DE10031390A1 - Pyrimidine derivatives and their use for the prophylaxis and therapy of cerebral ischemia - Google Patents

Abstract

The invention relates to pyrimidine derivatives of formula (I), wherein the substituents have the meanings given in the description, to the production of said pyrimidine derivatives and to their use as medicaments.

Description

Translated fromGerman

Die Erfindung betrifft Pyrimidinderivate zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie.The invention relates to pyrimidine derivatives for prophylaxis andTherapy of cerebral ischemia.

In DE 199 00 545.1 werden 3-substituierte Pyrimidin-Derivate der Formel 1 beschrieben
DE 199 00 545.1 describes 3-substituted pyrimidine derivatives of the formula 1

worin
A NH oder ein Sauerstoffatom darstellt,
B Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
C Wasserstoff, Methyl oder Hydroxy darstellt,
D Methyl bedeutet,
wherein
A represents NH or an oxygen atom,
B represents hydrogen or methyl,
C represents hydrogen, methyl or hydroxy,
D means methyl

bedeutet oder
D mit E zusammen für -CH₂-CH₂-NR¹-CH₂-, -CH₂-NR¹-CH₂-, -CH₂-NR¹-CH₂-CH₂- stehen,
X ein Stickstoffatom bedeutet.
Y CH₂, CH₂-CH₂, CH₂-CH₂-CH₂ oder CH₂-CH ist,
Z ein Stickstoffatom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppelbindung sein kann,
n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine Acetyl- oder Benzoylgruppe, ein Phenylalkyl-C₁-C₄-Rest oder Phenyl­alkoxy-C₂-C₅-Rest, wobei der Aromat gegebenenfalls durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen substituiert ist, ein Naphthylalkyl-C₁-C₃-Rest, ein Phenylalkanon-C₂-C₄-Rest oder ein Phenyl- bzw. Pyridylcarbamoylalkyl-C₂-Rest bedeutet, wobei die Phenyl- bzw. Pyridylgruppe durch Halogen, eine C₁-C₃-Alkylgruppe, eine Methoxygruppe sowie durch eine Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann,
R² eine gegebenenfalls durch Halogenatome, C₁-C₄-Alkyl, Tri­fluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitro­gruppen mono, di- oder trisubstituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl-Gruppe darstellt, die gegebenen­falls mit einem Benzolkern, der gegebenenfalls durch Halogen­atome, C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy-, Trifluormethyl, C₁-C₄-Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1 Stickstoffatom enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten kann, anelliert sein kann, oder durch eine Phenyl-C₁-C₂-alkyl- bzw. -alkoxy-Gruppe substituiert sein kann, wobei der Phenylrest durch Halogen, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeuten.means or
D together with E stand for -CH₂ -CH₂ -NR¹ -CH₂ -, -CH₂ -NR¹ -CH₂ -, -CH₂ -NR¹ -CH₂ -CH₂ -,
X represents a nitrogen atom.
Y is CH₂ , CH₂ -CH₂ , CH₂ -CH₂ -CH₂ or CH₂ -CH,
Z represents a nitrogen atom, carbon atom or CH, where the bond between Y and Z can also be a double bond,
n represents the number 2, 3 or 4,
R^{1 is} a hydrogen atom, a C₁ -C₄ alkyl group, an acetyl or benzoyl group, a phenylalkyl-C₁ -C₄ radical or phenyl alkoxy-C₂ -C₅ radical, the aromatic optionally being replaced by halogen, C₁ -C₄ alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C₁ -C₄ alkoxy, amino, cyano or nitro groups, a naphthylalkyl C₁ -C₃ radical, a phenylalkanone C₂ - C₄ radical or a phenyl or pyridylcarbamoylalkyl-C₂ radical, where the phenyl or pyridyl group can be substituted by halogen, a C₁ -C₃ alkyl group, a methoxy group and by a nitro or amino group,
R^{2 is} optionally mono by halogen atoms, C₁ -C₄ alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, C₁ -C₄ alkoxy, amino, monomethylamino, dimethylamino, cyano or nitro groups, represents di- or trisubstituted phenyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group, if appropriate with a benzene nucleus, optionally substituted by halogen atoms, C₁ -C₄ alkyl, hydroxy, trifluoromethyl, C₁ -C₄ - Alkoxy, amino, cyano or nitro groups can be mono- or disubstituted and can optionally contain 1 nitrogen atom, or can be fused with a 5- or 6-membered ring which can contain 1 to 2 oxygen atoms, or by a phenyl -C₁ -C₂ alkyl or alkoxy group can be substituted, where the phenyl radical can be substituted by halogen, a methyl, trifluoromethyl or methoxy group,
R³ and R⁴ independently of one another represent a hydrogen atom or a C₁ -C₄ alkyl group.

Diese Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer 5-HT_1A Affinität für die Behandlung von zerebraler Ischämie, insbesondere von Schlag­anfall.Because of their 5-HT_1A affinity, these compounds are suitable for the treatment of cerebral ischemia, in particular stroke.

Hierbei spielt der 5-HT_1A Agonismus eine besondere Rolle, wie man aus den Arbeiten von SMITHKLINE BEECHAM (EP 345 948), BAYER/­TROPON (EP 749 970; De Vry et al., Drugs of the Future 1997, 22(4), S. 341-349) und SUNTORY (WO 96/24594, WO 99/03847) ersehen kann.5-HT_1A agonism plays a special role here, as can be seen from the work of SMITHKLINE BEECHAM (EP 345 948), BAYER / TROPON (EP 749 970; De Vry et al., Drugs of the Future 1997, 22 (4) , Pp. 341-349) and SUNTORY (WO 96/24594, WO 99/03847) can be seen.

Es wurde nun gefunden, daß sich Pyrimidin-Derivate der Formel I
It has now been found that pyrimidine derivatives of the formula I

worin
A ein Sauerstoffatom darstellt,
B Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
D mit E zusammen für -CH₂-CH₂-F-CH₂-, -CH₂-F-CH₂-, -CH₂-F-CH₂-CH₂-stehen, wobei eine CH₂-Gruppe durch eine Carbonyl-Funktion ersetzt sein kann, falls F eine Methylengruppe ist,
F eine Methylengruppe, ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, eine
wherein
A represents an oxygen atom,
B represents hydrogen or methyl,
D together with E represent -CH₂ -CH₂ -F-CH₂ -, -CH₂ -F-CH₂ -, -CH₂ -F-CH₂ -CH₂ -, where a CH₂ group is separated by a Carbonyl function can be replaced if F is a methylene group,
F is a methylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, a

oder einen NR¹-Rest bedeutet, wobei
R¹ einen C₁-C₅-Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethyl-Rest oder einen Sulfony-Rest bzw. C₂-C₄-Alkylsulfonyl-Rest darstellt, der am Schwefelatom einen C₁-C₄-Alkyl-Rest oder eine Phenyl­gruppe, die durch Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Nitro oder Amino substituiert sein kann, trägt,
X ein Stickstoffatom bedeutet,
Y CH₂, CH₂-CH₂, CH₂-CH₂-CH₂ oder CH₂-CH ist,
Z ein Stickstoffatom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppelbindung sein kann,
n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
R² eine gegebenenfalls durch Halogenatome, C₁-C₄-Alkyl, Tri­fluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Alkylthio-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono oder disubstituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem Benzolkern, der gegebenenfalls durch Halogenatome, C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy-, Trifluormethyl, C₁-C₄-Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1 Stickstoffatom enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten kann, anelliert sein kann,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze,
zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von Neurodegeneration, Hirntrauma und zerebraler Ischämie, ins­besondere Schlaganfall, bzw. den durch diese Krankheiten hervor­gerufenen Folgeerkrankungen, eignen.or an NR¹ radical, where
R^{1 represents} a C₁ -C₅ cycloalkyl or cycloalkylmethyl radical or a sulfony radical or C₂ -C₄ alkylsulfonyl radical which has a C₁ -C₄ alkyl radical or a phenyl on the sulfur atom group which can be substituted by fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, nitro or amino,
X represents a nitrogen atom,
Y is CH₂ , CH₂ -CH₂ , CH₂ -CH₂ -CH₂ or CH₂ -CH,
Z represents a nitrogen atom, carbon atom or CH, where the bond between Y and Z can also be a double bond,
n represents the number 2, 3 or 4,
R^{2 is} optionally by halogen atoms, C₁ -C₄ alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, C₁ -C₄ alkoxy, C₁ -C₄ alkylthio, amino, monomethylamino, dimethylamino -, cyano or nitro groups represents mono or disubstituted phenyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group, which may optionally have a benzene nucleus which may be substituted by halogen atoms, C₁ -C₄ alkyl, hydroxy, trifluoromethyl, C₁ - C₄ -alkoxy, amino, cyano or nitro groups can be mono- or disubstituted and can optionally contain 1 nitrogen atom, or can be fused with a 5- or 6-membered ring which can contain 1 to 2 oxygen atoms,
and their physiologically tolerable salts,
suitable for the manufacture of medications for the prophylaxis and therapy of neurodegeneration, brain trauma and cerebral ischemia, particularly stroke, or the secondary diseases caused by these diseases.

Eine erfindungsgemäße Verwendung betrifft auch die Neuro­protektion.One use according to the invention also relates to neuroprotection.

Diese Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II
These compounds of formula I can be prepared by using a compound of formula II

in der D und E die oben angegebene Bedeutung haben, R³ eine C₁-C₃-Alkyl-carbonsäureestergruppierung darstellt und R⁴ C₁-C₃-Alkyl bedeutet mit einem primären Amin der Formel III
in which D and E have the meaning given above, R^{3 represents} a C₁ -C₃ -alkyl-carboxylic acid ester group and R^{4 is} C₁ -C₃ -alkyl with a primary amine of the formula III

worin R², B und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Säure­additionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt.wherein R² , B and n have the meanings given above, and the compound thus obtained is optionally converted into the acid addition salt of a physiologically acceptable acid.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem niederen Alkohol, z. B. Methanol oder Ethanol, oder einem cyclischen gesättigten Ether, ins­besondere Tetrahydrofuran oder Dioxan oder ohne Lösungsmittel.The reaction is conveniently carried out in an inert organicSolvents, especially a lower alcohol, e.g. B. methanolor ethanol, or a cyclic saturated ether, insspecial tetrahydrofuran or dioxane or without solvent.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen von 20 bis 190°C, insbesondere von 60 bis 90°C, und ist im allgemeinen inner­halb von 1 bis 10 Stunden beendet.The reaction is usually carried out at temperatures from 20 to190 ° C, especially from 60 to 90 ° C, and is generally internalfinished half from 1 to 10 hours. 

Oder man setzt eine Verbindung der Formel II
Or you can use a compound of formula II

in der D und E die oben angegebene Bedeutung haben, R³ eine C₁-C₃-Alkyl-carbonsäureestergruppierung darstellt und R⁴ C₁-C₃-Alkyl bedeutet mit einem primären Amin der Formel IV
in which D and E have the meaning given above, R^{3 represents} a C₁ -C₃ -alkyl-carboxylic acid ester group and R^{4 means} C₁ -C₃ -alkyl with a primary amine of the formula IV

worin B und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Alkoholen wie z. B. Ethanol, bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C zum Cyclisierungsprodukt V (W = OH) um
wherein B and n have the meanings given above, in an inert solvent, preferably alcohols such as. As ethanol, at temperatures between 60 and 120 ° C to the cyclization product V (W = OH)

das anschließend mit einem Halogenierungsmittel, wie z. B. Thionylchlorid oder Bromwasserstoffsäure, in einem organischen Lösungsmittel wie einem Halogenkohlenwasserstoff oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100°C in das entsprechende Halogenderivat V (W = Cl, Br) über­führt wird. Zuletzt setzt man das Halogenderivat der Formel V (W = Cl, Br) mit einem Amin der allgemeinen Formel VI
which is then treated with a halogenating agent, such as. As thionyl chloride or hydrobromic acid, in an organic solvent such as a halogenated hydrocarbon or without solvent at temperatures between room temperature and 100 ° C in the corresponding halogen derivative V (W = Cl, Br) is carried out. Finally, the halogen derivative of the formula V (W = Cl, Br) is used with an amine of the general formula VI

worin X, Y, Z und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, zum erfindungsgemäßen Endprodukt der Formel I um. Diese Umsetzung verläuft am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder Xylol, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxyd, bei Temperaturen zwischen 60 und 150°C.wherein X, Y, Z and R^{2 have} the meanings given above, to the end product of the formula I according to the invention. This reaction proceeds best in an inert organic solvent, preferably toluene or xylene, in the presence of a base, such as. As potassium carbonate or potassium hydroxide, at temperatures between 60 and 150 ° C.

Oder man setzt eine Verbindung der Formel VII
Or you can use a compound of formula VII

in der A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktiven Baustein der Formel VIII
in which A, D and E have the meaning given above, with a reactive building block of the formula VIII

worin n die oben angegebene Bedeutung hat und W = Cl oder Br ist, in Gegenwart einer Base, bevorzugt sind Alkalicarbonate, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, bei Tempe­raturen zwischen 20 und 120°C unter Stickstoff zum Produkt der Formel V (W = Cl, Br) um
wherein n has the meaning given above and W = Cl or Br, in the presence of a base, alkali metal carbonates are preferred, in an inert solvent, preferably dimethylformamide, at temperatures between 20 and 120 ° C. under nitrogen to give the product of the formula V (W = Cl, Br)

Einige spezielle Verbindungen der Formel I, die bei D und E eine Carbonyl-, Sulfoxy-, Sulfonyl- oder Cyclopropyl-Gruppierung tragen, werden durch spezifische Oxydations-Methoden geeigneter Vorstufen bzw. Substitutionsverfahren aus den zugrundeliegenden Endstufen der Formel I hergestellt (siehe Beispiele).Some special compounds of formula I, which D and Ea carbonyl, sulfoxy, sulfonyl or cyclopropyl groupwear, become more suitable through specific oxidation methodsPrecursors or substitution processes from the underlyingOutput stages of formula I prepared (see examples).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können entweder durch Umkristallisation aus den üblichen organischen Lösungs­mitteln, bevorzugt aus einem niederen Alkohol, wie Ethanol, um­kristallisiert oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden.The compounds of formula I according to the invention can eitherby recrystallization from the usual organic solutionsagents, preferably from a lower alcohol such as ethanolcrystallized or purified by column chromatography.

Die freien Pyrimidin-Derivate der Formel I können in üblicher Weise in die Säureadditionssalze einer Lösung mit der stöchio­metrischen Menge der entsprechenden Säure. Pharmazeutisch ver­trägliche Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Amidosulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure oder Zitronensäure.The free pyrimidine derivatives of the formula I can be used in a conventional mannerWay in the acid addition salts of a solution with the stoichiometric amount of the corresponding acid. Pharmaceutical verinert acids are, for example, hydrochloric acid, phosphoric acid,Sulfuric acid, methanesulfonic acid, amidosulfonic acid, maleic acid,Fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid or citric acid. 

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine über­raschend hohe Affinität zum 5-HT_1A-Rezeptor, wie Bindungsstudien mit klonierten humanen 5-HT_1A-Rezeptoren zeigten.The compounds of the present invention have a surprisingly high affinity for the 5-HT_1A receptor, as shown by binding studies with cloned human 5-HT_1A receptors.

Die folgende Testanordnung benutzte man zur Bestimmung der Rezeptorbindungs-Affinität:The following test setup was used to determine theReceptor binding affinity:

5-HT_1A-Bindungsassay mit Membranen von 5-HT_1A-Rezeptor exprimierenden HEK293-Zellen5-HT_1A binding assay with membranes of HEK293 cells expressing 5-HT_1A receptor

Kultur von 5-HT_1A-Rezeptor exprimierenden HEK293-Zellen 5-HT_1A exprimierende HEK293-Zellen werden in RPMI/Glutamax-Medium (RPMI 1640, 25 mM Hepes, 2 mM Glutamax, 10% FCS, 2 mM Glutamin, Penicillin/Streptomycin (100 IU/ml each), Geneticin G-418-Sulfate 400 mg/l, NaHCO₃ 1,2 g/l) in Kulturflaschen (TripleFlasks T-175) in einer 5% CO₂ Atmosphäre bei 37°C in kultiviert. Nach Erreichen der Konfluenz wird das Medium entnommen und die Flaschen mit 15 ml sterilen PBS (phosphate buffered sahne) gefüllt. Die Zellen werden durch 10-minütige Inkubation (Brutschrank, 37°C) mit einer Trypsin-Lösung (0,05% Trypsin, 0,0004% EDTA, 0,02% EGTA, 2,682 mM KCL, 1,47 mM KH₂PO₄, 6,46 mM NaHPO₄, 136,89 mM NaCl) gelöst. Das Ablösen der Zellen wird durch Klopfen auf den Flaschenboden gefördert. Nach Überführen in 50-ml-Röhrchen (Greiner) werden die Zellen bei 250 × g bei Raumtemperatur zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und die Zellen in 10 ml Medium resuspendiert. Die Zellen werden erneut auf Kultur­flaschen verteilt und weitere 5 bis 6 Tage bis zur Präparation der Membranen kultiviert.Culture of 5-HT_1A receptor expressing HEK293 cells 5-HT_1A expressing HEK293 cells are in RPMI / Glutamax medium (RPMI 1640, 25 mM Hepes, 2 mM Glutamax, 10% FCS, 2 mM Glutamine, penicillin / streptomycin (100 IU / ml each), Geneticin G-418 sulfates 400 mg / l, NaHCO₃ 1.2 g / l) in culture bottles (TripleFlasks T-175) in a 5% CO₂ atmosphere at 37 ° C in. After confluence is reached, the medium is removed and the bottles are filled with 15 ml of sterile PBS (phosphate buffered cream). The cells are incubated for 10 minutes (incubator, 37 ° C) with a trypsin solution (0.05% trypsin, 0.0004% EDTA, 0.02% EGTA, 2.682 mM KCL, 1.47 mM KH₂ PO₄ , 6.46 mM NaHPO₄ , 136.89 mM NaCl). The detachment of the cells is promoted by tapping the bottom of the bottle. After transferring them into 50 ml tubes (Greiner), the cells are centrifuged at 250 × g at room temperature. The supernatant is discarded and the cells are resuspended in 10 ml of medium. The cells are redistributed to culture bottles and cultured for a further 5 to 6 days until the membranes are prepared.

Präparation der Membranen von 5-HT_1A-Rezeptor-exprimierenden HEK293-ZellenPreparation of the membranes of 5-HT_1A receptor-expressing HEK293 cells

Die Überstände der Zellen werden abgenommen und die Kultur­flaschen mit PBS gefüllt. Die Zellen werden daraufhin 10 Minuten mit einer Trypsin-Lösung (zur Zusammensetzung siehe oben) inkubiert. Das Ablösen der Zellen wird durch Klopfen auf den Flaschenboden gefördert. Die Zellsuspension wird entnommen und die verbleibenden Zellen durch 2-maliges Waschen der Kultur­flaschen mit PBS ebenfalls in PBS aufgenommen. Die gesammelte Zellsuspension wird auf 150-ml-Falcon-Röhrchen verteilt und 10 Minuten bei 250 × g bei 4°C zentrifugiert. Die Überstände werden verworfen und die Zellen im Pellet in PBS resuspendiert. 20 µl der Zell-Suspension werden entnommen und die Zelldichte bestimmt. Die Zellen werden erneut 10 Minuten bei 250 × g (4°C) zentrifugiert, der Überstand verworfen und die Zellen im Pellet in 50 mM Tris-HCl pH 7,4 (1 ml/10⁸ Zellen) mit Hilfe eines Ultra-Turrax (30 sec) homogenisiert. Das Homogenat wird auf Kryo-Röhrchen verteilt (1 ml/Kry-Röhrchen) und bis zur Ver­wendung im Bindungsassay in flüssigen Stickstoff gelagert.The supernatants of the cells are removed and the culture bottles are filled with PBS. The cells are then incubated for 10 minutes with a trypsin solution (for composition, see above). The detachment of the cells is promoted by tapping the bottom of the bottle. The cell suspension is removed and the remaining cells are also taken up in PBS by washing the culture twice with PBS. The collected cell suspension is distributed into 150 ml Falcon tubes and centrifuged for 10 minutes at 250 × g at 4 ° C. The supernatants are discarded and the cells in the pellet are resuspended in PBS. 20 μl of the cell suspension are removed and the cell density is determined. The cells are centrifuged again at 250 × g (4 ° C.) for 10 minutes, the supernatant is discarded and the cells in the pellet in 50 mM Tris-HCl pH 7.4 (1 ml / 10⁸ cells) using an Ultra-Turrax ( 30 sec) homogenized. The homogenate is distributed into cryotubes (1 ml / Kry tube) and stored in liquid nitrogen until use in the binding assay.

5-HT_1A-Bindungsassay5-HT_1A binding assay

Die eingefrorenen Membranen werden bei 37°C aufgetaut, bei 48000 . g (20 Minuten) zentrifugiert, und in Bindungspuffer (50 mM Tris-HCl pH 7,4, 5 mM CaCl₂) resuspendiert. Ein Inkubationsansatz enthält Membranmaterial von 50 mg/Probe, 0,15 µmol (= 0,15 nM) 3H-8-OH-DPAT sowie die zu testenden Substanzen in insgesamt 1 ml Bindungspuffer. Die unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10^-5 M 5-Carboxamidotryptamine bestimmt. Nach erfolgter 90-minütiger Inkubation bei 22°C wird gebundener und freier Ligand durch Filtration über CF/B-Filter und anschließendem Waschen mit 5 bis 9 ml eiskaltem Bindungspuffer voneinander getrennt. Die GF/B-Filter werden vor Verwendung mindestens 2 Stunden mit 0,3% Polyethylenimin behandelt. Nach erfolgter Filtration werden die Filter mit 3 bis 4 ml Packard Ultima Gold XR versetzt und die Radioaktivität durch Flüssigkeits-Scintillationszählung im Packard Tricarb bestimmt.The frozen membranes are thawed at 37 ° C, at 48000. g (20 minutes), centrifuged and resuspended in binding buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.4, 5 mM CaCl₂ ). An incubation batch contains membrane material of 50 mg / sample, 0.15 µmol (= 0.15 nM) 3H-8-OH-DPAT as well as the substances to be tested in a total of 1 ml binding buffer. The non-specific binding is determined in the presence of 10^-5 M 5-carboxamidotryptamine. After incubation at 22 ° C. for 90 minutes, the bound and free ligand is separated from one another by filtration through CF / B filters and subsequent washing with 5 to 9 ml of ice-cold binding buffer. The GF / B filters are treated with 0.3% polyethyleneimine for at least 2 hours before use. After filtration, the filters are mixed with 3 to 4 ml Packard Ultima Gold XR and the radioactivity is determined by liquid scintillation counting in the Packard Tricarb.

Auswertung der Daten des 5-HT_1A-BindungsassaysEvaluation of the data from the 5-HT_1A binding assay

Die Verdrängungs-Kurven werden durch nichtlineare Regression mit Hilfe einer modifizierten Version des "Ligand"-Programmes von Munson & Rodbard (Anal. Biochem., 107, 220 (1980)) analysiert. Der Wert für die theoretische unspezifische Bindung wird als theoretische Radioligand-Bindung bei infinitisimal hohen Ligandenkonzentration geschätzt. Dabei werden die gemessenen Werte für die unspezifische Bindung als Daten­punkte der Verdrängungskurve behandelt, die Meßpunkte bei einer infinitisimal hohen Liganden-Konzentration entsprechen. Bei Testung von weniger als 4 Konzentrationen einer Substanz oder bei spezifischer Verdrängung des Radioliganden < 25% (bei allen getesteten Konzentrationen) wird ein IC₅₀-Wert unter Verwendung der Hill-Gleichung geschätzt und der K_i-Wert nach der Gleichung von Cheng und Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22, 3099 (1973)) berechnet.The displacement curves are analyzed by nonlinear regression using a modified version of the "Ligand" program by Munson & Rodbard (Anal. Biochem., 107, 220 (1980)). The value for the theoretical non-specific binding is estimated as the theoretical radioligand binding with an infinitisimally high ligand concentration. The measured values for the non-specific binding are treated as data points of the displacement curve, which correspond to measuring points at an infinitisimally high ligand concentration. When testing less than 4 concentrations of a substance or when the radioligand is specifically displaced <25% (at all concentrations tested), an IC₅₀ value is estimated using the Hill equation and the K_i value according to the equation by Cheng and Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22, 3099 (1973)).

Die folgenden Resultate (K_i-Werte) werden erhalten:
The following results (K_i values) are obtained:

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:The following examples serve to illustrate the invention:

A Allgemeine Herstellungsvorschriften der Ausgangsmaterialien der Formel II, III, V und VIA General manufacturing regulations for the raw materialsof the formula II, III, V and VIa) 2-Amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]pyrana) 2-Amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] pyran

10 g Tetrahydro-4H-pyran-4-on (99,9 mmol), 11 ml Cyanessigsäureethylester (103,1 mmol), 3,2 g Schwefel (99,9 mmol) wurden in 50 ml Ethanol vorgelegt und unter Rühren 11 ml Triethylamin (79,4 mmol) langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40°C erwärmt, binnen 8 h auf Raumtemperatur abgekühlt, anschließend noch 10 h bei RT gerührt und schließlich auf 250 ml Eiswasser gegossen. Der angefallene Rückstand wurde abgesaugt und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 22,1 g (97,4%) der Titel­verbindung;¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.3, 2.8, 3.9, 4.25, 4.45, 6.0.10 g of tetrahydro-4H-pyran-4-one (99.9 mmol), 11 ml of ethyl cyanoacetate (103.1 mmol), 3.2 g of sulfur (99.9 mmol) were placed in 50 ml of ethanol and 11 ml with stirring Triethylamine (79.4 mmol) was slowly added dropwise. The reaction mixture was heated to 40 ° C., cooled to room temperature within 8 h, then stirred at RT for a further 10 h and finally poured onto 250 ml of ice water. The residue obtained was filtered off with suction and dried at 40 ° C. in vacuo. 22.1 g (97.4%) of the title compound were obtained;¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ = 1.3, 2.8, 3.9, 4.25, 4.45, 6.0.

b) 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]pyranb) 2-ethoxymethylidene-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] pyran

3,0 g 2-Amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]-pyran (13,2 mmol), 40 ml Triethylorthoformiat (0,24 mol) und 1 ml Acetanhydrid (10,6 mmol) wurden vereinigt und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhielt 3,89 g eines Rohproduktes, das ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann.3.0 g of 2-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] -pyran (13.2 mmol), 40 ml triethyl orthoformate (0.24 mol)and 1 ml acetic anhydride (10.6 mmol) were combined andHeated under reflux for 3 h. Then thevolatile constituents of the reaction mixture under reduced Pressure distilled off. 3.89 g of one were obtainedRaw product that can be implemented without cleaningcan.

c) 2-Amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]thio­pyranc) 2-Amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] thiopyran

10,0 g (86,1 mmol) Tetrahydro-4H-thiopyran-4-on, 10 ml (93,7 mmol) Cyanessigester und 2,8 g (87,3 mmol) Schwefel wurden in 40 ml Ethanol vorgelegt. Unter Rühren wurden langsam 9 ml (64,9 mmol) Triethylamin zugetropft, wobei sich die Reaktionslösung auf 35°C erwärmte. Anschließend wurde 8 h unter allmählicher Abkühlung auf RT nach­gerührt.10.0 g (86.1 mmol) tetrahydro-4H-thiopyran-4-one, 10 ml(93.7 mmol) cyanoacetic ester and 2.8 g (87.3 mmol) sulfurwere placed in 40 ml of ethanol. While stirring9 ml (64.9 mmol) of triethylamine were slowly added dropwise, wherethe reaction solution warmed to 35 ° C. Subsequentlywas after 8 h with gradual cooling to RTtouched.

Das Reaktionsgemisch wurde auf 300 ml Eiswasser gegossen und das dabei ausgefallene Produkt abgesaugt und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 20,85 g (99,5%) der Titelverbindung:¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.3, 2.85, 3.0, 3.6, 4,25, 6.0.The reaction mixture was poured onto 300 ml of ice water and the product which had precipitated was filtered off with suction and dried at 40 ° C. in vacuo. 20.85 g (99.5%) of the title compound were obtained:¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ = 1.3, 2.85, 3.0, 3.6, 4.25, 6.0.

d) 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]thiopyrand) 2-ethoxymethylidene-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] thiopyran

3,0 g 2-Amino-3-carboethoxy-4,7-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]-thiopyran (12,3 mmol), 40 ml Triethylorthoformiat und 1 ml Acetanhydrid wurden vereinigt und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abdestilliert. Der ver­bleibende Rückstand (4,0 g) wurde als Rohprodukt weiter umgesetzt.3.0 g of 2-amino-3-carboethoxy-4,7-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] -thiopyran (12.3 mmol), 40 ml triethyl orthoformate and1 ml of acetic anhydride were combined and refluxed for 3 hoursheated. The reaction mixture was cooled and thevolatile constituents were distilled off in vacuo. The verremaining residue (4.0 g) was further processed as a crude productimplemented.

e) 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy-4,5,6,7-tetra­hydro-1-benzothiophene) 2-ethoxymethylidene-amino-3-carboethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen

21,2 g (93,9 mM) 2-Amino-3-carboethoxy-4,5,6,7-tetra­hydro-1-benzothiophen in 163 ml Triethylorthoformiat wurden mit 1,6 ml Acetanhydrid versetzt und unter Stick­stoff 4,5 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz bei 80°C am Rotationsverdampfer ganz ein. Den Rückstand nahm man in n-Heptan auf und ließ das Produkt in der Kälte auskristallisieren. Man isolierte nach Absaugen und Trocknen an der Luft 15,9 g (60%) Produkt.21.2 g (93.9 mM) 2-amino-3-carboethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene in 163 ml triethyl orthoformatewere mixed with 1.6 ml of acetic anhydride and stickBoiled for 4.5 h at reflux. Then you narrowed itApproach completely at 80 ° C on a rotary evaporator. TheResidue was taken up in n-heptane and the product was leftcrystallize in the cold. They were isolatedAspirate and air dry 15.9 g (60%) product. 

f) 3-(2-Hydroxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-onf) 3- (2-hydroxyethyl) -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno-[2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one

64,3 g (228 mM) 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen in 250 ml Ethanol wurden mit 13,95 g (228 mM) Ethanolamin versetzt und 3 h am Rückfluß gekocht. Anschließend engte man den Ansatz im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisierte man aus Ethanol um. Man isolierte 36,3 g (63%) Produkt.64.3 g (228 mM) 2-ethoxymethylidene-amino-3-carboethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene in 250 ml of ethanol13.95 g (228 mM) of ethanolamine were added and 3 hcooked at reflux. Then the approach in theVacuum on. The residue was crystallized from ethanolaround. 36.3 g (63%) of product were isolated.

g) 3-(2-Chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]-pyrimidin-4-(3H)-ong) 3- (2-chloroethyl) -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] -pyrimidin-4 (3H) -one

28,0 g (112 mM) 3-(2-Hydroxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1]-benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on in 250 ml 1,2-Di­chlorethan wurden auf Rückfluß erhitzt und anschließend 10,0 ml (137 mM) Thionylchlorid in 20 ml 1,2-Dichlor­ethan zugetropft. Nach 6 h Rückflußkochen ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen und goß auf Eis/Wasser. Man verteilte bei pH = 10 zwischen Methylenchlorid und Wasser und extrahierte die wäßrige Phase mit Methylenchlorid nach. Nach Trocknen engte man die vereinigten organischen Phasen weitgehend ein, bis helle Festkörper ausfielen. Anschließend verdünnte man die Suspension unter Rühren mit 200 ml Essigester und saugte das Produkt nach Kühlung im Eisbad ab. Man isolierte nach Trocknen an der Luft 25,8 g (86%) Produkt.28.0 g (112 mM) 3- (2-hydroxyethyl) -5,6,7,8-tetrahydro [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one in 250 ml 1,2-dichloroethane was heated to reflux and then10.0 ml (137 mM) thionyl chloride in 20 ml 1,2-dichlorodripped ethane. After 6 hours of reflux, this was allowed toCool the reaction mixture and pour onto ice / water. youpartitioned at pH = 10 between methylene chloride and waterand extracted the aqueous phase with methylene chlorideto. After drying, the combined organic was narrowedPhases largely until bright solids failed.The suspension was then diluted with stirringwith 200 ml of ethyl acetate and sucked the product after coolingin the ice bath. It was isolated in air after drying25.8 g (86%) product.

h) 2-Amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]thio­pyran-6-oxidh) 2-Amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] thiopyran-6-oxide

3,0 g 2-Amino-3-carboetlhoxy-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]-thiopyran (12,3 mmol) und 6 g (24,34 mmol) meta-Chlor­perbenzoesäure wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit verdünnter Natronlauge und gesättigter Natriumthiosulfatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Man erhielt 1,71 g (53,5%) der Titelverbindung; LC-MS: [MH]⁺ = 260,05.3.0 g of 2-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] thiopyran (12.3 mmol) and 6 g (24.34 mmol) of meta-chloro perbenzoic acid were added dissolved in 100 ml dichloromethane and stirred for 20 h at room temperature. The reaction solution was then washed with dilute sodium hydroxide solution and saturated sodium thiosulfate solution. The organic phase was separated and dried over Na₂ SO₄ and concentrated. 1.71 g (53.5%) of the title compound were obtained; LC-MS: [MH]⁺ = 260.05.

i) 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]thiopyran-6-oxidi) 2-ethoxymethylidene-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] thiopyran-6-oxide

1,5 g 2-Amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno-[2,3-c]thiopyran-6-oxid (5,78 mmol), 18 ml Triethylortho­formiat und 0,45 ml Acetanhydrid (4,76 mmol) wurden vereinigt und 4 h auf 90 bis 100°C erhitzt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches abdestilliert. Es verblieben 1,76 g eines Rohproduktes, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.1.5 g of 2-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c] thiopyran-6-oxide (5.78 mmol), 18 ml triethyl orthoformate and 0.45 ml acetic anhydride (4.76 mmol) were combined and heated at 90 to 100 ° C for 4 h. Subsequentlybecame the volatile components of the reaction mixturedistilled off. There remained 1.76 g of a crude product,which was implemented without further cleaning.

k) 6,7-Dihydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4,8(3H,5H)-dionk) 6,7-Dihydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine-4,8 (3H, 5H) -dione

Zu 37,4 g (181 mM) 5,6,7,8-Tetrahydro[1]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on in 380 ml Essigsäure wurden bei 75°C mit 61,0 g (207 mM) Kaliumdichromat, gelöst in 190 ml Wasser, unter gutem Rühren getropft und anschließend auf 105°C aufgeheizt. Danach ließ man die Reaktionsmischung 3 h unter Rückfluß kochen und an­schließend noch über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Man verdünnte den Ansatz mit Wasser, extrahierte dreimal mit insgesamt 2 l Essigester und wusch die organische Phase noch sechsmal mit Wasser nach. Nach Trocknen und Einengen isolierte man das Produkt, das noch zur weiteren Reinigung mit wenig n-Hexan/Methylenchlorid digeriert und abgesaugt wurde. 11,4 g (29%) Produkt in genügender Reinheit für die weitere Umsetzung.To 37.4 g (181 mM) 5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno-[2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one in 380 ml of acetic acidat 75 ° C with 61.0 g (207 mM) potassium dichromate, dissolvedin 190 ml of water, added dropwise with good stirring andthen heated to 105 ° C. Then you letboil the reaction mixture under reflux for 3 h and turn onfinally stir at room temperature overnight.The mixture was diluted with water and extracted three timeswith a total of 2 l of ethyl acetate and washed the organicFollow up with water six more times. After drying andThe product was isolated and then concentratedCleaning with a little n-hexane / methylene chloride digested andwas sucked off. 11.4 g (29%) product in sufficientPurity for further implementation.

l) 3-(2-Chlorethyl)-6,7-dihydro[1]benzothieno[2,3-d]-pyrimidin-4,8(3H,5H)-dionl) 3- (2-chloroethyl) -6,7-dihydro [1] benzothieno [2,3-d] -pyrimidine-4,8 (3H, 5H) -dione

1,0 g (4,5 mM) 6,7-Dihydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4,8(3H,5H)-dion in 15 ml Dimethylformamid wurden unter gutem Rühren mit 0,78 g (5,4 mM) 1-Brom-2-chlorethan sowie mit 0,75 g (5,4 mM) fein gepulvertem Kaliumcarbonat unter Stickstoff versetzt und anschließend bei 50°C 2 h nachgerührt. Nach dem Abkühlen engte man den Reaktions­ansatz ein, verteilte den Rückstand zwischen Essigester und Wasser, extrahierte die wäßrige Phase noch einmal mit Essigester und wusch die vereinigten organischen Phasen dreimal mit Wasser nach. Nach Trocknen und Ein­engen isolierte man 1,23 g Rohprodukt, das durch Säulen­chromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/­Aceton 80/1) gereinigt wurde. Man erhielt 0,33 g (26%) Produkt.1.0 g (4.5 mM) 6,7-dihydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine4.8 (3H, 5H) -dione in 15 ml of dimethylformamide were addedstir well with 0.78 g (5.4 mM) 1-bromo-2-chloroethaneand 0.75 g (5.4 mM) of finely powdered potassium carbonateadded under nitrogen and then at 50 ° C for 2 hstirred. After cooling, the reaction was narrowedapproach, distributed the residue between ethyl acetateand water, extracted the aqueous phase againwith ethyl acetate and washed the combined organicPhases three times with water. After drying and on1.23 g of crude product was isolated by columnchromatography (silica gel, eluent methylene chloride /Acetone 80/1) was cleaned. 0.33 g (26%) was obtainedProduct.

m) 7-Acetyl-3-[2-(4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]-thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-onm) 7-acetyl-3- [2- (4- (3-trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl) ethyl] -5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [4 ', 3': 4,5] -thieno [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one

4,0 g (14,9 mM) 2-Amino-3-carboethoxy-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin in 35 ml Triethylortho­formiat wurden mit 0,8 ml Acetanhydrid versetzt und unter Stickstoff 1 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz bei 80°C am Rotationsverdampfer ganz ein. Das Roh­produkt nahm man anschließend in 40 ml Ethanol auf, ver­setzte mit 4,0 g (14,9 mM) 1-(2-Amino-ethyl)-4-(3-tri­fluormethyl-phenyl)-piperazin und kochte das Reaktions­gemisch 2 h am Rückfluß. Danach engte man das Reaktions­gemisch ein, löste den Rückstand in 40 ml heißem Essig­ester und ließ über Nacht unter Rühren auskristallisie­ren. Nach Kühlung im Eisbad saugte man das Produkt unter Nachwaschen mit wenig Essigester ab. Nach Trocknen iso­lierte man 5,3 g (70%) Produkt mit Schmp. 158 bis 160°C.4.0 g (14.9 mM) 2-amino-3-carboethoxy-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine in 35 ml triethyl orthoformate were mixed with 0.8 ml of acetic anhydride and under Nitrogen boiled at reflux for 1 hour. Then you narrowed itApproach completely at 80 ° C on a rotary evaporator. The rawproduct was then taken up in 40 ml of ethanol, veradded 1- (2-amino-ethyl) -4- (3-tri with 4.0 g (14.9 mM)fluoromethylphenyl) piperazine and boiled the reactionmix at reflux for 2 h. Then the reaction was narrowedmixed in, dissolved the residue in 40 ml of hot vinegarester and left to crystallize overnight with stirringAfter cooling in an ice bath, the product was sucked inWash off with a little ethyl acetate. After drying iso5.3 g (70%) of product with mp. 158 to 160 ° C.

n) 3-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-onn) 3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) ethyl] -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine4 (3H) -one

3,3 g 7-Acetyl-3-[2-(4-(1-isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4, 5]thieno[2,3-d]-pyrimidin-4(3H)-on (6,76 mmol) wurden mit 50 ml 2 N Salzsäure versetzt und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung durch Zugabe von 2 N Natronlauge neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan ausgerührt, die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat eingeengt und getrocknet. Man erhielt 3,03 g (100%) der Titelverbindung: LC-MS: [MH]⁺ = 447,25.3.3 g of 7-acetyl-3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) ethyl] -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4 ', 3': 4, 5] thieno [2,3-d] - pyrimidin-4 (3H) -one (6.76 mmol) were mixed with 50 ml of 2N hydrochloric acid and heated under reflux for 3 h. The reaction solution was then neutralized by adding 2N sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The organic phase was dried over Na₂ SO₄ and concentrated. The residue was stirred with dichloromethane, the insoluble constituents were filtered off and the filtrate was concentrated and dried. 3.03 g (100%) of the title compound were obtained: LC-MS: [MH]⁺ = 447.25.

o) 2-Amino-3-carboethoxy-spiro[1,3-dioxolan-2,6']-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen o) 2-Amino-3-carboethoxy-spiro [1,3-dioxolane-2,6 '] - 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene

Ein Gemisch aus 5,0 g 1,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-on (32,01 mmol), 3,8 g Cyanessigsäureethylester (33,61 mmol), 1,03 g Schwefel in 40 ml Ethanol wurde tropfenweise mit 3,41 ml Triethylamin (24,62 mmol) ver­setzt und 6 h bei 40°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch von den flüchtigen Bestandteilen befreit und der Rückstand in Essigester gelöst, die Lösung mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das nach dem Einengen erhaltene Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Heptan : Essigester = 1 : 1) gereinigt. Man erhielt 8,18 g (90%) der Titelverbindung:¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ = 1.35, 1.9, 2.75, 2.95, 4.0, 4.25, 6,0.A mixture of 5.0 g 1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-one (32.01 mmol), 3.8 g ethyl cyanoacetate (33.61 mmol), 1.03 g sulfur in 40 ml ethanol was added dropwise with 3.41 ml of triethylamine (24.62 mmol) and mixed at 40 ° C for 6 h. The volatile constituents were then removed from the reaction mixture and the residue was dissolved in ethyl acetate, the solution was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over Na₂ SO₄ . The crude product obtained after the concentration was purified by flash chromatography (silica gel; heptane: ethyl acetate = 1: 1). 8.18 g (90%) of the title compound were obtained:¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃ ) δ = 1.35, 1.9, 2.75, 2.95, 4.0, 4.25, 6.0.

p) 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy-spiro[1,3-di­oxolan-2,6']-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen p) 2-Ethoxymethylidene-amino-3-carboethoxy-spiro [1,3-di oxolan-2,6 '] - 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene

Eine Lösung aus 1,0 g 2-Amino-3-carboethoxy-spiro-[1,3-dioxolan-2,6']-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen (3,53 mmol), 2,62 g Triethylorthoformiat (17,65 mmol) und 0,43 g Acetanhydrid (4,24 mmol) wurde 4 h auf 80°C erhitzt. Nach dem Abdestillieren der flüchtigen Bestand­teile erhielt man die Titelverbindung als Rohprodukt, das ungereinigt weiter umgesetzt wurde.A solution of 1.0 g 2-amino-3-carboethoxy-spiro-[1,3-dioxolane-2,6 '] - 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene(3.53 mmol), 2.62 g triethyl orthoformate (17.65 mmol)and 0.43 g acetic anhydride (4.24 mmol) was at 80 ° C for 4 hheated. After distilling off the volatile stockparts received the title compound as a crude product,which was further implemented uncleaned.

q) 3-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-spiro-[1,3-dioxolan-2,7']-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on q) 3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -spiro- [1,3-dioxolane-2,7 '] - 5,6,7,8-tetrahydro [1 ] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one

Das Rohprodukt der oben beschriebenen Umsetzung (2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy-spiro[1,3-dioxolan-2,6']-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen, max. 3,53 mmol) wurde mit 0,75 g 2-[4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl]-ethanamin (2,94 mmol) in 30 ml Ethanol gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt und das Reaktionsgemisch ein­geengt. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssig­keitschromatographie (Kieselgel; CH₂Cl₂/MeOH) getrennt. Als Hauptfraktion isolierte man 0,46 g (26%) der Titel­verbindung:¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ = 2.0, 2.8, 3.0, 3.25, 3.4, 4.05, 4.1, 7.3, 7.5, 7.6, 7.75, 7.95, 8.1, 8.15.The crude product of the reaction described above (2-ethoxymethylidene-amino-3-carboethoxy-spiro [1,3-dioxolane-2,6 '] - 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene, max. 3.53 mmol) was dissolved with 0.75 g of 2- [4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl] -ethanamine (2.94 mmol) in 30 ml of ethanol and stirred at RT overnight. The mixture was then heated under reflux for 6 h and the reaction mixture was concentrated. The residue was separated by medium pressure liquid chromatography (silica gel; CH₂ Cl₂ / MeOH). The main fraction isolated was 0.46 g (26%) of the title compound:¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃ ) δ = 2.0, 2.8, 3.0, 3.25, 3.4, 4.05, 4.1, 7.3, 7.5, 7.6, 7.75 , 7.95, 8.1, 8.15.

r) 3-(2-Chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]-pyrimidin-4(3H)-onr) 3- (2-chloroethyl) -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] -pyrimidin-4 (3H) -one

3,0 g (14,5 mM) 5,6,7,8-Tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]-pyrimidin-4(3H)-on in 90 ml Dimethylformamid wurden unter gutem Rühren mit 3,1 g (21,8 mM) 1-Brom-2-chlorethan sowie mit 2,0 g (14,5 mM) fein gepulvertem Kaliumcarbonat unter Stickstoff versetzt und anschließend bei 50°C 3,5 h nachgerührt. Nach dem Abkühlen goß man den Reaktions­ansatz auf Eis/Wasser uns saugte die ausgefallenen Fest­körper unter Nachwaschen mit Wasser ab. Man isolierte nach Trocknen im Trockenschrank 3,5 g (90%) Produkt mit Schmp. 148 bis 150°C.3.0 g (14.5 mM) 5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] -pyrimidin-4 (3H) -one in 90 ml of dimethylformamide were addedstirring well with 3.1 g (21.8 mM) of 1-bromo-2-chloroethaneand with 2.0 g (14.5 mM) of finely powdered potassium carbonateadded under nitrogen and then at 50 ° C for 3.5 hstirred. After cooling, the reaction was pouredapproach to ice / water us sucked the fancy feastwash off with water after washing. You isolatedafter drying in a drying cabinet 3.5 g (90%) of product148 to 150 ° C.

s) 1-(Piperazin-1-yl)-isochinolins) 1- (piperazin-1-yl) isoquinoline

150 g (1,74 M) Piperazin in 800 ml Ethanol wurden mit 77,9 g (476 mM) 1-Chlor-isochinolin versetzt und 26 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen engte man das Reaktionsgemisch ein und verteilte den Rückstand zwischen 1,3 l Methylenchlorid und 300 ml Wasser. Die wäßrige Phase wurde noch einmal mit 1 l Methylenchlorid nach­extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 700 ml Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Nach Zugabe von 10 g Kieselgel unter gutem Rühren filtrierte man und engte die organische Phase ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Essigester/Methanol/Ammoniumhydroxid 18/2/1). Man isolierte 84 g (83%) Produkt.150 g (1.74 M) piperazine in 800 ml ethanol were mixed with77.9 g (476 mM) of 1-chloro-isoquinoline were added and the mixture was 26 hcooked at reflux. After cooling, it was narrowedReaction mixture and partitioned the residue between1.3 l methylene chloride and 300 ml water. The wateryPhase was again with 1 l of methylene chlorideextracted. The combined organic phases were withWashed 700 ml of water and then dried. ToAdd 10 g of silica gel filtered while stirring wellone and constricted the organic phase. The raw productwas purified by column chromatography (silica gel,Eluent ethyl acetate / methanol / ammonium hydroxide 18/2/1).84 g (83%) of product were isolated.

t) 2-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-1H-iso­indol-1,3(2H)-diont) 2- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) ethyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione

28,2 g (132 mM) 1-(Piperazin-1-yl)-isochinolin in 500 ml Acetonitril wurden mit 33,6 g (132 mM) 2-(2-Bromethyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (N-Bromethylphthalimid) sowie mit 18,3 g (132 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren 4 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen saugte man die Festkörper ab und verteilte sie zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Um­kristallisieren des Rohproduktes aus Ethanol lieferte 34,9 g (68%) Produkt.28.2 g (132 mM) 1- (piperazin-1-yl) isoquinoline in 500 mlAcetonitrile was mixed with 33.6 g (132 mM) of 2- (2-bromoethyl) -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (N-bromoethylphthalimide) as wellwith 18.3 g (132 mM) of finely powdered potassium carbonateadded and refluxed with stirring for 4 h. Toafter cooling, the solids were suctioned off and distributedbetween methylene chloride and water. The organicPhase was separated, dried and concentrated. bycrystallize the crude product from ethanol34.9 g (68%) product. 

u) 2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethylaminu) 2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) ethylamine

34,9 g (90,3 mM) 2-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion in 345 ml Ethanol wurden mit 4,52 g (90,3 mM) Hydrazinhydrat ver­setzt und das Reaktionsgemisch 5 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen engte man den Ansatz ein, verteilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser bei pH = 10 und filtrierte das Phthalimid ab. Die organische Phase lieferte nach Trocknen und Einengen 20,4 g (88%) Produkt.34.9 g (90.3 mM) 2- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) ethyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione in 345 mlEthanol was mixed with 4.52 g (90.3 mM) hydrazine hydratesets and the reaction mixture boiled under reflux for 5 h.After cooling, the mixture was narrowed and distributedthe residue between methylene chloride and water at pH= 10 and filtered off the phthalimide. The organicPhase gave 20.4 g (88%) after drying and concentrationProduct.

Herstellung der EndprodukteManufacture of end productsBeispiel 1example 13-[2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on × HCl × H₂O3- [2- (4- (3-trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl) ethyl] - 5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine-4 (3H) -on × HCl × H₂ O

1,90 g (6,75 mM) 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen in 100 ml Ethanol wurden mit 1,85 g (6,75 mM) 1-(2-Amino-ethyl)-4-(3-trifluormethyl­phenyl)-piperazin versetzt und 2 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ein und reinigte das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kiesel­gel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 30/1). Man isolierte 2,01 g (64%) Produkt als freie Base, das in Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure in das Hydrochlorid mit Schmp. 276 bis 278°C übergeführt wurde.1.90 g (6.75 mM) 2-ethoxymethylidene-amino-3-carboethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene in 100 ml of ethanol werewith 1.85 g (6.75 mM) 1- (2-amino-ethyl) -4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazine were added and the mixture was boiled under reflux for 2 h.Then you narrowed the approach on the rotary evaporator andpurified the crude product by column chromatography (pebblegel, eluent methylene chloride / methanol 30/1). You isolated2.01 g (64%) product as free base, dissolved in etherand with ethereal hydrochloric acid in the hydrochlorideMp 276 to 278 ° C was transferred.

Beispiel 2Example 23-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2, 3-d]pyrimidin-4(3H)-on3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) ethyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2, 3-d] pyrimidin-4 (3H) -one

2,7 g (10,0 mM) 3-(2-Chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzo­thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on in 30 ml Xylol wurden mit 2,56 g (12,0 mM) 1-(Piperazin-1-yl)-isochinolin sowie mit 1,40 g (10,0 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat versetzt und 18 h am Rückfluß gekocht. Nach Einengen am Rotationsver­dampfer nahm man den Rückstand in Wasser auf, stellte auf pH = 10 und extrahierte zweimal mit Methylenchlorid. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase isolierte man 7,0 g Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 25/1) gereinigt wurde. Man isolierte 2,5 g (46%) Produkt, das noch in Ether/Essigester digeriert und anschließend abgesaugt und getrocknet wurde. Schmp. 162 bis 164°C.2.7 g (10.0 mM) 3- (2-chloroethyl) -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one in 30 ml of xylene were mixed with2.56 g (12.0 mM) of 1- (piperazin-1-yl) isoquinoline and with1.40 g (10.0 mM) of finely powdered potassium carbonate was addedand refluxed for 18 hours. After constricting the rotation verthe residue was taken up in water in a steamer and set uppH = 10 and extracted twice with methylene chloride. ToDrying and concentration of the organic phase were isolated7.0 g of crude product, which by column chromatography (silica gel,Eluent methylene chloride / methanol 25/1) was cleaned.2.5 g (46%) of the product were isolated, which was still in ether / ethyl acetate digested and then vacuumed and driedhas been. Mp 162 to 164 ° C.

Beispiel 3Example 33-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-3,5,6,7-tetrahydro-4H-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -3,5,6,7-tetrahydro-4H-cyclopenta [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-4-one

2,7 g (12,8 mM) 2-Amino-3-carboethoxy-5,6-dihydro-4H-cyclo­penta[b]thiophen in 40 ml Triethylorthoformiat wurden mit 0,5 ml Acetanhydrid versetzt und unter Stickstoff 2 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz bei 80°C am Rotationsverdampfer ganz ein. Das Rohprodukt nahm man anschließend in 40 ml Ethanol auf, versetzte mit 3,2 g (12,8 mM) 2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethylamin und kochte das Reaktionsgemisch 3 h am Rückfluß.2.7 g (12.8 mM) 2-amino-3-carboethoxy-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b] thiophene in 40 ml triethyl orthoformate were mixed with0.5 ml of acetic anhydride are added and 2 hours on under nitrogenReflux cooked. The approach was then narrowed at 80 ° Con the rotary evaporator. The raw product was takenthen in 40 ml of ethanol, mixed with 3.2 g(12.8 mM) 2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) ethylamineand refluxed the reaction mixture for 3 hours.

Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ein und reinigte das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kiesel­gel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 25/1). Das Produkt nahm man noch in 30 ml Essigester auf und saugte die unter Rühren ausgefallenen hellen Festkörper unter Nachwaschen mit wenig kaltem Essigester nach. Man isolierte 2,2 g (40%) Produkt mit Schmp. 149 bis 151°C.Then you narrowed the approach on the rotary evaporator andpurified the crude product by column chromatography (pebblegel, eluent methylene chloride / methanol 25/1). The productwas taken up in 30 ml of ethyl acetate and sucked inStir in the bright solids while washing them witha little cold ethyl acetate. 2.2 g (40%) were isolatedProduct with mp 149 to 151 ° C.

Beispiel 4Example 43-[4-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-butyl]-6,7-dihydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4,8(3H,5H)-dion3- [4- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) butyl] -6,7-dihydro-[1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine-4,8 (3H, 5H) -dione

0,75 g (2,41 mM) 3-(4-Chlorbutyl)-6,7-dihydro[1]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-4,8(3H,5H)-dion in 30 ml Xylol wurden mit 0,63 g (2,89 mM) 1-(Piperazin-1-yl)-isochinolin sowie 0,4 g (2,89 mM) fein gepulvertem Kaliumcarbonat unter gutem Rühren versetzt. Anschließend ließ man den Reaktionsansatz 20 h unter Rückfluß kochen. Nach dem Abkühlen engte man den Reaktionsansatz ein, verteilte den Rückstand zwischen Essig­ester und Wasser, extrahierte die wäßrige Phase noch einmal mit Essigester und wusch die vereinigten organischen Phasen dreimal mit Wasser nach. Nach Trocknen und Einengen isolierte man 1,22 g Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 60/1 bis 10/1) gereinigt wurde. Man erhielt 0,75 g (64%) Produkt mit Schmp. 147 bis 148°C.0.75 g (2.41 mM) 3- (4-chlorobutyl) -6,7-dihydro [1] benzothieno-[2,3-d] pyrimidine-4,8 (3H, 5H) -dione in 30 ml of xylene were mixed with0.63 g (2.89 mM) 1- (piperazin-1-yl) isoquinoline and 0.4 g(2.89 mM) finely powdered potassium carbonate with good stirringadded. The reaction mixture was then left for 20 hcook under reflux. After cooling, it was narrowedReaction approach, the residue was distributed between vinegarester and water, the aqueous phase extracted againwith ethyl acetate and washed the combined organic phasesthree times with water. After drying and concentration isolated1.22 g of crude product, which by column chromatography(Silica gel, eluent methylene chloride / methanol 60/1 bis10/1) was cleaned. 0.75 g (64%) of product was obtainedwith mp. 147 to 148 ° C. 

Beispiel 5 Example 5

3-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-3,5,6,8-tetrahydro-4H-pyrano[4',3':4,5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on 3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) ethyl] -3,5,6,8-tetrahydro-4H-pyrano [4 ', 3': 4,5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-one

2,38 g 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]pyran (8,4 mmol) und 2,0 g 2-[4-(1-Iso­chinolinyl)-1-piperazinyl]-ethanamin (7.8 mmol) wurden in 10 ml Ethanol gelöst und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde noch 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann abgesaugt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert und die erhaltene Lösung ein­geengt. Man erhielt 3,13 g (89%) der Titelverbindung; LC-MS: [MH]⁺ = 448,15.2.38 g of 2-ethoxymethylidene-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] pyran (8.4 mmol) and 2.0 g of 2- [4- (1- Iso quinolinyl) -1-piperazinyl] -ethanamine (7.8 mmol) were dissolved in 10 ml of ethanol and heated under reflux for 4 h. The mixture was then stirred at room temperature for 3 days and then suction filtered. The residue obtained was extracted with dichloromethane and the solution obtained was concentrated. 3.13 g (89%) of the title compound were obtained; LC-MS: [MH]⁺ = 448.15.

Beispiel 6 Example 6

3-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-3,5,6,8-tetrahydro-4H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on 3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -3,5,6,8-tetrahydro-4H-thiopyrano [4 ', 3': 4,5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-one

1,5 g des ungereinigten 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carbo­ethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]thiopyran (max. 4,2 mmol) und 1,0 g 2-[4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl]-ethanamin (3,9 mmol) wurden in 50 ml Ethanol gelöst und 8 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das ausgefallene Produkt abgesaugt, 3 mal mit Essigester und 1 mal mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,25 g (67%) der Titelverbindung:¹NMR (270 MHz, CDCl₃) δ = 2.8, 3.0, 3.45, 3.85, 4.15, 7.3, 7.5, 7.6, 8.0, 8.1, 8.15.1.5 g of the unpurified 2-ethoxymethylidene-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] thiopyran (max. 4.2 mmol) and 1.0 g of 2- [ 4- (1-Isoquinolinyl) -1-piperazinyl] -ethanamine (3.9 mmol) were dissolved in 50 ml of ethanol and heated under reflux for 8 h. The reaction mixture was cooled and the precipitated product was suction filtered, washed 3 times with ethyl acetate and 1 time with ether and dried. 1.25 g (67%) of the title compound were obtained:¹ NMR (270 MHz, CDCl₃ ) δ = 2.8, 3.0, 3.45, 3.85, 4.15, 7.3, 7.5, 7.6, 8.0, 8.1, 8.15.

Beispiel 7Example 73-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-3,5,6,8-tetrahydro-4H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on-7-oxid3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -3,5,6,8-tetrahydro-4H-thiopyrano [4 ', 3': 4,5] thieno [2, 3-d] pyrimidine4-one-7-oxide

1,76 g des ungereinigten 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carbo­ethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]thiopyran-6-oxid (max. 5,78 mmol) und 1,0 g 2-[4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl]-ethanamin wurden in 10 ml Ethanol gelöst, 4 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend noch 3 Tage bei Raumtemperatur ge­rührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgesaugt, der verbliebene Rückstand mit siedendem Essigester extrahiert, erneut abge­saugt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 1,08 g eines Rohproduktes, das durch Flash-Säulen­chromatographie (THF; ca 200 ml Kieselgel) weiter gereinigt wurde. Die Fraktionen der Hauptkomponente wurden vereinigt, eingeengt, und aus Methyl-tert.butylether umkristallisiert. Nach Trocknung erhielt man 0,72 g (38,5%) der Titel­verbindung; LC-MS: [MH]⁺ = 480,2.1.76 g of the unpurified 2-ethoxymethylidene-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] thiopyran-6-oxide (max. 5.78 mmol) and 1.0 g of 2- [4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl] ethanamine were dissolved in 10 ml of ethanol, heated under reflux for 4 h and then stirred for a further 3 days at room temperature. The reaction mixture was suction filtered, the remaining residue was extracted with boiling ethyl acetate, suction filtered again and the filtrate was concentrated under reduced pressure. This gave 1.08 g of a crude product which was further purified by flash column chromatography (THF; about 200 ml of silica gel). The fractions of the main component were combined, concentrated, and recrystallized from methyl tert-butyl ether. After drying, 0.72 g (38.5%) of the title compound was obtained; LC-MS: [MH]⁺ = 480.2.

Beispiel 8Example 87-(Cyclopropyl-methyl)-3-[2-(4-(1-isochinolinyl)-1-piperazin­yl)-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]-pyrimidin-4(3H)-on7- (cyclopropyl-methyl) -3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazineyl) ethyl] -5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-d] -pyrimidin-4 (3H) -one

1,5 g des ungereinigten 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carbo­ethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]thiopyran (max. 4,2 mmol) und 1,0 g 2-[4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl]-ethanamin (3,9 mmol) wurden in 50 ml Ethanol gelöst und 8 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das ausgefallene Produkt abgesaugt, 3 mal mit Essigester und 1 mal mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,25 g (67%) der Titelverbindung:¹NMR (270 MHz, CDCl₃) δ = 2.8, 3.0, 3.45, 3.85, 4.15, 7.3, 7.5, 7.6, 8.0, 8.1, 8.15.1.5 g of the unpurified 2-ethoxymethylidene-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] thiopyran (max. 4.2 mmol) and 1.0 g of 2- [ 4- (1-Isoquinolinyl) -1-piperazinyl] -ethanamine (3.9 mmol) were dissolved in 50 ml of ethanol and heated under reflux for 8 h. The reaction mixture was cooled and the precipitated product was suction filtered, washed 3 times with ethyl acetate and 1 time with ether and dried. 1.25 g (67%) of the title compound were obtained:¹ NMR (270 MHz, CDCl₃ ) δ = 2.8, 3.0, 3.45, 3.85, 4.15, 7.3, 7.5, 7.6, 8.0, 8.1, 8.15.

Beispiel 9Example 93-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1.-piperazinyl)-ethyl]-7-(methyl­sulfonyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]-pyrimidin-4(3H)-on3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1.-piperazinyl) ethyl] -7- (methylsulfonyl) -5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-d] -pyrimidin-4 (3H) -one

Zu einer Lösung von 0,48 g 3-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on (1,07 mmol) und 0,27 ml Triethyl­amin (1,93 mmol) in 25 ml Dichlormethan wurden unter Rühren bei 0 bis 5°C 0,13 ml Methansulfonylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und der entstandene Rückstand abgesaugt. Das Filtrat wurde mit gesättigter wäßriger NaCl-Löscung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Man erhielt 0,48 g (85%) der Titelverbindung: LC-MS: [MH]⁺ = 525,2.To a solution of 0.48 g of 3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one (1.07 mmol) and 0.27 ml triethylamine (1.93 mmol) in 25 ml dichloromethane were stirred with 0 to 5 ° C 0, 13 ml of methanesulfonyl chloride were added dropwise. The reaction mixture was stirred at RT overnight and the residue formed was filtered off with suction. The filtrate was washed with saturated aqueous NaCl solution, dried over Na₂ SO₄ and concentrated. 0.48 g (85%) of the title compound were obtained: LC-MS: [MH]⁺ = 525.2.

Beispiel 10Example 107-Cyclopropyl-3-[2-(4-(1-isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno(2,3-d]-pyrimidin-4(3H)-on7-Cyclopropyl-3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno (2,3-d] -pyrimidin-4 (3H) -onea) 3-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-4-oxo-3,5,6,8-tetrahydro-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]-pyrimidine-7(4H)-carbaldehyda) 3- [2- (4- (1-Isoquinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -4-oxo-3,5,6,8-tetrahydro-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-d] -pyrimidine-7 (4H) -carbaldehyde

0,11 g Natriumhydrid (60% in Paraffin, 2,75 mmol) wurden in 50 ml THF bei Raumtemperatur vorgelegt und unter Rühren 1,0 g 3-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]-pyrimidin-4(3H)-on (2,24 mmol) portionsweise zugegeben und 1 h gerührt. Anschließend wurden 0,17 g Ethylformiat (2,24 mmol) zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und 2 N Natronlauge gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das nach dem Einengen erhaltene Roh­produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; CH₂Cl₂/MeOH = 95/5) gereinigt. Man erhielt 0,53 g (50%) der Titelverbindung;¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 2.8, 3.2, 3.4, 3.75, 4.15, 4.75, 7.55, 7.6, 7.75, 8.0, 8.1, 8.15, 8.25, 8.3.0.11 g sodium hydride (60% in paraffin, 2.75 mmol) were placed in 50 ml THF at room temperature and with stirring 1.0 g 3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) - ethyl] -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [2,3-d] - pyrimidin-4 (3H) -one (2.24 mmol) was added in portions and 1 h stirred. Then 0.17 g of ethyl formate (2.24 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed with water and 2 N sodium hydroxide solution and dried over Na₂ SO₄ . The crude product obtained after the concentration was purified by flash chromatography (silica gel; CH₂ Cl₂ / MeOH = 95/5). 0.53 g (50%) of the title compound were obtained;¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ = 2.8, 3.2, 3.4, 3.75, 4.15, 4.75, 7.55, 7.6, 7.75, 8.0, 8.1, 8.15, 8.25, 8.3.

b) 7-Cyclopropyl-3-[2-(4-(1-isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]-pyrimidin-4(3H)-onb) 7-Cyclopropyl-3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-d] -pyrimidin-4 (3H) -one

0,52 g 3-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]-pyrimidin-7(4H)-carbaldehyd (1,1 mmol) und 0,34 g Titan(IV)-isopropylat (1,21 mmol) wurden in 50 ml THF gelöst und bei -30°C mit 2,74 ml einer Lösung von Ethyl­magnesiumbromid in THF (1 M, 2,74 mmol) versetzt. Nach 2 h Rühren bei RT wurde noch 1 ml Grignard-Lösung zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigester verdünnt und mit NH₄Cl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie (Kieselgel; CH₂Cl₂/MeOH) gereinigt. Man erhielt 200 mg (38%) der Titelverbindung; LC-MS: [MH]⁺ = 487,25.0.52 g of 3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] - 4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [2,3-d] pyrimidine-7 (4H) -carbaldehyde (1.1 mmol) and 0.34 g titanium (IV) -isopropylate (1.21 mmol) were dissolved in 50 ml THF and at -30 ° C with 2.74 ml of a solution of ethyl magnesium bromide in THF (1 M, 2.74 mmol). After stirring at RT for 2 h, 1 ml of Grignard solution was added and the mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with NH₄ Cl solution, dried over Na₂ SO₄ and concentrated. The crude product was purified by medium pressure liquid chromatography (silica gel; CH₂ Cl₂ / MeOH). 200 mg (38%) of the title compound were obtained; LC-MS: [MH]⁺ = 487.25.

Beispiel 11Example 113-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d)pyrimidin-4,7-(3H)-dion3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) ethyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d) pyrimidine-4,7 (3H) -dione

0,45 g 3-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-spiro-[1,3-dioxolan-2,7']-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno [2,3-d]-pyrimidin-4(3H)-on (0,89 mmol) wurde mit 60 ml 2 N Salzsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat mit 2 N Natronlauge neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde eingeengt, mit wenig Dichlor­methan aufgenommen und zur Kristallisation mit Ether ver­setzt. Man erhielt 0,29 g (71%) der Titelverbindung:
LC-MS: [MH]⁺ = 46,15.0.45 g of 3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) ethyl] spiro [1,3-dioxolane-2,7 '] - 5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one (0.89 mmol) was mixed with 60 ml of 2N hydrochloric acid and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was filtered and the filtrate was neutralized with 2N sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The organic phase was concentrated, taken up with a little dichloromethane and mixed with ether for crystallization. 0.29 g (71%) of the title compound were obtained:
LC-MS: [MH]⁺ = 46.15.

Analog der Beispiele 1 bis 11 wurden hergestellt:
12. 3-[3-(4-(2-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl)-propyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d)pyrimidin-4(3H)-on × 2HCl × H₂O, Schmp. 257 bis 258°C
13. 3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on, Schmp. 124 bis 125°C
14. 3-[3-(4-(2-Hydroxy-phenyl)-1-piperazinyl)-propyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d)pyrimidin-4(3H)-on × 2HCl, Schmp. 198 bis 200°C
15. 3-[3-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1-piperazinyl)-propyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on × 2HCl × H₂O, Schmp. 261 bis 263°C
16. 3-[2-(4-(1-Naphthyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-5,6,7,8-tetra­hydro[1]benzothieno[2,3-d)pyrimidin-4(3H)-on, Schmp. 79 bis 81°C
17. 3-[2-(4-(1-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalenyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on, Schmp. 83 bis 85°C
18. 3-[4-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1-piperazinyl)-butyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on, [MH]⁺ = 491,34
19. 3-[2-(4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-5,6,7,8-tetra­hydro[1]benzothieno[2, 3-d]pyrimidin-4(3H)-on, Schmp. 130 bis 132°C
20. 3-[2-(4-(6-Methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on × 3HCl × H₂O, Schmp. 273 bis 275°C
21. 3-[2-(4-(6-Trifluormethyl-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on × HCl × H₂O, Schmp. 278 bis 280°C
22. 3-[2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-3,5,6,7-tetrahydro-4H-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-d]-pyrimidin-4-on × 2HCl × 2H₂O, Schmp. 134 bis 136°C
23. 3-[3-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1-piperazinyl)-propyl]-3,5,6,7-tetrahydro-4H-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-d]-pyrimidin-4-on × 2HCl × H₂O, Schmp. 92 bis 94°C
24. 3-[2-(4-(6-Methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-3,5,6,7-tetrahydro-4H-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-d]-pyrimidin-4-on × 2HCl × 2H₂O, Schmp. 162 bis 164°C
25. 3-[2-(4-(1-Naphthyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-3,5,6,7-tetra­hydro-4H-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on × HCl × 2H₂O, Schmp. 181 bis 183°C
26. 3-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-6,7-dihydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4,8(3H,5H)-dion, Schmp. 239 bis 240°C
27. 3-[2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-6,7-dihydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4,8(3H,5H)-dion,¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 2.25, 2.7, 2.8, 3.25, 3.35, 4.15, 7.1, 7.35, 8.1
28. 4-Fluor-N-[2-(3-[2-[4-(6-methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-7(4H)-yl)-ethyl]-benzolsulfonamid: [MH]⁺ = 612,25
29. 3-Methyl-N-[2-(3-[2-[4-(6-methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-7(4H)-yl)-ethyl]-benzolsulfonamid; LC-MS: [MH]⁺ = 608,25
30. 4-Nitro-N-[2-(3-[2-[4-(6-methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-7(4H)-yl)-ethyl]-benzolsulfonamid; [MH]⁺ = 639,25
31. 3-Trifluormethyl-N-[2-(3-[2-[4-(6-methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido-[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-7(4H)-yl)-ethyl]-benzol­sulfonamid; [MH]⁺ = 662,15
32. 4-Amino-N-[2-(3-[2-[4-(6-methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido[4',3,:4,5]thieno-[2, 3-d]pyrimidin-7(4H)-yl)-ethyl]-benzolsulfonamid; [MH]⁺ = 609,25
33. 3-Nitro-N-[2-(3-[2-[4-(6-Methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-7(4H)-yl)-ethyl]-benzolsulfonamid; [MH]⁺ = 639,15
34. 3-Amino-N-[2-(4-oxo-3-(2-[4-[3-(trifluoromethyl)-phenyl]-1-piperazinyl]-ethyl)-3,5,6,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]-thieno[2,3-d]pyrimidin-7(4H)-yl)-ethyl]-benzolsulfonamid; [MH]⁺ = 662,25The following were prepared analogously to Examples 1 to 11:
12. 3- [3- (4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl) propyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d) pyrimidine-4 ( 3H) -on × 2HCl × H₂ O, mp 257 to 258 ° C
13. 3- [3- (4-phenyl-1-piperazinyl) propyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one, Mp 124 to 125 ° C
14. 3- [3- (4- (2-Hydroxyphenyl) -1-piperazinyl) propyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d) pyrimidine-4 ( 3H) -on × 2HCl, mp 198 to 200 ° C
15. 3- [3- (4- (3-Trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl) propyl] - 5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine-4 ( 3H) -on × 2HCl × H₂ O, mp 261-263 ° C
16. 3- [2- (4- (1-Naphthyl) -1-piperazinyl) ethyl] -5,6,7,8-tetra hydro [1] benzothieno [2,3-d) pyrimidine-4 (3H ) -on, mp 79 to 81 ° C
17. 3- [2- (4- (1- (5,6,7,8-tetrahydro-naphthalenyl) -1-piperazinyl) ethyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2 , 3-d] pyrimidin-4 (3H) -one, mp. 83 to 85 ° C
18. 3- [4- (4- (3-Trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl) butyl] - 5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine-4 ( 3H) -on, [MH]⁺ = 491.34
19. 3- [2- (4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl) ethyl] -5,6,7,8-tetra hydro [1] benzothieno [2, 3-d] pyrimidine-4 (3H ) -on, mp 130 to 132 ° C
20. 3- [2- (4- (6-Methyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl) ethyl] - 5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine- 4 (3H) -on × 3HCl × H₂ O, mp 273-275 ° C
21. 3- [2- (4- (6-Trifluoromethyl-2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl) ethyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine- 4 (3H) -on × HCl × H₂ O, mp 278-280 ° C
22. 3- [2- (4- (3-trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl) ethyl] - 3,5,6,7-tetrahydro-4H-cyclopenta [4,5] thieno [2,3- d] - pyrimidin-4-one × 2HCl × 2H₂ O, mp. 134 to 136 ° C
23. 3- [3- (4- (3-Trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl) propyl] - 3,5,6,7-tetrahydro-4H-cyclopenta [4,5] thieno [2,3- d] - pyrimidin-4-one × 2HCl × H₂ O, mp 92 to 94 ° C
24. 3- [2- (4- (6-methyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl) ethyl] - 3,5,6,7-tetrahydro-4H-cyclopenta [4,5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-one × 2HCl × 2H₂ O, mp 162-164 ° C
25. 3- [2- (4- (1-Naphthyl) -1-piperazinyl) ethyl] -3,5,6,7-tetra hydro-4H-cyclopenta [4,5] thieno [2,3-d ] pyrimidin-4-one × HCl × 2H₂ O, mp 181-183 ° C
26. 3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) ethyl] -6,7-dihydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine-4,8 (3H, 5H ) -dione, mp. 239 to 240 ° C.
27. 3- [2- (4- (3-Trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl) ethyl] -6,7-dihydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine-4,8 (3H, 5H) -dione,¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ = 2.25, 2.7, 2.8, 3.25, 3.35, 4.15, 7.1, 7.35, 8.1
28. 4-Fluoro-N- [2- (3- [2- [4- (6-methyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl] ethyl] -4-oxo-3,5,6,8- tetrahydropyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine-7 (4H) -yl) ethyl] benzenesulfonamide: [MH]⁺ = 612.25
29. 3-Methyl-N- [2- (3- [2- [4- (6-methyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl] ethyl] -4-oxo-3,5,6,8- tetrahydropyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine-7 (4H) -yl) ethyl] benzenesulfonamide; LC-MS: [MH]⁺ = 608.25
30. 4-nitro-N- [2- (3- [2- [4- (6-methyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl] ethyl] -4-oxo-3,5,6,8- tetrahydropyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine-7 (4H) -yl) ethyl] benzenesulfonamide; [MH]⁺ = 639.25
31. 3-Trifluoromethyl-N- [2- (3- [2- [4- (6-methyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl] ethyl] -4-oxo-3,5,6,8- tetrahydropyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [2,3-d] pyrimidine-7 (4H) -yl) ethyl] benzene sulfonamide; [MH]⁺ = 662.15
32. 4-Amino-N- [2- (3- [2- [4- (6-methyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl] ethyl] -4-oxo-3,5,6,8- tetrahydropyrido [4 ', 3,: 4,5] thieno- [2, 3-d] pyrimidin-7 (4H) -yl) -ethyl] -benzenesulfonamide; [MH]⁺ = 609.25
33. 3-nitro-N- [2- (3- [2- [4- (6-methyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl] ethyl] -4-oxo-3,5,6,8- tetrahydropyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine-7 (4H) -yl) ethyl] benzenesulfonamide; [MH]⁺ = 639.15
34. 3-Amino-N- [2- (4-oxo-3- (2- [4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1-piperazinyl] ethyl) -3,5,6,8- tetrahydropyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine-7 (4H) -yl) ethyl] benzenesulfonamide; [MH]⁺ = 662.25

Claims (3)

Translated fromGerman

1. Pyrimidin-Derivate der Formel I
worin
A ein Sauerstoffatom darstellt,
B Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
D mit E zusammen für -CH₂-CH₂-F-CH₂-, -CH₂-F-CH₂-, -CH₂-F-CH₂-CH₂- stehen, wobei eine CH₂-Gruppe durch eine Carbonyl-Funktion ersetzt sein kann, falls F eine Methylengruppe ist,
F eine Methylengruppe, ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, eine
oder einen NR¹-Rest bedeutet, wobei
R¹ einen C₁-C₅-Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethyl-Rest oder einen Sulfonyl-Rest bzw. C₂-C₄-Alkylsulfonyl-Rest darstellt, der am Schwefelatom einen C₁-C₄-Alkyl-Rest oder eine Phenylgruppe, die durch Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Nitro oder Amino substituiert sein kann, trägt,
X ein Stickstoffatom bedeutet,
Y CH₂, CH₂-CH₂, CH₂-CH₂-CH₂ oder CH₂-CH ist,
Z ein Stickstoffatom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppel­bindung sein kann,
n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
R² eine gegebenenfalls durch Halogenatome, C₁-C₄-Alkyl, Tri­fluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Alkylthio-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethyl­amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono oder disubsti­tuierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem Benzol­kern, der gegebenenfalls durch Halogenatome, C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy-, Trifluormethyl, C₁-C₄-Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1 Stickstoffatom enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1 bis 2 Sauerstoff­atome enthalten kann, anelliert sein kann,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.1. Pyrimidine derivatives of the formula I.
wherein
A represents an oxygen atom,
B represents hydrogen or methyl,
D together with E represent -CH₂ -CH₂ -F-CH₂ -, -CH₂ -F-CH₂ -, -CH₂ -F-CH₂ -CH₂ -, where a CH₂ group is separated by a Carbonyl function can be replaced if F is a methylene group,
F is a methylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, a
or an NR¹ radical, where
R^{1 represents} a C₁ -C₅ cycloalkyl or cycloalkylmethyl radical or a sulfonyl radical or C₂ -C₄ alkylsulfonyl radical which has a C₁ -C₄ alkyl radical or a phenyl group on the sulfur atom which can be substituted by fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, nitro or amino,
X represents a nitrogen atom,
Y is CH₂ , CH₂ -CH₂ , CH₂ -CH₂ -CH₂ or CH₂ -CH,
Z represents a nitrogen atom, carbon atom or CH, where the bond between Y and Z can also be a double bond,
n represents the number 2, 3 or 4,
R^{2 is} optionally by halogen atoms, C₁ -C₄ alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, C₁ -C₄ alkoxy, C₁ -C₄ alkylthio, amino, monomethylamino, dimethyl represents amino, cyano or nitro groups mono or disubstituted phenyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group, optionally with a benzene core, optionally substituted by halogen atoms, C₁ -C₄ alkyl, hydroxy, trifluoromethyl, C₁ -C₄ alkoxy, amino, cyano or nitro groups can be mono- or disubstituted and can optionally contain 1 nitrogen atom, or fused with a 5- or 6-membered ring which can contain 1 to 2 oxygen atoms can be,
as well as their physiologically acceptable salts.2. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.2. Use of compounds according to claim 1 for the preparationof drugs.3. Verwendung nach Anspruch 2 zur Prophylaxe und Therapie von Neurodegeneration, Hirntrauma, zerebraler Ischämie und Schlaganfall, sowie den durch diese Krankheiten hervor­gerufenen Folgeerkrankungen.3. Use according to claim 2 for prophylaxis and therapyof neurodegeneration, brain trauma, cerebral ischemia andStroke, as well as those caused by these diseasessecondary diseases called.