin (19) bilden sich detektierbare Molekülkomplexe (20).Fig. 4is a detectable component structure according to Example 2. A on a carrier(3) applied receptor(15) binds a ligand(16) attached to a hapten, in this case biotin(17) is coupled. After adding a mixture of streptavidin (18 ) and biotinylated ferritin (19 ), detectable molecular complexes (20 ) are formed.
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| WO1999035499A1 (en)* | 1997-12-30 | 1999-07-15 | Remacle Jose | Method comprising capture molecule fixed on disc surface |
| WO2000026677A1 (en)* | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Burstein Laboratories, Inc. | Trackable optical discs with concurrently readable analyte material |
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