具有减少的突释的用于药物递送的可植入装置相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2016年10月5日提交的美国临时专利申请No.62/404,643的优先权权益。通过引用将该申请的全部内容并入本文。
技术领域
本发明提供了可以植入患者以长时间释放药用物质例如三碘甲状腺原氨酸的装置，其具有减少的、最小的突释或者没有突释。
发明背景
许多患者需要长期规律地给予药物或药用物质。有效的治疗通常需要每天摄取一片或多片片剂达延长的一段时间。例如，接受甲状腺切除术(一种常见的用于甲状腺癌的治疗)的患者必须在其余生中一直摄入口服甲状腺素片剂。通常，患者摄入左甲状腺素(T4)，其在体内转化为三碘甲状腺原氨酸(T3)。T4和T3均调节人的多种代谢途径，包括基础代谢率。
通过口服或者需要频繁施用的其它途径长期施用药物可能引起多种问题。对延长的给药方案的依从性可能常常是不方便的或困难的。例如，认知功能受损(由于阿尔茨海默病或其它障碍导致的)的患者可能无法可靠地自己施用药物，需要护理人员确保正确摄入药物。此外，对于具有特定适应证的患者，肠内药物递送有时难以耐受或者被禁止。频繁或定期施用(例如通过每日口服和舌下递送)可以导致药物在初次施用后迅速达到血药浓度峰值，然后在下次施用前急剧下降。
用于药物递送的可植入装置可以克服药物口服、舌下或静脉内施用的多种问题。这些装置可以产生长期、持续的药物递送，确保独立于患者的依从性，维持稳定的血药水平，并且减少意外使用、滥用或转移出售的可能性。通过植入含有包封在聚合物基质中的化合物的装置，可以在延长的持续时间内在体内连续释放化合物。用于连续药物释放的可植入聚合物装置的实例描述于例如美国专利号4,883,666；5,114,719；和5,601,835。Patel等人的美国专利申请公开号2004/0033250、2007/0275031和2008/0026031以及Kleppner等人2006J.Pharm.Pharmacol.58:295-302描述了一种可植入装置，其包含与乙烯-乙酸乙烯酯(EVA共聚物)共混的丁丙诺啡。Patel等人的美国专利申请公开号2005/0031668描述了一种用于持续释放纳美芬的可植入聚合物装置。Patel等人的美国专利申请公开号2005/0031667描述了一种用于缓释多巴胺激动剂的可植入聚合物装置。另外的药物递送装置包括涂有包含药物的组合物的支架。Harish的美国专利号6,506,437、Claude的美国专利号7,364,748和Hossainy的美国专利号7,384,660中描述了多种装置和涂层。美国专利号3,625,214描述了一种用于延长药物递送的药物递送装置，其以螺旋形或“果冻卷”方式制造。美国专利号3,926,188描述了一种三层层压药物分配器，其包含分散在聚合物基质中的低水溶性结晶药物的核心层，该层插入在由药物释放速率控制聚合物制成的外层之间。美国专利号5,683,719描述了一种控释组合物，其包含活性材料和赋形剂的挤出核心，该核心用水不溶性涂层涂覆。
实际上所有持续药物制剂(包括植入物)遇到的一个困难均为突释。当首次施用制剂时，突释是药物的高释放，其高于期望的释放速率，并且其可以导致由过量药物水平引起的有害药理学作用。这对于释放甲状腺激素的系统(例如植入物)特别是不期望的，因为可能发生危险的心脏并发症。因此，需要减少或消除用于递送药用物质(包括甲状腺激素例如T3)的控制释放系统中的突释。
发明简述
本发明提供了可植入药物递送装置，其包含含有聚合物(或聚合物共混物)和一种或多种药物或药用物质的核心；和含有聚合物(或聚合物共混物)和一种或多种致孔剂材料的外壳。壳可以任选还包含一种或多种药物或药用物质。用含有致孔剂的壳包围含有药物的核心可以减少通常用持续释放制剂观察到的突释。具有窄尺寸分布的致孔剂材料的应用以及在去除致孔剂后遗留在壳中的孔的所得窄尺寸分布还允许更好地控制和调节药物从核心的释放速率。
在一些实施方案中，本发明提供了用于递送药用物质的可植入装置，其包含含有第一聚合物材料和核心药用物质的核心；以及包含第二聚合物材料和致孔剂材料的壳。壳可以不含药用物质，或者壳可以进一步包含药用物质(称为“壳药用物质”)。壳可以包含约1wt％至约80wt％的致孔剂材料。在一些实施方案中，致孔剂材料包含球形颗粒，并且至少约90％的球形颗粒具有约1微米至约50微米的直径。在一些实施方案中，致孔剂材料包含具有约1微米至约50微米的平均直径的球形颗粒。在一些实施方案中，致孔剂材料包含球形颗粒并且至少约90％的球形颗粒具有从平均直径改变10％或以下的直径。
致孔剂材料可以包含可生物蚀解的材料。致孔剂材料可以包含不可生物蚀解的材料。致孔剂材料可以包含选自烷基纤维素、羟基烷基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、脂肪酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、亚油酸、生物相容性盐、氯化钠、氯化钙和磷酸钠的材料；在一些实施方案中，致孔剂材料包含乙基纤维素。在一些实施方案中，致孔剂材料在洗涤可植入装置时从壳中溶出或解离。
第一聚合物材料或第二聚合物材料可以包含可生物蚀解的材料。第一聚合物材料或第二聚合物材料可以包含不可生物蚀解的材料。第一聚合物材料可以包含一种或多种材料，其选自聚对苯二甲酸丁二酯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚醚酮、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚烯烃、聚丙烯、聚砜、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、硅酮、ABS树脂、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、醇酸树脂、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基单体彼此和烯烃的共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、环氧树脂、乙烯乙烯醇共聚物(通常称为通用名EVOH或商品名EVAL)、聚(癸二酸甘油酯)、聚(乙醇酸-共-碳酸丙二醇酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(富马酸丙二醇酯)、聚(碳酸丙二醇酯)、聚丙烯腈、聚酰胺、尼龙66、聚己内酰胺、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二烷酮、聚酯、聚醚、聚酰亚胺、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物、聚甲醛、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚乙烯酮、聚乙烯基芳族化合物、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏卤乙烯、基于偏氟乙烯的均聚物或共聚物例如聚偏氟乙烯(PVDF)或聚(偏乙烯(vinylidene)-共-六氟丙烯)(PVDF-共-HFP)和聚偏氯乙烯、人造纤维、人造纤维-三乙酸酯、硅酮、卤代乙烯聚合物和共聚物、聚氯乙烯和这些聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物。
第二聚合物材料可以包含一种或多种材料，其选自聚对苯二甲酸丁二酯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚醚酮、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚烯烃、聚丙烯、聚砜、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、硅酮、ABS树脂、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、醇酸树脂、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基单体彼此和烯烃的共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、环氧树脂、乙烯乙烯醇共聚物(通常称为通用名EVOH或商品名EVAL)、聚(癸二酸甘油酯)、聚(乙醇酸-共-碳酸丙二醇酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(富马酸丙二醇酯)、聚(碳酸丙二醇酯)、聚丙烯腈、聚酰胺、尼龙66、聚己内酰胺、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二烷酮、聚酯、聚醚、聚酰亚胺、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物、聚甲醛、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚乙烯酮、聚乙烯基芳族化合物、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏卤乙烯、基于偏氟乙烯的均聚物或共聚物例如聚偏氟乙烯(PVDF)或聚(偏乙烯-共-六氟丙烯)(PVDF-共-HFP)和聚偏氯乙烯、人造纤维、人造纤维-三乙酸酯、硅酮、卤代乙烯聚合物和共聚物、聚氯乙烯和这些聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物。
第一聚合物材料可以包含乙烯-乙酸乙烯酯。第二聚合物材料可以包含乙烯-乙酸乙烯酯。在一个实施方案中，第一聚合物材料和第二聚合物材料包含乙烯-乙酸乙烯酯。
可植入装置可以为杆形。在一些实施方案中，可植入装置具有约1mm-约8mm的直径。在一些实施方案中，可植入装置具有约10mm-约80mm的长度。在一些实施方案中，可植入装置在可植入装置的一端被封端。在一些实施方案中，可植入装置在可植入装置的两端被封端。
核心药用物质可以包含一种或多种选自以下的物质：L-甲状腺素(T4)、L-三碘甲状腺原氨酸(T3)、L-甲状腺素(T4)与L-三碘甲状腺原氨酸(T3)的组合、罗匹尼罗、替诺福韦、恩曲他滨、替诺福韦与恩曲他滨的组合、波生坦、哌甲酯、利拉鲁肽、阿托伐醌、氯胍、阿托伐醌与氯胍的组合以及纳美芬。在一些实施方案中，核心药用物质包含三碘甲状腺原氨酸。在一些实施方案中，核心药用物质包含罗匹尼罗。核心药用物质可以占核心的约1wt％-约80wt％。
壳药用物质可以包含一种或多种选自以下的物质：L-甲状腺素(T4)、L-三碘甲状腺原氨酸(T3)、L-甲状腺素(T4)与L-三碘甲状腺原氨酸(T3)的组合、罗匹尼罗、替诺福韦、恩曲他滨、替诺福韦与恩曲他滨的组合、波生坦、哌甲酯、利拉鲁肽、阿托伐醌、氯胍、阿托伐醌与氯胍的组合以及纳美芬。在一些实施方案中，壳药用物质包含三碘甲状腺原氨酸。在一些实施方案中，壳药用物质包含罗匹尼罗。壳药用物质可以占壳的约1wt％-约40wt％。
核心药用物质和壳药用物质(当存在时)可以是相同的药用物质，例如三碘甲状腺原氨酸或罗匹尼罗。核心药用物质和壳药用物质(当存在时)可以是不同的药用物质。
在一些实施方案中，可植入装置还包含核心内的强化组件。
本发明还提供了形成可植入装置的方法，该方法包括挤出第一组合物以形成核心，第一组合物包含第一聚合物材料和核心药用物质；和用第二组合物涂覆核心以形成壳，第二组合物包含第二聚合物材料和致孔剂材料。可以通过将第一聚合物材料与核心药用物质合并来形成第一组合物。可以通过将第二聚合物材料与致孔剂材料合并来形成第二组合物。
本发明还提供了形成可植入装置的方法，该方法包括共挤出第一组合物和第二组合物，其中挤出第一组合物以形成核心，第一组合物包含第一聚合物材料和核心药用物质；和共挤出的第二组合物在核心周围形成壳，第二组合物包含第二聚合物材料和致孔剂材料。可以通过将第一聚合物材料与核心药用物质合并来形成第一组合物。可以通过将第二聚合物材料与致孔剂材料合并来形成第二组合物。
在方法的一些实施方案中，该方法还包括洗涤可植入装置。可以用乙醇、水或乙醇与水的混合物洗涤可植入装置。洗涤装置可以从可植入装置溶出致孔剂材料，或使致孔剂材料与可植入装置分离，以便在壳中形成多个孔。
在本文公开的任意植入物或方法中，第二组合物可以是不含药物的材料，或第二组合物还可以包含壳药用物质。
在本文公开的任意植入物或方法中，第二组合物可以包含约1wt％-约40wt％的致孔剂材料。在一些实施方案中，致孔剂材料包含球形颗粒，并且至少约90％的球形颗粒具有直径约1微米-约50微米。在一些实施方案中，致孔剂材料包含具有平均直径约1微米-约50微米的球形颗粒。在一些实施方案中，致孔剂材料包含球形颗粒，并且至少约90％的球形颗粒具有从平均直径改变10％或以下的直径。
在本文公开的任意植入物或方法中，致孔剂材料包含颗粒，并且至少约90％的颗粒的最长尺寸为约1微米-约50微米。在一些实施方案中，致孔剂材料包含颗粒，并且颗粒的平均最长尺寸为约1微米-约50微米。在一些实施方案中，致孔剂材料包含颗粒，并且至少约90％的颗粒的最长尺寸从颗粒的平均最长尺寸改变10％或以下。
在本文公开的任意植入物或方法中，致孔剂材料包含颗粒，并且至少约90％的颗粒的平均尺寸为约1微米-约50微米，其中颗粒的平均尺寸为颗粒的最长尺寸和颗粒的最短尺寸的平均值。在一些实施方案中，致孔剂材料包含颗粒，并且颗粒的平均尺寸为约1微米-约50微米。在一些实施方案中，致孔剂材料包含颗粒，并且至少约90％颗粒的平均尺寸从颗粒的平均尺寸的平均值改变10％或以下。
在本文公开的任意植入物或方法中，致孔剂材料可以包含可生物蚀解的材料，或致孔剂材料可以包含不可生物蚀解的材料。致孔剂可以包含选自以下的材料：烷基纤维素、羟基烷基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、脂肪酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、亚油酸、生物相容性盐、氯化钠、氯化钙和磷酸钠。致孔剂材料可以包含乙基纤维素。
在本文公开的任意植入物或方法中，第一聚合物材料或第二聚合物材料可以包含可生物蚀解的材料。在本文公开的任意植入物或方法中，第一聚合物材料或第二聚合物材料可以包含不可生物蚀解的材料。
在本文公开的任意植入物或方法中，第一聚合物材料可以包含一种或多种材料，其选自聚对苯二甲酸丁二酯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚醚酮、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚烯烃、聚丙烯、聚砜、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、硅酮、ABS树脂、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、醇酸树脂、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基单体彼此和烯烃的共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、环氧树脂、乙烯乙烯醇共聚物(通常称为通用名EVOH或商品名EVAL)、聚(癸二酸甘油酯)、聚(乙醇酸-共-碳酸丙二醇酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(富马酸丙二醇酯)、聚(碳酸丙二醇酯)、聚丙烯腈、聚酰胺、尼龙66、聚己内酰胺、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二烷酮、聚酯、聚醚、聚酰亚胺、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物、聚甲醛、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚乙烯酮、聚乙烯基芳族化合物、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏卤乙烯、基于偏氟乙烯的均聚物或共聚物例如聚偏氟乙烯(PVDF)或聚(偏乙烯-共-六氟丙烯)(PVDF-共-HFP)和聚偏氯乙烯、人造纤维、人造纤维-三乙酸酯、硅酮、卤代乙烯聚合物和共聚物、聚氯乙烯和这些聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物。
在本文公开的任意植入物或方法中，第二聚合物材料可以包含一种或多种材料，其选自聚对苯二甲酸丁二酯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚醚酮、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚烯烃、聚丙烯、聚砜、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、硅酮、ABS树脂、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、醇酸树脂、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基单体彼此和烯烃的共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、环氧树脂、乙烯乙烯醇共聚物(通常称为通用名EVOH或商品名EVAL)、聚(癸二酸甘油酯)、聚(乙醇酸-共-碳酸丙二醇酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(富马酸丙二醇酯)、聚(碳酸丙二醇酯)、聚丙烯腈、聚酰胺、尼龙66、聚己内酰胺、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二烷酮、聚酯、聚醚、聚酰亚胺、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物、聚甲醛、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚乙烯酮、聚乙烯基芳族化合物、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏卤乙烯、基于偏氟乙烯的均聚物或共聚物例如聚偏氟乙烯(PVDF)或聚(偏乙烯-共-六氟丙烯)(PVDF-共-HFP)和聚偏氯乙烯、人造纤维、人造纤维-三乙酸酯、硅酮、卤代乙烯聚合物和共聚物、聚氯乙烯和这些聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物。
在本文公开的任意植入物或方法中，第一聚合物材料可以包含乙烯-乙酸乙烯酯。在本文公开的任意植入物或方法中，第二聚合物材料可以包含乙烯-乙酸乙烯酯。在本文公开的任意植入物或方法中，第一聚合物材料可以包含乙烯-乙酸乙烯酯并且第二聚合物材料可以包含乙烯-乙酸乙烯酯。
在本文公开的任意植入物或方法中，可植入装置可以为杆形。在本文公开的任意植入物或方法中，可植入装置可以具有约1mm-约8mm的直径。在本文公开的任意植入物或方法中，可植入装置可以具有约10mm-约80mm的长度。
本文公开的任意植入物或方法还可以包括将可植入装置在该可植入装置的一端封端。本文公开的任意植入物或方法还可以包括将可植入装置在该可植入装置的两端处封端。
在本文公开的任意植入物或方法中，核心药用物质可以包含一种或多种物质，其选自L-甲状腺素(T4)、L-三碘甲状腺原氨酸(T3)、L-甲状腺素(T4)和L-三碘甲状腺原氨酸(T3)的组合、罗匹尼罗、替诺福韦、恩曲他滨、替诺福韦与恩曲他滨的组合、波生坦、哌甲酯、利拉鲁肽、阿托伐醌、氯胍、阿托伐醌与氯胍的组合以及纳美芬。在本文公开的任何植入物或方法中，核心药用物质可以包含三碘甲状腺原氨酸。在本文公开的任何植入物或方法中，核心药用物质可以包含罗匹尼罗。核心药用物质可以占第一组合物的约1wt％-约80wt％。
在本文公开的任意植入物或方法中，壳药用物质可以包含一种或多种物质，其选自L-甲状腺素(T4)、L-三碘甲状腺原氨酸(T3)、L-甲状腺素(T4)和L-三碘甲黄腺原氨酸(T3)的组合、罗匹尼罗、替诺福韦、恩曲他滨、替诺福韦与恩曲他滨的组合、波生坦、哌甲酯、利拉鲁肽、阿托伐醌、氯胍、阿托伐醌与氯胍的组合以及纳美芬。在本文公开的任何植入物或方法中，壳药用物质可以包含三碘甲状腺原氨酸。在本文公开的任何植入物或方法中，壳药用物质可以包含罗匹尼罗。壳药用物质可以占第二组合物的约1wt％-约40wt％。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗个体的疾病的方法，该方法包括将本文公开的任意可植入装置植入个体。疾病可以是甲状腺功能减退、帕金森病、不宁腿综合征(RLS)、HIV感染、逆转录病毒感染、肺动脉高压、注意缺陷/多动症、2型糖尿病、代谢综合征、高脂血症、肥胖、疟疾、酒精中毒或酒精成瘾。
在一些实施方案中，本发明提供了本文公开的任意可植入装置，其用于治疗疾病。疾病可以是甲状腺功能减退、帕金森病、不宁腿综合征(RLS)、HIV感染、逆转录病毒感染、肺动脉高压、注意缺陷/多动症、2型糖尿病、代谢综合征、高脂血症、肥胖、疟疾、酒精中毒或酒精成瘾。
在一些实施方案中，本发明提供了本文公开的任意可植入装置用于治疗疾病的用途。疾病可以是甲状腺功能减退、帕金森病、不宁腿综合征(RLS)、HIV感染、逆转录病毒感染、肺动脉高压、注意缺陷/多动症、2型糖尿病、代谢综合征、高脂血症、肥胖、疟疾、酒精中毒或酒精成瘾。
在一些实施方案中，本发明提供了L-甲状腺素(T4)、L-三碘甲状腺原氨酸(T3)或L-甲状腺素(T4)与L-三碘甲状腺原氨酸(T3)的组合在制备本文所述的任意可植入装置中的用途，所述可植入装置用于治疗甲状腺功能减退、代谢综合征、高脂血症或肥胖；罗匹尼罗在制备本文所述的任意可植入装置中的用途，所述可植入装置用于治疗帕金森病或不宁腿综合征；替诺福韦、恩曲他滨或替诺福韦与恩曲他滨的组合在制备本文所述的任意可植入装置中的用途，所述可植入装置用于治疗HIV感染、逆转录病毒感染或预防HIV感染或逆转录病毒感染；波生坦在制备本文所述的任意可植入装置中的用途，所述可植入装置用于治疗肺动脉高压；哌甲酯在制备本文所述的任意可植入装置中的用途，所述可植入装置用于治疗注意缺陷/多动症；利拉鲁肽在制备本文所述的任意可植入装置中的用途，所述可植入装置用于治疗2型糖尿病或肥胖；多西环素、阿托伐醌、氯胍或阿托伐醌与氯胍的组合在制备本文所述的任意可植入装置中的用途，所述可植入装置用于治疗疟疾或预防疟疾；或者纳美芬在制备本文所述的任意可植入装置中的用途，所述可植入装置用于治疗酒精中毒或酒精成瘾。
在一些实施方案中，本发明提供了提供暴露前HIV预防或逆转录病毒获得预防的方法，该方法包括将本文公开的任意可植入装置植入个体。
当植入个体时，可植入装置在最初30天每天平均释放约10μg-约150μg的核心药用物质。当植入个体时，可植入装置可以释放核心药用物质，其日差异小于前30天每日平均释放的约10％。
当植入个体时，可植入装置可以释放核心药用物质，其初始突释比来自无壳的比较植入物的初始突释低至少50％。用于比较的初始突释期可以是植入后的1小时、植入后的前6个小时、植入后的前12个小时、植入后的前24小时、植入后的前48小时、植入后的前3天、植入后的前4天、植入后的前5天、植入后的前6天、植入后的前7天、植入后的前8天、植入后的前9天或植入后的前10天。在一个实施方案中，无壳的比较植入物是仅具有核心-壳植入物的含药核心并且无壳的植入物。因此，例如，在图1中，无壳的比较植入物将简单地仅移除外壳。在另一个实施方案中，无壳的比较植入物是植入物，其中整个比较植入物不具有核心和壳，而是由形成核心的材料制成，其具有与核心-壳植入物相同的尺寸。因此，例如，在图1中，无壳的比较植入物将外壳替换为含有核心药用物质的另外的核心材料，使得比较植入物具有与本发明的植入物相同的尺寸，但是均匀地由核心材料制成，包括核心药用物质。
在本文所述的任意实施方案中，核心药用物质可以以活性物质的盐、溶剂化物或水合物的形式存在。
在另一方面，可植入装置在患者的血液中提供了稳态水平、近似恒定水平或基本恒定水平的药用物质或药物。
附图简述
图1显示本发明的植入物的一个实施方案的图，其在外壳中具有约30％-约60％的致孔剂填充物(壳的平衡部分由乙烯-乙酸乙烯酯制成)和核心中约60％的T3(核心的平衡部分由乙烯-乙酸乙烯酯制成。该图未按比例绘制。
图1A显示本发明的植入物的横截面110的图。该图未按比例绘制。
图2A显示具有T3植入物的狗中的T3血浆水平(ng/dL)，该植入物的壳中具有30％乙基纤维素致孔剂，并且核心中具有60％T3。
图2B显示来自图2A的第215天至第225天的膨胀形式。
图3显示除去T3植入物前后的狗中的T4血浆水平(mcg/dL)，该植入物的壳中具有30％乙基纤维素致孔剂，并且核心中具有60％T3。
图4A显示除去安慰剂(不含T3)植入物后对照狗中的T4血浆水平(mcg/dL)。
图4B显示除去安慰剂(不含T3)植入物后对照狗中的T3血浆水平(ng/dL)。
图4C显示除去安慰剂(不含T3)植入物后对照狗中的TSH血浆水平。
图5显示在T3植入物中逐步剂量增加的狗中的T3血浆水平(ng/dL)，该植入物的壳中具有60％乙基纤维素致孔剂并且核心中具有60％T3，随后去除所有T3植入物。
图6显示在T3植入物中逐步剂量增加的狗中的T4血浆水平(ng/dL)，该植入物的壳中具有60％乙基纤维素致孔剂并且核心中具有60％T3，随后去除所有T3植入物。
图7显示分别携带T3植入物的甲状腺切除大鼠与正常大鼠相比的T3血浆水平(ng/dL)，该植入物的壳中具有60％乙基纤维素致孔剂并且核心中具有60％T3。图7中正常大鼠的数据还如图12A和图12B中所示，使用不同的单位。
图8显示在去除T3植入物前后的狗中的LDL水平，该植入物壳中具有30％乙基纤维素致孔剂并且核心中具有60％T3。
图9显示在去除T3植入物前后的狗中的甘油三酯水平，该植入物壳中具有30％乙基纤维素致孔剂并且核心中具有60％T3。
图10显示在去除T3植入物前后的狗中的HDL水平，该植入物壳中具有30％乙基纤维素致孔剂并且核心中具有60％T3。
图11显示与未处理狗随时间变化的预测体重相比具有T3植入物的狗随时间变化的平均观察体重，该植入物壳中具有30％乙基纤维素致孔剂并且核心中具有60％T3。
图12A显示与其中核心和壳两者含有药物的植入物相比，在初始植入含药物的核心/致孔剂壳植入物时突释的减少。线性标度用于Y轴，使用ng/mL单位。含有药物的核心/致孔剂壳植入物的数据也显示在图7中，使用不同的单位。
图12B显示与图12相同的数据，使用Y轴的对数标度(ng/mL)。含有药物的核心/致孔剂壳植入物的数据也显示在图7中，使用不同的单位。
图13A显示与无壳的植入物的核心相比，在初始植入含罗匹尼罗的核心/致孔剂壳植入物时突释减少。线性标度用于Y轴，使用ng/mL单位。
图13B显示与图13A相同的数据，使用Y轴的对数标度(ng/mL)。
图14显示从顶部(上排，A1、B1和C1组)和横截面(下排，A2、B2和C2组)透视图观察到的经洗涤的EVA片材的环境扫描电子显微照片，其显示了洗涤后的空隙(孔)。A1和A2组使用柠檬酸作为致孔剂。B1和B2组使用苯甲酸作为致孔剂。C1和C2组使用不同的苯甲酸制品作为致孔剂。每个组显示约685微米宽的样品视图。
发明详述
本发明提供了用于长期持续药物递送的可植入装置。在一个实施方案中，该装置在植入时具有减少的突释。该装置包含：
1)包含与药物或药用物质(或多种药物或药用物质)共混的聚合物(或聚合物的混合物)的核心，和
2)包含与致孔剂共混的聚合物(或聚合物的混合物)的壳。该壳任选还包含药物或药用物质(或多种药物或药用物质)。
在一个实施方案中，当植入患者时，致孔剂包括在装置中。植入患者后，壳中的致孔剂溶解，在壳聚合物中留下孔。然后，间隙液可以进入核心，导致药物洗脱到间隙液中并且最终进入体循环。
在另一个实施方案中，在植入之前将致孔剂从装置中除去。植入患者后，间隙液可以进入核心，导致药物溶出并且通过所产生的孔扩散进入间隙液并且最终进入体循环。
本发明还提供了使用本发明的装置提供持续药物释放和治疗疾病和障碍的方法，以及可用于本发明方法的试剂盒。
定义和一般描述
“药物”和“药用物质”是等同的术语并且可互换使用，并且涵盖用于患者、个体或有此需要的个体的治疗、诊断或营养用途的任何物质。“药物”和“药用物质”包括但不限于诊断剂、治疗剂、激素、营养素、维生素和矿物质。
致孔剂是包埋或混合到第二材料中的第一材料，其可以从第二材料中除去(例如通过溶出、扩散或降解)。去除致孔剂导致在第二材料中产生孔。
当用于描述材料或系统时，“生物相容性”表示当与生物体(例如人)接触时，该材料或系统不会引起不良反应，或仅引起最小的、可耐受的不良反应。
“患者”、“个体(individual)”或“个体(subject)”是指哺乳动物，优选人，农业动物，例如牛、猪、山羊或绵羊，或家畜，例如狗或猫。在优选的实施方案中，患者、个体(individual)或个体(subject)是人。
将使用本文公开的装置和方法“治疗”疾病或障碍定义为将本文公开的装置的一种或多种与或不与其它活性剂一起施用于有此需要的患者，以减少或消除疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状，或延缓疾病或障碍或者疾病或病症的一种或多种症状的进展，或降低疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状的严重程度。将使用本文公开的装置和方法对疾病或障碍的“抑制”定义为将本文公开的装置的一种或多种与或不与其它活性剂一起施用于有此需要的患者，以抑制疾病或障碍的临床表现，或抑制疾病或障碍的不良症状的表现。治疗和抑制之间的区别在于治疗发生在患者的疾病或障碍的不良症状出现后，而抑制发生在患者的疾病或障碍的不良症状出现之前。抑制可以是部分的、基本上是完全的或完全的。由于某些疾病或障碍是遗传性的，因此可以使用遗传筛查来鉴定处于疾病或障碍风险中的患者。然后，本发明的装置和方法可以用于治疗处于发生疾病或障碍的临床症状风险中的无症状患者，以抑制任何不良症状的出现。
将本文公开的装置的“治疗用途”定义为使用本文公开装置的一种或多种治疗如上定义的疾病或障碍。药物或治疗剂的“治疗有效量”是药物或活性剂的量，当施用于患者时，其足以减少或消除疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状，或延缓疾病或障碍或者疾病或病症的一种或多种症状的进展，或降低疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状的严重性。治疗有效量可以作为单剂量施用于患者，或者可以分开并且以多剂量施用。
将本文公开的装置的“预防用途”定义为使用本文公开装置的一种或多种来抑制如上定义的疾病或障碍。药物或治疗剂的“预防有效量”是药物或活性剂的量，当施用于患者时，其足以抑制疾病或障碍的临床表现，或抑制疾病或障碍的不良症状的表现。预防有效量可以作为单剂量施用于患者，或者可以分开并且以多剂量施用。
如本文所用，“血液水平”是指个体血液中的药物、治疗剂、激素、代谢物或其它物质的浓度。根据待测物质的标准临床实验室实践，可以在全血、血清或血浆中测量血液水平。
如本文所用，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非另有说明或上下文另有明确说明。
当使用术语“约”或术语“大约”在本文中表达数值时，应理解，包括指定的值以及合理地接近指定值的值。例如，“约50℃”或“大约50℃”的描述包括50℃本身的公开，以及接近50℃的值。因此，短语“约X”或“大约X”包括数值X本身的描述。如果指示范围，例如“大约50℃至60℃”或“约50℃至60℃”，则应理解包含端点指定的值，并且对于每个端点或两个端点包括接近每个端点或两个端点的值；也就是说，“大约50℃至60℃”(或“约50℃至60℃”)相当于描述“50℃至60℃”和“大约50℃至大约60℃”(或“约50℃至60℃”)。
关于本说明书中公开的数值范围，任何公开的组分的上限可以与任何公开的该组分的下限组合以提供范围(条件是所组合的上限大于下限)。本文明确设想了所公开的上限和下限的这些组合中的每一种。例如，如果将特定组分的量的范围指定为10％至30％、10％至12％和15％至20％，则还设想10％至20％和15％至30％的范围。而15％下限和12％上限的组合是不可能的，因此没有设想。
除非另有说明，否则将组合物中成分的百分比表示为重量百分比或重量/重量百分比。应理解，提及组合物中相对重量百分比假定组合物中所有组分的总重量百分比加起来为100。进一步应理解，一种或多种组分的相对重量百分比可以向上或向下调节，使得如果任何特定组分的重量百分比不超出为该组分指定的范围的限度，则组合物中组分的重量百分比合并至总计为100。
本文描述的一些实施方案关于它们的多种要素被描述为“包含”或“包括”。在替代实施方案中，那些要素可以用过渡性短语“基本上由......组成”或“主要由...组成”来应用于那些要素。在进一步的替代实施方案中，那些要素可以用应用于那些要素的过渡性短语“由......组成”或“由......构成”来描述。因此，例如，如果本文公开的组合物或方法包含A和B，则“基本上由A和B组成”的组合物或方法的替代实施方案和“由A和B组成”的组合物或方法的替代实施方案也被认为已在本文中公开。同样，关于它们的多种要素，“基本上由......组成”或“由......组成”的实施方案也可以描述为应用于那些要素的“包含”。最后，关于它们的多种要素描述为“基本上由......组成”的实施方案也可以描述为应用于那些要素的“由......组成”，并且关于它们的多种要素描述为“由......组成”的实施方案也可以描述为适用于那些要素的“基本上由......组成”。
当装置、组合物或系统被描述为“基本上由所列要素......组成”时，装置、组合物或系统包含明确列出的要素，并且可以包含不会对所治疗的病症(用于治疗病症的组合物)或者装置或系统的性质产生实质性影响的其它要素。然而，除了明确列出的那些要素(对于治疗系统的组合物)或者不包含任何对装置或系统的性质有实质影响的任何其它要素之外，装置、组合物或系统不包含对待治疗的病症有实质影响的任何其它要素；或者，如果该装置、组合物或系统确实含有除列出的那些可能对所治疗的病症或系统的性质产生实质性影响之外的额外要素，则装置、组合物或系统不含有足够实质上影响组合物治疗的病症或者装置或系统的性质的浓度或量的那些额外要素。当一种方法被描述为“基本上由列出的步骤组成”时，该方法包括列出的步骤，并且可以包含其它步骤，这些步骤不会对该方法所治疗的病症或由该方法生产或使用的装置或系统的性质产生实质性影响，但该方法不包括任何其它步骤，这些步骤实质上影响方法或非明确列出的那些步骤所生产或使用的装置或系统所治疗的病症。
本公开提供了几种实施方案。可以预期，任何实施方案的任何特征可以与任何其它实施方案的任何特征组合(如果可能)。以这种方式，所公开特征的混合配置在本发明的范围内。
装置结构和制备
本发明装置的物理参数
在一些实施方案中，本发明的装置是杆形或大致杆形，并且为约0.5cm-10cm长度，例如约1cm-约6cm长度，或约1cm-约5cm长度，或约1cm-约4cm长度，或约1cm-3cm长度，或约1.5cm-3.5cm长度，或约2cm-4cm长度，或约2cm-约3cm长度，或约2cm-约5cm长度，或约2cm-约6cm长度，或约3cm-约5cm长度，或约3cm-约6cm长度，或约4cm-约5cm长度，或约4cm-约6cm长度，或约2.6cm长度。在一些实施方案中，装置是杆形或大致杆形，并且长度为约3cm-约5cm，或约3.5cm-约4.5cm，或约4cm。在一些实施方案中，装置是杆形或大致杆形，并且长度为约5cm-约7cm，或约5.5cm-约6.5cm,，或约6cm。
在一个实施方案中，装置是杆形或大致杆形，并且直径为约1-约3mm，指的是装置的总直径(即，包括核心和壳)。在一些实施方案中，装置是杆形或大致杆形，并且包含约0.5-约7mm直径的尺寸，或约2-约5mm直径，或约2-约3mm直径，或约2.4mm直径，或约3mm直径。在一些实施方案中，装置是杆形或大致杆形，并且包含约2.4mm的总直径尺寸和约2.6cm总长度。
核心和壳的厚度可以独立变化。图1A显示植入物的一个实施方案的横截面110，其中壳120围绕核心130。核心的直径由标记为132的箭头指示，同时壳的厚度由标记为122的箭头指示。应注意，由标记为112的箭头指示的植入装置的总直径是核心132的直径加上两倍的壳122的厚度。在一个实施方案中，核心独立地具有约0.25mm至约6.75mm的直径，并且壳独立地具有约0.125mm至约3.375mm的厚度，条件是核心的直径和壳厚度的两倍之和小于或等于约7mm(即，可植入装置的总直径小于或等于约7mm)。在一个实施方案中，核心独立地具有约0.25mm至约4mm的直径，并且壳独立地具有约0.125mm至约2mm的厚度，条件是核心的直径和壳的厚度的两倍之和小于或等于约7mm。在一个实施方案中，核心独立地具有约1mm至约4mm的直径，并且壳独立地具有约0.125mm至约2mm的厚度，条件是核心的直径和壳的厚度的两倍之和小于或等于约7mm。在一个实施方案中，核心独立地具有约2mm至约4mm的直径，并且壳独立地具有约0.125mm至约0.625mm的厚度，条件是核心的直径和壳的厚度的两倍之和小于或等于约7mm(在该实施方案中，核心的直径和壳的厚度的两倍之和不能超过约5.25mm)。在优选的实施方案中，核心独立地具有约2.5mm至约3mm的直径，例如2.75mm，并且壳独立地具有约0.3mm至约0.5mm的厚度，例如约0.375mm。(在其中核心的直径为2.75mm并且壳的厚度为约0.375mm的实施方案中，植入物的总直径为约{2.75mm+(2×0.375mm)}＝3.5mm。)
对于杆形装置，可以将加强组件掺入到核心中。这种加强组件可以通过在含药物的核心内共挤出聚合物物质而掺入，然后形成具有加强组件的装置的第三部分，含有或包围加强组件的含药核心，和含致孔剂的壳。加强组件可以包含具有良好机械强度和弹性的聚合物，例如纯乙烯-乙酸乙烯酯。加强组件可以是由生物相容性金属例如金、铜、铝或不锈钢制成的金属线。
通过共挤出制备杆形装置，然后切割挤出的杆，得到圆柱形杆。圆柱体的两端(圆柱体的底部)将具有暴露的核心区域。为了防止药物从装置任一端的暴露的核心区域洗脱，装置的一端或两端可以用封端材料封端。封端材料可以是聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯酯、硅酮或可蚀解聚合物。封端材料可以是1mm厚、2mm厚或3mm厚。封端材料对核心药用物质可以是不可渗透的，其用于防止核心药用物质从装置的末端洗脱。封端材料对核心药用物质可以是可渗透的，其用于调节核心药用物质从装置末端的洗脱。
本发明装置的化学组成
核心：该装置的核心包含聚合物和药物。在一个实施方案中，核心包含约40％-约80％药物，例如T3，或约45％-约75％药物，例如T3，或约50％-约70％药物，例如T3，或约55％-约65％药物，例如T3，或约60％药物，例如T3。核心的平衡部分由聚合物构成；优选的聚合物为乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)。EVA共混物可以具有约60％-约75％的乙烯含量和约40％-约25％的乙酸乙烯酯含量。优选的EVA共混物具有约33％的乙酸乙烯酯含量。
壳：该装置的壳包含聚合物和致孔剂。优选的致孔剂是乙基纤维素。在一个实施方案中，壳包含约1％-约80％致孔剂，例如乙基纤维素，或约1％-约40％致孔剂，例如乙基纤维素，或约30％-约80％致孔剂，例如乙基纤维素，或约5％-约25％致孔剂，例如乙基纤维素，或约5％-约15％致孔剂，例如乙基纤维素，或约25％-约50％致孔剂，例如乙基纤维素，或约30％-约60％致孔剂，例如乙基纤维素，或约35％-约55％致孔剂，例如乙基纤维素，或约40％-约50％致孔剂，例如乙基纤维素，或约30％-约40％致孔剂，例如乙基纤维素，或约50％-约60％致孔剂，例如乙基纤维素。壳的平衡部分由聚合物构成。在一个实施方案中，将与用于核心相同的聚合物用于壳，例如EVA，例如具有约33％乙酸乙烯酯的EVA。在另一个实施方案中，将与用于核心不同的聚合物用于壳。
另外优选的致孔剂是柠檬酸和苯甲酸，或柠檬酸或苯甲酸的盐，例如钠盐和钾盐。柠檬酸和苯甲酸特别可用作具有EVA壳的植入物或具有EVA壳和EVA核心的植入物中的壳致孔剂。柠檬酸和苯甲酸是低廉的，通常以USP/NF等级提供，并且在常规HPLC分析期间可以通过其紫外吸收特征容易地识别。苯甲酸在227(＝λmax)和275nm处具有特别强的特征吸收。在一个实施方案中，壳包含约1％-约80％致孔剂，例如苯甲酸、苯甲酸盐、柠檬酸或柠檬酸盐，或约1％-约40％致孔剂，例如苯甲酸、苯甲酸盐、柠檬酸或柠檬酸盐，或约30％-约80％致孔剂，例如苯甲酸、苯甲酸盐、柠檬酸或柠檬酸盐，或约5％-约25％致孔剂，例如苯甲酸、苯甲酸盐、柠檬酸或柠檬酸盐，或约5％-约15％致孔剂，例如苯甲酸、苯甲酸盐、柠檬酸或柠檬酸盐，或约25％-约50％致孔剂，例如苯甲酸、苯甲酸盐、柠檬酸或柠檬酸盐，或约30％-约60％致孔剂，例如苯甲酸、苯甲酸盐、柠檬酸或柠檬酸盐，或约35％-约55％致孔剂，例如苯甲酸、苯甲酸盐、柠檬酸或柠檬酸盐，或约40％-约50％致孔剂，例如苯甲酸、苯甲酸盐、柠檬酸或柠檬酸盐，或约30％-约40％致孔剂，例如苯甲酸、苯甲酸盐、柠檬酸或柠檬酸盐，或约50％-约60％致孔剂，例如苯甲酸、苯甲酸盐、柠檬酸或柠檬酸盐，或约60％-约70％致孔剂，例如苯甲酸、苯甲酸盐、柠檬酸或柠檬酸盐，或约50％-约70％致孔剂，例如苯甲酸、苯甲酸盐、柠檬酸或柠檬酸盐，或约50％-约80％致孔剂，例如苯甲酸、苯甲酸盐、柠檬酸或柠檬酸盐。壳的平衡部分由聚合物构成。在一个实施方案中，将与用于核心相同的聚合物用于壳，例如EVA，例如具有约33％乙酸乙烯酯的EVA。在另一个实施方案中，将与用于核心不同的聚合物用于壳。
苯甲酸是醇溶性的，并且可以容易地从致孔壳中除去。苯甲酸目前也被美国食品和药物管理局批准用于局部、口服、直肠、阴道、肌内和静脉内施用途径。相对于柠檬酸，苯甲酸对金属加工设备的腐蚀性更小。此外，苯甲酸具有120℃的熔点，并且当其通过加热喷嘴时，可用作配混的聚合物-致孔剂挤出物的表面助流剂。
在本发明的一些实施方案中，装置还包含不透射线的物质。不透射线的物质优选对X-射线辐射是不透射的。不透射线物质有助于以非侵入方式精确定位植入物，例如，在X-射线或CT扫描中。不透射线物质可以位于核心、壳或核心和壳两者中。硫酸钡是优选的不透射线物质。可以使用的其它不透射线物质包括但不限于氧化锆、氧化铋、铋盐和钨酸钙。
在本发明的一些实施方案中，装置还包含可通过磁共振成像检测的物质，用于在MRI扫描期间定位植入物。通过磁共振成像可检测的物质可以位于核心、壳或核心和壳两者中。
在本发明的一些实施方案中，装置另外包含不透射线物质和可通过磁共振成像检测的物质。通过磁共振成像可检测的物质可以位于核心、壳或核心和壳两者中，并且不透射线物质可以位于核心、壳或核心和壳两者中。
使用本发明装置的突释减少
与上述使用的装置相比，本发明的装置的突释减少；参见图12A、图12B、图13A和图13B的突释减少的实例。与不含致孔剂的装置相比，本发明的装置可以用不同百分比的致孔剂和不同尺寸的致孔剂制备，以调节突释的减少。在一些实施方案中，突释减少至少约3个数量级。在一些实施方案中，突释减少至多约3个数量级。在一些实施方案中，突释减少约2-约3个数量级。在一些实施方案中，突释减少至少约2个数量级。在一些实施方案中，突释减少至多约2个数量级。在一些实施方案中，突释减少约2个数量级。在一些实施方案中，突释减少约1-约2个数量级。在一些实施方案中，突释减少至少约1个数量级。在一些实施方案中，突释减少至多约1个数量级。在一些实施方案中，突释减少约1个数量级。在一些实施方案中，突释减少约50％。
测量突释以进行比较的初始阶段可以是植入后前1小时，植入后前6小时，植入后前12小时，植入后前24小时，植入后前48小时，植入后的前3天，植入后的前4天，植入后的前5天，植入后的前6天，植入后的前7天，植入后的前8天，植入后的前9天，或植入后的前10天。
装置中用于用途的药用物质和药物
多种药用物质和药物可以用于本发明的装置中。在一个实施方案中，核心中的药用物质或药物包含选自下列的物质：L-甲状腺素(T4)、L-三碘甲状腺原氨酸(T3)或其组合。在一个实施方案中，核心中的药用物质或药物包含L-三碘甲状腺原氨酸(T3)。在一个实施方案中，核心中的药用物质或药物包含L-甲状腺素(T4)。在一个实施方案中，核心中的药用物质或药物包含L-甲状腺素(T4)与L-三碘甲状腺原氨酸(T3)的组合。
在一个实施方案中，核心中的药用物质或药物可以包含罗匹尼罗。在一个实施方案中，核心中的药用物质或药物可以包含替诺福韦。在一个实施方案中，核心中的药用物质或药物可以包含恩曲他滨。在一个实施方案中，核心中的药用物质或药物可以包含替诺福韦与恩曲他滨的组合。在一个实施方案中，核心中的药用物质或药物可以包含波生坦。在一个实施方案中，核心中的药用物质或药物可以包含哌甲酯。在一个实施方案中，核心中的药用物质或药物可以包含利拉鲁肽。在一个实施方案中，核心中的药用物质或药物可以包含阿托伐醌、氯胍或阿托伐醌与氯胍的组合。在一个实施方案中，核心中的药用物质或药物可以包含纳美芬。
在一个实施方案中，核心中的药用物质或药物可以包含多西环素、阿托伐醌、氯胍或阿托伐醌与氯胍的组合。
可以在核心中使用的任何药用物质或药物也可以用作具有壳药用物质的植入物和方法中的壳药用物质。
本文所述的任何药用物质或药物可以以其非盐形式使用，或作为药用物质或药物的盐使用。本文所述的任何药用物质或药物可以其非溶剂化物或非水合物形式使用，或作为药用物质或药物的溶剂化物或水合物使用。
使用本发明装置可治疗的疾病
本发明的装置可以用于治疗多种疾病的方法中。这些疾病包括甲状腺功能减退、代谢综合征、高脂血症和肥胖(使用包含T3、T4或T3与T4的组合的装置)、帕金森病(使用包含罗匹尼罗的装置)、不宁腿综合征(RLS)(使用包含罗匹尼罗的装置)、暴露前HIV或其它逆转录病毒获得的预防或者HIV和其它逆转录病毒感染的治疗(使用包含替诺福韦，恩曲他滨或替诺福韦与恩曲他滨的组合的装置)；肺动脉高压(使用包含波生坦的装置)、注意缺陷/多动症(使用包含哌甲酯的装置)和2型糖尿病(使用包含利拉鲁肽的装置)。本发明的装置还可以用于治疗肥胖和体重减轻(使用包含利拉鲁肽的装置)。本发明的装置还可以用于治疗疟疾或预防疟疾(使用包含多西环素、阿托伐醌、氯胍或阿托伐醌与氯胍的组合的装置)。本发明的装置还可以用于治疗酒精中毒或酒精成瘾(使用包含纳美芬的装置)。
用于装置中用途的示例性聚合物
如上所述，用于植入物的核心和壳的优选聚合物是乙烯乙酸乙烯酯(EVA)。然而，其它聚合物也可以用于本发明。如本文所用，“聚合物”或“聚合物材料”是指包含重复单体单元或共聚单体单元的大分子。聚合物可以是生物可蚀解的或不可生物蚀解的。聚合物可以是均聚物、共聚物、三聚物，或可以含有多于三种单体。聚合物优选是生物相容的。
可以用于制备本发明装置的示例性聚合物包括：丙烯酸、琼脂糖、藻酸盐和组合、纤维素醚、胶原蛋白、含有聚(乙二醇)和聚对苯二甲酸丁二酯链段的共聚物(PEG/PBT)(PolyActive(TM))、聚(乳酸)和乙醇酸的共聚物、其与聚(乙二醇)、其衍生物和混合物的共聚物、葡聚糖、右旋糖、弹性蛋白、环氧化物、乙烯乙酸乙烯酯(EVA共聚物)、含氟聚合物、明胶、羟丙基甲基纤维素、马来酸酐共聚物、甲基纤维素和乙基纤维素、非水溶性乙酸纤维素、非水溶性壳聚糖、非水溶性羟乙基纤维素、非水溶性羟丙基纤维素、肽、PLLA-聚乙醇酸(PGA)共聚物(也称为聚-L-乳酸-共-乙醇酸或PLGA)、聚(L-乳酸)、聚(甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(丙烯酸2-甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(海藻酸)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬氨酸)、聚(谷氨酸苄酯)、聚(β-羟基丁酸酯)、聚(己内酯)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)(PLA/PCL)和聚(乙交酯-共-己内酯)(PGA)/PCL)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLA/PGA)、聚(醚氨基甲酸酯脲)、聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)、聚(碳酸乙二醇酯)、聚(乙二醇)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(谷氨酸)、聚(谷氨酸-共-谷氨酸乙酯)、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯-共-碳酸丙二醇酯)(PGA/PTMC)、聚(羟基丙基甲基丙烯酰胺)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(亮氨酸)、聚(亮氨酸-共-羟基乙基谷氨酰胺)、聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)(PLLA/PLA)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)(PLLA/PGA)、聚(赖氨酸)、聚(原酸酯)、聚(原酸酯)、聚(氧杂酰胺)、聚(氧杂酯)、聚(磷酸酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(碳酸丙二醇酯)、聚(丙二醇)、聚(吡咯)、聚(叔丁氧基-羰基甲基谷氨酸酯)、聚(丁二醇)、聚(碳酸丙二醇酯)、聚(脲)、聚(氨基甲酸酯)、聚(氨基甲酸酯-脲)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯醇-共-乙酸乙烯酯)、高分子量聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚[(97.5％二甲基-碳酸丙二醇酯)-共-(2.5％碳酸丙二醇酯)]、聚丙烯酸、聚环氧烷、聚酰胺、聚己内酯(PCL)、聚(羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯)共聚物(PHBV)、聚己内酯(PCL)、聚己内酯共-丙烯酸丁酯、聚缩肽、聚二烷酮(PDS)、聚酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷(PEO)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乙醇酸及其共聚物和混合物例如聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚乙醇酸[聚乙交酯(PGA)]、聚羟基丁酸酯(PHBT)和聚羟基丁酸酯的共聚物、聚亚氨基碳酸酯、聚乳酸、聚甲基丙烯酸、聚烯烃、聚磷腈聚合物、聚富马酸丙二醇酯、多糖例如透明质酸、聚四氟乙烯(PTFE Teflon(R))、聚氨酯、硅酮、酪氨酸衍生的多芳基化合物、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、酪氨酸衍生的聚亚氨基碳酸酯、酪氨酸衍生的聚膦酸酯、氨基甲酸酯，及其组合、衍生物和混合物。
可用于制备本发明装置的示例性可蚀解或可生物蚀解的聚合物包括如下的可蚀解或可生物蚀解形式：聚酰胺、脂族聚碳酸酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚草酸亚烷基二醇酯、聚酸酐、聚羧酸、聚酯、聚(羟基丁酸酯)、聚酰亚胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚己内酯(PCL)、聚D,L-乳酸(DL-PLA)、聚二烷酮、聚(乙醇酸)、聚-L-乳酸(L-PLA)、聚-L-乳酸-共-乙醇酸(PLGA)、聚原酸酯、聚磷腈和聚磷酸酯、聚(碳酸丙二醇酯)，及其衍生物和混合物。聚合物也可以由选自下列的材料形成：纤维素酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚醚酮、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚烯烃、聚丙烯、聚砜、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、硅酮及其衍生物和组合。
用于本发明的聚合物的其它代表性实例包括但不限于ABS树脂、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、醇酸树脂和羧甲基纤维素、以及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、赛璐玢、纤维素丁酸酯、纤维素乙酸丁酸酯、纤维素乙酸酯、纤维素醚、纤维素硝酸酯、纤维素丙酸酯、乙烯基单体彼此和烯烃的共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、环氧树脂、乙烯乙烯醇共聚物(通常称为通用名EVOH或商品名EVAL)、聚(癸二酸甘油酯)、聚(乙醇酸-共-碳酸丙二醇酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(富马酸丙二醇酯)、聚(碳酸丙二醇酯)、聚丙烯腈、聚酰胺例如尼龙66和聚己内酰胺、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二烷酮、聚酯、聚醚、聚酰亚胺、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物、聚甲醛、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚乙烯酮、聚乙烯基芳族化合物例如聚苯乙烯、聚乙烯酯例如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醚例如聚乙烯基甲基醚、聚偏卤乙烯例如基于偏氟乙烯的均聚物或共聚物，商品名为Solef(TM)或Kynar(TM)，例如聚偏氟乙烯(PVDF)或聚(偏乙烯-共-六氟丙烯)(PVDF-共-HFP)和聚偏氯乙烯、人造纤维、人造纤维-三乙酸酯、硅酮、卤代乙烯聚合物和共聚物例如聚氯乙烯、这些聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物，或其组合。
在一些实施方案中、聚合物可以是聚(乳酸)和乙醇酸的共聚物、聚(酸酐)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(碳酸乙二醇酯)、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯)、聚(L-乳酸)、聚(L-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(原酸酯)、聚(氧杂酰胺)、聚(氧杂酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(碳酸丙二醇酯)(propylenecarbonate)、聚(碳酸丙二醇酯)(trimethylene carbonate)、聚(酪氨酸衍生的碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的芳基化物)、这些聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物，或其组合。
可用于本发明的不可生物蚀解的聚合物的实例包括聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(EVA)，聚乙烯醇和聚氨酯，例如基于聚碳酸酯的聚氨酯。
如前所述，用于本发明装置的核心和壳的优选聚合物是乙基乙烯基乙酸酯(EVA)。
装置可以包含单一类型的聚合物或两种或更多种聚合物的混合物。两种聚合物的混合物可以调节药物的释放速率。期望有效治疗量的药物从本发明的装置中释放合理的时间期限。Yang等人的美国专利号6,258,121公开了通过共混具有不同释放速率的两种聚合物并且将它们掺入单层中来改变释放速率的方法；这种技术还可以帮助减少植入时药物的突释。
示例性致孔剂
可以用于壳中的致孔剂的实例可以包括烷基纤维素和羟基烷基纤维素，例如乙基纤维素、甲基纤维素和羟甲基纤维素；脂肪酸，例如硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸和亚油酸；生物相容性盐，例如氯化钠、氯化钙或磷酸钠；和可溶性聚合物，例如低分子量聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。致孔剂颗粒优选以紧密的尺寸分布使用，以能够控制孔的尺寸。所用致孔剂的平均直径可以为约1微米至约300微米。在一些实施方案中，致孔剂的平均直径大于壳的厚度。在一些实施方案中，致孔剂的平均直径约等于壳的厚度。在一些实施方案中，致孔剂的平均直径小于壳的厚度。在一些实施方案中，致孔剂的平均直径小于壳的厚度的约75％。在一些实施方案中，致孔剂的平均直径小于壳的厚度的约50％。在一些实施方案中，致孔剂的平均直径小于壳的厚度的约25％。
致孔剂(致孔剂材料)的作用是在可植入装置的壳中产生孔，并且在优选的实施方案中，不是药用活性物质或药物。在备选的优选实施方案中，致孔剂(致孔剂材料)不是用于可植入装置要治疗的疾病或病症的药用活性物质或药物。因此，例如，当致孔剂是柠檬酸时，不预期可植入装置用于治疗柠檬酸可用于治疗的疾病或病症。
在一些实施方案中，致孔剂材料包含球形颗粒或近似球形颗粒，并且至少约90％的颗粒具有约1微米-约50微米的直径。在一些实施方案中，致孔剂材料包含球形颗粒或近似球形颗粒，其中平均直径为约1微米-约50微米。在一些实施方案中，致孔剂材料包含球形颗粒或近似球形颗粒，并且至少约90％的颗粒具有从平均直径改变10％或以下的直径。
在一些实施方案中，致孔剂材料包含颗粒，并且至少约90％的颗粒的最长尺寸为约1微米至约50微米。在一些实施方案中，致孔剂材料包含颗粒，并且颗粒的最长尺寸为约1微米至约50微米。在一些实施方案中，致孔剂材料包含颗粒，并且至少约90％的颗粒的最长尺寸从颗粒的平均最长尺寸改变10％或以下。
在一些实施方案中，致孔剂材料包含颗粒，并且至少约90％的颗粒的平均尺寸为约1微米-约50微米，其中颗粒的平均尺寸是颗粒的最长尺寸和颗粒的最短尺寸的平均值。在一些实施方案中，致孔剂材料包含颗粒，并且颗粒的平均尺寸为约1微米-约50微米。在一些实施方案中，致孔剂材料包含颗粒，并且至少约90％的颗粒的平均尺寸从颗粒的平均尺寸的平均值改变10％或以下。
致孔剂颗粒、例如球形颗粒或近似球形颗粒的平均直径可以为约1微米-约300微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均直径改变10％或以下的直径，其中平均直径为约1微米-约300微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均直径改变10％或以下的直径，其中平均直径为约1微米-约200微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均直径改变10％或以下的直径，其中平均直径为约1微米-约100微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均直径改变10％或以下的直径，其中平均直径为约1微米-约50微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均直径改变10％或以下的直径，其中平均直径为约1微米-约30微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均直径改变10％或以下的直径，其中平均直径为约1微米-约25微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均直径改变10％或以下的直径，其中平均直径为约1微米-约20微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均直径改变10％或以下的直径，其中平均直径为约1微米-约10微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均直径改变10％或以下的直径，其中平均直径为约1微米-约5微米。
在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约300微米的直径。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约200微米的直径。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约100微米的直径。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约50微米的直径。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约的直径30微米。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约25微米的直径。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约20微米的直径。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约10微米的直径。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约5微米的直径。
在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约300微米的直径。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约200微米的直径。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约100微米的直径。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约50微米的直径。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约30微米的直径。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约25微米的直径。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约20微米的直径。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约10微米的直径。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约5微米的直径。
对于非球形或不规则形状的颗粒，例如针型颗粒，颗粒的特征在于它们的最长尺寸。致孔剂的平均最长尺寸可以为约1微米-约300微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均最长尺寸改变10％或以下的最长尺寸，其中平均最长尺寸为约1微米-约300微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均最长尺寸改变10％或以下的最长尺寸，其中平均最长尺寸为约1微米-约200微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均最长尺寸改变10％或以下的最长尺寸，其中平均最长尺寸为约1微米-约100微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均最长尺寸改变10％或以下的最长尺寸，其中平均最长尺寸为约1微米-约50微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均最长尺寸改变10％或以下的最长尺寸，其中平均最长尺寸为约1微米-约30微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均最长尺寸改变10％或以下的最长尺寸，其中平均最长尺寸为约1微米-约25微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均最长尺寸改变10％或以下的最长尺寸，其中平均最长尺寸为约1微米-约20微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均最长尺寸改变10％或以下的最长尺寸，其中平均最长尺寸为约1微米-约10微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从平均最长尺寸改变10％或以下的最长尺寸，其中平均最长尺寸为约1微米-约5微米。
在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约300微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约200微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约100微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约50微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约30微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约25微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约20微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约10微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约5微米的最长尺寸。
在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约300微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约200微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约100微的最长尺寸米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约50微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约30微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约25微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约20微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约10微米的最长尺寸。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约5微米的最长尺寸。
对于非球形或不规则形状的颗粒，例如针型颗粒，还可以根据其最长尺寸和最短尺寸(“LD和SD的平均值”)表征颗粒。致孔剂的LD和SD的平均值可以为约1微米-约300微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从LD和SD的平均值改变10％或以下的LD和SD的平均值，其中LD和SD的平均值为约1微米-约300微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从LD和SD的平均值改变10％或以下的LD和SD的平均值，其中LD和SD的平均值为约1微米-约200微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从LD和SD的平均值改变10％或以下的LD和SD的平均值，其中LD和SD的平均值为约1微米-约100微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从LD和SD的平均值改变10％或以下的LD和SD的平均值，其中LD和SD的平均值为约1微米-约50微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从LD和SD的平均值改变10％或以下的LD和SD的平均值，其中LD和SD的平均值为约1微米-约30微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从LD和SD的平均值改变10％或以下的LD和SD的平均值，其中LD和SD的平均值为约1微米-约25微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从LD和SD的平均值改变10％或以下的LD和SD的平均值，其中LD和SD的平均值为约1微米-约20微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从LD和SD的平均值改变10％或以下的LD和SD的平均值，其中LD和SD的平均值为约1微米-约10微米。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有从LD和SD的平均值改变10％或以下的LD和SD的平均值，其中LD和SD的平均值为约1微米-约5微米。
在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约300微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约200微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约100微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约50微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约30微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约25微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约20微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约10微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约75％的颗粒具有小于约5微米的LD和SD的平均值。
在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约300微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约200微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约100微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约50微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约30微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约25微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约20微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约10微米的LD和SD的平均值。在一个实施方案中，至少约90％的颗粒具有小于约5微米的LD和SD的平均值。
单一材料可以用作壳中使用的致孔剂。或者，可以使用两种或更多种不同的致孔剂材料。
本发明装置的制备
在一些实施方案中，本发明的可植入装置可以通过共挤出装置的含药物的核心和含致孔剂的壳来制备。通过研磨(例如球磨、冲击研磨)、喷雾干燥、溶剂沉淀、筛分或本领域已知的其它产生细颗粒的方法或方法组合将药用物质减小成细颗粒。药物可以与也制成细颗粒的聚合物合并，从而形成用于制备含药物的核心的混合物。同样地，通过将聚合物的细颗粒与期望尺寸的致孔剂颗粒共混来制备含致孔剂的壳。将每种共混的混合物加热至适于挤出的温度，例如聚合物的软化点。此时，任选地并且如果必要，可以将软化的混合物中的任一种或两种匀化。然后将混合物共挤出，例如通过Microtruder螺杆挤出机，型号RCP-025，Randcastle Extrusion Systems，Cedar Grove，NJ；或通过工业中已知的其它挤出装置。对于每种药物和聚合物，可以适当地控制挤出的直径，以及温度、压力和其它参数。
挤出物可以以水平方式挤出并且收集用于进一步加工。可以将挤出物切成期望的长度，例如约1-约3cm。然后可以在溶剂中洗涤挤出物，溶剂例如溶解并且从植入物表面除去过量药物的溶剂，或者有助于灭菌的溶剂。如果期望在植入之前除去致孔剂，也可以使用用溶剂洗涤或浸入从壳中除去致孔剂的溶剂。可以用于洗涤植入物的溶剂的实例包括水、盐水、含水缓冲液和醇例如乙醇或异丙醇。也可以使用水和醇的混合物，例如乙醇-水混合物。优选的溶剂是100％乙醇或水-乙醇混合物。然后可以将植入物干燥并且包装。
洗涤之后可以进行干燥以除去溶剂。干燥通常在约30℃-约60℃进行约6小时-约24小时，例如在约40℃进行约12小时。
干燥之后可以进行包装和灭菌。可以将植入物真空包装在防潮箔袋中、热封和/或真空密封，然后使用γ辐射灭菌，例如约20至30千戈瑞，或约25千戈瑞，或约2.5-约3.5兆拉德，或约2.9-约3.1兆拉德，或约3兆拉德。
装置的药理学性质
药代动力学
植入物可以提供近似恒定的血液水平。药物递送水平优选在药物的治疗范围内，并且低于可能引起毒性的水平。在一个实施方案中，本发明的装置可以包含多种药物。在一个实施方案中，可以将多于一个可植入装置插入患者以实现血液中期望的药物浓度水平。
正常成年人的总血清T3(即游离T3和蛋白结合的T3)范围为约0.9-约2.7nmol/L(约60-约180ng/dL)(Klee G.G.,Clinical Chemistry 42(1):155(1996))。因此，本发明的含有T3的植入物可以施用于患者，提供约0.9-约2.7nmol/L(约60-约180ng/dL)或约1.2-约2.7nmol/L(约80-约180ng/dL)的总T3水平。可以向患者施用本发明的含T3的植入物，以产生约0.34-约4.82uIU/mL的促甲状腺激素血液水平。
可以设计本发明的装置以在血液中(例如，在血浆或血清中)提供稳态的药物浓度。可以设计本发明的装置，使得血液中所得药物浓度在延长的时间期限内保持基本恒定。可以设计本发明的装置，使得血液中所得到的药物浓度在延长的时间期限内保持近似恒定。
从本发明的装置释放药物取决于溶出速率和通过聚合物基质的被动扩散，以及其它参数。
在插入患者之前，药物释放速率也受到植入物洗涤的影响。植入物可以用溶剂例如水、乙醇、异丙醇等洗涤。
“近似恒定的血液水平”是指在个体或患者的血液中在一段时间期限内大致恒定的药物水平。如前述所定义的，“血液水平”是指个体血液中的药物、激素、代谢物或其它物质的浓度，并且可以根据对待测物质的标准临床实验室实践在全血、血清或血浆中测量。在一个实施方案中，与该时间期限内的平均值或平均血液水平相比，大约恒定的血药水平在一天、一周、一个月、三个月、六个月或九个月内变化不超过约±30％。在另一个实施方案中，与该时间期限内的平均值或平均血液水平相比，大约恒定的血药水平在一天、一周、一个月、三个月、六个月或九个月内变化不超过约±20％。在另一个实施方案中，与该时间期限内的平均值或平均血液水平相比，大约恒定的血药水平在一天、一周、一个月、三个月、六个月或九个月内变化不超过约±10％。“近似恒定的释放速率”表示在一段时间期限内，例如一天、一周、一个月、三个月、六个月或九个月内，从本发明的装置释放近似恒定量的药用物质。在一些实施方案中，与平均值或平均释放相比，在指定的期限，近似恒定的释放速率变化不超过约±50％、约±40％、约±30％、约±20％或约±10％。为了获得近似恒定的血液水平，优选近似恒定的释放速率。“基本上恒定”是指在约95％的延长时间期限内，血液中药物的浓度在平均血液水平的约三、二或优选约一标准偏差内。血液水平的测量可以每小时、每天两次、每天、每周两次、每周、每两周、每个月或以任何其它周期性间隔进行，以测定平均血液水平。例如，如果每周间隔采样的平均药物血液水平为2.0ng/mL，并且测量值的一标准偏差为±0.1ng/mL，则对于约95％测量值，落入约±0.3ng/mL、约±0.2ng/mL或优选约±0.1ng/mL内的血液水平被视为基本上恒定。所谓“延长的时间期限”是指约3个月期限至约1年期限或更长，例如延长的时间期限可以为约3个月或至少约3个月，约4个月或至少约4个月，约5个月或至少约5个月，约6个月或至少约6个月，约9个月或至少约9个月，约12个月或至少约12个月，约15个月或至少约15个月，约18个月或至少约18个月，约21个月或至少约21个月，约24个月或至少约24个月，或约24个月以上。
药物递送装置的插入和取出
本发明的另一方面是用于将药用物质或药物递送至有需要的患者的方法，该方法包括将如本文所公开的一种或多种装置插入患者的步骤，其中药用物质或药物从一种或多种装置释放入患者体内。在本发明的优选方法中，本发明的装置通过皮下植入施用。在多种实施方案中，将装置皮下植入选自上臂、肩胛区域、背、腿和腹的部位。在植入之前，可以适度麻醉患者，例如用异氟烷或本领域已知的其它麻醉剂，和/或可以在植入部位施用局部、透皮或皮下麻醉剂。可以通过皮肤切开一个小切口，并且皮下插入套管针，然后载入一个植入物。可以插入管心针以将植入物保持在适当位置并且小心地移除套管针，将植入物留在皮下空间中。每个部位都可以缝合封闭并且在以后检查。可以根据需要监测和治疗并发症例如皮肤刺激、炎症、感染或其它部位特异性不良反应，例如用抗生素。
在多种实施方案中，本发明的装置可以在体内保留长达一年或更长时间。因此，药物持续释放到体内的时间期限为约1个月至约1年或更长，或约3个月至约1年或更长，例如至少约3个月，至少约6个月，至少约9个月，至少约12个月，至少约15个月，至少约18个月，至少约21个月，或者至少约24个月或更长。在一些实施方案中，装置可以在体内保留超过1年。可以在治疗期结束时通过切口(例如，3-mm切口)使用镊子从体内移除植入物。
例如，第二植入物可以用于递送药用物质以抵消从第一植入物释放的药物引起的任何不良反应。
可以将多种植入物插入单个患者中以调节单一药物的递送，或递送几种药物。
示例性实施方案
通过以下实施方案进一步描述本发明。如果适当并且切实可行，则每个实施方案的特征可以与任何其它实施方案组合。
实施方案1.用于递送药用物质的可植入装置，其包含含有第一聚合物材料和核心药用物质的核心；和包含第二聚合物材料和致孔剂材料的壳；其中，与完全由第一聚合物材料和核心药用物质制成的比较装置相比，可植入装置具有减少的突释。
实施方案2.实施方案1的可植入装置，其中壳是不含药的层。
实施方案3.实施方案1的可植入装置，其中壳还包含壳药用物质。
实施方案4.实施方案1-3任一项的可植入装置，其中壳包含约1wt％-约80wt％的致孔剂材料。
实施方案5.实施方案1-4任一项的可植入装置，其中致孔剂材料包含球形颗粒，并且至少约90％的球形颗粒具有约1微米-约50微米的直径。
实施方案6.实施方案1-5任一项的可植入装置，其中致孔剂材料包含具有约1微米-约50微米平均直径的球形颗粒。
实施方案7.实施方案1-6任一项的可植入装置，其中致孔剂材料包含球形颗粒，并且至少约90％的球形颗粒具有从平均直径改变10％或以下的直径。
实施方案8.实施方案1-7任一项的可植入装置，其中致孔剂材料包含可生物蚀解的材料。
实施方案9.实施方案1-7任一项的可植入装置，其中致孔剂材料包含不可生物蚀解的材料。
实施方案10.实施方案1-7任一项的可植入装置，其中致孔剂材料包含选自以下的材料：烷基纤维素、羟基烷基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、脂肪酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、亚油酸、生物相容性盐、氯化钠、氯化钙和磷酸钠。
实施方案11.实施方案1-7任一项的可植入装置，其中致孔剂材料包含乙基纤维素。
实施方案12.实施方案1-11任一项的可植入装置，其中在洗涤可植入装置时，致孔剂材料溶出或与壳解离。
实施方案13.实施方案1-12任一项的可植入装置，其中第一聚合物材料和第二聚合物材料包含可生物蚀解的材料。
实施方案14.实施方案1-12任一项的可植入装置，其中第一聚合物材料和第二聚合物材料包含不可生物蚀解的材料。
实施方案15.实施方案1-12任一项的可植入装置，其中第一聚合物材料包含一种或多种材料，其选自聚对苯二甲酸丁二酯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚醚酮、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚烯烃、聚丙烯、聚砜、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、硅酮、ABS树脂、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、醇酸树脂、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基单体彼此和烯烃的共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、环氧树脂、乙烯乙烯醇共聚物(通常称为通用名EVOH或商品名EVAL)、聚(癸二酸甘油酯)、聚(乙醇酸-共-碳酸丙二醇酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(富马酸丙二醇酯)、聚(碳酸丙二醇酯)、聚丙烯腈、聚酰胺、尼龙66、聚己内酰胺、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二烷酮、聚酯、聚醚、聚酰亚胺、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物、聚甲醛、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚乙烯酮、聚乙烯基芳族化合物、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏卤乙烯、基于偏氟乙烯的均聚物或共聚物例如聚偏氟乙烯(PVDF)或聚(偏乙烯-共-六氟丙烯)(PVDF-共-HFP)和聚偏氯乙烯、人造纤维、人造纤维-三乙酸酯、硅酮、卤代乙烯聚合物和共聚物、聚氯乙烯和这些聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物。
实施方案16.实施方案15的可植入装置，其中第一聚合物材料包含乙烯-乙酸乙烯酯。
实施方案17.实施方案1-12、15和16任一项的可植入装置，其中第二聚合物材料包含一种或多种选自以下的材料：聚对苯二甲酸丁二酯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚醚酮、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚烯烃、聚丙烯、聚砜、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、硅酮、ABS树脂、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、醇酸树脂、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基单体彼此和烯烃的共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、环氧树脂、乙烯乙烯醇共聚物(通常称为通用名EVOH或商品名EVAL)、聚(癸二酸甘油酯)、聚(乙醇酸-共-碳酸丙二醇酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(富马酸丙二醇酯)、聚(碳酸丙二醇酯)、聚丙烯腈、聚酰胺、尼龙66、聚己内酰胺、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二烷酮、聚酯、聚醚、聚酰亚胺、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物、聚甲醛、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚乙烯酮、聚乙烯基芳族化合物、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏卤乙烯、基于偏氟乙烯的均聚物或共聚物例如聚偏氟乙烯(PVDF)或聚(偏乙烯-共-六氟丙烯)(PVDF-共-HFP)和聚偏氯乙烯、人造纤维、人造纤维-三乙酸酯、硅酮、卤代乙烯聚合物和共聚物、聚氯乙烯和这些聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物。
实施方案18.实施方案17的可植入装置，其中第二聚合物材料包含乙烯-乙酸乙烯酯。
实施方案19.实施方案1-18任一项的可植入装置，其中可植入装置是杆形的。
实施方案20.实施方案19的可植入装置，其中可植入装置具有约1mm-约8mm的直径。
实施方案21.实施方案19或20的可植入装置，其中可植入装置具有约10mm-约80mm的长度。
实施方案22.实施方案19-21任一项的可植入装置，其中可植入装置在该可植入装置的一端被封端。
实施方案23.实施方案19-22任一项的可植入装置，其中可植入装置在该可植入装置的两端被封端。
实施方案24.实施方案1-23任一项的可植入装置，其中核心药用物质包含一种或多种选自以下的物质：L-甲状腺素(T4)、L-三碘甲状腺原氨酸(T3)、L-甲状腺素(T4)与L-三碘甲状腺原氨酸(T3)的组合、罗匹尼罗、替诺福韦、恩曲他滨、替诺福韦与恩曲他滨的组合、波生坦、哌甲酯和利拉鲁肽。
实施方案25.实施方案1-24任一项的可植入装置，其中核心药用物质包含罗匹尼罗或三碘甲状腺原氨酸。
实施方案26.实施方案1-25任一项的可植入装置，其中核心药用物质占核心的约1wt％-约80wt％。
实施方案27.实施方案3-26任一项的可植入装置，其中壳药用物质包含一种或多种选自以下的物质：L-甲状腺素(T4)、L-三碘甲状腺原氨酸(T3)、L-甲状腺素(T4)与L-三碘甲状腺原氨酸(T3)的组合、罗匹尼罗、替诺福韦、恩曲他滨、替诺福韦与恩曲他滨的组合、波生坦、哌甲酯和利拉鲁肽。
实施方案28.实施方案3-27任一项的可植入装置，其中壳药用物质包含罗匹尼罗或三碘甲状腺原氨酸。
实施方案29.实施方案3-28任一项的可植入装置，其中壳药用物质占外层的约1wt％-约40wt％。
实施方案30.实施方案3-29任一项的可植入装置，其还包含核心内的加强组件。
实施方案31.形成可植入装置的方法，该方法包括挤出第一组合物以形成核心，第一组合物包含第一聚合物材料和核心药用物质；并且用第二组合物涂覆核心以形成壳，第二组合物包含第二聚合物材料和致孔剂材料。
实施方案32.形成可植入装置的方法，该方法包括共挤出第一组合物和第二组合物，其中挤出第一组合物以形成核，第一组合物包含第一聚合物材料和核心药用物质；并且共挤出的第二组合物在核心周围形成壳，第二组合物包含第二聚合物材料和致孔剂材料。
实施方案33.实施方案31或实施方案32的方法，其中通过将第一聚合物材料与核心药用物质合并来形成第一组合物。
实施方案34.实施方案31-33任一项的方法，其中通过将第二聚合物材料与致孔剂材料合并来形成第二组合物。
实施方案35.实施方案31-34任一项的方法，其还包含洗涤可植入装置。
实施方案36.实施方案35的方法，其中在乙醇、水或乙醇和水的混合物中洗涤可植入装置。
实施方案37.实施方案35或实施方案36的方法，其中洗涤装置溶出致孔剂材料或使致孔剂材料与可植入装置解离以在壳中形成多个孔。
实施方案38.实施方案31-37任一项的方法，其中第二组合物是不含药物的材料。
实施方案39.实施方案31-38任一项的方法，其中第二组合物还包含壳药用物质。
实施方案40.实施方案31-39任一项的方法，其中第二组合物包含约1wt％-约80wt％的致孔剂材料。
实施方案41.实施方案31-40任一项的方法，其中致孔剂材料包含球形颗粒，并且至少约90％的球形颗粒具有约1微米-约50微米的直径。
实施方案42.实施方案31-41任一项的方法，其中致孔剂材料包含球形颗粒，并且平均直径为约1微米-约50微米。
实施方案43.实施方案31-42任一项的方法，其中致孔剂材料包含球形颗粒，并且至少约90％的球形颗粒具有从平均直径改变10％或以下的直径。
实施方案44.实施方案31-43任一项的方法，其中致孔剂材料包含可生物蚀解的材料。
实施方案45.实施方案31-43任一项的方法，其中致孔剂材料包含不可生物蚀解的材料。
实施方案46.实施方案31-43任一项的方法，其中致孔剂包含选自以下的材料：烷基纤维素、羟基烷基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、脂肪酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、亚油酸、生物相容性盐、氯化钠、氯化钙和磷酸钠。
实施方案47.实施方案46的方法，其中致孔剂材料包含乙基纤维素。
实施方案48.实施方案31-47任一项的方法，其中第一聚合物材料或第二聚合物材料包含可生物蚀解的材料。
实施方案49.实施方案31-47任一项的方法，其中第一聚合物材料或第二聚合物材料包含不可生物蚀解的材料。
实施方案50.实施方案31-47任一项的方法，其中第一聚合物材料包含一种或多种选自以下的材料：聚对苯二甲酸丁二酯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚醚酮、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚烯烃、聚丙烯、聚砜、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、硅酮、ABS树脂、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、醇酸树脂、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基单体彼此和烯烃的共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、环氧树脂、乙烯乙烯醇共聚物(通常称为通用名EVOH或商品名EVAL)、聚(癸二酸甘油酯)、聚(乙醇酸-共-碳酸丙二醇酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(富马酸丙二醇酯)、聚(碳酸丙二醇酯)、聚丙烯腈、聚酰胺、尼龙66、聚己内酰胺、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二烷酮、聚酯、聚醚、聚酰亚胺、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物、聚甲醛、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚乙烯酮、聚乙烯基芳族化合物、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏卤乙烯、基于偏氟乙烯的均聚物或共聚物例如聚偏氟乙烯(PVDF)或聚(偏乙烯-共-六氟丙烯)(PVDF-共-HFP)和聚偏氯乙烯、人造纤维、人造纤维-三乙酸酯、硅酮、卤代乙烯聚合物和共聚物、聚氯乙烯和这些聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物。
实施方案51.实施方案50的方法，其中第一聚合物材料包含乙烯-乙酸乙烯酯。
实施方案52.实施方案31-47、50或51任一项的方法，其中第二聚合物材料包含一种或多种选自以下的材料：聚对苯二甲酸丁二酯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚醚酮、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚烯烃、聚丙烯、聚砜、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、硅酮、ABS树脂、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、醇酸树脂、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基单体彼此和烯烃的共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、环氧树脂、乙烯乙烯醇共聚物(通常称为通用名EVOH或商品名EVAL)、聚(癸二酸甘油酯)、聚(乙醇酸-共-碳酸丙二醇酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(富马酸丙二醇酯)、聚(碳酸丙二醇酯)、聚丙烯腈、聚酰胺、尼龙66、聚己内酰胺、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二烷酮、聚酯、聚醚、聚酰亚胺、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物、聚甲醛、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚乙烯酮、聚乙烯基芳族化合物、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏卤乙烯、基于偏氟乙烯的均聚物或共聚物例如聚偏氟乙烯(PVDF)或聚(偏乙烯-共-六氟丙烯)(PVDF-共-HFP)和聚偏氯乙烯、人造纤维、人造纤维-三乙酸酯、硅酮、卤代乙烯聚合物和共聚物、聚氯乙烯和这些聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物。
实施方案53.实施方案52的方法，其中第二聚合物材料包含乙烯-乙酸乙烯酯。
实施方案54.实施方案31-53任一项的方法，其中可植入装置为杆形。
实施方案55.实施方案31-54任一项的方法，其中可植入装置具有约1mm-约8mm的直径。
实施方案56.实施方案31-55任一项的方法，其中可植入装置具有约10mm-约80mm的长度。
实施方案57.实施方案31-56任一项的方法，其还包括在可植入装置的一端将该可植入装置封端。
实施方案58.实施方案31-57任一项的方法，其还包括在可植入装置的两端将该可植入装置封端。
实施方案59.实施方案31-58任一项的方法，其中核心药用物质包含一种或多种选自以下的物质：L-甲状腺素(T4)、L-三碘甲状腺原氨酸(T3)、L-甲状腺素(T4)与L-三碘甲状腺原氨酸(T3)的组合、罗匹尼罗、替诺福韦、恩曲他滨、替诺福韦与恩曲他滨的组合、波生坦、哌甲酯和利拉鲁肽。
实施方案60.实施方案31-59任一项的方法，其中核心药用物质包含罗匹尼罗或三碘甲状腺原氨酸。
实施方案61.实施方案31-60任一项的方法，其中核心药用物质占第一组合物的约1wt％-约80wt％。
实施方案62.实施方案38-61任一项的方法，其中壳药用物质包含一种或多种选自以下的物质：L-甲状腺素(T4)、L-三碘甲状腺原氨酸(T3)、L-甲状腺素(T4)与L-三碘甲状腺原氨酸(T3)的组合、罗匹尼罗、替诺福韦、恩曲他滨、替诺福韦与恩曲他滨的组合、波生坦、哌甲酯和利拉鲁肽。
实施方案63.实施方案38-62任一项的方法，其中壳药用物质包含罗匹尼罗或三碘甲状腺原氨酸。
实施方案64.实施方案38-63任一项的方法，其中壳药用物质占第二组合物的约1wt％-约40wt％。
实施方案65.治疗个体疾病的方法，该方法包括将实施方案1-30任一项的可植入装置植入个体。
实施方案66.实施方案65的方法，其中疾病是甲状腺功能减退、帕金森病、不宁腿综合征(RLS)、HIV感染、逆转录病毒感染、肺动脉高压、注意缺陷/多动症、2型糖尿病或肥胖。
实施方案67.提供暴露前HIV预防或逆转录病毒获得预防的方法，该方法包括将实施方案1-30任一项的可植入装置植入个体。
实施方案68.实施方案65-67任一项的方法，其中当植入个体时，可植入装置在前30天每天平均释放约10μg-约150μg的核心药用物质。
实施方案69.实施方案64-68任一项的方法，其中当植入个体时，可植入装置在前30天以距每日平均释放小于约10％的每日变量释放核心药用物质。
实施方案70.实施方案64-68任一项的方法，其中可植入装置在植入个体时释放核心药用物质，其初始突释比来自无壳的比较植入物的初始突释低至少50％。
实施方案71.实施方案64-68任一项的方法，其中可植入装置在植入个体时释放核心药用物质，其初始突释比来自其中壳被另外的核心材料替代的比较植入物的初始突释低至少50％。
实施方案A1.用于递送药用物质的可植入装置，其包含含有第一聚合物材料和核心药用物质的核心；和包含第二聚合物材料和致孔剂材料的壳。
实施方案A2.实施方案A1的可植入装置，其中核心的直径为约0.5mm-约3.5mm，并且壳厚度为约0.25mm-约1.75mm厚度。
实施方案A3.实施方案A1的可植入装置，其中核心的直径为约0.5mm-约3.5mm，并且壳厚度为约0.25mm-约1.75mm厚度，条件是核心直径加2倍的壳厚度的总和不超过约4mm。
实施方案A4.实施方案A1-A3任一项的可植入装置，其中核心的直径为约1.5mm-约3mm，并且壳厚度为约0.25mm-约0.75mm。
实施方案A5.实施方案A1-A4任一项的可植入装置，其中致孔剂材料占壳的约1％-约80％。
实施方案A6.实施方案A1-A4任一项的可植入装置，其中致孔剂材料占壳的约5％-约25％。
实施方案A7.实施方案A1-A4任一项的可植入装置，其中致孔剂材料占壳的约25％-约50％。
实施方案A8.实施方案A1-A4任一项的可植入装置，其中致孔剂材料占壳的约50％-约70％。
实施方案A9.实施方案A1-A8任一项的可植入装置，其中在植入前从装置中去除致孔剂材料。
实施方案A10.实施方案A1-A9任一项的可植入装置，其中致孔剂材料包含乙基纤维素、苯甲酸、苯甲酸盐、柠檬酸或柠檬酸盐的一种或多种。
实施方案A11.实施方案A1-A10任一项的可植入装置，其中致孔剂材料包含乙基纤维素。
实施方案A12.实施方案A1-A10任一项的可植入装置，其中致孔剂材料包含苯甲酸。
实施方案A13.实施方案A1-A10任一项的可植入装置，其中致孔剂材料包含苯甲酸盐。
实施方案A14.实施方案A1-A10任一项的可植入装置，其中致孔剂材料包含柠檬酸。
实施方案A15.实施方案A1-A10任一项的可植入装置，其中致孔剂材料包含柠檬酸盐。
实施方案A16.实施方案A1-A15任一项的可植入装置，其中致孔剂材料具有约5微米-约200微米的最长平均尺寸。
实施方案A17.实施方案A1-A15任一项的可植入装置，其中致孔剂材料具有约10微米-约150微米的最长平均尺寸。
实施方案A18.实施方案A1-A15任一项的可植入装置，其中致孔剂材料具有约5微米-约30微米的最长平均尺寸。
实施方案A19.实施方案A1-A18任一项的可植入装置，其中核心药用物质是L-甲状腺素(T4)。
实施方案A20.实施方案A1-A18任一项的可植入装置，其中核心药用物质是L-三碘甲状腺原氨酸(T3)。
实施方案A21.实施方案A1-A18任一项的可植入装置，其中核心药用物质是L-甲状腺素(T4)与L-三碘甲状腺原氨酸(T3)的组合。
实施方案A22.实施方案A1-A18任一项的可植入装置，其中核心药用物质是罗匹尼罗。
实施方案A23.实施方案A1-A18任一项的可植入装置，其中核心药用物质是替诺福韦。
实施方案A24.实施方案A1-A18任一项的可植入装置，其中核心药用物质是恩曲他滨。
实施方案A25.实施方案A1-A18任一项的可植入装置，其中核心药用物质是替诺福韦与恩曲他滨的组合。
实施方案A26.实施方案A1-A18任一项的可植入装置，其中核心药用物质是波生坦。
实施方案A27.实施方案A1-A18任一项的可植入装置，其中核心药用物质是哌甲酯。
实施方案A28.实施方案A1-A18任一项的可植入装置，其中核心药用物质利拉鲁肽。
实施方案A29.实施方案A1-A18任一项的可植入装置，其中核心药用物质是多西环素。
实施方案A30.实施方案A1-A18任一项的可植入装置，其中核心药用物质是氯胍。
实施方案A31.实施方案A1-A18任一项的可植入装置，其中核心药用物质是阿托伐醌。
实施方案A32.实施方案A1-A18任一项的可植入装置，其中核心药用物质是氯胍与阿托伐醌的组合。
实施方案A33.实施方案A1-A18任一项的可植入装置，其中核心药用物质是纳美芬。
实施方案A34.实施方案A1-A33任一项的可植入装置，其中核心药用物质占核心的1％-约80％。
实施方案A35.实施方案A1-A33任一项的可植入装置，其中核心药用物质占核心的10％-约80％。
实施方案A36.实施方案A1-A33任一项的可植入装置，其中核心药用物质占核心的30％-约70％。
实施方案A37.实施方案A1-A33任一项的可植入装置，其中核心药用物质占核心的50％-约70％。
实施方案A38.实施方案A1-A37任一项的可植入装置，其中第一聚合物材料是乙烯乙酸乙烯酯(EVA)。
实施方案A39.实施方案A1-A38任一项的可植入装置，其中第二聚合物材料是乙烯乙酸乙烯酯(EVA)。
实施方案A40.实施方案A1-A39任一项的可植入装置，其中可植入装置在植入个体时释放核心药用物质，其初始突释比来自无壳的比较植入物的突释低至少50％。
实施方案A41.实施方案A1-A39任一项的可植入装置，其中可植入装置在植入个体时释放核心药用物质，其初始突释比来自其中壳被另外的核心材料替代的比较植入物的初始突释低至少50％，另外的核心材料包含第一聚合物材料和核心药用物质。
实施方案A42.形成实施方案A1-A41任一项的可植入装置的方法，该方法包括挤出第一组合物以形成核心，第一组合物包含第一聚合物材料和核心药用物质；并且用第二组合物涂覆核心以形成壳，第二组合物包含第二聚合物材料和致孔剂材料。
实施方案A43.形成实施方案A1-A41任一项的可植入装置的方法，该方法包括共挤出第一组合物和第二组合物，其中挤出第一组合物以形成核心，第一组合物包含第一聚合物材料和核心药用物质；并且共挤出的第二组合物在核心周围形成壳，第二组合物包含第二聚合物材料和致孔剂材料。
实施方案A44.实施方案1-30或实施方案A1-41任一项的可植入装置或者实施方案31-71或A42-43的方法，其中致孔剂材料不是药用活性物质或药物。
实施方案A45.实施方案1-30或实施方案A1-41任一项的可植入装置或者实施方案31-71或A42-43的方法，其中致孔剂材料不是用于治疗预期上述装置或方法治疗的疾病或病症的药用活性物质或药物。
实施例
以下实施例旨在示例本发明，而不是将本发明限制于所示例的实施方案。
实施例1
在犬中测试植入物
如上通过共挤出制备植入物，并且在两组狗中进行测试，第三组狗作为对照。每只第1组狗(n＝3)接受三个植入物(30％乙基纤维素壳/60％T3核心；26×2.4mm；75.8mg T3)，并且随访约8个月，包括移除植入物后一周。每只第2组狗(n＝3)在第1天接受三个T3植入物(60％乙基纤维素壳/60％T3核心)，在第87天接受另外三个T3植入物，并且在第118天接受另外三个T3植入物，用于剂量递增研究。T3植入物的核心直径为约2mm，并且壳厚度为约0.2mm(壳厚度的两倍加到核心直径上以获得T3植入物的2.4mm直径)。对照狗(n＝3)接受不含甲状腺激素的基于EVA的植入物。第一个植入物长4cm，直径3mm；随后的植入物长6cm，直径3mm。植入物在使用前用乙醇洗涤。通过免疫测定测试T3、T4和TSH水平。
图2A显示第1组狗的T3水平。图2B显示在第217天移除植入物后T3水平的放大。在移除植入物后T3水平下降并且在2天后恢复。
图3显示在第217天移除第1组植入物时的T4水平。移除植入物后T4水平短暂下降，然后在移除后第4天急剧上升至峰值(第221天)。由于T4仅内源性产生并且在存在外源性T3时被抑制，因此该结果启示，当狗开始产生过量的T4以响应T3的下降时，植入物释放T3直至它们被移除(～8个月)。
图4A显示对照狗中无T3植入物移除时的T4水平。图4B显示对照狗中无T3植入物移除时的T3水平。图4C显示在对照狗中去除无T3植入物时的TSH水平。在移除对照无T3植入物后，未观察到对T3、TSH或T4水平的显著影响。
图5显示在第1天、第87天和第118天的每一天中植入3个T3植入物的第2组狗中的T3水平。在植入剂量每次增加后，存在初始峰值，然后是T3的稳态释放。在移除所有9个植入物后，T3水平急剧下降。图6显示第2组狗中的T4水平。T3植入剂量每增加一次后T4水平下降。在移除所有9个植入物后，T4水平急剧上升。随着T3植入剂量的增加，TSH水平也下降，并且在移除所有植入物后上升(未显示)。
据报道，在NIH进行的一项研究中，T3、但不是T4降低了甲状腺功能减退的人个体的LDL和甘油三酯。Celi等人报道，在等效剂量(相对于垂体)下用L-T3取代L-T4会降低体重并且导致更高的甲状腺激素对脂质代谢的作用(Celi等人，J.Clin.Endocrinol.Metab)(2011),96(11):3466-74)。因此，对第1组狗试验脂质组。图8显示第1组狗的LDL水平。移除T3植入物后，平均LDL水平短暂下降，然后在移除后第3天急剧上升至峰值。图9显示第1组狗中的甘油三酯水平。在移除T3植入物后一天，平均甘油三酯水平急剧上升并且达到峰值，然后在第2天下降并且开始再次上升。图10显示第1组狗的HDL水平。移除T3植入物后第一天平均HDL水平未受影响，然后在第2天急剧下降并且在第3天恢复。
图11显示第1组狗的平均体重。接受T3植入物的狗的平均体重随时间的变化落后于通过Gompertz方程得到的比格犬的模拟正常体重增长曲线(Helmsmüller等人，BMCVeterinary Research 2013,9:203)：
mt＝mmaxexp(-exp[-(t-c)/b])
其中mt是在时间t时的质量，mmax是成熟体重，b与生长持续时间成正比，c是拐点处的年龄(即，成熟体重的36.8％)并且t是以周为单位的年龄。一些记录的平均体重随时间的变化也从动物供应商(Ridglan Farms)获得，他们注意到一些比格犬年龄的体重值携带“由于销售，随着年龄的增长，很少对狗进行称重”的一警告，这可能是Ridglan农场报告的平均体重随时间变化性高的原因。
实施例2
在甲状腺切除大鼠中测试T3植入物
外源性T3的施用导致甲状腺产生内源性T3的减少。为了解决内源性T3干扰对植入物T3释放的分析问题，采用了具有低背景T3的甲状腺切除大鼠模型。
每个甲状腺切除的大鼠(n＝3)接受一个T3植入物(60％Ethocel壳/60％T3核心；40×3mm)(ETHOCEL是Dow Chemical Company,Midland,Michigan,United States的注册商标，用于乙基纤维素聚合物)。与正常大鼠比较的结果如图7所示。从甲状腺切除的大鼠中的T3植入物的T3的释放平行于正常大鼠中观察到的这些植入物。测定的定量上限限制(capped)在1200ng/dL。植入物在使用前用乙醇洗涤。
与接受60％T3壳/核心植入物的正常大鼠相比的接受60％Ethocel Shell/60％T3核心植入物的正常大鼠的数据也显示在图12A和图12B中。
实施例3
狗中的罗匹尼罗植入物
制备含有罗匹尼罗的植入物。用EVA中的60％罗匹尼罗制备无壳的植入物(“仅有核心”的植入物)，其直径为2.4mm，长度为26mm。制备了两组不同的带壳的植入物。制备一组带壳的植入物，其长40mm，直径3mm，在具有相同的2.4-mm-直径EVA核心中60％罗匹尼罗，并且具有0.3mm厚的壳，其具有在EVA壳中的10％ETHOCEL(将壳厚度的两倍加到核心直径上以获得这些植入物的3mm直径)。第二组带壳植入物相似，但长60mm而不是40mm长。在皮下植入之前，用乙醇洗涤植入物。使用三组雄性比格犬，每组三只狗。三只狗接受两个植入物，每个是无壳、仅有核心的植入物；三只狗接受两个植入物，每个是40-mm-长的带壳植入物，并且三只狗接受两个植入物，每个是60-mm-长的带壳植入物。
动物中罗匹尼罗的血浆水平显示于图13A(线性标度的Y-轴)和图13B(对数标度的Y-轴)。误差条表示平均值的标准误差(SEM)。可以容易地看出，无壳的植入物具有显著的突释，而具有含有致孔剂的壳的植入物具有减少几乎一个数量级的突释，并且可以被视为无突释。无壳的植入物在两个月具有高度可变的释放，而来自具有含有致孔剂的壳的植入物产生的血浆水平具有更加一致的血浆水平延长三个月，并且具有非零血浆水平至少达到3.5个月。
实施例4
作为壳致孔剂的苯甲酸和柠檬酸
使用ProCepT型号4M8系统从乙醇溶液(10％w/v固体)中喷雾干燥柠檬酸和苯甲酸。以单一级分收集柠檬酸，收率约65％，而苯甲酸以两级分收集，总收率约55％。使用Olympus BX60光学显微镜表征粉末的粒度和形态。喷雾干燥操作产生柠檬酸和苯甲酸的精细、可流动的粉末。总之，柠檬酸表现出比苯甲酸(30-150μm)更小的粒径(10-20μm)。两种苯甲酸制剂的主要差异在于第二级分中带状颗粒的优势。柠檬酸粉末共混物比苯甲酸粉末共混物明显更致密，并且后者需要更谨慎地清扫进料斗以促进输送。然而，共混物之间的最终挤出、模塑和物理处理特性相似。
将喷雾干燥的粉末与研磨的EVA聚合物共混，致孔剂载量为60％重量。分别制备三种不同的共混物，其含有柠檬酸、第一苯甲酸制剂或第二苯甲酸制剂。制备总共10-15g的每种共混物并且挤出。净EVA用于在柠檬酸和苯甲酸试验之间清洁挤出机。
将致孔剂制剂在85±5℃的料筒温度设定下挤出。将共混的粉末手动进料到挤出机中。熔融产物直接从挤出机的3mm孔口排出(即，没有应用外部喷嘴)，并且将挤出的长条收集在机动传送带(Dorner 2200)上。
将挤出的长条手工切割成～5cm的片段，并且使用配备有铝垫片(0.02”厚)的加热(100℃)Carver液压机压制成片。用PET释放膜保护片材的两面，冷却后将其除去。然后将标称厚度为0.45mm的片材切成2×2cm正方形试样。将它们装入罐中并且在以20mL/g的比例加入的无水乙醇中浸泡过夜。
浸泡后，将浸泡溶液排干，并且用新鲜乙醇冲洗试样和容器。冲洗后，将试样在其原始容器中真空干燥。记录干重，并且将代表性试样切片以在Zeiss EVO-50环境SEM中成像。
挤出、压制和洗涤的EVA试样干燥后的重量损失表明致孔剂的近定量消除(参见表1)，并且洗涤的表面显然没有颗粒。观察到的重量损失变化可能反映了局部共混均匀性的差异。
表1.有机酸负载的EVA试样的重量损失行为。
图14显示由顶部(上列，A1、B1和C1组)和横截面(下列，A2、B2和C2组)透视法观察的经洗涤的EVA片材的环境扫描电子显微照片，其显示洗涤后的空隙(孔隙)。A1和A2组使用柠檬酸作为致孔剂。B1和B2组使用苯甲酸作为致孔剂。C1和C2组用不同的苯甲酸制剂作为致孔剂。每个组显示约685微米宽的样品视图。
所有三个测试组在挤出、模塑和洗涤操作之后均表现出高度互连的多孔性。苯甲酸组的表面孔分布更均匀，而整个柠檬酸样品的横截面孔径分布更小并且更均匀。鉴于苯甲酸粉末共混物的堆积密度更低，所以在挤出这些样品期间可能引入更多空气。洗涤后两种不同的苯甲酸样品之间没有明显的区别特征。
尽管出于清楚理解的目的通过示例和实施例详细地描述了前述发明，但是对于本领域技术人员显而易见的是，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下实施某些改变和修饰。因此，本说明书不应被解释为限制本发明的范围。
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