用于治疗眼表疾病的制剂和相关方法眼睛的眼表是一个复杂的生物区域，该区域维持角膜清晰度，调节泪膜，并保护眼睛免受侵扰。眼表疾病和病症不利地影响眼睛的表面，包括角膜和泪膜。眼表疾病包括干眼病(DED)、慢性DED(也称为“慢性干眼综合征”)、“干眼综合征”或“干性角膜结膜炎”。DED的症状包括视力不清、刺激、瘙痒、干燥、灼热、光敏感以及由于眼表损伤导致的可能的视力丧失。在美国，估计有320万50岁以上的女性和168万50岁以上的男性受到DED的影响。DED对美国医疗保健系统的年度总负担估计为约38.4亿美元，而美国人口的DED总估计费用估计为约554亿美元。DED的患病率随年龄呈线性增加，并且在亚洲人群中似乎更高。
目前，干眼被认为是眼表的多因素疾病，其特征在于泪膜的稳态丧失并伴有眼部症状，其中泪膜不稳定性和高渗透压性、眼表炎症和损伤以及神经感觉异常是病因。本文公开了用于治疗眼表疾病如DED和相关疾患的制剂和使用方法。所公开的制剂包括分散在载体中的氨溴索(Ambroxol)和/或其一种或多种衍生物。载体可以是基于水的(例如无菌盐水溶液)，并且可以包括各种添加剂，如润滑剂、防腐剂、离子物质、pH调节剂或其它所需添加剂。在一些实施方式中，所公开的制剂包括溶解在载体中的至少一种生物相容性聚合物以提供氨溴索或化学衍生物的延长释放。或者，浸渍有氨溴索或其化学衍生物的生物相容性聚合物作为媒介物提供了药物的延长释放。所公开的制剂被设计成用于局部施加于眼睛，并且可以采取溶液、凝胶、滴剂、软膏、悬浮液、微乳液、纳米颗粒分散体、脂质体、洗剂和/或糊剂等的形式。可以用任何合适的方式，例如手动地(例如用滴眼剂)或用在预定时间段内可控制地释放制剂的装置，将本文描述的制剂施加于眼睛。
目前治疗DED的临床方法包括局部施加润滑剂以保护粘膜，减缓泪液排出的程序(例如泪点阻塞，其中将泪点塞插入眼睛的泪液排出管以延长泪液停留时间)，改善眼睑中的睑板腺功能以延缓泪液蒸发的疗法，眼罩(例如以眼睛用湿气室的形式)以及施用抗炎剂。在美国以外，对DED的治疗还可以包括刺激眼睛中的水分泌和/或粘液分泌。然而，目前的临床方法对于大部分DED患者来说通常仍然不能提供足够的症状缓解。另外，持续的治疗操作(例如频繁和经常性使用滴眼剂)可能是令人生厌的、苛求的(相对于常规的繁忙日程)并且昂贵的。
本文描述了用于局部施加于眼睛以治疗DED和相关症状的各种制剂。所公开的制剂和相关方法不同于先前的治疗方法。具体地，本文公开的制剂包括能够刺激结膜(覆盖眼球和眼睑表面的粘膜)的化合物，研究指示其可以有助于维持眼表上的泪膜稳态，例如在调节泪膜的数量和质量方面。
所公开的制剂可以改善并且在一些情况下治愈眼表疾病，如DED。可以将所公开的制剂制成任何合适的形式，包括但不限于溶液、凝胶、滴剂、乳膏、软膏、悬浮液、分散体、纳米颗粒分散体、乳液、微乳液、脂质体、糊剂或其它所需形式。所公开的制剂包含氨溴索和/或其衍生物。本文所提及的氨溴索具有以下化学式：
氨溴索是一种可商购的合成的粘液溶解药物，其有时用于刺激肺中的表面活性剂合成以治疗与粘性或过量粘液相关的呼吸疾病。氨溴索是止咳糖浆中的活性成分，并且也可作为片剂、锭剂、干粉袋、吸入溶液、滴剂、安瓿和泡腾片剂获得。在提交本申请和其优先权文件之前，还没有任何迹象表明氨溴索或其任何化学衍生物可用于治疗眼部疾患，如眼表疾病或DED。
在本文中使用时，术语“氨溴索衍生物”和“氨溴索的化学衍生物”是指衍生自氨溴索的化合物、氨溴索的前体化合物和氨溴索的盐形式，例如酸加成盐氨溴索盐酸盐[反式-4-(2-氨基-3,5-二溴苯甲基氨基)环己醇盐酸盐]。在一些实施方式中，可以在单个制剂中包括超过一种形式的氨溴索。例如，在一些实施方式中，制剂可以包括至少第一氨溴索衍生物和至少第二氨溴索衍生物。在这些和其它实施方式中，制剂还可以包含氨溴索。
在一些实施方式中，氨溴索及其化学衍生物(如果存在)的总浓度以制剂的总重量计可以为0.01重量％至20重量％(w/w)。在这些和其它实施方式中，氨溴索及其化学衍生物(如果存在)的总浓度以制剂的总体积计可以为0.01重量％至20重量％(w/v)，优选0.02％至10％(w/v)。在优选实施方式中，制剂中氨溴索及其化学衍生物的总浓度为0.5％至5％(w/v)。所公开的制剂还包括其中分散有氨溴索和/或氨溴索衍生物的载体。在一些实施方式中，载体可以是缓冲盐水溶液，但也可以是软膏、凝胶或糊剂。
在一些实施方式中，所公开的制剂还可以包括延长释放媒介物，如生物相容性聚合物，所述延长释放媒介物被溶解在载体中或本身浸渍有氨溴索以固持氨溴索并将其缓慢释放到泪膜中或眼表上，优选持续长达六个月的延长释放期。根据所需用途和应用方案，生物相容性聚合物可以是可生物降解的或不可生物降解的。可以在所公开的制剂中用作延长释放媒介物的示例性生物相容性聚合物包括但不限于聚-2-羟基乙基甲基丙烯酸酯(p-HEMA水凝胶)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、羟基丙基纤维素、乙酸阿奈可他(Anecortave acetate；AnA)、明胶和/或胶原蛋白。在一些情况下，包括延长释放媒介物可以允许较低频率的施加，而仍然提供DED症状的缓解。
在一些实施方式中，所公开的制剂还可以包括一种或多种添加剂。可以被包括在所公开的制剂中的添加剂包括但不限于缓和剂、防腐剂、润肤剂、离子物质、pH调节剂和其它可能的添加剂。可以在所公开的制剂中使用的示例性缓和剂包括甘油、羧甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素、葡聚糖70、明胶、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚山梨醇酯80、聚乙烯醇、聚维酮等。可以在所公开的制剂中使用的防腐剂的实例包括苯扎氯铵和其它已知的防腐剂，如氯丁醇。润肤剂可以包括羊毛脂制剂、各种矿物油、ω3、石蜡、石油和蜡。在一些实施方式中，锌和/或钠离子可以作为离子物质而被包括在所公开的制剂中。可以使用的可能的pH调节剂包括柠檬酸盐缓冲剂(例如柠檬酸钠)、硼酸盐缓冲剂(例如硼酸钠)和其它酸性或碱性化合物。在所公开的制剂中可以使用添加剂的许多配置和变化形式。
一些研究指示，穿过结膜细胞膜的渗透驱动的水运输主要由称为水通道蛋白(AQP)的水通道介导，所述水通道维持泪液体积并调节眼表处的渗透压。特别地，已显示结膜中AQP5表达的升高导致粘蛋白5AC(MUC5AC)的产生增加，MUC5AC是泪膜中主要的凝胶形成粘蛋白。因此，刺激结膜中的AQP的药剂也可以刺激粘蛋白分泌。在提交本申请之前，一些研究指示氨溴索可以刺激人气道上皮细胞中AQP5的表达。参见Ben等人,A459细胞中由地塞米松和氨溴索诱导的AQP3和AQP5的上调(Upregulation of AQP3 and AQP5 Induced byDexamethasone and Ambroxol in A459 Cells),Respiratory Physiology&Neurobiology161(2008)111-118。在一些情况下，所公开的制剂可以刺激结膜中的AQP和MUC5AC，从而改善或缓解DED的症状。另外，氨溴索及其化学衍生物具有镇痛以及抗炎性质，其还可以帮助缓解眼睛不适，改善泪膜稳态和/或恢复眼表健康。在一些情况下，用所公开的制剂治疗可以减轻DED症状，如视力不清、刺激、瘙痒、干燥、灼热和/或光敏感。
局部施加于受试者(例如人或动物)的频率可以因患者而变化。例如，在一些情况下，所公开的制剂可以每十分钟一次地频繁施加，或每天一次地不频繁施加。制剂可以在一天、两天、三天、四天、五天或多于五天的时间段内施加一次、两次、三次或更多次。在制剂中包括延长释放媒介物的一些实施方式中，制剂可以以至少一天一次至一周一次或一个月一次至每六个月一次的频率局部施加。局部施加的频率可以通过多个考虑因素来确定，所述考虑因素包括提供的症状缓解水平、经历的疼痛缓解以及其它相关健康考虑因素，如可能的药物相互作用。
可以使用任何所需技术来施用所公开的制剂。例如，在一些情况下，制剂可以是由使用者手动施用的滴眼剂。在其它情况下，可以使用拭子或其它类型的施药器将制剂作为凝胶或软膏直接局部施加于眼睛的所需区域。在一些实施方式中，可以使用被设计成用于立即制剂释放或延长制剂释放的装置来递送所公开的制剂。例如，在一些实施方式中，可以使用以下装置中的一种或多种来递送制剂：外部泵、隐形眼镜、泪点塞、粘膜附着性片剂、丸剂、胶囊、丸粒、颗粒、膏药、眼部插入装置、放置在结膜或角膜上的条带、结膜插入物或储库、结膜下、筋膜下和玻璃体内注射剂或其它合适类型的装置。
可以通过多种技术来评估制剂在受试者中的功效。例如，患者可以自我报告所经历的症状缓解。在其它情况下，可以对眼睛进行视觉评估，或者可以使用临床测试例如施墨氏测试(Schirmer's Test)来评估制剂功效，在所述施墨氏测试中将纸条插入眼睛中几分钟以测量泪液产生。
本文描述的特征和优点并非详尽的，并且特别地，根据附图、说明书和权利要求书，许多其它特征和优点对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。此外，应该注意到，说明书中使用的语言主要是出于可读性和指导目的而选择的，并不限制本文所述的发明主题的范围。已经出于说明的目的提供了本公开实施方式的前述描述；所述描述并非旨在穷举或将权利要求书限于所公开的精确形式。相关领域的技术人员可以理解，鉴于以上公开内容，可以进行许多修改和变化。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种用于治疗干眼病的制剂，所述制剂包含：
以所述制剂的总重量或总体积计0.01％至20％的重量百分比的氨溴索和/或其化学衍生物；和
包含缓冲盐水溶液的载体。
2.权利要求1的制剂，其中所述制剂包含化学衍生物氨溴索盐酸盐。
3.权利要求2的制剂，其中以所述制剂的总重量或总体积计，所述氨溴索盐酸盐以0.02％至10％的重量百分比存在；优选地以所述制剂的总重量或总体积计，所述氨溴索盐酸盐以0.5％至5％的重量百分比存在。
4.权利要求1的制剂，所述制剂还包含溶解在所述载体中的生物相容性聚合物或浸渍在生物相容性聚合物内的氨溴索。
5.权利要求4的制剂，其中所述生物相容性聚合物是聚-2-羟基乙基甲基丙烯酸酯(p-HEMA水凝胶)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、羟基丙基纤维素、乙酸阿奈可他(AnA)、明胶和/或胶原蛋白。
6.权利要求4的制剂，所述制剂还包含至少一种添加剂，其中所述添加剂为缓和剂、防腐剂、润肤剂、离子物质、pH调节剂和其它添加剂。
7.一种治疗干眼病的方法，所述方法包含向患有干眼病的受试者施用权利要求1的制剂。
8.权利要求7的方法，其中向所述受试者至少一天一次施用所述制剂，持续至少五天的时间段。
9.权利要求7的方法，其中使用提供所述制剂的连续施加的装置向所述受试者施用所述制剂。
10.权利要求7的方法，其中在施用之后，所述受试者经历一些或所有干眼病症状的缓解。
11.权利要求7的方法，其中以所述制剂的总重量或总体积计，所述氨溴索盐酸盐以0.02％至10％的重量百分比存在于所述制剂中；优选地以所述制剂的总重量或总体积计，所述氨溴索盐酸盐以0.5至5％的重量百分比存在于所述制剂中。
12.权利要求7的方法，其中所述制剂以选自一天一次、一周一次、一个月一次和每六个月一次的频率施用。
13.权利要求7的方法，其中所述制剂以溶液、凝胶、滴剂、软膏、悬浮液、微乳液、纳米颗粒、脂质体、洗剂或糊剂的形式施用。
14.权利要求7的方法，其中所述制剂以延长释放形式施用。
15.权利要求14的方法，其中所述制剂使用外部泵、隐形眼镜、泪点塞、粘膜附着性片剂、丸剂、胶囊、丸粒、颗粒、膏药或在结膜或角膜上的条带，或作为结膜插入物或储库，或作为结膜下、筋膜下或玻璃体内注射剂、插入物或储库来施用，包括以延长释放形式施用。