DD140254A1 - METHOD OF PREPARING 4-SUBSTITUTED PYRIMIDIN NUCLEOSIDES - Google Patents

Abstract

Translated fromGerman

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von 4 -substituierten Pyrimidin-Nucleosiden zu entwickeln. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4» substituierten Pyrimidin-Nucleosiden und deren Analoga der allgemeinen Formel I durch Umsetzung entsprechender Ausgangsverbindungen (I, X = OH) in Gegenwart von NaH mit einem Sulfonsäurechlorid zu einem Sulfonester und anschließend mit XH bzw. seinen Salzen. Anwendungsgebiet ist die pharmazeutische Industrie. X = NH2, NHNH2, N(CH2-CH2”C1)2, NH-N(CH2-CH2“C1)2, NHOH, N3, Νίί-CH(R-j) COOR2, SH, SR-j, OR-j, Äthylenimin oder Hai, wobei R^ ~ H, Alkyl, Aryl oder Alkaryl, R2 = H oder Alkyl, Y = 0, S, NH, Z = I-Ial, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Alkoxy, R = ein gegebenenfalls durch Phosphat oder Halogen verestertes, in den OH-Gruppen geschütztes Monosaccharid, Aryl, Alkyl oder ein beterocycli.scher Rest. - Formel -The invention is based on the object of developing a simple process for the preparation of 4-substituted pyrimidine nucleosides. The invention relates to a process for the preparation of 4-substituted pyrimidine nucleosides and their analogues of general formula I by reacting corresponding starting compounds (I, X = OH) in the presence of NaH with a sulfonic acid chloride to form a sulfonic ester and subsequently with XH or its salts. The field of application is the pharmaceutical industry. X = NH2, NHNH2, N(CH2-CH2"C1)2, NH-N(CH2-CH2"C1)2, NHOH, N3, NI-CH(R-j)COOR2, SH, SR-j, OR-j, ethyleneimine or Hal, where R^ ~ H, alkyl, aryl or alkaryl, R2 = H or alkyl, Y = O, S, NH, Z = alkyl, optionally substituted alkyl, aryl, alkoxy, R = a monosaccharide, aryl, alkyl or a heterocyclic radical which is optionally esterified by phosphate or halogen and protected in the OH groups. - Formula -

Description

Translated fromGerman

Dr. Bärwolff, Dr. Demirow Dr. GolowinskiDr. Bärwolff, dr. Demirow Golovinsky

Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten Pyriinidin·Process for the preparation of 4-substituted pyriinidine

Anwendp^gsgebiet der ErfindjangAnwendp ^ gsgebiet de r Erfindjang

Die Erfindung betrifft ein Verfahren/zur Herstellung von 4-substituierten Pyrimidin-Hucleosiden und deren Analoga der allgemeinen Formel IThe invention relates to a process / for the preparation of 4-substituted pyrimidine nucleosides and their analogs of general formula I.

I₅ in der X - NH_{9 s} NHHH₂,X BH-N(CH₉-CH₂-Cl)₂, NHOH, N₃,I₅ in the X - NH_{9 s} NHHH₂ ,X BH-N (CH₉ -CH₂ -Cl)₂ , NHOH, N₃ ,

N^V"² NH-CH(R₁)GOOR₂J SH₅ SR₁, OR,,N, V "² NH-CH (R₁ ) GOOR₂ J SH₅ SR₁ , OR ,,

Ί Äthyl enirnin oder HaI₅En ethyl enyne or Hal₅

y^Ar wobei R₁ = H₅ Alkyl, Aryl odery ^ Ar wherein R₁ = H₅ alkyl, aryl or

£? Alkaryl und£? Alkaryl and

Rp = H oder Alkyl darstellt, Y = O,S,NHRp = H or alkyl, Y = O, S, NH

Z = Hai, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Alkoxy undZ = shark, optionally substituted alkyl, aryl, alkoxy and

R= ein gegebenenfalls durch .' Phosphat oder Halogen veresterte^ in den OH-Gruppen geschütζt e s Mono sac c hari d_? Aryl, Alkyl, heterocyclischen Rest bedeuten» Anwendungsgebiet eier Erfindung ist die pharmazeutische Industrie»R = one possibly through. ' Phosphate or halogen esterified ^ in the OH groups geschütζ t it Mono sac Hari c_d? Aryl, alkyl, heterocyclic radical mean »application area of invention is the pharmaceutical industry»

-2 - 209 494-2 - 209 494

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Einige Verbindungen der Formel I sind bereits bekannt. So wurden acylierte Uridine (X = 0, Y= 0, R = Ribose) mit P₂S₅ in Pyridin zum 4-Thiouridin umgesetzt, welches mit Methyljodid methyliert und anschließend mit M, in die 4-Aminoverbindung Cytidin (X = IH₂) überführt wurde (J, Med· Chem. 9, 1966, S. J. J. Fox, ΪΓ. Miller, I. Wempen).Characteristic of the known technical solutions Some compounds of the formula I are already known. Thus, acylated uridines (X = 0, Y = 0, R = ribose) were reacted with P₂ S₅ in pyridine to give 4-thiouridine, which was methylated with methyl iodide and then with M, into the 4-amino compound cytidine (X = IH₂ ) (J, Med. Chem. 9, 1966, SJJ Fox, E. Miller, I. Wempen).

Ein anderer Weg führt über die Silylather* Durch Persilylie~ rung wird die 4-Stellung von Uridinen aktiviert, anschließend wird mit M, zudenentsprechenden Cytidinen umgesetzt. (J. Liebigs Ann. Chem., 1975, S. 988 H. Vorbrüggen, K. Krolikiewicz, U. liedballa)Another route is via the silyl ethers * Persilylation activates the 4-position of uridines and then reacts with M to formthe corresponding cytidines. (J. Liebigs Ann. Chem., 1975, p. 988 H. Vorbrüggen, K. Krolikiewicz, U. liedballa)

Beide Methoden erfordern für die Aktivierung bzw. Aminierung drastische Bedingungen. Beispielsweise ist für die Persilylierung und Aminierung von Uridin ein mehrtägiges Erhitzen im Druckgefäß auf über 15O⁰ notwendig. Diese Reaktionsbedingungen ergeben bei empfindlicheren Nucleosiden teilweise Zersetzungen, die Zersetzungsprodukte müssen säulenchromatographisch abge-. trennt werden. Bei 5~-halogenierten Desoxynucleosiden lassen sich diese Methoden wegen vollständiger Zersetzung überhaupt nicht mehr anwenden©Both methods require drastic conditions for activation or amination. For example, for the persilylation and amination of uridine, a several-day heating in the pressure vessel over 15O^{0 is} necessary. These reaction conditions result in more sensitive nucleosides partial decomposition, the decomposition products must be removed by column chromatography. be separated. In the case of 5-halogenated deoxynucleosides, these methods can no longer be used because of complete decomposition ©

Ziel der ErfindungObject of the invention

Die Erfindung hat das Ziel, ein möglichst schonendes und einfaches Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I aufzufinden*The aim of the invention is to find a process which is as gentle and simple as possible for the preparation of the compounds I *

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäß hergestellt, indem Verbindungen der allgemeinen Formel IIThe compounds of the formula I are prepared according to the invention by reacting compounds of the general formula II

)/-/ II, in der Y,Z und R die oben ge-) / - / II, where Y, Z and R are the same

nannte Bedeutung haben$called meaning $

· - 3· - 3

mit Agentien der Formel XH, wobei X die oben genannte Bedeutung haty umgesetzt werden.with agents of the formula XH, where X has the meaning given above.

Die Ausgangsverbindungen II sind teils natürlich vorkommend, teils leicht zu synthetisieren«The starting compounds II are partly naturally occurring, partly easy to synthesize «

Die Umsetzung dieser Ausgangsverbindungen wird in einem inerten Lösungsmittelj Z₀B₀ einem Äther, vorzugsweise Dioxan oder . THF, Amiden wie DMP oder Kohlenwasserstoffen durchgeführte Nach Lösung der Ausgangsverbindung werden 1™5j vorzugsweise 2, Äquivalente HaH zugesetzte Dabei bildet sich das Natriumsalz unter Freiwerden von Wasserstoffe. .Nachdem die Wasserstoff entwicklung beendet ist, was im Falle des Ftorafurs (1,X=O,Y=O₅Z=FsR¹= Tetrahy&rofuryl).ca« 1 Stunde dauert, werden 1—10 Mol, vorzugsweise 5 Mol, Sulfonsäurechlorid der Formel IIIThe reaction of these starting compounds is carried out in an inert solvent or Z₀ B₀ an ether, preferably dioxane or. THF, amides such as DMP or hydrocarbons carried out After dissolution of the starting compound 1 ™ 5j preferably 2, equivalents of HaH added thereto, the sodium salt is formed with liberation of hydrogen. After the evolution of hydrogen has ended, which in the case of the tetrahydrofuran (1, X = O, Y = O₅ Z = FsR¹ = Tetrahyrofuryl) lasts for 1 hour, 1-10 mol, preferably 5 mol, sulfonic acid chloride of Formula III

0U0U

Cl-S- R- III in der R- = Alkyl, Alkaryl oderCl-S-R-III in the R- = alkyl, alkaryl or

I/I /

Q Perfluoralkyl bedeutet_sQ perfluoroalkyl means_s

zugesetzt»added "

Irfindungsgemäß wird vor allem p-Toluolsulfochlorid verwendet« Der Fortgang der Veresterungsreaktion wird dünnschichtchromato™ graphisch kontrolliert» Nachdem das gesamte Ausgangsmaferial in den Sulfonester überführt ist, was im Falle des Ftorafurs ca, 20 Stunden bei Raumtemperatur dauert, wird nut XH umgesetzt* Zur Einführung der .Aminogruppe wird z_cB_e methanolisches Ammoniak im Überschuß zugesetzt«,According to the invention, p-toluenesulfochloride is used in particular. "The progress of the esterification reaction is monitored by thin-layer chromatography." After all the starting material has been converted to the sulfonic ester, which in the case of tetrahydrofuran lasts about 20 hours at room temperature, XH is reacted .Aminogruppe is z_c B_e methanolic ammonia in excess was added, "

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemische erfolgt nach Entfernen des Lösungsmittels und Aufnehmen in einem für die Chromatographie geeigneten Lösungsmittel, im jRalle von Aminoverbindungen in Wasser· Die Losung wird auf einen Kationenaustauscher in H~Forrn gebracht und mit Wasser eluiert,umdie Nebenprodukte zu entfernen* Danach -wird mit verdünntem w,.äßrigen Ammoniak eluiert, eingeengt und gegebenenfalls umkr-istallisiert₆The workup of the reaction mixture takes place after removal of the solvent and taking up in a solvent suitable for the chromatography solvent in jRalle of amino compounds in water · the solution is brought to a cation exchanger in H ~ Forrn and eluted with waterto remove the by-products * Thereafter - is eluted with dilute aqueous ammonia, concentrated and optionally recrystallized₆

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch milde Reaktionsführung aus. Ein weiterer Vorteil gegenüber vergleichbaren Verfahren besteht darin, daß bei Normaldruck und vorzugsweise bei Raumtemperatur gearbeitet wird« Auf diese V/ei se sind 4-substituierte Pyrimidin-Derivate zugänglich geworden, die wegen ihrer chemischen Empfindlichkeit bisher, nicht hergestellt werden konnten· Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind biologisch aktiv und verfugen u.a. über cytostatische, bakteriostatische, virustatische und fungistatische Wirkungen*The inventive method is characterized by mild reaction. Another advantage over comparable methods is that it is carried out at atmospheric pressure and preferably at room temperature. "4-substituted pyrimidine derivatives which have hitherto not been prepared because of their chemical sensitivity have become accessible to this substance Compounds are biologically active and have ao on cytostatic, bacteriostatic, virustatic and fungistatic effects *

Die Erfindung soll anschließend an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.The invention will be explained in more detail by exemplary embodiments.

Ausführungsbeispieleembodiments

Beiegiel_1.Beiegiel_1.

Cytidin (I, X=NH₂, Y=O, Z=H, R=Ribose) 3,7 g Triacetyluridin werden in 1 00 ml abs. Dioxan gelöst und mit 0,5 g Natriumhydrid versetzt* Nach Beendigung der ^-Entwicklung (2-4 h) wird 9$5 g Toluolsulfochlorid zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt· Nach 20 h wird 60° erwärmt (1 h), um die Tosylatbildung zu vervollständigen» Es wird unter Biskühlung 50 ml Ammoniak-gesättigtes Methanol zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen* Danach wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Diäthyläther extrahiert und aus Alkohol umkristallisiert» Ausbeute 2g= 82% Pr 229°Cytidine (I, X = NH₂ , Y = O, Z = H, R = ribose) 3.7 g of triacetyluridine are dissolved in 1 00 ml of abs. Dissolved dioxane and treated with 0.5 g of sodium hydride * After completion of ^ -Devicklung (2-4 h) 9 $ 5 g of toluenesulfonyl chloride is added and stirred at room temperature After 60 hours, 60 ° is heated (1 h) to the Tosylatbildung to Complete with cooling with 50 ml of ammonia-saturated methanol and left overnight at room temperature. The mixture is then evaporated to dryness, the residue is extracted with diethyl ether and recrystallized from alcohol. Yield 2 g = 82% Pr 229 °

Beispiel 2Example 2

5-Hydroxymethyl-2^f-desoxycytidin (I, X=NH₂, Y=O, Z=CH₂OH,5-hydroxymethyl-2^f -deoxycytidine (I, X = NH₂ , Y = O, Z = CH₂ OH,

R=2'-Desoxyribose)R = 2'-deoxyribose)

3,82 g 3^f.,5~Diacetyl-5~acetoxymethyl-2-desoxyuridin werden in 100 ml abs« Dioxan gelöst und mit 0,5 g Natriumhydrid versetzt. Nach Beendigung der H₂-E .ntwicklung (3-5 h) wird 9»5 g Toluol«3.82 g of 3^f ., 5 ~ Diacetyl-5 ~ acetoxymethyl-2-deoxyuridine are dissolved in 100 ml of abs dioxane and treated with 0.5 g of sodium hydride. After completion of the H₂ -E development (3-5 h), 9 »5 g of toluene«

sulfochlorid zugegebehund bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 h wird kurz erwärmt (auf ca. 60°), danach mit 50 ml Ammoniak-gesättigtem Methanol versetzt und 20 h bei 20° belassen«, Aufarbeitung wie unter 1« Ausbeute.· 1,6 g =62%Fi 202°Sulfur chloride zugegebehund stirred at room temperature. After 20 h, briefly heated (to about 60 °), then treated with 50 ml of ammonia-saturated methanol and 20 h at 20 °, working up as under 1 «yield. · 1.6 g =62% Fi 202 °

i-Tetrahydrofuryl-5-fluorcytosin (I, X=NH₂, Y=O, Z=P, R=Tetrahydrofuryl)i-Tetrahydrofuryl-5-fluorocytosine (I, X = NH₂ , Y = O, Z = P, R = tetrahydrofuryl)

2 g Ftorafur (II, X=O, Y=O, Z=F, R=Tetrahydrofuryl) werden in 100 ml abs* Dioxan gelöst, und mit 0*5 g Natriumhydrid versetzt₀ lach Abklingen der Hg-Entwicklung (1-2 h) wird 9*5 g Toluolsulfochlorid beigegeben und 20 h bei 20° gerührte Zum Schluß wird 1-2 h erwärmt (auf 60°) und nach Abkühlen mit 50 ml AmrDoniak~gesättigtem Methanol unter Kühlung versetzte Nach ca_t. 2 h wird zur Trockne eingeengt (inax·. 30°), der Rückstand in 50% Methanol gelöst und über eine Ionenaustauschersäule (H Form) gegebene Es wird zunächst mit Wasser/Methanol und danach mit 2j5% wäßrigem Ammoniak eluiert₀ Zur weiteren Reinigung wird gegebenenfalls eine Ionenaustauschersäule ("^Cp ~* Form) nachgeschaltete Die Lösung kristallisiert beim Einengen«, Ausbeute: 1,3 g =55%Fi 220°2 g of Ftorafur (II, X = O, Y = O, Z = F, R = tetrahydrofuryl) are dissolved in 100 ml of abs * dioxane, and 0 * 5 g of sodium hydride is added₀ after the evolution of Hg has ceased (1-2 h) is added 9 * 5 g of toluenesulfonyl chloride and stirred at 20 ° for 20 h. Finally, the mixture is heated for 1-2 h (to 60 °) and after cooling with 50 ml AmrDoniak ~ saturated methanol with cooling after ca_t . 2 h, concentrated to dryness (INAX ·. 30 °), the residue dissolved in 50% methanol and treated on an ion exchange column (H form) given is first with water / methanol and then aqueous with 2J5% ammonia eluted₀ For further purification optionally an ion exchange column ("^ Cp ~ * form) downstream The solution crystallizes on concentration, yield: 1.3 g =55% Fi 220 °

BeJ.spiel 4Bej.spiel 4

1«Tetrahydrofuryi-4-hydrazino~5~fluor-pyriinidon (2) (1,.X=IiHIiH₂S Y=0_s Z=F, R=Tetrahydrofuryl) 2 g Ftorafur werden in 100 ral abs« Dioxan gelöst, mit Oj5g Kätriumhydrid und nach 1-2 h mit 9?5 g Toluolsulfochlorid ver» setztc, lach 20 h wird 1-2 Std. erwärmt und unter- Kühlung mit einer methanolisehen Hydrasinlösung versetzte Aufarbeitung v/ie unter 3«1 "Tetrahydrofuryi-4-hydrazino ~ 5 ~ fluoro-pyriinidone (2) (1, .X = 2HIiH₂ SY = 0_s Z = F, R = tetrahydrofuryl) 2 g of Ftorafur are dissolved in 100% absium dioxane, with Oj5g Kätriumhydrid and after 1-2 h with 9? 5 g of toluenesulfonyl chloride is added, after 20 h is heated for 1-2 hours and under cooling with a methanolisehen Hydrasinlösung offset processing v / ie under 3 «

Ausbeute: 1,16 g = 51% F: 217°Yield: 1.16 g = 51% F: 217 °

Claims (1)

Translated fromGerman

ErfindungsanspruchInventionsclaim 1· Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten Pyrimidin-Nucleosiden und deren Analoga der allgemeinen Formel I 1 · Process for the preparation of 4-substituted pyrimidine nucleosides and their analogs of general formula I.Öin der X = ITH₂, NHNH₂
IiH-N(CH₂-CH₂-Cl)₂, NHOH, ^ N₃, NH-CH(R₁)COOR₂, SH₅ Sr,In which X = ITH₂ , NHNH₂
IiH-N (CH₂ -CH₂ -Cl)₂ , NHOH, ^ N₃ , NH-CH (R₁ ) COOR₂ , SH₅ Sr,ip Äthylenimin oder Hai,ip ethyleneimine or shark,• wobei R-. = H, Alkyl, Aryl oder• where R-. = H, alkyl, aryl orAlkaryl und R₂ ss H oder Alkyl darstellt,Alkaryl and R₂ ss represents H or alkyl,Y = O,S,NH · . Z = Hai, ggf. substituiertes Alkyl₉Y = O, S, NH ·. Z = shark, optionally substituted alkyl₉Aryl, Alkoxy und
R = ein ggf. durch. Phosphat oderAryl, alkoxy and
R = one possibly through. Phosphate orHalogen verestertes, in den OH-Gruppen geschütztes Monosaccharid, Aryii» Alkyl, heterocyclischer Best bedeuten,Halogen-esterified monosaccharide protected in the OH groups, arylalkyl, heterocyclic best,dadurch gekennzeichnet_s daß eine Verbindung der allgemeinencharacterized_s that a compound of generalPormel II, in der Y,Z und R die oben genannte Bedeutung ha~ ben, in Gegenwart von NaH mit einem Sulfonsäurechlorid in einen Sulfonester überführt und anschließend mit XH, wobei X die oben genannte Bedeutung hat, bzw« seinen Salzen umgesetzt 'wird,Pormel II in which Y, Z and R have the abovementioned meaning, converted into a sulfone ester in the presence of NaH with a sulfonyl chloride and then reacted with XH, where X has the abovementioned meaning, or "its salts",2„Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Sulfonsäurechlorid eine Verbindung der Pormel III2 " process according to item 1, characterized in that the sulfonic acid chloride is a compound of the formula IIICl ~ S - R, III ' ' .Cl ~ S - R, III ''.(5, ** in der R₃ = Alkyl, Alkaryl, Perfluor alkyl(5, ** in the R₃ = alkyl, alkaryl, perfluoroalkylbedeutenmeaneingesetzt und die Umsetzung zwischen 0° und 100°, vorzugsweise bei Raumtemperatur,, durchgeführt wird»used and the reaction is carried out between 0 ° and 100 °, preferably at room temperature ,,