Farmaceutické prostředky pro stimulaci růstu neuritůPharmaceutical compositions for stimulating neurite outgrowth
Oblast technikyTechnical field
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků pro stimulaci růstu neuritů v nervových buňkách. Prostředky obsahují neurotrofní množství sloučeniny a neurotrofní faktor, jako je nervový růstový faktor (NGF). Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro podporu obnovy po poškození neuronů způsobeného onemocněním nebo fyzickým traumatem.The present invention relates to pharmaceutical compositions for stimulating neurite outgrowth in nerve cells. The compositions comprise a neurotrophic amount of the compound and a neurotrophic factor such as nerve growth factor (NGF). The pharmaceutical compositions of the present invention can be used to promote recovery from neuronal damage caused by disease or physical trauma.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Neurologická onemocnění jsou spojená se smrtí nebo poškozením nervových buněk. Ztráta dopaminergních nervových buněk v substantia nigra je ethiologickým důvodem Parkinsonovy nemoci. Ačkoli již byl stanoven molekulární mechanismus degenerace nervových buněk při Alzheimerově nemoci je zřejmé, že zánět mozku a ukládání beta-amyloidního proteinu a jiných takových činidel může inhibovat přežití nervových buněk a zpomalit růst neuritů používaných pro komunikaci mezi neurony. U pacientů trpících mozkovou ischémií nebo poškozením míchy lze pozorovat rozsáhlé smrti nervových buněk. V současné době neexistuje uspokojivá léčba takových onemocnění.Neurological diseases are associated with death or damage to nerve cells. Loss of dopaminergic nerve cells in the substantia nigra is the ethiological reason for Parkinson's disease. Although the molecular mechanism of nerve cell degeneration in Alzheimer's disease has been established, it is clear that brain inflammation and deposition of beta-amyloid protein and other such agents may inhibit nerve cell survival and slow the growth of neurites used for neuronal communication. Extensive nerve cell death can be observed in patients suffering from cerebral ischemia or spinal cord injury. There is currently no satisfactory treatment for such diseases.
Typickým způsobem léčby neurologických onemocnění zahrnuje léčiva schopná inhibovat buněčnou smrt neuronů. Nedávné přístupy zahrnují podporu nervové regenerace pomocí podpory růstu neuritů.A typical method of treating neurological diseases includes drugs capable of inhibiting neuronal cell death. Recent approaches include promoting neural regeneration by promoting neurite outgrowth.
Růst neuritů, který je kritický pro přežití neuronů, se stimuluje in vivo pomocí nervových růstových faktorů (NGF). Například neurotrofní faktor odvozený od gliálního buněčného kmene (GDNF) demonstruje neurotrofní aktivitu jak in vivo, tak in vitro a v současné době se zkoumá jeho použití při léčbě Parkinsonovy nemoci. Inzulínový růstový faktor a růstový faktor podobný inzulínovému faktoru vykazuje stimulaci růstu neuritů u feochromocytomových buněk PC 12 u krys a u kultivovaných sympatetických a senzorových neuronů [Recio-Pinto a kol. J. Neurosci., 6, str. 1211-1219 (1986)]. Inzulínový a inzulínu podobný růstový faktor také stimuluje regeneraci poškozených motorických nervů in vivo a in vitro [Near a kol., PNAS, str. 89, 11716— 11720 (1992); a Edbladh a kol., Brain Res., 641, str. 76-82 (1994)]. Podobně fibroblastový růstový faktor (FGF) stimuluje nervovou proliferace [D. Gospodarowicz a kol., Cell Differ., 19, str. 1 (1986)] a růst [M. A. Walter a kol., Lymphokine Cytokine Res., 12, str. 135 (1993)].Neurite growth, which is critical for neuronal survival, is stimulated in vivo by nerve growth factors (NGF). For example, a glial cell strain-derived neurotrophic factor (GDNF) demonstrates neurotrophic activity both in vivo and in vitro, and its use in the treatment of Parkinson's disease is currently under investigation. Insulin growth factor and insulin factor-like growth factor show stimulation of neurite outgrowth in PC 12 pheochromocytoma cells in rats and cultured sympathetic and sensory neurons [Recio-Pinto et al. J. Neurosci., 6, 1211-1219 (1986)]. Insulin and insulin-like growth factor also stimulate the regeneration of damaged motor nerves in vivo and in vitro [Near et al., PNAS, pp. 89, 11716-11720 (1992); and Edbladh et al., Brain Res., 641, pp. 76-82 (1994)]. Similarly, fibroblast growth factor (FGF) stimulates neural proliferation [D. Gospodarowicz et al., Cell Differ., 19, 1 (1986)] and growth [M. A. Walter et al., Lymphokine Cytokine Res., 12, 135 (1993)].
Existuje však několik nevýhod spojených s použitím nervových růstových faktorů při léčbě neurologických onemocnění. Tyto faktory nesnadno přecházejí přes bariéru mozek-krevní oběh. Jsou nestabilní v plazmě. A mají špatné vlastnosti pokud jde o dodání léku.However, there are several disadvantages associated with the use of nerve growth factors in the treatment of neurological diseases. These factors are difficult to cross the brain-blood circulation barrier. They are unstable in plasma. And they have poor properties in terms of drug delivery.
Nedávno bylo zjištěno, že malé molekuly stimulují obnovu neuritů in vivo. U pacientů trpících neurologickými onemocněními tato stimulace obnovy neuritů chrání neurony před další degenerací a zrychluje regeneraci nervových buněk. Například se ukázalo, že estrogen podporuje růst axonů a dendritů, což jsou neurity vysílané nervovými buňkami pro vzájemnou komunikaci při vývoji nebo při poškození mozku dospělých (C. Dominique Toran-Allerand a kol., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56, str. 169-78 (1996); a B. S. McEwen a kol., Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, str. 91-95 (1995)). Postup Alzheimerovy nemoci se u žen také zpomaluje pomocí estrogenu. Estrogen je pravděpodobně komplementem NGF a jiným neurotrofinů, a proto pomáhá neuronům diferencovat se a přežít.Recently, it has been found that small molecules stimulate neurite outgrowth in vivo. In patients suffering from neurological diseases, this stimulation of neurite renewal protects neurons from further degeneration and accelerates nerve cell regeneration. For example, estrogen has been shown to promote the growth of axons and dendrites, which are neurites transmitted by nerve cells to communicate with each other in development or brain injury in adults (C. Dominique Toran-Allerand et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56 , pp. 169-78 (1996) and BS McEwen et al., Brain Res Dev Dev Brain Res, 87, 91-95 (1995)). The progression of Alzheimer's disease is also slowed in women by estrogen. Estrogen is probably a complement to NGF and other neurotrophins and therefore helps neurons to differentiate and survive.
Tacrolimus, imunosupresivní léčivo, působí synergicky sNGF při stimulaci obnovy neuritů v PC12 buňkách stejně jako v senzorových gangliích [Lyons a kol., PNAS, 91, str. 3191-3195 (1994)]. Tato sloučenina také vykazuje neuroprotektivní vlastnosti při fokální mozkové ischemii [J. Sharkey a S. P. Butcher, Nátuře, 371, str. 336-339 (1994)] a zvyšuje rychlost axonální regenerace poškozených sciatických nervů [Gold a kol, J. Neurosci., 15, str. 7509-16 (1995)].Tacrolimus, an immunosuppressive drug, acts synergistically with sNGF to stimulate neurite recovery in PC12 cells as well as in sensor ganglia [Lyons et al., PNAS, 91, p. 3191-3195 (1994)]. This compound also exhibits neuroprotective properties in focal cerebral ischemia [J. Sharkey and S. P. Butcher, Nature, 371, pp. 336-339 (1994)] and increase the rate of axonal regeneration of damaged sciatic nerves [Gold et al., J. Neurosci., 15, pp. 7509-16 (1995)].
Přesto, že mnoho neurologických degenerativnich poruch může být léčeno pomocí stimulace obnovy neuritů, existuje relativně malé množství známých činidel, které by měly takové vlastnosti. Existuje tedy velká potřeba nových farmaceuticky přijatelných sloučenin a prostředků, které by byly schopné stimulovat obnovu neuritů u pacientů.Although many neurological degenerative disorders can be treated by stimulating neurite recovery, there are relatively few known agents having such properties. Thus, there is a great need for new pharmaceutically acceptable compounds and compositions that are capable of stimulating neurite outgrowth in patients.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Přihlašovatelé vyřešili výše uvedený problém tím, že zjistili, že sloučeniny, objevené jedním ze spoluautorů původně pro použití při potlačení vícenásobné rezistence vůči lékům, mají také překvapivou a neočekávanou neurotrofní aktivitu. Tyto deriváty aminokyselin jsou popsány v patentu US 5 543 423.Applicants have solved the above problem by finding that compounds discovered by one of the co-authors originally for use in suppressing multiple drug resistance also have surprising and unexpected neurotrophic activity. These amino acid derivatives are described in U.S. Patent 5,543,423.
Tyto sloučeniny stimulují obnovu neuritů v přítomnosti exogenního nebo endogenního NFG. Prostředky zde uvedené zahrnují sloučenin ze skupiny popsané výše a neuronový růstový faktor. Pro stimulaci obnovy neuritů podle vynálezu lze výše uvedené deriváty aminokyselin použít buď samotné nebo v kombinaci s neuronovým růstovým faktorem. Toto použití je vhodné při léčbě poškození nervu způsobeného různými neurologickými onemocněními a fyzickými traumaty a také při ex vivo nervové regeneraci.These compounds stimulate neurite recovery in the presence of exogenous or endogenous NFG. The compositions herein include compounds from the group described above and neuronal growth factor. To stimulate neurite outgrowth according to the invention, the above amino acid derivatives may be used either alone or in combination with a neuronal growth factor. This use is useful in the treatment of nerve damage caused by various neurological diseases and physical traumas, as well as in ex vivo nerve regeneration.
Podrobný popis vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické kompozice, které obsahují tři složky. První složka je sloučenina obecného vzorce IThe present invention provides pharmaceutical compositions comprising three components. The first component is a compound of formula I
(I) a její farmaceuticky přijatelné deriváty, kde(I) and pharmaceutically acceptable derivatives thereof, wherein
Ri, B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina Ar, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo přímá nebo rozvětvená alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímý nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; pod podmínkou, že R| není atom vodíku neboR 1, B and D are independently selected from the group consisting of hydrogen, Ar, straight or branched (C 1 -C 6) alkyl, straight or branched (C 2 -C 6) alkenyl, or straight or branched alkynyl C 2 -C 6 -cycloalkyl, C 5 -C 7 -cycloalkyl substituted by C 1 -C 6 straight or branched alkyl, C 5 -C 7 -cycloalkyl substituted by straight or branched alkenyl or C 3 -C 6 -alkynyl C 1 -C 6 -cycloalkenyl substituted by a straight or branched C 1 -C 6 -alkyl, C 5 -C 7 -cycloalkenyl substituted by a straight or branched alkenyl or alkynyl group C 3 -C 6 -alkyl, Ar-substituted straight or branched (C 1 -C 6) alkyl and Ar-substituted straight or branched alkenyl or (C 3 -C 6) alkynyl; with the proviso that R is not hydrogen or
-2 CZ 296058 B6 přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a kde jakákoliv ze skupin CH2 v alkylových řetězcích skupin Rb B a D je popřípadě nahrazena heteroatomem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina SO, skupina SO2 nebo skupina NR;A straight or branched (C 1 -C 6) alkyl group; and wherein any of the CH2 group in the alkyl chains of Rb B and D is optionally replaced by a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, sulfur, SO, SO2 or NR;
kde R je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo přemosťující alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde můstek je tvořen mezi atomem dusíku a atomem uhlíku jmenovaného alkylového řetězce, za vzniku kruhu, a kde tento kruh je popřípadě spojen se skupinou Ar;wherein R is a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a straight or branched alkenyl group or an alkynyl group having 3 to 4 carbon atoms, or a bridging alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, the bridge being formed between nitrogen and a carbon atom of said alkyl chain, to form a ring, and wherein the ring is optionally linked to an Ar group;
kde každá skupina Ar je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylová skupina, azulenylová skupina, fluorenylová skupina, anthracenylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupin, 3thienylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, 2-pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, izoxazolylová skupina, izotriazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina 1,3,5-trithianylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina 3H-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, benzo[bjthiofenylová skupina, lH-indazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, purinylová skupina, 4H-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochonolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina, cinnolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, pteridinylová skupina, karbazolylová skupina, akridinylová skupina, fenazinylová skupina, fenothiazinylová skupina a fenoxazinylová skupina;wherein each Ar is independently selected from the group consisting of phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, anthracenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl groups, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoxazolyl, isotriazolyl, 1 , 2,3-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl 1,3,5-trithianyl 3-indolinyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolinyl, benzo [b] furanyl, benzo [b] thiophenyl, 1 H-indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, purinyl, 4H-quinolizinyl, quinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl and phenoxazinyl;
kde jakákoli skupina Ar je popřípadě a nezávisle substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina -SO3H, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená O-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-benzylová skupina, O-fenylová skupina, 1,2-methylendioxyskupina, skupina -NR5R«, karboxylová skupina, přímá nebo rozvětvená N-alkylkarboxamidová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená N-alkenylkarboxamidová skupina, obsahující v alkenylové části 3 až 5 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená Ν,Ν-dialkylkarboxamidová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená Ν,Ν-dialkenylkarboxamidová skupina obsahující v každé alkenylové části 3 až 5 atomů uhlíku, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, skupina O-M, skupina CH2-(CH2)q-M, skupina O-(CH2)q-M, skupina (CH2)q-O-M a skupina CH=CH-M;wherein any Ar group is optionally and independently substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, -SO3 H, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, straight or branched (C 1 -C 3) alkyl 6 carbon atoms, straight or branched O-alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, O-benzyl, O-phenyl, 1,2-methylenedioxy, -NR5 R ", a carboxyl group, a straight or branched N-alkylcarboxamide C 1 -C 6 alkyl, straight or branched N-alkenylcarboxamide, C 3 -C 5 alkenyl, straight or branched Ν, dial-dialkylcarboxamide, C 1 -C 6 alkyl, straight or branched or a branched Ν, dial-dialkenylcarboxamide group containing v each C 3 -C 5 alkenyl moiety, morpholinyl, piperidinyl, OM, CH2 - (CH2 )q -M, O- (CH2 )q -M, (CH2 )q -OM, and CH = CH-M;
kde R5 a R« jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, benzylová skupina, nebo R5 a Ré mohou dohromady tvořit pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh;wherein R5 and R 6 are independently selected from the group consisting of hydrogen, straight or branched (C 1 -C 6) alkyl, straight or branched alkenyl or (C 2 -C 6) alkynyl, benzyl, or R 5 and R 6 together may form a 5- to 7-membered heterocyclic ring;
M je vybráno ze skupiny, kterou tvoří 4-methoxyfenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrazylová skupina, chinolylová skupina, 3,5-dimethylizoxazolylová skupina, 2-methylthoazolylová skupina, thiazolylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 4-thienylová skupina a pyrimidylová skupina; a q je 0 až 2;M is selected from the group consisting of 4-methoxyphenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazyl, quinolyl, 3,5-dimethylisoxazolyl, 2-methylthoazolyl, thiazolyl, 2-thienyl a group, 3-thienyl, 4-thienyl and pyrimidyl; and q is 0 to 2;
J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahujícíJ is selected from the group consisting of straight or branched (C 1 -C 6) alkyl, straight or branched alkenyl, or alkynyl containing
-3CZ 296058 B6 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinou As substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cyklohexylmethylová skupina;-C6-6 carbon atoms, Ar-substituted straight or branched C1-C6 alkyl, As-substituted straight or branched alkenyl or C3-C6 alkynyl, and cyclohexylmethyl;
K je vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku; neboK is selected from the group consisting of straight or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, Ar substituted straight or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, straight or branched alkenyl or alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, and Ar substituted straight or branched alkenyl or alkynyl contains 3 to 6 carbon atoms; or
J a K společně s atomem dusíku a atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, tvoří pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat heteroatom vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina SO a skupina SQ;J and K together with the nitrogen atom and the carbon atoms to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocyclic ring which may contain a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, sulfur, SO and SQ;
X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina Ar, skupina-OR2, nebo skupina -N(R3)R4;X is selected from the group consisting of Ar, -OR2 , or -N (R3 ) R 4;
kde R2 je definováno stejně jako Rj;wherein R2 is defined as R;
R3 a R» mají nezávisle stejnou definici jako B a D; nebo R3 a R4 mohou společně tvořit pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický alifatický nebo aromatický kruh; a m je 0 nebo 1.R3 and R 4 independently have the same definitions as B and D; or R3 and R 4 may together form a 5- to 7-membered heterocyclic aliphatic or aromatic ring; and m is 0 or 1.
výhodou jsou B a D nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina 4-Pyr-(CH2)3-, skupina 4-Pyr-(CH2)2-, skupina 3-ΙπΗ^Η2)2- a skupina Ph-(CH2)2-· Ri je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CH3-, skupina PhCH2-, skupina 4-C1PhCH2-, skupina 4~F-PhCH2-, skupina 4-PyrCH2-, a skupina 1H-Im-CH2-.preferably B and D are independently selected from the group consisting of hydrogen, 4-Pyr- (CH 2)3 -, 4-Pyr- (CH 2) 2 -, 3-ΙπΗ (Η2 )2 - and Ph- (CH 2) 2 -; R 1 is preferably selected from the group consisting of CH3 -, PhCH2 -, 4-C1PhCH2 -, 4 -F-PhCH2 -, 4-PyrCH2 -, and1H-Im-CH2 -.
Výhodné skupiny Ar podle předkládaného vynálezu jsou fenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina a 1,2,3,4-tetrahydrochinolmylová skupina.Preferred Ar groups of the present invention are phenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, imidazolyl, indolyl, isoindolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl and 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl.
Výhodnými substituenty skupin Ar jsou atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina -SO3H, trifluormethylová skupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená O-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupina -NRsR^.Preferred substituents of Ar are halogen, hydroxyl, nitro, -SO3 H, trifluoromethyl, straight or branched (C 1 -C 6) alkyl, straight or branched (C 1 -C 6) alkyl, and -NR 5 R ^.
J s výhodou znamená methylovou skupinu.J is preferably methyl.
K je výhodně vybráno ze skupiny, kterou tvoří fenylmethylová skupina, 4-chlorfenylmethylová skupina a izopropylová skupina.K is preferably selected from the group consisting of phenylmethyl, 4-chlorophenylmethyl and isopropyl.
X je s výhodou 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina.Preferably X is 3,4,5-trimethoxyphenyl.
Index m je s výhodou 0.The index m is preferably 0.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují všechny optické a racemické izomery.The compounds of the present invention include all optical and racemic isomers.
Termín „farmaceuticky přijatelný derivát“ znamená jakoukoli farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo sůl takového esteru, sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jakékoli jiné sloučeniny, která je po podání pacientovi schopná poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo metabolit nebo jeho zbytek, charakterizovaný schopností podporovat nebo rozšířit obnovu neuritu.The term "pharmaceutically acceptable derivative" means any pharmaceutically acceptable salt, ester or salt of such an ester, a compound of the present invention, or any other compound that upon administration to a patient is capable of providing (directly or indirectly) a compound of the present invention or metabolite or residue thereof the ability to support or enhance neurite recovery.
-4CZ 296058 B6-4GB 296058 B6
Podle výhodného provedení farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeninu obecného vzorce II;According to a preferred embodiment, the pharmaceutical compositions of the present invention comprise a compound of formula II;
(II) a její farmaceuticky přijatelné deriváty, kde J a K jsou nezávisle na sobě přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a w je 1 nebo 2.(II) and pharmaceutically acceptable derivatives thereof, wherein J and K are independently straight or branched (C 1 -C 6) alkyl or Ar substituted straight or branched (C 1 -C 6) alkyl; and w is 1 or 2.
Jiné výhodné farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeninu obecného vzorce I, kde nejméně jedna skupina B nebo D má nezávisle obecný vzorec -(CH2)r-(Z)(CH2)s-Ar, kde r je 1 až 4; s je 0 až 1; a každá skupina Z je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, atomu síry, skupiny SO, skupiny SO2 a skupiny NR; kde R je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku a přemosťující alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, kde můstek je vytvořen mezi atomem dusíku a skupinou Ar.Other preferred pharmaceutical compositions of the present invention comprise a compound of formula I wherein at least one group B or D independently has the formula - (CH2 )r - (Z) (CH2 ) s -Ar, wherein r is 1 to 4; s is 0 to 1; and each Z is independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, SO, SO2, and NR; wherein R is selected from the group consisting of hydrogen, straight or branched alkyl of 1 to 4 carbon atoms, straight or branched alkenyl or alkynyl of 3 to 4 carbon atoms, and the bridging alkyl group contains 1 to 4 carbon atoms, wherein: the bridge is formed between the nitrogen atom and the Ar group.
Jiné výhodné provedení těchto kompozic obsahuje sloučeniny obecného vzorce IIIAnother preferred embodiment of these compositions comprises compounds of Formula III
(III), a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, kde J a Kjsou nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.(III), and pharmaceutically acceptable derivatives thereof, wherein J and K are independently straight or branched (C 1 -C 6) alkyl or Ar substituted straight or branched (C 1 -C 6) alkyl.
Tabulka I obsahuje příklady výhodných sloučenin podle předkládaného vynálezu, přičemž Pyr znamená pyridylovou skupinu, Im znamená imidazolylovou skupinu a Ph znamená fenylovou skupinu.Table I contains examples of preferred compounds of the present invention wherein Pyr is a pyridyl group, Im is an imidazolyl group, and Ph is a phenyl group.
-5CZ 296058 B6-5GB 296058 B6
Tabulka ITable I
Nejvýhodněji je sloučenina podle vynálezu vybrána ze skupiny kterou tvoří (S)-N-benzyl-2(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-4-(3-(pyridin-4--yl)-l-(2pyridin-4-yl-ethyl)propyl)propionamid - sloučenina 7; a (S)-N-(4-chlorbenzyl)-2-(methyl-(2oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N-(3-(pyridin-4-yl)-l-(2-pyridin-4yl)ethyl)propyl)propionamid - sloučenina 8.Most preferably, the compound of the invention is selected from the group consisting of (S) -N-benzyl-2 (methyl- (2-oxo-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl) amino) -3-phenyl-4- ( 3- (pyridin-4-yl) -1- (2-pyridin-4-yl-ethyl) propyl) propionamide compound 7; and (S) -N- (4-chlorobenzyl) -2- (methyl- (2-oxo-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl) amino) -3-phenyl-N- (3- (pyridine-4)). -yl) -1- (2-pyridin-4-yl) ethyl) propyl) propionamide compound 8.
Pokud se použijí farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu, jsou tyto soli s výhodou odvozeny od anorganických nebo organických kyselin a bází. Mezi takové soli kyselin patří: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kafřát, kafrsulfonát, cyklopentapropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropoionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Mezi soli bází patří amonné soli, soli alkalických kovů, jako jsou soli sodíku a draslíku, soli kovů alkalických zemin, jako jsou soli vápníku a hořčíku, soli s organickými bázemi, jako je dicyklohexylamin, N-methyl-D-glukamin, a soli s aminokyselinami, jako je arginin, lysin a tak dále. Také mohou být bazické skupiny obsahující atom dusíku kvartemizovány činidly, jako jsou alkylhalogenidy, jako je methyl, ethyl, propyl a butyl chloridy a bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, jako jsou dimethyl, diethyl, dibutyl a diamyl sulfatáty, halogenidy s dlouhým řetězcem jako jsou decyl, lauryl, myristyla stearyl chloridy, bromidy a jodidy, arylalkylhalogenidy, jako jsou benzylbromidy a fenylhydrobromidy a jiné. Takto se mohou získat produkty, které jsou rozpustné nebo dispergovatelné v oleji nebo ve vodě.When pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention are used, these salts are preferably derived from inorganic or organic acids and bases. Such acid salts include: acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, safflower, camphorsulfonate, cyclopentapropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, hemisphosphate, hemisulfate, hemisphosphate, hemisphosphate, hemisulfate, hemisulfate, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, oxalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropoionate, picrate, pivalate, propionate, succinate, tartrate, thioate, thioate. Base salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, salts with organic bases such as dicyclohexylamine, N-methyl-D-glucamine, and salts with amino acids such as arginine, lysine and so on. Also, nitrogen-containing basic groups can be quaternized with agents such as alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides and bromides and iodides; dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfates, long chain halides such as decyl, lauryl, myristyla stearyl chlorides, bromides and iodides, arylalkyl halides such as benzyl bromides and phenyl hydrobromides and others. Thus, products which are soluble or dispersible in oil or water can be obtained.
Sloučeniny použité v prostředcích podle předkládaného vynálezu mohou být také modifikovány připojením vhodných funkčních skupin, čímž se zlepší selektivní biologické vlastnosti. Takové modifikace jsou odborníkům v této oblasti známé a patří mezi ně takové modifikace, které zvýší biologickou průchodnost do daného biologického systému (například krve, lymfatického systéThe compounds used in the compositions of the present invention may also be modified by the addition of suitable functional groups, thereby improving selective biological properties. Such modifications are known to those of skill in the art and include those that increase the biological patency to a given biological system (e.g., blood, lymphatic system).
-6CZ 296058 B6 mu, centrálního nervového systému), zvýší orální využitelnost, zvýší rozpustnost, čímž se umožní injekční podávání změní metabolismus a změní rychlost vylučování.(Central nervous system), will increase oral availability, increase solubility, thereby allowing injection to alter metabolism and change excretion rates.
Druhou složkou každé farmaceutické kompozice popsané výše je neurotrofní faktor. Termín „neurotrofní faktor“ znamená sloučeninu, která je schopná stimulovat růst nebo proliferaci nervové tkáně. Podle předkládaného vynálezu zahrnuje termín „neurotrofní faktor“ sloučeniny popsané podle vynálezu.The second component of each pharmaceutical composition described above is a neurotrophic factor. The term "neurotrophic factor" means a compound that is capable of stimulating the growth or proliferation of nerve tissue. As used herein, the term "neurotrophic factor" includes compounds described herein.
Dosud bylo již identifikováno mnoho neurotrofních faktorů a některé z těchto faktorů mohou být využity v prostředcích podle předkládaného vynálezu. Mezi tyto neurotrofní faktory patří nervový růstový faktor (NGF), inzulínový růstový faktor (IGF-1) a jeho aktivní zkrácené deriváty, jako je gIGF-1, kyselý nebo bazický fibroblastový růstový faktor (aFGF a bFGF), růstové faktory odvozené od krevních destiček (PDGF), neurotrofní faktory odvozené od mozkových buněk (BDNF), ciliámí neurotrofní faktory (CNTF), neurotrofní faktory odvozené od gliálních buněk (GDNF), neurotrofm-3 (NT-3) a neurotrofín 4/5 (NT-4/5). Nejvýhodnějším neurotrofním faktorem v kompozicích podle předkládaného vynálezu je NGF, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.Many neurotrophic factors have been identified to date and some of these factors may be utilized in the compositions of the present invention. These neurotrophic factors include nerve growth factor (NGF), insulin growth factor (IGF-1) and its active truncated derivatives such as gIGF-1, acidic or basic fibroblast growth factor (aFGF and bFGF), platelet-derived growth factors (PDGF), brain cell-derived neurotrophic factors (BDNF), ciliary neurotrophic factors (CNTF), glial cell-derived neurotrophic factors (GDNF), neurotroph-3 (NT-3) and neurotrophin 4/5 (NT-4/5) ). The most preferred neurotrophic factor in the compositions of the present invention is NGF, but the invention is not limited to these examples.
Třetí složkou farmaceuticky přijatelných prostředků podle překládaného vynálezu je farmaceuticky přijatelný nosič. Farmaceuticky přijatelné nosiče, který mohou být použity v těchto farmaceutických prostředcích, zahrnují iontoměniče, aluminu, stearát hlinitý, lecitin, sérové proteiny, jako je lidský sérový albumin, pufrovací látky, jako jsou fosfáty, glycin, kyselinu sorbovou, sorban draselný, částečně glyceridové směsi nasycených rostlinných mastných kyselin, soli a elektrolyty, jako je protaminsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid křemičitý, trisilikát hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, látky založené na celulóze, polyethylenglykol, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyakryláty, vosky, blokové polymery polyethylen-polyoxypropylen, polyethylenglykol a lanolin, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.A third component of the pharmaceutically acceptable compositions of the present invention is a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutically acceptable carriers that can be used in these pharmaceutical compositions include ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human serum albumin, buffering agents such as phosphates, glycine, sorbic acid, potassium sorbate, partially glyceride mixtures saturated vegetable fatty acids, salts and electrolytes such as protamine sulfate, sodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, cellulose-based substances, polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylic cellulose, polyacrylic cellulose, polymers of polyethylene-polyoxypropylene, polyethylene glycol and lanolin, but the invention is not limited to these examples.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, pomocí inhalačního spreje, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Termín „parenterální“ zahrnuje podkožní, nitrožilní, mezisvalové, intraartikulámí, intrasynoviální, intrastemální, intrathekální, intrahepatické, intralesionální a intrakraniální injekční nebo infuzní techniky. S výhodou se prostředky podávají orálně, intraperitoneálně nebo nitrožilně.The compositions of the present invention may be administered orally, parenterally, by inhalation spray, topically, rectally, nasally, buccally, vaginally or via an implanted reservoir. The term "parenteral" includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intra-articular, intrasynovial, intrastemal, intrathecal, intrahepatic, intralesional and intracranial injection or infusion techniques. Preferably, the compositions are administered orally, intraperitoneally or intravenously.
Sterilní injikovalné formy prostředků podle vynálezu mohou být vodné nebo olejové suspenze. Tyto suspenze mohou být upraveny podle známých postupů za použití vhodných dispergujících a suspendujících činidel. Sterilní injekční prostředky mohou být také sterilní injikovatelné roztoky nebo suspenze vnetoxických parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například jako roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými prostředky a vehikuly mohou být použity voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Dále se jako rozpouštědla nebo suspendující média používají sterilní stabilizované oleje. Pro tyto účely lze použít jakékoli nedráždivé stabilizované oleje včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Pro přípravu injektovatelných forem jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, jako jsou olivový olej nebo ricinový olej, zejména jejich polyoxyethylované formy. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jako ředidlo nebo dispergující činidlo alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je Ph. Helv. nebo podobné alkoholy.Sterile injectable forms of the compositions of the invention may be aqueous or oily suspensions. These suspensions may be formulated according to known procedures using suitable dispersing and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example, as a solution in 1,3-butanediol. Water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution may be used among the acceptable compositions and vehicles. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose, any bland fixed oil may be employed including synthetic mono- or diglycerides. Fatty acids, such as oleic acid and its glyceride derivatives, such as olive oil or castor oil, especially polyoxyethylated forms thereof, are suitable for the preparation of injectables. These oily solutions or suspensions may also contain long-chain alcohols such as Ph. Helv. or similar alcohols.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být orálně podávány v jakékoli orálně přijatelné dávkovači formě včetně tobolek, tablet, vodných suspenzí nebo roztoků, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. V případě tablet pro orální použití jsou běžně používanými nosiči laktóza a kukuřičný škrob. Typicky se také mohou přidat mazadla, jako je stearát hořečnatý. Pro orální podávání ve formě tobolek jsou vhodnými ředidly laktóza a sušený kukuřičný škrob. Pokud se požadují pro orální použití vodné suspenze, aktivní složka se kombinujeThe pharmaceutical compositions of the present invention may be orally administered in any orally acceptable dosage form including, but not limited to, capsules, tablets, aqueous suspensions or solutions. In the case of tablets for oral use, carriers commonly used are lactose and corn starch. Lubricants such as magnesium stearate may also be typically added. For oral administration in capsule form, suitable diluents are lactose and dried corn starch. If aqueous suspensions are required for oral use, the active ingredient is combined
-7CZ 296058 B6 s emulgačními a suspendujícími činidly. Pokud je to vhodné, mohou se také přidat určitá sladidla, příchutě nebo barvicí činidla.-7EN 296058 B6 with emulsifying and suspending agents. If desired, certain sweetening, flavoring or coloring agents may also be added.
Alternativně mohou být farmaceutické prostředky podle vynálezu podávány ve formě čípků pro rektální podávání. Takové čípky mohou být připraveny smísením činidla s vhodnou nedráždivou přísadou, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při rektální teplotě, a tedy taje v rektu za uvolnění léčiva. Mezi takové materiály patří kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.Alternatively, the pharmaceutical compositions of the invention may be administered in the form of suppositories for rectal administration. Such suppositories may be prepared by mixing the agent with a suitable non-irritating agent which is solid at room temperature but liquid at the rectal temperature and thus melts in the rectum to release the drug. Such materials include cocoa butter, beeswax and polyethylene glycols.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány místně, zejména pokud jsou cílem léčby místa nebo orgány snadno dostupné pro místní podávání, včetně onemocnění očí, pokožky nebo dolní části trávicího traktu. Vhodné prostředky pro místní použití se snadno připraví pro všechny taková místa nebo orgány.The pharmaceutical compositions of the present invention may also be administered topically, especially when the target of treatment is a site or organ readily available for topical administration, including eye, skin or lower digestive tract diseases. Suitable topical formulations are readily prepared for any such site or organ.
Místní aplikace do spodní Části trávicího traktu může být provedena pomocí rektálních čípků (viz výše) nebo pomocí vhodného klystýrového prostředku. Mohou se také použít transdermální náplasti.Topical application to the lower part of the gastrointestinal tract may be by rectal suppositories (see above) or by an appropriate enema formulation. Transdermal patches may also be used.
Pro místní aplikaci mohou být farmaceutické prostředky upraveny ve vhodné masti obsahující aktivní složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo více nosičích. Nosiče pro místní podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují minerální olej, kapalnou vazelínu, bílou vazelínu, propylenglykol, polyoxyethylen, polyoxypropylenové sloučeniny, emulgující vosk a vodu, vynález se však neomezuje pouze na uvedené příklady. Alternativně mohou být farmaceutické prostředky upraveny do formy vhodného prostředku pro omývání nebo krému obsahujícího aktivní složky suspendované nebo rozpuštěné v jednom nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů. Mezi vhodné nosiče patří minerální olej, sorbitanmonostearát, polysorbát 60, cetylestery vosku, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, vynález se však neomezuje pouze na uvedené příklady.For topical application, the pharmaceutical compositions may be formulated in a suitable ointment containing the active ingredient suspended or dissolved in one or more carriers. Carriers for topical administration of the compounds of the present invention include, but are not limited to, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyoxyethylene, polyoxypropylene compounds, emulsifying wax and water. Alternatively, the pharmaceutical compositions may be formulated in a suitable lotion or cream composition containing the active ingredients suspended or dissolved in one or more pharmaceutically acceptable carriers. Suitable carriers include, but are not limited to, mineral oil, sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl esters of wax, cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.
Pro oční použiti mohou být farmaceutické prostředky upraveny jako mikronizované suspenze v izotonickém sterilním solném roztoku s upraveným pH nebo s výhodou roztoky v izotonickém, sterilním solném roztoku s upraveným pH, buď s nebo bez konzervačních látek, jako je benzylalkoniumchlorid. Alternativně mohou být pro oční použití farmaceutické prostředky upraveny do formy mastí, jako je vazelína.For ophthalmic use, the pharmaceutical compositions may be formulated as micronized suspensions in isotonic, pH adjusted sterile saline, or preferably solutions in isotonic, pH adjusted sterile saline, either with or without preservatives such as benzylalkonium chloride. Alternatively, for ophthalmic use, the pharmaceutical compositions may be formulated in an ointment such as petrolatum.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány pomocí aerosolu pro nosní použití nebo inhalačně. Takové prostředky se připraví podle známých postupů pro přípravu farmaceutických prostředků a mohou se připravit jako roztoky v solance, za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních látek, látek podporujících absorpci pro zvýšení biologické využitelnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo běžných solubilizujících nebo dispergujících činidel.The pharmaceutical compositions of the present invention may be administered by aerosol for nasal use or by inhalation. Such compositions are prepared according to known procedures for preparing pharmaceutical compositions and may be prepared as saline solutions using benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption enhancers to enhance bioavailability, fluorocarbons and / or conventional solubilizing or dispersing agents.
Množství sloučeniny a neurotrofního faktoru, které může být smíseno s nosičem za vzniku jednotlivé dávkovači formy, se bude měnit v závislosti na léčeném pacientovi, způsobu podávání. Dvě aktivní složky farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu působí synergicky pro stimulaci obnovy neuritů. Proto množství neurotrofního faktoru v těchto prostředcích bude nižší než množství potřebné pro monoterapii za použití pouze tohoto faktoru. S výhodou se prostředek připraví tak, že se může podávat dávka 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den sloučeniny a dávka 0,01 až 100 pg/kg tělesné hmotnosti/den neurotrofního faktoru pacientovi, který se léčí těmito prostředky.The amount of compound and neurotrophic factor that can be mixed with the carrier to produce a single dosage form will vary depending upon the host treated, the mode of administration. The two active ingredients of the pharmaceutical compositions of the present invention act synergistically to stimulate neurite recovery. Therefore, the amount of neurotrophic factor in these compositions will be less than the amount required for monotherapy using only that factor. Preferably, the composition is prepared so that a dose of 0.01 to 100 mg / kg body weight / day of the compound and a dose of 0.01 to 100 µg / kg body weight / day of the neurotrophic factor can be administered to a patient being treated with the compositions.
Je třeba také poznamenat, že specifická dávka a léčebný režim pro konkrétního pacienta bude záviset na mnoha faktorech, včetně aktivity specifické použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, dietě, době podávání, rychlosti vylučování, kombinaci s jinými léky a rozhodnutí lékaře a závažnosti konkrétního léčeného onemocnění. Množství aktivní složky bude také záviset na sloučenině a neurotrofním faktoru použitém vprostředku.It should also be noted that the specific dose and treatment regimen for a particular patient will depend on many factors, including the activity of the specific compound employed, age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, elimination rate, combination with other drugs and the physician's decision and the severity of the particular disease being treated. The amount of active ingredient will also depend on the compound and neurotrophic factor used in the composition.
-8CZ 296058 B6-8EN 296058 B6
Podle dalšího provedení se vynálezu týká použití výše uvedených sloučenin, popřípadě v kombinaci s nervovým růstovým faktorem nebo/a farmaceuticky přijatelným nosičem, k přípravě léčiva pro stimulaci růstu neuritů.In another embodiment, the invention relates to the use of the above compounds, optionally in combination with a nerve growth factor and / or a pharmaceutically acceptable carrier, for the preparation of a medicament for stimulating neurite outgrowth.
Vynález rovněž poskytuje způsob stimulace obnovy neuritů u pacientů a dosáhne se jej podáváním farmaceutického prostředku obsahujícího jakoukoliv sloučeninu popsanou výše a farmaceuticky přijatelný nosič pacientovi. Množství sloučeniny použité v těchto způsobech se pohybuje mezi 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Způsob lze použít pro stimulaci růstu nervu ex vivo. Při tomto způsobu se sloučeniny popsané výše mohou aplikovat přímo na nervové buňky v médiu. Tento způsob je vhodný pro regeneraci nervu ex vivo. Způsob stimulace obnovy neuritu může alternativně zahrnovat další krok léčby pacienta nebo ex vivo nervových buněk v médiu s neurotrofním faktorem, jako jsou faktory obsažené ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu uvedených výše. Toto zahrnuje podávání sloučeniny a neurotrofního činidla v jednotné dávkovači formě nebo v oddělených, mnohočetných dávkovačích formách podávaných pacientovi. Pokud se použijí oddělené dávkovači formy, mohou se podávat současně, za sebou nebo se zpožděním menším než 5 hodin.The invention also provides a method of stimulating neurite outgrowth in a patient and is achieved by administering to the patient a pharmaceutical composition comprising any of the compounds described above and a pharmaceutically acceptable carrier. The amount of compound used in these methods ranges from 0.01 to 100 mg / kg body weight / day. The method can be used to stimulate nerve growth ex vivo. In this method, the compounds described above can be applied directly to nerve cells in the medium. This method is suitable for ex vivo nerve regeneration. The method of stimulating neurite recovery may alternatively comprise the additional step of treating a patient or ex vivo nerve cells in a medium with a neurotrophic factor, such as the factors contained in the pharmaceutical compositions of the present invention mentioned above. This includes administering the compound and the neurotrophic agent in a single dosage form or in separate, multiple dosage forms administered to a patient. Where separate dosage forms are used, they may be administered simultaneously, sequentially or with a delay of less than 5 hours.
Prostředky podle předkládaného vynálezu, včetně výše uvedených způsobů, mohou být použity pro léčbu poškození nervů způsobeného mnoha onemocněními a fyzickými traumaty. Patří mezi ně Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, ALS, mnohačetná skleróza, mrtvice nebo ischemie spojená s mrtvicí, nervová paropatie, jiná nervová degenerativní onemocnění, motorická nervová onemocnění, sciatické poškození, periferní neuropatie, zvláště neuropatie související s cukrovkou, zranění míchy a poškození obličejového nervu, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.The compositions of the present invention, including the above methods, can be used to treat nerve damage caused by many diseases and physical traumas. These include Alzheimer's disease, Parkinson's disease, ALS, multiple sclerosis, stroke or stroke-related ischemia, nerve paropathy, other nerve degenerative diseases, motor nerve diseases, sciatic damage, peripheral neuropathy, particularly diabetes-related neuropathy, spinal cord injury and facial damage nerve, but the invention is not limited to these examples.
Aby mohl být předkládaný vynález lépe pochopen, jsou přiloženy následující příklady. Je třeba poznamenat, že tyto příklady jsou pouze ilustrativní a v žádném ohledu nemohou předkládaný vynález omezovat.In order that the present invention may be better understood, the following examples are set forth. It should be noted that these examples are illustrative only and in no way limit the present invention.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Obecné způsobyGeneral ways
Spektra protonové nukleární magnetické rezonance ('H NMR) se měřila při 500 MHz na přístroji Bruker AMX 500. Chemické posuny jsou zaznamenány v dílech milionů (δ) vzhledem k Me4 Si (δ 0,0). Analytická vysokotlaká kapalinová chromatografíe se prováděla buď na přístroji Waters 600E nebo na kapalinovém chromatografu Hewlett Packard 1050.Proton nuclear magnetic resonance (1 H NMR) spectra were measured at 500 MHz on a Bruker AMX 500 instrument. Chemical shifts are reported in parts per million (δ) relative to Me4 Si (δ 0.0). Analytical HPLC was performed on either a Waters 600E or a Hewlett Packard 1050 liquid chromatograph.
Příklad 1 l,5-Di(pyridin-4-yl)-pent-l,4-ďien-3-on (Sloučenina 1)Example 1 1,5-Di (pyridin-4-yl) -pent-1,4-dien-3-one (Compound 1)
K roztoku 1,3-acetondikarboxylové kyseliny (21,Og, 0,144 mmol) v absolutním ethanolu (200 ml) se přikape 4-pyridinkarboxyaldehyd (30,8 g, 0,288 mmol). Během přidávání se uvolňuje plyn. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs reaguje s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a zahřívá se na 80 °C přičemž se pomalu tvoří žlutá sraženina. Přidá se dalších 500 ml ethanolu a umožní se tak míchání suspenze. Po 1 hodině při 80 °C se sraženina odfiltruje, promyje se ethanolem a suší se ve vakuu za získání požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky. Vzniklý dihydrochlorid se rekrystalizuje z dichlormethanu za vzniku čisté sloučeniny 1.To a solution of 1,3-acetondicarboxylic acid (21.0 g, 0.144 mmol) in absolute ethanol (200 mL) was added dropwise 4-pyridinecarboxyaldehyde (30.8 g, 0.288 mmol). Gas is released during the addition. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was treated with concentrated hydrochloric acid (100 mL) and heated to 80 ° C, slowly forming a yellow precipitate. An additional 500 mL of ethanol was added to allow stirring of the suspension. After 1 hour at 80 ° C, the precipitate was filtered off, washed with ethanol and dried under vacuum to give the desired product as a yellow solid. The resulting dihydrochloride is recrystallized from dichloromethane to give pure compound 1.
-9CZ 296058 B6-9EN 296058 B6
Příklad 2 l,5-Di(pyridin-4-yl)-pentan-3-on (Sloučenina 2)Example 2 1,5-Di (pyridin-4-yl) -pentan-3-one (Compound 2)
K suspenzi sloučeniny 1 (21,3 g, 67,4 mmol) v 1,4-dioxanu (40 ml se přidá triethylamin (48,1 ml, 0,346 mol), kyselina mravenčí (6,54 ml, 0,146 mol) a 10% palladium na uhlí (0,7 g) a vzniklá směs se zahřívá k varu. Po 1 hodině míchání za varu se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Vzniklý zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methylenchlorid) za získáni požadované látky.To a suspension of Compound 1 (21.3 g, 67.4 mmol) in 1,4-dioxane (40 mL) was added triethylamine (48.1 mL, 0.346 mol), formic acid (6.54 mL, 0.146 mol), and 10 mL. % palladium on carbon (0.7 g) and the resulting mixture was heated to boiling After stirring at boiling for 1 hour, the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and evaporated in vacuo to give a residue which was purified by silica gel chromatography (eluting). 5% methanol / methylene chloride) to give the desired material.
Příklad 3 (4-Fluorbenzyl)-(3-(pyridin-4-yl)-l-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)propyl)amin (Sloučenina 3)Example 3 (4-Fluorobenzyl) - (3- (pyridin-4-yl) -1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) propyl) amine (Compound 3)
Do baňky opatřené Dean-Starkovou jímací nádobou se přidá sloučenina 2 (12,46 g, 51,91 mmol), 4-fluorbenzylamin (5,93 ml, 51,91 mmol) a benzen (50 ml) a vzniklá směs se zahřívá k varu. Když se získá 930 μΐ vody, reakční směs se ochladí a zahustí. Zbytek se převede do ethanolu (50 ml) a přidá se k suspenzi borhydridu sodného (2,96 g, 77,8 mmol) v ethanolu (50 ml) a směs se zahřívá na 80 °C a míchá 1 hodinu. Reakční směs se ochladí a odpaří. Zbytek se převede do vody, 6N kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 3,0. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem (dvakrát). pH vodné vrstvy se pomocí hydroxidu sodného upraví na bazické (pH 10) a produkt se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methylenchlorid) za získání sloučeniny 3.To a flask equipped with a Dean-Stark collection vessel was added compound 2 (12.46 g, 51.91 mmol), 4-fluorobenzylamine (5.93 mL, 51.91 mmol) and benzene (50 mL), and the resulting mixture was heated to boiling. When 930 μΐ of water is recovered, the reaction mixture is cooled and concentrated. The residue was taken up in ethanol (50 mL) and added to a suspension of sodium borohydride (2.96 g, 77.8 mmol) in ethanol (50 mL) and the mixture was heated to 80 ° C and stirred for 1 hour. The reaction mixture was cooled and evaporated. The residue was taken up in water, acidified to pH 3.0 with 6N hydrochloric acid. The aqueous layer was washed with ethyl acetate (twice). The pH of the aqueous layer was adjusted to basic with sodium hydroxide (pH 10) and the product was extracted twice with dichloromethane. The organic layers were combined, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (eluting with 5% methanol / methylene chloride) to afford compound 3.
Příklad 4 (S)-N-(4-Fluorbenzyl)-2-(N-methyl-N-terc.butylkarbamoyl)amino-3-fenyl-N-(3-(pyridin4-yl)-l-(2-(pyridin-A-yl)-ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 4)Example 4 (S) -N- (4-Fluorobenzyl) -2- (N-methyl-N-tert-butylcarbamoyl) amino-3-phenyl-N- (3- (pyridin-4-yl) -1- (2- ( pyridin-A-yl) -ethyl) propyl) propionamide (Compound 4)
K roztoku sloučeniny 3 (550 mg, 1,66 mmol) a (L)-BOC-N-methylfenylalaninu (700 mg, 2,5 mmol) v methylenchloridu (4,0 ml) obsahujícímu diizopropylethylamin (300 μΐ, 1,72 mmol) se přidá hydrochlorid (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (480 mg, 2,5 mmol) a reakční směs se nechá míchat 48 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a vodou. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methanolchlorid) za získání sloučeniny 4.To a solution of compound 3 (550 mg, 1.66 mmol) and (L) -BOC-N-methylphenylalanine (700 mg, 2.5 mmol) in methylene chloride (4.0 mL) containing diisopropylethylamine (300 μΐ, 1.72 mmol) (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (480 mg, 2.5 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to stir for 48 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water. The layers were separated and the aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated sodium bicarbonate solution, water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (eluting with 5% methanol / methanol chloride) to give compound 4.
Příklad 5 (S)-N-(4-Fluorbenzyl)-2-methylamino-3-fenyl-N-(3-(pyridin-4-yl)-l-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)-ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 5)Example 5 (S) -N- (4-Fluorobenzyl) -2-methylamino-3-phenyl-N- (3- (pyridin-4-yl) -1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) - ethyl) propyl) propionamide (Compound 5)
Sloučenina 4 se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a reaguje s kyselinou trifluoroctovou (4,0 ml). Po 1,5 hodině míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu. Zbytek se neutralizuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí se vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu za získání sloučeniny 5.Compound 4 was dissolved in methylene chloride (10 mL) and treated with trifluoroacetic acid (4.0 mL). After stirring at room temperature for 1.5 hours, the reaction mixture was evaporated in vacuo. The residue was neutralized with saturated potassium carbonate solution and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo to give compound 5.
- 10CZ 296058 B6- 10GB 296058 B6
Příklad 6 (S)-N-(4-Fluorbenzyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenylN-(3-(pyridin-4-yl)-l-(2-pyridin-4-yl)-ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 6)Example 6 (S) -N- (4-Fluorobenzyl) -2- (methyl- (2-oxo-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl) amino) -3-phenyl-N- (3- (pyridine- 4-yl) -1- (2-pyridin-4-yl) ethyl) propyl) propionamide (Compound 6)
K roztoku sloučeniny 5 (500 mg, 0,98 mmol) a 3,4,5-trimethoxybenzyolmravenčí kyseliny (294 mg, 1,22 mmol) v methylenchloridu (4,0 ml) obsahujícím N,N-dimethylformamid (0,4 ml) se přidá hydrochlorid (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (235 mg, 1,22 mmol) a reakční směs se míchá 24 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a vodou. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methylenchlorid) za získání požadovaného produktu. ’H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,48-8,44 (m), 8,38 (dd), 7,36-7,33 (m), 7,28-7,18 (m), 7,13-7,02 (m), 6,97-6,87 (m), 6,58 (d), 6,00 (dt), 5,81 (t), 4,97 (š, s), 4,81 (d), 4,23^1,16 (m), 3,93 (s), 3,90 (s), 3,85 (s), 3,76 (s), 3,59 (dd), 3,28 (dd), 3,20 (s), 3,15 (s), 3,04-2,96 (m), 3,02 (s), 3,01 (s), 2,94 (dd), 2,63 (dt), 2,53-2,37 (m), 1,92-1,78 (m), 1,72-1,62 5 (m), 1,52-1,42 (m).To a solution of compound 5 (500 mg, 0.98 mmol) and 3,4,5-trimethoxybenzyol formic acid (294 mg, 1.22 mmol) in methylene chloride (4.0 mL) containing N, N-dimethylformamide (0.4 mL) (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (235 mg, 1.22 mmol) was added and the reaction stirred for 24 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated sodium bicarbonate solution, water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residue is purified by silica gel chromatography (eluting with 5% methanol / methylene chloride) to give the desired product. 1 H NMR mixtures of rotamers (500 MHz, deuterochloroform) δ 8.48-8.44 (m), 8.38 (dd), 7.36-7.33 (m), 7.28-7.18 (m) ), 7.13-7.02 (m), 6.97-6.87 (m), 6.58 (d), 6.00 (dt), 5.81 (t), 4.97 (b) , s), 4.81 (d), 4.23 → 1.16 (m), 3.93 (s), 3.90 (s), 3.85 (s), 3.76 (s), 3.59 (dd), 3.28 (dd), 3.20 (s), 3.15 (s), 3.04-2.96 (m), 3.02 (s), 3.01 (s) s), 2.94 (dd), 2.63 (dt), 2.53-2.37 (m), 1.92-1.78 (m), 1.72-1.62 5 (m) , 1.52-1.42 (m).
Příklad 7 (S)-N-Benzyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N-(3pyridin-9-yl)-l-(2-pyridin-4—yl-ethyl)-propyl)propionamid (Sloučenina 7)Example 7 (S) -N-Benzyl-2- (methyl- (2-oxo-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl) amino) -3-phenyl-N- (3-pyridin-9-yl) - 1- (2-Pyridin-4-yl-ethyl) -propyl) -propionamide (Compound 7)
Sloučenina 7 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 3 až 6, ale 4-fluorbenzylamin se nahradí benzylaminem. ’H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,48 (dd), 8,53 (dd), 8,43 (dd) 8,35 (dd), 7,38 (d), 7,30-7,18 (m), 7,17-7,02 (m), 6,93 (s), 6,89 (d), 6,54 (d), 6,03 (dd), 5,86 (t), 5,08 (š, d), 4,88 (d), 4,32-4,18 (m), 3,95 (s), 3,89 (s), 3,86 (s), 3,73 (s), 3,63 (dd), 3,23-3,19 (m), 3,09 (dd), 3,05 (s), 3,03 (s), 2,97 (dd), 2,63 (dt), 2,57-2,37 (m), 2,24 (dt), 2,06 (m), 1,95-1,76 (m), 1,74-1,63 (m), 1,54-1,44 (m).Compound 7 was prepared according to the procedure described in Examples 3-6, but the 4-fluorobenzylamine was replaced with benzylamine. 1 H NMR mixtures of rotamers (500 MHz, deuterochloroform) δ 8.48 (dd), 8.53 (dd), 8.43 (dd) 8.35 (dd), 7.38 (d), 7.30- 7.18 (m), 7.17-7.02 (m), 6.93 (s), 6.89 (d), 6.54 (d), 6.03 (dd), 5.86 (s) t), 5.08 (w, d), 4.88 (d), 4.32-4.18 (m), 3.95 (s), 3.89 (s), 3.86 (s) 3.73 (s), 3.63 (dd), 3.23-3.19 (m), 3.09 (dd), 3.05 (s), 3.03 (s), 2.97 (dd), 2.63 (dt), 2.57-2.37 (m), 2.24 (dt), 2.06 (m), 1.95-1.76 (m), 1.74 -1.63 (m), 1.54-1.44 (m).
Příklad 8 (S)-N-(4-Chlorbenzyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenylN-(3-(pyridin-4—yl)-l-(2-(pyridin-4-yl)-ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 8)Example 8 (S) -N- (4-Chlorobenzyl) -2- (methyl- (2-oxo-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl) amino) -3-phenyl-N- (3- (pyridine- 4-yl) -1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) propyl) propionamide (Compound 8)
Sloučenina 8 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 3 až 6, ale nahrazením 4-fluorbenzylaminu 9-chlorbenzylaminem. *H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,49 (dt), 8,45 (dd), 8,40 (dd), 7,69 (d), 7,31-7,14 (m), 7,12 (s), 7,08-7,03 (m), 6,98 (s), 6,946,91 (m), 6,85 (d), 6,02 (dd), 5,79 (t), 4,99 (šd), 4,83 (d), 4,22-4,16 (m), 3,96 (m), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,81 (s), 3,78 (s), 3,61 (dd), 3,33 (dd), 3,21 (s), 3,17 (s), 3,04 (s), 3,03 (s), 3,03-3,00 (m), 2,95 (dd), 2,65 (dt), 2,56-2,40 (m), 2,28 (dt), 1,90-1,80 (m), 1,75-1,66 (m), 1,52-1,43 (m).Compound 8 was prepared according to the procedure described in Examples 3 to 6, but substituting 9-chlorobenzylamine for 4-fluorobenzylamine. 1 H NMR of rotamer mixtures (500 MHz, deuterochloroform) δ 8.49 (dt), 8.45 (dd), 8.40 (dd), 7.69 (d), 7.31-7.14 (m) 7.12 (s), 7.08-7.03 (m), 6.98 (s), 6.946.91 (m), 6.85 (d), 6.02 (dd), 5.79 (t), 4.99 (bd), 4.83 (d), 4.22-4.16 (m), 3.96 (m), 3.91 (s), 3.88 (s), 3.87 (s), 3.81 (s), 3.78 (s), 3.61 (dd), 3.33 (dd), 3.21 (s), 3.17 (s), 3 0.04 (s), 3.03 (s), 3.03-3.00 (m), 2.95 (dd), 2.65 (dt), 2.56-2.40 (m), 2 28 (dt), 1.90-1.80 (m), 1.75-1.66 (m), 1.52-1.43 (m).
Příklad 9 (S)-N-Benzyl-3-(4-chlorfenyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)N-(3-pyridin-4-yl)-l-(2-(pyridin-4-yl)-ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 9)Example 9 (S) -N-Benzyl-3- (4-chlorophenyl) -2- (methyl- (2-oxo-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl) amino) N- (3-pyridine- 4-yl) -1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) propyl) propionamide (Compound 9)
Sloučenina 9 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 3 až 6, ale nahrazením 4-fluorbenzylaminu benzylaminem a (L)-BOC-N-methylfenylaIaninu (L)-BOC-N-methyl-4-chlorfenylalaninem. ’Η-NMR směsi rotamerů (500 Mhz, deuterochloroform) δ 8,48 (dd), 8,45 15 (dt), 8,38 (dd), 7,32-6,87 (m), 6,58 (d), 5,94 (dd), 5,78 (t), 5,05 (šd), 4,83 (d), 4,26 (dd), 4,15 (m),Compound 9 was prepared according to the procedure described in Examples 3-6 but substituting 4-fluorobenzylamine with benzylamine and (L) -BOC-N-methylphenylalanine with (L) -BOC-N-methyl-4-chlorophenylalanine. 1 H-NMR mixtures of rotamers (500 MHz, deuterochloroform) δ 8.48 (dd), 8.45 15 (dt), 8.38 (dd), 7.32-6.87 (m), 6.58 ( d), 5.94 (dd), 5.78 (t), 5.05 (bd), 4.83 (d), 4.26 (dd), 4.15 (m),
-11 CZ 296058 B6-11 GB 296058 B6
3,97 (s), 3,89 (s), 3,87 (s), 3,75 (s), 3,57 (dd), 3,20 (s), 3,15 (s), 3,15-3,09 (m), 3,05-2,96 (m), 3,01 (s), 3,00 (s), 2,91 (dd), 2,65-2,38 (m), 2,26 (dt), 1,94-1,47 (m).3.97 (s), 3.89 (s), 3.87 (s), 3.75 (s), 3.57 (dd), 3.20 (s), 3.15 (s), 3 , 15-3.09 (m), 3.05-2.96 (m), 3.01 (s), 3.00 (s), 2.91 (dd), 2.65-2.38 (m) m), 2.26 (dt), 1.94-1.47 (m).
Příklad 10 (S)-2-l-Methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino-3-fenyl-N-fenylbutyl-N[(pyridin-9-yl)methyl]propionamid (Sloučenina 10)Example 10 (S) -2-1-Methyl- (2-oxo-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl) amino-3-phenyl-N-phenylbutyl-N [(pyridin-9-yl) methyl] Propionamide (Compound 10)
Sloučenina 10 se připraví podle postupu uvedeného v příkladech 3 až 6, náhradou 4-fluorbenzylaminu 4-fenylbutaminem a sloučeniny 2 4-pyridinkarboxaldehydem. 'H NMR směsi rotamerů (500 Mhz, deuterochloroform) δ 8,46 (dd), 8,42 (dd), 7,30-7,23 (m), 7,18-7,11 (m), 7,11 (s), 7,10 (s), 6,90 (d), 6,77 (d), 5,88 (t), 5,60 (dd), 4,85 (d), 4,50 (d), 4,28 (dd), 3,93 (s), 3,83 (s), 3,81 (s), 3,80 (s), 3,65-3,50 (m), 3,37 (m), 3,20-3,15 (m), 3,08-3,06 (m), 3,06 (s), 3,05 (s), 2,92 (dd), 2,60 (m), 2,54 (m), 1,60-1,48 (m), 1,38-1,28 (m).Compound 10 was prepared according to the procedure of Examples 3-6, substituting 4-phenylbutamine for 4-fluorobenzylamine and Compound 2 for 4-pyridinecarboxaldehyde. 1 H NMR mixtures of rotamers (500 MHz, deuterochloroform) δ 8.46 (dd), 8.42 (dd), 7.30-7.23 (m), 7.18-7.11 (m), 7, 11 (s), 7.10 (s), 6.90 (d), 6.77 (d), 5.88 (t), 5.60 (dd), 4.85 (d), 4.50 (d), 4.28 (dd), 3.93 (s), 3.83 (s), 3.81 (s), 3.80 (s), 3.65-3.50 (m), 3.37 (m), 3.20-3.15 (m), 3.08-3.06 (m), 3.06 (s), 3.05 (s), 2.92 (dd), 2.60 (m), 2.54 (m), 1.60-1.48 (m), 1.38-1.28 (m).
Příklad 11 l,7-Di(pyridin-4-yl)-heptan-4-on (Sloučenina 11)Example 11 1,7-Di (pyridin-4-yl) -heptan-4-one (Compound 11)
K roztoku l,7-di(pyridin-4-yl)-heptan-4-olu (4,1 g, 15,2 mmol) vmethylenchloridu (50 ml) se při 0 °C přidá bromid draselný (180 mg) a 2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyloxylový, volný zbytek (71 mg). Vzniklá směs se přikape k roztoku hydrogenuhličitanu sodného (510 mg) v chlornanu sodném (65 ml). Po dokončení přidávání se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Směs se zředí ethylacetátem a vodou. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografíe na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methylenchlorid) za získání sloučeniny 11.To a solution of 1,7-di (pyridin-4-yl) -heptan-4-ol (4.1 g, 15.2 mmol) in methylene chloride (50 mL) was added potassium bromide (180 mg) at 0 ° C and 2 mL. 2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy, free residue (71 mg). The resulting mixture was added dropwise to a solution of sodium bicarbonate (510 mg) in sodium hypochlorite (65 mL). After the addition was complete, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. The mixture was diluted with ethyl acetate and water. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (eluting with 5% methanol / methylene chloride) to afford compound 11.
Příklad 12 (S)-N-Benzyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N-(4(pyridin-4-yl)-l-(3-(pyridin-4-yl)propyl)butyl)propionamid (Sloučenina 12)Example 12 (S) -N-Benzyl-2- (methyl- (2-oxo-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl) amino) -3-phenyl-N- (4 (pyridin-4-yl)) 1- (3- (Pyridin-4-yl) propyl) butyl) propionamide (Compound 12)
Sloučenina 12 se připraví podle postupu uvedeného v příkladech 3 až 6, náhradou 9-fluorbenzylaminu benzylaminem a sloučeniny 2 sloučeninou 11. ’H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,43-8,37 (m), 8,30 (m), 8,16 (m), 7,53-7,45 (m), 7,34 (m), 7,32 (m), 7,26-7,22 (m), 7,19-7,07 (m), 7,00-6,83 (m), 5,89 (dd), 5,72 (t), 4,90 (d), 4,72 (d) 4,10 (d), 4,00 (d), 3,93 (s), 3,91 (s), 3,85 (s), 3,74 (s), 3,52 (dd), 3,16-3,10 (m), 3,04 (s), 2,99 (dd), 2,93 (s), 2,84 (dd), 2,67-2,38 (m), 2,30 (m), 2,22 (m), 1,63-1,12 (m), 0,94 (m).Compound 12 was prepared according to the procedure in Examples 3-6, substituting benzylamine for 9-fluorobenzylamine and Compound 2 for Compound 11. 1 H NMR of rotamers (500 MHz, deuterochloroform) δ 8.43-8.37 (m), 8.30 (m), 8.16 (m), 7.53-7.45 (m), 7.34 (m), 7.32 (m), 7.26-7.22 (m), 7.19 -7.07 (m), 7.00-6.83 (m), 5.89 (dd), 5.72 (t), 4.90 (d), 4.72 (d) 4.10 ( d), 4.00 (d), 3.93 (s), 3.91 (s), 3.85 (s), 3.74 (s), 3.52 (dd), 3.16-3 10 (m), 3.04 (s), 2.99 (dd), 2.93 (s), 2.84 (dd), 2.67-2.38 (m), 2.30 (m) 2.22 (m), 1.63-1.12 (m), 0.94 (m).
Příklad 13Example 13
Methyl-(3-pyridin-4-yl)-l-(2-(pyridin-4-yl)-ethyl)propyl)amin (Sloučenina 13)Methyl- (3-pyridin-4-yl) -1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) propyl) amine (Compound 13)
K suspenzi hydrochloridu methylaminu (1,7 g, 25,4 mmol) a octanu sodného (2,5 g, 30,48 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá roztok sloučeniny 2 (1,21 g, 5,08 mmol) v methanolu (5 ml). Vzniklá směs reaguje s roztokem kyanoborohydridu sodného (370 mg, 6,09 mmol) v methanolu (5 ml) a zahřívá se na 80 °C. Po 1 hodině při 80 °C se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Zbytek se převede do dichlormethanu a 2N hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu za získání sloučeniny 13.To a suspension of methylamine hydrochloride (1.7 g, 25.4 mmol) and sodium acetate (2.5 g, 30.48 mmol) in methanol (20 mL) was added a solution of compound 2 (1.21 g, 5.08 mmol). ) in methanol (5 mL). The resulting mixture was treated with a solution of sodium cyanoborohydride (370 mg, 6.09 mmol) in methanol (5 mL) and heated to 80 ° C. After 1 hour at 80 ° C, the reaction mixture was cooled to room temperature and evaporated in vacuo. The residue was taken up in dichloromethane and 2N sodium hydroxide. The layers were separated and the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo to give compound 13.
- 12 CZ 296058 B6- 12 GB 296058 B6
Příklad 14 (S)-N-Methyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)-amino)-3-fenyl-N(pyridin-4-yl)-l-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 14)Example 14 (S) -N-Methyl-2- (methyl- (2-oxo-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl) amino) -3-phenyl-N (pyridin-4-yl) - 1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) propyl) propionamide (Compound 14)
Sloučenina 14 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 4 až 6, náhradou sloučeniny 3 sloučeninou 13. 'H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,50-8,46 (m), 8,37 (d), 7,32-7,26 (m), 7,21-7,16 (m), 7,10-7,06 (m), 6,97 (dd), 6,93 (d), 5,93 (d), 5,54 (t), 4,72 (š,s), 4,17 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,84 (s), 3,82 (s), 3,51 (dd), 3,38 (dd), 3,29 (s), 3,11 (dd). 3,06 (s), 3,00 (s), 2,97 (dd), 2,86 (s), 2,82 (s), 2,49 (m), 2,37-2,23 (m), 2,17-1,98 (m), 1,85-1,55 (m).Compound 14 was prepared according to the procedure described in Examples 4-6, substituting Compound 13 for Compound 3. 1 H NMR of rotamer mixture (500 MHz, deuterochloroform) δ 8.50-8.46 (m), 8.37 (d), 7 , 32-7.26 (m), 7.21-7.16 (m), 7.10-7.06 (m), 6.97 (dd), 6.93 (d), 5.93 ( d), 5.54 (t), 4.72 (w, s), 4.17 (m), 3.94 (s), 3.92 (s), 3.84 (s), 3.82 (s), 3.51 (dd), 3.38 (dd), 3.29 (s), 3.11 (dd). 3.06 (s), 3.00 (s), 2.97 (dd), 2.86 (s), 2.82 (s), 2.49 (m), 2.37-2.23 (s) m), 2.17-1.98 (m), 1.85-1.55 (m).
Příklad 15 (S)-N-Methyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N-(4(pyridin-4-yl)-l-(3-(pyridin-4-yl)-propyl)butyl)propionamid (Sloučenina 15)Example 15 (S) -N-Methyl-2- (methyl- (2-oxo-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl) amino) -3-phenyl-N- (4 (pyridin-4-yl)) 1- (3- (Pyridin-4-yl) -propyl) butyl) propionamide (Compound 15)
Sloučenina 15 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 13 a 14, náhradou sloučeniny 2 sloučeninou 11. ’H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,44-8,38 (m), 8,37-8,30 (m), 7,50-7,43 (m), 7,38-7,08 (m), 7,04 (s), 7,03-6,98 (m), 6,90-6,86 (m), 5,83 (dd), 5,74 (t), 4,75 (t), 4,65 (m), 3,94-3,93 (m), 3,92 (s), 3,90 (s), 3,84 (s), 3,83 (s), 3,44 (dd), 3,32 (dd), 3,20 15 (s), 3,01 (dd), 2,95 (s), 2,91 (s), 2,87 (dd), 2,59 (s), 2,58-2,37, (m), 1,68-1,00 (m).Compound 15 was prepared according to the procedure described in Examples 13 and 14, substituting Compound 11 for Compound 2. 1 H NMR of a mixture of rotamers (500 MHz, deuterochloroform) δ 8.44-8.38 (m), 8.37-8.30 ( m), 7.50-7.43 (m), 7.38-7.08 (m), 7.04 (s), 7.03-6.98 (m), 6.90-6.86 (m), 5.83 (dd), 5.74 (t), 4.75 (t), 4.65 (m), 3.94-3.93 (m), 3.92 (s), 3.90 (s), 3.84 (s), 3.83 (s), 3.44 (dd), 3.32 (dd), 3.20 15 (s), 3.01 (dd), 2.95 (s), 2.91 (s), 2.87 (dd), 2.59 (s), 2.58-2.37, (m), 1.68-1.00 (m) .
Příklad 16Example 16
Benzyl-(3-(pyridin-4—yl)-l-(2-pyridin-4-yl)ethyl)propyl)amid kyseliny (S)-4-methyl-2(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)pentanové (Sloučenina 16)(S) -4-Methyl-2 (methyl- (2-oxo-2- (2-methylpyridin-4-yl) -1- (2-pyridin-4-yl) ethyl) propyl) amide benzyl amide 3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl) amino) pentanoic (Compound 16)
Sloučenina 16 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 3 až 6, náhradou 4-fluorbenzylaminu benzylaminem a (LJ-BOC-N-methylfenylalaninu (S)-BOC-N-methylleucinem.Compound 16 was prepared according to the procedure described in Examples 3-6, substituting 4-fluorobenzylamine with benzylamine and (LJ-BOC-N-methylphenylalanine (S) -BOC-N-methylleucine).
Příklad 17Example 17
4-Fluorbenzyl-(3-pyridin-4-yl-1 -(2-pyridin-4-ylethyl)propyl)amid kyseliny (S)-4-methyl-2(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)pentanové (Sloučeniny 17)(S) -4-Methyl-2 (methyl- (2-oxo-2- (3, 4-methylpyridine-4-yl-propyl) -1- (2-pyridin-4-yl-ethyl) -propyl) -amide) 4,5-trimethoxyphenyl) acetyl) amino) pentanoic (Compounds 17)
Sloučenina 17 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 4 až 6, náhradou (L)-Boc-Nmethylfenylalaminu (S)-Boc-N-methylleucinem. 'H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,48 (m), 8,45 (d), 7,32 (m), 7,18 (s), 7,12 (s), 7,09-6,92 (m), 6,84 (d), 5,72 (dd), 5,48 (dd), 4,99 (š d), 4,68 (d), 4,42 (d), 4,36 (d), 4,29 (m), 3,94 (s), 3,91 (s), 3,87 (s), 3,83 (s), 2,96 (s), 2,92 (s), 2,69 (dt), 2,62-2,55 (m), 2,52-2,44 (m), 2,12-1,73 (m), 1,63-1,57 (m), 1,481,39 (m), 1,23 (m), 1,03 (t), 0,90 (d), 0,69 (d).Compound 17 was prepared according to the procedure described in Examples 4-6, substituting (S) -Boc-N-methylphenylalamine with (S) -Boc-N-methylleucine. 1 H NMR mixtures of rotamers (500 MHz, deuterochloroform) δ 8.48 (m), 8.45 (d), 7.32 (m), 7.18 (s), 7.12 (s), 7.09 -6.92 (m), 6.84 (d), 5.72 (dd), 5.48 (dd), 4.99 (wd), 4.68 (d), 4.42 (d) 4.36 (d), 4.29 (m), 3.94 (s), 3.91 (s), 3.87 (s), 3.83 (s), 2.96 (s), 2.92 (s), 2.69 (dt), 2.62-2.55 (m), 2.52-2.44 (m), 2.12-1.73 (m), 1.63 -1.57 (m), 1.471.39 (m), 1.23 (m), 1.03 (t), 0.90 (d), 0.69 (d).
Příklad 18Example 18
4-Chlorbenzyl(3-pyridin-4-yl-l-(2-pyridin-4-ylethyl)propyl)amid kyseliny (S)-4-methyl-2(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)pentanové (Sloučenina 18)(S) -4-Methyl-2 (methyl- (2-oxo-2- (3,4-dimethyl-2-oxo-2- (3,4-dimethylpyridine-4-yl-ethyl) -propyl) -propyl) -amide; (5-trimethoxyphenyl) acetyl) amino) pentanoic acid (Compound 18)
Sloučenina 18 se připraví podle postupu uvedeného v příkladech 3 až 6, záměnou 4-fluorbenzylaminu za 4—chlorbenzylamin a (L)-Boc-N-methylfenylalaninu za (S)-Boc-N-methylleucin. 'H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,50 (m), 8,47 (d), 7,38 (d), 7,30-7,26Compound 18 was prepared according to the procedure in Examples 3-6, substituting 4-chlorobenzylamine for 4-chlorobenzylamine and (L) -Boc-N-methylphenylalanine for (S) -Boc-N-methylleucine. 1 H NMR mixtures of rotamers (500 MHz, deuterochloroform) δ 8.50 (m), 8.47 (d), 7.38 (d), 7.30-7.26
- 13CZ 296058 B6 (m), 7,19 (s), 7,13 (s), 7,10 (d), 7,04 (d), 6,98 (d), 6,84 (d), 5,73 (dd), 5,47 (dd), 5,03 (š d), 4,69 (d), 4,42 (d), 4,36 (d), 4,31 (m), 3,95 (s), 3,93 (s), 3,88 (s), 3,84 (s), 2,97 (s), 2,94 (s), 2,70 (dt), 2,63-2,43 (m), 2,12-1,56 (m), 1,48-1,40 (m), 1,25 (m), 1,04 (t), 0,91 (d), 0,70 (d).- 13GB 296058 B6 (m), 7.19 (s), 7.13 (s), 7.10 (d), 7.04 (d), 6.98 (d), 6.84 (d), 5.73 (dd), 5.47 (dd), 5.03 (bd), 4.69 (d), 4.42 (d), 4.36 (d), 4.31 (m), 3.95 (s), 3.93 (s), 3.88 (s), 3.84 (s), 2.97 (s), 2.94 (s), 2.70 (dt), 2 63-2.43 (m), 2.12-1.56 (m), 1.48-1.40 (m), 1.25 (m), 1.04 (t), 0.91 (m) 0.70 (d).
Příklad 19 (S)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-chlorfenyl)-2-(methyl)-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-N-(3-pyridin 30 4-yl-l-(2-pyridin-4-yl-ethyl)propyl)propinamid (Sloučenina 19)Example 19 (S) -N- (4-Fluorobenzyl) -3- (4-chlorophenyl) -2- (methyl) - (2-oxo-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl) amino) -N - (3-Pyridin-4-yl-1- (2-pyridin-4-yl-ethyl) propyl) propinamide (Compound 19)
Sloučenina 19 se připraví podle postupů z příkladů 4 až 6, nahrazením (L)-Hoc-N-methylfenylalaninu (L)-Boc-N-methyl-4-chlorfenylalanin. ’H NMR jako směs rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,49-8,41 (m), 7,34 (s), 7,28-7,20 (m), 7,10-6,90 (m), 6,64 (d), 5,92 (dd), 5,74 (t), 4,95 (šd), 4,74 (d), 4,24-4,13 (m), 3,94 (s), 3,90 (s), 3,86 (s), 3,77 (s), 3,54 (dd), 3,23-3,17 (m), 2,99 (s), 2,98 (s), 2,90 (d), 2,63 (dt), 2,59-2,37 (m), 2,28 (dt), 1,94-1,70 (m), 1,57-1,47 (m).Compound 19 was prepared according to the procedures of Examples 4-6, substituting (L) -Hoc-N-methylphenylalanine for (L) -Boc-N-methyl-4-chlorophenylalanine. 1 H NMR as a mixture of rotamers (500 MHz, deuterochloroform) δ 8.49-8.41 (m), 7.34 (s), 7.28-7.20 (m), 7.10-6.90 ( m), 6.64 (d), 5.92 (dd), 5.74 (t), 4.95 (bd), 4.74 (d), 4.24-4.13 (m), 3 94 (s), 3.90 (s), 3.86 (s), 3.77 (s), 3.54 (dd), 3.23-3.17 (m), 2.99 (s) ), 2.98 (s), 2.90 (d), 2.63 (dt), 2.59-2.37 (m), 2.28 (dt), 1.94-1.70 (m) 1.57-1.47 (m).
Příklad 20 (4-Chlorbenzyl)-(3-imidazol—yl-propyl)amin (Sloučenina 20)Example 20 (4-Chlorobenzyl) - (3-imidazol-yl-propyl) -amine (Compound 20)
K roztoku l-(3-amino-propyl)imidazolu (2,1 g, 16,8 mmol), diizopropylethylaminu (3,5 ml, 20,0 mmol) a 4-N,N-dimethyl-aminpyridinu (200 mg, 1,7 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se při 0 °C přikape 4-chlorbenzoylchlorid (2,1 ml, 16,8 mmol). Reakční směs se potom nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 5 hodinách se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje se IN roztokem hydroxidu sodného, solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu za získání bílé pevné látky. Tato látka se promyje diethyletherem za získání N-(3-imidazol-l-yl-propyl)-4-chlorbenzamidu. K suspenzi výše uvedeného amidu (1,58 g, 6,0 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se pomalu přidá lithiumaluminumhydrod (456 mg, 12,0 mmol) přičemž probíhá exotermní reakce. Směs se zahřeje na 80°C, míchá se 1 hodinu, ochladí se na 0 °C a rozloží se přidáním vody (0,5 mol), 15% roztoku hydroxidu sodného (0,5 ml) a dalších 1,5 ml vody. Reakční směs se zředí ethylacetátem, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu za získání sloučeniny 20.To a solution of 1- (3-amino-propyl) imidazole (2.1 g, 16.8 mmol), diisopropylethylamine (3.5 mL, 20.0 mmol) and 4-N, N-dimethylaminopyridine (200 mg, 1.7 mmol) in methylene chloride (15 mL) was added dropwise 4-chlorobenzoyl chloride (2.1 mL, 16.8 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was then allowed to warm to room temperature. After 5 hours, the reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed with 1N sodium hydroxide solution, brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo to give a white solid. This material was washed with diethyl ether to give N- (3-imidazol-1-yl-propyl) -4-chlorobenzamide. To a suspension of the above amide (1.58 g, 6.0 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) was slowly added lithium aluminum hydride (456 mg, 12.0 mmol) while an exothermic reaction was occurring. The mixture was warmed to 80 ° C, stirred for 1 hour, cooled to 0 ° C and quenched by the addition of water (0.5 mol), 15% sodium hydroxide solution (0.5 mL) and another 1.5 mL of water. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo to give compound 20.
Příklad 21 (S)-N-(4-Chlorbenzyl)-N-(3-imidazol-1 -yl-propyl)-2(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino-3-fenylpropionamid (Sloučenina 21)Example 21 (S) -N- (4-Chlorobenzyl) -N- (3-imidazol-1-yl-propyl) -2 (methyl- (2-oxo-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl)) amino-3-phenylpropionamide (Compound 21)
Sloučenina 21 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 4 až 6, náhradou sloučeniny 3 sloučeninou 20. ’H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,48 (m), 7,44 (šs), 7,37 (šs), 7,30-7,16 (m), 7,10-7,02 (m), 6,95 (d), 6,83 (m), 5,78 (t), 5,72 (t), 4,77 (d), 4,57 (d), 4,26 (dd), 3,94 (s), 3,93 (s), 3,88-3,77 (m), 3,80 (s), 3,48 (dt), 3,42-3,33 (m), 3,10-3,14 (m), 3,13 (s), 3,12 (s) 3,13-2,97 (m), 2,89 (t), 2,80 (m), 2,74 (t), 2,65 (m), 2,08-1,98 (m), 1,90 (m), 1,801,60 (m).Compound 21 was prepared according to the procedure described in Examples 4-6, substituting compound 20 for compound 3. 1 H NMR of a mixture of rotamers (500 MHz, deuterochloroform) δ 8.48 (m), 7.44 (bs), 7.37 (bs) ), 7.30-7.16 (m), 7.10-7.02 (m), 6.95 (d), 6.83 (m), 5.78 (t), 5.72 (t) ), 4.77 (d), 4.57 (d), 4.26 (dd), 3.94 (s), 3.93 (s), 3.88-3.77 (m), 3, 80 (s), 3.48 (dt), 3.42-3.33 (m), 3.10-3.14 (m), 3.13 (s), 3.12 (s) 3.13 -2.97 (m), 2.89 (t), 2.80 (m), 2.74 (t), 2.65 (m), 2.08-1.98 (m), 1.90 (m), 1,801.60 (m).
Příklad 22Example 22
N-( 1 H-Imidazol-2-yl-methyl)-N-( l-fenethyl-3-fenylpropyl)amin (Sloučenina 22)N- (1H-Imidazol-2-ylmethyl) -N- (1-phenethyl-3-phenylpropyl) amine (Compound 22)
K. roztoku 1,5 difenylpentan-3-onu (5,26 g, 22,1 mmol), octanu amonného (8,52g, 110,5 mmol) a octanu sodného (9,06 g, 110,5 mmol) v methanolu (80 ml) se přidá roztok kyanoborohydridu sodného (1,67 g, 26,52 mmol) v methanolu (20 ml) a reakční směs se zahřívá k varu. Po 30 miTo a solution of 1,5-diphenylpentan-3-one (5.26 g, 22.1 mmol), ammonium acetate (8.52 g, 110.5 mmol) and sodium acetate (9.06 g, 110.5 mmol) in methanol (80 mL) was added a solution of sodium cyanoborohydride (1.67 g, 26.52 mmol) in methanol (20 mL) and the reaction mixture was heated to reflux. After 30 mi
-14CZ 296058 B6 nutách zahřívání k varu se reakční směs ochladí a odpaří se do sucha. Zbytek se extrahuje mezi dichlormethan a 2N roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluce směsí 2-5 % methanol/methylenchlorid) za získání N-(lfenethyl-3-fenylpropyl)aminu. K roztoku výše uvedeného aminu (2,1 g, 8,82 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidá 2-imidazol-karboxaldehyd (813 mg, 8,47 mmol) a reakční směs se zahřívá na 50 °C. Po 2 hodinách míchání vzniklý homogenní roztok reaguje s borhydridem sodným (400 mg, 10,58 mmol) a nechá se míchat přes noc. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se extrahuje mezi dichlormethan a 2N roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Po chromatografii zbytku na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methylenchlorid) se získá sloučenina 22.The reaction mixture was cooled and evaporated to dryness. The residue was partitioned between dichloromethane and 2N sodium hydroxide solution. The organic layer was separated, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (eluting with 2-5% methanol / methylene chloride) to give N- (1-phenethyl-3-phenylpropyl) amine. To a solution of the above amine (2.1 g, 8.82 mmol) in ethanol (50 mL) was added 2-imidazole-carboxaldehyde (813 mg, 8.47 mmol) and the reaction mixture was heated to 50 ° C. After stirring for 2 hours, the resulting homogeneous solution was treated with sodium borohydride (400 mg, 10.58 mmol) and allowed to stir overnight. The reaction mixture was evaporated to dryness and the residue was partitioned between dichloromethane and 2N sodium hydroxide solution. The organic layer was separated, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. Chromatography of the residue on silica gel (eluting with 5% methanol / methylene chloride) affords compound 22.
Příklad 23 (S)-N-( 1 H-Imidazol-2-yl-methyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-N-(l-fenethyl-3-fenylpropyl)-3-fenylpropionamid (Sloučenina 23)Example 23 (S) -N- (1H-Imidazol-2-ylmethyl) -2- (methyl- (2-oxo-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl) amino) -N- ( 1-Phenethyl-3-phenylpropyl) -3-phenylpropionamide (Compound 23)
Sloučenina 23 se připraví podle postupu z příkladů 4 až 6, náhradou sloučeniny 3 za sloučeninu 22. ’H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 7,40-7,00 (m), 6,95-6,87 (m), 5,95 (t), 5,69 (t), 4,66 (d), 4,46 (d), 4,12 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,82 (s), 3,81 (s), 3,80 (s), 3,47 (s), 3,43 (dd), 3,34 (dd), 3,22 (s), 3,15 (s), 3,03 (dd), 3,00 (s), 2,60 (dt), 2,45-2,22 (m), 1,80-1,78 (m).Compound 23 was prepared according to the procedure in Examples 4-6, substituting compound 22 for compound 22. 1 H NMR of rotamer mixtures (500 MHz, deuterochloroform) δ 7.40-7.00 (m), 6.95-6.87 ( m), 5.95 (t), 5.69 (t), 4.66 (d), 4.46 (d), 4.12 (m), 3.94 (s), 3.92 (s) ), 3.82 (s), 3.81 (s), 3.80 (s), 3.47 (s), 3.43 (dd), 3.34 (dd), 3.22 (s) 3.15 (s), 3.03 (dd), 3.00 (s), 2.60 (dt), 2.45-2.22 (m), 1.80-1.78 (m) .
Příklad 24Example 24
Aby se určila neurotrofní aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu, provedl se následující test obnovy neuritu s buňkami feochromocytoma PC12, jak je popsáno v Lyons a kol., 1994.To determine the neurotrophic activity of the compounds of the present invention, the following neurite recovery assay was performed with PC12 pheochromocytoma cells as described in Lyons et al., 1994.
Buňky PC12 se udržují při 37 °C a v atmosféře 5% oxidu uhličitého v Eagleově (DMEM) médium modifikovaném podle Dulbecca doplněném 10% teplem deaktivovaným koňským sérem, 5% teplem deaktivovaným fetálním sérem telat (FBS) a 1% glutamátu. Buňky se potom rozdělí v množství 105 na jamku do 96jamkové destičky potažené 5 pg/cm2 krysího šlachového kolagenu a nechá se v klidu přes noc. Médium se potom nahradí DMEM, 2% teplem deaktivovaným koňským sérem, 1% glutamátem, 1-5 ng/ml NGF (Sigma) a různými koncentracemi sloučeniny (0,1 až 10 nM). Kontrolní vzorek se naplní 1-5 ng/ml NGF bez sloučeniny.PC12 cells are maintained at 37 ° C and 5% carbon dioxide in Eagle's (DMEM) Dulbecco's modified medium supplemented with 10% heat-inactivated horse serum, 5% heat-inactivated fetal calf serum (FBS) and 1% glutamate. Cells are then dispensed at 105 per well into a 96 well plate coated with 5 µg / cm2 rat tendon collagen and allowed to rest overnight. The medium is then replaced with DMEM, 2% heat-inactivated horse serum, 1% glutamate, 1-5 ng / ml NGF (Sigma) and various concentrations of compound (0.1-10 nM). The control sample is filled with 1-5 ng / ml NGF without compound.
Pozitivní kontrolní kultivační vzorek se naplní vysokou koncentrací NGF (50 ng/ml).A positive control culture sample is filled with a high concentration of NGF (50 ng / ml).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu způsobují významný vzrůst obnovování neuritů ve srovnáni s kontrolními kulturami.The compounds of the present invention cause a significant increase in neurite outgrowth as compared to control cultures.
Protože jsme výše uvedli mnoho provedení podle předkládaného vynálezu je zřejmé, že naše základní konstrukce mohou být pozměněny za získání jiných provedení, které využívají způsoby podle předkládaného vynálezu. Proto bude rozsah podle předkládaného vynálezu definován pomocí připojených nároků, spíše než specifickými provedeními uvedenými výše pouze formou příkladů.Since we have listed many embodiments of the present invention above, it is clear that our basic constructions can be altered to obtain other embodiments that utilize the methods of the present invention. Therefore, the scope of the present invention will be defined by the appended claims, rather than by the specific embodiments set forth above by way of example only.
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/748,447US5840736A (en) | 1996-11-13 | 1996-11-13 | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| PCT/US1997/020866WO1998020891A1 (en) | 1996-11-13 | 1997-11-13 | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ168399A3 CZ168399A3 (en) | 1999-08-11 |
| CZ296058B6true CZ296058B6 (en) | 2006-01-11 |
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0168399ACZ296058B6 (en) | 1996-11-13 | 1997-11-13 | Pharmaceutical composition for stimulating neurite growth |
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5840736A (en) |
| EP (1) | EP0946190B1 (en) |
| JP (1) | JP2001504470A (en) |
| KR (1) | KR100544451B1 (en) |
| CN (1) | CN1168442C (en) |
| AP (1) | AP9901518A0 (en) |
| AR (1) | AR011278A1 (en) |
| AT (1) | ATE250424T1 (en) |
| AU (1) | AU724833B2 (en) |
| BG (1) | BG64670B1 (en) |
| BR (1) | BR9712765A (en) |
| CA (1) | CA2270634A1 (en) |
| CO (1) | CO4930260A1 (en) |
| CZ (1) | CZ296058B6 (en) |
| DE (1) | DE69725169T2 (en) |
| DK (1) | DK0946190T3 (en) |
| EA (1) | EA004247B1 (en) |
| ES (1) | ES2206753T3 (en) |
| HU (1) | HU226728B1 (en) |
| IL (1) | IL129555A (en) |
| IN (1) | IN183740B (en) |
| IS (1) | IS2057B (en) |
| NO (1) | NO328030B1 (en) |
| NZ (1) | NZ335394A (en) |
| PL (1) | PL190903B1 (en) |
| PT (1) | PT946190E (en) |
| SK (1) | SK284535B6 (en) |
| TR (1) | TR199901034T2 (en) |
| TW (1) | TW513302B (en) |
| UA (1) | UA63926C2 (en) |
| WO (1) | WO1998020891A1 (en) |
| ZA (1) | ZA9710256B (en) |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5859031A (en)* | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5780484A (en)* | 1996-11-13 | 1998-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds |
| US6242468B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-06-05 | Jia-He Li | Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses |
| US6514686B2 (en) | 1997-04-28 | 2003-02-04 | The University Of British Columbia | Method and composition for modulating amyloidosis |
| US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
| US20010049381A1 (en) | 1997-06-04 | 2001-12-06 | Gpl Nil Holdings, Inc., | Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses |
| US6852496B1 (en) | 1997-08-12 | 2005-02-08 | Oregon Health And Science University | Methods of screening for agents that promote nerve cell growth |
| US5968921A (en)* | 1997-10-24 | 1999-10-19 | Orgegon Health Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
| US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| CA2334002A1 (en) | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Mark H. Norman | N-linked sulphonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
| EA200100149A1 (en) | 1998-07-17 | 2001-08-27 | Агурон Фармасьютикалз, Инк. | CONNECTIONS, COMPOSITIONS AND METHODS OF STIMULATING GROWTH AND EXTENSION OF NEURONS |
| GB9815880D0 (en) | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
| US7338976B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
| US6218423B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
| US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
| US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
| US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
| US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
| US6228872B1 (en)* | 1998-11-12 | 2001-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic diamide and carbamate agents |
| JP2002531490A (en)* | 1998-12-09 | 2002-09-24 | カイロン コーポレイション | Methods for administering drugs to the central nervous system |
| WO2000040557A1 (en)* | 1999-01-08 | 2000-07-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for the formation of intermediates useful for the preparation of pharmaceuticals |
| AU6073300A (en) | 1999-07-06 | 2001-01-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-heterocyclic derivatives with neuronal activity |
| US6734211B1 (en) | 1999-07-09 | 2004-05-11 | Oregon Health & Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
| EP1207882A4 (en)* | 1999-07-30 | 2003-03-19 | Vertex Pharma | Acyclic and cyclic amine derivatives |
| ATE335524T1 (en)* | 1999-11-12 | 2006-09-15 | Alcon Inc | USE OF NEUROPHILIN LIGANDS TO TREAT EYE DISEASES |
| US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6818643B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic bicyclic diamides |
| US7060676B2 (en)* | 1999-12-20 | 2006-06-13 | Trustees Of Tufts College | T. cruzi-derived neurotrophic agents and methods of use therefor |
| WO2001046195A1 (en) | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same |
| US6555573B2 (en)* | 2000-12-21 | 2003-04-29 | The Quigley Corporation | Method and composition for the topical treatment of diabetic neuropathy |
| US7507799B2 (en)* | 2001-05-25 | 2009-03-24 | Cornell Research Foundation, Inc. | High affinity ligand for p75 neurotrophin receptor |
| FR2825273B1 (en)* | 2001-05-29 | 2006-11-24 | Oreal | COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF SKIN SIGNS OF AGING |
| JP2005500270A (en)* | 2001-05-29 | 2005-01-06 | ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド | Method for treating nerve injury that has occurred as a result of surgery |
| US20030118536A1 (en)* | 2001-11-06 | 2003-06-26 | Rosenbloom Richard A. | Topical compositions and methods for treatment of adverse effects of ionizing radiation |
| US20030105027A1 (en)* | 2001-11-06 | 2003-06-05 | Rosenbloom Richard A. | Nutritional supplements and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
| US7435725B2 (en)* | 2001-11-06 | 2008-10-14 | The Quigly Corporation | Oral compositions and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
| US20100247483A1 (en)* | 2001-11-13 | 2010-09-30 | Tran Loi H | Therapeutic agent composition and method of use |
| AU2002363800A1 (en)* | 2001-11-13 | 2003-05-26 | Loi Tran | Therapeutic agent composition and method of use |
| US7232798B2 (en) | 2001-11-13 | 2007-06-19 | Tran Loi H | Neuroprotection and neuroegenisis by administering cyclic prolyl glycine |
| US7083813B2 (en)* | 2002-11-06 | 2006-08-01 | The Quigley Corporation | Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments |
| US8841326B2 (en) | 2004-02-12 | 2014-09-23 | Stc.Unm | Therapeutic curcumin derivatives |
| WO2007088479A1 (en)* | 2006-02-02 | 2007-08-09 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating obesity by administering a trkb antagonist |
| DOP2007000021A (en)* | 2006-02-02 | 2007-08-31 | Rinat Neuroscience Corp | PROCEDURES FOR TREATING UNWANTED WEIGHT LOSS OR FOOD DISORDERS MANAGING A TRKB AGONIST |
| CA2672750A1 (en)* | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Rinat Neuroscience Corporation | Trkb agonists for treating autoimmune disorders |
| US20090018151A1 (en)* | 2007-02-23 | 2009-01-15 | Ezekiel Fink | Topical Treatment of Peripheral diabetic complications |
| AU2019271189A1 (en) | 2018-05-15 | 2021-01-07 | Lloyd Hung Loi TRAN | Therapeutic agent composition and method of use, for treatment of mild cognitive impairment, depression, and psychological disorders |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5798355A (en) | 1995-06-07 | 1998-08-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5543423A (en)* | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
| IL115685A (en)* | 1994-11-16 | 2000-08-31 | Vertex Pharma | Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| US5614547A (en)* | 1995-06-07 | 1997-03-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme |
| US5696135A (en)* | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
| US5859031A (en)* | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US6037370A (en)* | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| US5801197A (en) | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US5811434A (en)* | 1996-11-13 | 1998-09-22 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| CN104718162B (en)* | 2012-09-28 | 2017-11-21 | Dic株式会社 | α-alumina fine particles and production method thereof |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296058B6 (en) | Pharmaceutical composition for stimulating neurite growth | |
| KR100537866B1 (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors | |
| EP0941112B1 (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors | |
| JP2007308517A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth | |
| JP2004510684A (en) | Azoamino acid derivatives for the treatment of neurological diseases | |
| MXPA99004419A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors | |
| HK1022851B (en) | Methods and compositions for stimulating neurite outgrowth | |
| MXPA99004421A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors | |
| HK1094309A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors | |
| AU6111996A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth | |
| HK1094420A (en) | Compositions for stimulating neurite growth |
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee | Effective date:20091113 |