Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Formulierungen von Wirkstoffen als feste Dispersion, wobei die feste Dispersion aus mindestens einem Wirkstoff und einem Trägermittel gebildet wird, ein Trägermittel aus Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Polyethylenglykol (PEG), ein lösungsmittelfreies Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen sowie die Verwendung von geschmolzenem PEG zur Lösung von PVP.The present invention relates to formulations of active ingredientssubstances as a solid dispersion, the solid dispersion consisting of at leastan active ingredient and a carrier is formed, a carriermade of polyvinylpyrrolidone (PVP) and polyethylene glycol (PEG), a solsolvent-free process for the preparation of the inventionFormulations as well as the use of melted PEG forSolution from PVP.
Die schlechte Wasserlöslichkeit vieler neuer Wirkstoffe bringt in zunehmendem Maße Bioverfügbarkeitsprobleme mit sich. Schlechte Wasserlöslichkeit bedeutet nämlich in der Regel ebenfalls die schlechte Löslichkeit des Wirkstoffes in der wässrigen gastrointestinalen Flüssigkeit. Da die Auflösung des Wirkstoffes aber die Voraussetzung für seine Resorption in den Blutkreislauf darstellt, erweisen sich Wirkstoffe mit schlechter Wasserlöslichkeit und damit einhergehender geringer Lösungsgeschwindigkeit als kritisch.The poor water solubility of many new active substances is increasingincreasing bioavailability problems. Bad waterSolubility usually also means poor solubilityity of the active ingredient in the aqueous gastrointestinal fluid. Therethe dissolution of the active ingredient is the prerequisite for its absorptionrepresents in the bloodstream, active ingredients prove to be badwater solubility and the associated low solubilityspeed as critical.
Das Ziel der Arzneiformulierung muss in diesen Fällen die Verbesserung der Lösungseigenschaften in der gastrointestinalen Flüssigkeit sein. Die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes ist entsprechend dem Gesetz nach Noyes und Whitney der benetzten Wirkstofffläche und der Wirkstofflöslichkeit im Gastrointestinal-Trakt proportional.The goal of drug formulation in these cases must be improvementthe dissolving properties in the gastrointestinal fluid. TheThe dissolution rate of the active ingredient is in accordance with the lawaccording to Noyes and Whitney of the wetted active substance surface and the active substanceSubstance solubility in the gastrointestinal tract proportional.
Beide Parameter können durch die Einbettung des Wirkstoffes in ein inertes, gut wasserlösliches Trägermittel günstig beeinflusst werden. Die Produkte heißen feste Dispersionen. Der Dispersitätsgrad des Wirkstoffs in der Dispersion bestimmt seine Teilchengröße und damit seine Oberfläche, der Kristallinitätsgrad seine Löslichkeit in wässrigen Medien. Ferner kann das hydrophile Trägermittel die Benetzung verbessern.Both parameters can be determined by embedding the active ingredient in oneinert, readily water-soluble carrier can be influenced favorably. TheProducts are called solid dispersions. The degree of dispersity of the active substance in the dispersion determines its particle size and thus its sizesurface, the degree of crystallinity its solubility in aqueous media. FerThe hydrophilic carrier can also improve wetting.
Nach dem Stand der Technik werden feste Dispersionen durch Sprüheinbettung, Schmelzextrusion oder Schmelzeinbettung gewonnen. Daneben kommen auch kombinierte Verfahren zur Anwendung.According to the prior art, solid dispersions are sprayedembedding, melt extrusion or melt embedding obtained.Combined processes are also used.
Die Herstellung von Sprüheinbettungen erfolgt durch Lösen des meist kristallinen Wirkstoffs mit dem Träger in einem gemeinsamen organischen Lösungsmittel. In diesem Stadium der Herstellung liegen sowohl Arzneistoff als auch Träger nicht mehr in einem Molekülverband vor, sondern sind molekulardispers in der Lösung verteilt. Durch Versprühen der Lösung in einem Sprühturm und Abdampfen des Lösungsmittels entsteht ein Kopräzipitat aus Wirkstoff und Träger, wobei der Wirkstoff in Abhängigkeit von den Eigenschaften beider Komponenten molekulardispers im Träger erhalten bleiben, aber auch amorph oder wieder kristallin ausfallen kann. Typisches Trägermittel für Sprüheinbettungen ist Polyvinylpyrrolidon.Spray embedding is usually made by loosening thecrystalline active ingredient with the carrier in a common organisolvent. At this stage of manufacture lie bothDrug and carrier no longer in a molecular association,but are molecularly dispersed in the solution. By sprayingthe solution in a spray tower and evaporate the solventa coprecipitate is formed from the active ingredient and carrier, the active ingredientmolecular depending on the properties of both componentsremain dispersed in the carrier, but also amorphous or kri againstallin can fail. Typical carrier for spray embedding isPolyvinyl pyrrolidone.
Die Nachteile des Verfahrens nach dem Stand der Technik sind insbesondere der sehr hohe apparative Aufwand für das Versprühen der Lösung und die anschließende Lösungsmittelrückgewinnung, die aus Gründen des Umweltschutzes, aber auch aus Gründen der Toxizität und der Lagerstabilität des Endproduktes vollständig sein muss. Der Vorteil des Verfahrens zeigt sich darin, dass aufgrund der rekristallisationsinhibierenden Eigenschaften des Polyvinylpyrrolidons der Wirkstoff bevorzugt in molekulardisperser oder amorpher Form im Träger anfällt und während der Lagerung auch in dieser Form erhalten bleibt. Dies sichert im Vergleich zu kristallin anfallenden Wirkstoffen eine erhöhte Löslichkeit und damit Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes in wässrigen Medien.The disadvantages of the prior art method are particularly severein particular the very high outlay on equipment for spraying the solutionsolution and the subsequent solvent recovery, which is made from greenthat of environmental protection, but also for reasons of toxicity andStorage stability of the end product must be complete. The advantage ofThe process shows that due to the recrystallization inhibitionrenden properties of the polyvinylpyrrolidone the active ingredient preferredaccumulates in the carrier in a molecularly disperse or amorphous form and whileremains in this form during storage. This ensures inIncreased solubility compared to active ingredients that crystallizeand thus the dissolution rate of the active ingredient in aqueous media.
Unter Umgehung der Lösungsmittelproblematik werden Schmelzextrudate durch Plastifizierung des Trägermittels mit dem Wirkstoff und anschließende Formgebung der plastischen Masse hergestellt. Typisches Trägermittel für Schmelzextrudate ist Polyvinylpyrrolidon.Bypassing the problem of solvents, melt extrudersdate by plasticizing the carrier with the active ingredient andclosing shape of the plastic mass produced. TypicalCarrier for melt extrudates is polyvinyl pyrrolidone.
Soll der Wirkstoff bei diesem Verfahren molekulardispers oder amorph im Trägermittel anfallen, so muss der kristalline Wirkstoff im Verlauf der Herstellung zunächst einmal in den molekulardispersen Zustand überführt werden. Dies gelingt nur dann, wenn sich der Wirkstoff im Trägermittel lösen kann. Häufig ist hierfür eine nicht unerhebliche Wärmezufuhr nötig, die gegebenenfalls bis zum Erreichen des Schmelzens mindestens einer der Komponenten führt. Wirkstoffe, die sich nur lösen, wenn alle Komponenten geschmolzen sind, können nicht mehr extrudiert werden, weil das Material dann flüssig ist und seine plastischen Eigenschaften verloren hat. In allen anderen Fällen, in denen der Wirkstoff im Verlauf der Herstellung nicht in den molekulardispersen Zustand gebracht werden kann, bleibt seine ursprüngliche Kristallinität erhalten und die Löslichkeit in wässrigen Medien ist im Vergleich zu Endprodukten, die den Wirkstoff amorph enthalten, schlechter. Der apparative Aufwand zur Herstellung von Schmelzextrudaten ist sehr hoch.If the active ingredient is molecularly disperse or amorphous in this processaccumulate in the carrier, the crystalline active ingredient must in the course ofProduction first of all in the molecularly dispersed stateleads. This only works if the active ingredient is in thecan release funds. Often this is a not inconsiderable warmthsupply necessary, if necessary until meltingleads at least one of the components. Active ingredients that only dissolvewhen all components are melted, extru can no longerbe dated because the material is then liquid and its plasticHas lost properties. In all other cases where the effectSubstance not in the molecularly dispersed state during productioncan be brought, its original crystallinity is retainedand the solubility in aqueous media is compared to final productten, which contain the active ingredient amorphous, worse. The apparativeThe effort for the production of melt extrudates is very high.
Die Gewinnung von Schmelzeinbettungen erfolgt durch Aufschmelzen des Trägermaterials und Lösen des Wirkstoffes in der Schmelze und anschließendes Abkühlen dieser Lösung. Typisches Trägermittel ist Polyethylenglykol.The melt embedding is obtained by meltingthe carrier material and dissolving the active ingredient in the melt andthen cooling this solution. Typical carrier is Poethylene glycol.
Das Verfahren zeichnet sich im Vergleich zu den beiden obengenannten Methoden durch niedrigsten apparativen Aufwand aus. Die Herstellung gewährleistet im Gegensatz zur Schmelzextrusion zunächst die Überführung des Wirkstoffes in den molekulardispersen Zustand, Voraussetzung für das Vorliegen des Wirkstoffes in molekulardispersem oder amorphem Zustand im Endprodukt. Dabei ist die thermische Belastung wegen des niedrigen Schmelzpunktes des Polyethylenglykols - je nach Molekulargewicht zwischen 35°C und 60°C - und seinem im geschmolzenen Zustand guten Lösungsvermögen für viele Wirkstoffe in aller Regel niedrig. Allein die geringeren rekristallisationsinhibierenden Eigenschaften des Polyethylenglykols im Vergleich zu Polyvinylpyrrolidon und seine starke Neigung selbst zu kristallisieren bedingen, dass der Wirkstoff während der Lagerung leicht rekristallisieren kann.The process stands out compared to the two aboveMethods characterized by the lowest equipment expenditure. The productionIn contrast to melt extrusion, it first ensures the transfertion of the active ingredient in the molecularly dispersed state, prerequisite for the presence of the active ingredient in molecularly disperse or amorphem state in the final product. The thermal load is welow melting point of the polyethylene glycol - depending onMolecular weight between 35 ° C and 60 ° C - and its meltedstate of good solubility for many active substances in all areasgel low. Only the lower recrystallization-inhibiting propertiesproperties of polyethylene glycol compared to polyvinylpyrrolidone andits strong tendency to crystallize itself cause the effectcan easily recrystallize during storage.
Stellvertretend für eine typische Art der Formulierung von Wirkstoffen gemäß dem Stand der Technik in Form einer festen Dispersion wird die WO-A-90/06115 herangezogen. Die WO-A-90/06115 betrifft Zubereitungen des Oxipurinols und/oder seiner Alkali- oder Erdalkalisalze in nicht kristalliner Form enthaltend den Wirkstoff in Form einer Feststoffdispersion mit pharmakologisch unbedenklichen Hilfsstoffen. Sie weisen eine raschere Lösungsgeschwindigkeit und höhere Löslichkeit auf als Oxipurinol und/oder seine Alkali- oder Erdalkalisalze. Sie können verwendet werden zur Herstellung von Arzneimitteln mit hoher Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Oxipurinol. Diese Zubereitungen können auch weitere Wirkstoffe enthalten oder mit diesen vermischt vorliegen. Die Herstellung der beschriebenen Zubereitungen erfolgt zum Beispiel dadurch, dass Oxipurinol und/oder seine Alkali- oder Erdalkalisalze zusammen mit den Hilfsstoffen gelöst werden oder in einer Hilfsstoffschmelze aufgelöst werden und die erhaltenen Schmelzen oder Lösungen abgekühlt und/oder eingetrocknet werden. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser verwendet.Representing a typical type of formulation of active ingredientsaccording to the prior art in the form of a solid dispersionWO-A-90/06115. WO-A-90/06115 relates to preparationtions of oxipurinol and / or its alkali or alkaline earth metal salts innon-crystalline form containing the active ingredient in the form of a soliddispersion with pharmacologically acceptable excipients. You pointa faster dissolution rate and higher solubility thanOxipurinol and / or its alkali or alkaline earth salts. You can verbe used for the production of pharmaceuticals with high bioavailabilityAvailability of the active ingredient oxipurinol. These preparations can toocontain other active ingredients or are mixed with them. TheThe preparations described are produced, for example, therethrough that to oxipurinol and / or its alkali or alkaline earth saltsbe solved together with the excipients or in an excipientmelt are dissolved and the melts obtained orSolutions are cooled and / or dried. As a solventwater is preferably used.
Als Hilfsstoffe kommen solche in Frage, die entweder aufgeschmolzen oder mit Hilfe eines Lösungsmittels gelöst werden können. Werden derartige Schmelzen oder Lösungen rasch abgekühlt und/oder eingetrocknet, so entstehen Feststoffdispersionen oder sogenannte "feste Lösungen", in denen das Oxipurinol in nicht-kristalliner Form vorliegt.Suitable auxiliary substances are those that are either meltedor can be solved with the help of a solvent. Will such Melt or cool quickly and / or drynet, solid dispersions or so-called "solid solutions" are formedgene "in which the oxipurinol is in non-crystalline form.
Die Herstellung der dort beschriebenen Zubereitungen erfolgt beispielsweise dadurch, dass der Wirkstoff und die Hilfsstoffe miteinander aufgeschmolzen und durch Ausgießen zu Platten, Abtropfen auf gekühlte Unterlagen zu Perlen, Eingießen in vorgezogene Blisternäpfe oder Sprüherstarrung abgekühlt werden. Diese Schmelzen können gegebenenfalls auch direkt in Kapseln eindosiert werden.The preparations described there are produced, for exampleindicate that the active ingredient and the excipients with each othermelted and poured into plates, drained onto chilled Unto pearls, pouring into blister bowls orSpray solidification can be cooled. These melts can existif necessary, they can also be dosed directly into capsules.
Die Herstellung der Lösungen kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass zunächst nur der Wirkstoff in dem Lösungsmittel vorgelöst wird und dann eine Lösung der Hilfsstoffe zugemischt wird. Es ist auch möglich, den Wirkstoff nachträglich in eine Lösung des Hilfsmittels einzubringen. Das Entfernen des Lösungsmittels erfolgt anschließend durch Verdunsten, Verdampfen im Vakuum, durch Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung.The solutions can be prepared, for example, bythat initially only the active ingredient is pre-dissolved in the solventand then a solution of the auxiliary substances is mixed in. It is also possibleLich, the active ingredient subsequently in a solution of the auxiliarybring. The solvent is then removed byEvaporation, evaporation in vacuo, by spray drying or Gefreeze drying.
Als Hilfsstoffe zur Herstellung der Oxipurinol-Feststoffdispersionen werden Polyethylenglykole mit mittleren Molekulargewichten von 200 bis etwa 35.000, Polyvinylpyrrolidon (z. B. Kollidon® 17, 25, 30, 90), Polyvinylacetat, Mischpolymerisate aus Polyvinylpyrrolidon/Polyvinylacetat (z. B. Kollidon® VA 64), Polyvinylalkohole unterschiedlichster Verseifungsgrade, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxy-propylmethylcellulose, Acrylsäurederivate wie Polyacrylsäure (z. B. Carbopol®) allein oder als Mischung eingesetzt. Besonders bevorzugte Hilfsstoffe sind Polyethylenglykole und Polyvinylpyrrolidone.As auxiliaries for the preparation of the oxipurinol solid dispersions whothe polyethylene glycols with average molecular weights of 200 toabout 35,000, polyvinyl pyrrolidone (e.g. Kollidon® 17, 25, 30, 90), Polyvinyl acetate, copolymers of polyvinylpyrrolidone / polyvinyl acetate(e.g. Kollidon® VA 64), polyvinyl alcohols of various typesdegrees, cellulose derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose,Hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, acrylic acid divate such as polyacrylic acid (e.g. Carbopol®) used alone or as a mixtureputs. Particularly preferred auxiliaries are polyethylene glycols andPolyvinyl pyrrolidones.
Das der Erfindung zugrunde liegende technische Problem bestand darin, ein möglichst einfaches, kostengünstiges Verfahren ohne hohen apparativen Aufwand bereitzustellen, welches unter Umgehung der Lösungsmittelproblematik aber gleichzeitig niedriger thermischer Belastung des Materials die Herstellung von Wirkstoffformulierungen in Form einer festen Dispersion ermöglicht. Die Formulierungen sollten günstige Freisetzungseigenschaften des Wirkstoffs besitzen und dieselben während der Lagerung beibehalten. Eine Rekristallisation von Wirkstoffen sollte ebenfalls unterdrückt werden.The technical problem underlying the invention wasthe simplest possible, inexpensive process without high apparaTo provide tive effort, which bypassing the solutionmedium problem but at the same time low thermal load of theMaterials the manufacture of drug formulations in the form of asolid dispersion enables. The wording should be favorable freehave settling properties of the active ingredient and the same duringstorage. A recrystallization of active ingredients shouldcan also be suppressed.
Das technische Problem wird gelöst durch Formulierungen von Wirkstoffen als feste Dispersion, wobei die feste Dispersion aus mindestens einem Wirkstoff und einem Trägermittel gebildet wird, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermittel eine Mischung von Polyvinylpyrrolidon (PVP) mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts < 1500000 Da und einem bei Temperaturen von 17-22°C halbfesten oder festen Polyethylenglykol (PEG) mit einer mittleren molaren Masse von ≦ 3300 Da ist.The technical problem is solved through the formulation of Wirksubstances as a solid dispersion, the solid dispersion consisting of at leastan active ingredient and a carrier is formed, characterizedrecords that the carrier is a mixture of polyvinylpyrrolidone(PVP) with a weight average molecular weight <1500000 Daand a semi-solid or solid bottom at temperatures of 17-22 ° Cpolyethylene glycol (PEG) with an average molar mass of ≦ 3300 Dais.
Die erfindungsgemäß getroffene Auswahl von PEG und PVP zur Erlangung der erfindungsgemäßen Formulierungen gehen aus WO-A-90/06115 nicht hervor. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass sich Polyvinylpyrrolidon in geschmolzenem Polyethylenglykol löst. Dies erscheint ungewöhnlich, da die Mischbarkeit von Polymeren miteineinander wegen des sehr geringen Entropiegewinns energetisch ungünstig ist.The selection made according to the invention of PEG and PVP for Erlangung of the formulations according to the invention go from WO-A-90/06115 does not emerge. It has surprisingly been found thatpolyvinylpyrrolidone dissolves in molten polyethylene glycol. Thisappears unusual because the miscibility of polymers with one anotherbecause of the very low gain in entropy, this is energetically unfavorableis.
Außerdem wurde gefunden, dass der Zusatz von Polyvinylpyrrolidon die Lagerstabilität von Schmelzeinbettungen auf der Basis von Polyethylenglykol mit amorphem Wirkstoff zu gewährleisten vermag.It was also found that the addition of polyvinylpyrrolidoneStorage stability of melt embeddings based on polyethyleneglycol with amorphous active ingredient.
Die derzeit im Handel befindlichen Produkte PEG 1000, PEG 1350, PEG 2000 und PEG 3000 werden durch ihre mittleren molaren Massen charakterisiert (Polyethylenglykole, Produktbeschreibung; Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt am Main 1992.). Die mittlere molare Masse des PEG 1000 liegt beispielsweise zwischen 950 und 1050 Da, die des PEG 3000 zwischen 2700 und 3300 Da. Die entsprechende Molmassenverteilung um die mittlere molare Masse folgt der Poissonschen Formel (Polyethylenglykole, Produktbeschreibung; Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt am Main 1992).The products currently on the market PEG 1000, PEG 1350, PEG2000 and PEG 3000 are chacharacterized (polyethylene glycols, product description; Hoechst sharessociety, Frankfurt am Main 1992.). The average molar mass of thePEG 1000, for example, is between 950 and 1050 Da, that of PEG3000 between 2700 and 3300 Da. The corresponding molar mass verDivision by the average molar mass follows Poisson's formula(Polyethylene glycols, product description; Hoechst Aktiengesellschaft,Frankfurt am Main 1992).
Gleichermaßen erfolgt die Charakterisierung der Handelsprodukte des PVP mit K-Werten von 12, 17, 25, 30 und 90 über das Gewichtsmittel des Molekulargewichts (Bühler V.: Kollidon® Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry; BASF Aktiengesellschaft Feinchemie, Ludwigshafen 1993). Dieses beträgt für PVP K12 beispielsweise 2000 bis 3000 Da, für PVP K90 1000000 bis 1500000 Da. Die entsprechende Molekulargewichtsverteilung um das Gewichtsmittel des Molekulargewichts entspricht im Idealfall einer Gaußschen Glockenkurve (Bühler V.: Kollidon® Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry; BASF Aktiengesellschaft Feinchemie, Ludwigshafen 1993).The commercial products of thePVP with K values of 12, 17, 25, 30 and 90 over the weight averageof the molecular weight (Bühler V .: Kollidon® Polyvinylpyrrolidone for thepharmaceutical industry; BASF Aktiengesellschaft Feinchemie, Ludwigsport 1993). For PVP K12 this is, for example, 2000 to 3000 Da,for PVP K90 1000000 to 1500000 Da. The corresponding moleSpecular weight distribution around the weight average molecular weightideally corresponds to a Gaussian bell curve (Bühler V .: Kollidon® polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry; BASF AktiSociety Feinchemie, Ludwigshafen 1993).
Diese herstellungsbedingte breite Spezifikation bezüglich der Molmasse von PEG bzw. des Molekulargewichts von PVP kann im Extremfall die Löslichkeit des PVP in PEG beeinflussen oder den Zeitbedarf für die Auflösung des PVP in PEG verändern. Dabei steigt die Löslichkeit des PVP in PEG mit sinkendem Molekulargewicht des PVP und sinkender Molmasse des PEG.This manufacturing-related broad specification regarding the molecular weightof PEG or the molecular weight of PVP can in extreme casesInfluencing solubility of the PVP in PEG or the time required for the onchange the solution of the PVP to PEG. The solubility of the PVP increasesPEG with decreasing molecular weight of the PVP and falling molecular weightof the PEG.
Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis von PEG : PVP bei den erfindungsgemäßen Formulierungen mindestens 0,25, bevorzugt 0,25- 19, insbesondere 1,5 bis 9. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt das Gewichtsverhältnis von PEG : PVP mindestens 1,0 vorzugsweise 1,0-19, insbesondere 1,5 bis 9.The weight ratio of PEG: PVP is preferably in theFormulations according to the invention at least 0.25, preferably 0.25 19, in particular 1.5 to 9. In a further preferred embodimentform, the weight ratio of PEG: PVP is at least1.0 preferably 1.0-19, in particular 1.5 to 9.
Vorzugsweise beträgt das Gewichtsmittel des Molekulargewichtes von PVP ≦ 54000 Da, insbesondere ≦ 34000 Da oder ≦ 11000 Da.The weight average molecular weight is preferably fromPVP ≦ 54000 Da, especially ≦ 34000 Da or ≦ 11000 Da.
Die mittlere molare Masse des PEG liegt bei den erfindungsgemäßen Formulierungen vorzugsweise bei Werten ≦ 2200 Da.The average molar mass of the PEG is in the inventiveFormulations preferably at values ≦ 2200 Da.
Als Wirkstoff der in der erfindungsgemäßen Formulierung verwendet werden kann, kommt grundsätzlich jede Substanz in Betracht, die mit der Umgebung in eine Wechselwirkung tritt und eine mittelbar oder unmittelbar messbare Veränderung der Umgebung bewirkt.The active ingredient used in the formulation according to the inventionany substance that comes withthe environment interacts and indirectly ordirectly measurable change in the environment.
Insbesondere ist der Wirkstoff ein Arzneistoff, Prodrug, kosmetisches Mittei, Nahrungsergänzungsmittel, Pflanzenschutzmittel, Herbizid, Pestizid, Schädlingsbekämpfungsmittel.In particular, the active ingredient is a pharmaceutical, prodrug, cosmeticMittei, food supplements, pesticides, herbicide, pestizid, pesticide.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Trägermittel aus PVP mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichtes ≦ 1500000 Da und einem bei Temperaturen von 17-22°C halbfesten oder festen Polyethylenglykol (PEG) mit einer mittleren molaren Masse von ≦ 3300 Da. Dieses Trägermittel kann als Zwischenprodukt auf dem Weg der Herstellung einer erfindungsgemäßen Formulierung eingesetzt werden, etwa indem das erfindungsgemäße Trägermittel aufgeschmolzen und mit dem Wirkstoff versetzt wird.The invention also relates to a carrier made of PVP with aWeight average molecular weight ≦ 1500000 Da and one atTemperatures of 17-22 ° C semi-solid or solid polyethylene glycol(PEG) with an average molar mass of ≦ 3300 Da. This tearGerm agent can be used as an intermediate on the way of producing aformulation according to the invention are used, for example by theMelted carrier agent according to the invention and with the active ingredientis transferred.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein lösungsmittelfreies Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen. Dabei werden PEG und PVP mit Wirkstoff versetzt und gemeinsam in einem Verfahrensschritt aufgeschmolzen oder PVP wird in geschmolzenem PEG gelöst, danach wird der Wirkstoff zugefügt, wobei eine homogene Verteilung des Wirkstoffs erreicht wird. Nach Abkühlung kann dann die erfindungsgemäße Wirkstoffformulierung erhalten werden.The invention also relates to a solvent-free processfor the preparation of the formulations according to the invention. In doing soPEG and PVP mixed with active ingredient and together in one process step melted or PVP is melted in PEGdissolves, then the active ingredient is added, a homogeneous distributiontion of the active ingredient is achieved. After cooling, the inventions can thenactive ingredient formulation according to the invention can be obtained.
Vorzugsweise wird erfindungsgemäß zur Herstellung der festen Dispersion ein bei Temperaturen von 17-22°C halbfestes oder festes Polyethylenglykol (PEG) mit einer mittleren molaren Masse von ≦ 3300 Da verwendet. PVP wird vorzugsweise mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts von ≦ 1500000 Da eingesetzt.According to the invention, preference is given to producing the solid dispersion a semi-solid or solid poly at temperatures of 17-22 ° Cethylene glycol (PEG) with an average molar mass of ≦ 3300 Daused. PVP is preferably with a weight average of the moleular weight of ≦ 1500000 Da used.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von einem bei Temperaturen von 17-22°C halbfesten oder festen Polyethylenglykol (PEG) mit einer mittleren molaren Masse von ≦ 3300 Da in geschmolzenem Zustand zur Lösung von PVP mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts von ≦ 1500000 Da.The invention also relates to the use of aTemperatures of 17-22 ° C semi-solid or solid polyethylene glycol(PEG) with an average molar mass of ≦ 3300 Da in moltenzenem condition for the solution of PVP with a weight average of the moleular weight of ≦ 1500000 Da.
Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels näher erläutert.The invention is illustrated by the following example.
Die Herstellung fester Dispersionen eines Wirkstoffes mit einer Mischung aus Polyethylenglykol 2000 (mittlere molare Masse 1800-2200 Da) und Polyvinylpyrrolidon K17 (Gewichtsmittel des Molekulargewichts 7000-11000 Da) erfolgt durch Schmelzeinbettung. Hierfür wurde zunächst 64 Gew.-% Polyethylenglykol 2000, bezogen auf die Gesamtmasse, geschmolzen und anschließend zuerst 16 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon K 17 und danach 20 Gew.-% Nimodipin als Wirkstoff in der Schmelze gelöst. Die Lösung wurde in Formen ausgegossen. Die Untersuchung des Freisetzungsverhaltens erfolgte nach einem Tag und 24 Wochen Lagerung.The preparation of solid dispersions of an active ingredient with a mixturemade of polyethylene glycol 2000 (average molar mass 1800-2200 Da)and polyvinylpyrrolidone K17 (weight average molecular weight7000-11000 Da) is done by melt embedding. For that wasinitially 64% by weight of polyethylene glycol 2000, based on the totalmass, melted and then first 16 wt .-% polyvinylpyrrolidon K 17 and then 20 wt .-% nimodipine as an active ingredient in theMelt dissolved. The solution was poured into molds. The subThe release behavior was searched after one day and 24Weeks of storage.
Fig. 1 zeigt das Freisetzungsprofil der Dispersionen aus Wirkstoff, Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglykol nach einem Tag und 24 Wochen Lagerung. Es ist charakterisiert durch eine hohe Freisetzungsgeschwindigkeit und eine extrem hohe Übersättigung des Wirkstoffes im Freisetzungsmedium. Diese Freisetzungscharakteristik ist nach 24 Wochen Lagerung unverändertFig. 1 shows the release profile of the dispersions of active ingredient, polyvinylpyrrolidone and polyethylene glycol after one day and 24 weeks of storage. It is characterized by a high rate of release and an extremely high supersaturation of the active ingredient in the release medium. This release characteristic is unchanged after 24 weeks of storage
Demgegenüber demonstriertFig. 2 das Freisetzungsverhalten von festen Dispersionen ohne Polyvinylpyrrolidon (80 Gew.-% PEG 2000 und 20 Gew.-% Nimodipin). Die Freisetzungsgeschwindigkeit ist bereits nach eintägiger Lagerung im Vergleich zum Polyvinylpyrrolidon enthaltenden Präparat deutlich geringer und verschlechtert sich nach 24 Wochen Lagerung abermals.In contrast,FIG. 2 demonstrates the release behavior of solid dispersions without polyvinylpyrrolidone (80% by weight of PEG 2000 and 20% by weight of nimodipine). The release rate is significantly lower after one day of storage compared to the preparation containing polyvinylpyrrolidone and deteriorates again after storage for 24 weeks.
Röntgendiffraktometrische Untersuchungen belegen, dass im Falle von polyvinylpyrrolidonfreien Produkten der Wirkstoff nach Lagerung kristallin vorliegt, wohingegen er bei polyvinylpyrrolidonhaltigen Produkten in amorpher Form erhalten bleibt.X-ray diffractometric studies show that in the case ofpolyvinylpyrrolidone-free products the active ingredient after storage crystallinelin is present, whereas in the case of products containing polyvinylpyrrolidone inamorphous form is retained.
Fig. 3 zeigt das Diffraktogramm der polyvinylpyrrolidonhaltigen Präparate nach 24 Wochen Lagerung. Die Pfeile deuten auf die Signale des kristallinen Polyethylenglykol. Anzeichen von kristallinem Wirkstoff fehlen.Fig. 3 shows the diffractogram of the polyvinylpyrrolidone-containing preparations after 24 weeks of storage. The arrows point to the signals of the crystalline polyethylene glycol. There are no signs of crystalline active ingredient.
Im Gegensatz dazu treten in derFig. 4, die das Diffraktogramm der polyvinylpyrrolidonfreien Präparate nach 24 Wochen Lagerung zeigt, zu den Signalen des kristallinen Polyethylenglykol Anzeichen von kristallinem Wirkstoff hinzu. Diese sind durch Pfeile mit offenen Spitzen gekennzeichnet.In contrast, inFIG. 4, which shows the diffractogram of the polyvinylpyrrolidone-free preparations after 24 weeks of storage, signs of crystalline active substance are added to the signals of the crystalline polyethylene glycol. These are identified by arrows with open tips.
Die Ergebnisse beweisen, dass der Zusatz von Polyvinylpyrrolidon zu festen Dispersionen auf der Basis von Polyethylenglykol die Rekristallisation des amorphen Wirkstoffes aus dem Endprodukt zu verhindern vermag. Polyvinylpyrrolidon garantiert dadurch ausgezeichnete Lagerstabilität der Polyethhylenglykolschmelzeinbettung und gleichbleibend hervorragendes Freisetzungsverhalten.The results prove that the addition of polyvinylpyrrolidone toosolid dispersions based on polyethylene glycol the recrystalliprevention of the amorphous active ingredient from the end productcan As a result, polyvinylpyrrolidone guarantees excellent bearingsStability of the polyethylene glycol melt embedding and constantexcellent release behavior.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es nunmehr möglich geworden, die Vorteile der konventionellen Schmelzeinbettung auf der Basis von Polyethylenglykol zu nützen, ohne den Nachteil der Lagerinstabilität in Kauf nehmen zu müssen.The method according to the invention now makes it possiblethe, the advantages of conventional melt embedding on the basisof polyethylene glycol without the disadvantage of storage instabilityto have to put up with.
Im Vergleich zu bekannten Technologien zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren durch seine universellen Einsatzmöglichkeiten aus. Aufgrund des guten Lösungsvermögens des geschmolzenen Polyethylenglykol für viele Wirkstoffe bleibt die Anwendung nicht auf Einzelfälle beschränkt. Das robuste Verfahren erlaubt mit vergleichsweise niedrigem technischen Aufwand, unter Umgehung der Problematik organischer Lösungsmittel und hoher thermischer Belastung, die Herstellung von Formulierungen, insbesondere Arzneiformen mit hervorragenden Freisetzungseigenschaften und ausgezeichneter Lagerstabilität.In comparison to known technologies, this is characterized by fictionappropriate procedures due to its universal application possibilities.Due to the good solvency of the melted polyethyleneThe use of lenglycol for many active ingredients is not limited to individual caseslimited. The robust process allows with comparatively lowaccording to technical effort, bypassing the problem of organishear solvents and high thermal stress, the productionof formulations, especially pharmaceutical forms with excellentRelease properties and excellent storage stability.
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| ES2401992T3 (en)* | 2004-12-30 | 2013-04-26 | Pierre Fabre Medicament | Stable solid dispersion of a derivative of vinca alkaloid and procedure for its preparation |
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| CN103271902B (en)* | 2013-05-07 | 2015-11-11 | 西安交通大学 | A kind of insoluble medicine solid dispersoid and preparation method thereof |
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| CN114699373B (en)* | 2022-03-30 | 2023-03-17 | 山东新时代药业有限公司 | Metoclopramide solid dispersion and preparation method thereof |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4321263A (en)* | 1980-09-30 | 1982-03-23 | Rowell Laboratories, Inc. | Psyllium compositions |
| WO1990006115A2 (en)* | 1988-11-25 | 1990-06-14 | Henning Berlin Gmbh Chemie- Und Pharmawerk | Preparations of oxypurinol and/or its alkali or alkaline earth salts |
| WO1993011749A1 (en)* | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Warner-Lambert Company | A process for the preparation of a solid dispersion |
| US5294615A (en)* | 1993-04-29 | 1994-03-15 | Abbott Laboratories | Terazosin polymorph and pharmaceutical composition |
| WO1996022103A1 (en)* | 1995-01-21 | 1996-07-25 | Cheil Foods & Chemicals, Inc. | Solid formulations for oral administration of cyclosporine a |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4291015A (en)* | 1979-08-14 | 1981-09-22 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator |
| US4292104A (en)* | 1979-09-13 | 1981-09-29 | Corning Glass Works | Decalcomania manufacture |
| US4764378A (en)* | 1986-02-10 | 1988-08-16 | Zetachron, Inc. | Buccal drug dosage form |
| US5368864A (en)* | 1988-11-25 | 1994-11-29 | Henning Berlin Gmbh Chemie- Und Pharmawerk | Formulation of oxypurinol and/or its alkali and alkaline earth salts |
| US5080471A (en)* | 1990-04-06 | 1992-01-14 | Eic Laboratories, Inc. | Electrochromic material and electro-optical device using same |
| JP2696438B2 (en)* | 1991-04-22 | 1998-01-14 | 富士写真フイルム株式会社 | Photothermographic material |
| US5599583A (en)* | 1994-05-27 | 1997-02-04 | Micro Flo Company | Encapsulation with water soluble polymer |
| US5637319A (en)* | 1995-03-01 | 1997-06-10 | Takada; Kanji | Controlled-release preparations |
| US6391338B1 (en)* | 1995-09-07 | 2002-05-21 | Biovail Technologies Ltd. | System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available |
| DE19701949A1 (en)* | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermal therapeutic system |
| US5955475A (en)* | 1997-06-30 | 1999-09-21 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Process for manufacturing paroxetine solid dispersions |
| US6086915A (en)* | 1998-04-01 | 2000-07-11 | Bioresponse L.L.C. | Compositions and methods of adjusting steroid hormone metabolism through phytochemicals |
| US6168805B1 (en)* | 1998-05-07 | 2001-01-02 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Aqueous process for manufacturing paroxetine solid dispersions |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4321263A (en)* | 1980-09-30 | 1982-03-23 | Rowell Laboratories, Inc. | Psyllium compositions |
| WO1990006115A2 (en)* | 1988-11-25 | 1990-06-14 | Henning Berlin Gmbh Chemie- Und Pharmawerk | Preparations of oxypurinol and/or its alkali or alkaline earth salts |
| WO1993011749A1 (en)* | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Warner-Lambert Company | A process for the preparation of a solid dispersion |
| US5294615A (en)* | 1993-04-29 | 1994-03-15 | Abbott Laboratories | Terazosin polymorph and pharmaceutical composition |
| WO1996022103A1 (en)* | 1995-01-21 | 1996-07-25 | Cheil Foods & Chemicals, Inc. | Solid formulations for oral administration of cyclosporine a |
| Title |
|---|
| Ramadam et al.,: Pharm. Ind. 49(5), 1987, S. 508- 13* |
| Publication number | Publication date |
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| CA2396722C (en) | 2008-08-19 |
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| DE69222182T2 (en) | METHOD FOR PRODUCING A SOLID DISPERSION | |
| DE60214012T2 (en) | PROCESS FOR PREPARING CRYSTALLINE MEDICINAL PACKAGING BY EXPANSION | |
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| WO2000057854A2 (en) | Mechanically stable pharmaceutical presentation form containing liquid or semi-solid surface-active substances | |
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