CN1968941A - 3－氨基甲基四氢呋喃衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明目的为提供使用廉价的工业原料高效地制备3－氨基甲基四氢呋喃衍生物的方法。所述方法使用廉价的、易工业购得的苹果酸衍生物高收率地制备3－氰基四氢呋喃衍生物，还原3－氰基四氢呋喃衍生物的氰基制备3－氨基甲基四氢呋喃衍生物。

Description

3-氨基甲基四氢呋喃衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及3-氨基甲基四氢呋喃衍生物的制备方法。具体而言，涉及还原3-氰基四氢呋喃衍生物制备3-氨基甲基四氢呋喃衍生物的方法。3-氨基甲基四氢呋喃衍生物作为医药农药等的中间体是有用的。

背景技术

具有下述化学式1表示的结构的(四氢-3-呋喃基)甲胺衍生物显示了极高的杀虫活性，并且为低毒性，具有非常优良的作为农药有效成分的性能。(参见专利文献1)。但是，几乎未知成为其原料的3-氨基甲基四氢呋喃衍生物的制备方法，仅知道下述2种方法。原因在于由呋喃环的取代反应可以比较简单地衍生2位上具有取代基的四氢呋喃化合物，与之相对，合成3位上具有取代基的四氢呋喃化合物是非常困难的。

[化学式1]

(式中，R¹⁰、R¹¹、R¹²表示氢原子或低级烷基。)

作为3-氨基甲基四氢呋喃衍生物的制备方法之一例，已知有在氨水溶液中、氢存在下，以四氢呋喃-3-甲醛为原料进行还原氨基化的方法(参见专利文献2)。但是，该方法中，为了得到作为原料的四氢呋喃-3-甲醛，例如环化昂贵的2-丁烯-1，4-二醇后，必须进一步使用昂贵的铑催化剂进行加氢甲酰基化等不得不使用非常昂贵的原料，所以不能说是工业上十分有利的方法。

作为另一制备方法，例如上述专利文献1公开了下述方法：以3-羟基甲基四氢呋喃为原料，衍生为3-(四氢呋喃基)卤代甲烷或3-(四氢呋喃基)磺酸甲酯，使其与邻苯二甲酰亚胺钾反应，进行水解或肼解。但是该方法中，3-羟基甲基四氢呋喃的原料2-羟基甲基-1，4-丁二醇很昂贵，且生成大量来自于邻苯二甲酰亚胺的副产物，或使用危险性高的肼等，不是工业上有利的方法。

另外，关于氢化3-氰基四氢呋喃衍生物的方法，由于能高效地得到3-氰基四氢呋喃衍生物的合成例本身较少，因此，还不知道以其为原料制备3-氨基甲基四氢呋喃衍生物的方法的例子。虽然通常已知还原氰基得到胺类的方法，但是其优选方法因基质而大不相同。关于具有四氢呋喃环的氰基化合物的还原反应由于完全未知3-氰基四氢呋喃衍生物或其异构体2-氰基四氢呋喃衍生物，因此，也完全不知道其优选方法。

作为3-氰基四氢呋喃衍生物的制备方法，仅知在碳酸氢钠存在下向四氢呋喃与氯化氰照射紫外线的方法(参见专利文献3)、在催化剂存在下使环氧乙烷与丙烯腈反应的方法(参见专利文献4)的2例，前者收率和选择率都低，后者虽然选择率高但没有关于收率的记载，任一种方法均不能说是有效的3-氰基四氢呋喃衍生物的制备方法。未知作为本申请发明方法的从3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物制备3-氰基四氢呋喃衍生物的方法。

并且，也未知作为本申请发明方法的从3-羟基四氢呋喃衍生物制备3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物的方法。

专利文献1：特开平7-179448号公报

专利文献2：特开平9-110848号公报

专利文献3：德国专利第1234227号公报

专利文献4：特开2000-264884号公报

发明内容

综上所述，目前还没有开发出于工业非常有利的制备3-氨基甲基四氢呋喃衍生物的方法，人们迫切地希望开发出由廉价的原料高效地制备该衍生物的方法。本发明目的为提供由廉价的工业原料高效地制备3-氨基甲基四氢呋喃衍生物的方法。

本申请的发明人等为了实现上述目的，进行了深入的研究，结果发现通过还原3-氰基四氢呋喃衍生物的氰基制备3-氨基甲基四氢呋喃衍生物的方法，以及由廉价的、容易工业购得的苹果酸衍生物高收率地制备3-氰基四氢呋喃衍生物的方法，从而完成了本发明。

即，本发明的第一制备方法为通式(2)表示的3-氨基甲基四氢呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法还原通式(1)表示的3-氰基四氢呋喃衍生物的氰基，

(式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～4的烃基。)

(式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～4的烃基。)

本发明的第二制备方法为通式(1)表示的3-氰基四氢呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法使通式(3)表示的3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物与有机或无机氰基化合物反应，

(式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～4的烃基。X表示卤原子或碳原子数为1～6的烷基磺酸酯基或碳原子数为6～12的芳基磺酸酯基)。

本发明的第三制备方法为由本发明的第一制备方法得到的3-氨基甲基四氢呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法使用由本发明的第二制备方法得到的3-氰基四氢呋喃衍生物。

本发明的第四制备方法为由本发明的第三制备方法得到的3-氨基甲基四氢呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法使用从苹果酸衍生物经3个步骤制得的通式(3a)表示的3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物。

根据本发明，与现有技术相比，可以由廉价的原料在工业上有利地制备3-氨基甲基四氢呋喃衍生物。

具体实施方式

下面，具体地说明本发明的3-氨基甲基四氢呋喃衍生物的制备方法。

本发明方法的3-氰基四氢呋喃衍生物用通式(1)表示。

通式(1)中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷可以全部相同或各不相同，分别表示氢原子或碳原子数为1～4的烃基。作为碳原子数为1～4的烃基，更具体地例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基等。作为上述3-氰基四氢呋喃衍生物，具体地可以举出以3-氰基四氢呋喃为代表的、例如4-乙基-3-氰基四氢呋喃、3-甲基-3-氰基四氢呋喃等被烃基取代的3-氰基四氢呋喃。

对本发明方法使用的3-氰基四氢呋喃衍生物的制备方法没有限定，可以优选采用后述的氰化3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物的方法进行制备。

本发明中，还原通式(1)表示的3-氰基四氢呋喃衍生物的氰基制备通式(2)表示的3-氨基甲基四氢呋喃衍生物。

通式(2)中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷与通式(1)的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷含义相同。作为上述3-氨基甲基四氢呋喃衍生物，具体地可以举出以3-氨基甲基四氢呋喃为代表的、例如4-乙基-3-氨基甲基四氢呋喃、3-甲基-3-氨基甲基四氢呋喃等被烃基取代的3-氰基四氢呋喃。本发明方法得到的3-氨基甲基四氢呋喃衍生物与使用的3-氰基四氢呋喃衍生物相对应，使用的3-氰基四氢呋喃衍生物的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷的各取代基与得到的3-氨基甲基四氢呋喃衍生物的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷的各取代基相同。例如，使用3-氰基四氢呋喃时，得到3-氨基甲基四氢呋喃；例如使用3-甲基-3-氰基四氢呋喃时，得到3-甲基-3-氨基甲基四氢呋喃。

作为本发明的还原3-氰基四氢呋喃衍生物的氰基的方法，例如可以举出用金属氢化物还原的方法、在加氢催化剂存在下用氢还原的方法等。

作为用金属氢化物还原时的金属氢化物，具体地可以举出例如氢化铝锂、三甲氧基氢化铝锂、氢化铝、二异丁基氢化铝等氢化铝化合物；例如乙硼烷、硼氢化锂、硼氢化钠等硼氢化合物。作为用金属氢化物还原时的使用量，通常相对于1摩尔使用的3-氰基四氢呋喃衍生物在2～10摩尔的范围内、优选在3～6摩尔的范围内。

作为在加氢催化剂存在下用氢还原时的加氢催化剂，只要能催化本发明的用分子状氢将3-氰基四氢呋喃衍生物的氰基还原为氨基甲基的反应即可，可以为任一种化合物，通常，优选使用选自元素周期表第7～13族中的至少一种金属或金属化合物。更具体地可以举出锰、铼、铁、钌、锇、钴、铑、铱、镍、钯、铂、铜、银、金、锌、铝等金属或金属化合物。上述金属或金属化合物可以溶解于反应液，也可以不溶解。作为上述加氢催化剂，具体地可以举出例如铑金属粉末、钯金属粉末等金属单体；例如阮内镍、阮内铜、阮内钴等阮内金属化合物；例如稳定镍等稳定金属化合物；例如在炭黑、活性碳、氧化铝、硅胶、硅藻土、沸石、氧化镁等无机载体上载带有例如铼、钌、铑、钯等金属的金属载带催化剂；例如氧化钌、氧化钯、氧化铼、氧化铜等金属氧化物；例如氧化铜-氧化铬、氧化铜-氧化锌-氧化铝等金属复合氧化物；例如RuClH(CO)(PPh₃)₃、RuCl₂(PPh₃)₃、PdCl₂(PPh₃)₂等元素周期表第8～10族金属的配位化合物等。上述催化剂可以单独使用，也可以同时使用2种以上。作为加氢催化剂的使用量，在使用的催化剂溶于反应液的情况下，相对于3-氰基四氢呋喃衍生物通常为0.1重量ppm～10重量％、优选在1重量ppm～5重量％的范围内；在使用的催化剂不溶于反应液的情况下，相对于3-氰基四氢呋喃衍生物通常为0.1重量％～500重量％、优选在1重量％～200重量％的范围内。

上述还原方法中，优选在加氢催化剂存在下用氢还原的方法。作为加氢催化剂，优选元素周期表第9族或第10族的金属或金属化合物，更优选钴或镍金属或金属化合物，最优选为钴金属或金属化合物。

在本发明的还原3-氰基四氢呋喃衍生物的方法中，有时可以不使用溶剂进行制备，但通常在溶剂存在下实施。作为使用溶剂时的溶剂，根据氰基的还原方法不同，优选的溶剂不同。

用金属氢化物还原时，优选使用例如正己烷、正戊烷或环己烷等碳原子数为5～20的脂肪族或脂环族烃类；例如苯、甲苯、乙苯等碳原子数为6～20的芳香族烃类；例如氯仿、氯苯、二氯苯等碳原子数为1～20的脂肪族或芳香族卤化物；例如二乙基醚、二苯基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等碳原子数为2～20的醚类。另外，上述溶剂可以混合使用2种以上。上述溶剂中特别优选使用醚类。

作为在加氢催化剂存在下用氢还原时的溶剂，优选使用水；例如甲醇、乙醇、丁醇等碳原子数为1～20的醇类；例如正己烷、正戊烷或环己烷等碳原子数为5～20的脂肪族或脂环族烃类；例如苯、甲苯、乙苯等碳原子数为6～20的芳香族烃类；例如二乙基醚、二苯基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等碳原子数为2～20的醚类。另外，上述溶剂可以混合使用2种以上。上述溶剂中优选使用水、醇类、醚类，更加优选使用水。

使用溶剂时溶剂的量根据反应条件而不同，通常相对于1重量份3-氰基四氢呋喃衍生物，溶剂的量为0.01～200重量份、优选为0.02～50重量份、更优选为0.05～2重量份的范围。

本发明的还原3-氰基四氢呋喃衍生物的方法中，在加氢催化剂存在下用氢还原氰基时优选在氨存在下进行还原反应。本发明中氨指氨水、液氨或氨气，更优选氨为氨水。使用溶剂时氨的量没有特别限定，通常相对于1摩尔3-氰基四氢呋喃衍生物，氨为0.01～50摩尔的范围，优选氨为0.1～20摩尔的范围，更优选氨为0.3～5摩尔的范围。

本发明的还原3-氰基四氢呋喃衍生物的方法中，特别优选在氨存在下且在作为催化剂的元素周期表第9族或第10族金属或金属化合物存在下用氢还原的方法。该情况下，催化剂更优选为镍或钴的金属或金属化合物，氨更优选为氨水。并且，在氨水存在下进行反应时，相对于1重量份3-氰基四氢呋喃衍生物，优选在0.05～2重量份氨水存在下进行反应。

本发明的还原3-氰基四氢呋喃衍生物的方法中，优选R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷均为氢原子。

反应时的温度及时间根据使用的3-氰基四氢呋喃衍生物的种类及还原方法而不同。用金属氢化物还原时，通常反应温度为-10～150℃的范围，优选为0～120℃的范围，更优选为10～100℃的范围。在加氢催化剂存在下用氢还原时，通常反应温度为0～250℃的范围，优选为50～200℃的范围，更优选为80～150℃的范围。反应时间通常为100小时以内，优选为0.01～50小时的范围。

反应时的压力可以在减压、常压或加压中的任一种压力条件下实施，优选方案根据实施的还原方法而不同。用金属氢化物还原的方法优选在常压下实施。在加氢催化剂存在下用氢还原的方法，优选在氢加压下实施。加压时的氢压力通常为0.01～25MPa表压的范围，优选为0.1～20MPa表压的范围，更优选为1～10MPa表压的范围。

作为还原氰基的反应方法，没有特别限定，可以采用分批式、半分批式或连续流通式中的任一种。

在加氢催化剂存在下用氢还原时，反应结束后可以采用常用的金属回收方法回收使用后的催化剂。例如，催化剂溶于反应液时，可以使其与离子交换树脂等金属吸附剂接触或用溶剂萃取进行回收；不溶于反应液时，例如可以用过滤或离心分离等固液分离方法进行回收。上述回收的催化剂可以反复用作加氢催化剂。该情况下，可以将失活或活性下降的催化剂实施再生操作后进行再利用，也可以添加新催化剂进行使用。

根据本发明的还原3-氰基四氢呋喃衍生物的方法生成的3-氨基甲基四氢呋喃衍生物，例如可以采用蒸馏等常用的分离方法进行分离。

下面，说明本发明的3-氰基四氢呋喃衍生物的制备方法。使通式(3)表示的3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物与有机或无机氰基化合物反应制备通式(1)表示的3-氰基四氢呋喃衍生物。

通式(3)中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷与通式(1)的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷含义相同。另外，X表示卤原子或碳原子数为1～6的烷基磺酸酯基或碳原子数为6～12的芳基磺酸酯基。作为卤原子，具体地可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，作为碳原子数为1～6的烷基磺酸酯基，具体地可以举出例如甲磺酸酯基、乙磺酸酯基等碳原子数为1～6的烃基烷基磺酸酯基；例如三氟甲磺酸酯基、1，1，1-三氟乙磺酸酯基等碳原子数为1～6的卤代烷基磺酸酯基等。另外，作为碳原子数为6～12的芳基磺酸酯基，例如可以举出苯磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基等碳原子数为6～12的烃基芳基磺酸酯基；例如对三氟甲基苯磺酸酯基等碳原子数为6～12的卤代芳基磺酸酯基等。作为3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物，更具体地可以举出例如3-氯四氢呋喃、3-溴四氢呋喃等3-卤代四氢呋喃；例如4-乙基-3-氯四氢呋喃、3-甲基-3-碘四氢呋喃等被烃基取代的3-卤代四氢呋喃；例如3-(对甲苯磺酸酯基)-四氢呋喃、3-三氟甲基磺酸酯基四氢呋喃等3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃；例如4-乙基-3-苯磺酸酯基四氢呋喃等被烃基取代的3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃等。

本发明方法使用的3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物的制备方法没有限定，可以优选采用后述的以苹果酸衍生物为起始原料的方法进行制备。

本发明方法中使用的有机或无机氰基化合物指可以将3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物的3位卤基、或烷基或芳基磺酸酯基转化为氰基的有机或无机氰基化合物。作为上述有机氰基化合物，具体地可以举出例如乙醇腈、丙酮合氰化氢等碳原子数为1～20的酮或醛的氰化氢加成物；例如氰化四甲基铵、氰化三乙基铵等氰化有机铵盐等。作为无机氰基化合物，可以举出以氰化氢为代表的氰化铵；例如氰化锂、氰化钠、氰化钾等碱金属氰化物；例如氰化镁等碱土类金属氰化物；例如氰化锰、氰化酮、氰化钌等元素周期表第3～12族的过渡金属氰化物等。上述有机或无机氰基化合物中，优选碳原子数为1～20的酮或醛的氰化氢加成物及碱金属氰化物，更优选为碱金属氰化物。

使用的有机或无机氰化合物的使用量相对于1摩尔3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物，通常为0.1～10摩尔的范围，优选为0.8～3摩尔的范围。

本发明的将通式(3)的化合物氰基化的方法中，可以在反应混合物中添加促进氰基化反应的化合物。作为促进氰基化反应的化合物，例如可以举出氯化四乙基铵、溴化四乙基铵、氯化三乙基铵、氯化十六烷基吡啶鎓等卤化铵盐；例如氯化四苯基鏻、溴化四苯基鏻等卤化鏻盐；例如15-冠-5-醚、18-冠-6-醚等环状醚化合物；例如氯化磷腈等卤化磷腈盐；例如氯化钠、氯化锂、溴化钾、氯化镁、碘化钠、碘化钾等卤化碱金属或碱土类金属；例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等胺类等。使用上述化合物时，上述化合物的使用量相对于1摩尔有机或无机氰基化合物，通常为0.001～100摩尔、优选为0.01～50摩尔的范围。

本发明的氰基化通式(3)表示的化合物的方法中，可以在不存在溶剂的条件下实施，但通常在存在溶剂的条件下实施。使用时的溶剂的具体例，可以举出水，以及例如甲醇、乙醇、丁醇、乙二醇等碳原子数为1～20的一元或多元醇类；例如正己烷、正戊烷或环己烷等碳原子数为5～20的脂肪族或脂环族烃类；例如苯、甲苯、乙苯等碳原子数为6～20的芳香族烃类；例如氯仿、氯苯、二氯苯等碳原子数为1～20的脂肪族或芳香族卤化物；例如二乙基醚、二苯基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等碳原子数为2～20的醚类；例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等碳原子数为2～20的脂肪族或芳香族酰胺类；例如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等碳原子数为2～20的脂肪族或芳香族咪唑啉酮类；例如N-甲基吡咯烷酮等碳原子数为4～20的脂肪族或芳香族吡咯烷酮类；例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等碳原子数为2～20的脂肪族或芳香族酯类；例如丙酮、甲基乙基酮等碳原子数为3～20的脂肪族或芳香族酮类；例如乙腈、苯腈等碳原子数为2～20的脂肪族或芳香族腈类；例如二甲基亚砜等碳原子数为2～20的脂肪族或芳香族亚砜类；例如环丁砜等碳原子数为2～20的脂肪族或芳香族砜类等。

上述溶剂中优选使用介电常数为20F·m^-1以上的溶剂。本发明的介电常数为20～30℃下的介电常数。本发明的优选溶剂无需在整个温度范围内介电常数都为20F·m^-1以上，在部分温度范围内为20F·m^-1以上的溶剂也包含在本发明的优选溶剂中。溶剂的介电常数例如可以使用溶剂手册(handbook)(浅原照三等编，讲谈社，1976年)或化学便览基础编改订5版(II)(日本化学会编，丸善，2004年)等记载的值。根据文献的不同，有时将介电常数记载为电容率，但含义相同。作为介电常数为20F·m^-1以上的溶剂的具体例子，可以举出甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2一咪唑啉酮、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等，但并不限定于此。介电常数为20F·m^-1以上的溶剂中，更优选使用非质子性溶剂。并且，上述溶剂中最优选使用介电常数为20F·m^-1以上的脂肪族或芳香族酰胺类、脂肪族或芳香族咪唑啉酮类、脂肪族或芳香族亚砜类。

上述溶剂可以混合使用2种以上。使用溶剂时溶剂的量根据反应条件而不同，通常相对于1重量份3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物为0.1～500重量份、优选为1～200重量份、较优选为2～100重量份的范围。

本发明的氰基化通式(3)表示的化合物的方法中，优选使用碱金属氰化物作为氰基化合物，且在介电常数为20F·m^-1以上的溶剂存在反应。该情况下，更优选介电常数为20F·m^-1以上的溶剂是非质子性溶剂。

本发明的氰基化通式(3)表示的化合物的方法中，优选R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷均为氢原子。另外，X优选为卤原子，更优选为氯原子。

本发明的氰基化通式(3)表示的化合物的方法中的反应温度通常为0℃～250℃的范围，优选为20～200℃的范围，更优选为50～180℃的范围。反应时间通常为100小时以内，优选为0.01～50小时的范围。反应时的压力可以在减压、常压或加压中的任一种压力条件下实施。作为本发明的反应方法，没有特别限定，可以采用分批式、半分批式或连续流通式中的任一种。

反应结束后，使用时的促进反应的化合物，可以回收，反复用于下次反应。

本发明方法生成的3-氰基四氢呋喃衍生物例如可以采用蒸馏或萃取等常用的分离方法进行分离。

本发明中，优选如下所述地制备3-氨基甲基四氢呋喃衍生物：使用根据从下述第一步骤至第三步骤的3个步骤从苹果酸衍生物制备的通式(3a)表示的3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物，根据本发明的方法制备3-氰基四氢呋喃衍生物，然后制备3-氨基甲基四氢呋喃衍生物。

[第一步骤]还原通式(4)表示的苹果酸衍生物的-COOR⁸基及-COOR⁹基，制备通式(5)表示的与使用的苹果酸衍生物相对应的三元醇类，

(式中，R¹、R²、R³、R⁸、R⁹可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～4的烃基。)

(式中，R¹、R²、R³可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～4的烃基。)。

[第二步骤]在酸催化剂存在下使第一步骤得到的通式(5)表示的三元醇类发生分子内脱水，制备通式(6)表示的与使用的三元醇类相对应的3-羟基四氢呋喃衍生物，

(式中，R¹、R²、R³可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～4的烃基。)。

[第三步骤]使第二步骤得到的通式(6)表示的3-羟基四氢呋喃衍生物与卤化剂、或烷基或芳基磺酰化剂反应，将羟基卤化、或烷基或芳基磺酸酯化，制备通式(3a)表示的3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物，

(式中，R¹、R²、R³可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～4的烃基。X表示卤原子或碳原子数为1～6的烷基磺酸酯基或碳原子数为6～12的芳基磺酸酯基。)。

下面，对通式(3a)表示的化合物的制备方法进行详细说明。

本发明的优选方法中，使用通式(4)表示的苹果酸衍生物作为原料。

通式(4)中，R¹、R²、R³与通式(1)的R¹、R²、R³含义相同。另外，R⁸、R⁹分别表示氢原子或碳原子数为1～4的烃基。作为上述苹果酸衍生物，更具体而言，可以举出苹果酸，以及例如柠苹酸(2-甲基苹果酸)、3-乙基苹果酸、3，3-二甲基苹果酸等2位及/或3位被烃基取代的苹果酸；例如苹果酸单异丙酯、苹果酸二甲酯、苹果酸二乙酯等苹果酸单酯或二酯；例如柠苹酸二甲酯、柠苹酸单丁酯、3-乙基苹果酸二甲酯等2位及/或3位被烃基取代的苹果酸的单酯或二酯。上述苹果酸衍生物具有手性碳，本发明使用的苹果酸衍生物可以为旋光体，也可以为消旋体。上述苹果酸衍生物中，优选使用苹果酸、苹果酸单酯或苹果酸二酯，更优选使用苹果酸。

本发明的优选方法的第一步骤中，还原通式(4)表示的苹果酸衍生物的-COOR⁸基及-COOR⁹基，制备通式(5)表示的三元醇类。

通式(5)中，R¹、R²、R³与通式(1)的R¹、R²、R³含义相同。作为上述三元醇类，具体地可以举出1，2，4-丁三醇，以及例如2-甲基-1，2，4-丁三醇、3-丁基-1，2，4-丁三醇等2位及/或3位被烃基取代的1，2，4-丁三醇。本发明的第一步骤得到的三元醇类与使用的苹果酸衍生物相对应，使用的苹果酸衍生物的2位及3位的氢或烃基与得到的三元醇类的2位及3位的氢或烃基相同。例如，使用苹果酸或苹果酸单或二酯作为苹果酸衍生物时，得到1，2，4-丁三醇；例如使用柠苹酸(2-甲基苹果酸)时，得到2-甲基-1，2，4-丁三醇；例如使用3-乙基苹果酸二甲酯时，得到3-乙基-1，2，4-丁三醇。

本发明的优选方法的第一步骤中，作为还原通式(4)表示的苹果酸衍生物的-COOR⁸基及-COOR⁹基的方法，例如可以举出电解还原的方法、用金属氢化物还原的方法、在加氢催化剂存在下用氢还原的方法等。

作为电解还原的方法，例如具体地可以举出在硫酸水溶液中使用铅电极进行电解还原的方法。

作为用金属氢化物还原时的金属氢化物，具体地可以举出例如氢化铝锂、三甲氧基氢化铝锂、氢化铝、二异丁基氢化铝等氢化铝化合物；例如乙硼烷、硼氢化锂、硼氢化钠等硼氢化合物。作为用金属氢化物还原时金属氢化物的使用量，通常相对于1摩尔苹果酸衍生物为2～10摩尔、优选为3～6摩尔的范围。

作为在加氢催化剂存在下用氢还原时的加氢催化剂，只要能催化本发明的苹果酸衍生物的羧基或酯基被分子状氢还原为羟基的反应即可，可以使用任一种化合物，通常优选使用选自元素周期表第7～13族的至少一种金属或金属化合物。加氢催化剂的具体例和其使用量可以与还原通式(1)表示的3-氰基四氢呋喃衍生物的氰基的方法中所列举的加氢催化剂及其使用量相同。

上述还原方法中，优选在加氢催化剂存在下用氢还原的方法。作为加氢催化剂，优选为钌、铑、钯、铜或铼的金属或金属化合物，更优选为钌或铑的金属或金属化合物，最优选为钌的金属或金属化合物。

本发明的优选方法的第一步骤中，有时不使用溶剂进行，但通常在溶剂存在下实施。作为使用溶剂时的溶剂，只要不阻碍还原反应即可，可以使用任一种溶剂。

作为采用电解还原方法时使用的溶剂，优选使用水，以及例如甲醇、乙醇、丁醇等碳原子数为1～20的醇类。另外，可以混合使用2种以上上述溶剂。

用金属氢化物还原时，优选使用例如正己烷、正戊烷或环己烷等碳原子数为5～20的脂肪族或脂环族烃类；例如苯、甲苯、乙苯等碳原子数为6～20的芳香族烃类；例如氯仿、氯苯、二氯苯等碳原子数为1～20的脂肪族或芳香族卤化物；例如二乙基醚、二苯基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚等碳原子数为2～20的醚类。另外，可以混合使用2种以上上述溶剂。上述溶剂中优选使用醚类。

作为在加氢催化剂存在下用氢还原时的溶剂，优选使用水；例如甲醇、乙醇、丁醇等碳原子数为1～20的醇类；例如正己烷、正戊烷、环己烷等碳原子数为5～20的脂肪族或脂环族烃类；例如苯、甲苯、乙苯等碳原子数为6～20的芳香族烃类；例如二乙基醚、二苯基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等碳原子数为2～20的醚类。另外，可以混合使用2种以上上述溶剂。上述溶剂中优选使用水、醇类、醚类，更优选使用水或碳原子数为1～4的醇类。

使用溶剂时溶剂的量根据反应条件而不同，通常相对于1重量份苹果酸衍生物为0.1～500重量份、优选为1～200重量份的范围。

反应时的温度及时间根据使用的苹果酸衍生物的种类及还原方法而不同。但是通常反应温度为-10～250℃的范围，优选为10～200℃的范围。反应时间通常为150小时以内，优选为0.01～100小时的范围。

反应时的压力可以在减压、常压或加压的任一种压力条件下实施，优选方案根据实施的还原方法而不同。采取用电解还原或金属氢化物还原的方法时优选在常压下实施。采取在加氢催化剂存在下用氢还原的方法时，优选在氢加压下实施。加压时的氢压力通常为0.01～30MPa表压的范围，优选为0.1～25MPa表压的范围。

作为本发明优选方法的第一步骤的反应方法，没有特别限定，可以采用分批式、半分批式或连续流通式中的任一种。

本发明的优选方法的第一步骤中，在加氢催化剂存在下用氢还原时，反应结束后可以采用常用的金属回收方法回收使用的催化剂。例如，催化剂溶于反应液时，使其与离子交换树脂等金属吸附剂接触或用溶剂萃取进行回收；不溶于反应液时，例如用过滤或离心分离等固液分离方法进行回收。上述回收的催化剂可以反复用作本发明第一步骤的加氢催化剂。该情况下，可以将失活或活性下降的催化剂实施再生操作后再利用。如果残留的催化剂对随后的三元醇类的回收步骤及/或本发明的优选方法的第二步骤没有影响，则可以不回收催化剂将反应液直接用于下一步骤。

本发明的优选方法的第一步骤中生成的三元醇类，例如可以采用蒸馏等常用的分离方法分离后用于随后的第二步骤，也可以只蒸馏除去使用时的溶剂，作为混合物用于下一步骤，还可以直接将含有溶剂的反应混合物用于下一步骤。

本发明的优选方法的第二步骤中，使第一步骤得到的三元醇类在酸催化剂存在下发生分子内脱水反应，制备通式(6)表示的3-羟基四氢呋喃衍生物。

通式(6)中，R¹、R²、R³与通式(1)的R¹、R²、R³含义相同。作为上述3-羟基四氢呋喃衍生物，具体地可以举出以3-羟基四氢呋喃，以及例如4-乙基-3-羟基四氢呋喃、3-甲基-3-羟基四氢呋喃等3位及/或4位被烃基取代的3-羟基四氢呋喃。第二步骤得到的3-羟基四氢呋喃衍生物与使用的三元醇类相对应，使用的三元醇类的2位及3位氢原子或烃基与得到的3-羟基四氢呋喃衍生物的3位及4位氢原子或烃基相同。例如，使用1，2，4-丁三醇作为三元醇类时，得到3-羟基四氢呋喃；例如使用2-甲基-1，2，4-丁三醇时，得到3-甲基-3-羟基四氢呋喃。

作为本发明优选方法的第二步骤中的酸催化剂，可以为布朗斯台德酸(Bronsted acid)或路易斯酸中的任一种，可溶于反应混合物也可不溶。作为上述酸催化剂，可以为有机酸、无机酸或固体酸中的任一种，更具体地可以举出例如盐酸、氢溴酸、硼酸、硝酸、硫酸、磷酸、盐酸等无机酸类；例如甲酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、乙醇酸、苯甲酸、苯二甲酸等有机羧酸类；例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸等有机磺酸类；例如磷酸二乙酯、磷酸苯酯等有机磷酸类；例如氯化铝、碘化锌、氯化钛等金属卤化物；例如三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸钐等三氟甲磺酸金属盐；例如磺酸型离子交换树脂等酸性离子交换树脂；例如氧化硅·氧化镁、氧化硅·氧化铝、氧化硅·氧化钛、氧化钛·氧化锆、氧化铝·氧化硼等由2种以上金属氧化物形成的复合氧化物；例如酸性石膏粉、蒙脱石、高岭土等天然粘土矿物；例如在硅藻土、硅胶、氟镁石、氧化铝、氧化锆等载体上载带有磷酸或硫酸等的载体酸；例如Y型沸石、丝光沸石、ZSM-5等酸性的天然或合成沸石；例如铌酸、氧化锌、氧化铝、氧化钛等单金属氧化物；例如在氧化硅·氧化铝、氧化硅·氧化锆、石墨等载体上载带有五氟化锑、三氟化硼的固体超强酸等。作为使用的酸催化剂的量，相对于第二步骤的原料三元醇类，可溶于混合物的酸时，通常为0.0001～10摩尔％、优选为0.001～5摩尔％的范围，不溶于混合物的酸时通常为0.001～50重量％、优选为0.1～20重量％的范围。

本发明的优选方法的第二步骤，可以在催化剂存在下实施。作为使用溶剂时的溶剂，只要不阻碍三元醇类的分子内脱水反应即可，可以使用任一种溶剂。作为上述溶剂的具体例，在作为能用于第一步骤的溶剂列举的例子中，优选使用碳原子数为5～20的脂肪族或脂环族烃类、碳原子数为6～20的芳香族烃类、碳原子数为1～20的脂肪族或芳香族卤化物、碳原子数为2～20的醚类。另外，可以混合使用2种以上上述溶剂。使用溶剂时溶剂的量根据反应条件而不同，通常相对于1重量份三元醇类为0.1～500重量份、优选为1～200重量份的范围。

本发明的优选方法的第二步骤中，优选边将分子内脱水反应生成的水排除到反应体系外，边进行反应。对将生成的水排除到反应体系外的方法，没有特别限定，可以举出下述优选方法的例子：例如在减压下进行反应、将生成的水蒸馏出反应体系的方法；例如在甲苯等与水共沸的溶剂的存在下使其反应，作为共沸混合物排除到反应体系外的方法；使反应液中存在脱水剂的方法等。

本发明优选方法的第二步骤的反应温度通常为10～250℃的范围，优选为30～200℃的范围。反应时间通常为100小时以内，优选为0.01～50小时的范围。

反应时的压力可以在减压、常压或加压中的任一种条件下实施，在边蒸馏除去生成的水边反应的情况下优选在减压下实施。

作为本发明的反应方法，没有特别限定，可以是分批式、半分批式或连续流通式中的任一种。

反应结束后，使用的催化剂可以回收后重复用于下一反应中，也可以用例如氢氧化钠等碱中和，使用固体酸时可以采用常用的固液分离方法进行分离，也可以不中和或不分离直接用于随后的提纯步骤。

本发明优选方法的第二步骤中生成的3-羟基四氢呋喃衍生物，有时可以采用例如蒸馏等常用的分离方法分离后用于下面的第三步骤，有时直接将反应混合物用于下一步骤。

本发明的优选方法的第三步骤中，使第二步骤得到的3-羟基四氢呋喃衍生物与卤化剂、或烷基或芳基磺酰化剂反应，卤化、或烷基或芳基磺酸酯化羟基，制备通式(3a)表示的3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物。

通式(3a)中，R¹、R²、R³及X与通式(3)的R¹、R²、R³及X含义相同。通式(3a)表示的3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物为上述通式(3)表示的化合物中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷均为氢原子的化合物。本发明的优选方法的第三步骤得到的3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物与使用的3-羟基四氢呋喃衍生物相对应，使用的3-羟基四氢呋喃衍生物的3位及4位的氢原子或烃基与得到的3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物的3位及4位的氢原子或烃基相同。例如，使用3-羟基四氢呋喃作为3-羟基四氢呋喃衍生物时，得到3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃；例如使用3-甲基-3-羟基四氢呋喃时，得到3-卤代-3-甲基四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化-3-甲基四氢呋喃。

作为本发明优选方法的第三步骤的卤化剂，只要是能有效地将3-羟基四氢呋喃衍生物的羟基转化为卤基的化合物即可，可以使用任一种化合物，上述卤化剂的例子，可以举出例如实验化学讲座第20卷(日本化学会编，丸善，1956年)或新实验化学讲座第14卷(I)(日本化学会编，丸善，1977年)中的用于从醇化合物合成卤化物的的卤化剂。更具体地可以举出例如HF/吡啶溶液、1，1，2，2-四氟乙基二乙基胺、三氟二苯基正膦等氟化剂；例如碳酰氯、亚硫酰氯、氯化锌/盐酸、次氯酸叔丁酯、N-氯化胺等氯化剂；例如氢溴酸、次溴酸叔丁酯、亚硫酰溴等溴化剂；例如氢碘酸等碘化剂等。上述卤化剂中优选使用氯化剂，氯化剂中优选使用碳酰氯或亚硫酰氯。使用的卤化剂的使用量相对于1摩尔3-羟基四氢呋喃衍生物，通常为0.1～10摩尔的范围，优选为0.8～3摩尔的范围。

作为本发明优选方法的第三步骤的烷基或芳基磺酰化剂，只要是能有效地将3-羟基四氢呋喃衍生物的羟基转化为烷基或芳基磺酸酯基的化合物即可，可以使用任一种化合物。作为上述烷基或芳基磺酰化剂，更具体地可以举出例如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸等碳原子数为1～6的烷基磺酸类或碳原子数为6～12的芳基磺酸类；例如对甲苯磺酰氯(对甲苯磺酸氯化物)等上述烷基或芳基磺酸类的卤化物；例如三氟甲磺酸铵、苯磺酸四乙基铵等上述烷基或芳基磺酸类的铵盐；例如对甲苯磺酸钠等上述烷基或芳基磺酸类的碱金属盐；例如对甲苯磺酸酐等上述烷基或芳基磺酸类的酸酐；例如甲磺酸乙酯等上述烷基或芳基磺酸类的酯化合物等。上述烷基或芳基磺酰化剂中，优选使用上述烷基或芳基磺酸类的卤化物及酸酐，更优选使用上述烷基或芳基磺酸类的卤化物。使用的烷基或芳基磺酰化剂的使用量，相对于1摩尔3-羟基四氢呋喃衍生物通常为0.1～10摩尔的范围，优选为0.8～3摩尔的范围。

本发明的使3-羟基四氢呋喃衍生物与卤化剂、或烷基或芳基磺酰化剂反应、卤化或烷基或芳基磺酸酯化羟基制备通式(3a)表示的3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物的方法中，优选用卤化剂卤化的方法，更优选用氯化剂氯化的方法。

本发明的优选方法的第三步骤中，为了使3-羟基四氢呋喃衍生物与卤化剂、或烷基或芳基磺酰化剂有效地反应，可以使用适当的催化剂、反应促进剂。使用催化剂、反应促进剂时的催化剂、反应促进剂根据使用的卤化剂、或烷基或芳基磺酰化剂而不同，例如使用碳酰氯或亚硫酰氯作为卤化剂时，使用吡啶或三乙基胺等胺类、例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类能促进反应，提高收率，故而优选。另外，使用对甲苯磺酰氯等烷基或芳基磺酸类的卤化物时，例如优选使用吡啶或三乙基胺等胺类。

本发明的优选方法的第三步骤中，可以在不存在溶剂的条件下或存在溶剂的条件下实施。作为使用溶剂时的溶剂，只要是不阻碍3-羟基四氢呋喃衍生物与卤化剂、或烷基或芳基磺酰化剂的反应即可，可以使用任一种溶剂。作为上述溶剂的具体例，作为能用于第一步骤的溶剂列举的例子中，优选碳原子数为5～20的脂肪族或脂环族烃类、碳原子数为6～20的芳香族烃类、碳原子数为1～20的脂肪族或芳香族卤化物、碳原子数为2～20的醚类，除此之外，还优选使用例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等碳原子数为2～20的脂肪族或芳香族酰胺类；例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等碳原子数为2～20的脂肪族或芳香族酯类；例如乙腈、苄腈等碳原子数为2～20的脂肪族或芳香族腈类；例如二甲基亚砜等碳原子数为2～20的脂肪族或芳香族亚砜类。另外，可以混合使用2种以上上述溶剂。使用溶剂时溶剂的量根据反应条件而不同，通常相对于1重量份3-羟基四氢呋喃衍生物为0.1～500重量份、优选为1～200重量份的范围。

本发明优选方法的第三步骤的反应温度通常为-80～150℃的范围，优选为-20～80℃的范围。反应时间通常为200小时以内，优选为0.01～100小时的范围。反应时的压力可以在减压、常压或加压中的任一种压力条件下实施。作为本发明的反应方法没有特别限定，可以使用分批式、半分批式或连续流通式中的任一种。

反应结束后，使用催化剂、反应促进剂时的催化剂或反应促进剂可以回收后反复用于下一反应，也可以采用常用的分离方法进行分离。

本发明的第三步骤中生成的3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物，例如可以采用蒸馏或萃取等常用的分离方法分离后用于下一步骤。

实施例

下面根据实施例更加详细地说明本说明。

[3-氨基甲基四氢呋喃衍生物的制备例]

[实施例1]

向高压釜中投入20.4g(210mmol)3-氰基四氢呋喃、14.3g 25％氨水(NH₃为210mmol)、1.0g阮内镍。氮气置换后，使氢压达到5MPa表压，在100℃下使其反应3小时。反应后过滤除去催化剂，用气相色谱法进行分析。原料转化率为100％，目标产物3-氨基甲基四氢呋喃的收率为89.8％。另外，以0.7％的收率生成了作为主要副产物的下述结构的酰胺，所述酰胺由3-氰基四氢呋喃的氰基被水合而得到。对生成的3-氨基甲基四氢呋喃进行减压蒸馏，作为67℃/2.0kPa的馏分分离得到透明液体。

[实施例2-13]

使用与实施例1相同量的3-氰基四氢呋喃，如表1所示地改变催化剂的种类与量、25％氨水的量、氢压、反应温度、反应时间，除此之外，与实施例1相同地进行反应和后处理。结果与实施例1的结果一起示于表1。

[表1]

	催化剂(*)		25％NH3水(g)	压力(MPa)	温度(℃)	时间(h)	原料转化率(％)	收率(％)	酰胺收率(％)
										种类	量(g)
	实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5	R-NiR-NiR-NiR-NiR-Ni										1.01.01.51.51.5	14.370.070.070.070.0	555510	1001005090120	33741	100.088.9100.0100.0100.0	89.870.954.966.782.4	0.74.539.417.17.9
实施例6实施例7实施例8实施例9实施例10实施例11实施例12实施例13			R-CoR-CoR-CoR-CoR-CoR-CoR-CoR-Co	1.01.01.01.51.01.01.01.0	14.314.314.370.042.94.314.314.3	555455310	9010011050100100100100	33243333	77.299.499.428.7100.099.592.499.4	70.495.293.421.095.691.479.793.8	1.32.02.03.72.81.42.11.4

(*)R-Ni：阮内镍；R-Co：阮内钴

[实施例14]

使用14.3g水代替实施例1中的氨水，除此之外，与实施例1相同地进行反应和后处理。3-氨基甲基四氢呋喃的收率为13.6％。作为副产物除4.8％酰胺以外还生成了68.0％下述结构的仲胺。

[实施例15]

除不使用氨水之外，与实施例1相同地进行反应和后处理。3-氨基甲基四氢呋喃的收率为11.1％。作为副产物生成了78.5％仲胺。

[3-氰基四氢呋喃衍生物的制备例]

[实施例16]

向高压釜中投入26.6g(250mmol)3-氯四氢呋喃、18.4g(375mmol)NaCN与260ml N，N-二甲基甲酰胺(以下简写为DMF)。升温至150℃，使其反应5小时。反应结束后过滤除去析出的盐，用气相色谱法分析滤液。3-氰基四氢呋喃的收率为87.1％。另外，作为主要副产物，生成了10.1％的2，5-二氢呋喃。通过减压蒸馏分离123℃/10.8kPa的馏分，得到21.1g(217mmol)3-氰基四氢呋喃的透明液体。

[实施例17-22]

如表2所示地改变实施例16中的溶剂种类、反应温度、反应时间，除此之外，与实施例16相同地进行反应和后处理。结果与实施例16的结果一起示于表2。另外，表2中也记载了各溶剂的介电常数。

[表2]

	溶剂	介电常数(*)(F·m-1)	温度(℃)	时间(h)	转化率(％)	收率(％)	2，5-DHF(#)收率(％)
								实施例16实施例17实施例18实施例19实施例20实施例21实施例22实施例23	N，N-二甲基甲酰胺二甲基亚砜1，3-二甲基-2-咪唑啉酮N-甲基吡咯烷酮乙醇环丁砜N，N-二甲基乙酰胺无溶剂	36.7(25)48.9(20)36.7(25)32.0(25)23.8(25)43.3(30)37.8(25)-	150130120120140140130150	54447735	10010076.771.958.686.372.76.4	87.189.659.654.322.855.652.74.0	10.18.812.711.615.310.38.40.1

(*)括号内的数字为介电常数的测定温度

(#)2，5-DHF：2，5-二氢呋喃

[实施例23]

除不使用溶剂之外，与实施例16相同地进行反应与后处理。结果如表2所示。

[实施例24]

在使用DMF作为溶剂的实施例16中，将反应温度设定为170℃、反应时间设定为4小时，除此之外，与实施例16相同地进行反应和后处理。转化率为100％，3-氰基四氢呋喃的收率为74.6％。

[实施例25]

在使用DMF作为溶剂的实施例16中，将溶剂量设定为130ml，除此之外，与实施例16相同地进行反应和后处理。转化率为100％，3-氰基四氢呋喃的收率为87.0％。

[实施例26]

使用24.4g(375mmol)KCN代替实施例25中的NaCN，除此之外，与实施例25相同地进行反应和后处理。转化率为80.8％，3-氰基四氢呋喃的收率为54.8％。

[实施例27]

使用31.9g(375mmol)丙酮合氰化氢代替实施例25中的NaCN，并使用41.9g(275mmol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，除此之外，与实施例25相同地进行反应和后处理。转化率为81.7％，3-氰基四氢呋喃的收率为54.5％。

[实施例28]

在使用二甲基亚砜(以下简写为DMSO)作为溶剂的实施例17中，将反应温度设定为120℃，除此之外，与实施例17相同地进行反应和后处理。转化率为98.1％，3-氰基四氢呋喃的收率为89.3％。

[实施例29]

在使用DMSO作为溶剂的实施例17中，将反应温度设定为110℃，反应时间设定为8小时，除此之外，与实施例17相同地进行反应和后处理。转化率为94.3％，3-氰基四氢呋喃的收率为86.3％。

[实施例30]

在使用DMSO作为溶剂的实施例17中，将NaCN的使用量设定为13.5g(275mmol)，除此之外，与实施例17相同地进行反应和后处理。转化率为99.7％，3-氰基四氢呋喃的收率为87.0％。

[实施例31]

使用60.6g(250mmol)3-(对甲苯磺酸酯基)-四氢呋喃代替实施例25中的3-氯四氢呋喃，除此之外，与实施例25相同地进行反应和后处理。3-氰基四氢呋喃的收率为71.3％。

[实施例32]

使用55.0g(250mmol)3-(三氟甲磺酸酯基)-四氢呋喃代替实施例25中的3-氯四氢呋喃，除此之外，与实施例25相同地进行反应和后处理。3-氰基四氢呋喃的收率为68.0％。

[从苹果酸衍生物制备3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物的制备例]

[实施例33]

[第一步骤(还原苹果酸的步骤)]

向1L高压釜中投入56.0g(418mmol)苹果酸、400ml水、40g 5％钌碳粉末。将反应容器内用氮气置换后，以1MPa表压的氢对反应体系内进行加压。将反应液升温至100℃后，使氢压达到12MPa表压，反应24小时。反应结束后过滤催化剂，通过减压蒸馏分离185-190℃/2.4kPa的馏分，得到34.2g(322mmol)1，2，4-丁三醇。收率为77％。

[第二步骤(环化三元醇的步骤)]

向装有冷却吸取管的75ml三颈烧瓶中投入31.8g(300mmol)上述第一步骤中得到的1，2，4-丁三醇、0.3g对甲苯磺酸一水合物。使反应体系内减压为6.6kPa，将反应容器内升温至140℃，进行1，2，4-丁三醇的环化反应。在反应蒸馏的状态下进行反应，环化产物3-羟基四氢呋喃与生成的水一起通过冷却吸取管取出到反应体系外。将得到的含有水分的3-羟基四氢呋喃通过蒸馏除去水分，得到25.6g(291nmol)3-羟基四氢呋喃。收率为97％。

[第三步骤(卤化3-羟基四氢呋喃的步骤)]

向200ml三颈烧瓶中投入24.7g(280mmol)上述第二步骤得到的3-羟基四氢呋喃与85ml DMF。将烧瓶浸在冰浴中后，向上述N，N-二甲基甲酰胺溶液中经30分钟滴入36.7g(308mmol)亚硫酰氯，滴完后，在室温下进一步继续反应6小时。反应结束后，通过氮气鼓泡排出生成的二氧化硫与氯化氢后，通过常压蒸馏分离125～130℃的馏分，得到27.1g(254mmol)3-氯四氢呋喃。收率为91％。

下面分别具体地说明从苹果酸衍生物制备3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物各步骤的实施例。通过组合实施例33及实施例34以后的上述各步骤，可以从苹果酸衍生物合成3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物。

[实施例34]

[第一步骤]

在实施例33的第一步骤中，作为催化剂，使用40g 5％铑碳粉末代替40g 5％钌碳粉末，将氢压设定为16MPa表压，除此之外，与实施例33的第一步骤相同地进行反应与蒸馏。1，2，4-丁三醇的收率为56％。

[实施例35]

[第一步骤]

在实施例33的第一步骤中，将反应温度改变为120℃、反应时间改变为6小时，除此之外，与实施例33的第一步骤相同地进行反应与蒸馏。1，2，4一丁三醇的收率为63％。

[实施例36]

[第一步骤]

在实施例33的第一步骤中，使用400ml乙醇代替400ml水作为溶剂，将氢压设定为16MPa表压，反应时间改变为90小时，除此之外，与实施例33的第一步骤相同地进行反应与蒸馏。1，2，4-丁三醇的收率为90％。

[实施例37]

[第一步骤]

在实施例33的第一步骤中，使用400ml乙醇代替400ml水作为溶剂，将氢压设定为16MPa表压，反应温度改变为120℃，反应时间改变为70小时，除此之外，与实施例33的第一步骤相同地进行反应与蒸馏。1，2，4-丁三醇的收率为90％。

[实施例38]

[第一步骤]

向500ml高压釜中投入50.0g(308mmol)苹果酸二甲酯、200ml四氢呋喃、25g CuO/ZnO/Al₂O₃(CuO/ZnO/Al₂O₃分别为52.8重量％、28.1重量％、19.1重量％)。用氮气置换反应容器内后，用1MPa表压的氢对反应体系内加压。将反应液升温至180℃后，使氢压达到10MPa，反应4小时。反应结束后，过滤催化剂，进行减压蒸馏。1，2，4-丁三醇的收率为80％。

[实施例39]

[第二步骤]

在实施例33的第二步骤中，使用0.3g硫酸代替对甲苯磺酸一水合物，除此之外，与实施例33的第二步骤相同地进行反应与蒸馏。3-羟基四氢呋喃的收率为98％。

[实施例40]

[第二步骤]

在实施例33的第二步骤中，使用0.5g三氟甲磺酸钐代替对甲苯磺酸一水合物，除此之外，与实施例33的第二步骤相同地进行反应与蒸馏。3-羟基四氢呋喃的收率为97％。

[实施例41]

[第二步骤]

在实施例33的第二步骤中，使用1.0g H型丝光沸石代替对甲苯磺酸一水合物，除此之外，与实施例33的第二步骤相同地进行反应与蒸馏。3-羟基四氢呋喃的收率为95％。

[实施例42]

[第二步骤]

在实施例33的第二步骤中，将反应时的压力改变为13.2kPa，除此之外，与实施例33的第二步骤完全相同地进行反应与蒸馏。3-羟基四氢呋喃的收率为95％。

[实施例43]

[第三步骤]

在实施例33的第三步骤中，使用22.1g(280mmol)吡啶与50ml甲苯代替DMF，除此之外，与实施例33的第三步骤相同地进行反应。反应结束后，用氮气鼓泡排出生成的二氧化硫与氯化氢后，过滤除去析出的吡啶鎓盐，通过常压蒸馏得到3-氯四氢呋喃。收率为93％。

[实施例44]

[第三步骤]

在250ml三颈烧瓶中混合50ml浓盐酸与76.4g(560mmol)氯化锌后，向该溶液中滴入24.7g(280mmol)3-羟基四氢呋喃。回流2小时后，分液，取上层，与浓硫酸加热回流。通过蒸馏产物，得到3-氯四氢呋喃。收率为78％。

[实施例45]

[第三步骤]

将24.7g(280mmol)3-羟基四氢呋喃与53.5g(280mmol)对甲苯磺酰氯溶解在150ml乙醚中，在0℃下向该溶液中滴入44.3g(560mmol)吡啶的50ml乙醚溶液。反应结束后过滤吡啶盐酸盐后，蒸馏除去溶剂，用乙醚重结晶残留物。得到40.0g(165mmol)3-(对甲苯磺酸酯基)-四氢呋喃。收率为59％。

[实施例46]

[第三步骤]

将3.6g(150mmol)氢化钠混悬在200ml乙醚中，在0℃下慢慢地滴入12.4g(140mmol)3-羟基四氢呋喃的50ml乙醚溶液。滴入33.7g(200mmol)三氟甲磺酰氯，回流3小时。冷却后加入水，分离乙醚层，蒸馏除去乙醚后，通过减压蒸馏得到26.2g(119mmol)的3-(三氟甲磺酸酯基)-四氢呋喃。收率为85％。

产业上的可利用性

本发明可以得到作为农药医药中间体有用的3-氨基甲基四氢呋喃衍生物，可用于农药医药的合成。

Claims (10)

1、通式(2)表示的3-氨基甲基四氢呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，使通过还原通式(1)表示的3-氰基四氢呋喃衍生物的氰基进行制备，

式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～4的烃基，

式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～4的烃基。

2、如权利要求1所述的3-氨基甲基四氢呋喃衍生物的制备方法，其中，是在氨的存在下且在作为催化剂的元素周期表第9族或第10族的金属或金属化合物的存在下，用氢还原3-氰基四氢呋喃衍生物的氰基。

3、如权利要求2所述的制备方法，其中，催化剂为钴或镍的金属或金属化合物。

4、如权利要求2或3所述的制备方法，其中，氨为氨水。

5、如权利要求4所述的制备方法，其中，在相对于1重量份3-氰基四氢呋喃衍生物存在0.05～2重量份水的条件下进行反应。

6、通式(1)表示的3-氰基四氢呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法使通式(3)表示的3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物与有机或无机氰基化合物反应，

式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～4的烃基，X表示卤原子或碳原子数为1～6的烷基磺酸酯基或碳原子数为6～12的芳基磺酸酯基。

7、如权利要求6所述的3-氰基四氢呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，在使用碱金属氰化物作为有机或无机氰基化合物、且存在介电常数为20F·m^-1以上的溶剂的条件下使其反应。

8、如权利要求7所述的制备方法，其中，介电常数为20F·m^-1以上的溶剂为非质子性溶剂。

9、如权利要求1～5中的任一项所述的3-氨基甲基四氢呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法使用根据权利要求6～8中的任一项所述的制备方法得到的3-氰基四氢呋喃衍生物。

10、如权利要求9所述的3-氨基甲基四氢呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法使用经下述第一步骤至第三步骤从苹果酸衍生物制得的通式(3a)表示的3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物，

第一步骤：还原通式(4)表示的苹果酸衍生物的-COOR⁸基及-COOR⁹基，制备通式(5)表示的与使用的苹果酸衍生物相对应的三元醇类，

式中，R¹、R²、R³、R⁸、R⁹可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～4的烃基，

式中，R¹、R²、R³可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～4的烃基；

第二步骤：在酸催化剂存在下使第一步骤得到的通式(5)表示的三元醇类发生分子内脱水，制备通式(6)表示的与使用的三元醇类相对应的3-羟基四氢呋喃衍生物，

式中，R¹、R²、R³可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～4的烃基；

第三步骤：使第二步骤得到的通式(6)表示的3-羟基四氢呋喃衍生物与卤化剂、或烷基或芳基磺酰化剂反应，将羟基卤化、或烷基或芳基磺酸酯化，制备通式(3a)表示的3-卤代四氢呋喃、或3-烷基或芳基磺酸酯化四氢呋喃衍生物，

式中，R¹、R²、R³可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～4的烃基，X表示卤原子或碳原子数为1～6的烷基磺酸酯基或碳原子数为6～12的芳基磺酸酯基。