Movatterモバイル変換


[0]ホーム

URL:


CN111712231A - 用于40-o-环状烃酯和相关结构的肠胃外制剂材料和方法 - Google Patents

用于40-o-环状烃酯和相关结构的肠胃外制剂材料和方法
Download PDF

Info

Publication number
CN111712231A
CN111712231ACN201980013249.7ACN201980013249ACN111712231ACN 111712231 ACN111712231 ACN 111712231ACN 201980013249 ACN201980013249 ACN 201980013249ACN 111712231 ACN111712231 ACN 111712231A
Authority
CN
China
Prior art keywords
component
water
pharmaceutical formulation
glu
lys
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980013249.7A
Other languages
English (en)
Inventor
R.E.贝茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biotronik AG
Original Assignee
Biotronik AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biotronik AGfiledCriticalBiotronik AG
Publication of CN111712231ApublicationCriticalpatent/CN111712231A/zh
Pendinglegal-statusCriticalCurrent

Links

Images

Classifications

Landscapes

Abstract

本申请大体上涉及基于用于靶向治疗或疾病预防的专门配制的化合物的药物治疗方案领域。具体地,该技术提供了通过施用与其他药物组合物结合的具有球状血清蛋白的高亲脂性组合物来治疗、稳定、预防或延迟疾病状况的组合物和方法。本发明的制剂包含(i)第一组分,其为选自以下的至少一种大环三烯免疫抑制化合物:雷帕霉素(西罗莫司)、依维莫司、佐他莫司、biolimus、novolimus、myolimus、替西罗莫司和具有以下结构的化合物:
Figure DDA0002631157680000011

Description

用于40-O-环状烃酯和相关结构的肠胃外制剂材料和方法
发明领域
本申请大体上涉及基于用于靶向治疗或疾病预防的专门配制的药物治疗方案的领域。具体地,该技术提供了用于通过施用与其他药物组合物组合的具有球状血清蛋白的高亲脂性组合物来治疗、稳定、预防或延迟疾病状况的组合物和方法。
背景技术
多年来,具有低水溶性特性的活性药物成分(API)的药物制剂已成为药物开发领域的问题。此外,鉴于必须考虑的许多因素(仅举几例,例如成分溶解度(logP)、稳定性、毒性、所需的最终浓度、生物利用度、制造成本和保质期等),将这样的有问题的制剂开发为可溶性肠胃外剂型一直是极具挑战性的。
已开发了许多赋形剂以帮助解决水性API溶解度问题,包括水溶性有机溶剂、表面活性剂、脂肪和油以及其他材料。许多赋形剂与API组合并以最佳比例使用,这是从许多试验和错误实验中得出的。
涉及雷帕霉素(西罗莫司)和相关衍生物的组合物和制剂也毫无例外地涉及上述关于溶解性的问题。
美国专利5,616,588和5,516,770描述了雷帕霉素的溶解度问题。具体地,已证实雷帕霉素不溶于水,并且仅微溶于包括丙二醇、甘油和聚乙二醇在内的常用增溶剂。
现有技术中的一些公开声称通过将例如雷帕霉素之类的不溶性化合物与纳米粒子结合解决了上面描述的问题。美国专利公开US2015/0050356(8,911,786)教导了使用包含雷帕霉素或其衍生物的纳米粒子治疗癌症的方法。类似地,已报道了使用二嵌段共聚物聚乙二醇-聚L乳酸(mPEG-PLA)、生物可降解聚酯的一价金属盐(D,L-PLACOONa)和氯化钙配制的纳米粒子(Ha et al.,Int.J.Nanomed,2012:7,2197-2208)。然而,这些教导要求在治疗方案中使用包含雷帕霉素的纳米粒子,而不是没有纳米粒子的制剂。
雷帕霉素是一种mTOR抑制剂,历史上曾被包括在肠胃外制剂中。WO 2004/011000教导了包含雷帕霉素42-酯与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的肠胃外制剂(称为CCI-779)。然而,鉴于上面所述的水溶性差的问题,CCI-779作为肠胃外制剂要克服多种显著问题。这些问题意图通过以下方式解决:用助溶剂来增溶CCI-779,并且在溶液中进一步伴以抗氧化剂或螯合剂以及肠胃外可接受的表面活性剂。解决溶解度问题的这种过于复杂的手段导致在肠胃外制剂中添加了过多元素。
在现有技术中,需要改善基于雷帕霉素的肠胃外制剂的不良溶解性,而无需在最终制剂中添加多种助溶剂和表面活性剂。
发明内容
本发明提供了一种药物制剂,该药物制剂包含第一、第二和第三组分,第一组分包含以下中的至少一种:选自包括以下或由以下组成的组的大环三烯免疫抑制化合物:雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus))、依维莫司(everolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、biolimus、novolimus、myolimus、替西罗莫司(temsirolimus)、它们相关的衍生物和具有以下结构的化合物:
Figure BDA0002631157660000021
其中R是C(O)-(CH2)n-X,n是0、1或2,X是具有3-9个碳、任选包含一个或多个不饱和键的环状烃,第二组分包含至少一种水溶性增溶剂,其中第一组分溶解在第二组分中,和第三组分包含水溶性聚合物。在另一个实施方式中,X是具有3-7个碳的环状烃。在一个实施方式中,第一组分仅包含一种如上所述的大环三烯免疫抑制化合物。优选地,至少一种水溶性增溶剂选自包括以下或由以下组成的组:乙醇(EtOH)、丙二醇、一种或多种聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、聚乙二醇200,300,400或它们的组合。在一个实施方式中,第二组分仅由如上所定义的水溶性增溶剂中的一种组成。在另一个实施方式中,第二组分包含如上所定义的水溶性增溶剂中的多于一种,并且由如上所定义的水溶性增溶剂的混合物构成。在优选实施方式中,大环三烯免疫抑制化合物具有以下结构:
Figure BDA0002631157660000031
该结构如上所定义,并且R是C(O)-(CH2)n-X,其具有以下结构之一:
Figure BDA0002631157660000032
此外,制剂包括第三组分,该第三组分包含水溶性聚合物和水性溶剂,其中第一和第二组分分配在溶液中。在一个实施方式中,水溶性聚合物是具有50-200kD之间的合适分子量的蛋白质。在一个实施方式中,水溶性聚合物选自水溶性人血清蛋白或水溶性血蛋白,优选具有50-200kD之间的合适分子量。在一个实施方式中,水溶性聚合物是具有65-70kD之间的合适分子量的蛋白质,最优选为具有65-70kD之间的合适分子量的球状血清蛋白。在另一个实施方式中,所述水溶性材料选自具有高达约160kD的分子量的血蛋白,如球蛋白和/或纤维蛋白原,优选为人源的。同样地,在优选实施方式中,第三组分包括如本文所述作为水性溶液的水溶性聚合物或由其组成,优选溶解在生理盐水中。
在一个方面,本发明提供了一种制备如本文所述用于肠胃外施用的药物制剂的方法,该方法包括:(a)提供第一组分,该第一组分包含至少一种如本文所述大环三烯免疫抑制化合物,该大环三烯免疫抑制化合物优选具有以下结构:
Figure BDA0002631157660000041
其中R是C(O)-(CH2)n-X,n是0、1或2,X是具有3-9个碳、任选地包含一个或多个不饱和键的环状烃;(b)将(a)的组分溶解在包含有效量的水溶性增溶剂的第二组分中;(c)将(b)的产物分配在包含水溶性聚合物的第三组分中。在另一个实施方式中,X是具有3-7个碳的环状烃。优选地,水溶性增溶剂选自包括以下或由以下组成的组中:乙醇(EtOH)、丙二醇、一种或多种聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、聚乙二醇200,300,400或它们的组合。进一步优选地,水溶性聚合物是人血清蛋白,更优选为人血清白蛋白。
附图说明
图1描绘了含有如本文所述制剂的I.V.溶液的扫描电子显微镜研究的显微照片。使包含本文所述制剂的I.V.溶液干燥,产生固体膜。为进行额外的检验,对该膜进行机械磨蚀,导致所观察的不规则材料。没有观察到来自溶液的均匀纳米粒子。从图的顶部到底部,不规则粒子的尺寸分别为3.578μm、828.6nm、3.700μm和1.792μm。已知的肠胃外制剂与本发明相反,它们必须形成球形的均匀尺寸的规则纳米粒子,例如作为纳米球的扫描电子显微镜研究的显微照片所公开的那些(Gu.et al.,ACS Nano,2013:7(5),4194-4201)。
具体实施方式
如本文所用,术语“大环三烯免疫抑制化合物”包括如本公开中所述的雷帕霉素(西罗莫司)、依维莫司、佐他莫司、biolimus、novolimus、myolimus、替西罗莫司和雷帕霉素衍生物。
本发明提供了一种与包含高亲脂性化合物作为API的制剂有关的药物产品的溶解性问题的解决方案。该领域的现有技术利用各种赋形剂来促进API水溶液的溶解度。下表1列出了可用于此类用途的已知赋形剂。
表1
用于口服和注射制剂的市售增溶赋形剂
Figure BDA0002631157660000051
Figure BDA0002631157660000061
在本发明中,药物制剂的稳定性取决于包含大环三烯免疫抑制化合物的第一组分与作为或包含水溶性增溶剂的第二组分的组合。大环三烯免疫抑制化合物可选自:雷帕霉素(西罗莫司)、依维莫司、佐他莫司、biolimus、novolimus、myolimus、替西罗莫司和其相关衍生物。优选地,本发明的大环三烯免疫抑制化合物是具有以下结构的雷帕霉素40-酯类似物:
Figure BDA0002631157660000071
其中R是C(O)-(CH2)n-X,n是0、1或2,X是具有3-9个碳和任选包含一个或多个不饱和键的环状烃。在另一个实施方式中,X是具有3-7个碳的环状烃。在最优选的实施方式中,C(O)-(CH2)n-X具有以下结构之一:
Figure BDA0002631157660000072
在另一个实施方式中,本文所述制剂的第一组分可包括由以下组成的组中的至少种:雷帕霉素(西罗莫司)、依维莫司、佐他莫司、biolimus、novolimus、myolimus、替西罗莫司,并且还可包括具有以下结构的一种组分:
Figure BDA0002631157660000081
其中R是C(O)-(CH2)n-X,n是0、1或2,X是具有3-9个碳和任选包含一个或多个不饱和键的环状烃,如本文所述。因此,第一组分可包括如本文所述的大环三烯免疫抑制化合物的混合物或由如本文所述的大环三烯免疫抑制化合物的混合物组成。
第二组分可为水溶性增溶剂。在优选实施方式中,水溶性增溶剂选自包含以下或由以下组成的组:乙醇(EtOH)、丙二醇、一种或多种聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、聚乙二醇200,300,400或其组合。在一个实施方式中,第二组分由上面所定义的组中的仅中组成,并且优选包含乙醇或由乙醇组成。在另一个实施方式中,第二组分包含如上所定义的组中的多于一种。在一个实施方式中,第二组分包含如上所定义的组中的2种、3种、4种或5种。在优选实施方式中,第二组分包含如上所定义的组的两种,更优选包含丙二醇和聚山梨酯(优选聚山梨酯80)或由丙二醇和聚山梨酯(优选聚山梨酯80)组成,优选为50/50wt-%混合物。
优选地,制剂还包含第三组分,第一和第二组分被分配在该第三组分中,其中第三组分包含水溶性聚合物。在一个实施方式中,水溶性聚合物是具有50-200kD之间的合适分子量的蛋白质。在一个实施方式中,水溶性聚合物选自水溶性人血清蛋白或水溶性血蛋白,其优选具有50-200kD之间的合适分子量。在一个实施方式中,水溶性聚合物是具有65-70kD之间的合适分子量的蛋白质,最优选具有65-70kD之间的合适分子量的球状血清蛋白。在另一个实施方式中,水溶性材料选自具有高达约160kD的分子量的血蛋白如球蛋白和/或纤维蛋白原,优选为人源的。然而,在最优选的实施方式中,水溶性聚合物是与以下序列具有至少90%同一性的人血清蛋白:
DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGL(SEQ ID NO:1)
在最优选的实施方式中,水溶性聚合物为人血清白蛋白。
作为第三组分的一部分的水溶性聚合物优选作为水溶液提供在制剂中。在一个实施方式中,溶液是基于水的,优选无菌水。在优选实施方式中,第三组分作为水溶液聚合物在生理盐水中的溶液提供于本文所述的制剂中。技术人员已知,生理盐水为NaCl在水中的0.9%(wt/vol)溶液,通常显示pH为4.5-7.0。
在一个实施方式中,本文所述制剂包括0.01-5wt-%的第一组分、5-20wt-%的第二组分和70-95wt-%的第三组分或由0.01-5wt-%的第一组分、5-20wt-%的第二组分和70-95wt-%的第三组分组成。第三组分可优选以水溶性聚合物的5-40%(wt/vol)水溶液形式提供,优选为在生理盐水中的水溶液。同样地,如果没有其他组分被添加到制剂中,则上述数值总计为100wt-%。
另外地,本发明提供了一种制备如本文所述用于肠胃外施用的药物制剂的方法,包括:(a)提供包含至少一种如本文所述大环三烯免疫抑制化合物并且优选具有以下结构的第一组分:
Figure BDA0002631157660000101
其中R是C(O)-(CH2)n-X,n是0、1或2,X是具有3-9个碳、任选包含一个或多个不饱和键的环状烃;(b)将组分(a)溶解在包含有效量的水溶性增溶剂的第二组分中;和(c)将(b)的产物分配在包含水溶性聚合物的第三组分中。
有利地,通过如上所述的方法,可以提供不包含纳米粒子,特别是不包含大环三烯免疫抑制化合物的球形的均匀尺寸的规则纳米粒子的肠胃外制剂。通常,肠胃外制剂包含的纳米粒子含有活性剂和作为载体的聚合物。本文所述制剂和方法不需要形成这种纳米粒子。所述制剂和方法不包含形成纳米粒子的成分(对于制剂而言)和步骤(对于方法而言),特别是大环三烯免疫抑制化合物以及聚合物或任何其他载体的球形的均匀尺寸的规则纳米粒子。如此形成注射溶液用纳米粒子既费力又费钱。省掉纳米粒子的形成使得本文提出的方法既省钱又省力。
在如本文所述制剂的优选实施方式中,水溶性增溶剂选自包括以下或由以下组成的组:乙醇(EtOH)、丙二醇、一种或多种聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、聚乙二醇200,300,400或其组合,并且所述水溶性聚合物是人血清蛋白。
如本文所述的本发明的另一方面涉及包含如本文所述制剂的可注射水溶液,其用于对有需要的个体进行肠胃外施用。
如本文所述的本发明的另一方面涉及一种试剂盒,其包含如本文所述第一、第二和第三组分,所述组分为它们的预称重和/或预混合的组合形式并且装在无菌容器中以允许随时进行肠胃外施用。
实施例
实施例制剂:
本发明的大环三烯免疫抑制化合物有多于一个实施方式,并且可被描述为包含表2中所述种类中的至少一种:
表2
CRC-015种类的说明
Figure BDA0002631157660000111
CRC-015是涵盖上位概念的术语,用于表示表1中的以下每种具体类型:CRC-015a、CRC-015b、CRC-015c、CRC-015d、CRC-015e、CRC-015f,CRC-015g,和CRC-015h。
I.CRC-015制剂:
目标化合物CRC-015以特定方式与水溶液增溶剂和人学清蛋白共同配制。该制剂不需要纳米粒子。所得制剂提供了简单的肠胃外剂型,该剂型当与测试雷帕霉素的先前研究比较时提供了优越的PK结果。
对于该示例性制剂,将CRC-015溶解在EtOH中并进一步如下制备:将25mg/ml CRC-015/EtOH溶液直接分配到包含SEQ ID NO:1(wt/vol)于生理盐水中的20%溶液中,随后简单搅拌以制备给药溶液。
以下实施例利用了2.67mg CRC-015/ml的SEQ ID NO:1的最终配制药物浓度。应理解,浓度可根据所需的给药方案、施用途径等进行优化。
II.使用CRC-015制剂的药代动力学研究
围绕实施例I的制剂进行PK研究。具体地,对SD大鼠以15mg/kg静脉内给药,在给药之前采集血样以建立基线,随后在给药后以至多24小时的设定间隔采集血样。通过LCMS进行药物生物分析测量。
现有技术中报告的结果(AUCinf)来自血浆,但本发明的结果即来自血浆也来自全血。这样做允许直接与先前的研究直接比较。相对于时间的曲线下药物面积((AUCinf),总药物剂量暴露)据此计算。
在表3中描述了使用SEQ ID NO:1并且无纳米粒子的CRC-015的结果。
表3
CRC-0158给药研究的PK结果
Figure BDA0002631157660000121
III.与纳米粒子制剂的比较研究
使用西罗莫司(雷帕霉素)并根据实施例I中先前所述的那些步骤配制。具体地,将西罗莫司与SEQ ID NO:1组合但非纳米粒子形式,相对于现有技术所示的研究进行检测,即,使用SEQ ID NO:1但以纳米粒子形式配制的西罗莫司。结果如表4所述。
表4
使用/不使用纳米粒子的西罗莫司给药研究的PK结果
Figure BDA0002631157660000131
当前研究与现有技术中所述的那些的AUCinf结果之间的20%差异可归因于纳米粒子效应,或者归因于实验室之间的差异。然而,显而易见的是以下令人惊讶的发现:表3中的CRC-015结果(无纳米粒子)与使用现有技术的西罗莫司纳米粒子相比,得到了大于3倍的AUC。这一意料不到的结果非常显著,并意味着当与西罗莫司相比或与使用较小剂量的类似AUC相比为可以更高的AUC/单位剂量的CRC-015进行药物给药。
使用其他可替代水溶性助溶剂来进一步评价本公开的肠胃外制剂材料。
通过将5g丙二醇(USP,Sigma-Aldrich P4347)与5g聚山梨酯80(NF,SpectrumPU13)混合制备静脉内浓缩(I.V.浓缩剂)溶液。接下来,将50mg CRC-015称重加入2mL容量瓶,并用50/50丙二醇聚山梨酯80溶液定容。通过反复倒转瓶体使药物溶解,得到25mg/mLCRC-015的I.V.浓缩剂。
通过如下方式制备I.V.注射溶液:称重1.8g人血清白蛋白(HSA)(Sigma-AldrichA9731)并层叠至容纳在25mL烧杯中的约7.5mL无菌0.9%盐水溶液(Teknova S5812)的顶层之上中直到溶解。用无菌盐水将该溶液定量调节至9mL的最终体积,得到20%wt/vol HSA溶液,使用0.20um无菌过滤器(Fisherbrand 09-719C)将20%HSA溶液无菌过滤,并存储在3℃直到使用。对于I.V.药物注射溶液的最终制备,使用无菌的100uL玻璃注射剂将I.V.浓缩剂添加到盐水-HAS中,随后涡旋以得到约0.4-0.5mg/mL的I.V.注射溶液。通过扫描电子显微镜检验这些I.V.注射溶液和具有更高或更低药物浓度的溶液,确定了这些溶液不含任何纳米粒子物质。使用大鼠以以如前文所述的方式进行这些材料的药代动力学研究,得到了如下结果。
Figure BDA0002631157660000141
如上述实施例所证明的,大鼠PK研究通常可外推至人PK预期,在这一前提下,CRC-015制剂研究的发现直接表明,这种肠胃外制剂对人mTOR治疗应用的价值。例如,这种独特的制剂可以改善治疗方案中的许多参数,包括患者反应、给药方案、药物-药物相互作用、毒性和总体患者护理和结果。消除药物纳米粒子的能力尤其重要,因为其将通过消除适应纳米粒子整合的进一步的复杂制造步骤而大大简化了药物制造工艺,并且消除了对纳米粒子制剂所需的专用设备和独特化学品的需求。例如,现在可去除在制备涉及纳米粒子时可能使用氯仿作为制造工艺中的化合物的潜在用途,这是有利的,因为已知氯仿对此类亲脂性类化合物的稳定性具有不利影响。还减少或避免使用可能具有各种人毒理学考虑因素的各种材料和合成聚合物。
本文示例性描述的发明可以在没有本文未具体公开的任何要素或多个要素、限制或多个限制的情况下适当地实践。因此,例如,术语“包括”、“包含”、“含有”等应被广泛而无限制地解读。另外地,本文使用的术语和表达方式已被用作描述性术语而非限制性术语,并且无意使用此类术语和表达方式排除未来显示和描述的任何等同形式或其任何部分,并且应当认识到,在所要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。因此,应当理解,尽管本发明已经通过优选实施方式和任选特征进行了具体公开,但是本文公开的发明可以进行修改和变化。本领域技术人员知道,这些修改和变型被认为是在本文公开的发明的范围内。在本文中已对这些发明进行了广义和一般性的描述。每个较窄的种类和亚类都属于本公开的范围。也构成这些发明的一部分。这包括每个发明的一般性描述,并且附带从属类中去除任何主题的条件或否定限制,无论所去除的材料是否专门存在于其中。
另外,在以马库什组来描述发明的特征或方面的情况下,本领域技术人员将认识到,因此本发明也以马库什组的任何单个成员或成员的子组来描述。还应理解,以上描述仅是说明性的而非限制性的。许多实施方式对于本领域普通技术人员而言,在回顾了以上描述后将是显而易见的。因此,本发明的范围应不参照以上描述来确定,而是应当参考所附的权利要求书以及这些权利要求书所享有的等效方式的全部范围来确定。所有文章和参考文献的公开内容,包括专利出版物,都通过引用结合在此。
对于本领域技术人员将显而易见的是,根据上述教导,所描述的实施例和实施方式的多种修改和变型是可能的。所公开的实施例和实施方式可以包括本文所公开的一些或所有特征。因此,意图涵盖可能落入本发明的真实范围内的所有这样的修改和替代实施方式。
序列表
<110> 百多力股份公司
<120> 用于40-O-环状烃酯及相关结构的肠胃外制剂材料和方法
<130> 17.016P-WO
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 585
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu
1 5 10 15
Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln
20 25 30
Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu
35 40 45
Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys
50 55 60
Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu
65 70 75 80
Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro
85 90 95
Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu
100 105 110
Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His
115 120 125
Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg
130 135 140
Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg
145 150 155 160
Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala
165 170 175
Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser
180 185 190
Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu
195 200 205
Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro
210 215 220
Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys
225 230 235 240
Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp
245 250 255
Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser
260 265 270
Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His
275 280 285
Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser
290 295 300
Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala
305 310 315 320
Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg
325 330 335
Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr
340 345 350
Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu
355 360 365
Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro
370 375 380
Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu
385 390 395 400
Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro
405 410 415
Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys
420 425 430
Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys
435 440 445
Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His
450 455 460
Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser
465 470 475 480
Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr
485 490 495
Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp
500 505 510
Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala
515 520 525
Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu
530 535 540
Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys
545 550 555 560
Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val
565 570 575
Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu
580 585

Claims (11)

1.一种药物制剂,其包含第一、第二和第三组分,所述第一组分包含以下中的至少一种:选自包括以下或由以下组成的组的大环三烯免疫抑制化合物:雷帕霉素(西罗莫司)、依维莫司、佐他莫司、biolimus、novolimus、myolimus、替西罗莫司、它们相关衍生物和具有以下结构的化合物:
Figure FDA0002631157650000011
其中R是C(O)-(CH2)n-X,n是0、1或2,X是具有3-9个碳、任选包含一个或多个不饱和键的环状烃,所述第二组分包含至少一种水溶性增溶剂,其中所述第一组分溶解在所述第二组分中,所述第三组分包含水溶性聚合物。
2.根据权利要求1所述的药物制剂,其中所述大环三烯免疫抑制化合物具有以下结构:
Figure FDA0002631157650000012
其中R是C(O)-(CH2)n-X,n是0、1或2,X是具有3-9个碳、任选包含一个或多个不饱和键的环状烃。
3.根据权利要求1或2所述的药物制剂,其中所述大环三烯免疫抑制化合物具有以下结构:
Figure FDA0002631157650000021
并且其中R是C(O)-(CH2)n-X,其具有以下结构之一:
Figure FDA0002631157650000022
4.根据权利要求1所述的药物制剂,其中所述大环三烯免疫抑制化合物是选自下组中的一种:雷帕霉素、依维莫司、佐他莫司、biolimus、novolimus、myolimus、替西罗莫司和它们相关衍生物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂,其中至少一种水溶性增溶剂选自包括以下或由以下组成的组:乙醇、丙二醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400及它们的任何组合。
6.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂,其中水溶性聚合物是具有65-70kD之间的合适分子量的球状血清蛋白。
7.根据权利要求5所述的药物制剂,其中所述球状血清蛋白质是与SEQ ID NO:1具有至少90%同源性的人血清蛋白。
8.包含权利要求1-7中任一项所述的制剂的可注射水溶液,其用于向有需要的个体进行肠胃外施用。
9.一种制备用于肠胃外施用的药物制剂的方法,包括:(a)提供包含选自包括以下或由以下组成的组的大环三烯免疫抑制化合物中的至少一种的第一组分:雷帕霉素(西罗莫司)、依维莫司、佐他莫司、biolimus、novolimus、myolimus、替西罗莫司、其相关衍生物和具有以下结构的化合物:
Figure FDA0002631157650000031
其中R是C(O)-(CH2)n-X,n是0、1或2,X是具有3-9个碳、任选包含一个或多个不饱和键的环状烃;(b)将(a)的组分溶解在包含有效量的水溶性增溶剂的第二组分中;和(c)将(b)的产物分配在第三组分中,所述第三组分包括包含水溶性聚合物的溶液。
10.根据权利要求9所述的方法,其中所述方法不包括形成纳米粒子的特定步骤,尤其是不形成所述大环三烯免疫抑制化合物的球形的尺寸均匀的规则纳米粒子。
11.一种试剂盒,包括预称重和/或预混合组合形式的并且在无菌容器中以允许随时进行肠胃外施用的如权利要求1-7中任一项所述的第一、第二和第三组分。
CN201980013249.7A2018-02-232019-01-29用于40-o-环状烃酯和相关结构的肠胃外制剂材料和方法PendingCN111712231A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application NumberPriority DateFiling DateTitle
US201862634212P2018-02-232018-02-23
US62/634,2122018-02-23
PCT/EP2019/052060WO2019162048A1 (en)2018-02-232019-01-29Parenteral formulation materials and methods for 40-o-cyclic hydrocarbon esters and related structures

Publications (1)

Publication NumberPublication Date
CN111712231Atrue CN111712231A (zh)2020-09-25

Family

ID=65268924

Family Applications (1)

Application NumberTitlePriority DateFiling Date
CN201980013249.7APendingCN111712231A (zh)2018-02-232019-01-29用于40-o-环状烃酯和相关结构的肠胃外制剂材料和方法

Country Status (5)

CountryLink
US (1)US20200397763A1 (zh)
EP (1)EP3755303A1 (zh)
JP (1)JP7402806B2 (zh)
CN (1)CN111712231A (zh)
WO (1)WO2019162048A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication numberPriority datePublication dateAssigneeTitle
US20240100025A1 (en)*2020-12-142024-03-28Biotronik AgMaterials and Methods for Treating Viral and Other Medical Conditions

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication numberPriority datePublication dateAssigneeTitle
CN1671385A (zh)*2002-07-302005-09-21惠氏公司含有瑞帕霉素羟基酯的胃肠外制剂
US20080276935A1 (en)*2006-11-202008-11-13Lixiao WangTreatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US20120252835A1 (en)*2011-04-012012-10-04Astron Research LimitedStable temsirolimus composition and process of preparing same
CN102740834A (zh)*2009-12-302012-10-17株式会社三养生物制药具有提升的水溶解度的含雷帕霉素的高分子纳米粒子注射剂型组合物及其制备方法,以及用于与放射线疗法联用的抗癌组合物
CN104203959A (zh)*2012-06-082014-12-10百多力股份公司雷帕霉素40-o-环状烃酯、组合物和方法
CN104814930A (zh)*2007-03-072015-08-05阿布拉科斯生物科学有限公司作为抗癌剂的包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒
WO2017025588A1 (en)*2015-08-112017-02-16Eyesiu Medicines B.V.Pegylated lipid nanoparticle with bioactive lipophilic compound
US20170252447A1 (en)*2016-03-052017-09-07Cylerus, Inc.Infusable solution for local treatment of blood vessels and vascular grafts and methods of using such a solution

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication numberPriority datePublication dateAssigneeTitle
JPS58216126A (ja)*1982-06-111983-12-15Ono Pharmaceut Co Ltd可容化製剤
JPS59107264A (ja)*1982-12-111984-06-21Sanko Junyaku Kk血液中の総ビリルビンの測定法
CA2001557A1 (en)*1988-12-191990-06-19Timothy M. CorynTest method and device for total protein assay
US5616588A (en)1993-09-301997-04-01American Home Products CorporationRapamycin formulation for IV injection
US5516770A (en)*1993-09-301996-05-14American Home Products CorporationRapamycin formulation for IV injection
CN102343094A (zh)*2002-12-092012-02-08阿布拉西斯生物科学有限责任公司组合物和传递药剂的方法
US20090053391A1 (en)*2005-12-062009-02-26Ludwig Florian NMethod Of Coating A Drug-Releasing Layer Onto A Substrate
AU2007212271B2 (en)2006-02-092012-11-01Santen Pharmaceutical Co., Ltd.Stable formulations, and methods of their preparation and use
EP2086602A2 (en)2006-11-202009-08-12Lutonix, Inc.Drug releasing coatings for medical devices
JP2013519392A (ja)2010-02-162013-05-30メディミューン,エルエルシーHsa関連組成物および使用方法
CN107714652B (zh)*2016-08-122021-03-02四川科伦药物研究院有限公司替西罗莫司白蛋白纳米组合物及其冻干制剂、制法和用途

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication numberPriority datePublication dateAssigneeTitle
CN1671385A (zh)*2002-07-302005-09-21惠氏公司含有瑞帕霉素羟基酯的胃肠外制剂
US20080276935A1 (en)*2006-11-202008-11-13Lixiao WangTreatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
CN104814930A (zh)*2007-03-072015-08-05阿布拉科斯生物科学有限公司作为抗癌剂的包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒
CN102740834A (zh)*2009-12-302012-10-17株式会社三养生物制药具有提升的水溶解度的含雷帕霉素的高分子纳米粒子注射剂型组合物及其制备方法,以及用于与放射线疗法联用的抗癌组合物
US20120252835A1 (en)*2011-04-012012-10-04Astron Research LimitedStable temsirolimus composition and process of preparing same
CN104203959A (zh)*2012-06-082014-12-10百多力股份公司雷帕霉素40-o-环状烃酯、组合物和方法
WO2017025588A1 (en)*2015-08-112017-02-16Eyesiu Medicines B.V.Pegylated lipid nanoparticle with bioactive lipophilic compound
US20170252447A1 (en)*2016-03-052017-09-07Cylerus, Inc.Infusable solution for local treatment of blood vessels and vascular grafts and methods of using such a solution

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MELOUN B ET AL: "Complete amino acid sequence of human serum albumin", 《FEBS LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL》, vol. 58, no. 1, pages 134 - 137, XP025905665, DOI: 10.1016/0014-5793(75)80242-0*

Also Published As

Publication numberPublication date
US20200397763A1 (en)2020-12-24
EP3755303A1 (en)2020-12-30
JP2021514352A (ja)2021-06-10
JP7402806B2 (ja)2023-12-21
WO2019162048A1 (en)2019-08-29

Similar Documents

PublicationPublication DateTitle
JP3942641B2 (ja)サイクロスポリンaおよび40―o―(2―ヒドロキシエチル)―ラパマイシンを含む移植拒絶、自己免疫疾患または炎症性状態の処置用医薬組成物
US8529917B2 (en)Micelle encapsulation of a combination of therapeutic agents
AU2022200919B2 (en)Oral taxane compositions and methods
US20120309780A1 (en)Micelle composition of polymer and passenger drug
KR20100057007A (ko)치료제의 마이셀 캡슐화
US8945627B2 (en)Micelles for the solubilization of gossypol
JP4308001B2 (ja)パクリタキセルの注射可能組成物
JPH07149656A (ja)経口投与ラパマイシン製剤
Park et al.Toxicity studies of cremophor-free paclitaxel solid dispersion formulated by a supercritical antisolvent process
JP7402806B2 (ja)40-o-環状炭化水素エステル及び関連構造のための非経口製剤材料及び方法
CN107427486B (zh)含有紫杉烷-环糊精复合物的药物组合物、制造方法和使用方法
KR20240164809A (ko)급속 현탁용 나노입자 조성물 및 이의 제조 방법
WO2024127418A1 (en)Injectable compositions of posaconazole
StrickleySolubilizing excipients in pharmaceutical formulations
Baei, United States Patent (10) Patent No.: US 8,858,965 B2

Legal Events

DateCodeTitleDescription
PB01Publication
PB01Publication
SE01Entry into force of request for substantive examination
SE01Entry into force of request for substantive examination

[8]ページ先頭

©2009-2025 Movatter.jp