Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického implantátu, vyrobeného ze slisovaných mikročástic a způsobu jeho výroby.
Dosavadní stav techniky
Při podávání účinných látek a také k některým diagnostickým účelům je žádoucí a v některých případech nezbytné dosáhnout řízeného uvolňování jedné nebo většího počtu účinných látek do živého organismu, zvláště organismu savce v průběhu delšího časového období.
Řízeného uvolňování po delší dobu však není možno dosáhnout běžnými postupy při podávání účinných látek, například běžným perorálním podáním nebo přímou injekcí účinné látky. V tomto případě obvykle nedochází k dosažení řízené koncentrace účinné látky v průběhu delšího období, nýbrž spíše k okamžitému uvolnění účinné látky do organismu s postupným poklesem koncentrace této látky v krevním oběhu v průběhu času. Okamžité uvolnění účinné látky s následným poklesem její koncentrace však není žádoucí způsob podávání takových látek. Léčení chorob nebo chorobných stavů je účinnější v případě, že je možno udržet koncentraci účinné látky v krevním oběhu na žádoucí stálé hodnotě v průběhu delšího časového období. Mimo to při okamžitém uvolnění účinné látky do organismu může vzniknout koncentrace účinné látky, která je vyšší než koncentrace, kterou ještě mohou zpracovat účinná centra pro tuto látku, koncentrace může rovněž převýšit možnosti metabolismu a vylučování této látky v živém organismu. V případě, že koncentrace účinné látky zůstane zvýšena, může dojít k poškození některých tkání a/nebo orgánů.
Kontinuální řízené uvolňování účinných látek v průběhu delšího časového období má významné klinické výhody. Například v případě, že léčení musí trvat delší dobu, vyžaduje perorální podání nebo přímá injekce nepohodlné opakované podávání. Mimo to je v tomto případě možné, že nemocný zapomene účinnou látku vzít. V případě, že je možno účinnou látku podávat kontinuálním řízeným uvolňováním v průběhu delšího časového období, odpadá nutnost opakovaného podávání.
Aby bylo možno dosáhnout požadované koncentrace účinné látky v krevním oběhu po delší dobu, byla vyvinuta řada implantátů, které po podání nemocnému mohou zajistit kontinuální řízené uvolňování účinné látky. Tyto lékové formy zahrnují formy, které jsou určeny pro perorální podání, injekční podání, uložení do pochvy nebo dělohy, perkutánní podání a podkožní podání.
Implantáty obsahují účinnou látku v kombinaci s polymerním systémem, který řídí uvolňování této látky. Účinná látka je fyzikálním způsobem zachycena v polymerní matrici a je z této matrice uvolňována difúzí polymerem nebo rozpadem polymerní matrice. V typických případech je polymerním systémem biologicky kompatibilní a biologicky degradovatelná polymerní matrice. Polymerní matrice však není vždy biologicky degradovatelná. V případě, že se užívají implantáty, které nejsou biologicky ·· ·· * · · • · ·· degradovatelné, je nutno po úplném uvolnění účinné látky implantát chirurgicky vyjmout.
Pro řízené uvolnění účinných látek byla vyvinuta celá řada materiálů, vhodných pro výrobu matrice včetně polymerních materiálů, například na bázi hydrogelů, želatiny, celulózy, organopolysiloxanových pryží, polyurethanů, vosků, polyvinylalkoholu, polyglykolové kyseliny a polymléčné kyseliny. Často je polymerní matricí kopolymer kyseliny mléčné a glykolové, PLGA. Z matrice typu PLGA se účinná látka uvolňuje při hydrolytickém rozkladu této matrice. Při rozrušení polymerní matrice dochází k uvolnění účinné látky do okolních tělesných tekutin.
Rychlost uvolňování účinné látky může být ovlivněna celou řadou proměnných faktorů, jako jsou volba polymerní matrice, koncentrace účinné látky v matrici, tvar a rozměr implantátu, způsob výroby implantátu, jeho povrchová plocha a velikost jeho pórů.
Mikročástice mohou být příkladem lékové formy pro prodloužené uvolňování účinné látky při použití polymerního systému. Mikročástice jsou malé částice účinné látky, fyzikálně zachycené v polymerní matrici. Mikročástice je možno připravit různými způsoby, například dělením fází podle EP 52510 nebo přípravou emulze typu voda v oleji podle US 4652441 (Okada a další). V typických případech se velikost částic pohybuje v rozmezí 0,5 až 400 μπι. Tyto mikročástice mohou být zařazeny do injekčních prostředků, prostředků pro perorální podání, jako jsou prášky, granuláty, kapsle, tablety a podobně, prostředky pro podání nosní sliznicí, • · • · · · čípky, například rektální nebo vaginální a podobně.
Účinná látka se uvolňuje řízeným způsobem v průběhu rozpadu polymerní matrice.
Mikročástice se obvykle podávají ve formě injekcí. Injekční prostředek s obsahem mikročástic se připravuje tak, že se mikročástice uvedou do suspenze ve vhodné kapalině. Tento postup je však problematický vzhledem k tomu, že často dochází ke tvorbě vloček nebo shluků mikročástic. To znamená, že injekční suspenze musí být připravována pečlivě a opatrně, takže může jít o velmi pracný postup. Mimo to obvykle při nabírání materiálu do injekční stříkačky dochází ke ztrátě materiálu. Další nevýhoda podávání mikročástic ve formě injekcí spočívá v tom, že tento způsob podávání je obvykle spojen s okamžitým uvolněním většího množství účinné látky v průběhu počátečního krátkého časového období., toto období je pak následováno obdobím pomalejšího rovnoměrnějšího uvolňování. Počáteční období vylučuje vyšší koncentraci účinné látky v jádru mikročástic vzhledem k tomu, že s rostoucí koncentrací účinné látky se zvyšuje její množství, uvolněné v tomto počátečním období. Z tohoto důvodu je v případě nutnosti vstřiknout určité množství účinné látky nutno vstřiknout poměrně značné množství materiálu s nízkou koncentrací této látky, což tedy znamená vstřikování velkého objemu suspenze.
Podkožní implantáty jsou dalším příkladem lékové formy s prodlouženým uvolňováním účinné látky, z implantátů je účinná látka uvolňována pomocí polymerního systému. Podkožní implantáty jsou pevná tělíska, která obsahují účinnou látku, fyzikálně zachycenou v polymerní matrici. Pevné tělísko je daleko větší než mikročástice a
• · je možno je implantovat pod pokožku nemocného chirurgicky nebo ve formě podkožní injekce. Implantáty mohou mít nej různější tvar, například může jít o film, tyčinku, vlákno, dutý válec, uzavřenou trubici a podobně.
Podkožní implantáty se vyrábějí tak, že se nejprve vytvoří směs účinné látky a polymerní matrice a pak se vytvoří implantát požadovaného tvaru pomocí lisování vstřikováním, běžného lisování nebo vytlačováním výsledné směsi za vzniku pevných monolitických implantátů rovnoměrného tvaru. Směs účinné látky a polymerní matrice se vytvoří smísením účinné látky se suchým práškovým polymerním materiálem nebo vytvořením roztoku nebo suspenze účinné látky a polymeru s následným odstraněním použitého rozpouštědla.
Ani podkožní implantáty však často nemohou zajistit kontinuální rovnoměrné uvolnění účinné látky a může u nichž dojít buď k počáteční fázi s uvolňováním vyššího množství účinné látky nebo naopak k počátečnímu období, v němž nedochází k uvolnění téměř žádné účinné látky.
Dalšími možnými implantáty pro kontinuální uvolňování účinných látek jsou osmotická miničerpadla. Osmotická miničerpadla jsou však nákladná a mimo to vyžadují chirurgickou implantaci i chirurgické vyjmutí implantátu.
Je známa celá řada kombinací polymerů a účinných látek, například jde o následující prostředky:
V US 3887699 (Yolles) se popisuje implantát pro uvolňování účinných látek, který se připravuje ·· ·· • · · • ·*· • · · • · · • · · · · ·
• · ·· dispergováním účinné látky v biologicky degradovatelném polymerním materiálu, který je možno zpracovat na požadovaný pevný tvar. Účinná látka se uvolní migrací z vnitřního prostoru implantátu k jeho povrchu a/nebo v průběhu rozpadu polymeru.
US 4351337 (Sidman) popisuje biologicky kompatibilní a biologicky degradovatelný implantát, který je vytvořen jako struktura, v níž je účinná látka nebo jiná látka, určená k uvolnění fyzikálně zachycena v poly-a-aminokyselině.
V US 4761289 (Shalati a další) se popisuje způsob výroby pelety s řízeným uvolňováním účinné látky pro použití k implantaci. Peleta obsahuje ve vodě nerozpustný polymer a pevnou látku, která může difundovat do vody a připravuje se tak, že se vytvoří disperze ve vodě difundovatelné pevné látky v nevodném rozpouštědle, tato disperze se smísí s ve vodě nerozpustným polymerem, ze směsi se odpaří nevodné rozpouštědlo za vzniku suché směsi, z níž se pak vytvoří řada suchých částic, které se stlačují do tvaru'pelet. Tímto způsobem je možno připravit homogenní implantát. Při uložení pelety do rozpouštědla, například do tělesné tekutiny, postupně dochází k průniku této tekutiny do pelety.
US 5023082 (Friedman a další) popisuje prostředek s prodlouženým uvolňováním účinné látky, který je vhodný k implantaci při chorobách okostice, zejména v oblasti zubního lékařství.
V US 5342622 (Williams a další) se popisují podkožně ukládané farmaceutické veterinární implantáty pro ::.. ί**:***:
kontinuální uvolňování peptidů nebo proteinů. Implantát obsahuje peptid nebo protein a pomocné látky v polymerním obalu, který je propustný, bobtnatelný a při normální fyziologické hodnotě pH nedochází k jeho prasknutí ani rozpuštění, k degradaci obalu tedy nedochází po celou předpokládanou dobu životnosti implantátu.
US 5470311 (Setterstrom a další) popisuje zařízení pro podávání lékových forem ve formě mikrokapslí.
Zařízení vytváří proud plynů, který rozprašuje práškové mikrokuličky, obsažené v lékovce. Rozprášený materiál je tímto způsobem přiváděn ve formě souvislého proudu na místo určení.
US 5486362 (Kitchell a další) se týká způsobu léčení jednotlivců, závislých na drogách a systému pro léčení této závislosti. Postup spočívá v tom, že se podává příslušná léčebná koncentrace substituční látky řízeným způsobem v průběhu delšího časového období, které trvá nejméně jeden den. V případě systému pro podávání účinné látky se využívá systému PCMS s fyzikálním omezením uvolňování látek. K tomuto účelu je možno použít například biologicky degradovatelný polymer. Léková forma, obsahující biologicky degradovatelný polymer a substituční látku, může být vhodná pro podání ve formě podkožní nebo nitrosvalové injekce a může obsahovat mikročástice, mikrokapsle a prodloužené tyčinky směsi polymeru a substituční účinné látky.
V US 4652441, US 4917893, US 5476663 a US 5631021 (Okada a další) se popisují mikrokapsle s prodlouženým uvolňováním účinné látky a způsob jejich výroby.
*0 0<0 0 « 4
000 0 « ·· ·000
V US 4728721 a US 4849228 (Yamamoto a další) se popisují biologicky degradovatelné polymery s vysokou molekulovou hmotností, které je možno použít jako pomocné látky při výrobě farmaceutických prostředků. Popsány jsou také způsoby výroby polymerů a mikrokapsle, získané s použitím tohoto polymeru.
V US 4954298 a US 5330767 (Yamamoto a další) se uvádí mikrokapsle s prodlouženým uvolňováním účinné látky pro injekční podání, mikrokapsle obsahuje ve vodě rozpustnou účinnou látku. Popsán je rovněž způsob výroby této mikrokapsle.
V US 5480656 a US 5643607 (Okada a další) se popisuje mikrokapsle, určená pro uvolňování fyziologicky účinného peptidu v průběhu alespoň dvou měsíců.
US 5744163 (Kim a další) se týká farmaceutického prostředku s prodlouženým uvolňováním účinné látky, kterou je živočišný růstový hormon, dokument se týká také způsobu výroby uvedeného prostředku. Postup spočívá v tom, že se směs hormonů a pomocných látek zpracuje na tablety běžným tabletovacím postupem a výsledná tableta se pak opatří povlakem polymerního filmu.
US 5575987 a US 5716640 (Kamei a další) se týká mikrokapslí s prodlouženým uvolňováním účinné látky, kterou je biologicky aktivní látka. Mikrokapsle je upravena tak, že se účinná látka uvolňuje stálou rychlostí po delší časové období, uvolňování začíná okamžitě po podání bez uvolnění počáteční vyšší dávky. Popisuje se také způsob výroby těchto mikrokapslí.
•0 ···· ··
V publikaci J. D. Meyer a další, Preparation and In Vitro Characterization of Gentamycin-Impregnated Biodegradable Beads Suitable for Treatment of Osteomyelitis, Journal of Pharmaceutical Sciences, sv.
67, č. 9, září 1998, se popisují implantovatelné kuličky, obsahující 6,7 % gentamycinu, tyto kuličky jsou navlečeny na chirurgický šicí materiál a implantovány do rány po chirurgickém zákroku. Kuličky se vytvářejí tak, že se slisují suché mikročástice s průměrem přibližně 1 μιη.
Tyto mikročástice se získají tak, že se účinná látka rozpustí v příslušném rozpouštědle postupem, označovaným jako hydrofobní párování iontů HIP a pak se mikrokuličky vysrážejí přidáním rozpouštědla, v němž se účinná látka nerozpouští, PCA. Z těchto kuliček se účinná látka uvolňuje způsobem, který odpovídá uvolňování difúzí z matrice.
V publikaci A. Kadeř a další, Formulation Factors Affecting Drug Release from Póly(Lactic)Acid (PLA) Microcapsule Tablets, Drug Development and Industrial Pharmacy, 25(2), 141-151, 1999 se popisují tablety ze slisovaných mikročástic pro perorální podání a také pro podání ústní sliznicí. Slisováním vznikají tablety, které jsou soudržné nebo tablety, které se v zažívací soustavě rozpadají. Rozpad tablet je ovlivněn tlakem, použitým při lisování a přidanými pomocnými látkami.
Z toho, co bylo uvedeno je zřejmé, že stále přetrvává potřeba navrhnout implantáty se zlepšenými vlastnostmi pro kontinuální uvolňování účinných látek v průběhu delšího období. Vynález si klade za úkol navrhnout takový typ implantátu.
♦· ·♦ * · · ♦ »99 • 99 · · ··*· ·* ·· ····
·· 99 • 9 9 · • · · • · 9
9 9
Podstata vynálezu
Vynález, se týká farmaceutického implantátu pro řízené uvolňování účinné látky. Implantát obsahuje mikročástice jedné nebo většího počtu účinných látek, dispergované v biologicky degradovatelném polymeru, přičemž tyto mikročástice jsou dostatečně stlačeny k udržení předem určeného tvaru implantátu, aniž by došlo k úplnému roztavení polymeru, v průběhu času po podání dochází k rozpadu implantátu na jednotlivé mikročástice.
Obsah účinné látky v mikročásticích se může pohybovat v rozmezí 0,5 až 95 % hmotnostních. S výhodou se obsah účinné látky pohybuje v rozmezí 5 až 75 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost mikročástice.
Biologicky degradovatelným polymerem může být polymer kyseliny mléčné, kyseliny glykolové, polyethylenglykolu, může jít o polyorthoestery, polykaprolaktony nebo různé kopolymery těchto látek.
Farmaceutický implantát může dále obsahovat jednu nebo větší počet přísad. Těmito přísadami mohou být biologicky degradovatelné polymery, mannitol, dextróza, inositol, sorbitol, glukóza, laktóza, sacharóza, chlorid sodný, chlorid vápenatý, aminokyseliny, chlorid hořečnatý, kyselina citrónová, kyselina octová, jablečná, fosforečná, glukuronová nebo glukonová, polysorbitan, octan sodný, citronan sodný, fosforečnan sodný, stearan zinečnatý, hlinitý nebo hořečnatý, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, pólyvinylpyrrolidony, polyethylenglykoly,
4 karboxymethylcelulózy, methylcelulózy, škrob nebo směsi uvedených látek.
Farmaceutický implantát může mít válcový tvar s průměrem v rozmezí 0,5 až 5 mm a délkou v rozmezí 0,5 až 10 cm. S výhodou se průměr pohybuje v rozmezí 1 až 3 mm a délka v rozmezí 1 až 5 cm.
Vynález se rovněž týká způsobu řízeného uvolňování účinné látky tak, že se podává farmaceutický implantát, který obsahuje mikročástice jedné nebo většího počtu účinných látek, dispergovaných v biologicky degradovatelném polymeru, přičemž tyto mikročástice jsou dostatečně stlačeny k uchování předem určeného tvaru implantátu bez úplného roztavení polymeru, implantát se rozpadá na jednotlivé mikročástice v průběhu času. Implantát je možno podávat nitrosvalově nebo podkožně, chirurgicky nebo při použití implantačního zařízení. Implantační zařízení může být dodáváno ve stavu předem naplněném implantátem.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby farmaceutického implantátu pro řízené uvolňování účinných látek. Podle jednoho provedení tohoto způsobu se postupuje tak, že se mikročástice s obsahem jedné nebo většího počtu účinných látek, dispergovaných v biologicky degradovatelném polymeru uloží do tvarovací zóny, definované nádobou s horním koncem a spodním koncem, přičemž horní konec má otvor pro vložení mikročástic a kapaliny do tvarovací zóny, spodní konec je utěsněn tak, že brání úniku mikročástic a kapaliny z tvarovací zóny, avšak dovoluje výstup plynu. Do horní části tvarovací zóny se přidá kapalina v množství, dostatečném k ♦ · • ·
• · 0 • 0 ·
0 ·· • · rovnoměrnému pokrytí mikročástic ke zvýšení jejich adheze a pak se na horní část tvarovací zóny aplikuje tlak, kterým se mikročástice stlačí a dostatečně spojí, takže si udrží tvar tvarovací zóny, aniž by přitom došlo k úplnému roztavení polymeru. Stlačené mikročástice se pak vyjmou z tvarovací zóny ve tvaru implantátu a suší za vzniku farmaceutického implantátu, který se v průběhu času po svém podání rozpadá na jednotlivé mikročástice.
Při provádění uvedeného způsobu je také možno upravit spodní konec tvarovací zóny tak, aby bylo možno plyny z tvarovací zóny odsávat, čímž se usnadní rovnoměrné pokrytí mikročástic kapalinou. Při odsávání je možno použít sníženého tlaku v rozmezí 2 až 50 palců rtuťového sloupce.
Podle druhého provedení se postupuje tak, že se mikročástice jedné nebo většího počtu účinných látek, dispergované v biologicky degradovatelném polymeru smísí s kapalinou za vzniku vlhkého granulátu, vlhký granulát se uloží do tvarovací zóny definované nádobou s horním koncem a spodním koncem, přičemž horní konec má otvor pro vložení mikročástic a kapaliny do tvarovací zóny, spodní konec je utěsněn tak, že brání úniku mikročástic a kapaliny z tvarovací zóny, avšak dovoluje výstup plynu.
Do horní části tvarovací zóny se přidá kapalina v množství, dostatečném k rovnoměrnému pokrytí mikročástic ke zvýšení jejich adheze a pak se na horní část tvarovací zóny aplikuje tlak, kterým se mikročástice stlačí a dostatečně spojí, takže si udrží tvar tvarovací zóny, aniž by přitom došlo k úplnému roztavení polymeru. Stlačené mikročástice se pak vyjmou z tvarovací zóny ve tvaru implantátu a suší za vzniku farmaceutického
9 9 ·
·· flflflfl fl ·
9 • * •9 9999 implantátu, který se v průběhu času po svém podání rozpadá na jednotlivé mikročástice.
Použitý tlak se použije v rozmezí 1 kg/cm2 až
1000 kg/cm2. Tlak se aplikuje 1 sekundu až 10 minut.
Horní konec tvarovací zóny může být upraven tak, aby bylo možno zasunout píst a aplikovat tlak pomocí pístu.
Mikročástice mohou být smíseny s jednou nebo větším počtem přísad před svým uložením do tvarovací zóny. Obdobně také může být vlhký granulát smísen s jednou nebo větším počtem přísad před uložením do tvarovací zóny. Těmito přísadami mohou být biologicky degradovatelné polymery, mannitol, dextróza, inositol, sorbitol, glukóza, laktóza, sacharóza, chlorid sodný, chlorid vápenatý, aminokyseliny, chlorid hořečnatý, kyselina citrónová, kyselina octová, jablečná, fosforečná, glukuronová nebo glukonová, polysorbitan, octan sodný, cítronan sodný, fosforečnan sodný, stearan zinečnatý, hlinitý nebo hořečnatý, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, polyvinylpyrrolidony, polyethylenglykoly, karboxymethylcelulózy, methylcelulózy, škrob nebo směsi uvedených látek. Při použití přísad je možno použít 0,05 až 75 % hmotnostních těchto přísad, vztaženo na celkovou hmotnost implantátu.
Kapalina se přidává v množství 20 až 200 ml na 100 g mikročástic. Kapalinou může být voda, ethanol, methanol, heptan nebo směs těchto látek. V těchto kapalinách mohou být ještě rozpuštěny další látky, jako mannitol, různé soli, polyethylenglykol, kyseliny, baze nebo směsi těchto látek.
.·· «* • · · • ··« • · a • » · ···· ·· »» «··« » · » • a · ·* ··»·
Stlačené mikročástice je možno sušit při teplotě v rozmezí 15 až 40 °C. Částice mohou být sušeny za sníženého tlaku nebo v přítomnosti látek, pohlcujících vodu.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno v souvislosti s přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněno odlišné chování monolytického implantátu a implantátu podle vynálezu po jeho uložení podkožním způsobem.
Na obr. 2 je schematicky znázorněn způsob výroby implantátu podle vynálezu.
Na obr. 3 je znázorněna při pohledu ze strany tvarovací zóna, užitá při provádění způsobu podle vynálezu pro výrobu implantátu.
Na obr. 4 je schematicky znázorněn způsob výroby implantátu podle vynálezu.
Na obr. 5 je schematicky znázorněn způsob výroby implantátu podle vynálezu.
Na obr. 6 je graficky znázorněno, jakým způsobem může ovlivnit rozměr mikročástic rychlost rozpadu implantátu podle vynálezu.
»*’. ♦*· ,*·. ··»· ,····. · β , ···· ·· ;
•Φ φφ • φ φ ·
- · ’ ♦ • φ φ φ • φ φ <'· φφφφ
Na obr. 7 je graficky znázorněno, jakým způsobem ovlivní přidání chloridu sodného k implantátu podle vynálezu jeho rozpad.
Na obr. 8 je graficky znázorněno, jakým způsobem ovlivní přidání polyethylenglykolu nebo stearanu zinečnatého rozpad implantátu.
Na obr. 9 je graficky znázorněno, jakým způsobem ovlivní přidání chloridu sodného rozpad implantátu, vyrobeného způsobem, znázorněným na obr. 5.
Vynález je tedy založen na prodlouženém uvolňování účinných látek z implantátu. Implantát je vytvářen ze slisovaných mikročástic, z nichž se po podání nemocnému kontinuálně uvolňuje řízeným způsobem účinná látka v průběhu delšího časového období. Vynález se rovněž týká způsobu výroby takového implantátu ze slisovaných mikročástic.
Implantát podle vynálezu je tedy vyroben z mikročástic, slisovaných pod tlakem. Tyto mikročástice jsou v implantátu dostatečným způsobem spojeny tak, že si implantát uchovává předem stanovený tvar. Slisované mikročástice však zůstávají samostatnými částicemi a nejsou spolu staveny. To znamená, že se implantát podle vynálezu liší od běžných implantátu, vyrobených pomocí lisování vstřikováním, běžného lisování nebo vytlačování, při těchto postupech dochází k roztavení polymeru a k jeho stavení do jednotné monolitické struktury.
Mikročásticí se rozumí částice, která obsahuje účinnou látku, fyzikálně zachycenou v polymerní matrici, • · · · s rozměrem částic menším než přibližně 1000 μπι.
Mikročásticemi mohou být mikrokuličky, mikrokapsle nebo mikrogranuláty. Mikrokulička je kulovitá mikročástice, v níž je účinná látka homogenně rozpuštěna nebo zachycena v mřížce matrice. Mikrokapsle je kulovitá mikročástice, v níž je účinná látka zapouzdřena v polymerní membráně. Mikrogranulát je nepravidelně tvarovaná mikročástice, v níž je účinná látka homogenně rozpuštěna nebo zachycena v mřížce matrice. Velikost mikročástic se pohybuje v rozmezí 1 až 1000 μιη, s výhodou 10 až 500 a zvláště výhodně 50 až 250 μη.
Pojem účinné látky zahrnuje všechny látky, které vyvolávají biologickou odpověď. Jde o látky, použitelné pro jakéhokoliv savce včetně člověka, domácích zvířat, divokých zvířat včetně hospodářských zvířat, pěstovaných pro maso nebo jiné výrobky. Účinná látka zahrnuje například látky, používané k léčebným účelům, preventivním účelům nebo diagnostickým účelům. Z látek, které je možno začlenit do polymerní matrice, je možno uvést například analgetické látky, soli zlata, kortikosteroidy a jiné hormony, účinné látky proti malárii, indolové deriváty, látky pro léčení kloubních zánětů, antibiotika včetně tetracyklinů, penicilinů, streptomycinů a aureomycinů, látky proti hlístům a parazitům, podávané například domácím zvířatům nebo skotu, jako fenothiazin, látky s obsahem síry, jako sulfisoxazol, protinádorové látky, látky, omezující návyk na alkohol a tabák, látky antagonizující návykové drogy, jako methadon, látky usnadňující hubnutí, látky, upravující činnost štítné žlázy, látky, upravující koncentraci hormonu k usnadnění početí nebo pro antikoncepci, amfetaminy, antihypertenzivní látky, • · · · • · • · · 0 · · ···· 0 0 00 00 0 ·· · protizánětlívé látky, prostředky proti kašli, uklidňující látky, látky, uvolňující svalové napětí, antiepileptika, antidepresivní látky, antiaritmické látky, vasodilatační látky, antihypertenzivní močopudné látky, antidiabetické látky, antikoagulační látky, antituberkulotika, látky pro léčení psychóz, hormony a peptidy. Svrchu uvedený seznam použitelných typů látek je uveden pouze jako příklad, aby bylo zřejmé, jak širokou škálu účinných látek je možno do mikročástic začlenit. Výhodnými účinnými látkami jsou také peptidy.
Množství účinné látky, která bude dispergována v polymerní matrici, bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha látky, její funkce, délka časového období, v němž má být látka uvolňována, množství použité látky a velikost implantátu. Typicky budou mikročástice obsahovat 0,5 až 95, s výhodou 5 až 75 a zvláště 10 až 60 % hmotnostních účinné látky.
Polymerní matrice je tvořena biologicky degradovatelným a biologicky kompatibilním polymerem. Bilogicky degradovatelný materiál je jakýkoliv materiál, který je degradovatelný in vivo svým rozpadem na jednodušší chemické látky, které jsou buď vylučovány nebo metabolizovány. Biologicky kompatibilní materiál je jakýkoliv materiál, který nevyvolává toxickou odpověď nebo odpověď imunitního systému v živých tkáních. Jako příklad biologicky degradovatelných polymerů je možno uvést například alifatické polymery, jako polymery kyseliny polymléčné, polyglykolové, polycitronové, polyjablečné, estery kyseliny poly-a-kyanoakrylové, kyseliny poly-p-hydroxymáselné, polyalkylenoxalát, například polytrimethylenoxalát nebo • · ··· · ·· ·· « · · · · · 4 · 4 4 · • 4 · 4 4·· polytetramethylenoxalát, polyorthoestery, polyorthouhličitany a jiné polyuhličitany, například polyethylenuhličitan a polyethylenpropylenuhličitan, polyaminokyseliny, například poly-y-benzyl-L-glutamová kyselina, poly-L-alanin nebo poly-y-methyl-L-glutamová kyselina, polystyren, kyselina polyakrylová nebo polymethakrylová, kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, polyamidy, jako nylon, polyethylentereftalát, jako tetron, polyaminokyseliny, silikonové polymery, dextranstearát, ethylcelulóza, acetylcelulóza, nitrocelulóza, polyurethany, kopolymery na bázi anhydridu kyseliny maleinové, polyvinylacetát, polyvinylalkohol a polyakrylamid. Polymer může být homopolymer nebo kopolymer dvou nebo většího počtu monomerů nebo může jít o směs polymerů, popřípadě ve formě solí. Výhodnými polymery jsou polymery kyseliny mléčné nebo glykolové, polyethylenglykol, polyorthoestery, polykaprolaktony a kopolymery těchto látek.
Kromě slisovaných mikročástic může implantát ještě obsahovat jednu nebo větší počet dalších přísad, jako jsou biologicky degradovatelné polymery, mannitol, dextróza, inositol, sorbitol, glukóza, laktóza, sacharóza, chlorid sodný, chlorid vápenatý, aminokyseliny, chlorid hořečnatý, kyselina citrónová, kyselina octová, jablečná, fosforečná, glukuronová nebo glukonová, polysorbitan, octan sodný, citronan sodný, fosforečnan sodný, stearan zinečnatý, hlinitý nebo hořečnatý, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, polyvinylpyrrolidony, polyethylenglykoly, karboxymethylcelulózy, methylcelulózy, škrob nebo směsi uvedených látek. Tyto další materiály zvyšují nebo
zpomalují rozpad implantátu v důsledku své kyselé nebo alkalické povahy, svých hydrofobních vlastností, hydrofilních vlastností nebo vzhledem ke své bobtnatelnosti nebo kluzným vlastnostem.
Implantát může mít jakýkoliv tvar, může jít například o film, kuličky, vlákna, pelety nebo válečky. S výhodou jde o válečky. Rozměry válečků se mohou pohybovat v rozmezí 0,5 až 5 mm v průměru při délce 0,5 až 10 cm, s výhodou mají válečky průměr 1 až 3 mm a délku 1 až 5 cm.
Mikročástice je možno podávat různým způsobem. Slisované mikročástice je například možno podávat nitrosvalově nebo podkožně. Implantát ze slisovaných mikročástic je možno podávat jakýmkoliv známým způsobem včetně chirurgické implantace nebo použitím implantačního zařízení. Implantační zařízení jsou dobře známa a není zapotřebí je podrobněji vysvětlovat. S výhodou se implantát slisovaných mikročástic podává při použití stříkačky s retrahovatelnou jehlou. Ve výhodném provedení je taková stříkačka předem naplněna implantátem.
Implantáty podle vynálezu se liší od běžných podkožních implantátů tím, že běžné implantáty přetrvávají po podání pod pokožku v monolytickém tvaru. Implantát podle vynálezu však nemá monolytický tvar a je tvořen slisovanými jednotlivými částicemi, takže se po své implantaci pod kůži na tyto jednotlivé částice rozpadá. Rozdíl v chování běžného monolitického implantátu a implantátu podle vynálezu po jejich zavedení je znázorněn na obr. 1. Na obr. la je znázorněn implantát 1 před injekcí a zavedený implantát 2 pod pokožkou 3. Na • · • · ·· • · · · · · • · · · · • · · · · • · » ·· ···· obr. lb je znázorněn implantát _4 podle vynálezu před injekcí a zavedený implantát 5 pod pokožkou 3.
Podávání mikročástic ve formě implantátu slisovaných mikročástic podle vynálezu umožňuje vyvarovat se obtíží, které jsou spojeny při podávání mikročástic ve formě suspenze. Implantát podle vynálezu je možno aplikovat pomocí injekce, která však nevyžaduje tvorbu suspenze a vylučuje tedy pracný způsob přípravy suspenze a současně také omezuje mechanické ztráty mikročástic při nabírání suspenze do injekční stříkačky. Mimo to je možno při podávání účinné látky ve formě slisovaných mikročástic lépe omezit počáteční uvolnění většího množství účinné látky vzhledem k tomu, že nedochází k rychlému rozpuštění účinné látky z většího počtu mikročástic.
Podle dalšího provedení se vynález týká způsobu výroby implantátu slisováním mikročástic. Jedno z provedení tohoto způsobu je schematicky znázorněno na obr. 2. Postup spočívá v tom, že se horní konec J_ tvarovací zóny _6 naplní suchými mikročásticemi 8_. Tvarovací zóna 6 je tvořena nádobou, která má horní konec 7 a spodní konec 10. Tvarovací zóna 6 je znázorněna na obr. 3. Může j ít o formu 14, například válcového tvaru se středovým otvorem s průměrem, který odpovídá průměru hotového implantátu. Forma 14 je uložena v držáku 15. Horní konec držáku 15 je upraven pro zasunutí horního uzávěru 16. Spodní konec je naopak upraven pro zasunutí spodního uzávěru 17. Horní uzávěr 16 je opatřen horním otvorem 18 pro přívod mikročástic _8 a kapaliny 9 do formy
14. Spodní uzávěr 17 je opatřen spodním otvorem 19 s těsněním 20, které nedovoluje průchod mikročástic, avšak dovoluje průchod kapaliny a plynů. Po uložení mikročástic ··· ·
8. do tvarovací zóny 6 a také kapaliny 9, například vody a popřípadě pomocných látek k mikročásticím _8 do tvarovací zóny _6 se kapalina 9 ponechá ve styku s mikročásticemi 8_ po dostatečnou dobu, aby mohla kapalina _9 rovnoměrně povlékat povrch mikročástic 8_. K tomu dochází v důsledku přírodních sil, jako gravitace a/nebo kapilárních jevů.
Po rovnoměrném povlečení mikročástic £ kapalinou _9 se na horní konec J_ tvarovací zóny _6 aplikuje tlak 21 ke stlačení mikročástic 8_. Pak se spodní uzávěr 17 držáku 15 odstraní a výsledný výrobek se vysune působením tlaku 12 a suší v sušící zóně 13.
Kapalina _9 se typicky dostává do styku s mikročásticemi 8_ na dobu 1 sekunda až 5 minut, s výhodou na dobu 10 sekund až 1 minutu. Smáčení povrchu mikročástic _8 před použitím tlaku zlepšuje adhezi lisovaných mikročástic 8_. Aniž by bylo zapotřebí se vázat na teoretické vysvětlení, je pravděpodobné, že kapalina 9 smáčí povrch mikročástic 8. a dostává se do interakce a molekulami účinné látky na tomto povrchu, čímž se zvyšuje adheze mikročástic 8_.
Ve druhém provedení vynálezu, které je znázorněno na obr. 4 je spodní uzávěr 17 uzavřením těsněním 20, které dovoluje průchod kapalin a plynů, avšak nikoliv průchod mikročástic 8_. Postupuje se tak, že se mikročástice 8. a vhodná kapalina 9_ uloží do tvarovací zóny _6 a na spodní konec 10 tvarovací zóny 6 se aplikuje vakuum 11 ke snížení tlaku. Snížený tlak napomáhá rovnoměrnému dispergování kapaliny 9 na povrchu mikročástic č$. Snížení tlaku se typicky pohybuje v rozmezí 20 až 50, s výhodou 10 až 25 palců rtuťového sloupce. Po rovnoměrném pokrytí mikročástic 8. kapalinou 9 se podtlak zruší a na horní ♦ · · · * · • · ft · e · · ft · · ftft · • · · ft · · • ftftft ftft ft· · konec Ί_ tvarovací zóny 6 se aplikuje tlak 21 ke slisování mikročástic 8_. Podtlak napomáhá povlékání povrchu mikročástic 8_ kapalinou _9. Aby bylo možno zajistit povlečení mikročástic 8_ kapalinou 9, zruší se podtlak ještě před úplným odstraněním kapaliny 9_ z tvarovací zóny 6. Pak se odstraní spodní uzávěr 17 držáku 15 a slisované mikročástice 8_ se vysunou působením tlaku 12 a suší v sušicí zóně 13.
Podle třetího provedení způsobu podle vynálezu, které je schematicky znázorněno na obr. 5, se postupuje tak, že se do horního konce 7 tvarovací zóny 6 uloží mikročástice 8_, v tomto případě ve formě, vlhkého granulátu. Vlhký granulát se vytvoří smísením mikročástic 8 s kapalinou 9. Spodní otvor 19 ve spodním uzávěru 17 se uzavře těsněním 20, které nedovoluje průchod mikročástic 8, avšak dovoluje průchod kapaliny 9_ a plynů. Po uložení vlhkého granulátu do tvarovací zóny 6 se na horní konec ]_ tvarovací zóny 6 aplikuje tlak ke slisování mikročástic 8_. Pak se odstraní spodní uzávěr 17 držáku 15 a slisované mikročástice 13 se vytlačí tlakem 12 a pak se suší v sušicí zóně 13.
Těsnění 20 brání výstupu mikročástic 8_ z tvarovací zóny 6 zvláště v případě, že je na horní konec 2 tvarovací zóny 6 aplikován tlak 21 ke slisování mikročástic 8. Těsnění 20 může být jakékoliv filtrační prostředí, které se běžně k obdobnému účelu používá, v typických případech jde o filtrační papír. Je však možno použít í jiné prostředí, například acetát celulózy a nylon. Typicky je toto filtrační prostředí uloženo na kovové fritě nebo síti jako podpůrném prostředí, aby • · • 0 ··« · • · * · » · · » · » • · ·· · · · · · ·
OQ · · · ♦ · · · · ·
4— —' **···· · · * ······ nedošlo k protržení filtru při aplikaci tlaku 21 na horní konec Ί_ tvarovací zóny 6.
Mikročástice 8_ mohou být běžně dodávané mikročástice nebo mohou být připraveny pro výrobu implantátu podle vynálezu. Je možno je připravit jakýmkoliv běžným způsobem. Způsoby výroby mikročástic jsou známé a nebudou tedy dále vysvětlovány.
Mikročástice mohou být smíseny s dalšími přísadami před slisováním na implantát. Je možno k nim přidat například biologicky degradovatelné polymery, mannitol, dextróza, inositol, sorbitol, glukóza, laktóza, sacharóza, chlorid sodný, chlorid vápenatý, aminokyseliny, chlorid hořečnatý, kyselina citrónová, kyselina octová, jablečná, fosforečná, glukuronová nebo glukonová, polysorbitan, octan sodný, citronan sodný, fosforečnan sodný, stearan zinečnatý, hlinitý nebo hořečnatý, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, polyvinylpyrrolidony, polyethylenglykoly, karboxymethylcelulózy, methylcelulózy, škrob nebo směsi uvedených látek. V případě, že se tyto přísady přidávají, je možno je použít v množství 0,05 až 75 %, s výhodou 0,5 až 50 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost implantátu.
Množství přidané kapaliny se může pohybovat v rozmezí 20 až 200 ml na 100 g mikročástic, s výhodou v rozmezí 25 až 100 a zvláště v rozmezí 30 až 70 ml na 100 g mikročástic. Objem přidávané kapaliny v kterémkoliv z popsaných provedení je možno snadno určit tak, že se postupně přidává kapalina ke známému množství suchých mikročástic za stálého míchání. Kapalina se kontinuálně fcfc «fcfcfc fcfc fcfc • fcfc • ··· • fcfcfc ·· fcfc · fcfc fcfcfcfc přidává po malých podílech tak dlouho, až se vytvoří vlhký granulát nebo pasta, neobsahující žádnou přebytečnou volnou kapalinu. Kapalinou může být látka, která nerozpouští polymer nebo směs takových látek, která má být těkavá. Může jít například o vodu, ethanol, methanol, heptan nebo směs těchto látek. Může jít také o roztoky různých sloučenin v použitém rozpouštědle. V rozpouštědle, například ve vodě, je například možno rozpustit mannítol, různé soli, jako chlorid sodný, polyethylenglykol, kyseliny, baze a podobně. Výhodnou kapalinou je voda.
Tlak 21, aplikovaný na horní konec J_ tvarovací zóny 6 se může pohybovat v rozmezí 1 kg/cm2 až 1000 kg/cm2, s výhodou v rozmezí 10 až 500 kg/cm2. Tlak 21 se aplikuje po dobu 1 sekunda až 10 minut, s výhodou 10 sekund až 5 minut. Tento tlak 21 je možno aplikovat s použitím jakýchkoliv běžně užívaných známých prostředků. Podle jednoho z možných provedení je horní otvor 18 horního uzávěru 16 upraven tak, že je možno vsunout píst a mikročástice _8 stlačit pomocí pístu.
Jakmile se slisované mikročástice 8_ vysunou z tvarovací zóny 6, suší se za vzniku implantátu. Slisované mikročástice 8_ je možno sušit při teplotě v rozmezí 0 až 80, s výhodou 15 až 40 a zvláště výhodně 20 až 30 °C. Sušení je možno uskutečnit za atmosferického tlaku nebo za sníženého tlaku. Mimo to je možno implantát sušit v přítomnosti prostředků, které pohlcují vodu, například oxidu fosforečného P2O5. Doba sušení může být přibližně 1 hodina až 1 týden.
444 4
4 4 4
4 4
44
4 4 4 4
444« 4 4 4
444 444 444 ···· 44 44 4 44 444·
Rychlost uvolňování účinné látky v průběhu času po podání implantátu je možno řídit změnami různých parametrů v průběhu výroby implantátu. Rychlost uvolňování účinné látky je například možno měnit změnami koncentrace této látky, změnami tlaku, použitého pro slisování, změnami rozměru částic nebo přidáním různých přísad. Tyto přísady mohou být například hydrofobní, hydrofilní, bobtnatelné nebo mohou napomáhat rozpouštění, jak již bylo uvedeno svrchu.
Při provádění způsobu podle vynálezu je například možno měnit způsob stlačení mikročástic. Tímto způsobem je pak možno měnit rychlost, s níž se implantát pod pokožkou rozpadá na jednotlivé částice a mikročástice. Podobně různé přísady mohou ovlivnit rychlost rozpadu implantátu. Řízením rychlosti rozpadu implantátu je možno se vyvarovat uvolnění příliš velkého množství účinné látky v počátečním časovém období. Například v případě, že se užije pro slisování mikročástic vyšší tlak a získá se tedy kompaktnější implantát, bude docházet k pomalejšímu rozpadu tohoto implantátu a tím nedojde k uvolnění příliš velkého množství účinné látky v počátečním období. Při vysoké koncentraci účinné látky v mikročásticích snadněji dochází k uvolnění většího množství účinné látky v počátečním období, takže je výhodné použít nižší koncentraci účinné látky, při vyšším slisování mikročástic je však možno tuto koncentraci zvýšit. Ve skutečnosti dovoluje způsob podle vynálezu podávání mikročástic, které obsahují více než 25 % a dokonce více než 50 % účinné látky. Je tedy možno dosáhnout podávání většího množství účinné látky v poměrně malém objemu. Způsob podle vynálezu mimo to
00
0 0 ·
0 <
0 0 »0 0000 • 0 000 · • 0 00
0 0 • 0 «0
0 0
0 0
0*0« 00 dovoluje připravit implantáty s přesným řízením rychlosti uvolňování účinné látky.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude dále popsán na vlastnostech implantátu podle vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, byly tyto implantáty připraveny způsobem, schematicky znázorněným na obr. 2. Implantáty byly vyrobeny při použití mikročástic, obsahujících peptid Teverelix. Mikročástice byly připraveny vytlačováním s následným mletím. Každá mikročástice obsahovala 25 % uvedeného peptidu. 40 mg mikročástic bylo uloženo do tvarovací zóny _6, znázorněné na obr. 3 a bylo přidáno 20 μΐ vody. Aby bylo možno dosáhnout rovnoměrného pokrytí mikročástic vodou, bylo použito snížení tlaku 5 palců rtuťového sloupce. Výsledný farmaceutický implantát měl délku 1,2 cm a průměr přibližně 0,2 cm.
Tyto farmaceutické implantáty byly uloženy do vody nebo do Ringerova roztoku při teplotě 37 °C a množství uvolněného peptidu bylo měřeno spektrofotometricky při 227 nm jako funkce času. Doba rozpadu implantátů byla vyhodnocena srovnáním množství peptidu, uvolněného z implantátu s množstvím peptidu, uvolněného z neslisovaných kontrolních mikročástic. Rychlé uvolnění peptidu je průkazem rychlého rozpadu farmaceutického implantátu.
«*
0 · 9
0 ♦
0 ·
000« • 0 00
0«
0« 0··· • · · ·* ·
Vliv rozměru částic na uvolňování peptidu Teverelix in vitro
Na obr. 6 je graficky znázorněno srovnání uvolnění peptidu ze slisovaných částic s různým průměrem částic. Rychlost uvolňování byla stanovena ve vodě s teplotou 37 °C. Čára A znázorňuje uvolnění peptidu ze slisovaných mikročástic s rozměrem větším než 250 μπι. Čára B znázorňuje uvolňování peptidu ze slisovaných mikročástic s průměrem 150 až 250 mikrometrů. Čáry C a D znázorňují uvolňování peptidu z kontrolních mikročástic, které nebyly slisovány a měly průměr větší než 250 μπι a v rozmezí 150 až 250 μπι.
Z obr. 6 je zřejmé, že slisované mikročástice podle vynálezu s průměrem větším než 250 μπι se nerozpadají do doby 4,5 hodin. Naopak farmaceutický implantát s menším průměrem částic v rozmezí 150 až 250 μπι se rozpadá rychleji a rozpad je po 4,5 hodinách prakticky úplný. To znamená, že rychlost rozpadu farmaceutického implantátu podle vynálezu je možno měnit změnami průměru mikročástic.
Vliv přísad na uvolňování peptidu Teverelix in vitro
Na obr. 7 je graficky znázorněno srovnání rychlosti uvolňování peptidu ze slisovaných mikročástic s přísadou chloridu sodného a bez této přísady. Rychlost uvolňování byla stanovena v Ríngerově roztoku při teplotě 37 °C. Chlorid sodný byl k farmaceutickému implantátu přidán v množství 1 % hmotnostní. Z obr. 7 je zřejmé, že přidáním
0« 000* ·* • «0 0 « ·
0 0
00*0
0« 40 • 0 0 • 0 0«
0 · • 00 • 00 • 00· 0 0
0 0 00 · chloridu sodného urychluje rozpad farmaceutického implantátu.
Na obr. 8 je graficky znázorněno srovnání rychlosti uvolňování peptidu Teverelix ze slisovaných mikročástic s přísadou polyethylenglykolu PEG a stearanu zinečnatého a bez těchto přísad. PEG a stearan zinečnatý byly k farmaceutickým implantátům přidány v množství 1 % hmotnostní. Z obr. 8 je zřejmé, že přidání PEG nebo stearanu zinečnatého zpomaluje rozpad farmaceutického implantátu. To znamená, že při přidávání různých přísad do farmaceutických implantátů podle vynálezu je možno zvyšovat nebo snižovat rychlost rozpadu implantátu.
Na obr. 9 je rovněž uvedena rychlost uvolňování peptidu Teverelix ze slisovaných mikročástic za přidání chloridu sodného nebo bez přidání této látky. Rychlost uvolňování peptidu byla stanovena v Ringerově roztoku při teplotě 37 °C. V tomto případě však byly mikročástice připraveny způsobem, schematicky znázorněným na obr. 5.
Při přípravě mikročástic bylo 15 mg mikročástic, z nichž každá obsahovala 25 % hmotnostních peptidu Teverelix smíseno s 5 mg vody za vzniku vlhkého granulátu. Tento vlhký granulát byl uložen do tvarovací zóny, znázorněné na obr. 3 a na 10 sekund byl použit tlak 30 kg/cm2. Výsledný farmaceutický implantát měl délku přibližně 0,5 cm a průměr přibližně 0,2 cm. Do farmaceutických implantátů byl přidán chlorid sodný v množství 5 %. Je zřejmé, že přidání chloridu sodného urychluje rychlost rozpadu farmaceutického implantátu.
ne 4« ·* ··** ♦ ♦ • 4« 44 « 4 < 4 ·
4«4« « 4 « « » «
O Q 4 4 4 4 « 4 444
Z- J »44* «« 4· 4 44 4444
Je zřejmé, že vynález byl popsán pouze na některých ze svých výhodných provedení. Bylo by možné navrhnout ještě celou řadu různých modifikací a změn, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu. Tyto možné modifikace budou každému odborníkovi zřejmé. Z uvedených důvodů nemůže být vynález omezen pouze na popsaná výhodná provedení.