CN103497192A - Toll 样受体调节剂 - Google Patents

Abstract

提供作为TLRs调节剂的式II、其药学上可接受的盐，含有这类化合物的组合物，和包括给予这类化合物的治疗方法。

Description

TOLL 样受体调节剂

本申请是申请日为2009年12月7日、申请号为200980154285.1（PCT/US2009/067002）、发明名称为“TOLL样受体调节剂”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本申请总体上涉及选择性调节Toll样受体(例如TLR7)的蝶啶酮和嘧啶并二氮杂

酮衍生物和其药物组合物，以及制备和使用此类化合物的方法。

背景技术

先天的免疫系统为机体提供了对抗入侵病原体的第一道防护。在先天免疫系统反应中，入侵的病原体是由生殖系编码（germline-encoded）的受体识别出的，该受体的活化启动了导致诱发细胞因子表达的信号级联放大。先天免疫系统受体具有广泛的特异性，能识别出不同病原体中高度保守的分子结构。这些受体的一个家族被称为Toll样受体(TLRs)，是由于它们与最早在果蝇中被鉴定和命名的受体同源，并且出现在例如巨噬细胞、树突细胞和上皮细胞的细胞中。

在哺乳动物中至少有10种不同的TLRs。一些此类受体的配体和相应的信号级联放大已经被鉴定出。例如，TLR2是由细菌(例如，E.coli.)的脂蛋白所活化的，TLR3是由双螺旋RNA所活化的，TLR4是由革兰氏阴性细菌(例如，沙门氏菌属和E.coli O157:H7)的脂多糖(即，LPS或内毒素)所活化的，TLR5是由活菌(例如，利斯特菌属（Listeria）)的鞭毛蛋白所活化的，TLR7识别出和响应于咪喹莫特，TLR9是由病原体DNA的未甲基化CpG序列所活化的。对于这些受体中的每一种受体的刺激导致转录因子NF-κB的活化，以及其它涉及调节细胞因子基因(包括编码肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)和某些趋化因子)表达的信号分子的活化。TLR-7的激动剂是免疫刺激物和在体内诱发内源性干扰素-a的产生。

存在许多与TLRs相关的疾病、障碍和病况以致于使采用TLR激动剂的治疗被认为是有希望的，所述疾病、障碍和病况，包括但不限于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎（COPD）、溃疡性结肠炎、肝纤维化，和例如HBV、黄病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染。

使用TLR激动剂治疗黄病毒科病毒感染是特别有希望的。黄病毒科的病毒包括至少3个可分辨的属，包括瘟疫病毒属、黄病毒属和肝炎病毒属(Calisher等人,J.Gen.Virol.，1993，70，37-43)。尽管瘟疫病毒造成许多经济上重要的动物的疾病，例如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、经典的猪瘟病毒(CSFV，猪霍乱)和羊边境病(BDV)，它们在人疾病中的重要性尚未被明确的表征(Moennig，V.等人，Adv.Vir.Res.1992，48，53-98)。黄病毒属是引起重要人类疾病的原因，例如登革热和黄热病，而丙型肝炎病毒会造成人的丙型肝炎病毒感染。由黄病毒科造成的其它重要的病毒感染包括西尼罗病毒(WNV)、日本脑炎病毒(JEV)、蜱传脑炎病毒、昆津病毒（Junjin virus）、墨累山谷脑炎、圣路易斯脑炎、鄂木斯克出血热病毒和济卡病毒。来自黄病毒科病毒家族的混合感染，在世界范围内造成显著的死亡率、发病率和经济损失。因此，需要为黄病毒科病毒感染开发有效的治疗。

丙型肝炎病毒(HCV)是造成全球性慢性肝病的主要原因(Boyer,N.等人，J Hepatol.32:98-112，2000)，因此目前抗病毒研究的主要焦点指向开发人慢性HCV感染的改良的治疗方法(Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，Oct.:80-85，(1999)；Gordon，C.P.等人，J.Med.Chem.2005，48，1-20；Maradpour，D.；等人，Nat.Rev.Micro.2007，5(6)，453-463)。Bymock等人在Antiviral Chemistry & Chemotherapy，11:2；79-95(2000)中，综述了多种HCV的治疗方法。目前，主要有两类抗病毒化合物，利巴韦林(一种核苷类似物)和干扰素-α（α）(IFN)，用于治疗人的慢性HCV感染。单独的利巴韦林不能有效地降低病毒RNA水平，具有显著的毒性，且已知会诱发贫血。已有报道，IFN和利巴韦林的组合可以有效地治疗慢性丙型肝炎(Scott，L.J.等人.Drugs2002，62，507-556)，但是少于半数接受该治疗的患者表现出持续的益处。

HCV是由先天的病毒-感应（virus-sensing）机制所认别的，该机制诱发快速的IFN响应(Dustin等人.，Annu.Rev.Immunol.2007，25，71-99)。该IFN的来源很可能至少是感染的肝细胞和特别是浆细胞样树突状细胞(pDC),它们高度地表达TLR7受体和分泌出大量的IFN。Horsmans等人(Hepatology，2005，42，724-731)证实使用TLR7激动剂艾沙托立宾进行每日一次的7天治疗，会降低HCV感染患者血浆病毒浓度。Lee等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2006，103，1828-1833)，证实TLR7刺激可以通过IFN和与IFN无关的机制诱发HCV免疫。这些研究人员也揭示了TLR7在正常的和HCV感染的肝细胞内表达。这些组合的结果支持如下结论，TLR7受体的刺激，例如通过给予TLR7激动剂，是有效治疗天然HCV感染的可行机制。鉴于对HCV感染更有效的治疗方法的需求，有必要研发出安全的和治疗上有效的TLR7激动剂。

Breault,等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter2008,18,6100-6103已经公开了结构上相关的蝶啶-6,7-二酮。EP1930201A1,,WO2006/117670A1和WO2008/101867A1已经公开了结构上相关的嘌呤酮。

发明概述

本发明提供式II化合物：

或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中：

Y-Z是-CR⁴R⁵-、-CR⁴R⁵-CR⁴R⁵-、-C(O)CR⁴R⁵-、-CR⁴R⁵C(O)-、-NR⁸C(O)-、-C(O)NR⁸-、-CR⁴R⁵S(O)₂-或-CR⁵=CR⁵-；

L¹是-NR⁸-、-O-、-S-、-N(R⁸)C(O)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-C(O)N(R⁸)-、-N(R⁸)S(O)₂-、-S(O)₂N(R⁸)-或共价键；

R¹是烷基、经取代的烷基、卤代烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、杂烷基、经取代的杂烷基、碳环基、经取代的碳环基、碳环基烷基、经取代的碳环基烷基、杂环基、经取代的杂环基、杂环基烷基或经取代的杂环基烷基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、杂芳基烷基、经取代的杂芳基烷基、碳环基杂烷基、经取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、经取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、经取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或经取代的杂芳基杂烷基；

X¹是亚烷基、经取代的亚烷基、亚杂烷基、经取代的亚杂烷基、亚烯基、经取代的亚烯基、亚炔基、经取代的亚炔基、亚碳环基、经取代的亚碳环基、亚杂环基、经取代的亚杂环基、-NR⁸-、-O-、-C(O)-、-S(O)-、S(O)₂-或键；

D是碳环基、经取代的碳环基、杂环基或经取代的杂环基，其中所述碳环基、经取代的碳环基、杂环基或经取代的杂环基是经一个或两个-L²-NR⁶R⁷所取代的；或

D是杂环基、经取代的杂环基、杂芳基或经取代的杂芳基，其中所述杂环基、经取代的杂环基、杂芳基或经取代的杂芳基包含1至4个氮原子；

各L²独立地是亚烷基、经取代的亚烷基、亚杂烷基、经取代的亚杂烷基或共价键；

各R³独立地是卤素、氰基、叠氮基、硝基、烷基、经取代的烷基、羟基、氨基、杂烷基、经取代的杂烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-CHO、-C(O)OR⁸、-S(O)R⁸、-S(O)₂R⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-N(R⁹)C(O)R⁸、碳环基、经取代的碳环基、碳环基烷基、经取代的碳环基烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、-S(O)₂NR⁹R¹⁰、-N(R⁹)S(O)₂R⁸、-N(R⁹)S(O)₂OR¹⁰、-OS(O)₂NR⁹R¹⁰；

n是0、1、2、3、4或5；

R⁴和R⁵各自独立地是H、烷基、经取代的烷基、卤代烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、碳环基、经取代的碳环基、碳环基烷基、经取代的碳环基烷基、杂环基、经取代的杂环基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、杂芳基烷基、经取代的杂芳基烷基、碳环基杂烷基、经取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、经取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、经取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或经取代的杂芳基杂烷基、氰基、叠氮基、OR⁸、-C(O)H、-C(O)R⁸、-S(O)R⁸、-S(O)₂R⁸、-C(O)OR⁸或-C(O)NR⁹R¹⁰；或

R⁴和R⁵连同它们两者所连接的碳一起形成碳环、经取代的碳环、杂环或经取代的杂环；或

R⁴和R⁵，当在相同的碳上时，连同它们所连接的碳一起是-C(O)-或-C(NR⁸)-；或

在相邻碳原子上的2个R⁴或2个R⁵，当与它们所连接的碳在一起时，形成3至6元碳环、经取代的碳环、杂环或经取代的杂环；

R⁶和R⁷各自独立地是H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、卤代烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、碳环基、经取代的碳环基、碳环基烷基、经取代的碳环基烷基、杂环基、经取代的杂环基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、杂芳基烷基、经取代的杂芳基烷基、碳环基杂烷基、经取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、经取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、经取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或经取代的杂芳基杂烷基、-C(O)H、-C(O)R⁸、-S(O)R⁸、-S(O)₂R⁸、-C(O)OR⁸或-C(O)NR⁹R¹⁰、S(O)₂NR⁹R¹⁰；或

R⁶和R⁷连同它们两者所连接的氮一起形成经取代的或未经取代的杂环，其可以含有一个或多个额外的选自N、O、P或S的杂原子；或

R⁷连同L²和它们两者所连接的N，形成经取代的或未经取代的3至8元杂环，其可以含有一个或多个额外的选自N、O、S或P的杂原子；

R⁸是H、烷基、经取代的烷基、卤代烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、杂烷基、经取代的杂烷基、碳环基、经取代的碳环基、碳环基烷基、经取代的碳环基烷基、杂环基、经取代的杂环基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、杂芳基烷基、经取代的杂芳基烷基、碳环基杂烷基、经取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、经取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、经取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或经取代的杂芳基杂烷基；并且

R⁹和R¹⁰各自独立地是H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、卤代烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、碳环基、经取代的碳环基、碳环基烷基、经取代的碳环基烷基、杂环基、经取代的杂环基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、杂芳基烷基、经取代的杂芳基烷基、碳环基杂烷基、经取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、经取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、经取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或经取代的杂芳基杂烷基；或者

R⁹和R¹⁰连同它们两者所连接的氮一起形成经取代的或未经取代的杂环；

其中每个经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的杂烷基、经取代的碳环基、经取代的碳环基烷基、经取代的杂环基、经取代的杂环基烷基、经取代的芳基烷基、经取代的杂芳基烷基、经取代的碳环基杂烷基、经取代的杂环基杂烷基、经取代的芳基杂烷基、经取代的杂芳基杂烷基、经取代的亚烷基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚烯基、经取代的亚炔基、经取代的亚碳环基或经取代的亚杂环基独立地经1至4个取代基所取代，所述取代基选自：-卤素、-R、-O^-、=O、-OR、-SR、-S^-、-NR₂、-N(+)R₃、=NR、-C(卤素)₃、-CR(卤素)₂、-CR₂(卤素)、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-C(=O)N RR、-C(=O)OR、-OC(=O)NRR、-OC(=O)OR、-C(=O)R、-S(=O)₂OR、-S(=O)₂R、-OS(=O)₂OR、-S(=O)₂NR、-S(=O)R、-NRS(=O)₂R、-NRS(=O)₂NRR、-NRS(=O)₂OR、-OP(=O)(OR)₂、-P(=O)(OR)₂、-P(O)(OR)(O)R、-C(=O)R、-C(=S)R、-C(=O)OR、-C(=S)OR、-C(=O)SR、-C(=S)SR、-C(=O)NRR、-C(=S)NRR、-C(=NR)NRR和-NRC(=NR)NRR；其中各R独立地是H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂环基。

尽管不愿意受缚于任何理论，发明人目前相信式II的化合物是TLR-7的激动剂，也可以是其它TLRs的激动剂。

本发明的另一个方面是包括一种治疗病毒感染的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式II化合物。该化合物被给予有此需求的人类受试者，例如被如丙型肝炎病毒的黄病毒科家族病毒感染的人。在一个实施方案中，该病毒感染是急性或慢性HCV感染。在一个实施方案中，该治疗导致病毒载量或RNA的清除的减少中的一个或多个。

本发明的另一个方面包括式II化合物在制备治疗病毒感染的药物中的用途。本发明的另一个方面包括式II化合物，其用于治疗病毒感染。在一个实施方案中，该病毒感染是急性或慢性HCV感染。在一个实施方案中，该治疗导致病毒载量或RNA的清除的减少中的一个或多个。

在另一个方面中，提供用于治疗黄病毒科病毒感染的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式II化合物至有此需求的患者。该式II化合物被给予有此需求的人类受试者，例如被黄病毒科家族病毒感染的人。在另一个实施方案中，该式II化合物被给予有此需求的人类受试者，例如被HCV病毒感染的人。在一个实施方案中，该治疗导致患者中病毒载量或RNA的清除中的一个或多个的减少。

在另一个实施方案中，提供了治疗和/或预防由病毒感染所造成的疾病的方法，其中所述病毒感染是由选自下列的病毒所造成：登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒和丙型肝炎病毒；该方法通过给予有此需要的受试者治疗有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐实现。

在另一个方面，提供了式II化合物在制备治疗黄病毒科病毒感染的药物中的用途。在另一个方面，提供式II化合物，其用于治疗黄病毒科病毒感染。在一个实施方案中，该黄病毒科病毒感染是急性或慢性HCV感染。在应用和化合物的各方面的一个实施方案中，该治疗导致患者中病毒载量或RNA的清除中的一个或多个的减少。

在另一个方面，提供了治疗或预防HCV的方法，其包括给予有效量的式II化合物至有此需要的患者。在另一个方面，提供本发明的化合物在制备治疗或预防HCV的药物中的用途。

在另一个方面，提供包含式II化合物和一种或多种可药用载体或赋形剂的药物组合物。该式II的药物组合物可以进一步含有一种或更多种额外的治疗剂。一种或多种额外的治疗剂可以选自但不限于：干扰素类、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝药、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药物动力学增强剂和其它用于治疗HCV的药物或它们的混合物。

在另一个方面，提供用于治疗或预防感染动物体内HCV感染症状或影响的方法，其包括给予（即治疗）所述动物以包含有效量的式II化合物和具有抗HCV性质的第二种化合物的药物组合的组合物或制剂。

在另一个实施方案中，提供式II化合物和其药学上可接受的盐和所有的外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型、假多晶型物和其无定形形式。

在另一个方面，提供了本文公开的用于制备式II的化合物的方法和新的中间体。

在其它方面，提供了用于合成、分析、分开、分离、纯化、表征和测试式II化合物的新的方法。

本发明包括贯穿于整个说明书的所描述的方面和方案以及优选的组合。

详细说明

现在将详细参照本发明的某些权利要求，其中的实施例通过伴随的结构式和通式而被描述。尽管会结合列出的权利要求描述本发明，但是可以理解，它们无意将本发明限定为那些权利要求。相反，本发明意图覆盖可以被包括在根据权利要求所定义的本发明范围内的所有替代物、变形和等价物。

本文的所有参考文件都各自以它们的整体作为参考并入本文，供所有的目的之用。

在式II的一个实施方案中，L¹是-NR⁸-。在式II的另一个实施方案中，L¹是-O-。在式II的另一个实施方案中，L¹是-S-。在式II的另一个实施方案中，L¹是-N(R⁸)C(O)-。在式II的另一个实施方案中，L¹是-S(O)-。在式II的另一个实施方案中，L¹是-S(O)₂-。在式II的另一个实施方案中，L¹是共价键。在式II的另一个实施方案中，L¹是-C(O)N(R⁸)-。在式II的另一个实施方案中，L¹是-N(R⁸)S(O)₂-。在式II的另一个实施方案中，L¹是-S(O)₂N(R⁸)-。

在式II的一个实施方案中，R¹是烷基。在式II的另一个实施方案中，R¹是经取代的烷基。在式II的另一个实施方案中，R¹是杂烷基。在式II的另一个实施方案中，R¹是经取代的杂烷基。

在式II的另一个实施方案中，X¹是亚烷基。在式II的另一个实施方案中，X¹是经取代的亚烷基。在式II的另一个实施方案中，X¹是亚杂烷基。在式II的另一个实施方案中，X¹是经取代的亚杂烷基。在式II的一个实施方案中，X¹是C₁-C₆亚烷基。在式II的另一个实施方案中，X¹是经取代的C₁-C₆亚烷基。在式II的另一个实施方案中，X¹是C₁-C₆亚杂烷基。在式II的另一个实施方案中，X¹是经取代的C₁-C₆亚杂烷基。在式II的另一个实施方案中，X¹是-CH₂-。

在式II的一个实施方案中，D是碳环基、经取代的碳环基、杂环基或经取代的杂环基，其中所述碳环基、经取代的碳环基、杂环基或经取代的杂环基是被一个或两个-L²-NR⁶R⁷所取代的。在式II的另一个实施方案中，D是杂环基或杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基包含1至4个氮原子。在式II的另一个实施方案中，D是3至12元碳环基或3至12元杂环基，其中所述碳环基或杂环基是被-L²-NR⁶R⁷所取代的。在式II的另一个实施方案中，D是苯基、联苯基或吡啶基，其中所述苯基、联苯基或吡啶基是被-L²-NR⁶R⁷所取代的。在式II的另一个实施方案中，D是杂环基、经取代的杂环基、杂芳基或经取代的杂芳基，其中所述杂环基、经取代的杂环基、杂芳基或经取代的杂芳基包含1至4个氮原子。在II的另一个实施方案中，D是杂环基、经取代的杂环基、杂芳基或经取代的杂芳基，其中所述杂环基、经取代的杂环基、杂芳基或经取代的杂芳基是任选地经取代的吡啶基、任选地经取代的哌啶基、任选地经取代的哌嗪基或任选地经取代的1,2,3,4-四氢异喹啉基。

在式II的一个实施方案中，D是碳环基、经取代的碳环基、杂环基或经取代的杂环基，其中所述碳环基、经取代的碳环基、杂环基或经取代的杂环基是被一个或两个-L²-NR⁶R⁷所取代的，且R⁶和R⁷独立地是H、烷基、杂烷基或与它们所连接的氮原子一起形成经取代的或未经取代的杂环基。在式II的另一个实施方案中，D是碳环基、经取代的碳环基、杂环基或经取代的杂环基，其中所述碳环基、经取代的碳环基、杂环基或经取代的杂环基是被一个或两个-L²-NR⁶R⁷所取代的，且R⁶和R⁷连同它们所连接的氮一起形成4至10元单或双环的、饱和的、部分饱和的或不饱和的环，其含有0至3个选自N、O或S的额外杂原子。在式II的另一个实施方案中，D是碳环基、经取代的碳环基、杂环基或经取代的杂环基，其中所述碳环基、经取代的碳环基、杂环基或经取代的杂环基是被一个或两个-L²-NR⁶R⁷所取代的，其R⁷连同L²和它们两者所连接的N一起形成经取代的或未经取代的3至8元杂环，其可以含有一个或多个额外的选自N、O、S或P的杂原子。

在式II的一个实施方案中，-Y-Z-是-CR⁴R⁵-。在式II的另一个实施方案中，-Y-Z-是-CR⁴R⁵-CR⁴R⁵-。在式II的另一个实施方案中，-Y-Z-是-CR⁴R⁵-，其中R⁴或R⁵各自独立地是H或C₁-C₆烷基。在式II的另一个实施方案中，-Y-Z-是-CH₂-。在式II的另一个实施方案中，-Y-Z-是-(CH₂)₂-。在式II的另一个实施方案中，-Y-Z-是-C(O)-。

在式II的一个实施方案中，-Y-Z-是-CR⁴R⁵-或-CR⁴R⁵-CR⁴R⁵-，D是碳环基、经取代的碳环基、杂环基或经取代的杂环基，其中所述碳环基、经取代的碳环基、杂环基或经取代的杂环基是被一个或两个-L²-NR⁶R⁷所取代的。在该实施方案的另一个方面，D是3至12元碳环基或3至12元杂环基，其中所述碳环基或杂环基是被-L²-NR⁶R⁷所取代的。在该实施方案的另一个方面，D是苯基、联苯基或吡啶基，其中所述苯基、联苯基或吡啶基是被-L²-NR⁶R⁷所取代的。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷独立地是H、烷基、杂烷基或连同它们所连接的氮原子一起形成经取代的或未经取代的杂环基。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷连同它们所连接的氮一起形成4至10元单或双环的、饱和的、部分饱和的或不饱和的环，其含有0至3个选自N、O或S的额外杂原子。在该实施方案的另一个方面，R⁷连同L²，和它们两者所连接的N一起形成经取代的或未经取代的3至8元杂环，其可以含有一个或多个额外的选自N、O、S或P的杂原子。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷各自独立地是H、烷基或杂芳基。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷连同它们所连接的氮一起形成经取代的或未经取代的4-6元杂环，其包含0至2个选自N、O或S的杂原子。在该实施方案的另一个方面，L¹是-NH-或-O-。在该实施方案的另一个方面，R¹是烷基、经取代的烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、碳环基烷基或经取代的碳环基烷基。

在式II的一个实施方案中，-Y-Z-是-CR⁴R⁵-或-CR⁴R⁵-CR⁴R⁵-和D是杂环基或杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基包含1至4个氮原子。在该实施方案的另一个方面，D是任选地经取代的吡啶基、任选地经取代的哌啶基、任选地经取代的哌嗪基或任选地经取代的1,2,3,4-四氢异喹啉基。在该实施方案的另一个方面，L¹是-NH-或-O-。在该实施方案的另一个方面，R¹是烷基、经取代的烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、碳环基烷基或经取代的碳环基烷基。

在式II的一个实施方案中，-Y-Z-是-CR⁴R⁵-，其中R⁴或R⁵各自独立地是H或CH₃，D是碳环基、经取代的碳环基、杂环基或经取代的杂环基，其中所述碳环基、经取代的碳环基、杂环基或经取代的杂环基是被1个或2个-L²-NR⁶R⁷所取代的。在该实施方案的另一个方面，D是3至12元碳环基或3至12元杂环基，其中所述碳环基或杂环基是被-L²-NR⁶R⁷所取代的。在该实施方案的另一个方面，D是苯基、联苯基或吡啶基，其中所述苯基、联苯或吡啶基是被-L²-NR⁶R⁷所取代的。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷独立地是H、烷基、杂烷基或连同它们所连接的氮原子一起形成经取代的或未经取代的杂环基。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷连同它们所连接的氮一起形成4至10元单或双环的、饱和的、部分饱和的或不饱和的环，其含有0至3个选自N、O或S的额外杂原子。在该实施方案的另一个方面，R⁷连同L²，和它们两者所连接的N一起形成经取代的或未经取代的3至8元杂环，其可以含有一个或多个额外的选自N、O、S或P的杂原子。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷各自独立地是H、烷基或杂芳基。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷连同它们所连接的氮一起形成经取代的或未经取代的4-6元杂环，其包含0至2个选自N、O或S的杂原子。在该实施方案的另一个方面，L¹是-NH-或-O-。在该实施方案的另一个方面，R¹是烷基、经取代的烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、碳环基烷基或经取代的碳环基烷基。

在式II的一个实施方案中，-Y-Z-是-CR⁴R⁵-，其中R⁴或R⁵各自独立地是H或CH₃，D是杂环基或杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基包含1至4个氮原子。在该实施方案的另一个方面，D是任选地经取代的吡啶基、任选地经取代的哌啶基、任选地经取代的哌嗪基或任选地经取代的1,2,3,4-四氢异喹啉基。在该实施方案的另一个方面，L¹是-NH-或-O-。在该实施方案的另一个方面，R¹是烷基、经取代的烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、碳环基烷基或经取代的碳环基烷基。

在式II的一个实施方案中，-Y-Z-是-CR⁴R⁵-，其中R⁴和R⁵连同它们所连接的碳一起形成-C(O)-且D是碳环基、经取代的碳环基、杂环基或经取代的杂环基，其中所述碳环基、经取代的碳环基、杂环基或经取代的杂环基是被1个或2个-L²-NR⁶R⁷所取代的。在该实施方案的另一个方面，D是3至12元碳环基或3至12元杂环基，其中所述碳环基或杂环基是被-L²-NR⁶R⁷所取代的。在该实施方案的另一个方面，D是苯基、联苯基或吡啶基，其中所述苯基、联苯基或吡啶基是被-L²-NR⁶R⁷所取代的。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷独立地是H、烷基、杂烷基或连同它们所连接的氮原子一起形成经取代的或未经取代的杂环基。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷连同它们所连接的氮一起形成4至10元单或双环的、饱和的、部分饱和的或不饱和的环，其含有0至3个选自N、O或S的额外杂原子。在该实施方案的另一个方面，R⁷连同L²，和它们两者所连接的氮一起形成经取代的或未经取代的3至8元杂环，其可以含有一个或多个额外的选自N、O、S或P的杂原子。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷各自独立地是H、烷基或杂芳基。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷连同它们所连接的氮一起形成经取代的或未经取代的4-6元杂环，其包含0至2个选自N、O或S的杂原子。在该实施方案的另一个方面，L¹是-NH-或-O-。在该实施方案的另一个方面，R¹是烷基、经取代的烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、碳环基烷基或经取代的碳环基烷基。

在式II的一个实施方案中，-Y-Z-是-CR⁴R⁵-，其中R⁴和R⁵连同它们所连接的碳一起形成-C(O)-且D是杂环基或杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基包含1至4个氮原子。在该实施方案的另一个方面，D是任选地经取代的吡啶基、任选地经取代的哌啶基、任选地经取代的哌嗪基或任选地经取代的1,2,3,4-四氢异喹啉基。在该实施方案的另一个方面，L¹是-NH-或-O-。在该实施方案的另一个方面，R¹是烷基、经取代的烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、碳环基烷基或经取代的碳环基烷基。

在式II的一个实施方案中，-Y-Z-是-CH₂CH₂-且D是碳环基、经取代的碳环基、杂环基或经取代的杂环基，其中所述碳环基、经取代的碳环基、杂环基或经取代的杂环基是被1个或2个-L²-NR⁶R⁷所取代的。在该实施方案的另一个方面，D是3至12元碳环基或3至12元杂环基，其中所述碳环基或杂环基是被-L²-NR⁶R⁷所取代的。在该实施方案的另一个方面，D是苯基、联苯基或吡啶基，其中所述苯基、联苯基或吡啶基是被-L²-NR⁶R⁷所取代的。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷独立地是H、烷基、杂烷基或连同它们所连接的氮原子一起形成经取代的或未经取代的杂环基。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷连同它们所连接的氮一起形成4至10元单或双环的、饱和的、部分饱和的或不饱和的环，其含有0至3个选自N、O或S的额外杂原子。在该实施方案的另一个方面，R⁷连同L²，和它们两者所连接的N一起形成经取代的或未经取代的3至8元杂环，其可以含有一个或多个额外的选自N、O、S或P的杂原子。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷各自独立地是H、烷基或杂芳基。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷连同它们所连接的氮一起形成经取代的或未经取代的4-6元杂环，其包含0至2个选自N、O或S的杂原子。在该实施方案的另一个方面，L¹是-NH-或-O-。在该实施方案的另一个方面，R¹是烷基、经取代的烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、碳环基烷基或经取代的碳环基烷基。

在式II的一个实施方案中，-Y-Z-是-CH₂CH₂-且D是杂环基或杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基包含1至4个氮原子。在该实施方案的另一个方面，D是任选地经取代的吡啶基、任选地经取代的哌啶基、任选地经取代的哌嗪基或任选地经取代的1,2,3,4-四氢异喹啉基。在该实施方案的另一个方面，L¹是-NH-或-O-。在该实施方案的另一个方面，R¹是烷基、经取代的烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、碳环基烷基或经取代的碳环基烷基。

在一个实施方案中，式II化合物如以下式Ia所示：

或其药学上可接受的盐，其中：

L¹是-NH-或-O-；

R¹是烷基、经取代的烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、碳环基烷基或经取代的碳环基烷基；

R⁴和R⁵各自独立地是H或C₁-C₆烷基或R⁴和R⁵连同它们所连接的碳一起形成-C(O)-；

X¹是C₁-C₆亚烷基、C₁-C₆亚杂烷基或C₁-C₆经取代的亚杂烷基；

D是苯基、联苯基或吡啶基，其中所述苯基、联苯基或吡啶基是被-L²-NR⁶R⁷所取代的；或

D是吡啶基、哌啶基、哌嗪基或1,2,3,4-四氢异喹啉基；

n是0或1；

R³是卤素、氰基、烷基、碳环基、碳环基烷基、卤代烷基、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰或-CHO；

L²是C₁-C₆亚烷基或共价键；

R⁶和R⁷各自独立地是H、烷基或杂芳基；或

R⁶和R⁷连同它们所连接的氮一起形成经取代的或未经取代的4-6元杂环，包含0至2个选自N、O或S的杂原子。

在式Ia的一个实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地是H或C₁-C₆烷基。在式Ia的另一个实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地是氢。在式Ia的另一个实施方案中，R⁴和R⁵连同它们所连接的碳一起形成-C(O)-。在式Ia的另一个实施方案中，L¹是-O-。在式Ia的另一个实施方案中，L¹是-NH-。在式Ia的另一个实施方案中，X¹是C₁-C₆亚烷基。在式Ia的另一个实施方案中，X¹是C₁-C₆亚杂烷基。在式Ia的另一个实施方案中，X¹是C₁-C₆经取代的亚杂烷基。在式Ia的另一个实施方案中，X¹是-CH₂-。在式Ia的另一个实施方案中，D是苯基、联苯基或吡啶基，其中所述苯基、联苯基或吡啶基是被-L²-NR⁶R⁷所取代的。在式Ia的另一个实施方案中，D是吡啶基、哌啶基、哌嗪基或1,2,3,4-四氢异喹啉基。在式Ia的另一个实施方案中，L²是-CH₂-。在式Ia的另一个实施方案中，R⁶和R⁷各自独立地是H、烷基或杂芳基。在式Ia的另一个实施方案中，R⁶和R⁷连同它们所连接的氮一起形成经取代的或未经取代的4-6元杂环，其包含0至2个选自N、O或S的杂原子。

在式Ia的一个实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地是H或CH₃且D是苯基、联苯基或吡啶基，其中所述苯基、联苯基或吡啶基是被-L²-NR⁶R⁷所取代的。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷各自独立地是H、烷基或杂芳基。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷连同它们所连接的氮一起形成经取代的或未经取代的4-6元杂环，其包含0至2个选自N、O或S的杂原子。在该实施方案的另一个方面，L²是-CH₂-。在该实施方案的另一个方面，X¹是-CH₂-。在该实施方案的另一个方面，L¹是-O-。在该实施方案的另一个方面，L¹是-NH-。

在式Ia的一个实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地是H或CH₃且D是吡啶基、哌啶基、哌嗪基或1,2,3,4-四氢异喹啉基。在该实施方案的另一个方面，X¹是-CH₂-。在该实施方案的另一个方面，X¹是C₁-C₆亚烷基。在该实施方案的另一个方面，X¹是C₁-C₆亚杂烷基。在该实施方案的另一个方面，X¹是C₁-C₆经取代的亚杂烷基。在该实施方案的另一个方面，L¹是-O-。在该实施方案的另一个方面，L¹是-NH-。

在式Ia的一个实施方案中，R⁴和R⁵连同它们所连接的碳一起形成-C(O)-且D是苯基、联苯基或吡啶基，其中所述苯基、联苯基或吡啶基是被-L²-NR⁶R⁷所取代的。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷各自独立地是H、烷基或杂芳基。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷连同它们所连接的氮一起形成经取代的或未经取代的4-6元杂环，其包含0至2个选自N、O或S的杂原子。在该实施方案的另一个方面，L²是-CH₂-。在该实施方案的另一个方面，X¹是-CH₂-。在该实施方案的另一个方面，L¹是-O-。在该实施方案的另一个方面，L¹是-NH-。

在式Ia的一个实施方案中，R⁴和R⁵连同它们所连接的碳一起形成-C(O)-且D是吡啶基、哌啶基、哌嗪基或1,2,3,4-四氢异喹啉基。在该实施方案的另一个方面，X¹是-CH₂-。在该实施方案的另一个方面，X¹是C₁-C₆亚烷基。在该实施方案的另一个方面，X¹是C₁-C₆亚杂烷基。在该实施方案的另一个方面，X¹是C₁-C₆经取代的亚杂烷基。在该实施方案的另一个方面，L¹是-O-。在该实施方案的另一个方面，L¹是-NH-。

在一个实施方案中，式II化合物如以下式IIa所示：

或其药学上可接受的盐，其中：

L¹是-NH-或-O-；

R¹是烷基、经取代的烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、碳环基烷基或经取代的碳环基烷基；

R⁴和R⁵各自独立地是H或C₁-C₆烷基，或在相同的碳原子上的任何R⁴和R⁵在与它们所连接的碳在一起时是-C(O)-；

X¹是C₁-C₆亚烷基、C₁-C₆亚杂烷基或C₁-C₆经取代的亚杂烷基；

D是苯基、联苯基或吡啶基，其中所述苯基、联苯基或吡啶基是被-L²-NR⁶R⁷所取代的；或

D是吡啶基、哌啶基、哌嗪基或1,2,3,4-四氢异喹啉基；

n是0或1；

R³是卤素、氰基、烷基、碳环基、碳环基烷基、卤代烷基、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰或-CHO；

L²是C₁-C₆亚烷基或共价键；

R⁶和R⁷各自独立地是H、烷基或杂芳基；或

R⁶和R⁷连同它们所连接的氮一起形成经取代的或未经取代的4-6元杂环，其包含0至2个选自N、O或S的杂原子。

在式IIa的一个实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地是H或C₁-C₆烷基。在式IIa的另一个实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地是H。在式IIa的另一个实施方案中，L¹是-O-。在式IIa的另一个实施方案中，L¹是-NH-。在式IIa的另一个实施方案中，X¹是C₁-C₆亚烷基。在式IIa的另一个实施方案中，X¹是C₁-C₆亚杂烷基。在式IIa的另一个实施方案中，X¹是C₁-C₆经取代的亚杂烷基。在式IIa的另一个实施方案中，X¹是-CH₂-。在式IIa的另一个实施方案中，D是苯基、联苯基或吡啶基，其中所述苯基、联苯基或吡啶基是被-L²-NR⁶R⁷所取代的。在式IIa的另一个实施方案中，D是吡啶基、哌啶基或哌嗪基。在式IIa的另一个实施方案中，L²是-CH₂-。在式IIa的另一个实施方案中，R⁶和R⁷各自独立地是H、烷基或杂芳基。在式IIa的另一个实施方案中，R⁶和R⁷连同它们所连接的氮一起形成经取代的或未经取代的4-6元杂环，其包括0至2个选自N、O或S的杂原子。

在式IIa的一个实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地是H或CH₃且D是苯基、联苯基或吡啶基，其中所述苯基、联苯基或吡啶基是被-L²-NR⁶R⁷所取代的。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷各自独立地是H、烷基或杂芳基。在该实施方案的另一个方面，R⁶和R⁷连同它们所连接的氮一起形成经取代的或未经取代的4-6元杂环，其包含0至2个选自N、O或S的杂原子。在该实施方案的另一个方面，L²是-CH₂-。在该实施方案的另一个方面，X¹是-CH₂-。在该实施方案的另一个方面，L¹是-O-。在该实施方案的另一个方面，L¹是-NH-。

在式IIa的一个实施方案中，R⁴和R⁵各自独立地是H或CH₃且D是吡啶基、哌啶基、哌嗪基或1,2,3,4-四氢异喹啉基。在该实施方案的另一个方面，X¹是-CH₂-。在该实施方案的另一个方面，X¹是C₁-C₆亚烷基。在该实施方案的另一个方面，X¹是C₁-C₆亚杂烷基。在该实施方案的另一个方面，X¹是C₁-C₆经取代的亚杂烷基。在该实施方案的另一个方面，L¹是-O-。在该实施方案的另一个方面，L¹是-NH-。

在另一个实施方案中，提供式II化合物，其选自以下：

或其互变异构体或药学上可接受的盐。

定义

除非另有说明，用于本文的下列术语和短语是指具有下列含义。没有被特别定义的具体的术语或短语的事实不应当被视为不确定或缺乏清晰性，而本文所使用的术语是在它们的通常的含义之内。当商品名在本文中使用时，申请人意图独立地包括商品名的产品和该商品名产品的活性药物成分。

术语“治疗”和其语法上的均等词，当在治疗疾病的上下文中使用时，意指减缓或停止疾病的进展，或改善疾病的至少一个症状，较优选的是改善疾病的多于一个的症状。例如，治疗丙型肝炎病毒感染可以包括降低HCV感染的人体内的HCV病毒载量，和/或降低HCV感染的人中存在的黄疸的严重性。

如本文所使用的，“本发明化合物”或“式Ia或式II或式IIa化合物”意指式Ia或II或IIa的化合物，包括其可代替的形式，例如，其溶剂化形式、水合形式、酯化形式或生理功能衍生物。本发明的化合物也包括其互变异构体形式，例如，本文所描述的互变异构体“烯醇”。同样的，关于可分离的中间产物，短语“式(数字)的化合物”意指该式的化合物和其可代替的形式。

“烷基”是包括伯、仲、叔或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有1-20个碳原子(即C₁-C₂₀烷基)、1-10个碳原子(即，C₁-C₁₀烷基)或1-6个碳原子(即C₁-C₆烷基)。合适的烷基的实例包括，但不限于，甲基(Me，-CH₃)、乙基(Et，-CH₂CH₃)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH₂CH₂CH₃)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH₃)₂)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基、-CH₂CH(CH₃)₂)、2-丁基(s-Bu，s-丁基、-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH₃)₃)、1-戊基(n-戊基、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)，和辛基(-(CH2)₇CH₃)。

“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中如上述定义的烷基通过氧原子与母体分子连接。烷氧基的烷基部分可以具有1-20个碳原子(即C₁-C₂₀烷氧基)，1-12个碳原子(即C₁-C₁₂烷氧基)或1-6个碳原子(即C₁-C₆烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括,但不限于，甲氧基(-O-CH₃或-OMe)、乙氧基(-OCH₂CH₃或-OEt)、叔丁氧基(-O-C(CH₃)₃或-OtBu)等。

“卤代烷基”为如上述定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤原子取代。卤代烷基的烷基部分可以具有1-20个碳原子(即C₁-C₂₀卤代烷基)，1-12个碳原子(即C₁-C₁₂卤代烷基)或1-6个碳原子(即C₁-C₆烷基)。合适的卤代烷基的实例包括，但不限于，-CF₃、-CHF₂、-CFH₂、-CH₂CF₃等。

“烯基”是包括正、仲、叔或环碳原子的烃，其具有至少1个不饱和位置，即碳-碳sp2双键。例如，烯基可以具有2-20个碳原子(即，C₂-C₂₀烯基)、2-12个碳原子(即，C₂-C₁₂烯基)或2-6个碳原子(即，C₂-C₆烯基)。合适的烯基的实例包括，但不限于，乙烯基(-CH=CH₂)、烯丙基(-CH₂CH=CH₂)、环戊烯基(-C₅H₇)和5-己烯基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH=CH₂)。

“炔基”是包括正、仲、叔或环碳原子的烃，其具有至少1个不饱和位置，即碳-碳sp三键。例如，炔基可以具有2-20个碳原子(即，C₂-C₂₀炔基)、2-12个碳原子(即，C₂-C₁₂炔基)或2-6个碳原子(即，C₂-C₆炔基)。合适的炔基的实例包括，但不限于，乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH₂C≡CH)等。

“亚烷基”是指饱和的支链或直链或环状烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生出的一价残基中心。例如，亚烷基基团可以具有1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚烷基包括，但不限于，亚甲基(-CH₂-)、1,1-亚乙基(-CH(CH₃)-)、1,2-亚乙基(-CH₂CH₂-)、1,1-亚丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1,2-亚丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1,3-亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、1,4-亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。

“亚烯基”是指不饱和的支链或直链或环状烃基，其具有2个从母体烯的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价残基中心。例如，亚烯基可以具有1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚烯基包括，但不限于，1,2-乙烯基(-CH=CH-)。

“亚炔基”是指不饱和支链或直链或环状烃基，其具有2个从母体炔的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价残基中心。例如，亚炔基可以具有1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚炔基包括，但不限于，亚乙炔基(-C≡C-)，亚炔丙基(-CH₂C≡C-)和亚4-戊炔基(-CH₂CH₂CH₂C≡C-)。

“氨基烷基”意指一个非环状烷基残基，其中连接至碳原子（通常为末端或sp3碳原子）上的氢原子之一被氨基残基所取代。

“酰氨基烷基”意指非环状烷基残基，其中连接至碳原子（通常为末端或sp3碳原子）上的氢原子之一被-NR^aCOR^b基团所取代，其中如本文所定义的，R^a为氢或烷基且R^b为烷基、经取代的烷基、芳基或经取代的芳基，例如，-(CH₂)₂-NHC(O)CH₃，-(CH₂)₃-NH-C(O)-CH₃等。

“芳基”意指从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生出的单价芳族烃基。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。典型的芳基基团包括，但不限于，衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等的残基。

“亚芳基”意指具有二个一价残基中心的如上述所定义的芳基，所述中心是由从母体芳基的相同的或两个不同的碳原子上移除2个氢原子而衍生出的。典型亚芳基残基包括，但不限于，亚苯基。

“芳基烷基”意指非环状烷基，其中连接至碳原子（通常为末端或sp³碳原子）上的氢原子之一被芳基残基所取代。典型的芳基烷基包括，但不限于，苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯乙-1-基等。芳基烷基可以包含6-20个碳原子，例如烷基部分为1-6个碳原子且芳基部分为6-14个碳原子。

“芳基烯基”意指非环状烯基，其中连接至碳原子（通常为末端或sp³碳原子但也可以是sp²碳原子）上的氢原子之一被芳基残基所取代。芳基烯基的芳基部分可以包括，例如，本文所披露的任意芳基，且芳基烯基的烯基部分可以包括，例如，本文所披露的任意烯基。芳基烯基可以包含6-20个碳原子，例如烯基部分为1-6个碳原子，且芳基部分为6-14个碳原子。

“芳基炔基”意指非环状炔基，其中连接至碳原子（通常为末端或sp3碳原子但也可以是sp碳原子）上的氢原子之一被芳基残基所取代。芳基炔基的芳基部分可以包括，例如，本文所披露的任意芳基，且芳基炔基的炔基部分可以包括，例如，本文所披露的任意炔基。芳基炔基可以包含6-20个碳原子，例如炔基部分为1-6个碳原子，且芳基部分为6-14个碳原子。

“卤素”意指F、Cl、Br或I。

本文所使用的术语“卤代烷基”意指如本文所定义的烷基基团，其被至少一个卤素所取代。本文所使用的支链或直链的“卤代烷基”基团的实例包括，但不限于，独立被1个或多个卤素（例如，氟、氯、溴和碘）所取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基和叔-丁基。术语“卤代烷基”应被诠释为包括如全氟烷基基团的取代基、例如-CF₃。

本文所使用的术语“卤代烷氧基”意指-OR^a基团，其中R^a是如本文所定义的卤代烷基基团。作为非限定性实例，卤代烷氧基基团包括-O(CH₂)F、-O(CH)F₂和-OCF₃。

与本文使用的烷基、芳基、芳基烷基、碳环基、杂环基和其它基团相关的术语“经取代的”，例如，“经取代的烷基”、“经取代的芳基”、“经取代的芳基烷基”、“经取代的杂环基”和“经取代的碳环基”分别意指基团烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基，其中1个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基所取代。典型的取代基包括，但不限于，-X、-R、-O-、=O、-OR、-SR、-S-、-NR₂，-N(+)R₃、=NR、-CX₃、-CRX₂、-CR₂X、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-C(=O)NRR、-C(=O)OR、-OC(=O)NRR、-OC(=O)OR、-C(=O)R、-S(=O)₂OR、-S(=O)₂R、-OS(=O)₂OR、-S(=O)₂NR、-S(=O)R、-NRS(=O)₂R、-NRS(=O)₂NRR、-NRS(=O)₂OR、-OP(=O)(OR)₂、-P(=O)(OR)₂、-P(O)(OR)(O)R、-C(=O)R、-C(=S)R、-C(=O)OR、-C(=S)OR、-C(=O)SR、-C(=S)SR、-C(=O)NRR、-C(=S)NRR、-C(=NR)NRR、-NRC(=NR)NRR，其中各X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；且各R独立地是H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环或保护基团或前药部分。二价的基团也可以被类似地取代。

本领域技术人员可以认识到当部分例如“烷基”、“芳基”、“杂环基”等被1个或多个取代基所取代时，它们可以被替代地称为“亚烷基”、“亚芳基”、“亚杂环基”等部分(即，显示出“烷基”，“芳基”，“杂环基”母体部分上至少1个氢原子已经被所示的取代基所取代)。在本文中，当“烷基”、“芳基”、“杂环基”等被描述为“经取代的”或经图显示为经取代的(或是任选地经取代的，例如，当取代基的数目范围在从零至正整数之间)时，则术语“烷基”、“芳基”、“杂环基”等被理解为与“亚烷基”、“芳亚基”、“亚杂环基”等是可以互换的。

“杂烷基”意指烷基基团，其中一个或多个碳原子已被杂原子所替代，例如O、N或S。例如，如果烷基基团连接至母分子的碳原子被杂原子(例如，O、N或S)所取代，则所得到的杂烷基基团分别是烷氧基基团(例如，-OCH₃等)、胺(例如，-NHCH₃、-N(CH₃)₂等)或硫代烷基基团(例如，-SCH₃)。如果烷基基团的非连接至母分子的非末端碳原子被杂原子(例如，O、N或S)所取代，则所得的杂烷基基团分别是烷基醚(例如，-CH₂CH₂-O-CH₃等)、烷基胺(例如，-CH₂NHCH₃、-CH₂N(CH₃)₂等)或硫代烷基醚(例如，-CH₂-S-CH₃)。如果该烷基基团的末端碳原子被杂原子(例如，O、N或S)所取代，则所得的杂烷基基团分别是羟基烷基基团(例如，-CH₂CH₂-OH)、氨基烷基基团(例如，-CH₂NH₂)或烷基硫醇基团(例如，-CH₂CH₂-SH)。杂烷基基团可具有，例如，1至20个碳原子，1至10个碳原子，或1至6个碳原子。C₁-C₆杂烷基基团意指具有1至6个碳原子的杂烷基基团。

本文所使用的“杂环”或“杂环基”，例如包括且不限于下列文献内所公开的杂环：Paquette，Leo A.；Principles of ModernHeterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A Series of Monographs”(John Wiley & Sons，New York，1950至今)，尤其是13、14、16、19和28卷；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在本发明的一个特定实施方案中，“杂环”包括本文所定义的“碳环”，其中1个或更多个(例如1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如O、N、P或S)所取代。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和的环、部分不饱和的环，和芳族的环(即，杂芳族环)。杂环包括芳族的和非芳族的单环、二环和多环的环，可以是稠合的、桥连的或螺环的。本文所使用的术语“杂环”包括，但不限于“杂芳基”。

经取代的杂环基包括，例如，经本文所公开的任何取代基（包括羰基）所取代的杂环。经羰基所取代的杂环基的非限制性实例是：

杂环的实例包括、不限于例如吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、经硫氧化的四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基（thianaphthalenyl）、吲哚基、吲哚烯基（indolenyl）、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、氮杂环丁基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基(氮杂环辛烷基)（azocinyl）、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、酚黄素基（phenoxathinyl）、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲哚基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、邻二氮菲基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、邻氨基苯甲酰基甲酰基（isatinoyl）和双四氢呋喃基：

仅为举例而非限定，与碳键合的杂环是键合在吡啶的2、3、4、5或6位上，哒嗪的3、4、5或6位上，嘧啶的2、4、5或6位上，吡嗪的2、3、5或6位上，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位上，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位上，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位上，氮丙啶的2或3位上，氮杂环丁烷的2、3或4位上，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位上，异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位上。更典型的是，与碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。

仅为举例而非限定，与氮键合的杂环是键合在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的1位上，异吲哚或异二氢吲哚的2位上，吗啉的4位上，和咔唑或β-咔啉的9位上。更典型的是，与氮键合的杂环包括1-氮杂环丙基、1-氮杂环丁基（azetedyl）、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。

“亚杂环基”意指如本文所定义的杂环基，其是由一开放价键（open valence）取代杂环基的碳原子或杂原子上的氢原子所衍生得到的。类似的，“亚杂芳基”意指芳族的亚杂环基。

“杂环基烷基”意指一非环状烷基残基，其中连接至碳原子（通常为末端或sp³碳原子）上的氢原子之一被杂环基残基所取代(即，杂环基-亚烷基-部分)。典型的杂环基烷基基团包括，但不限于杂环基-CH₂-、2-(杂环基)乙-1-基等，其中该“杂环基”部分包括任何的前文所述的杂环基基团，包括记载于Principles of Modern HeterocyclicChemistry）中的那些。本领域技术人员也理解，该杂环基基团可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基烷基的烷基部分，条件是所得的基团是化学上稳定的。该杂环基烷基基团包括2至20个碳原子，例如，杂环基烷基（arylalkyl）基团的烷基部分包含1至6个碳原子且杂环基部分包含1至14个碳原子。杂环基烷基的实例包括（仅为举例而非限定）：含硫、氧和/或氮的5-元杂环如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等，含硫、氧和/或氮的6-元杂环例如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、哒嗪基（pyridizyl）甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。

“杂环基烯基”意指非环状烯基残基，其中连接至碳原子（通常为末端或sp3碳原子，也可以是sp2碳原子）上的氢原子之一被杂环基残基所取代(即，杂环基-亚烯基-部分)。该杂环基烯基基团的“杂环基”部分包括任何的本文所述的杂环基基团，包括记载于Principles ofModern Heterocyclic Chemistry中的那些，所述杂环基烯基基团的烯基部分包括任何本文所记载的烯基基团。本领域技术人员将也理解，该杂环基基团可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基烯基的烯基部分，条件是所得的基团是化学上稳定的。该杂环基烯基基团包括2至20个碳原子，例如，杂环基烯基基团的烯基部分包含1至6个碳原子且该杂环基部分包含1至14个碳原子。

“杂环基炔基”意指非环状炔基残基，其中连接至碳原子（通常为末端或sp3碳原子，也可以是sp碳原子）上的氢原子之一被杂环基残基所取代(即，杂环基-亚炔基-部分)。该杂环基炔基基团的杂环基部分包括任何的本文所述的杂环基基团，包括记载于Principles ofModern Heterocyclic Chemistry中的，该杂环基炔基基团的炔基部分包括任何本文所记载的炔基基团。本领域技术人员也理解，该杂环基基团可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基炔基的炔基部分，条件是所得的基团是化学上稳定的。该杂环基炔基基团包括2至20个碳原子，例如，杂环基炔基基团的炔基部分包含1至6个碳原子且该杂环基部分包含1至14个碳原子。

“杂芳基”意指单价的芳族杂环基，其在环中具有至少一个杂原子。可包括在该芳族环内的适当的杂原子的非限制性的实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性实例包括所有那些列举在“杂环基”定义中的杂芳基环，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。杂芳基也包括单价的芳族杂环基，其包括芳基部分和杂芳基基团。这些杂芳基的非限制性实例是：

“碳环”或“碳环基”意指饱和的、部分不饱和的或芳族的环，其作为单环具有3至7个碳原子，作为双环具有7至12个碳原子，和作为多环具有多至约20个碳原子。单环的碳环具有3至6个环原子，较典型的是5或6个环原子。双环的碳环具有例如，排列为双环(4,5)、(5,5)、(5,6)或(6,6)系统的7至12个环原子，或排列为双环(5,6)或(6,6)系统的9或10个环原子。碳环包括芳族的和非芳族的单、二和多环的环，可以为稠合的、桥连的或螺环的。单环的碳环的非限制性实例包括环烷基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基或例如苯基的芳基基团等。因此，本文所使用的“碳环”包括但是不限于“芳基”，“苯基”和“联苯基”。

“亚碳环基”意指如前文所定义的碳环基或碳环，其具有从母碳环基的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生出的2个单价残基中心。典型的亚碳环基包括，但不限于，亚苯基。因此，本文所使用的“亚碳环基”包括但不限于“亚芳基”。

“碳环基烷基”意指非环状烷基残基，其中连接至碳原子（通常为末端或sp3碳原子）上的氢原子之一被前文所定义的碳环基残基所取代。典型的碳环基烷基基团包括，但不限于芳基烷基基团，例如苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基或例如环丙基甲基、环丁基乙基、环己基甲基的环烷基烷基基团等。该芳基烷基基团可以含有6至20个碳原子，例如，烷基部分是1至6个碳原子和芳基部分是6至14个碳原子。该环烷基烷基基团可以含有4至20个碳原子，例如，烷基部分是1至6个碳原子和环烷基基团是3至14个碳原子。

“芳基杂烷基”意指本文所定义的杂烷基，其中可以连接在碳原子或杂原子上的氢原子，已经被本文所定义的芳基基团所取代。该芳基基团可以键合至该杂烷基基团的碳原子上，或该杂烷基基团的杂原子上，条件是所得的芳基杂烷基基团提供了化学上稳定的部分。例如，芳基杂烷基基团可以具有下列通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳基、-亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。此外，在上述通式中的任何亚烷基部分可进一步被本文所定义的或示例的任何取代基所取代。

“杂芳基烷基”意指本文所定义的烷基基团，其中氢原子已经被本文所定义的杂芳基基团所取代。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH₂-吡啶基、-CH₂-吡咯基、-CH₂-噁唑基、-CH₂-吲哚基、-CH₂-异吲哚基、-CH₂-嘌呤基、-CH₂-呋喃基、-CH₂-噻吩基、-CH₂-苯并呋喃基、-CH₂-苯并噻吩基、-CH₂-咔唑基、-CH₂-咪唑基、-CH₂-噻唑基、-CH₂-异噁唑基、-CH₂-吡唑基、-CH₂-异噻唑基、-CH₂-喹啉基、-CH₂-异喹啉基、-CH₂-哒嗪基、-CH₂-嘧啶基、-CH₂-吡嗪基、-CH(CH₃)-吡啶基、-CH(CH₃)-吡咯基、-CH(CH₃)-噁唑基、-CH(CH₃)-吲哚基、-CH(CH₃)-异吲哚基、-CH(CH₃)-嘌呤基、-CH(CH₃)-呋喃基、-CH(CH₃)-噻吩基、-CH(CH₃)-苯并呋喃基、-CH(CH₃)-苯并噻吩基、-CH(CH₃)-咔唑基、-CH(CH₃)-咪唑基、-CH(CH₃)-噻唑基、-CH(CH₃)-异噁唑基、-CH(CH₃)-吡唑基、-CH(CH₃)-异噻唑基、-CH(CH₃)-喹啉基、-CH(CH₃)-异喹啉基、-CH(CH₃)-哒嗪基、-CH(CH₃)-嘧啶基、-CH(CH₃)-吡嗪基等。

与本发明通式化合物的特定部分相关的术语“任选地经取代的”，例如任选地经取代的芳基基团，意指该部分具有0、1或更多个取代基。

本领域技术人员可以理解，本发明的化合物能够以溶剂化形式或水合形式存在。本发明的范围也包括这类形式。同样的，本领域技术人员可以理解，本发明的化合物能够酯化。本发明的范围包括酯类和其它生理功能性衍生物。本发明的范围也包括互变异构体形式，即，本文所记载的互变异构体的“烯醇”。此外，本发明的范围包括本文所记载的化合物的前药形式。

“酯类”意指化合物的任何酯类，其中该分子的任何-COOH官能团被-C(O)OR官能团所取代，或其中该分子的任何-OH官能团被-OC(O)R官能团所取代，其中该酯类的R部分是形成稳定的酯部分的任何含碳基团，包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和它们经取代的衍生物。酯类可以也包括—如前文所述的—“互变异构体烯醇”的酯类，例如下文所示：

术语“它们的酯类”包括但不限于它们的可药用酯类。

本文所使用的术语“前药”意指任何化合物，该化合物当给予生物学系统时产生药物物质，即，活性成分，作为自发的化学反应、酶促化学反应、光解反应，和/或代谢化学反应的结果。因此前药是治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜伏形式。

本领域技术人员理解，式I或II化合物的取代基和其它部分应当是被选择的，以提供充分稳定的化合物而提供可调配成可接受的稳定的药物组合物的药学上适用的化合物。具有这样稳定性的式I或II的化合物被视为符合本发明的范围。

本领域技术人员可以理解，本发明的化合物可以含有一个或多个手性中心。本发明的范围包括这类形式。同样的，本领域技术人员可以理解，本发明的化合物能够酯化。本发明的范围包括酯类和其它生理功能性衍生物。本发明的范围也包括互变异构体形式，即，本文所记载的互变异构体的“烯醇”。此外，本发明的范围包括本文所记载的化合物的前药形式。

式Ia、IIa或II的化合物及其药学上可接受的盐可以以不同的多晶型或假多晶型物存在。如本文中所使用的，晶体的多晶型现象意指晶体化合物以不同晶体结构存在的能力，多晶型现象通常可以因为响应于温度、压力或该二者的变化而产生。多晶型现象可以也因为结晶过程的变化而产生。多晶型可以由本领域已知的不同物理特性而加以区分，例如X射线衍射图谱、溶解度和熔点。晶体的多晶型现象可以由晶体堆积的差异(堆积多晶型现象)或在相同的分子中的不同构象异构体之间的堆积差异(构象多晶型现象)而造成的。如本文所使用的，晶体假多晶型现象意指化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可以因为晶体堆积的差异(堆积假多晶型现象)或因为相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象假多晶型现象)而存在。本发明包括式I-II化合物及其它们的药学上可接受的盐的所有多晶型和假多晶型物。

式Ia、IIa或II化合物及其药学上可接受的盐也可以作为无定形固体存在。如本文所使用的，无定形固体是固体中没有长程有序原子位置的固体。此定义同样适用于晶体大小为2纳米或更小时。添加剂，包括溶剂，可以用于产生本发明的无定形形式。本发明包含式Ia、IIa或II化合物及其药学上可接受的盐的所有无定形形式。

本文所记载的某些化合物含有一个或多个手性中心，或是另外能够以多个立体异构体的形式存在。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。本发明的式所示的化合物的单独的异构体，以及它们的任何完全或部分平衡的混合物，也包括在本发明的范围内。本发明也包括上述式所示化合物的单独的异构体与其异构体的混合物，在所述单独的异构体的异构体中有一个或多个手性中心是反向的。

术语“手性”意指分子，其具有镜像配偶体的不重叠性质。而术语“非手性”意指分子与它的镜像配偶体是可重叠的。

术语“立体异构体”意指具有相同的化学构成但原子或基团的空间排列不同的化合物。

“非对映异构体”意指具有2个或多个手性中心且其分子互不为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如，熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨分析方法例如电泳和色谱法下进行分离。

“对映异构体”意指互为不可重叠镜像的化合物的2个立体异构体。

本文所使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)，McGraw-Hill BookCompany，New York；以及Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistryof Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，New York。很多的有机化合物是以光学活性的形式存在的，即，它们具有使平面偏振光的平面偏转的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示该分子针对其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于命名化合物旋转平面偏振光的符号，(-)或1意指该化合物是左旋的。前缀有(+)或d的化合物是右旋的。就给定化学结构而言，它们的立体异构体是相同的，除了它们是互为镜像之外。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，且这类异构体的混合物经常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50的混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可以在化学反应或过程中没有立体选择性或立体专一性的时候存在。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”意指二种对映异构体的无光学活性的等摩尔混合物。

本发明包括本文所记载的化合物的盐或溶剂化物，包括它们的组合，例如盐的溶剂化物。本发明的化合物可以溶剂化的形式，例如水合形式，以及非溶剂化形式存在，本发明包括所有的这类形式。

一般而言，但是非绝对的，本发明的盐是药学上可接受的盐。涵盖于术语“药学上可接受的盐”的盐意指本发明的化合物的无毒性盐类。

适合的药学上可接受的盐的实例包括无机酸加成盐，例如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机的酸加成盐，例如乙酸盐、半乳糖二酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、以及抗坏血酸盐；与酸性氨基酸所形成的盐，例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；碱金属盐例如钠盐和钾盐；碱土金属盐例如镁盐和钙盐；铵盐；有机碱盐例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐和N,N'-二苄基乙二胺盐；以及与碱性氨基酸形成的盐例如赖氨酸盐和精氨酸盐。在某些情况下，盐可以是水合物或乙醇溶剂化物。

保护基团

在本发明的上下文中，保护基团包括前药部分和化学保护基团。

保护基团是可以获得的，通常已知和使用的，而且可任选地用于预防合成方法过程，即制备本发明化合物的途径或方法中，被保护基团所进行的副反应。决定要保护哪种基团，何时保护和化学保护基团“PG”的性质将依赖于要保护防止发生的反应化学性质(例如，酸性、碱性、氧化、还原或其它条件)和所需的合成方向。如果化合物被多个PG所取代，则这些PG基团不需要且通常是不同的。一般而言，PG将用于保护官能团例如羧基、羟基、巯基（thio）或氨基且因此可预防副反应或促进合成的效率。进行去保护反应以生产游离的、去保护基团的顺序是依赖于合成的预定方向和将遭遇到的反应条件，并且可以技术人员所决定的任何顺序来进行。

可以对本发明化合物的各种官能团进行保护。例如，-OH基团(不论为羟基、羧酸、膦酸或其它官能团)的保护基团包括“形成醚-或酯-的基团”。形成醚-或酯-的基团能够在本文所列出的合成方案中用作化学保护基团。但是，本领域技术人员可以理解，某些羟基和巯基保护基团既不是形成醚-也不是形成酯-的基团，且是包括在酰胺内，其讨论于下文中。

非常大量的羟基保护基团和形成酰胺-的基团以及相应的化学裂解反应描述于Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1999，ISBN0-471-16019-9)(“Greene”)。也可以参见Kocienski，Philip J.；Protecting Groups(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，其是通过引用完整地并入本文。尤其是Chapter1，Protecting Groups：An Overview，pages1-20，Chapter2，HydroxylProtecting Groups，pages21-94，Chapter3，Diol Protecting Groups，pages95-117，Chapter4，Carboxyl Protecting Groups，pages118-154，Chapter5，Carbonyl Protecting Groups，pages155-184。关于羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸的保护基团和其它酸类的保护基团可参见Greene，如下文所列出的。这样的基团包括（通过举例而非限制）：酯类、酰胺、肼类等。

形成醚-和酯-的保护基团

形成酯-的基团包括：(1)形成膦酸酯-的基团，例如膦酸酰胺酯（phosphonamidate ester）类、硫代磷酸酯类、膦酸酯酯类，和膦酸二酰胺酯（phosphon-bis-amidate）类；(2)形成羧酸酯-的基团，和(3)形成硫酯（sulphur ester）-的基团，例如磺酸酯、硫酸酯和亚磺酸酯。

本发明化合物的代谢物

本文所记载的化合物的体内代谢产物也落入本发明的范围内。这种产物可以由主要因酶促过程导致的给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等所产生。因此，本发明包括了过程所产生的化合物，所述过程包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时期。这类产物通常是由下列方法所鉴定的：制备被标记的(例如，C¹⁴或H³)的本发明化合物，以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)经胃肠外给予动物（例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人类），给予充分的时间使代谢发生(通常为约30秒至30小时)和从尿液、血液或其它生物样本中分离出其转化产物。这些产物是容易地被分离的因为它们是被标记的(其他的物质是通过使用能够与残留于代谢物内的表位结合的抗体而分离出来的)。代谢物的结构通过常规的方式而测定，例如，通过MS或NMR分析。一般而言，代谢物的分析是按照与本领域技术人员所熟知的常规药物代谢研究相同的方式而进行的。转化产物，只要它们不以其他方式在体内被发现，都适用于本发明化合物的治疗性给药的诊断分析，即使它们本身不具有抗感染活性。

式Ia或II或IIa的化合物

本发明化合物的各种属以及亚属的定义及取代基记载并示例于本文中。本领域技术人员可以理解，前文所记载的定义和取代基的任何组合物应该不会产生无法实施的物质或化合物。“无法实施的物质或化合物”意指违反相关的科学原理(例如，一个碳原子连接多于4个的共价键)的化合物结构或特别不稳定而无法分离和配制为药学上可接受的剂型的化合物。

药物配制剂

可以采用根据一般实践选择的常规载体和赋形剂配制本发明化合物。片剂含有赋形剂、润滑剂、填充剂、粘合剂等。含水配制剂制备成无菌的形式，在意欲通过口服之外的途径给药时，通常是等渗的。所有配制剂将任选地含有赋形剂，例如Handbook of PharmaceuticalExcipients(1986)中所列出的那些，以其整体作为参考引入本文。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂，螯合剂例如EDTA、碳水化合物例如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。配制剂的pH在从约3至约11的范围内，但是通常为约7至10。

尽管活性成分可以单独给药，但是可以更优选使它们为药物配制剂的形式。本发明的配制剂，供给兽医用和人类使用，含有至少一种活性成分，与一种或多种可接受的载体和任选的其它治疗成分。该载体必须是“可接受的”，其意指与配制剂中的其它成分相容且对于其接受者是生理上无害的。

配制剂包括那些适合于上述施用途径的配制剂。该配制剂可以方便制备成单位剂量形式且可以是通过任何的制药学领域众所周知的方法而制备的。技术和配制剂通常可见于Remington's PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.)，以其整体作为参考并入本文。这类方法包括将活性成分与载体结合在一起的步骤，载体构成一种或多种辅助成分。一般而言该配制剂是通过将活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或两者均匀且密切地结合在一起，然后，根据需要，将产物成型而制备得到。

适用于口服给药的本发明的配制剂可以是离散的单位例如胶囊、扁胶囊或片剂，其各自含有既定数量的活性成分；粉剂或颗粒剂；水性或非水性液体内的溶液或悬浮液；或者水包油型液体乳液或油包水型液体乳液。该活性成分也可以作为推注剂、煎膏剂或糊剂给药。

片剂通过任选地与一种或多种附加成分一起压缩或模压而制备。压缩片剂可以如下被制备，通过在适合的机器中，对任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合在一起的呈自由流动形式（例如粉末或颗粒）的活性成分，进行压缩。模压片剂可以被制备，该制备通过在适合的机器中，对经惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分进行模压。片剂可以任选被包衣或刻痕，且可以任选予以调配以提供活性成分的缓释或控释。

在用于眼部或其它外部组织（例如，嘴和皮肤）时，该配制剂优选以含有一定量的活性成分的局部软膏剂或乳膏剂使用，所述量例如，0.075至20%w/w(包括在0.1%至20%的范围内以0.1%w/w为增量的活性成分，如0.6%w/w、0.7%w/w等)，优选为0.2至15%w/w和最优选为0.5至10%w/w。当调配为软膏剂时，活性成分可以与石蜡或水溶性软膏剂基质一起使用。另外，活性成分也可以与水包油的乳膏剂基质调配成乳膏剂。

如果需要，乳膏基质的水相可包括，例如，至少30%w/w的多羟基醇，即具有2个或多个羟基的醇例如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露糖醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)和其混合物。局部配制剂可适合地包括可增强活性成分透过皮肤或其它感染区域的吸收或渗透的化合物。这类皮肤渗透增强剂的实例包括二甲亚砜和相关的类似物。

本发明乳剂的油相可以从已知成分按照已知的方式而构成。虽然该相可以仅含有乳化剂(或被称为利泄剂)，它适于包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选的，亲水性乳化剂是与作为稳定剂的亲脂性乳化剂一起被包含的。也优选同时包括油和脂肪。在有或没有稳定剂的情况下，所述的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡，且该蜡与该油和脂肪一起构成软化乳膏基质，其形成乳膏剂的油性分散相。

适用于本发明配制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括

60、

80、十六醇十八醇混合物、苯甲醇、肉豆蔻醇，单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。

适合于配制剂的油或脂肪的选择是基于所期望实现的美容性质。乳膏剂应优选是不油腻的、不染色的和可洗掉的产品，具有适当的稠度，以避免从管或其它容器中泄露。可使用直链或支链、单或二元烷基酯类例如二-异己二酸酯、异十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸基酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链酯类的混合物（被称为Crodamol CAP），后三者为优选的酯类。根据所要求的性质，这些可以单独使用或组合应用。另外，可以使用例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油的高熔点的脂类。

根据本发明的药物配制剂含有一种或多种本发明的化合物与一种或多种可药用的载体或赋形剂和任选地含有其它治疗剂。含有活性成分的药学上的配制剂可以是适于意欲给药方法的任何形式。当用于口服应用时，例如片剂、锭剂、糖锭、水性或油混悬剂、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂是可以制备的。预定用于口服的组合物可以根据本领域已知的制备药物组合物的任何方法而制备，且这类组合物可以含有一种或多种试剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供可口的配制剂。含有与无毒性可药用赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的，其中的赋形剂是适合用于制备片剂的。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖单水合物、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未经包衣的或通过包括微囊化的现有技术被包衣，以延缓在胃肠道内的分解和吸收，因此可在一段较长的时间内提供持续的作用。例如，时间延迟物质（例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯）可单独使用或与蜡合用。

用于口服的配制剂也可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂（例如磷酸钙或白陶土）混合，或是软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油介质（例如花生油、液体石蜡或橄榄油）混合。

本发明的水性混悬剂含有活性物质与适合用于制备水性混悬剂的赋形剂的混合物。这类赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯胶，以及分散或润湿剂例如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七碳乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。该水性悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

油性混悬剂可以通过活性成分悬浮在植物油（例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油）或例如液体石蜡的矿油中而配制。口服混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂，例如本文所提及的，和矫味剂，以提供美味的口服制剂。这些组合物可以通过添加例如抗坏血酸的抗氧化剂而防腐。

适用于添加水而制备水性悬浮液的本发明的可分散粉剂和颗粒剂，提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂，和一种或多种防腐剂混合在一起的活性成分。适当的分散剂或润湿剂以及悬浮剂通过前文所述的那些被举例说明。也可以有其它的赋形剂存在，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

本发明的药物组合物也可以是水包油型乳剂形式。该油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，矿物油，例如液体石蜡，或它们的混合物。适合的乳化剂包括天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，天然存在的磷脂酸酯，例如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯类或偏酯类，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及这些偏酯类与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。该乳剂也可以含有甜味剂和矫味剂。可以采用甜味剂，例如甘油、山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类配制剂也可以含有缓和剂（demulcent）、防腐剂、矫味剂或着色剂。

本发明的药物组合物可以是无菌可注射的制剂的形式，例如无菌的可注射的水性或油性悬浮液。此悬浮液可以根据已知的技术，使用本文已经提及的适当的分散剂或润湿剂以及悬浮剂而制备。该无菌的可注射的制剂也可以是无毒性的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂内的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁烷-二醇内的溶液，或是可制备成为冻干粉末。可接受的赋形剂和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌的非挥发油可以常规用作溶剂或悬浮介质。为达到此目的，可以使用任何温和的非挥发油类，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸（例如油酸）同样地可以用于制备注射剂。

可与载体物质组合以生产单一剂型的活性成分的量将变化，这取决于所治疗的宿主和具体的给药方式。例如，预定用于对人口服给药的定时释放的配制剂可以含有约1至1000mg的活性物质，其与适当且方便的数量的载体物质混合在一起，载体物质可以在总成份的约5至约95%(重量:重量)之间变动。该药物组合物可以被制备成提供容易测定的给药量。例如，预定用于静脉内输注的水溶液可以含有约3至500μg的活性成分/毫升的溶液，以使适合体积的输注速率为约30mL/hr。

适合于眼部给药的配制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解于或悬浮于适合的载体中，特别是用于活性成分的水溶液。活性成分优选以0.5至20%w/w，有利地是0.5至10%w/w，特别是约1.5%w/w的浓度，出现在这类配制剂中。

适合于嘴内局部给药的配制剂包括锭剂，其包含在矫味基质（通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶）内的活性成分；软锭剂，其包含在惰性基质（例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶）内的活性成分；以及漱口剂，其包含在适当的液体载体内的活性成分。

用于直肠给药的配制剂可以是包含适合基质的栓剂，所述基质包括例如可可脂或水杨酸酯。

适用于肺内或鼻给药的配制剂具有的粒径是，例如在0.1至500μm范围内的(包括在0.1和500μm范围内的增加幅度为，例如0.5μm、1μm、30μm、35μm等的粒径)，其是由通过鼻道的快速吸入而给药或是由通过嘴吸入而给药，以达到肺泡囊。适当的配制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适用于气溶胶或干燥粉末给药的配制剂可以根据常规方法而制备且可以与其它治疗剂一起递送，例如本文所记载的迄今已用于治疗或预防感染的化合物。

适用于阴道给药的配制剂可以是阴道栓剂、棉塞（tampon）、乳膏剂、凝胶剂、药糊、泡沫或喷雾制剂，其除了活性成分之外，还含有本领域已知的适当的载体。

适用于肠胃外给药的配制剂包括水性和非水性的无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使该配制剂与预定的接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性的无菌混悬剂，其可以包括悬浮剂和增稠剂。

该配制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器内，例如密封的安瓿和小瓶，且可储存于冷冻-干燥（冻干）条件下，而仅需要在临用前立即添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和混悬剂可以由前文所述的无菌粉剂、颗粒剂和片剂而制备得到。优选的单位剂量配制剂是含有每日剂量或单位每日亚-剂量，如本文上述描述的，或它们的适当的部分（fraction）的活性成分的配制剂。

应该理解到，除了前文特别提及的成分之外，本发明的配制剂可包括本领域中与所讨论配制剂类型相关的其它常规试剂，例如适用于口服给药的配制剂可以包括矫味剂。

本发明的化合物也可以通过调配以提供活性成分的控释，以使给药较不频繁或改善活性成分的药物动力学或毒性状况。因此，本发明也提供包含一种或多种经调配成缓释或控释的本发明化合物的组合物。

活性成分的有效剂量至少取决于所治疗的病况的性质、毒性、化合物是否用于预防(较低剂量)或是抵抗活性疾病或病况、递送的方法和药物配制剂，且是由临床医师使用常规剂量的逐步增加研究来决定的。有效剂量预期可以是约0.0001至约10mg/kg体重/天；典型地为从约0.001至约1mg/kg体重/天，更典型地是从约0.01至约1mg/kg体重/天，甚至更典型地是从约0.05至约0.5mg/kg体重/天。例如，就体重约70kg的成人而言，每日的候选剂量是在约0.05mg至约100mg的范围内，或是在约0.1mg和约25mg之间，或是在约0.4mg和约4mg之间，且可以形成单一或多重剂量的形式。

在又另一个实施方案中，本发明公开了药物组合物，其包含式I或II化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

给药途径

一个或多个本发明的化合物(在本文中被称为活性成分)可以由任何适用于所治疗病况的途径而给药。适合的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜内)等。可以理解的是优选的途径可随着，例如接受者的状况的不同而变化。本发明化合物的优点在于它们是口服生物可用的并且可以是经口服给药的。

组合疗法

在一个实施方案中，本发明的化合物是与其它的活性治疗成分或药剂组合使用的。

在一个实施方案中，可选用式Ia、II或IIa的化合物与其它活性治疗剂的组合以治疗患有病毒感染，例如，HBV、HCV或HIV感染的患者。

可用的HBV活性治疗剂包括逆转录酶抑制剂，例如拉米夫定阿德福韦

替诺福韦替比夫定

恩替卡韦和克来夫定

其它适用的活性治疗剂包括免疫调节剂，例如干扰素α-2b

聚乙二醇化的干扰素α-2a

干扰素α-2a

干扰素αN1、泼尼松、氢化泼尼松（predinisolone）、胸腺法新

视黄酸受体激动剂、4-甲基伞形酮（umbelliferone）、阿拉氟韦

美他卡韦

白蛋白-干扰素α

TLRs激动剂(例如，TLR-7激动剂)，和细胞因子。

关于HCV的治疗，其它活性治疗成分或药剂是干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝药（hepatoprotectant）、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCVNS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药物动力学增强剂和其它用于治疗HCV的药物或它们的混合物。

化合物的组合的选择通常是基于被治疗的病况、各成分的交叉反应性和该组合的药物性质。例如，当治疗感染(例如，HCV)时，本发明的组分与其它活性药剂(例如本文中所记载的那些)组合。

适合的活性药剂或成分，其可以与式I或II的化合物或它们的盐组合，可以包括一个或多个选自下列群组的化合物：

(1)干扰素，其选自：聚乙二醇rIFN-α2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化的rIFN-α2a(哌罗欣)、rIFN-α2b(甘乐能)、rIFN-α2a(罗荛愫)、干扰素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、Subalin)、（重组）复合α干扰素(干复津)，干扰素α-n1(惠福仁)、干扰素α-n3(Alferon)、干扰素-β(干复津（Avonex），DL-8234)、干扰素-ω(omega DUROS，Biomed510)、艾伯干扰素（albinterferon）α-2b(Albuferon)、IFNα-2b XL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化的干扰素α-2b(AVI-005)、PEG-干复津、聚乙二醇干扰素λ-1(聚乙二醇化的IL-29)、belerofon和其混合物；

(2)利巴韦林及其类似物，选自：利巴韦林(Rebetol、Copegus)、他立韦林(Viramidine)，和其混合物；

(3)HCV NS3蛋白酶抑制剂，选自：波普瑞韦(SCH-503034、SCH-7)、替拉瑞韦(VX-950)、TMC435350、BI-1335、BI-1230、MK-7009、VBY-376、VX-500、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、ITMN-191和其混合物；

(4)α-葡萄糖苷酶1抑制剂，选自：西戈斯韦(MX-3253)、米格列醇、UT-231B和其混合物；

(5)保肝药，选自：IDN-6556、ME-3738、LB-84451、水飞蓟宾、MitoQ和其混合物；

(6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂，选自：R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、BCX-4678、伐洛他滨(NM-283)、MK-0608和其混合物；

(7)HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂，选自：PF-868554、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(奈司布韦)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、GS-9190和其混合物；

(8)HCV NS5A抑制剂，选自：AZD-2836(A-831)、A-689和其混合物；

(9)TLR-7激动剂，选自：ANA-975、SM-360320和其混合物；

(10)亲环蛋白抑制剂，选自：DEBIO-025、SCY-635、NIM811和其混合物；

(11)HCV IRES抑制剂，选自：MCI-067，

(12)药物动力学增强剂，选自：BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、罗红霉素，和其混合物；和

(13)其它用于治疗HCV的药剂，选自：胸腺肽α1(日达仙)、硝唑尼特(Alinea、NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、BMS-650032、BMS-791325、巴维昔单抗、MDX-1106(ONO-4538)、奥谷法奈、VX-497(美泊地布)和其混合物。

此外，本发明的化合物可以与其它治疗剂组合而用于治疗或预防AIDS和/或出现在AIDS人类受试者中的一种或多种其它疾病(例如，细菌和/或真菌感染，其它病毒感染例如乙型肝炎或丙型肝炎，或癌症例如卡波西氏肉瘤)。该其它的治疗剂可以与本发明的一种或多种盐共配制(例如，共配制为片剂)。

这类其它的治疗剂实例包括可有效治疗或预防病毒、寄生虫或细菌感染或相关病况，或用于治疗肿瘤或相关的病况的药剂，包括3'-叠氮基-3'-脱氧腺苷(齐多夫定、AZT)、2'-脱氧-3'-硫代胞苷(3TC)、2',3'-二脱氧-2',3'-二脱氢腺苷(D4A)、2',3'-二脱氧-2',3'-二脱氢胸苷(D4T)、卡波韦(碳环2',3'-二脱氧-2',3'-二脱氢鸟苷)、3'-叠氮基-2',3'-二脱氧尿苷、5-氟腺苷、(E)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷(BVDU)、2-氯脱氧腺苷、2-脱氧考福霉素、5-氟尿嘧啶、5-氟尿苷、5-氟-2'-脱氧尿苷、5-三氟甲基-2'-脱氧尿苷、6-氮杂尿苷、5-氟乳清酸、甲氨蝶呤、三乙酰基尿苷、1-(2'-脱氧-2'-氟-1-β-阿拉伯糖基（arabinosyl）)-5-碘胞苷(FIAC)、四氢-咪唑并(4,5,1-jk)-(1,4)-苯并二氮杂-2(1H)-硫酮(TIBO)、2'-去甲-环GMP、6-甲氧基嘌呤阿拉伯糖苷(ara-M)、6-甲氧基嘌呤阿拉伯糖苷2'-O-戊酸盐；阿糖胞苷(ara-C)、2',3'-二脱氧核苷类例如2',3'-二脱氧胞苷(ddC)、2',3'-二脱氧腺苷(ddA)和2',3'-二脱氧肌苷(ddI)；非环状核苷类例如阿昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、HPMPC、PMEA、PMEG、PMPA、PMPDAP、FPMPA、HPMPA、HPMPDAP、(2R,5R)-9-四氢-5-(膦酰甲氧基)-2-呋喃基腺嘌呤、(2R,5R)-1-四氢-5-(膦酰甲氧基)-2-呋喃基胸腺嘧啶；其它抗病毒剂包括利巴韦林(腺嘌呤阿拉伯糖苷)、2-硫代-6-氮杂尿苷、杀结核菌素、金精三羧酸、3-去氮neoplanocin、neoplanocin、金刚乙烷（rimantidine）、adamantine和膦甲酸(膦酰甲酸三钠)；抗细菌剂包括杀细菌性氟喹诺酮类(环丙沙星、培氟沙星等)；氨基糖苷类杀细菌抗生素(链霉素、庆大霉素、阿米卡星等)；β-内酰胺酶抑制剂(头孢菌素、青霉素类等)；其它抗细菌剂包括四环素、异烟肼、利福平、头孢哌酮、克拉霉素（claithromycin）和阿奇霉素，抗寄生虫药或抗真菌药包括喷他眯(1,5-双(4'-氨基苯氧基)戊烷)、9-脱氮-肌苷、磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、喹匹拉明、奎宁、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、两性霉素B、5-氟胞嘧啶、克霉唑、十六烷磷酸胆碱和制霉菌素；肾排泄抑制剂例如丙磺舒（probenicid）；核苷转运抑制剂例如双嘧达莫、地拉

和硝苄基硫肌苷，免疫调节剂例如FK506、环孢素A、胸腺肽α-1；细胞因子包括TNF和TGF-β；干扰素包括IFN-α，IFN-β，和IFN-γ；白介素，包括各种白介素、巨噬细胞/粒细胞集落刺激因子、包括GM-CSF、G-CSF、M-CSF、细胞因子拮抗剂、包括抗TNF抗体、抗白介素抗体、可溶性白介素受体、蛋白激酶C抑制剂等。

适合的活性治疗剂或组分的实例，其可以与本发明化合物组合和具有抗HIV活性，包括1)HIV蛋白酶抑制剂，例如，氨普那韦、阿扎那韦、呋山那韦、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、洛匹那韦+利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦、布瑞那韦、达芦那韦、TMC-126、TMC-114、莫折那韦(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、AG1859、DG35、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684和GW640385X、DG17、PPL-100，2)HIV逆转录酶非核苷类抑制剂，例如，卡普韦林、乙米韦林、地拉韦定、依法韦仑、奈韦拉平、(+)胡桐素（calanolide）A、依曲韦林、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150和TMC-120、TMC-278(利匹韦林)、依法韦仑、BILR355BS、VRX840773、UK-453,061、RDEA806，3)HIV逆转录酶核苷类抑制剂，例如，齐多夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、拉米夫定、阿巴卡韦、氨多索韦、艾夫他滨、阿洛夫定、MIV-210、racivir(-FTC)、D-d4FC、恩曲他滨、叠氮膦（phosphazide）、福齐夫定替酯、磷夫定酯、阿立他滨（apricitibine）(AVX754)、氨多索韦、KP-1461、阿巴卡韦+拉米夫定、阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定、齐多夫定+拉米夫定，4)HIV逆转录酶核苷酸抑制剂，例如，替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨、富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+依法韦仑和阿德福韦，5)HIV整合酶抑制剂，例如，姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡酰奎宁酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂（tyrphostin）、酪氨酸磷酸化抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、S-1360、磷酸酯化核苷(zintevir)(AR-177)、L-870812和L-870810、MK-0518(拉替拉韦)、BMS-707035、MK-2048、BA-011、BMS-538158、GSK364735C，6)gp41抑制剂，例如，恩夫韦肽、西夫韦肽、FB006M、TRI-1144、SPC3、DES6、Locus gp41、CovX和REP9，7)CXCR4抑制剂，例如，AMD-070，8)进入抑制剂，例如，SP01A、TNX-355，9)gp120抑制剂，例如，BMS-488043和BlockAide/CR，10)G6PD和NADH-氧化酶抑制剂，例如，immunitin，10)CCR5抑制剂，例如，阿拉韦罗、维立韦罗、INCB9471、PRO-140、INCB15050、PF-232798、CCR5mAb004和马拉韦罗，11)干扰素，例如，聚乙二醇化的rIFN-α2b、聚乙二醇化的rIFN-α2a、rIFN-α2b、IFNα-2b XL、rIFN-α2a、复合型IFNα、干复津、利比、locteron、AVI-005、PEG-干复津、聚乙二醇化的IFN-β、口服干扰素α、福龙（feron）、瑞福龙（reaferon）、intermax α、r-IFN-β、干复津+干扰素γ-1b、IFN-ω+DUROS（IFN-omega with DUROS）和albuferon，12)利巴韦林类似物，例如，rebetol、copegus、levovirin、VX-497和viramidine(他立韦林)，13)NS5a抑制剂，例如，A-831和A-689，14)NS5b聚合酶抑制剂，例如，NM-283、伐洛他滨、R1626、PSI-6130(R1656)、HIV-796、BILB1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433和XTL-2125，15)NS3蛋白酶抑制剂，例如，SCH-503034(SCH-7)、VX-950(替拉瑞韦)、ITMN-191和BILN-2065，16)α-葡萄糖苷酶1抑制剂，例如，MX-3253(西戈斯韦)和UT-231B，17)保肝药，例如，IDN-6556、ME3738、MitoQ和LB-84451，18)HIV的非核苷抑制剂，例如，苯并咪唑衍生物、苯并-1,2,4-噻二嗪衍生物和苯丙氨酸衍生物，19)其它用于治疗HIV的药物，例如，日达仙、硝唑尼特(alinea)、BIVN-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、巴维昔单抗、奥谷法奈、PYN-17、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975(艾沙托立宾)、XTL-6865、ANA971、NOV-205、tarvacin、EHC-18和NIM811，19)药物动力学增强剂，例如，BAS-100和SPI452，20)RNAse H抑制剂，例如，ODN-93和ODN-112，21)其它抗HIV药剂，例如，VGV-1、PA-457(贝韦立马)、聚肌胞、HRG214、cytolin、polymun、VGX-410、KD247、AMZ0026、CYT99007、A-221HIV、BAY50-4798、MDX010(iplimumab)、PBS119、ALG889和PA-1050040。

再次通过举例，下列的清单公开了示例性的HIV抗病毒剂，连同它们相应的U.S.专利号，其并入本文作为参考，关于与本发明化合物组合的抗病毒剂的制备。

示例性HIV抗病毒剂和专利号

赛进（Ziagen）(硫酸阿巴卡韦，US5,034,394)

Epzicom(硫酸阿巴卡韦/拉米夫定，US5,034,394)

贺维力（Hepsera）(阿德福韦二吡呋酯，US4,724,233)

Agenerase(氨普那韦，US5,646,180)

Reyataz(硫酸阿扎那韦，US5,849,911)

Rescriptor(甲磺酸地拉韦啶，US5,563,142)

Hivid(二脱氧胞苷；扎西他滨，US5,028,595)

Videx(二脱氧肌苷；去羟肌苷，US4,861,759)

Sustiva(依法韦仑，US5,519,021)

Emtriva(恩曲他滨，US6,642,245)

Lexiva(呋山那韦钙，US6,436,989)

Virudin；Triapten；Foscavir(膦甲酸钠，US6,476,009)

佳息患（Crixivan）(硫酸茚地那韦，US5,413,999)

益平维（Epivir）(拉米夫定，US5,047,407)

双汰芝（Combivir）(拉米夫定/齐多夫定，US4,724,232)

Aluviran(洛匹那韦)

Kaletra(洛匹那韦/利托那韦，US5,541,206)

泛罗赛（Viracept）(甲磺酸奈非那韦，US5,484,926)

维乐命（Viramune）(奈韦拉平，US5,366,972)

诺韦（Norvir）(利托那韦，US5,541,206)

Invirase:复得维（Fortovase）(甲磺酸沙奎那韦，US5,196,438)

赛瑞特（Zerit）(司他夫定，US4,978,655)

Truvada(富马酸替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨，US5,210,085)

Aptivus(替拉那韦)

立妥威（Retrovir）(齐多夫定；叠氮基胸苷，US4,724,232)

当病症是癌症时，构思了至少一种其它抗癌疗法的组合。具体的说，在抗癌治疗中，与其它抗肿瘤药物(包括化疗药物、激素类药物或抗体类药物)的组合，以及与外科治疗和放射治疗的组合是在构思中的。因此根据本发明的组合疗法包括给予至少一种式(I)化合物或其盐或溶剂化物，以及使用至少一种其它癌症治疗方法。优选的是，根据本发明的组合疗法包括给予至少一种式(I)化合物或其盐或溶剂化物，以及给予至少一种其它药学活性剂，优选的是抗肿瘤药物。式(I)化合物和其它药学活性剂可以是共同给予或分别给予，当分别给予时可以任何顺序和由任何方便的途径，同时或先后(包括根据治疗方案而在不同天给药)进行给予。选择式(II)化合物和其它药学活性剂的用量和相对给药时间，以获得所期望的组合治疗效果。

在一个实施方案中，其他抗癌治疗是至少一种额外的抗肿瘤药物。任何抗肿瘤药物，其对所治疗的易受影响的肿瘤具有活性，可用于组合。可应用的典型的抗肿瘤药物包括，但不限于，抗微管剂，例如双萜类和长春花生物碱类；铂配位复合物；烷化剂例如氮芥、氧氮磷环己烷类（oxazaphosphorines）、烷基磺酸酯类、亚硝基脲类和三氮烯类；抗生素药物例如蒽环类、放线菌素类和博来霉素类；拓扑异构酶II抑制剂例如表鬼臼毒素；抗代谢药例如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂例如喜树碱类；激素类和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡剂(proapoptotic agent))；以及细胞周期信号传递抑制剂。

抗微管剂或抗有丝分裂剂是时期专一性药物，对细胞周期中的M期或有丝分裂期的肿瘤细胞的微管具有活性。抗微管剂的实例包括，但不限于，双萜类和长春花生物碱类。

双萜类，其是衍生自天然来源，是时期专一性的抗癌药物，作用于细胞周期中的G₂/M期。人们相信，双萜类通过与微管的β-微管蛋白亚单位结合而稳定该蛋白质。然后该蛋白质的解装配看起来似乎被受到阻止的有丝分裂和后续的细胞死亡抑制。双萜类的实例包括，但不限于，紫杉醇及其类似物多西他赛。

紫杉醇，5β,20-环氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六-羟基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯；是从太平洋紫杉短叶红豆杉分离出的天然的双萜产物，且是可商业获得的（作为可注射溶液

）。它是萜类的紫杉烷族的成员。在美国紫杉醇已经被批准临床用于治疗难治的卵巢癌(Markman等人，Yale Journal of Biology and Medicine，64:583，1991；McGuire等人，Ann.Intern，Med.，111:273，1989)和用于治疗乳癌(Holmes等人，J.Nat.Cancer Inst.，83:1797，1991.)它是具有潜力的用于治疗皮肤肿瘤(Einzig等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，20:46)和头颈癌(Forastire等人，Sem.Oncol.，20:56，1990)的候选物。该化合物也显示出治疗多囊性肾病(Woo等人，Nature，368:750.1994)、肺癌和疟疾的潜力。用紫杉醇治疗患者导致骨髓抑制(multiple cell lineages，Ignoff，RJ.等人，Cancer ChemotherapyPocket Guide_A1998)，其涉及持续给予超过阈值浓度(5OnM)(Kearns，CM.等人，Seminars in Oncology，3(6)p.16-23，1995)。

多西他赛，(2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸,N-te/f-丁基酯,13-5β-20-环氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮酯4-乙酸酯2-苯甲酸酯三水合物，作为可注射溶液

是可商业获得的。多西他赛被表明用于治疗乳癌。多西他赛是紫杉醇的半合成衍生物，参见（q.v.）其使用从欧洲紫杉醇的针叶中萃取出的天然前体，10-脱乙酰-浆果赤霉素（baccatin）III而制备获得的。

长春花生物碱类是衍生自长春花属植物的时期专一性抗肿瘤药物。长春花生物碱类，通过与微管蛋白特异性结合，作用于细胞周期中的M期(有丝分裂期)。因此，结合的微管蛋白分子无法聚合成微管。有丝分裂被认为停滞于中期，随后细胞死亡。长春花生物碱类实例包括，但不限于，长春碱、长春新碱和长春瑞滨。

长春碱、硫酸长春花碱作为可注射溶液

是可商业获得的。尽管，已显示它可能作为不同实体瘤的二线治疗疗效，它主要被显示用于治疗睾丸癌和各种淋巴癌包括霍奇金氏病；和淋巴细胞性以及组织细胞性淋巴瘤。骨髓抑制是长春碱的剂量限定的副作用。长春新碱、硫酸22-酮基长春花碱作为可注射溶液是可商业获得的。长春新碱具有治疗急性白血病的疗效且被发现也可以用于作为霍奇金氏及非霍奇金氏恶性淋巴瘤的治疗方案。脱发和神经性作用是长春新碱的最常见的副作用且骨髓抑制和胃肠黏膜炎效应较小程度地发生。

长春瑞滨，3',4'-二脱氢-4'-脱氧-C'-去甲长春花碱[R-(R^*,R^*)-2,3-二羟基丁二酸盐(1:2)(盐)]，作为酒石酸长春瑞滨可注射溶液

是可商业获得的，是半合成的长春花生物碱。长春瑞滨作为单一药物或与其它化疗药物（例如顺铂）组合，用于治疗的不同的实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳癌和激素难治性前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨的最常见的剂量限定副作用。

铂配位复合物是非时期专一性抗癌药物，其与DNA相互作用。铂复合物进入肿瘤细胞，进行水合反应，与DNA形成链内和链间的交联，对肿瘤造成负面的生物学效应。铂配位复合物的实例包括，但不限于，奥沙利铂、顺铂和卡铂。顺铂，顺式二氨二氯铂，作为可注射溶液

是可商业获得的。顺铂主要被显示用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期膀胱癌。卡铂，二氨[1,1-环丁烷-二羧酸(2-)-O,O']铂，作为可注射溶液

是可商业获得的。卡铂的主要疗效在于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。

烷化剂是非时期专一性抗癌药物和强的亲电子剂。一般而言，烷化剂，通过烷化反应，经DNA分子的亲核部分例如磷酸根、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基团，与DNA形成共价连接。这种烷化反应中断核苷酸功能，导致细胞死亡。烷化剂的实例包括，但不限于，氮芥例如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥；烷基磺酸酯例如白消安；亚硝基脲类例如卡莫司汀；和三氮烯类例如达卡巴嗪。环磷酰胺，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己烷2-氧化物单水合物，作为可注射溶液或片剂

是可商业获得的。环磷酰胺被显示作为单一药物或与其它化疗药物的组合，用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。美法仑，4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸，作为可注射溶液或片剂

是可商业获得的。美法仑被显示是多发性骨髓瘤和无法切除的卵巢上皮癌的姑息治疗。骨髓抑制是美法仑的最常见剂量限定副作用。苯丁酸氮芥，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，作为片剂

是可商业获得的。苯丁酸氮芥被显示是慢性淋巴白血病，和恶性淋巴瘤例如淋巴肉瘤、巨滤泡型淋巴瘤和霍奇金氏病的姑息治疗。白消安，1,4-丁二醇二甲磺酸酯，作为片剂

是可商业获得的。白消安被显示是慢性骨髓性白血病的姑息治疗。卡莫司汀，1,3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，是可商业获得的冻干物质的单瓶（single vial）卡莫司汀被显示是作为单一药物或与其它药物的组合，用于脑瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金氏病和非霍奇金氏淋巴瘤的姑息治疗。达卡巴嗪，5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺，作为单瓶材料

是可商业获得的。达卡巴嗪被显示是治疗转移性恶性黑色素瘤和与其它药剂组合用于霍奇金氏病的二线治疗。

抗生素抗肿瘤药物是非时期专一性的药物，其结合或插入DNA。一般而言，这类作用导致稳定的DNA复合物产生或链断裂，这中断了核苷酸的常规功能而导致细胞死亡。抗生素抗肿瘤药物的实例包括，但不限于，放线菌素类例如更生霉素，蒽环类例如柔红霉素和多柔比星；和博来霉素类。更生霉素，也被称为放线菌素D，作为可注射溶液

是可商业获得的。更生霉素被显示用于治疗维尔姆氏瘤和横纹肌肉瘤。柔红霉素、(8S-顺式)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-a-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12并四苯二酮盐酸化物，作为可注射脂质体

或作为可注射

的形式是可商业获得的。柔红霉素被显示用于治疗急性非淋巴性白血病和晚期HIV并发卡波西氏肉瘤中导致缓解。多柔比星，(8S,10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-a-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基,7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12并四苯二酮盐酸化物，作为可注射形式

或ADRIAMYCIN

是可商业获得的。多柔比星主要被显示用于治疗急性淋巴母细胞性白血病和急性骨髓母细胞性白血病，但是也是适用于治疗某些实体瘤和淋巴瘤的成分。博来霉素，一种轮枝链霉菌菌株中分离出的细胞毒性糖肽抗生素的混合物，作为BLENOXAN

是可商业获得的。博来霉素被显示作为单一药物或与其它药物的组合，用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌的姑息治疗。

拓扑异构酶II抑制剂包括，但不限于，表鬼臼毒素。表鬼臼毒素是衍生自曼陀罗植物的时期专一性抗肿瘤药物。表鬼臼毒素通常作用于细胞周期中的S和G₂期细胞，通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元络合物而造成DNA链断裂。该链断裂蓄积并且细胞随之死亡。表鬼臼毒素的实例包括，但不限于，依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷，4'-去甲表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，作为可注射溶液或胶囊

是可商业获得的，被通常称为VP-16。依托泊苷被显示是作为单一药物或与其它化疗剂的组合用于睾丸癌和非小细胞肺癌的治疗。替尼泊苷，4'-去甲表鬼臼毒素9[4,6-O-(R)-亚噻吩基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，作为可注射溶液

是可商业获得的和被通称为VM-26。替尼泊苷被显示是作为单一药物或与其它化疗剂的组合用于儿童的急性白血病的治疗。

抗代谢肿瘤药物是时期专一性的抗肿瘤药物，其作用于细胞周期的S期(DNA合成)，抑制DNA合成或抑制嘌呤或嘧啶碱合成且因此限制DNA合成。因此，S期无法继续进行和细胞随之死亡。抗代谢药抗肿瘤物的实例包括，但不限于，氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、硫醇嘌呤、硫鸟嘌呤和吉西他滨。5-氟尿嘧啶、5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，作为氟尿嘧啶是可商业获得的。5-氟尿嘧啶的给药导致胸苷酸合成的抑制且也并入RNA和DNA。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶被显示是作为单一药物或与其它化疗剂的组合用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。其它氟嘧啶类似物包括5-氟去氧尿苷(氟尿苷)和单磷酸5-氟去氧尿苷。

阿糖胞苷，4-氨基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮，作为

是可商业获得的和被通常称为Ara-C。人们相信，阿糖胞苷呈现出在S期的细胞周期的专一性，通过阿糖胞苷末端插入生长的DNA链而抑制DNA链伸长。阿糖胞苷被显示是作为单一药物或与其它化疗剂的组合用于治疗急性白血病。其它胞苷类似物包括5-氮杂胞苷和2',2'-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)。巯嘌呤，1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮单水合物，作为

是可商业获得的。巯嘌呤显示出在S期的细胞周期的专一性，通过目前还没有明确的机制而抑制DNA合成。巯嘌呤被显示是作为单一药物或与其它化疗剂的组合用于治疗急性白血病。适用的巯嘌呤类似物是硫唑嘌呤。硫鸟嘌呤，2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，作为

是可商业获得的。硫鸟嘌呤显示出在S期的细胞周期的专一性，通过目前还没有明确的机制而抑制DNA合成。硫鸟嘌呤被显示作为单一药物或与其它化疗剂的组合用于治疗急性白血病。其它嘌呤类似物包括喷司他丁、赤式羟基壬基腺嘌呤、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。吉西他滨，2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷一氢氯化物(β-异构体)，作为是可商业获得的。吉西他滨显示出在S期的细胞周期的专一性，阻断通过G1/S边界的细胞进展。吉西他滨被显示与顺铂组合治疗局部晚期的非小细胞肺癌和单独用于治疗局部晚期的胰腺癌。甲氨蝶呤，N-[4[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，作为甲氨蝶呤钠是可商业获得的。甲氨蝶呤显示出在S期的细胞周期的专一性，通过由嘌呤核苷酸和胸苷酸合成所需的二氢叶酸还原酶的抑制而抑制DNA合成、修复和/或复制。甲氨蝶呤被显示作为单一药物或与其它化疗药物组合治疗绒毛膜癌、脑膜白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。

喜树碱类，包括喜树碱和喜树碱衍生物是可获得的或在研发中的拓扑异构酶I抑制剂。喜树碱类细胞毒活性被认为是与其拓扑异构酶I抑制活性相关。喜树碱类的实例包括，但不限于伊立替康、托泊替康和下文所述的7-(4-甲基六氢吡嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种光学形式。伊立替康HCl，(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶并哌啶基)羰氧基]-1H-吡喃并[3',4',6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮盐酸化物，作为可注射溶液

是可商业所获得的。伊立替康是喜树碱的衍生物，连同其活性代谢物SN-38结合至拓扑异构酶I-DNA络合物上。人们认为产生细胞毒性的原因是，通过拓扑异构酶I:DNA:伊立替康或SN-38三元络合物与复制酶的相互作用造成无可修复的双链断裂。伊立替康显示用于治疗结肠或直肠的转移性癌症。盐酸托泊替康，(S)-10-[(二甲氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3',4',6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮单氢氯化物，作为可注射溶液HYCAMTI

是可商业获得的。托泊替康是喜树碱的衍生物，其结合至拓扑异构酶I-DNA络合物和预防单链断裂的再连接，所述断裂由拓扑异构酶I响应DNA分子的旋转应变所造成。托泊替康显示用于卵巢癌和小细胞肺癌的转移性癌的二线治疗。

激素类和激素类似物是用于治疗癌症的适用化合物，其中这些激素与癌的生长和/或不生长有关系。可用于治疗癌症的激素类和激素类似物的实例包括，但不限于，肾上腺皮质类固醇类例如泼尼松和泼尼松龙，其适用于治疗儿童恶性淋巴瘤和急性白血病；氨鲁米特和其它芳香酶抑制剂例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑（vorazole）和依西美坦适用于治疗肾上腺皮质癌和含有雌性激素受体的激素依赖性乳癌；黄体酮类（progestrins）例如乙酸甲地孕酮适用于治疗激素依赖性乳癌和子宫内膜癌；雌激素、雄激素和抗雄激素例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮和5a-还原酶例如非那雄胺和度他雄胺，适用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene，以及选择性雌性激素受体调节剂(SERMS)例如描述于美国专利号.U.S.No5,681,835，5,877,219和6,207,716中的那些，适用于治疗激素依赖性乳癌和其它易感癌；和促性腺激素释放激素(GnRH)和其类似物，其刺激促黄体生成激素(LH)和/或滤泡刺激激素(FSH)的释放，用于治疗前列腺癌，例如，LHRH激动剂和拮抗剂例如乙酸戈舍瑞林和亮丙瑞林（luprolide）。

信号转导途径抑制剂是这样抑制剂，其阻断或抑制引起细胞内变化的化学过程。如本文所使用的，此变化是细胞增生或分化。适用于本发明的信号转导抑制剂包括受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3结构域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3激酶、肌醇信号传递和Ras致癌基因的抑制剂。

若干种蛋白质酪氨酸激酶催化涉及细胞生长调控的各种蛋白质内特定酪氨酰基残基的磷酸化。这种蛋白质酪氨酸激酶可以广义分为受体或非受体激酶。

受体酪氨酸激酶是具有细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和酪氨酸激酶结构域的跨膜蛋白。受体酪氨酸激酶涉及细胞生长的调控和通常被称为生长因子受体。诸多这些激酶的不恰当的或未受控制的活化，即异常的激酶生长因子受体活性，例如由过度表现或突变所造成的，已显示导致不受控制的细胞生长。因此，这类激酶的异常活性已经与恶性组织生长相联系。因而，这类激酶的抑制剂可以提供癌症治疗方法。生长因子受体包括，例如，表皮生长因子受体(EGFr)、血小板衍生的生长因子受体(PDGFr)、erbB2、erbB4、ret、血管内皮生长因子受体(VEGFr)、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源区域(TIE-2)的酪氨酸激酶、胰岛素生长因子-I(IGFI)受体、巨噬细胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、肝配蛋白(eph)受体，以及RET原致癌基因。生长受体的若干抑制剂在研发中且包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。抑制生长因子受体功能的生长因子受体和药物记载于，例如，Kath，JohnC，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6)：803-818；Shawver等人DDT Vol2，No.2February1997；和Lofts，F.J.等人，“Growthfactor receptors as targets”，New Molecular Targets for CancerChemotherapy，ed.Workman，Paul和Kerr,David，CRC press1994，London。

酪氨酸激酶，其是非生长因子受体激酶，被称为非受体酪氨酸激酶。适用于本发明的非受体酪氨酸激酶，其是抗癌药物的靶点或潜在靶点，包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(黏着斑激酶)、布鲁顿氏（Brutons）酪氨酸激酶、以及Bcr-Abl。这种非受体激酶和抑制非受体酪氨酸激酶功能的药物记载于Sinh，S.和Corey，S.J.，(1999)Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research8(5)：465-80；和Bolen，J.B.，Brugge，J.S.，(1997)Annual review of Immunology.15：371-404。SH2/SH3结构域阻断剂是中断多种酶或衔接蛋白中SH2或SH3结构域结合性质的药物，所述多种酶或衔接蛋白包括，PI3-K p85亚基、Src族激酶、接头分子(She、Crk、Nek、Grb2)和Ras-GAP。SH2/SH3结构域作为抗癌药物的靶点记载于Smithgall，T.E.(1995)，Journalof Pharmacological and Toxicological Method.34(3)125-32。

丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂包括MAP激酶级联阻断剂，其包括Raf激酶(rafk)、促细胞分裂原或细胞外调节激酶(MEKs)、以及细胞外调节激酶(ERKs)的阻断剂；以及蛋白激酶C族成员阻断剂，其包括PKCs(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)、IkB激酶族(IKKa、IKKb)、PKB族激酶、akt激酶族成员和TGFβ受体激酶的阻断剂。这种丝氨酸/苏氨酸激酶和它们的抑制剂记载于Yamamoto，T.，Taya，S.Kaibuchi，K.，(1999)，Journal of Biochemistry，126(5)799-803；Brodt，P，Samani，A.，和Navab，R.(2000)，Biochemical Pharmacology，60，1101-1107；Massague，J.，Weis-Garcia，F.(1996)Cancer Surveys.27:41-64；Philip，P.A.，和Harris，A.L.(1995)，Cancer Treatmentand Research，78:3-27，Lackey，K.等人，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，(10)，2000，223-226；美国专利号.6,268,391；和Martinez-lacaci，L.等人，Int.J.Cancer(2000)，88(1)，44-52。

磷脂酰肌醇-3激酶族成员的抑制剂（包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻断剂）也适用于本发明。这种激酶讨论于Abraham，RT.(1996)，Current Opinion in Immunology，8(3)412-8；Canman，C.E.，Lim，D.S.(1998)，Oncogene17(25)3301-3308；Jackson，S.P.(1997)，International Journal of Biochemistry and Cell Biology，29(7):935-8；以及Zhong，H.等人，Cancer res，(2000)，60(6)，1541-1545。

也适用于本发明的是肌醇信号传递抑制剂例如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。这种信号抑制剂记载于Powis，G.和Kozikowski A.，(1994)New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed.，Paul Workman和David Kerr，CRC press1994，London。

另一组信号转导途径抑制剂是Ras致癌基因的抑制剂。这种抑制剂包括法尼基转移酶、忙牛儿基-忙牛儿基转移酶和CAAX蛋白酶以及反义寡核苷酸、核糖酶和免疫治疗的抑制剂。这种抑制剂已显示出在含有野生型突变ras的细胞中可阻断ras活化，因而作为抗增生剂。Ras致癌基因抑制讨论于Scharovsky，O.G.，Rozados，V.R.，Gervasoni，S.I.Matar，P.(2000)，Journal of Biomedical Science，7(4)292-8；Ashby，M.N.(1998)，Current Opinion in Lipidology.9(2)99-102；和BioChim.Biophys.Acta，(19899)1423(3):19-30。

如前文所提及的，受体激酶配体结合的抗体拮抗剂也可以用作信号转导抑制剂。这组信号转导途径抑制剂包括受体酪氨酸激酶的胞外配体结合结构域的人源化抗体的应用。例如Imclone C225EGFR特异性抗体(参见Green，M.C.等人，Monoclonal Antibody Therapy for SolidTumors，Cancer Treat.Rev.，(2000)，26(4)，269-286)；赫赛汀

erbB2抗体(参见Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancep erbB FamilyReceptor Tyrosine Kniases，Breast Cancer Res.，2000，2(3)，176-183)；和2CB VEGFR2特异性抗体(参见Brekken，R.A.等人，Selective Inhibition of VEGFR2Activity by a monoclonal Anti-VEGFantibody blocks tumor growth in mice，Cancer Res.(2000)60，5117-5124)。

包括非受体激酶血管生成抑制剂的抗血管生成药物也是适用的。抗血管生成药物例如抑制血管内皮生长因子的效应的那些药物(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗[Avastin^TM]，和由其它机制起所用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂、内皮抑素及血管抑制素)。

用于免疫治疗方案的药物也可以用于采用式(I)化合物的组合。免疫治疗方法包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性（immunogenecity）的离体和体内方法，例如以细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子进行转染，降低T-细胞无反应性的方法，使用经转染的免疫细胞（例如经细胞因子转染的树突细胞）的方法，使用经细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗遗传型抗体的方法。

用于促细胞凋亡治疗方案的药物(例如，bcl-2反义寡核苷酸)也可以用于本发明的组合。

细胞周期信号抑制剂抑制涉及细胞周期的控制的分子。有一族蛋白激酶被称为依赖于细胞周期蛋白的激酶(CDKs)且它们与一族称为细胞周期蛋白的蛋白质相互作用而控制了真核细胞周期的发展。不同细胞周期蛋白/CDK复合物的配位活化和失活是细胞周期的正常发展所必须的。若干种细胞周期信号抑制剂正在研发中。例如，依赖细胞周期蛋白的激酶的实例，包括CDK2、CDK4和CDK6和它们的抑制剂记载于，例如，Rosania等人，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2):215-230。

就治疗或预防肺部障碍而言，潜在的用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎（COPD）、支气管炎等和因此可用作额外的治疗药物的抗胆碱能药包括毒蕈碱受体(特别是M3亚型)的拮抗剂，其已经在人体显示出控制COPD的胆碱能张力的治疗功效(Witek，1999)；1-{4-羟基-1-[3,3,3-三-(4-氟-苯基)-丙酰基]-吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；3-[3-(2-二乙氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-8-异丙基-8-甲基-8-氮阳离子(azonia)-双环[3.2.1]辛烷(异丙托铵-N,N-二乙基甘氨酸盐)；1-环己基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯(索利那新)；2-羟甲基-4-甲基亚磺酰基-2-苯基-丁酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯)；2-{1-[2-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-2,2-二苯基-乙酰胺(达非那新)；4-氮杂环庚-1-基-2,2-二苯基-丁酰胺(Buzepide)；7-[3-(2-二乙氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环[3.3.1.02,4]壬烷(氧托品-N,N-二乙基甘氨酸盐)；7-[2-(2-二乙氨基-乙酰氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环[3.3.1.02,4]壬烷(Tiotropium-N,N-二乙基甘氨酸盐)；二甲氨基-乙酸2-(3-二异丙氨基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯基酯(托特罗定-N,N-二甲基甘氨酸盐)；3-[4，4-双(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷

1-[1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基]-4,4-双(4-氟-苯基)-咪唑烷-2-酮；1-环辛基-3-(3-甲氧基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙氨基-乙酰氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮阳离子-二环[2.2.2]辛烷(Aclidinium-N,N-二乙基甘氨酸盐)；或(2-二乙氨基-乙酰氧基)-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯；用于治疗哮喘中的支气管收缩、COPD和支气管炎的β-2激动剂包括沙美特罗和沙丁胺醇；用于哮喘的抗炎症性信号转导调节剂。

关于肺部病况的哮喘，本领域技术人员理解哮喘是一种呼吸道的慢性炎症性疾病，由促炎症细胞，大多数为嗜酸性粒细胞和活化的T-淋巴细胞，浸润到支气管粘膜和粘膜下所造成的。由这些促炎症细胞导致的强力的化学介质（包括细胞因子）的分泌改变了粘膜通透性、粘液的生成和致使平滑肌收缩。所有这些因素导致呼吸道对多种多样的刺激性刺激物的反应性增加(Kaliner，1988)。靶向信号转导途径是用于治疗炎性疾病的具有吸引力的方法，由于相同的路径通常涉及若干细胞类型和调节多种协调炎性过程，因此调节剂有希望具有宽范围的有益效果。多重炎性信号活化了多种细胞表面受体，其激活有限数量的信号转导途径，它们大多数涉及激酶的级联。这些激酶转而可活化调控多个炎性基因的转录因子。应用“抗炎性信号转导调节剂”(在本文被称为AISTM)，如磷酸二酯酶抑制剂(例如PDE-4、PDE-5或PDE-7特异性)、转录因子抑制剂(例如通过IKK抑制而阻断NFκB)或激酶抑制剂(例如阻断P38MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)是切断发炎反应的合理方法，因为这些小分子靶向有限数量的共同细胞内路径-是抗炎性治疗性介入的关键点的那些信号转导途径(参见P.J.Barnes的综述，2006)。

另外的治疗剂包括：5-(2，4-二氟-苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(P38Map激酶抑制剂ARRY-797)；3-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(PDE-4抑制剂罗氟司特)；4-[2-(3-环戊基氧基-4-甲氧苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制剂CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲磺酰基)氨基]-1-二苯并呋喃甲酰胺(PDE-4抑制剂奥米司特)；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰胺(PDE-4抑制剂AWD12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-羧酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-酰胺(PDE-4抑制剂Sch351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制剂SB-203850)；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制剂RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-环己烷羧酸2-二乙氨基-乙基酯(西洛司特的2-二乙基-乙酯前药，PDE-4抑制剂)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼，EGFR抑制剂)；和4-(4-甲基-六氢吡嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼，EGFR抑制剂)。

此外，哮喘是一种呼吸道的慢性炎症性疾病，由促炎症细胞,大多数为嗜酸性粒细胞和活化的T-淋巴细胞(Poston，Am.Rev.Respir.Dis.，145(4Pt1)，918-921，1992；Walker,J.Allergy Clin.Immunol.，88(6)，935-42，1991)，浸润到支气管粘膜和粘膜下所造成。强力的化学介质，包括细胞因子，由这些促炎症细胞分泌，改变了粘膜通透性、粘液的生成和致使平滑肌收缩。所有这些因素导致呼吸道对多种范围广泛的刺激性刺激物的反应性增加(Kaliner，“Bronchialasthma，Immunologic diseases”E.M.Samter，Boston，Little，Brown和Company:117-118.1988)。

糖皮质激素类，其是在1950年首次被用于哮喘治疗(Carryer，Journal of Allergy，21，282-287，1950)，目前是此疾病的最有效的和持续有效的治疗，尽管它们的作用原理还没有被完全了解(Morris，J.Allergy Clin.Immunol.，75(1Pt)1-13，1985)。不幸的是，口服糖皮质激素治疗伴随着严重的不期望的副作用例如躯体肥胖、高血压、青光眼、葡萄糖不耐受、白内障形成的加速、骨矿物质丧失、以及心理效应，所有的这些副作用限制了它们作为长期治疗药物的应用(Goodman and Gilman，10th edition，2001)。全身性副作用的解决方法之一是将类固醇药物直接递送到发炎部位。吸入式皮质类固醇(ICS)已被研发用于减轻口服类固醇的严重副作用。虽然ICS在控制哮喘发炎中非常有效，它们也不能被精确地递送至肺部的最佳作用位置且在口和咽中产生不期望的副作用(念珠菌病、咽喉痛、发声困难)。吸入式β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药（例如福莫特罗或沙美特罗）与ICS’s的组合也可用于治疗支气管收缩和伴随哮喘和COPD的炎症(分别为

和

)。然而，这些组合物同时具有ICS’s和β2-肾上腺素受体激动剂的由系统吸收导致的副作用(心动过速、心室节律障碍、血钾过低)，主要因为这二种药物都没有递送至肺部的最佳作用位置。考虑到与ICS和β2-激动剂的有害副作用特性相关的所有难题和缺陷，将是高度地有利的是，提供共同的（mutual）类固醇-β2-激动剂前药以遮蔽类固醇和β2-激动剂的药理学性质直到这类前药到达肺部，由此缓和ICS的口咽副作用以及β2-激动剂的心血管副作用。在一个方面，这类共同的类固醇-β2-激动剂前药可以有效的递送至支气管内空间且通过肺部酶的作用转化为活性药物，而将治疗量的该二种药物都递送至炎症和支气管收缩的位置。用于组合疗法的抗炎性药物包括地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟米龙、醋酸氟米龙、氯替泼诺、依碳酸氯替泼诺、氢化可的松、泼尼松龙、氟氢可的松、曲安西龙、曲安奈德、倍他米松、二丙酸倍氯米松、甲泼尼龙、氟轻松、氟轻松丙酮化合物（fluocinolone acetonide）、氟尼缩松、氟可丁-21-丁酸酯、氟米松、新戊酸氟米松、布地奈德、丙酸卤倍他索、糠酸莫米松、丙醋氟替卡松、环索奈德；或其药学上可接受的盐。

对某些抗原的免疫应答可以通过已知为疫苗佐剂的免疫增强剂的应用而被增强。免疫佐剂的讨论可以被发现于“Current Status ofImmunological Adjuvants”，Ann.Rev.Immunol.，1986，4，pp.369-388和“Recent Advances in Vaccine Adjuvants and Delivery Systems”by D.T.O’Hagan和N.M.Valiante。US4,806,352；5,026,543；和5,026,546的公开内容描述了在专利文献中出现的各种疫苗佐剂。各个这些参考文献整体通过引用并入本文。

在本发明的一个实施方案中，提供了通过给予单独或与抗原和/或其它药物组合的式II化合物的给予疫苗的方法。在另一个实施方案中，对使用来自来源（例如合成肽、细菌性或病毒性抗原）的抗原表位的疫苗的免疫应答，通过与式II化合物的联合给药（co-administration）被增强。在另一个方案中，本发明提供免疫原性组合物，其包含一种或多种抗原和式II化合物，该化合物有效刺激对所述一种或多种抗原的细胞介导的应答。

在另一个实施方案中，式II化合物可以被用于制备增强对抗原的免疫应答的药物。其他实施方案提供式II化合物在制备用于免疫刺激的药物中的用途，和其中另一个试剂，例如抗原，用于同时、分开或依次的给药。

在另一个实施方案中，提供一种药物制剂，其包括(a)式II化合物和(b)抗原，其中(a)和(b)是混合的或分开的成分。这些方案用于同时、分开或依次的给药。当是分开的成分时，式II化合物可以通过肠内、口服、胃肠外、舌下、皮内、经吸入喷雾、直肠或局部以剂量单位制剂的形式给药，所述制剂包括常规无毒性的可药用载体、佐剂和所期望的介质。例如，适合的给药模式包括口服、皮下、透皮、经粘膜、离子导入、静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、皮下、直肠等。局部给药也可以包括透皮给药的应用，例如透皮贴剂或离子导入设备。本文所使用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或灌注技术，口服、局部、经鼻、直肠、经吸入或经注射。

在另一个实施方案中，式II化合物用作用于抗原产生的多克隆活化剂。更特别地，本发明涉及具有所期望的抗原特异性的单克隆抗体的制备方法，包括使通式的化合物与无限增殖化记忆B细胞接触。由此产生的单克隆抗体或其片段，可以被用于治疗疾病，用于预防疾病或用于诊断疾病。

包含式II化合物的本发明的疫苗或免疫原性组合物可以结合一种或多种免疫调剂而给药。具体而言，组合物可以包括另一种佐剂。用于本发明的佐剂包括，但不限于矿物，其包含成分例如钙或铝盐，例如AlK(SO₄)₂、Al(OH)₃、AlPO₄或其组合。其它佐剂包括油-乳液，特别是亚微米水包油型乳液，例如描述于WO90/14837、US6,299,884和US6,452,325之中的那些。其它佐剂包括皂苷配制剂，例如QS7、QS17、QS18、QS21、QH-A、QH-B和QH-C，参见US5,057,540和Barr等人，AdvancedDrug Delivery Reviews(1998)，32:247-271。其它佐剂包括病毒体和病毒样颗粒(VLPs)(Gluck等人，Vaccine(2002)20：B10-B16，US20090263470)；细菌或微生物衍生物、脂质A衍生物、免疫刺激寡核苷酸、ADP-核糖基化毒素和其解毒的衍生物、生物粘附剂（bioadhesives）和粘膜粘着剂、微粒、脂质体、聚磷腈（polyphasphazne）(PCPP)和其它小分子免疫增强剂。一种或多种上述命名的佐剂可以用于采用式II化合物的疫苗组合。

本发明也涉及本发明的免疫原性组合物的给药方法，其中免疫原性组合物包含，在一个实施方案中，本文所述的一种或多种佐剂和抗原与式II化合物的组合。在某些实施方案中，该免疫原性组合物以有效刺激免疫应答的量给予受试者。构成有效量的数量取决于，尤其是，所使用的具体的免疫原性组合物，给予的特定的佐剂化合物和其数量，欲被增强的免疫应答(体液或细胞介导的)，免疫系统的状态(例如，抑制的、妥协的、刺激的)，和所期望的治疗结果。因此广泛设定构成免疫原性组合物的有效量的数量是不可行的。但是，那些本领域普通技术人员，通过考虑到这类因素，可以容易地测定适当的数量。

本发明的免疫原性组合物可以用于制备疫苗。适合的疫苗包括，但不限于，分别或同时提升体液或细胞介导的免疫应答的任何物质。适合的疫苗可以包括活病毒和细菌抗原和灭活病毒的、肿瘤-衍生的、原生动物的、生物-衍生的、真菌的和细菌抗原、类毒素、毒素、多糖、蛋白质、糖蛋白、肽等。

式II化合物的组合物可以结合一种或更多种抗原而给药，用于本发明的治疗、预防或诊断方法。在该实施方案的另一个方面，这些组合物可以用于治疗或预防由病原体引起的感染。在该实施方案的另一个方面，这些组合物也可以与上述披露的佐剂组合。

用于本发明的抗原包括，但不限于，一种或多种抗原，其包括细菌抗原、病毒抗原、真菌抗原、性传播疾病(STD)的抗原、呼吸抗原、儿科疫苗抗原、适合用于年长者或免疫力减弱个体的抗原、适合用于青少年疫苗的抗原和肿瘤抗原。

在又另一个实施方案中，本发明公开了药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，与至少一种额外的活性药物，和药学上可接受的载体或赋形剂。在又另一个实施方案中，本发明提供了单位剂量形式的两种或多种治疗药物的组合药剂。因此，也可能将本发明的任何化合物与一种或多种呈单位剂量形式的其它活性剂组合在一起。

组合疗法可以同时或依次的方案给药。当依次给药时，该组合可以二次或多次给药的形式被给予。

本发明化合物与一种或多种其它活性剂的联合给药通常意指同时或依次给予本发明化合物和一种或多种其它活性剂，而使治疗有效量的本发明化合物与一种或多种其它活性剂都出现在患者体内。

联合给药包括在单位剂量的一种或多种其它活性剂给药之前或之后，给予单位剂量的本发明化合物，例如，在一种或多种其它活性剂给药的几秒内、几分钟内或几小时内，给予本发明的化合物。例如，可先给予单位剂量的本发明化合物，接着在数秒或数分钟内，给予单位剂量的一种或多种其它活性剂。可代替地，可以先给予单位剂量的一种或多种其它活性剂，接着在数秒或数分钟内，给予单位剂量的本发明化合物。在某些情况下，可能适于先给予单位剂量的本发明化合物，接着在数小时的期间(例如，1-12小时)之后，给予单位剂量的一种或多种其它活性剂。在其它的情况下，可能适于先给予单位剂量的一种或多种其它活性剂，然后，在数小时的期间(例如，1-12小时)之后，给予单位剂量的本发明化合物。

组合疗法可以提供“协同作用”和“协同作用效果”，即当活性成分共同使用时，所达到的效果大于分别使用这些化合物所得到的效果的总和。当活性成分：(1)以组合的配制剂的形式共同配制和同时给药或递送；(2)以分开的配制剂形式交替或平行递送；或者(3)采用某些其它治疗方案，可以获得协同作用效果。当以交替疗法而递送时，如果化合物被依次给予或递送，例如，以分开的片剂、丸剂或胶囊的形式，或通过在分开的注射器中不同的注射剂，可以获得协同作用效果。一般而言，在交替疗法期间，有效剂量的各活性成分依次，即连续给药，然而在组合疗法中，有效剂量的两种或多种活性成分是共同给予的。

治疗的方法

本文所使用的“激动剂”是指刺激其结合配偶体，通常为受体的物质。刺激定义于特定测定法的上下文中，或可以从本文所讨论的文献中显而易见，该讨论在本领域技术人员所了解的实质上类似的条件下，对被认为是特定结合配偶体的“激动剂”或“拮抗剂”的因子或物质进行比较。根据激动剂或部分激动剂与结合配偶体相互作用所诱发的且可以包括别构效应的特定效果或功能的增加，可以定义刺激。

本文所使用的“拮抗剂”是抑制其结合配偶体，通常为受体的物质。抑制定义于特定测定法的上下文中，或可以从本文所讨论的文献中显而易见，该讨论在本领域技术人员所了解的实质上类似的条件下，对被认为是特定结合配偶体的“激动剂”或“拮抗剂”的因子或物质进行比较。根据拮抗剂与结合配偶体相互作用所诱发且可以包括别构效应的特定效果或功能的降低，抑制可以被定义。

本文所使用的“部分激动剂”或“部分拮抗剂”是指分别对其结合配偶体提供分别是非完全或十足的激动或拮抗的刺激或抑制程度的物质。被认可的是，刺激，和因此，抑制是就被定义为激动剂、拮抗剂或部分激动剂的任何物质或物质类别从本质上被定义的。

本文所使用的“内源性活性”或“功效”涉及结合配偶体络合物的生物学效力的某些测量。关于受体药理学，内源性活性或功效应被定义的上下文取决于结合配偶体(例如，受体/配体)络合物的上下文和特定生物结果相关的活性的考虑。例如，在某些情况下，内源性活性可以依赖于所涉及的特定的第二信使系统而发生变化。至于这类上下文特定评价何处相关，和它们是如何与本发明的上下文相关，对本领域普通技术人员是显而易见的。

本文所使用的受体的调控包括受体的激动作用、部分激动作用、拮抗作用、部分拮抗作用或反向激动作用。

那些本领域技术人员可以理解，当治疗例如HCV、HBV或HIV的病毒感染时，这类治疗可以用多种方法予以表征和通过多种终点而测量。本发明的范围意欲包括所有的这类特征。

在一个实施方案中，该方法可以用于在人体中诱发，对抗病毒感染的多个表位的免疫应答。使用本领域技术人员已知的用于确定免疫应答是否已经发生的任何技术，可以评估对抗病毒感染的免疫应答的诱发。适当的检测本发明的免疫应答的方法包括，尤其是，检测受试者血清内病毒载量或抗原的减少，检测对于IFN-γ-分泌肽具有特异性的T细胞，和检测一种或多种肝酶的增加水平，例如丙氨酸转移酶(ALT)和天冬氨酸酯转移酶(AST)。在一个实施方案中，对于IFN-γ-分泌肽具有特异性的T细胞的检测是使用ELISPOT测定法完成的。另一个实施方案包括降低与HBV感染相关的病毒载量，包括由PCR试验所测量的降低。

在另一个方面中，本发明提供治疗乙型肝炎病毒感染或丙型肝炎病毒感染的方法，其中各种方法包括下列步骤：给予感染乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的人类受试者治疗有效量的式Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐。典型地，该人类受试者患有慢性乙型肝炎感染或慢性丙型肝炎感染，尽管受到HBV或HCV急性感染的人们的治疗在本发明的范围之内。

依照本发明的治疗方法通常会导致分别感染HBV或HCV的人类对HBV或HCV的免疫应答受到刺激，且因此导致受感染的人体内的HBV或HCV的病毒载量减少。免疫应答的实例包括抗体(例如，IgG抗体)的产生和/或调控免疫系统活性的细胞因子，例如干扰素的产生。该免疫系统应答可以是新诱发的应答，或可以是已存在的免疫应答的加强。详而言之，该免疫系统应答可为对抗一种或多种HBV或HCV抗原的血清转化现象。

病毒载量可以通过测量血液中所出现的HBV DNA或HCV DNA的量而测定。例如，使用Roche COBAS Amplicor Monitor PCR测定(2.0版本；定量的下限，300拷贝/mL[57IU/mL])和Quantiplex bDNA测定(定量的下限，0.7MEq/mL；Bayer Diagnostics，formerly ChironDiagnostics，Emeryville，CA)，可定量血清HBV DNA。使用这类本领域已知的技术例如酶联免疫测定法和酶联免疫吸附测定法，可以测量对抗特异性HBV或HCV抗原的抗体的数量(例如，乙型肝炎表面抗原(HBsAG))。例如，使用Abbott AxSYM微粒酶免疫测定系统(AbbottLaboratories，North Chicago，IL)，可以测量对抗特异性HBV或HCV抗原的抗体的数量。

式II化合物可以通过任何适用的途径和方法而给药，例如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)给药。式II的治疗有效量为从约0.00001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，例如从约0.0001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，或例如从约0.001mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或例如从约0.01mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或例如从约0.05mg/kg体重/天至约0.5mg/kg体重/天，或例如从约0.3μg至约30mg每天，或例如从约30μg至约300μg每天。

式II的剂量频率由患者个体的需求所决定的并且可以是，例如，每天1次或2次，或每天更多次。式II的给药持续至HBV或HCV感染治疗所需要的时间。例如，式II可给予受到HBV或HCV感染的人从20天至180天的时期或，例如，从20天至90天的时期或，例如，从30天至60天的时期。

给药可以是间歇性的，其中在若干天或更多天的期间内，患者接受式II的每日剂量，接着在若干天或更多天的期间，患者不接受式II的每日剂量。例如，患者可以每隔一天接受式II的剂量，或每周3次。再次举例，患者可以在1至14天的期间内每天接受式II的剂量，接着在7至21天的期间内患者未接受式II的剂量，接着在后继的期间(例如，从1至14天)该患者再次接受式II的每日剂量。根据治疗患者的临床上的需要，可重复给予式II接着不给予式II的交替期间。

如本文所更详细描述的，式II可以连同一种或多种其它治疗剂给予感染HBV或HCV的人。该其它治疗剂可以与式II同时，或是在给予式II之前或之后，给药至受到感染的人类。

在另一个方面，本发明提供用于改善与HBV感染或HCV感染相关的症状的方法，其中该方法包括给予受到乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染的人类受试者以治疗有效量的式II化合物，或其药学上可接受的盐，其中该治疗有效量足以改善与HBV感染或HCV感染相关的症状。这些症状包括血液中出现HBV病毒颗粒(或HCV病毒颗粒)、肝炎、黄疸、肌肉疼痛、虚弱和疲倦。

在其他方面，本发明提供一种减少人类乙型肝炎感染或丙型肝炎感染的进展速率的方法，其中，该方法包括给予受到乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染的人类受试者以治疗有效量的式II化合物，或其药学上可接受的盐，其中该治疗有效量足以减缓乙型肝炎感染或丙型肝炎感染的进展速率。通过测量血液中HBV病毒颗粒或HCV病毒颗粒的量，可以追踪感染的进展速率。

在另一个方面，本发明提供一种降低与HBV感染或HCV感染相关的病毒载量的方法，其中该方法包括给予受到HBV或HCV感染的人类以治疗有效量的式II化合物，或其药学上可接受的盐，其中该治疗有效量足以降低人类体内的HBV病毒载量或HCV病毒载量。

在其他方面，本发明提供一种诱发或增强人类体内对抗乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的免疫应答的方法，其中该方法包括给予人类以治疗有效量的式II，或其药学上可接受的盐，其中在所述人类体内诱发出新的对抗乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的免疫应答，或在所述人类体内已存的对抗乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的免疫应答获得增强。关于HBV或HCV的血清转化现象可在人类体内被诱发。免疫应答的例子包含抗体（例如IgG抗体分子）的产生，和/或的细胞因子分子的产生调控人类免疫系统的一种或多种成分的活性。

诱发在受到HCV或HBV慢性感染的患者体内对抗HCV或HBV的血清转化现象，是式II化合物非预期的性质。在临床实践中，采用单独或与一种或多种其它治疗剂组合的式II治疗HBV患者或HCV患者，直到对抗HBV或HCV的免疫应答被诱发或增强且HBV或HCV的病毒载量降低为止。之后，尽管HBV或HCV病毒可以在患者体内以潜伏形式而持续存在，使用式II的治疗可以停止，而且该患者本身的免疫系统能够抑制进一步的病毒复制。在依照本发明进行治疗和已经接受抑制HBV病毒或HCV病毒复制的抗病毒药物治疗的患者体内，在使用抗病毒药物治疗期间，患者的身体内可有很少或无法检测到的病毒颗粒。在这些患者体内，当不再将抗病毒药物给予患者且HBV或HCV的病毒载量没有增加时，血清转化现象将变得明显。

在实施本发明时，诱发对抗一种或多种HBV或HCV抗原的免疫应答。例如，可以诱发对抗HBV表面抗原(HBsAg)，或对抗小型HBV表面抗原(小S抗原)，或对抗中型HBV表面抗原(中S抗原)，或对抗其组合的免疫应答。再次示例说明，可以诱发对抗HBV表面抗原(HBsAg)且也对抗其它HBV-衍生的抗原，例如核心聚合酶或x-蛋白质的免疫应答。

使用本领域技术人员所知的用于判断免疫应答是否已经发生的任何技术，可以评估对抗HCV或HBV的免疫应答的诱发。适当的检测本发明的免疫应答的方法包括，尤其是，检测受试者血清内病毒载量的降低，例如通过使用PCR测定法，测量受试者血液内HBV DNA或HCV DNA的量，和/或使用例如ELISA的方法测量受试者血液内抗HBV抗体，或抗HCV抗体的量。

此外，本发明的化合物适用于治疗癌症或肿瘤(包括发育不良，例如子宫异生)。这些包括血液恶性肿瘤、口腔癌(例如嘴唇、舌或咽)、消化器官(例如食管、胃、小肠、结肠、大肠或直肠)、肝脏和胆道、胰腺、呼吸系统例如喉或肺(小细胞和非小细胞)、骨、结缔组织、皮肤(例如，黑色素瘤)、乳房、生殖器官(子宫、子宫颈、睾丸、卵巢或前列腺)、尿道(例如，膀胱或肾)、脑和内分泌腺例如甲状腺。综上所述，本发明的化合物可用于治疗任何肿瘤，不仅包括血液恶性肿瘤也包括所有种类的实体瘤。

血液恶性肿瘤宽泛定义为血细胞和/或它们的前体的增生性疾病，其中这些细胞以不受控制的方式增生。解剖学上，该血液恶性肿瘤被分为两种主要类型：淋巴瘤-淋巴细胞的恶性肿块，主要但是不限于出现在淋巴结中，以及白血病-典型由淋巴样或髓样细胞所衍生和主要影响骨髓和外周血液的肿瘤。淋巴瘤又细分为霍奇金氏病和非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。后者的族群包括若干个不同的个体，其可以经临床分类(例如侵略性淋巴瘤、缓慢进展淋巴瘤)，组织学上分类(例如滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)或基于恶性细胞的来源分类(例如B淋巴细胞、T淋巴细胞)。白血病及相关的恶性肿瘤包括急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。其它血液恶性肿瘤包括浆细胞恶液质，其包括多发性骨髓瘤，和骨髓增生异常综合症。

合成实例

某些缩写和首字母缩写词用于描述试验的细节。尽管它们的大多数是本领域技术人员所理解的，表1列出了很多的这些缩写和首字母缩写词。

表1.缩写和首字母缩写词的清单。

缩写

意义

Ac2O	乙酸酐
		AIBN	2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)
Bn	苄基
		BnBr	苄基溴
BSA	双(三甲基硅基)乙酰胺
		BzCl	苯甲酰氯
CDI	羰基二咪唑
		DABCO	1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DBN	1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯
		DDQ	2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
DBU	1,5-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-5-烯
		DCA	二氯乙酰胺
DCC	二环己基碳二酰亚胺
		DCM	二氯甲烷
DMAP	4-二甲基氨基吡啶
		DME	1,2-二甲氧基乙烷
DMTCl	二甲氧基三苯甲基氯
		DMSO	二甲亚砜
DMTr	4,4′-二甲氧基三苯甲基
		DMF	二甲基甲酰胺
EtOAc	乙酸乙酯
		ESI	电喷雾离子化
HMDS	六甲基二硅氮烷
		HPLC	高压液相色谱法
LDA	二异丙基氨基锂
		LRMS	低解析度质谱
MCPBA	间氯过苯甲酸
		MeCN	乙腈
MeOH	甲醇

MMTC	单甲氧基三苯甲基氯
		m/z或m/e	质荷比
MH+	质量加1
		MH-	质量减1
MsOH	甲磺酸
		MS或ms	质谱
NBS	N-溴代琥珀酰亚胺
		Ph	苯基
rt或r.t.	室温
		TBAF	氟化四丁基铵
TMSCl	氯代三甲基甲硅烷
		TMSBr	溴代三甲基甲硅烷
TMSI	碘代三甲基甲硅烷
		TMSOTf	(三甲基硅烷基)三氟甲基磺酸酯
TEA	三乙胺
		TBA	三丁胺
TBAP	焦磷酸三丁基铵
		TBSCl	叔-丁基二甲基硅烷基氯
TEAB	碳酸氢三乙基铵
		TFA	三氟乙酸
TLC或tlc	薄层色谱法
		Tr	三苯基甲基
Tol	4-甲基苯甲酰基
		Turbo Grignard	异丙基氯化镁和氯化锂的1:1混合物
δ	从四甲基硅烷向低磁场方向的百万分率

一般方案：蝶啶酮衍生物

方案1

化合物B

在-20℃下，向含化合物A(2.46g，10.2mmol)的THF(34mL)溶液中，先后加入Et₃N(3.14mL，22.5mmol)和NH₃溶液(2.0M在甲醇中，5.4mL，11mmol)。在加热至0℃时，将该混合物搅拌1.5小时(LC/MS显示原料已经消耗掉)。反应混合物在没有进行处理的情况下进行下个步骤。

化合物C

在0℃下，向含3-((1-吡咯烷基甲基)苯基)甲胺E(1.95g，10.2mmol)的THF(34mL)溶液中，先后逐滴加入Et₃N(3.14mmol，22.5mmol)和溴乙酸甲酯(1.04mL，22.3mmol)。将反应混合物搅拌至LC/MS显示原料已经消耗掉，大约2小时。该混合物在没有进行处理的情况下进行化合物D的合成。

化合物D

在0℃下，将上述含有化合物C的反应混合物添加到含有化合物B的反应混合物中。将该反应混合物搅拌至LC/MS显示化合物B已经消耗掉，大约45分钟。添加饱和的NH₄Cl(50mL)溶液。将各层分离，并且用乙酸乙酯(2x30mL)萃取水层。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，和在真空下浓缩。由硅胶色谱法进行纯化而得到2.11g(46%从A起始)的化合物D。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：d(ppm)7.32-7.16(m，4H)，4.69(s，2H)，4.19(q，J=7Hz，2H)，4.07(s，2H)，3.60(s，2H)，2.49(m，4H)，2.40(s，3H)，1.78(m，4H)，1.23(t，3H，J=7Hz)。LCMS-ESI⁺：C₂₁H₂₉N₆O₄S的计算值：461.2(M+H⁺)；实测值：461.0(M+H⁺)。

实施例1

在室温下，将含化合物4(50mg)和铁粉(117mg)的AcOH(2mL)溶液搅拌13小时。反应液通过硅藻土过滤，由HPLC纯化，在C18柱上，用2-98%乙腈水溶液梯度洗脱，获得13%收率的实施例1。¹H NMR(CD₃OD)：δ7.40-7.22(m，4H)，4.82(s，2H)，3.93(s，2H)，3.73(s，2H)，2.70-2.60(m，4H)，2.41(s3H)，1.90-1.78(m，4H)；MS：385.2(M+H⁺)。

方案2

化合物F

将化合物D溶于甲醇(2mL)中，和向其中加入过硫酸氢钾制剂（oxone）(1.08g)的水(3mL)溶液。将混合物搅拌30分钟，之后该氧化反应几乎完成。将混合物添加到水中和用CH₂Cl₂萃取。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，和在真空下浓缩以得到所期望的砜中间体，其进行下一个步骤。将砜和Cs₂CO₃(384mg)加入CH₂Cl₂(4mL)中并且向其中滴加2-甲氧基乙醇(880μL)。在搅拌1小时之后，LC/MS显示有某些砜原料剩余，另外添加200μL的2-甲氧基乙醇，将该反应液进一步搅拌30分钟。用CH₂Cl₂稀释反应混合物，并且用水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，和在真空下浓缩。产物通过硅胶快速色谱法而纯化，用含20%甲醇的CH₂Cl₂洗脱，以得到40%收率的化合物F。¹H NMR(CD₃OD)：δ7.40-7.15(m，4H)，4.69(br s，2H)，4.33(t，J=4.8Hz，2H)，4.17(q，J=6.9Hz，2H)，4.04(s2H)，3.68(s，2H)，3.03(t，J=4.2Hz，2H)，3.68(s，3H)，2.60(s，4H)，1.81(s，4H)，1.24(t，J=7.2Hz3H)；MS：489.2(M+H⁺)。

实施例2

在室温下，将化合物F(33mg)，铁粉(56mg)和乙酸(1mL)的混合物搅拌4小时。之后反应并没有完成，因此添加另一份铁粉(20mg)，将反应进一步搅拌6小时。添加第3份的铁粉(30mg)，将该混合物再搅拌12小时。混合物通过硅胶过滤，在真空下移除溶剂。通过制备HPLC从残余物质中纯化产物，在C18柱子上，用2-98%乙腈水溶液梯度洗脱以获得实施例2。¹H NMR(CD₃OD)：δ7.62(s，1H)，7.50(s，3H)，4.95(s，2H)，4.60-4.53(m，2H)，4.39(s，2H)，4.15(s，2H)，3.95-3.67(m，2H)，3.60-3.42(m，2H)，3.68(s，3H)，3.25-3.12(m，2H)，2.23-1.95(m，4H)；MS：413.2(M+H⁺)。

方案3

方法I：3-(吡咯烷-1′-基)-甲基苄腈：向含3-(溴甲基)-苄腈(30.0g，1.00当量)的无水乙醇(600mL)溶液中，先后加入吡咯烷(13.3mL，1.00当量)和K₂CO₃(无水，63.5g，3.00当量)。在65℃下，将反应剧烈搅拌直到该溴化物完全消耗掉为止(利用Merck254nm的硅胶-涂层的TLC板，使用乙酸乙酯/己烷的组合物作为洗脱液检测反应)。将反应(其可以是橙色的)冷却至23℃，通过粗玻璃料过滤，浓缩该滤液。所得的残余物分配于H₂O和乙酸乙酯(各自为300mL)，收集有机相。萃取水层(2x200mL乙酸乙酯)。将所有得到的有机层合并，干燥(Na₂SO₄)，过滤，和在真空下浓缩，得到为橙色残留物的标题腈化合物(21.1g，74%收率)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)7.65(s，1H)，7.59(d，J=7.7Hz，1H)，7.54(d，J=7.6Hz，1H)，7.41(dd，J=7.7Hz，7.6Hz，1H)，3.65(s，2H)，2.52(m，4H)，1.81(m，4H)。LCMS-ESI⁺：C₁₂H₁₅N₂计算值：187.1(M+H⁺)；实测值：187.1(M+H⁺)。

方案4

方法II：3-(吡咯烷-1′-基)-甲基苯甲醛：将含K₂CO₃(2.09g，15.2mmol，3.00当量)的无水乙醇(20mL)悬浮液用吡咯烷(439μL，5.05mmol，1.00当量)处理。加入3-(溴甲基)-苯甲醛(1.00g，5.05mmol，1.00当量)，反应在65℃加热1小时。该反应被冷却，过滤。用更多的乙醇洗涤滤饼。将滤液浓缩至浑浊的油状物，分配于DCM(50mL)和2%w/vNaHCO₃水溶液(50mL)中。收集有机相，用DCM(2x50mL)萃取水层。将所有的有机层合并，干燥(Na₂SO₄)，过滤，和浓缩，得到3-(吡咯烷-1-基甲基)-苯甲醛(846mg，88%收率)，为浅黄色油状物，其没有进一步纯化即可以使用。¹H-NMR:300MHz，(CDCl₃)δ：10.00(s，1H)，7.84(s，1H)，7.76(d，J=7.6Hz，1H)，7.62(d，J=7.6Hz，1H)，7.47(dd，J=7.6Hz，7.6Hz，1H)，3.69(s，2H)，2.52(m，4H)，1.79(m，4H)。LCMS-ESI⁺：C₁₂H₁₆NO计算值：190.1(M+H⁺)；实测值：190.1(M+H⁺)。

方案5

方法III：3-(吡咯烷-1′-基)甲基苄胺：将LiAlH₄(7.55g)和无水Et₂O(230mL)装入1升圆底瓶中。在冷却至0℃之后，含3-(吡咯烷-1-基甲基)-苄腈(18.55g)的THF(30mL)在5分钟内缓慢加入。反应液由橙色转变为绿色。一旦该反应完成(由使用Merck254nm硅胶-涂层板，用DCM/MeOH/NH₄OH水溶液为洗脱液的TLC或由LCMS所示)，首先用H₂O(7.5mL)缓慢处理以便有充分的时间使气体的冒出停止，接着(在气体冒出停止5分钟之后)用15%w/v NaOH水溶液(7.5mL)处理(再次让气体冒出停止，然后再等待5分钟)，和最后用更多的H₂O(26.5mL)处理。该反应液通过玻璃料过滤以移除所有出现的固体，用Et₂O(100mL)洗涤滤饼。该滤液用大量的MgSO₄干燥，过滤，和浓缩，得到为油状物的标题胺(17.0g，90%收率)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)7.32-7.17(m，4H)，3.86(s，2H)，3.62(s，2H)，2.52(m，4H)，1.79(m，4H)，1.61(s，宽峰，2H)。LCMS-ESI⁺：C₁₂H₁₉N₂计算值：191.1(M+H⁺)；实测值：191.0(M+H⁺)。

方案6

方法IV：N_a-[3-(吡咯烷-1′-基甲基)-苄基]-甘氨酸乙酯：含3-(吡咯烷-1-基甲基)-苄胺(17.0g，1.00当量)的THF(160mL)溶液用Et₃N(27.4mL，2.20当量)处理。在23℃下，溴基乙酸乙酯(9.90mL，1.00当量)在10分钟内逐滴添加到该溶液中。在24小时之后，该反应液用H₂O(600mL)稀释，用EtOAc(3x150mL)萃取。合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，和浓缩，得到为黄色油状物的标题产物(21.2g，86%)。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)7.32-7.18(m，4H)，4.19(q，J=7.0Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.61(s，2H)，2.51(m，4H)，1.79(m，4H)，1.28(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₁₆H₂₅N₂O₂计算值：277.2(M+H⁺)；实测值：277.1(M+H⁺)。

方案7

方法V：4,6-二羟基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶:在23℃下，将含4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶(42g，0.257mol)的三氟乙酸(91ml，1.186mol)溶液搅拌，并且加热直到所有固体进入到溶液内为止。在23℃下，将该反应搅拌5小时。接着，在0℃下将发烟HNO₃(15ml，350mmol)在25分钟内逐份添加到该反应混合物中。在23℃下，将反应液搅拌20小时，和用H₂O(在23℃下)处理，80%转化率(根据LC-MS)。通过过滤收集该固体沉淀，而得到为棕色固体的4,6-二羟基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶。该粗制的固体与甲苯共沸而得到35g的浅棕色粉末固体。¹H-NMR：300MHz，(CD₃OD，300MHz)δ(ppm)2.63(s，3H)。LCMS-ESI^-：C₅H₄N₃O₄S计算值：202.0(M-H^-)；实测值：202.0(M-H^-)。

方案8

方法VI:4,6-二氯-2-甲硫基-5-硝基嘧啶:将POCl₃(89.5mL，0.960mol，5.00当量)，和N,N-二甲基苯胺(73.0mL，0.576mol，3.00当量)装入500mL圆底烧瓶中。将反应液冷却至0℃，和以控制放热的方式逐份添加4,6-二羟基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶(39.0g，0.192mol，1.00当量)。一旦放热停止后，将该反应液小心在100℃加热2小时。然后将反应液转移到连续低密度相连续萃取器的上储库，且用热己烷连续萃取，该热己烷存储于下储库。下储库在萃取期间维持在140℃。当上储库己烷相的UV活性(254nm)在其最低值之后，将该系统冷却。己烷相在真空下浓缩为油状物。残余物通过硅胶色谱法(1g残余物/3g硅胶)(洗脱液:DCM)而纯化。在装填(添加20mL DCM于残留物中帮助流动)至柱子期间，有温和的放热。在色谱法后，获得晶状4,6-二氯-2-甲硫基-5-硝基嘧啶34.9g(76%收率)。¹H-NMR：300MHz，(CDCl₃)δ(ppm)：2.62(s，3H)。LCMS-ESI⁺：化合物并未离子化。

方案9

方法VII，部分1:4-氨基-6-氯-2-甲硫基-5-硝基嘧啶:在-20℃下，向含上述氯化物(2.46g，10.2mmol)的THF(34mL)溶液中，先后加入Et₃N(3.14mL，22.5mmol)和NH₃溶液(2.0M在甲醇中，5.4mL，11mmol)。在搅拌下，将该混合物在0℃加热1.5小时(LC/MS显示原料已经消耗掉，可以观察到某些双加成反应)。该反应混合物没有经过处理就进行下一个步骤。

方案10

方法VII，部分2：N_a-[4-氨基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶-6-基]，N_a-[3′-(吡咯烷-1″-基甲基)-苄基]-甘氨酸乙酯：在0℃下，将含仲胺(2.82g，10.2mmol)的THF(10mL)在5分钟内添加到前述的反应混合物中。搅拌该反应混合物直到LC/MS显示原料已经消耗掉为止，大约30分钟。该反应液通过玻璃料过滤；用乙酸乙酯洗涤滤饼。滤液被浓缩，分配于乙酸乙酯(30mL)和5%Na₂CO₃水溶液(30mL)中。收集有机相，再用乙酸乙酯(每次30mL)萃取水相2次。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，和在真空下浓缩。加入无水EtOH(30mL)，将该物质再次浓缩。将残余物加入最少量的70℃的无水EtOH(～12mL)，然后将该溶液逐步冷却至23℃。晶体通过玻璃料过滤，用己烷洗涤，然后在真空下干燥。产物是黄绿色固体。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)7.32-7.16(m，4H)，4.69(s，2H)，4.19(q，J=7Hz，2H)，4.07(s，2H)，3.60(s，2H)，2.49(m，4H)，2.40(s，3H)，1.78(m，4H)，1.23(t，3H，J=7Hz)。LCMS-ESI⁺：C₂₁H₂₉N₆O₄S计算值：461.2(M+H⁺)；实测值：461.0(M+H⁺)。

方案11

方法VIII:N_a-[4-氨基-2-甲磺酰基-5-硝基嘧啶-6-基]，N_a-[3′-(吡咯烷-1″-基甲基)-苄基]-甘氨酸乙酯：在0℃下，向含硫化物(3.68g，8.00mmol)的乙醇(40mL)悬浮液中，依次添加钨酸钠二水合物(792mg，2.40mmol)、乙酸(4.6mL，80mmol)和过氧化氢(3.4mL，～40mmol，35%w/w在H₂O中)。在3小时之后，加入额外的乙酸(4.6mL)和过氧化氢(3.4mL)。该反应液在0℃下维持16小时。在0℃下小心的加入饱和的Na₂SO₃溶液(50mL)，接着添加CH₂Cl₂(75mL)。将各层分离，和用CH₂Cl₂(4x50mL)萃取水层。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，和在真空下浓缩，没有进一步纯化即可以使用。

方案12

方法IX：a,a-(1′′′，2′′′-亚乙基)，N_a-[3-(吡咯烷-1′-基甲基)-苄基]-甘氨酸甲酯：向含3-(吡咯烷-1′-基甲基)-苯甲醛(284mg，1.50mmol)的甲醇(5mL)溶液中，顺序加入乙酸(258μL，4.50mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(636mg，3.00mmol)，和1-氨基环丙烷羧酸甲酯氢氯化物(250mg，1.65mmol)。反应混合物在室温搅拌2小时，然后将其倒入盐水(15mL)和CH₂Cl₂(15mL)中。各层被分离，用CH₂Cl₂(3x10mL)萃取水层。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，和在真空下浓缩，如方法XV，部分1和2(下文)，在未进一步纯化的情况下，标题产物进行下个步骤。LCMS-ESI⁺：C₁₇H₂₅N₂O₂计算值：289.4(M+H⁺)；实测值：289.1(M+H)。

方案13

方法X：向含砜(1.0g，2.0mmol)的醇(R-OH)(10mL)溶液中，加入TFA(470μL，6.1mmol)。反应液在100℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和的NaHCO₃(20mL)溶液和CH₂Cl₂(30mL)中。各层被分离，用CH₂Cl₂(30mL)萃取水层。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，和在真空下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(1g底物/10gSiO₂)(2-15%MeOH/CH₂Cl₂)。

方案14

方法XI:向含砜(1.0g，2.0mmol)的醇(R-OH)(10mL)溶液中，加入DMF(1.0mL)和TFA(470μL，6.1mmol)。反应液在90-100℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和的NaHCO₃(20mL)溶液和CH₂Cl₂(30mL)中。各层被分离，用CH₂Cl₂(30mL)萃取水层。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，和在真空下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(1g底物/10gSiO₂)(2-15%MeOH/CH₂Cl₂)。

方案15

方法XII：向含硝基化合物(730mg，1.5mmol)的MeOH(10mL)溶液中，加入兰尼镍(～200μL，于H₂O中的浆状物)。反应容器用H₂冲洗，然后在H₂环境下搅拌1.5小时。该混合物与CH₂Cl₂和甲醇(1:1)一起通过硅藻土过滤。滤液在真空下浓缩，放置于冻干器中过夜。获得呈白色固体的标题产物的游离碱。

方案16

方法XIII：将砜(50mg)，THF(1.0mL)和胺(R¹R²NH)(100μL)的悬浮液在60℃加热3小时。将反应液冷却至23℃，直接装填至C18-反相柱(50mg/4g装填物质)，通过LC纯化(洗脱液：中性H₂O/CH₃CN95：5→0：100→中性CH₃CN/MeOH100：0→50：50)以提供产物。

方案17

方法XIV：含硝基化合物(50mg)的甲醇(4.0mL)溶液用兰尼镍处理(～200μL，于H₂O中的浆状物)。反应容器用H₂冲洗，然后在H₂环境下搅拌1.5小时。该混合物与CH₂Cl₂和甲醇(1:1)一起通过硅藻土过滤。滤液浓缩，在真空下干燥，获得标题产物的游离碱。有时候，在浓缩之前将1.0M HCl水溶液(200μL)添加到滤液中。这样可以产生HCl盐，其通常具有较尖锐的¹H NMR共振。

方案18

方法XV，部分1：4-氨基-6-氯-2-甲硫基-5-硝基嘧啶：在-10℃下，向含4,6-二氯-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶(327mg，1.36mmol)的THF(5.4mL)的溶液中，加入三乙胺(474μL，3.40mmol)溶液，接着加入NH₃溶液(2.0M在甲醇中，750μL，1.5mmol)。该混合物在温至0℃的情况下进行搅拌1.5小时(LC/MS显示原料已消耗掉。)。反应混合物没有进一步处理。

方案19

方法XV，部分2：a,a-(1′′′,2′′′-亚乙基)，N_a-[4-氨基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶-6-基]，N_a-[3′-(吡咯烷-1″-基甲基)-苄基]-甘氨酸甲酯：在0℃下，向先前的反应混合物中添加含粗制仲胺(～1.5mmol)的THF(1.5mL)。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在60℃下搅拌6小时。向其中添加饱和的NH₄Cl(10mL)溶液。各层被分离，用乙酸乙酯(2x10mL)萃取水层。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，和在真空下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(～1g底物/15g SiO₂)(2-20%甲醇/二氯甲烷)以提供产物。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₂₉N₆O₄S计算值：473.6(M+H⁺)；实测值：473.1(M+H)。

方案20

方法XVI：在0℃下，向含3-((1-吡咯烷基甲基)苯基)甲胺(1.95g，10.2mmol)的THF(34mL)溶液中，先后逐滴加入三乙胺(3.14mmol，22.5mmol)和溴乙酸甲酯(1.04mL，22.3mmol)。将反应混合物搅拌直到LC/MS显示原料已经消耗掉，大约2小时。该产物混合物在未进行处理的情况下进行下个步骤。LCMS-ESI⁺：C₁₅H₂₃N₂O₂计算值：263.4(M+H⁺)；实测值：263.1(M+H)。

化合物G：使用方法VIII制备

a,a-(1′′′,2′′′-亚乙基)，N_a-[4-氨基-2-甲磺酰基-5-硝基嘧啶-6-基]，N_a-[3′-(吡咯烷-1″-基甲基)-苄基]-甘氨酸甲酯：LCMS-ESI⁺：C₂₂H₂₉N₆O₆S计算值：505.6(M+H⁺)；实测值：505.2(M+H)。

化合物H：使用方法X制备

a,a-(1′′′,2′′′-亚乙基)，N_a-[4-氨基-2-正-丁氧基-5-硝基嘧啶-6-基]，N_a-[3′-(吡咯烷-1″-基甲基)-苄基]-甘氨酸甲酯：LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₅N₆O₅计算值：499.6(M+H⁺)；实测值：499.2(M+H)。

实施例3：使用方法XII制备

4-氨基-2-正-丁氧基-7-(1′′′,2′′′-亚乙基)-8-[3′-(吡咯烷-1′′-基甲基)-苄基]-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-酮：¹H-NMR：300MHz，(CD₃OD)δ：7.39-7.60(m，4H)，4.91(s，2H)，4.30-4.41(m，4H)，3.47(m，2H)，3.18(m，2H)，2.18(m，2H)，2.03(m，2H)，1.65(m，2H)，1.42(m，2H)，0.79-0.98(m，7H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₃N₆O₂计算值：437.6(M+H⁺)；实测值：437.2(M+H)。

化合物I：使用方法XV，部分1和2制备

N_a-[4-氨基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶-6-基]，N_a-[4′-(吡咯烷-1″-基甲基)-苄基]-甘氨酸乙酯：¹H-NMR：300MHz，(DMSO-d₆)δ：7.22-7.25(m，4H)，4.64(s，2H)，4.08(m，2H)，3.54(s，2H)，3.31(s，2H)，2.39(s，3H)，2.32(m，4H)，1.66(m，4H)，1.16(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₁H₂₉N₆O₄S计算值：461.6(M+H⁺)；实测值：461.2(M+H)。

化合物J：使用方法VIII制备

N_a-[4-氨基-2-甲磺酰基-5-硝基嘧啶-6-基]，N_a-[4′-(吡咯烷-1″-基甲基)-苄基]-甘氨酸乙酯：LCMS-ESI⁺：C₂₁H₂₉N₆O₆S计算值：493.6(M+H⁺)；实测值：493.2(M+H)。

化合物K：使用方法X制备：

N_a-[4-氨基-2-正-丁氧基-5-硝基嘧啶-6-基]，N_a-[4′-(吡咯烷-1″-基甲基)-苄基]-甘氨酸乙酯：¹H-NMR：300MHz，(CD₃OD)δ：7.32(m，4H)，4.75(s，2H)，4.13-4.24(m，6H)，3.67(s，2H)，2.59(m，4H)，1.82(m，4H)，1.66(m，2H)，1.40(m，2H)，1.25(t，J=7Hz，3H)，0.92(m，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₅N₆O₅计算值：487.6(M+H⁺)；实测值：487.3(M+H)。

实施例4：使用方法XII制备：

4-氨基-2-正-丁氧基-8-[4′-(吡咯烷-1′′-基甲基)-苄基]-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-酮：¹H-NMR：300MHz，(CD₃OD)δ：7.47-4.62(m，4H)，4.94(s，2H)，4.38-4.46(m，4H)，4.13(s，2H)，3.48(m，2H)，3.20(m，2H)，2.17(m，2H)，2.02(m，2H)，1.75(m，2H)，1.43(m，2H)，0.94(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₁N₆O₂计算值：411.5(M+H⁺)；实测值：411.2(M+H)。

化合物L：使用方法X制备：

N_a-[4-氨基-2-{(环丙基)甲氧基}-5-硝基嘧啶-6-基]，N_a-[3′-(吡咯烷-1″-基甲基)-苄基]-甘氨酸甲酯：¹H NMR(CD₃OD，300MHz):δ7.22-7.32(m，4H)，4.76(s，2H)，4.16(s，2H)，4.02(d，J=7Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.64(s，2H)，2.53(m，4H)，1.80(m，4H)，1.16(m，1H)，0.55(m，2H)，0.28(m，2H)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₁N₆O₅计算值：471.5(M+H⁺)；实测值：471.2(M+H⁺)。

实施例5：使用方法XII制备：

4-氨基-2-{(环丙基)甲氧基}-8-[3′-(吡咯烷-1′′-基甲基)-苄基]-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-酮：¹H NMR(CD₃OD，300MHz):δ7.64(s，1H)，7.50(m，3H)，4.95(s，2H)，4.39(s，2H)，4.26(d，J=7Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.47(m，2H)，3.19(m，2H)，2.17(m，2H)，2.04(m，2H)，1.13(m，1H)，0.59(m，2H)，0.34(m，2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₂₉N₆O₂计算值：409.5(M+H⁺)；实测值：409.2(M+H⁺)。

化合物M：使用方法X制备：

N_a-[4-氨基-2-{(1′′′-甲基环丙-1′′′-基)甲氧基}-5-硝基嘧啶-6-基]，N_a-[3′-(吡咯烷-1″-基甲基)-苄基]-甘氨酸甲酯：¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.25-7.33(m，4H)，4.75(s，2H)，4.16(s，2H)，3.99(s，2H)，3.73(s，3H)，3.67(s，2H)，2.57(m，4H)，1.81(m，4H)，1.16(s，3H)，0.48(m，2H)，0.39(m，2H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₃N₆O₅计算值：485.6(M+H⁺)；实测值：485.2(M+H⁺)。

实施例6：使用方法XII制备：

4-氨基-2-{(1′′′-甲基环丙-1′′′-基)甲氧基}-8-[3′-(吡咯烷-1′′-基甲基)-苄基]-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-酮：¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.63(s，1H)，7.51(m，3H)，4.94(s，2H)，4.39(s，2H)，4.24(s，2H)，4.14(s，2H)，3.48(m，2H)，3.18(m，2H)，2.17(m，2H)，2.04(m，2H)，1.19(s，3H)，0.56(m，2H)，0.43(m，2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₀N₆O₂计算值：423.5(M+H⁺)；实测值：423.1(M+H⁺)。

化合物N：使用方法X制备：

N_a-[4-氨基-2-{(环丁基)甲氧基}-5-硝基嘧啶-6-基]，N_a-[3′-(吡咯烷-1″-基甲基)-苄基]-甘氨酸甲酯：¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.22-7.32(m，4H)，4.77(s，2H)，4.16(m，4H)，3.74(s，3H)，3.64(s，2H)，2.67(m，1H)，2.54(m，4H)，2.08(m，2H)，1.95(m，2H)，1.83(m，6H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₃N₆O₅计算值：485.6(M+H⁺)；实测值：485.2(M+H⁺)。

实施例7：使用方法XII制备：

4-氨基-2-{(环丁基)甲氧基}-8-[3′-(吡咯烷-1′′-基甲基)-苄基]-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-酮：¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.63(s，1H)，7.50(m，3H)，4.96(s，2H)，4.39(m，4H)，4.16(s，2H)，3.47(m，2H)，3.19(m，2H)，1.85-2.17(m，11H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₁N₆O₂计算值：423.5(M+H⁺)；实测值：423.2(M+H⁺)。

化合物O：使用方法X制备：

N_a-[4-氨基-2-{(环戊基)甲氧基}-5-硝基嘧啶-6-基]，N_a-[3′-(吡咯烷-1″-基甲基)-苄基]-甘氨酸甲酯：¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.21-7.31(m，4H)，4.76(s，2H)，4.15(s，2H)，4.06(d，J=7Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.61(s，2H)，2.51(m，4H)，2.26(m，1H)，1.79(m，4H)，1.58(m，4H)，1.29(m，4H)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₅N₆O₅计算值：499.6(M+H⁺)；实测值：499.2(M+H⁺)。

实施例8：使用方法XII制备：

4-氨基-2-{(环戊基)甲氧基}-8-[3′-(吡咯烷-1′′-基甲基)-苄基]-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-酮：¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.65(s，1H)，7.50(m，3H)，4.95(s，2H)，4.39(s，2H)，4.31(d，J=7Hz，2H)，4.16(s，2H)，3.47(m，2H)，3.19(m，2H)，2.33(m，1H)，2.17(m，2H)，2.03(m，2H)，1.77(m，2H)，1.60(m，4H)，1.33(m，2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₃N₆O₂计算值：437.6(M+H⁺)；实测值：437.2(M+H⁺)。

化合物P：使用方法X制备：

N_a-[4-氨基-2-{2′′′-(环丙基)乙氧基}-5-硝基嘧啶-6-基]，N_a-[3′-(吡咯烷-1″-基甲基)-苄基]-甘氨酸甲酯：¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.21-7.31(m，4H)，4.76(s，2H)，4.26(t，J=7Hz，2H)，4.16(s，2H)，3.73(s，3H)，3.62(s，2H)，2.50(m，4H)，1.79(m，4H)，1.56(q，2H，7Hz)，0.76(m，1H)，0.44(m，2H)，0.08(m，2H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₃N₆O₅计算值：485.6(M+H⁺)；实测值：485.2(M+H⁺)。

实施例9：使用方法XII制备：

4-氨基-2-{2′′′-(环丙基)乙氧基}-8-[3′-(吡咯烷-1′′-基甲基)-苄基]-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-酮：¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.67(s，1H)，7.50(m，3H)，4.95(s，2H)，4.50(t，J=7Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.17(s，2H)，3.49(m，2H)，3.19(m，2H)，2.17(m，2H)，2.04(m，2H)，1.63(q，J=7Hz，2H)，0.80(m，1H)，0.44(m，2H)，0.05(m，2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₁N₆O₂计算值：423.5(M+H⁺)；实测值：423.2(M+H⁺)。

化合物Q：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.32-7.39(m，4H)，4.77(s，2H)，4.19(s，2H)，3.96(d，J=7Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.74(s，3H)，2.81(m，4H)，2.00(m，1H)，1.92(m，4H)，0.95(d，6H，J=7Hz)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₆O₅计算值：473.5(M+H⁺)；实测值：473.2(M+H⁺)。

实施例10：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.64(s，1H)，7.49(m，3H)，4.96(s，2H)，4.39(s，2H)，4.20(d，J=7Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.47(m，2H)，3.19(m，2H)，2.16(m，2H)，2.04(m，3H)，0.97(d，6H，J=6Hz)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₁N₆O₂计算值：411.5(M+H⁺)；实测值：411.2(M+H⁺)。

化合物R：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.22-7.32(m，4H)，4.77(s，2H)，4.22(t，J=7Hz，2H)，4.16(s，2H)，3.73(s，3H)，3.64(s，2H)，2.54(m，4H)，1.80(m，4H)，1.75(m，1H)，1.56(q，J=7Hz，2H)，0.92(d，6H，J=7Hz)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₅N₆O₅计算值：487.6(M+H⁺)；实测值：487.2(M+H⁺)。

实施例11：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.67(s，1H)，7.49(m，3H)，4.95(s，2H)，4.46(t，J=7Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.16(s，2H)，3.47(m，2H)，3.17(m，2H)，2.16(m，2H)，2.02(m，2H)，1.72(m，1H)，1.64(q，J=7Hz，2H)，0.91(d，6H，J=7Hz)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₆O₂计算值：425.5(M+H⁺)；实测值：425.3(M+H⁺)。

化合物S：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.25-7.33(m，4H)，4.77(s，2H)，4.16-4.22(m，4H)，3.73(s，3H)，3.66(s，2H)，2.56(m，4H)，1.82(m，4H)，1.70(m，2H)，1.37(m，4H)，0.92(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₅N₆O₅计算值：487.6(M+H⁺)；实测值：487.2(M+H⁺)。

实施例12：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.65(s，1H)，7.50(m，3H)，4.96(s，2H)，4.40(m，4H)，4.16(s，2H)，3.48(m，2H)，3.19(m，2H)，2.18(m，2H)，2.03(m，2H)，1.76(m，2H)，1.36(m，4H)，0.91(t，J=7Hz，3H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₆O₂计算值：425.5(M+H⁺)；实测值：425.3(M+H⁺)。

化合物T：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz):δ7.24-7.32(m，4H)，4.77(s，2H)，4.16(s，2H)，3.99(d，J=7Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.63(s，2H)，2.52(m，4H)，1.67-1.82(m，9H)，1.25(m，4H)，1.00(m，2H)。LCMS-ESI⁺：C₂₆H₃₇N₆O₅计算值：513.6(M+H⁺)；实测值：513.2(M+H⁺)。

实施例13：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.65(s，1H)，7.50(m，3H)，4.95(s，2H)，4.40(s，2H)，4.22(d，J=7Hz，2H)，4.16(s，2H)，3.47(m，2H)，3.19(m，2H)，2.17(m，2H)，2.03(m，2H)，1.76(m，5H)，1.23(m，4H)，1.04(m，2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₅N₆O₂计算值：451.6(M+H⁺)；实测值：451.3(M+H⁺)。

化合物U：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.27-7.34(m，4H)，4.76(s，2H)，4.17(s，2H)，3.88(s，2H)，3.74(s，3H)，3.65(s，2H)，2.54(m，4H)，1.80(m，4H)，0.97(s，9H)。LCMS-ESI⁺：C24H34N6O5计算值：487.6(M+H⁺)；实测值：487.2(M+H⁺)。

实施例14：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.65(s，1H)，7.50(m，3H)，4.96(s，2H)，4.39(s，2H)，4.16(s，2H)，4.11(s，2H)，3.48(m，2H)，3.19(m，2H)，2.17(m，2H)，2.04(m，2H)，1.00(s，9H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₆O₂计算值：425.5(M+H⁺)；实测值：425.2(M+H⁺)。

化合物V：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：[所有共振峰都相当宽]δ7.33(9H)，5.26(2H)，4.78(2H)，4.17(4H)，3.94(2H)，2.86(4H)，1.90(4H)，1.23(3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₇H₃₃N₆O₅计算值：521.6(M+H⁺)；实测值：521.2(M+H⁺)。

实施例15：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.31-7.59(m，9H)，5.46(s，2H)，4.97(s，2H)，4.35(s，2H)，4.14(s，2H)，3.44(m，2H)，3.13(m，2H)，2.14(m，2H)，2.00(m，2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₂₉N₆O₂计算值：445.5(M+H⁺)；实测值：445.2(M+H⁺)。

化合物W：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：[所有共振峰都相当宽]δ8.54(2H)，7.87(1H)，7.43(1H)，7.27(4H)，5.33(2H)，4.77(2H)，4.15(4H)，3.64(2H)，2.54(4H)，1.79(4H)，1.23(3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₆H₃₂N₇O₅计算值：522.6(M+H⁺)；实测值：522.2(M+H⁺)。

实施例16：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：[所有共振峰都相当宽]δ9.04(1H)，8.78(2H)，8.06(1H)，7.62(1H)，7.48(3H)，5.77(2H)，4.91(2H)，4.38(2H)，4.12(2H)，3.45(2H)，3.16(2H)，2.14(2H)，2.01(2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₂₈N₇O₂计算值：446.5(M+H⁺)；实测值：446.2(M+H⁺)。

化合物X：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.35(s，1H)，7.29(m，3H)，4.77(s，2H)，4.16(m，6H)，3.81(m，2H)，3.75(s，2H)，3.36(s，2H)，2.65(m，5H)，2.04(m，1H)，1.84(m，4H)，1.65(m，1H)，1.24(m，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₅N₆O₆计算值：515.6(M+H⁺)；实测值：515.2(M+H⁺)。

实施例17：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.68(s，1H)，7.48(s，3H)，4.92(s，2H)，4.39(m，4H)，4.15(s，2H)，3.63-3.82(m，4H)，3.47(m，2H)，3.16(m，2H)，2.70(m，1H)，2.01-2.14(m，5H)，1.68(m，1H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₁N₆O₃计算值：439.5(M+H⁺)；实测值：439.3(M+H⁺)。

化合物Y：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.37(s，1H)，7.31(m，3H)，4.79(s，2H)，4.44(m，2H)，4.18(m，4H)，3.83(s，2H)，3.75(m，3H)，3.35(m，3H)，2.74(m，4H)，2.31(m，2H)，1.88(m，4H)，1.26(m，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₆N₆O₈P计算值：567.5(M+H⁺)；实测值：567.2(M+H⁺)。

实施例18：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.69(s，1H)，7.49(s，3H)，4.96(s，2H)，4.66(m，2H)，4.40(s，2H)，4.17(s，2H)，3.71(d，6H，J=11Hz)，3.48(m，2H)，3.16(m，2H)，2.42(m，2H)，2.16(m，2H)，2.03(m，2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₂N₆O₅P计算值：491.5(M+H⁺)；实测值：491.2(M+H⁺)。

化合物Z：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.66(s，1H)，7.32(s，1H)，7.27(m，3H)，7.16(s，1H)，6.96(s，1H)，4.77(s，2H)，4.47(m，2H)，4.32(m，2H)，4.18(m，4H)，3.72(s，2H)，2.61(m，2H)，1.82(m，2H)，1.24(m，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₃N₈O₅计算值：525.6(M+H⁺)；实测值：525.2(M+H⁺)。

实施例19：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ9.17(s，宽峰，1H)，7.63-7.80(m，3H)，7.49(m，3H)，4.93(s，2H)，4.73(s，宽峰，2H)，4.39(m，宽峰，4H)，4.15(s，2H)，3.47(m，2H)，3.18(m，2H)，2.17(m，2H)，2.02(m，2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₂₈N₈O₂计算值：449.5(M+H⁺)；实测值：449.2(M+H⁺)。

化合物AA：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.40-7.47(m，4H)，4.81(s，宽峰，2H)，4.61(s，2H)，4.19(m，宽峰，6H)，3.50(s，宽峰，2H)，3.12(m，4H)，3.02(s，3H)，2.01(m，4H)，1.26(m，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₆O₇S计算值：537.6(M+H⁺)；实测值：537.2(M+H⁺)。

实施例20：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.74(s，1H)，7.48(s，3H)，4.94(s，2H)，4.90(s，2H)，4.39(s，3H)，4.17(s，2H)，3.61(m，宽峰，2H)，3.48(m，2H)，3.14(m，2H)，3.06(s，3H)，2.13(m，2H)，2.01(m，2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₁H₂₉N₆O₄S计算值：461.6(M+H⁺)；实测值：461.2(M+H⁺)。

化合物AB：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.23-7.34(m，4H)，5.20(m，1H)，4.77(s，2H)，4.19(q，J=7Hz，2H)，4.16(s，2H)，3.68(s，2H)，2.58(m，4H)，1.73-1.87(m，10H)，1.60(m，2H)，1.26(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₅N₆O₅计算值：499.6(M+H⁺)；实测值：499.2(M+H⁺)。

实施例21：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，400MHz):δ7.60(s，1H)，7.47(m，3H)，5.40(m，1H)，4.93(s，2H)，4.32(s，2H)，4.03(s，2H)，3.45(m，2H)，3.16(m，2H)，2.15(m，2H)，2.00(m，3H)，1.86(m，4H)，1.62-1.75(m，3H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₁N₆O₂计算值：423.5(M+H⁺)；实测值：423.2(M+H⁺)。

化合物AC：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.40(s，2H)，7.33(m，3H)，4.79(s2H)，4.36(t，J=5Hz，2H)，4.21(m，4H)，3.89(s，2H)，3.54(m，4H)，2.81(m，4H)，2.36(t，J=8Hz，2H)，2.02(m，2H)，1.90(m，4H)，1.26(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₆H₃₆N₇O₆计算值：542.6(M+H⁺)；实测值：542.2(M+H⁺)。

实施例22：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，400MHz):δ7.64(s，1H)，7.47(s，3H)，4.94(s，2H)，4.55(m，2H)，4.36(s，2H)，4.14(s，2H)，3.61(m，2H)，3.54(t，2H，J=5Hz)，3.45(m，2H)，3.15(m，2H)，2.37(t，J=6Hz，2H)，2.13(m，2H)，2.02(m，4H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₁N₇O₃计算值：466.6(M+H⁺)；实测值：466.1(M+H⁺)。

化合物AD：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.47(s，1H)，7.37(m，3H)，7.27(t，2H，J=8Hz)，6.92(m，3H)，4.80(s，2H)，4.54(t，J=5Hz，2H)，4.12-4.22(m，8H)，3.07(m，4H)，1.99(m，4H)，1.25(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₈H₃₅N₆O₆计算值：551.6(M+H⁺)；实测值：551.2(M+H⁺)。

实施例23：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz):δ7.63(s，1H)，7.46(s，3H)，7.24(t，2H，J=6Hz)，6.92(t，J=6Hz，1H)，6.86(d，J=6Hz，2H)，4.91(s，2H)，4.76(s，宽峰，2H)，4.33(s，2H)，4.26(m，2H)，4.14(s，2H)，3.43(m，2H)，3.12(m，2H)，2.11(m，2H)，1.98(m，2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₆H₃₀N₆O₃计算值：475.6(M+H⁺)；实测值：475.2(M+H⁺)。

化合物AE：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.26-7.37(m，4H)，4.99(m，1H)，4.78(s，2H)，4.20(m，4H)，3.77(s，2H)，2.68(m，4H)，1.85(m，4H)，1.50-1.62(m，2H)，1.29(m，2H)，1.25(m，6H)，0.90(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₇N₆O₅计算值：501.6(M+H⁺)；实测值：501.2(M+H⁺)。

实施例24：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz):δ7.64(s，1H)，7.49(m，3H)，5.16(m，1H)，4.94(s，2H)，4.38(s，2H)，4.18(s，2H)，3.47(m，2H)，3.16(m，2H)，2.16(m，2H)，2.03(m，2H)，1.55-1.72(m，2H)，1.32(m，5H)，0.87(t，J=7Hz，3H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₆O₂计算值：425.5(M+H⁺)；实测值：425.2(M+H⁺)。

化合物AF：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.29-7.37(m，4H)，4.83(m，1H)，4.78(s，2H)，4.19(m，4H)，3.77(s，2H)，2.67(m，4H)，1.85(m，4H)，1.62(m，4H)，1.27(t，J=7Hz，3H)，0.88(t，6H，J=7Hz)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₇N₆O₅计算值：501.6(M+H⁺)；实测值：501.2(M+H⁺)。

实施例25：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.60(s，宽峰，1H)，7.49(m，3H)，4.94(s，2H)，4.39(s，宽峰，2H)，4.20(s，2H)，3.48(m，2H)，3.17(m，2H)，2.17(m，2H)，2.04(m，2H)，1.70(m，4H)，0.89(m，宽峰，6H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₆O₂计算值：425.5(M+H⁺)；实测值：425.2(M+H⁺)。

化合物AG：使用方法X(注意到有些变化)制备：

在密封的小瓶中，在40℃下，在没有TFA的情况下，反应在CH₂Cl₂中进行。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.20-7.32(m，4H)，4.78(s，2H)，4.20(q，J=7Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.64(s，2H)，2.96(t，2H，J=7Hz)，2.54(m，4H)，1.80(m，4H)，1.60(m，2H)，1.42(m，2H)，1.26(t，J=7Hz，3H)，0.90(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₅N₆O₄S计算值：503.6(M+H⁺)；实测值：503.2(M+H⁺)。

实施例26：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.61(s，1H)，7.49(m，3H)，5.01(s，2H)，4.39(s，2H)，4.19(s，2H)，3.47(m，2H)，3.11(m，4H)，2.16(m，2H)，2.03(m，2H)，1.61(m，2H)，1.30(m，2H)，0.78(t，J=7Hz，3H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₀N₆OS计算值：427.6(M+H⁺)；实测值：427.2(M+H⁺)。

化合物AH：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.29-7.36(m，4H)，4.77(s，2H)，4.16-4.25(m，6H)，3.77(s，2H)，3.57(m，2H)，2.68(m，4H)，1.85(m，4H)，1.75(m，2H)，1.58(m，2H)，1.26(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₅N₆O₆计算值：503.6(M+H⁺)；实测值：503.2(M+H⁺)。

实施例27：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.45-7.60(m，宽峰，4H)，4.96(s，宽峰，2H)，4.44(m，宽峰，2H)，4.19(s，宽峰，2H)，3.55(s，2H)，3.48(m，2H)，3.31(s，宽峰，2H)，3.18(m，宽峰，2H)，2.15(m，2H)，2.03(m，2H)，1.81(m，2H)，1.58(m，2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₁N₆O₃计算值：427.5(M+H⁺)；实测值：427.2(M+H⁺)。

化合物AI：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.27-7.34(m，4H)，4.78(s，2H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，4.20(q，J=7Hz，2H)，4.16(s，2H)，3.69(s，2H)，2.59(m，4H)，1.82-1.89(m，6H)，1.26(t，J=7Hz，3H)，1.22(s，6H)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₇N₆O₆计算值：517.6(M+H⁺)；实测值：517.2(M+H⁺)。

实施例28：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.47-7.64(m，宽峰，4H)，4.94(s，宽峰，2H)，4.57(m，宽峰，2H)，4.41(m，2H)，4.19(s，宽峰，2H)，3.48(m，2H)，3.18(m，2H)，2.16(m，2H)，2.03(m，2H)，1.93(m，2H)，1.19(s，6H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₆O₃计算值：441.5(M+H⁺)；实测值：441.2(M+H⁺)。

化合物AJ：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.26-7.36(m，4H)，4.77(s，2H)，4.13-4.23(m，5H)，3.73-3.95(m，4H)，3.51(m，2H)，2.68(m，4H)，1.81-2.02(m，6H)，1.64(m，2H)，1.27(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₅N₆O₆计算值：515.6(M+H⁺)；实测值：515.2(M+H⁺)。

实施例29：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.66(s，1H)，7.49(m，3H)，4.96(s，2H)，4.37-4.47(m，4H)，4.18(m，1H)，4.16(s，2H)，3.80(m，2H)，3.48(m，2H)，3.17(m，2H)，2.16(m，2H)，2.01(m，2H)，1.92(m，2H)，1.70(m，2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₁N₆O₃计算值：439.5(M+H⁺)；实测值：439.2(M+H⁺)。

化合物AK：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.24-7.34(m，4H)，4.77(s，2H)，4.19(q，J=7Hz，2H)，4.16(s，2H)，4.05(d，J=7Hz，2H)，3.94(m，2H)，3.71(s，2H)，3.39(m，2H)，2.61(m，4H)，1.95(m，1H)，1.83(m，4H)，1.65(m，2H)，1.24-1.36(m，5H)。LCMS-ESI⁺：C₂₆H₃₇N₆O₆计算值：529.6(M+H⁺)；实测值：529.2(M+H⁺)。

实施例30：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.67(s，1H)，7.49(m，3H)，4.96(s，2H)，4.40(s，宽峰，2H)，4.29(d，J=6Hz，2H)，4.16(s，2H)，3.95(m，2H)，3.48(m，2H)，3.40(m，2H)，3.17(m，2H)，2.16(m，2H)，1.98-2.07(m，3H)，1.65(m，2H)，1.34(m，2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₃N₆O₃计算值：453.6(M+H⁺)；实测值：453.2(M+H⁺)。

化合物AL：使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.23-7.33(m，4H)，4.77(s，2H)，4.19(q，2H，J=7Hz)，4.16(s，2H)，4.11(d，J=6Hz，2H)，3.66(s，2H)，2.56(m，4H)，1.80(m，4H)，1.58(m，1H)，1.41(m，4H)，1.28(t，J=7Hz，3H)，0.90(t，J=7Hz，6H)。LCMS-ESI⁺：C₂₆H₃₈N₆O₅计算值：515.6(M+H⁺)；实测值：515.2(M+H⁺)。

实施例31：使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.66(s，1H)，7.49(m，3H)，4.96(s，2H)，4.34-4.39(m，4H)，4.16(s，2H)，3.48(m，2H)，3.16(m，2H)，2.16(m，2H)，2.03(m，2H)，1.63(m，1H)，1.42(m，4H)，0.90(t，J=7Hz，6H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₄N₆O₂计算值：439.6(M+H⁺)；实测值：439.2(M+H⁺)。

化合物AM：使用方法XIII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.34-7.20(m，4H)，4.74(s，2H)，4.17(q，J=7.0Hz，2H)，4.05-3.98(m，宽峰，2条线，2H)，3.63(s，2H)，3.23(t，J=6.7Hz，2H)，2.54(m，4H)，1.79(m，4H)，1.56-1.34(m，4H)，1.24(t，J=7.0Hz，3H)，0.89(t，J=7.4Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₆N₇O₄计算值：486.3(M+H⁺)；实测值：486.2(M+H⁺)，243.7((M+2H⁺)/2)。

实施例32：使用方法XIV制备：

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ7.56(s，1H)，7.46(m，3H)，4.90(s，1H)，4.37(s，1H)，4.08(s，1H)，3.46(m，2H)，3.32(s，1H)，3.29(m，2H)，3.16(m，2H)，2.14(m，2H)，2.01(m，2H)，1.51(m，2H)，1.32(m，2H)，0.86(t，J=7Hz，3H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₂N₇O计算值：410.5(M+H⁺)；实测值：410.3(M+H⁺)。

化合物AN：使用方法XIII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.34-7.19(m，4H)，4.73(s，2H)，4.17(q，J=7.0Hz，2H)，4.10-3.95(m，宽峰，2条线，2H)，3.62(s，2H)，3.50(m，2H)，3.39(m，2H)，3.30(s，3H)，2.52(m，4H)，1.79(m，4H)，1.24(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₇O₅计算值：488.3(M+H⁺)；实测值：488.0(M+H⁺)，244.6((M+2H⁺)/2)。

实施例33：使用方法XIV制备：

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ7.57(s，1H)，7.46(m，3H)，4.90(s，1H)，4.37(s，1H)，4.08(s，1H)，3.48(m，4H)，3.32(s，1H)，3.30(s，3H)，3.16(m，2H)，2.14(m，2H)，2.00(m，2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₁H₃₀N₇O₂计算值：412.5(M+H⁺)；实测值：412.2(M+H⁺)。

化合物AO：使用方法XIII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.34-7.19(m，4H)，4.73(s，2H)，4.17(q，J=7.0Hz，2H)，4.15-3.96(m，宽峰，2条线，2H)，3.63(s，2H)，3.41-3.16(m，宽峰，2条线，2H)，2.53(m，4H)，1.79(m，4H)，1.25(t，J=7.0Hz，3H)，0.96-0.62(m，2条线，宽峰，9H)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₈N₇O₄计算值：500.3(M+H⁺)；实测值：500.1(M+H⁺)，250.7((M+2H⁺)/2)。

实施例34：使用方法XIV制备：

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ7.56(s，1H)，7.46(m，3H)，4.90(s，1H)，4.36(s，1H)，4.08(s，1H)，3.43(m，2H)，3.32(s，1H)，3.17(m，2H)，3.16(s，2H)，2.16(m，2H)，2.01(m，2H)，0.87(s，9H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₄N₇O计算值：424.6(M+H⁺)；实测值：424.3(M+H⁺)。

化合物AP：使用方法XIII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.36-7.20(m，4H)，4.75(s，2H)，4.17(q，J=7.0Hz，2H)，4.07(app.s，宽峰，2H)，3.62(s，2H)，2.67(m，1H)，2.53(m，4H)，1.79(m，4H)，1.23(t，J=7.0Hz，3H)，0.67(m，2H)，0.48(m，2H)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₂N₇O₄计算值：470.3(M+H⁺)；实测值：470.0(M+H⁺)，235.6((M+2H⁺)/2)。

实施例35：使用方法XIV制备：

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ7.60(s，1H)，7.46(s，3H)，4.89(s，1H)，4.37(s，1H)，4.06(s，1H)，3.46(m，2H)，3.29(s，1H)，3.16(m，2H)，2.63(m，1H)，2.14(m，2H)，2.01(m，2H)，0.87(m，2H)，0.64(m，2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₁H₂₈N₇O计算值：394.5(M+H⁺)；实测值：394.2(M+H⁺)。

化合物AQ：使用方法XIII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.34-7.20(m，4H)，4.73(s，2H)，4.17(q，J=7.0Hz，2H)，4.18-3.95(m，宽峰，2条线，2H)，3.61(s，2H)，2.51(m，5H)，1.83-1.53(m，6H)，1.79(m，4H)，1.39-1.09(m，7H)。LCMS-ESI⁺：C₂₆H₃₈N₇O₄计算值：512.3(M+H⁺)；实测值：512.1(M+H⁺)，256.7((M+2H⁺)/2)。

实施例36：使用方法XIV制备：

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ7.55(s，1H)，7.45(m，3H)，4.87(s，1H)，4.36(s，1H)，4.10(s，1H)，3.64(m，1H)，3.44(m，2H)，3.32(s，1H)，3.15(m，2H)，2.13(m，2H)，1.99(m，2H)，1.86(m，2H)，1.67(m，2H)，1.25(m，6H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₄N₇O计算值：436.6(M+H⁺)；实测值：436.3(M+H⁺)。

化合物AR：使用方法XIII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.38-7.21(m，4H)，4.73(s，2H)，4.17(q，J=7.0Hz，2H)，4.14-3.96(m，宽峰，2条线，2H)，3.65(s，2H)，3.40-3.25(m，3H)，3.29(s，3H)，2.55(m，4H)，1.80(m，4H)，1.24(t，J=7.0Hz，3H)，1.09(d，J=6.4Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₆N₇O₅计算值：502.3(M+H⁺)；实测值：502.1(M+H⁺)，251.6((M+2H⁺)/2)。

实施例37：使用方法XIV制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.55-7.40(m，4H)，4.91(s，1H)，4.37(s，1H)，4.08(s，1H)，3.47(m，2H)，3.42-3.29(m，1H)，3.37(d，J=4.9Hz，2H)，3.32(s，1H)，3.31(s，3H)，3.16(m，2H)，2.15(m，2H)，2.01(m，2H)，1.16(d，J=6.8Hz，3H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₂N₇O₂计算值：426.3(M+H⁺)；实测值：426.2(M+H⁺)，213.6((M+2H⁺)/2)。

化合物AS：使用方法XIII制备：

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ7.60-7.36(m，4H)，6.49(d，J=2.2Hz，1H)，6.44(d，J=2.8Hz，1H)，6.40-6.26(m，1H)，4.80-4.73(m，宽峰，2条线，2H)，4.60-4.35(m，2H)，4.17(q，J=7.0Hz，2H)，4.16(s，2H)，4.16-4.08(m，2H)，3.06(m，4H)，1.98(m，4H)，1.25(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₂N₇O₅计算值：510.2(M+H⁺)；实测值：510.1(M+H⁺)，255.6((M+2H⁺)/2)。

实施例38：使用方法XIV制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.60-7.40(m，4H)，6.40(m，1H)，6.26(app.d，J=2.2Hz，1H)，6.15(app.d，J=2.8Hz，1H)，4.91(s，1H)，4.49(s，1H)，4.36(s，1H)，4.34(s，1H)，4.07(s，1H)，3.56(m，2H)，3.32(s，1H)，3.15(m，2H)，2.14(m，2H)，1.98(m，2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₂₈N₇O₂计算值：434.2(M+H⁺)；实测值：434.2(M+H⁺)，217.5((M+2H⁺)/2)。

化合物AT：使用方法XIII制备：

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ7.36-7.19(m，4H)，4.71(s，2H)，4.17(q，J=7.0Hz，2H)，4.06-3.85(m，宽峰，2条线，2H)，3.61(s，2H)，3.20-3.00(m，2H)，2.51(m，4H)，1.79(m，4H)，0.90(m，1H)，0.40(m，2H)，0.13(m，2H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₄N₇O₄计算值：484.3(M+H⁺)；实测值：484.1(M+H⁺)，242.7((M+2H⁺)/2)。

实施例39：使用方法XIV制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.54-7.44(m，4H)，4.91(s，1H)，4.37(s，1H)，4.08(s，1H)，3.45(m，2H)，3.33(s，1H)，3.18(d，J=7.0Hz，2H)，3.16(m，2H)，2.15(m，2H)，1.99(m，2H)，1.06-0.97(m，1H)，0.48(app.d，J=7.6Hz，2H)，0.19(app.d，J=5.5Hz，2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₀N₇O计算值：408.3(M+H⁺)；实测值：408.2(M+H⁺)，204.7((M+2H⁺)/2)。

化合物AU：使用方法XIII制备：

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ7.34-7.19(m，4H)，4.71(s，2H)，4.17(q，J=7.0Hz，2H)，4.15-3.99(m，宽峰，2条线，2H)，3.62(s，2H)，3.50(五重峰，J=6.4Hz，1H)，2.53(m，4H)，1.79(m，4H)，1.64(m，2H)，1.57(m，2H)，1.40(m，2H)，1.23(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₄N₇O₄计算值：484.3(M+H⁺)；实测值：484.2(M+H⁺)，242.7((M+2H⁺)/2)。

实施例40：使用方法XIV制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.50-7.40(m，4H)，4.80(s，1H)，4.34(s，1H)，4.22(五重峰，J=8.4Hz，1H)，4.04(s，1H)，3.44(m，2H)，3.30(s，1H)，3.14(m，2H)，2.24(m，2H)，2.13(m，2H)，2.03-1.88(m，4H)，1.68(五重峰，J=8.9Hz，2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₀N₇O计算值：408.3(M+H⁺)；实测值：408.2(M+H⁺)，204.7((M+2H⁺)/2)。

化合物AV：用方法XIII制备：

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ7.34-7.19(m，4H)，4.71(s，2H)，4.20(五重峰，J=5.6Hz，1H)，4.17(q，J=7.0Hz，2H)，4.15-3.96(m，宽峰，2条线，2H)，3.75-3.62(m，宽峰，2条线，2H)，2.53(m，4H)，1.98-1.58(m，4H)，1.79(m，4H)，1.24(m，4H)，1.23(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₆N₇O₄计算值：498.3(M+H⁺)；实测值：498.2(M+H⁺)，249.8((M+2H⁺)/2)。

实施例41：使用方法XIV制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.51-7.40(m，4H)，4.92(s，1H)，4.37(s，1H)，4.08(s，1H)，3.48(m，2H)，3.30(m，1H)，3.19(m，2H)，2.17(m，2H)，2.08-1.86(m，4H)，1.79-1.63(m，2H)，1.63-1.45(m，4H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₂N₇O计算值：422.2(M+H⁺)；实测值：422.2(M+H⁺)，211.7((M+2H⁺)/2)。

化合物AW：使用方法XIII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.40-7.20(m，4H)，4.76-4.71(m，宽峰，2条线，2H)，4.20-3.96(m，4H)，4.18(q，J=7.0Hz，2H)，4.01(s，2H)，3.73-3.65(m，宽峰，2条线，2H)，2.57(m，4H)，2.30(五重峰，J=7.3Hz，2H)，1.81(m，4H)，1.25(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₁N₇O₄计算值：470.3(M+H⁺)；实测值：470.1(M+H⁺)，235.6((M+2H⁺)/2)。

实施例42：使用方法XIV制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.50-7.40(m，4H)，4.94(s，0.5H)，4.37(s，1H)，4.21(app.t，J=7.3Hz，2H)，4.09(s，0.5H)，4.05(s，1H)，3.60-3.48(m，3H)，3.32(s，1H)，3.20(m，2H)，2.45(m，1H)，2.17(m，2H)，1.98(m，2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₁H₂₈N₇O计算值：394.2(M+H⁺)；实测值：394.2(M+H⁺)，197.7((M+2H⁺)/2)。

化合物AX：使用方法XIII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.36-7.19(m，4H)，4.72(s，2H)，4.17(q，J=7.0Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.62(s，2H)，3.55-3.48(m，2H)，3.48-3.40(m，2H)，2.52(m，4H)，1.91(m，4H)，1.79(m，4H)，1.24(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₄N₇O₄计算值：484.3(M+H⁺)；实测值：484.1(M+H⁺)，242.7((M+2H⁺)/2)。

实施例43：使用方法XIV制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.58-7.43(m，4H)，4.99(s，0.5H)，4.89(s，0.5H)，4.35(s，1H)，4.05(s，1H)，3.62-3.45(m，4H)，3.44(m，2H)，3.14(m，2H)，3.31(s，1H)，3.14(m，2H)，2.17(m，2H)，2.15-1.80(m，6H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₀N₇O计算值：408.3(M+H⁺)；实测值：408.2(M+H⁺)，204.7((M+2H⁺)/2)。

化合物AY：使用方法XIII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.36-7.19(m，4H)，4.80-4.70(m，宽峰，2条线，2H)，4.17(q，J=7.0Hz，2H)，4.14-3.95(m，宽峰，2条线，2H)，3.80-3.60(m，2H)，3.62(s，宽峰，2H)，3.44-3.16(m，2H)，3.02-2.86(m，宽峰，2条线，3H)，2.53(m，4H)，1.79(m，4H)，1.23(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₄N₇O₆S计算值：536.2(M+H⁺)；实测值：536.1(M+H⁺)，268.5((M+2H⁺)/2)。

实施例44：使用方法XIV制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.60-7.40(m，4H)，4.92(s，1H)，4.36(s，1H)，4.12(s，1H)，3.81(t，J=7.3Hz，2H)，3.46(m，2H)，3.40-3.26(m，2H)，3.32(s，1H)，3.15(m，2H)，2.90(s，3H)，2.13(m，2H)，1.99(m，2H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₁H₃₀N₇O₃S计算值：460.2(M+H⁺)；实测值：460.2(M+H⁺)，230.7((M+2H⁺)/2)。

化合物AZ：使用方法XIII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.36-7.19(m，4H)，4.80-4.68(m，宽峰，2条线，2H)，4.17(q，J=7.0Hz，2H)，4.07(s，2H)，4.05(q，J=7.0Hz，4H)，3.62(s，2H)，3.52(m，2H)，2.52(m，4H)，2.20-1.93(m，2H)，1.79(m，4H)，1.26(t，J=7.0Hz，6H)，1.23(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₆H₄₁N₇O₇P计算值：594.3(M+H⁺)；实测值：594.2(M+H⁺)，297.6((M+2H⁺)/2)。

实施例45：使用方法XIV制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.60-7.40(m，4H)，5.03(s，0.5H)，4.93(s，0.5H)，4.36(s，1H)，4.08(s，1H)，4.07-3.92(m，4H)，3.62-3.50(m，2H)，3.45(m，2H)，3.32(s，1H)，3.16(m，2H)，2.30-1.90(m，6H)，1.34-1.19(m，6H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₇N₇O₄P计算值：518.3(M+H⁺)；实测值：518.2(M+H⁺)，259.7((M+2H⁺)/2)。

化合物BA：使用方法XIII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.38-7.21(m，4H)，4.74(s，2H)，4.33(m，1H)，4.17(q，J=7.0Hz，2H)，4.08-3.96(m，宽峰，2条线，2H)，3.93-3.80(m，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.62(s，2H)，3.54-3.48(m，1H)，2.53(m，4H)，2.22-2.06(m，1H)，1.79(m，4H)，1.24(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₄N₇O₅计算值：500.3(M+H⁺)；实测值：500.1(M+H⁺)，250.7((M+2H⁺)/2)。

实施例46：使用方法XIV制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.60-7.40(m，4H)，4.95(s，0.5H)，4.37(s，1.5H)，4.10(s，1.0H)，3.91(app.q，J=7.3Hz，1H)，3.81-3.73(m，2H)，3.65(app.dd，J=7.3Hz，2.2Hz，1H)，3.46(m，2H)，3.33(s，1H)，3.20-3.08(m，3H)，2.25-1.85(m，6H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₀N₇O₂计算值：424.2(M+H⁺)；实测值：424.2(M+H⁺)，212.7((M+2H⁺)/2)。

方案21

方法XVII：溶解BB(2.4g，10mmol)于无水THF(40mL)中，同时在N₂(气体（g）)环境下、冰浴中搅拌。在5-10分钟内逐滴加入7N NH₃的甲醇溶液(1.6mL，11mmol)。反应体系搅拌60分钟。溶解BC(2.2g，10mmol)于无水THF(4mL)中，在5-10分钟内逐份加入到该反应体系中。在5-10分钟内逐份添加DIPEA(1.7mL，10mmol)到该反应体系中。然后反应混合物在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应体系，先后用饱和的NaHCO₃(水溶液)(2X)、饱和的NaCl(水溶液)溶液洗涤。有机提取物通过无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。生成物再次溶解于小量的乙酸乙酯中，加入己烷得到固体，收集固体，在高真空下干燥得到BD(3.7g，9.2mmol)。¹H-NMR：300MHz，(DMSO-d₆)δ：8.05(s，宽峰，2H)，7.78-7.52(m，4H)，4.73(s，2H)，4.17-4.08(m，4H)，2.28(s，3H)，1.17(t，J=6.9Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₁₇H₁₈N₆O₄S计算值：403.1(M+H⁺)；实测值：403.0(M+H⁺)。

方案22

方法XVIII：溶解BD(1g，2.5mmol)在无水乙腈中(25mL)，同时在N₂(气体)环境下、冰浴中搅拌。在10分钟内逐滴加入32%过氧乙酸溶液(2.1mL，10mmol)。反应液搅拌2小时。加入饱和的Na₂S₂O₃(水溶液)溶液，搅拌5-10分钟。用乙酸乙酯萃取。有机提取物用饱和的NaCl(水溶液)溶液洗涤，通过无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。生成物与正丁醇(15mL)和TFA(963μL，12.5mmol)混合，并且在100℃下搅拌2-3小时。在减压下浓缩。溶于乙酸乙酯，先后用饱和的NaHCO₃(水溶液)溶液(2X)、饱和的NaCl(水溶液)溶液洗涤。通过无水Na₂SO₄干燥有机提取物，在减压下浓缩。用Combiflash硅胶柱(0-40%乙酸乙酯在己烷中)纯化而得到BE(830mg，1.95mmol)。¹H-NMR：300MHz，(CDCl₃)δ：7.68-7.47(m，4H)，4.78(s，2H)，4.25-4.17(m，4H)，4.02(s，2H)，1.69(m，2H)，1.44(m，2H)，1.29(t，J=6.9Hz，3H)，0.94(t，J=7.5Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₀H₂₄N₆O₅计算值：429.2(M+H⁺)；实测值：429.0(M+H⁺)。

方案23

方法XIX：将(650mg，4.54mmol)BE溶于乙醇和乙腈中。加入10%Pd/C，在H₂(气体)环境下搅拌18小时。加入0.5M HCl(水溶液)(5mL)，通过硅藻土过滤。在减压下浓缩得到BF(585mg，1.5mmol)。使用制备HPLC纯化。¹H-NMR：300MHz，(DMSO-d₆)δ：9.70(s，1H)，7.78-7.54(m，4H)，6.23(s，2H)，4.68(s，2H)，4.04(t，J=6.6Hz，2H)，3.89(s，2H)，1.54(m，2H)，1.31(m，2H)，0.85(t，J=7.5Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₁₈H₂₀N₆O₂计算值：353.2(M+H⁺)；实测值：353.1(M+H⁺)。

方案24

方法XX：溶解BF(176mg，0.5mmol)于甲酸(2mL)中。加入Raney-镍，在80℃下搅拌90分钟。通过硅藻土过滤，用甲酸洗涤。用乙酸乙酯稀释滤液，先后用水(2X)、饱和的NaHCO₃(水溶液)溶液(2X)、饱和的NaCl(水溶液)洗涤。有机提取物通过无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。用Combiflash硅胶柱(0-10%含甲醇的二氯甲烷)纯化而得到BG(40mg，0.11mmol)。¹H-NMR300MHz，(DMSO-d₆)δ：9.99(s，1H)，9.71(s，1H)，7.84-7.57(m，4H)，6.23(s，2H)，4.74(s，2H)，4.07(t，J=6.6Hz，2H)，3.87(s，2H)，1.56(m，2H)，1.32(m，2H)，0.85(t，J=7.5Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₁₈H₂₁N₅O₃计算值：356.2(M+H⁺)；实测值：356.0(M+H⁺)。

方案25

实施例47

方法XXI：将BG(20mg，0.056mmol)与无水乙腈(500μL)混合。加入吗啉(15μL，0.169mmol)和乙酸(10μL，0.169mmol)，搅拌15分钟。加入NaBH(OAc)₃(36mg，0.169mmol)，搅拌3小时。再加入吗啉(15μL，0.169mmol)和NaBH(OAc)₃(36mg，0.169mmol)，搅拌16小时。加入甲醇，搅拌5-10分钟。用乙酸乙酯稀释，先后用饱和的NaHCO₃(水溶液)溶液(2X)、饱和的NaCl(水溶液)溶液洗涤。有机提取物通过无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。使用制备HPLC纯化而得到实施例47(15mg，0.035mmol)。¹H-NMR：300MHz，(甲醇-d₄)δ：7.72(s，1H)，7.51(m，3H)，4.96(s，2H)，4.46(t，J=6.6Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.16(s，2H)，4.05-3.82(m，4H)，3.35-3.15(m，4H)，1.74(m，2H)，1.45(m，2H)，0.94(t，J=7.2Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₀N₆O₃计算值：427.2(M+H⁺)；实测值：427.1(M+H⁺)。

方案26

实施例48

将BG(20mg，0.056mmol)与无水乙腈(5mL)混合。加入哌啶(55μL，0.56mmol)和乙酸(16μL，0.28mmol)，搅拌15分钟。加入NBH(OAc)₃(59mg，0.28mmol)，搅拌3小时。再加入哌啶(55μL，0.56mmol)和NaBH(OAc)₃(59mg，0.28mmol)，搅拌48小时。加入甲醇和0.5M HCl(水溶液)。在减压下浓缩。使用制备HPLC纯化而得到实施例48(13.8mg，0.033mmol)。¹H-NMR：300MHz，(甲醇-d₄)δ：7.51-7.45(m，4H)，4.82(s，2H)，4.24(s，2H)，4.18(t，J=6.3Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.14(s，宽峰，4H)，1.82-1.67(m，8H)，1.44(m，2H)，0.93(t，J=7.2Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₂N₆O₂计算值：425.3(M+H⁺)；实测值：425.2(M+H⁺)。

化合物BH：使用方法X制备：

N_α-[4-氨基-2-正-丁氧基-5-硝基嘧啶-6-基]，N_α-[3′-(吡咯烷-1″-基甲基)-苄基]-甘氨酸乙酯：¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：d7.24-7.31(m，4H)，4.77(s，2H)，4.14-4.23(m，6H)，3.62(m，2H)，2.51(m，4H)，1.79(m，4H)，1.66(m，2H)，1.40(m，2H)，1.26(t，J=7Hz，3H)，0.94(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₅N₆O₅计算值：487.6(M+H⁺)；实测值：487.2(M+H⁺)。

实施例49：使用方法XII制备：

4-氨基-2-正-丁氧基-8-[3′-(吡咯烷-1′′-基甲基)-苄基]-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-酮：¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：d7.65(s，1H)，7.50(m，3H)，4.96(s，2H)，4.44(t，J=7Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.16(s，2H)，3.48(m，2H)，3.19(m，2H)，2.02-2.17(m，4H)，1.74(m，2H)，1.45(m，2H)，0.94(t，J=7Hz，3H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₁N₆O₂计算值：411.5(M+H⁺)；实测值：411.3(M+H⁺)。

方案27

方法XXII:氰基乙酰基氰胺单钠盐(化合物BI)。在一个3.0L圆底单颈烧瓶中，在23℃下，将氰胺(50.0g，1.19mol)、氰基乙酸乙酯(126.4mL，1.19mol)和无水正丁醇(1.00L mL)的溶液用20%w/w的NaOBu/BuOH(571mL，1.19mmol)处理。将反应液剧烈搅拌而使其变得浑浊和浓稠。在12-16小时之后，将该反应液装配上蒸馏头。将长回流冷凝器(水循环)装配在该蒸馏头的侧臂上。在冷凝器的终端，连接Claisen真空连接器并将其引导至接收烧瓶(2.0Lr.b.，在冰浴中冷却)。所有的磨口玻璃接头涂润滑油和定位。在23℃下，将10mmHg或更低的真空施用于该系统(有某些轻度喷沸发生。将干冰/丙酮阱（trap）用于dewarfinger阱以收集未冷凝的蒸气)。一旦喷沸达到最小的时候，反应液从外部加热至45-60℃(油浴或水浴)，将溶剂(1.1L)蒸除。解除真空，当该系统依然温热时，加入己烷(2.0L)。该系统冷却至23℃，可以观察到沉淀。通过粗玻璃料过滤掉浆状物而收集固体。在关闭抽气的期间，用己烷洗涤滤饼(2x250mL；每次搅拌滤饼/己烷，然后打开抽气)。然后滤饼在40-45℃的真空烘箱中干燥过夜，获得氰基乙酰基氰胺单钠盐(128.14g，82%收率)，其呈自由流动的轻微吸湿性粉末。该粉末立刻放置在玻璃瓶中和存储在干燥器内。

方案28

方法XXIII：N-氰基乙酰基-丁基异脲

氯化物(化合物BJ)。氰乙酰基氰胺单钠盐BI(20.0g，153mmol)的n-BuOH(300mL)悬浮液用HCl(4.0M在二氧六环中，100mL，400mmol)处理。在添加期间该悬浮液变得更加胶体化和有轻度放热致使内部温度为35℃，然后该反应液转变为更浓的稠度。在2小时之后，小心的添加10%w/v NaHCO₃水溶液(200mL)(起泡)直到水相的pH值达到7.5为止。收集有机层，干燥(Na₂SO₄)，和通过玻璃料过滤，然后转入500mL圆底烧瓶中。采用前文的方法(步骤1，压力～10mmHg，60℃浴温)从干燥的有机相中蒸除330ml溶剂。浓稠的浆状残余物含有粗制的N-氰基乙酰基-丁基异脲

氯化物，BJ，它是不稳定的且立即用于下一个反应中。

方案29

方法XXIV:4-氨基-2-丁氧基-6-羟基嘧啶(化合物BK)。所有粗制的N-氰基乙酰基-丁基异脲

氯化物BJ(33.35g，153mmol)的二氧六环和正丁醇(～70mL)混合物的乳液用10%w/v Na₂CO₃水溶液(200mL)处理，在90℃下剧烈搅拌16小时。然后反应液在23℃下冷却1小时。白色半结晶沉淀形成。然后该系统在0℃下冷却3小时，在粗玻璃料上收集白色-棕色沉淀。用己烷(2x50mL)洗涤滤饼，在40℃真空烘箱中干燥，得到所期望的产物BK(14.1g，2个步骤的收率50%)。然后用CH₂Cl₂(3x50mL)萃取中和的水相。合并提取物，干燥(MgSO₄)，过滤，和浓缩至棕色油状物。在23℃静置过夜后，该油状物固化。用己烷(50mL)研磨该粘稠的固体，并进行过滤。收集到的固体被证实为额外的纯产物(1.17g，4%收率)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ(ppm)11.16(s，宽峰，1H)，6.29(s，宽峰，2H)，4.73(s，1H)，4.23(t，J=7Hz，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.43-1.33(m，2H)，0.92(t，J=7Hz，3H)。

方案30

方法XXV：4-氨基-2-丁氧基-5-硝基-6-羟基嘧啶，BL(硝酸盐和游离碱)。在N₂环境下经固体加料漏斗，将4-氨基-2-丁氧基-6-羟基嘧啶BK(8.00g)添加到在0℃下的含有发烟HNO₃水溶液(18mL)的50mL烧瓶中。在30分钟期间以大约每分钟266mg的速率添加嘧啶。反应液从黄色转变为深红色。一旦添加完成，该反应液在0℃下进一步搅拌2小时。然后将反应液缓慢添加到0℃下的CH₂Cl₂和H₂O(各100mL)的混合物中。在添加完成之后，将该稀释的反应液搅拌30分钟。有粉红色沉淀形成，通过真空过滤收集。LCMS分析和在DMSO内进行的¹H NMR(与下文的数值相同)揭示该化合物是产物的单硝酸盐(6.63g，52%收率)。收集有机层。用CH₂Cl₂(100mL的多份)完全萃取水层直至水层显示没有任何产物的踪迹为止。合并所有的有机相，干燥(MgSO₄)，过滤，和浓缩。残余物通过硅胶纯化经洗脱(洗脱液：CH₂Cl₂：甲醇100/0至80/20，线性梯度)得到为游离碱的所期望的产物BL(2.02g，20%收率)(黄色粉末)。¹H NMR(游离碱或硝酸盐，DMSO-d₆，400MHz)：δ(ppm)12.07(s，宽峰，1H)，8.83(s，宽峰，1H)，8.77(s，宽峰，1H)，4.36(t，J=7Hz，2H)，1.73-1.63(m，2H)，1.44-1.34(m，2H)，0.94(t，J=7Hz，3H)。

方案31

方法XXVI：4-氨基-2-丁氧基-5-硝基-6-(对-甲苯磺酰氧基)嘧啶(BM)。4-氨基-2-丁氧基-5-硝基-6-羟基嘧啶BL(硝酸盐形式，8.00g，27.5mmol，1.00当量，参见下文的注释)的乙腈(80.0ml)溶液先后用2,4,6-三甲基吡啶(在真空下从NaH蒸馏获得，10.90ml，82.4mmol，3.00当量)和TsCl(26.21g，0.138mol，5.00当量)处理。反应液在60℃下搅拌4小时。到此时为止，95%的产物转化率被观察到，其使用LC-MS作为分析的方法(水/乙腈(具有痕迹量的乙酸)95:5-2:98，在C-18gemini柱上)。将反应液逐滴添加到0℃的H₂O(400mL)和CH₂Cl₂(200mL)混合物中。在10分钟之后，用(3x200mL CH₂Cl₂)萃取混合物。合并所有的有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩至总体积为50mL。粗制的产物溶液通过直接填充于330g硅胶柱，接着进行层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯9:1→0:100)而纯化，得到混杂2,4,6-三甲基吡啶的半纯的BM。该油状固体加入到己烷(50mL)中并且搅拌，然后通过玻璃料过滤。用多份30mL己烷洗涤滤饼直到没有三甲吡啶存在为止，得到纯的产物BM(5.44g，52%收率)。获得在CDCl₃中的¹H NMR，以及LCMS分析。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ(ppm)7.99(d，J=8.2Hz，2H)，7.95(s，宽峰，1H)，7.39(d，J=8.2Hz，2H)，6.19(s，宽峰，1H)，4.26(t，J=7.4Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.73(app.五重峰，J=7.4Hz，2H)，1.43(app.六重峰，J=7.4Hz，2H)，0.96(t，J=7.4Hz，3H)。

方案32

方法XXVII：N_α-[4-氨基-2-甲磺酰基-5-硝基嘧啶-6-基]，N_α-[3′-(吡咯烷-1″-基甲基)-苄基]-甘氨酸乙酯(BN)。向硫化物D(100mg，0.217mmol)的乙醇(2.0mL)悬浮液中，添加冰醋酸(124μL，2.17mmol)和钨酸钠二水合物(21.5mg，65.1μmol)。将反应液冷却至0℃，并且在2分钟内滴加30%过氧化氢水溶液(245μL，2.17mmol)。在9小时之后，将反应液添加至0℃的10%w/v含水的Na₂S₂O₃(6mL)溶液中。在5分钟之后，用CH₂Cl₂(7x10mL)萃取反应液。合并的有机相通过Na₂SO₄干燥，过滤，和在真空下浓缩至黄色粉末，其含有砜BN和相应亚砜的1:1混合物(45.5mg，43%收率基于砜的质量)。在所有的后续化学反应中，亚砜和砜以相类似的方式反应。¹H NMR(砜，CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)7.50-7.24(m，4H)，4.79(s，2H)，4.21(q，J=7.0Hz，2H)，4.16(s，2H)，3.97(s，2H)，3.17(s，3H)，3.01-2.85(m，4H)，2.02-1.91(m，4H)，1.28(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₁H₂₉N₆O₆S(砜)计算值：493.2(M+H⁺)；实测值：493.1(M+H⁺)。

方案33

方法XXVIII:N_β-[3-(吡咯烷基-1′-基甲基)-苄基]-β-丙氨酸乙酯(BO)。在23℃下将冰醋酸(830μL，5.81mmol，1.0当量)添加到β-丙氨酸乙酯盐酸化物(890mg，6.39mmol，1.1当量)，3-(吡咯烷-1′-基甲基)-苯甲醛(1.10g，5.81mmol，1.0当量)，NaBH(OAc)₃(2.46g，11.6mmol，2.0当量)和1,2-二氯乙烷(7.0mL)的悬浮液中。为了增加流动性，加入更多的1,2-二氯乙烷(500μL)。75分钟之后，将该反应液小心的用0.1M HCl水溶液淬灭，调节pH为～3。然后加入饱和的Na₂CO₃水溶液直到pH是～8为止。用CH₂Cl₂(3x150mL)萃取反应液。合并所有的有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤，和浓缩至淡黄色油状物BO(740mg，44%收率)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)7.30-7.21(m，4H)，4.16(q，J=7.0Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.64(s，2H)，2.99(s，宽峰，1H)，2.91(t，J=6.4Hz，2H)，2.58-2.48(m，4H)，2.53(t，J=6.4Hz，2H)，1.85-1.76(m，4H)，1.26(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₁₇H₂₇N₂O₂计算值：291.2(M+H⁺)；实测值：291.1(M+H⁺)。

方案34

方法XXIX：4-氨基-6-氯-2-甲硫基-5-硝基嘧啶(B)。在-78℃下，向4,6-二氯-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶(3.53g，14.7mmol)的THF(15mL)溶液中，先后加入三乙胺(3.75mL，27.0mmol)、NH₃(7N在甲醇中，1.80mL，12.86mmol)。该反应液在0℃下加热搅拌1小时。粗制的溶液产物B被立即应用到下一个反应(方案35)中。

方案35

方法XXX：化合物BP。在-78℃下，向4-氨基-6-氯-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶(来自上述之前的反应)的溶液中，加入三乙胺(3.75mL，27.0mmol)和N_β-[3-(吡咯烷-1′-基甲基)-苄基]-β-丙氨酸乙酯(3.56g，12.3mmol)。该反应液在23℃加热过夜。用含水的饱和的NH₄Cl(过量)淬灭反应，用乙酸乙酯(2x)萃取。合并所有的有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤，和浓缩。在硅胶上使用20%甲醇/CH₂Cl₂(等度)作为洗脱液，纯化残留物以得到产物BP(6.5g，未检测收率，因为某些溶剂存在)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz):δ(ppm)7.26-7.16(m，4H)，4.55(s，2H)，4.11(q，J=7.0Hz，2H)，3.74(t，J=7.0Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.48(s，2H)，2.64(t，J=7.0Hz，2H)，2.54-2.45(m，4H)，2.43(s，3H)，1.83-1.74(m，4H)，1.22(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₁N₇O₄S计算值：475.2(M+H⁺)；实测值：475.0(M+H⁺)。

方案36

方法XXXI：化合物BP。在0℃下，向硫化物BP(869mg，1.83mmol)的无水乙醇(20mL)溶液中，先后加入钨酸钠二水合物(180mg，0.550mmol)、冰醋酸(590μL，18.3mmol)。最后，滴加30%w/v H₂O₂水溶液(2.77mL，18.3mmol)。一旦反应完成，将它滴加到10%w/v Na₂S₂O₃水溶液(相对于H₂O₂过量的)和CH₂Cl₂的混合物中。用CH₂Cl₂反复萃取该混合物。合并所有的有机提取物，干燥(Na₂SO₄)，过滤，和浓缩至黄色固体(3.0g，因为某些冰醋酸和CH₂Cl₂依然存在而未测定收率)。该粗制的固体BQ未进一步纯化就用于下一步反应。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₁N₆O₆S计算值：507.2(M+H⁺)；实测值：507.1(M+H⁺)。

方案37

方法XXXII：化合物BR。用TFA(420μL)处理含砜BQ(来自前文的粗制品，927mg净质量)的正丁醇(15mL)的溶液，并且在95℃下搅拌。在2.5小时之后添加更多的TFA(280μL)，将该反应液加热至100℃。在3小时之后，用饱和的NaHCO₃水溶液淬灭该反应液。用CH₂Cl₂(8x)萃取该混合物，并且将所有的有机层合并，干燥(Na₂SO₄)，过滤，和浓缩。残余物在硅胶上使用20%含甲醇的CH₂Cl₂(等度)作为洗脱液而纯化。将含有产物的级分合并，产物是半纯的，并且在C-18反相柱上(第一洗脱液:H₂O/CH₃CN100:0→0:100；第二洗脱液：CH₃CN/甲醇100:0→0:100)纯化级分而得到纯的产物BR(59mg，未测定收率)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz):δ(ppm)7.26-7.06(m，4H)，4.53(s，2H)，4.24(t，J=6.7Hz，2H)，4.11(q，J=7.0Hz，2H)，3.71(t，J=7.0Hz，2H)，3.58(s，2H)，3.48(s，2H)，2.64(t，J=6.7Hz，2H)，2.52-2.43(m，4H)，1.81-1.74(m，4H)，1.74-1.56(m，2H)，1.50-1.33(m，2H)，1.22(t，J=7.0，3H)，0.93(t，J=7.3Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₇N₆O₅计算值：501.3(M+H⁺)；实测值：501.1(M+H⁺)。

方案38：实施例50

方法XXXIII:实施例50。将含硝基化合物BR(5.0mg)和锌粉(6.5mg)的冰醋酸(500μL)的悬浮液加热至60℃。在1小时之后，再次加入锌粉(6.5mg)，和继续加热。2小时之后，用H₂O(500μL)稀释反应液，在4.3g的C-18反相Sep-Pak柱子上(0.05%w/v HCl水溶液/CH₃CN100:0→0:100)直接纯化而得到为二氢氯酸盐的实施例50(3.9mg，78%收率)。¹HNMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.57-7.39(m，4H)，5.00(s，2H)，4.38(s，2H)，4.28(t，J=6.5Hz，2H)，3.86-3.82(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，3.20-3.09(m，2H)，2.88-2.78(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，2.08-1.96(m，2H)，1.64(app.五重峰，J=6.5Hz，2H)，1.34(app.七重峰，J=7.0Hz，2H)，0.87(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₆O₂计算值：425.3(M+H⁺)；实测值：425.3(M+H⁺)。

方案39

方法XXXIV，部分1:6-氨基-2,4-二氯-5-硝基嘧啶。将含2,4,6-三氯-5-硝基嘧啶(94mg，0.413mmol)的THF(5mL)溶液冷却至-78℃，先后用三乙胺(110μL，0.757mmol)、NH₃(7N在甲醇中，50μL，0.344mmol)处理。该反应液在0℃下加热。一旦TLC显示原料已经完全消耗掉，将粗制产物溶液立刻用于下面的反应(方案40)。

方案40

方法XXXIV，部分2：化合物BS。将6-氨基-2,4-二氯-5-硝基嘧啶(来自前述反应)的粗制溶液冷却至-78℃，先后加入三乙胺(110μL，0.757mmol)，N_β-[3-(吡咯烷-1′-基甲基)-苄基]-丙氨酸乙酯(100mg，0.344mmol)的THF(1.0mL)溶液。该反应液温热至0℃。在80分钟之后，该反应液显示已经完全转化为BS。通过LCMS对一等分样品进行分析。剩余的溶液立刻用于下文的下一个反应。LCMS-ESI⁺：C₂₁H₂₈ClN₆O₄计算值：463.2(M+H⁺)；实测值：463.1(M+H⁺，就³⁵Cl而言)和465.1(M+H⁺，就³⁷Cl而言)。

方案41

方法XXXIV，部分3：化合物BT。粗制的氯嘧啶BS(来自前述反应)的THF溶液用正丁胺(170μL)处理，同时在80℃加热。在2.5小时之后，添加H₂O(100μL)以改善流动性，和持续加热。将反应完毕的反应液直接装入C-18反相柱，进行层析(洗脱液:0.1%w/v TFA水溶液/CH₃CN100:0→0:100)，得到纯的产物BT(23.5mg，3个步骤的收率为14%)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.32-7.14(m，4H)，4.64-4.61(app.d，宽峰，J=5.5Hz，2H)，4.07(q，J=7.0Hz，2H)，3.72-3.61(m，2H)，3.62(s，2H)，3.30(s，2H)，2.72-2.60(m，2H)，2.58-2.46(m，4H)，1.84-1.73(m，4H)，1.69-1.24(m，4H)，1.20(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₈N₇O₄计算值：500.3(M+H⁺)；实测值：500.1(M+H⁺)。

方案42

方法XXXV：化合物BU。将(2-吗啉代吡啶-4-基)甲胺(900mg，4.657mmol)溶于乙腈，与固态碳酸钾(2.52g，18.23mmol)合并，同时在70℃加热。然后在10-15分钟之内，加入2-溴乙酸乙酯(566μL，5.114mmol)，将该混合物在70℃下继续搅拌45分钟。通过HPLC分析观察到SM的耗尽。将该混合物从热源移出，冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)和H₂O稀释。用盐水(3x)洗涤该反应液，用Na₂SO₄干燥，过滤，和浓缩。获得所期望的产物BU，84.4%收率和没有纯化就立即使用。

方案43

方法XXXVI：化合物BV。将二氯嘧啶A(1.0715g，4.502mmol)溶于25mL THF，冷却至0℃。加入NH₃(3.5当量)，将混合物冷搅拌1小时。然后在10-15分钟之内，逐滴加入氨基酯(1.22g，4.37mmol)的10mL THF溶液，并且将所得的混合物加热至室温。在3小时之后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯稀释，使用固态碳酸钾调节pH至=8。用水洗涤该混合物，用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，在真空下浓缩。然后对粗制的产物进行层析，在硅胶柱上，用CH₂Cl₂和20%甲醇/CH₂Cl₂梯度洗脱10-15个柱体积，而得到BV。

方案44

方法XXXVII：化合物BX。将化合物BW(500mg，3.16mmol)加入到THF(15mL)中。向其中，加入三乙胺(659μL，4.74mmol)。逐份添加含Boc酸酣(759mg，3.48mmol)的THF溶液。将该混合物搅拌2小时。之后，用乙酸乙酯稀释反应液，先后用饱和的NaHCO₃(水溶液)(2X)、5%柠檬酸(水溶液)和饱和的NaCl(水溶液)予以洗涤。有机提取物用无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。该产物通过硅胶色谱法(0-20%乙酸乙酯在己烷中)纯化而得到BX(751mg，2.9mmol)。¹H NMR：(CDCl₃，300MHz)：δ7.44-7.25(m，3H)，4.60(s，2H)，3.67(t，J=5.7Hz，2H)，2.89(t，J=6.0Hz，2H)，1.50(s，9H)。

方案45

方法XXXVIII：化合物BY。将化合物BX(751mg，2.9mmol)溶于甲醇。向其中，添加冰醋酸(300μL)和10%Pd/C。该混合物在1个大气压的H₂下搅拌6小时。该混合物通过硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，先后用饱和的NaHCO₃(水溶液)(2X)、饱和的NaCl(水溶液)洗涤。有机提取物用无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩，以得到BY(474mg，1.47mmol)。¹H NMR：(CDCl₃，300MHz)：δ7.13(m，3H)，4.56(s，2H)，3.87(s，2H)，3.63(s，2H)，2.80(m，2H)，1.49(s，9H)。LCMS-ESI⁺：C₁₁H₁₅N₂O₂计算值：206.1(M-tBu+H⁺)；实测值：206.8(M-tBu+H⁺)。

方案46

方法XXXIX：化合物BZ。将化合物BY(474mg，1.47mmol)加入到无水THF(15mL)中。向其中加入碳酸钾，将该反应液在N₂环境下在冰浴中搅拌。滴加溴乙酸乙酯的无水THF溶液。向其中加入无水CH₂Cl₂(5mL)，将该混合物搅拌48小时。用乙酸乙酯稀释反应液，先后用饱和的NaHCO₃(水溶液)(2X)、饱和的NaCl(水溶液)洗涤。有机提取物用无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。产物通过制备HPLC纯化而得到BZ(180mg，0.52mmol)。¹H NMR：(CDCl₃，300MHz)：δ7.12(m，3H)，4.57(s，2H)，4.22(m，2H)，3.77(s，2H)，3.64(m，2H)，3.41(s，2H)，2.82(m，2H)，1.50(s，9H)，1.29(t，J=7.2Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₁₉H₂₈N₂O₄计算值：349.2(M+H⁺)；实测值：348.9(M+H⁺)。

方案47：实施例51

方法XL：实施例51。将化合物CA溶于乙酸(6mL)。向其中加入铁粉，该反应物在60℃下搅拌3小时。过滤混合物，用HOAc洗涤。该混合物在减压下浓缩。经Boc保护的内酰胺中间体通过硅胶色谱法(0-5%含甲醇的CH₂Cl₂)而纯化。然后，将该物质溶于甲醇，向其中添加4N含HCl的二氧六环。将该混合物搅拌30-60分钟，在减压下浓缩，然后通过制备HPLC Phenomenex Gemini5μC₁₈柱，用线性梯度的5-100%的含有0.1%TFA的乙腈洗脱而纯化，得到实施例51(109mg，0.28mmol)。¹H NMR：(CD₃OD，300MHz)：7.30-7.22(m，3H)，4.88(s，2H)，4.45(t，J=6.3Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.09(s，2H)，3.51(t，J=6.3Hz，2H)，3.12(m，2H)，1.76(m，2H)，1.47(m，2H)，0.96(t，J=7.5Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₀H₂₇N₆O₂计算值：383.2(M+H⁺)；实测值：383.0(M+H⁺)。

方案48：实施例52

方法XLI：实施例52。将实施例51(20mg，0.0417mmol)溶于无水DMF(1mL)中。向其中添加碘乙烷(3.7μL，0.0459mmol)和DIPEA(16μL，0.0917mmol)。将该混合物搅拌14小时。产物通过制备HPLCPhenomenex Gemini5μC₁₈柱，用线性梯度的5-100%含有0.1%TFA的乙腈洗脱而纯化，得到实施例52(6.4mg，0.0156mmol)。¹H NMR：(CD₃OD，300MHz)：δ7.32-7.25(m，3H)，4.65(m，1H)，4.46(t，J=6.9Hz，2H)，4.35(m，1H)，4.10(s，2H)，3.80(m，1H)，3.39-3.19(m，8H)，1.75(m，2H)，1.46(m，5H)，0.97(t，J=7.5Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₁N₆O₂计算值：411.2(M+H⁺)；实测值：411.1(M+H⁺)。

方案49

方法XLII：化合物CB。在0℃下，向含2,4,6-三氯-5-硝基嘧啶(200mg，0.88mmol)的THF(3ml)溶液中，逐滴添加碳酸铯(286mg，0.88mmol)和含NH₃的乙醇(2M，540μL，1.08mmol)。将该反应混合物搅拌30分钟。在2,4,6-三氯-5-硝基嘧啶消耗掉后，在0℃下将含3-((2-乙氧基-2-氧代乙基氨基)甲基)苄腈(190mg，0.88mmol)的THF(2ml)溶液加入到该反应混合物中。然后将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。该反应混合物用饱和的NaHCO₃(水溶液)洗涤，用CH₂Cl₂(x3)萃取。合并有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。残余物通过硅胶柱(0-50%乙酸乙酯在己烷中)纯化而得到CB。¹H NMR：(CDCl₃，300MHz)：δ7.65-7.43(m，4H)，4.75(s，2H)，4.23-4.19(m，2H)，4.03(s，2H)，1.28(t，J=6.9Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₁₆H₁₆ClN₆O₄计算值：391.8(M+H⁺)；实测值：391.0(M+H⁺)。

方案50

方法XLIII：化合物CC。向含CB的甲苯溶液中,加入戊-1-烯基硼酸(420mg，3.04mmol)，K₂CO₃(350mg，3.07mmol)和四(三苯膦)钯(353mg，0.30mmol)。反应混合物在100℃下反应4小时。将反应液冷却，用饱和的NaHCO₃(水溶液)洗涤，用CH₂Cl₂(x3)萃取。合并有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤。将滤液浓缩，通过硅胶柱(0-50%乙酸乙酯在己烷中)纯化而得到CC。¹H NMR：(CDCl₃，300MHz)：δ7.70-7.44(m，4H)，7.14-6.99(m，1H)，6.18(d，J=15.3Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.27-4.19(m，2H)，4.05(s，2H)，2.28-2.15(m，2H)，1.59-1.14(m，2H)，1.28(t，J=7.5Hz，3H)，0.98-0.91(m，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₁H₂₅N₆O₄计算值：425.5(M+H⁺)；实测值：425.1(M+H⁺)。

方案51

方法XLIV：化合物CD。向含CC(200mg，0.47mmol)的乙醇(5ml)溶液中，添加Pd/C(100mg)。反应容器用H₂冲洗，然后在H₂环境下搅拌20分钟。然后加入更多的Pd/C(30mg)，进一步搅拌10分钟。反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩得到CD，其未经纯化即使用。LCMS-ESI⁺：C₂₁H₂₇N₆O₄计算值：427.5(M+H⁺)；实测值：427.2(M+H⁺)。

方案52

方法XLV：化合物CE。向含CD(120mg，0.28mmol)的冰醋酸(3ml)溶液中，加入锌粉(370mg，5.7mmol)。反应混合物在60℃下搅拌3小时。在减压下移除溶剂至干。残余物用饱和的NaHCO₃(水溶液)溶液洗涤，用CH₂Cl₂(x3)萃取。合并有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤。将滤液浓缩，通过硅胶柱(0-100%乙酸乙酯在己烷中)纯化而得到CE。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.80-7.52(m，4H)，4.79(s，2H)，3.98(s，2H)，3.35(s，2H)，1.69-1.29(m，6H)，0.90-0.86(m，3H)。LCMS-ESI⁺：C₁₉H₂₃N₆O计算值：351.4(M+H⁺)；实测值：351.2(M+H⁺)。

方案53：实施例53

方法XLVI：实施例53。在0℃下，向含CE(50mg，0.14mmol)的CH₂Cl₂(2ml)溶液中，逐滴加入二异丁基氢化铝(1M在甲苯中，710μL，0.71mmol)。反应混合物在0℃下搅拌15分钟。用水淬灭反应。混合物用CH₂Cl₂(x3)萃取。合并有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤。将滤液浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂/甲醇(1:1，2ml)，在0℃下将吡咯烷(60μL，0.72mmol)，Na(OAc)₃BH(75mg，0.35mmol)添加至其中。反应混合物在室温下搅拌1小时。通过添加数滴的1N HCl淬灭反应物，过滤，通过反相HPLC(5-100%乙腈在H₂O中)纯化而得到实施例53。¹H-NMR(300MHz，甲醇-d₄)：δ7.49-7.47(m，4H)，4.82(s，2H)，4.99(s，2H)，4.38(s，2H)，4.14(s，2H)，3.47-3.42(m，2H)，3.22-3.18(m，2H)，2.72(t，J=7.2Hz，2H)，2.20-2.16(m，2H)，2.03-2.00(m，2H)，1.36-1.34(m，4H)，0.90(t，J=6.6Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₆O计算值：409.5(M+H⁺)；实测值：409.1(M+H⁺)。

方案54：实施例54

方法XLVII：实施例54。在0℃下向醛BG(20mg，0.056mmol)的甲醇/CH₂Cl₂(1:1，3ml)的溶液中，加入哌啶-4-羧酸甲酯(40mg，0.28mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(30mg，0.14mmol)。反应混合物在室温下搅拌2天。通过添加数滴1N HCl将反应液淬灭，过滤，通过反相HPLC(5-100%乙腈在H₂O中)纯化而得到实施例54。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.53-7.48(m，4H)，4.92(s，2H)，4.39-4.33(m，4H)，4.09(s，2H)，3.70(s，3H)，3.55-3.51(m，2H)，3.08-2.99(m，2H)，2.70-2.66(m，1H)，2.25-2.20(m，2H)，1.87-1.82(m，2H)，1.75-1.67(m，2H)，1.48-1.40(m，2H)，0.94(t，J=7.8Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₅N₆O₄计算值：483.6(M+H⁺)；实测值：483.3(M+H⁺)。

化合物CF，使用方法XI制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz):δ7.52-7.36(m，4H)，4.78(s，1H)，4.39(t，J=6.3Hz，2H)，4.20(s，1H)，4.17(q，J=7.0Hz，2H)，4.08(s，1H)，3.36(s，1H)，3.06(m，4H)，2.60(qt，J_FH=8.5Hz，J_HH=6.3Hz，2H)，1.98(m，4H)，1.25(t，J=7.0Hz，3H)。¹⁹F NMR(CD₃OD，282MHz):δ-66.8(t，J_FH=8.5Hz，3F)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₀F₃N₆O₅计算值：527.2(M+H⁺)；实测值：527.2(M+H⁺)。

实施例55，使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.40-7.20(m，4H)，4.77(s，1H)，4.40(t，J=6.3Hz，2H)，4.39(s，1H)，3.92(s，1H)，3.31(s，1H)，2.50(m，4H)，2.11-1.95(m，2H)，1.78(m，4H)[游离碱]。¹⁹FNMR(CD₃OD，282MHz)：δ-66.8(m，3F)。LCMS-ESI⁺：C₂₁H₂₆F₃N₆O₂计算值：451.2(M+H⁺)；实测值：451.2(M+H⁺)。

化合物BI，使用方法XI制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.40-7.25(m，4H)，4.76(s，1H)，4.26(t，J=6.3Hz，2H)，4.17(q，J=7.0Hz，2H)，4.16(s，1H)，3.72(s，1H)，3.32(s，1H)，2.63(m，4H)，2.28(qt，J_FH=11.4Hz，J_HH=6.3Hz，2H)，1.95-1.75(m，2H)，1.83(m，4H)，1.25(t，J=7.0Hz，3H)。¹⁹F NMR(CD₃OD，282MHz)：δ-68.5(t，J_FH=11.4Hz，3F)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₂F₃N₆O₅计算值：541.2(M+H⁺)；实测值：541.2(M+H⁺)。

实施例56，使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.40-7.20(m，4H)，4.79(s，1H)，4.27(t，J=6.3Hz，2H)，4.27(s，1H)，3.91(s，1H)，3.34(s，1H)，2.69(m，4H)，2.34-2.18(m，2H)，1.96-1.82(m，2H)，1.85(m，4H)[游离碱]。¹⁹F NMR(CD₃OD，282MHz)：δ-68.5(m，3F)。LCMS-ESI⁺：C₂₁H₂₈F₃N₆O₂计算值：465.2(M+H⁺)；实测值：465.2(M+H⁺)。

化合物CG，使用方法XV的部分1和2制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.25-7.37(m，2H)，4.75(s，2H)，4.12(m，4H)，3.52(s，2H)，2.38(s，3H)，2.35(m，4H)，1.73(m，4H)，1.20(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₁H₂₉N₆O₄S计算值：461.6(M+H⁺)；实测值：461.2(M+H)。

化合物CH，使用方法VIII制备：

N_α-[4-氨基-2-甲磺酰基-5-硝基嘧啶-6-基]，N_α-[2′-(吡咯烷-1″-基甲基)-苄基]-甘氨酸乙酯：LCMS-ESI⁺：C₂₁H₂₉N₆O₆S计算值：493.6(M+H⁺)；实测值：493.2(M+H)。

化合物CI，使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.26-7.34(m，4H)，4.77(s，2H)，4.07-4.23(m，6H)，3.53(s，2H)，2.36(m，4H)，1.73(m，4H)，1.64(m，2H)，1.41(m，2H)，1.22(t，J=7Hz，3H)，0.94(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₅N₆O₅计算值：487.6(M+H⁺)；实测值：487.2(M+H⁺)。

实施例57，使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz):δ7.37-7.67(m，4H)，5.20(s，2H)，4.58(s，2H)，4.39(t，J=7Hz，2H)，4.16(s，2H)，3.61(m，2H)，3.31(m，2H)，2.21(m，2H)，2.09(m，2H)，1.67(m，2H)，1.42(m，2H)，0.90(t，J=7Hz)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₁N₆O₂计算值：411.5(M+H⁺)；实测值：411.2(M+H⁺)。

化合物CJ，使用方法XI制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.26-7.37(m，4H)，4.99(m，1H)，4.78(s，2H)，4.20(m，4H)，3.77(s，2H)，2.68(m，4H)，1.85(m，4H)，1.50-1.62(m，2H)，1.29(m，2H)，1.25(m，6H)，0.90(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₇N₆O₅计算值：501.6(M+H⁺)；实测值：501.2(M+H⁺)。

实施例58，使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.64(s，1H)，7.49(m，3H)，5.16(m，1H)，4.94(s，2H)，4.38(s，2H)，4.18(s，2H)，3.47(m，2H)，3.16(m，2H)，2.16(m，2H)，2.03(m，2H)，1.55-1.72(m，2H)，1.32(m，5H)，0.87(t，J=7Hz，3H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₆O₂计算值：425.5(M+H⁺)；实测值：425.2(M+H⁺)。

化合物CK，使用方法XI制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.26-7.37(m，4H)，4.99(m，1H)，4.78(s，2H)，4.20(m，4H)，3.77(s，2H)，2.68(m，4H)，1.85(m，4H)，1.50-1.62(m，2H)，1.29(m，2H)，1.25(m，6H)，0.90(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₇N₆O₅计算值：501.6(M+H⁺)；实测值：501.2(M+H⁺)。

实施例59，使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.64(s，1H)，7.49(m，3H)，5.16(m，1H)，4.94(s，2H)，4.38(s，2H)，4.18(s，2H)，3.47(m，2H)，3.16(m，2H)，2.16(m，2H)，2.03(m，2H)，1.55-1.72(m，2H)，1.32(m，5H)，0.87(t，J=7Hz，3H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₆O₂计算值：425.5(M+H⁺)；实测值：425.2(M+H⁺)。

化合物CL，使用方法XI制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.31(m，4H)，5.00(m，1H)，4.76(s，2H)，4.19(q，J=7Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.64(s，2H)，2.56(m，4H)，1.82(m，4H)，1.62(m，2H)，1.40(m，2H)，1.25(m，6H)，0.90(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₇N₆O₅计算值：501.6(M+H⁺)；实测值：501.2(M+H⁺)。

实施例60，使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.47-7.58(m，4H)，5.12(m，1H)，4.94(s，2H)，4.39(s，2H)，4.14(s，2H)，3.47(m，2H)，3.19(m，2H)，2.12(m，2H)，2.03(m，2H)，1.55-1.72(m，2H)，1.36(m，5H)，0.87(t，J=7Hz，3H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₆O₂计算值：425.5(M+H⁺)；实测值：425.2(M+H⁺)。

化合物CM，使用方法XI制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.31(m，4H)，5.00(m，1H)，4.76(s，2H)，4.19(q，J=7Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.64(s，2H)，2.56(m，4H)，1.82(m，4H)，1.62(m，2H)，1.40(m，2H)，1.25(m，6H)，0.90(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₇N₆O₅计算值：501.6(M+H⁺)；实测值：501.2(M+H⁺)。

实施例61，使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.47-7.58(m，4H)，5.12(m，1H)，4.94(s，2H)，4.39(s，2H)，4.14(s，2H)，3.47(m，2H)，3.19(m，2H)，2.12(m，2H)，2.03(m，2H)，1.55-1.72(m，2H)，1.36(m，5H)，0.87(t，J=7Hz，3H)-[HCl盐]。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₆O₂计算值：425.5(M+H⁺)；实测值：425.2(M+H⁺)。

化合物CN，使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.22-7.32(m，4H)，4.76(s，2H)，4.14-4.29(m，6H)，3.63(s，2H)，2.53(m，4H)，1.80(m，4H)，1.28(m，6H)。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₁N₆O₅计算值：459.5(M+H⁺)；实测值：459.2(M+H⁺)。

实施例62，使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.68(s，1H)，7.49(m，3H)，4.96(s，2H)，4.48(q，J=7Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.15(s，2H)，3.47(m，2H)，3.18(m，2H)，2.17(m，2H)，2.03(m，2H)，1.37(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₀H₂₇N₆O₂计算值：383.5(M+H⁺)；实测值：383.1(M+H⁺)。

化合物CM，使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.42-7.56(m，4H)，4.81(s，2H)，4.40(s，2H)，4.21(q，J=7Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.50(m，2H)，3.17(m，2H)，2.17(m，2H)，2.00(m，2H)，1.25(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₀H₂₇N₆O₅计算值：431.5(M+H⁺)；实测值：431.2(M+H⁺)。

实施例63，使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.64(s，1H)，7.45-7.53(m，3H)，4.85(s，2H)，4.40(s，2H)，4.08(s，2H)，3.48(m，2H)，3.18(m，2H)，2.14(m，2H)，2.01(m，2H)。LCMS-ESI⁺：C₁₈H₂₃N₆O₂计算值：355.4(M+H⁺)；实测值：355.1(M+H⁺)。

化合物CN，使用方法IV和方法VII部分1和2制备：

LCMS-ESI⁺：C₁₂H₂₇N₂O₂计算值：291.4(M+H⁺)；实测值：291.2(M+H)。

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.27(s，1H)，7.20(m，3H)，4.78(d，J=16Hz，1H)，4.63(q，J=7Hz，1H)，4.55(d，J=16Hz，1H)，4.20(m，2H)，3.56(m，2H)，2.44(m，2H)，2.36(s，3H)，1.76(m，4H)，1.63(d，J=7Hz，3H)，1.25(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₁N₆O₄S计算值：475.6(M+H⁺)；实测值：475.2(M+H)。

化合物CO，使用方法VIII制备：

LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₁N₆O₆S计算值：507.6(M+H⁺)；实测值：507.2(M+H)。

化合物CP，使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.30(s，1H)，7.22(m，3H)，4.80(d，J=16Hz，1H)，4.57(m，2H)，4.12-4.25(m，4H)，3.58(m，2H)，2.46(m，4H)，1.76(m，4H)，1.62(m，5H)，1.44(m，2H)，1.24(t，J=7Hz，3H)，0.96(t，J=7Hz)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₇N₆O₅计算值：501.6(M+H⁺)；实测值：501.2(M+H)。

实施例64，使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.66(s，1H)，7.49(m，3H)，5.34(d，J=16Hz，1H)，4.64(d，J=16Hz，1H)，4.40(m，4H)，4.22(q，J=7Hz，1H)，3.46(m，2H)，3.18(m，2H)，2.17(m，2H)，2.03(m，2H)，1.70(m，2H)，1.44(m，5H)，0.93(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₆O₂计算值：425.5(M+H⁺)；实测值：425.2(M+H)。

化合物CQ：通过方法IV制备：

LCMS-ESI⁺：C₁₂H₂₇N₂O₂计算值：291.4(M+H⁺)；实测值：291.1(M+H)。

化合物CR，使用方法VII部分1和2制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.21-7.30(m，4H)，4.76(d，J=16Hz，1H)，4.57(m，2H)，4.20(m，2H)，3.58(s，2H)，2.50(m，4H)，2.36(s，3H)，1.78(m，4H)，1.62(d，J=7Hz，3H)，1.25(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₁N₆O₄S计算值：475.6(M+H⁺)；实测值：475.2(M+H)。

化合物CS，使用方法VIII制备：

LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₁N₆O₆S计算值：507.6(M+H⁺)；实测值：507.2(M+H)。

化合物CT，使用方法X制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.23-7.31(m，4H)，4.78(d，J=16Hz，1H)，4.54(m，2H)，4.11-4.22(m，4H)，3.59(m，2H)，2.51(m，4H)，1.79(m，4H)，1.62(m，5H)，1.43(m，2H)，1.25(t，J=7Hz，3H)，0.95(t，J=7Hz)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₇N₆O₅计算值：501.6(M+H⁺)；实测值：501.2(M+H)。

实施例65，使用方法XII制备：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.61(d，J=8Hz，2H)，7.49(d，J=8Hz，2H)，5.32(d，J=16Hz，1H)，4.65(d，J=16Hz，1H)，4.40(m，4H)，4.22(q，J=7Hz，1H)，3.48(m，2H)，3.19(m，2H)，2.17(m，2H)，2.03(m，2H)，1.70(m，2H)，1.45(m，5H)，0.94(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₆O₂计算值：425.5(M+H⁺)；实测值：425.2(M+H)。

方案55：实施例66，方法VIII之后接着进行方法X再接着进行方法XII

使用方法VIII，将化合物CU，其是根据与制备D相同的方法从BU而制备，转化为CV，然后依照方法X置入丁氧基基团，以得到CW。最后，按照方法XII制备出最终产物实施例66。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.70(s，1H)，8.05(d，J=5.1Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.58(d，J=5.1Hz，1H)，6.22(s，宽峰，2H)，4.56(s，2H)，4.06-4.02(m，2H)，3.86(s，2H)，3.67-3.66(m，4H)，3.41-3.37(m，4H)，1.57-1.50(m，2H)，1.35-1.17(m2H)，0.88-0.83(m，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₀H₂₈N₇O₃计算值：413.47(M+H⁺)；实测值：414.1(M+H⁺)。

实施例67，方法X之后接着进行方法XII

该化合物依照方法X使用四氢糠醛作为醇类从相应的砜/亚砜而制得的。然后使用方法XII以获得最终产物。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.71(s，宽峰，1H)，8.05(d，J=5.1Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.54(d，J=4.8Hz，1H)，6.23(s，宽峰，2H)，4.56(s，2H)，4.01(s，2H)，3.87(s，2H)，3.71-3.58(m，7H)，3.46-3.39(m，4H)，1.93-1.75(m，4H)。LCMS-ESI⁺：C₂₁H₂₈N₇O₄计算值：441.48(M+H⁺)；实测值：442.1(M+H⁺)。

方案56：通过方法XI制备

化合物CX依照方法XI在102℃下，使用相应的砜BN(125mg)和(1S,3R,5R)-双环[3.1.0]己-3-醇(440mg)和2.5ml的DMF作为共溶剂以及4滴TFA，在2小时后制备得到。用水淬灭该混合物，用乙酸乙酯稀释，使用固态K₂CO₃使pH调节为=8。将该混合物分配于乙酸乙酯，用Na₂SO₄干燥有机层，过滤，在真空下浓缩。在硅胶上层析，使用CH₂Cl₂和甲醇/CH₂Cl₂作为洗脱液，而获得23mg所期望的化合物CX。LCMS-ESI⁺：C₂₆H₃₅N₆O₅计算值：510.59(M+H⁺)；实测值：511.1(M+H⁺)。

方案57：实施例68，方法XII

将之前所得到的未经纯化的CX进行下列反应：方法XII，在甲醇中和搅拌3小时直到HPLC/LCMS显示原材料已经消耗掉。用CH₂Cl₂稀释混合物，通过短的硅藻土填充柱（plug）过滤，使用大量的甲醇:CH₂Cl₂(50-50)洗涤硅藻土，浓缩滤液。残余物再次溶解在乙腈中，通过0.2微米过滤器过滤以移除任何残留的硅藻土。添加水，将该混合物冷冻和冻干。得到4.7mg的实施例68。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ11.37(s，宽峰，1H)，10.23-10.17(m，1H)，7.54-7.39(m，4H)，5.35-5.25(m，1H)，4.76(m，2H)，4.29-4.28(m，2H)，4.05(m，3H)，3.28(s，宽峰，2H)，2.98(s，宽峰，2H)，2.14-1.46(m，9H)，1.38-1.16(m，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₁N₆O₂计算值：434.53(M+H⁺)；实测值：435.1(M+H⁺)。

方案58：实施例69，方法X之后进行方法XII

以CV为起始物，使用方法X将环戊氧基官能团装配至嘧啶环，得到CY。然后使此中间体经历方法XII，获得实施例69。¹H NMR:(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.70(s，宽峰，1H)，8.04(s，1H)，6.77(s，1H)，6.58(s，1H)，6.19(s，宽峰，2H)，5.08(s，宽峰，2H)，4.55(s，宽峰，2H)，3.85(s，宽峰，1H)，3.66(s，宽峰，4H)，3.38(s，宽峰，4H)，1.78-1.22(m，宽峰，8H)。LCMS-ESI⁺：C₂₁H₂₈N₇O₃计算值：425.48(M+H⁺)；实测值：426.1(M+H⁺)。

方案59：通过方法XVII制备：

将化合物A(224mg，0.844mmol)溶于无水THF(10mL)中，在N₂(气体)环境下、在冰浴中搅拌混合物。在3分钟期限内向其中，逐滴添加7N NH₃的甲醇溶液(131μL，0.92mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应液搅拌30分钟，然后添加更多的7N含NH₃的甲醇溶液(40μL，0.36mmol)，再将反应液搅拌30分钟。将含BZ(267mg，0.767mmol)的无水THF(2mL)溶液添加到该反应液中，接着添加DIPEA(267μL，1.53mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释该反应液，先后用饱和的NaHCO₃(水溶液)溶液(2X)、饱和的NaCl(水溶液)洗涤。有机提取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩。使用硅胶色谱法(0-30%乙酸乙酯在己烷中)纯化而获得CZ(353mg，0.663mmol)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.11-7.04(m，3H)，4.66(s，2H)，4.55(s，2H)，4.21(m，2H)，4.05(s，2H)，3.64(m，2H)，2.82(m，2H)，2.42(s，3H)，1.50(s，9H)，1.27(t，J=7.2Hz，3H)。

方案60：化合物CA通过方法XVIII制备：

将化合物CZ(353mg，0.663mmol)溶于无水乙腈(13mL)，同时在N₂(气体)环境下、在冰浴中搅拌。加入32%过氧乙酸溶液(700μL，3.22mmol)，将该混合物搅拌4-5小时。向其中加入饱和的Na₂S₂O₃(水溶液)溶液和乙酸乙酯，将该混合物搅拌5分钟。先后用NaHCO₃(水溶液)溶液、饱和的NaCl(水溶液)洗涤有机提取物，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，和在减压下浓缩。将该中间体添加至正丁醇(10mL)和TFA(204μL，2.65mmol)中，然后在100℃下搅拌7小时。该混合物在减压下浓缩，得到化合物CA，其没有纯化就被使用。

方案61：实施例70，方法XLVIII

将实施例51(20mg，0.0417mmol)溶于无水DMF(1mL)中。向其中，添加溴甲基环丙烷(4.5μL，0.0459mmol)和DIPEA(16μL，0.0917mmol)，并且将该混合物搅拌14小时。使用制备HPLC Phenomenex Gemini5μC₁₈柱进行纯化，用5-100%含有0.1%TFA的乙腈的线性梯度洗脱，以获得实施例70(8.2mg，0.0188mmol)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.32-7.26(m，3H)，4.73(m，1H)，4.42(m，3H)，4.11(s，2H)，3.87(m，1H)，3.43-3.19(m，8H)，1.77(m，2H)，1.48(m，2H)，1.26(m，1H)，0.96(t，J=7.5Hz，3H)，0.83(d，J=7.2Hz，2H)，0.52(d，J=4.5Hz，2H)。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₁N₆O₂计算值：437.3(M+H⁺)；实测值：437.2(M+H⁺)。

方案62：实施例71，方法XLVIII：

将实施例51(20mg，0.0417mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(1mL)。向其中加入2-碘丙烷(4.6μL，0.0459mmol)和DIPEA(16μL，0.0917mmol)，并且将该混合物搅拌14小时。使用制备HPLC PhenomenexGemini5μC₁₈柱进行纯化，用5-100%含有0.1%TFA的乙腈的线性梯度洗脱，以获得实施例71(5.5mg，0.0130mmol)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.30-7.28(m，3H)，5.52(m，1H)，4.68(m，1H)，4.45(m，4H)，3.78(m，2H)，3.38-3.15(m，6H)，1.75(m，2H)，1.47(m，8H)，0.97(t，J=7.5Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₆O₂计算值：425.3(M+H⁺)；实测值：425.2(M+H⁺)。

方案63：实施例72，方法XLVIII：

将实施例51(20mg，0.0417mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(1mL)。向其中加入溴甲基丁烷(5.2μL，0.0459mmol)和DIPEA(16μL，0.0917mmol)，并且将该混合物搅拌14小时。使用制备HPLC PhenomenexGemini5μC₁₈柱进行纯化，用5-100%含有0.1%TFA的乙腈的线性梯度洗脱，以获得实施例72(8.4mg，0.0186mmol)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.35-7.20(m，3H)，5.43(m，1H)，4.41(m，4H)，3.70(m，1H)，3.32-3.22(m，7H)，3.13(m，1H)，2.89(m，1H)，2.22(m，2H)，1.99(m，4H)，1.73(m，2H)，1.45(m，2H)，0.94(t，J=7.5Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₅N₆O₂计算值：451.3(M+H⁺)；实测值：451.2(M+H⁺)。

化合物DC，方法VII之后接着进行方法VIII，接着进行方法X

通过使用方法VII制备化合物DA：LCMS-ESI⁺：C₁₈H₂₀N₆O₄S计算值：417.4(M+H⁺)；实测值：417.0(M+H⁺)。在方法VIII之后：化合物DB：LCMS-ESI⁺：C₁₈H₂₀N₆O₆S计算值：449.4(M+H⁺)；实测值：448.8(M+H⁺)。在方法X之后：化合物DC：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.68-7.48(m，4H)，5.10-4.90(m，1H)，4.22-4.09(m，4H)，3.91(d，J=4.8Hz，2H)，1.72-1.65(m，2H)，1.52-1.40(m，2H)，1.29-1.19(m，6H)，0.95(t，J=7.5Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₁H₂₇N₆O₅计算值：443.5(M+H⁺)；实测值：443.1(M+H⁺)。

方案64：化合物DD通过方法XXXIII制备：

化合物DD是通过与制备化合物CE的方法类似的方法而制备获得的。LCMS-ESI⁺：C₁₉H₂₃N₆O₂计算值：367.4(M+H⁺)；实测值：367.1(M+H⁺)。

方案65：实施例73，方法XLIX：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.60-7.50(m，4H)，4.22-4.17(m，1H)，4.50-4.41(m，4H)，4.13(d，J=16.8Hz，1H)，3.60(d，J=17.1Hz，1H)，3.49-3.42(m，2H)，3.20-3.17(m，2H)，2.20-2.16(m，2H)，2.03-2.00(m，2H)，1.80-1.68(m，5H)，1.52-1.42(m，2H)，0.98(t，J=7.5Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₆O₂计算值：425.5(M+H⁺)；实测值：425.3(M+H⁺)。

实施例74，方法XXXIII之后进行方法XLIX：

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.58-7.48(m，4H)，6.22-6.18(m，1H)，4.45-4.35(m，4H)，4.12(d，J=17.1Hz，1H)，3.58(d，J=16.8Hz，1H)，3.49-3.42(m，2H)，3.22-3.18(m，2H)，2.20-2.16(m，2H)，2.03-2.00(m，2H)，1.80-1.45(m，7H)，0.98(t，J=7.5Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₆O₂计算值：425.5(M+H⁺)；实测值：425.2(M+H⁺)。

方案66：实施例75，方法L：

在0℃下，向含BG(20mg，0.056mmol)的甲醇/CH₂Cl₂(1:1，3mL)的溶液中，添加哌啶-4-羧酸(33mg，0.25mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(30mg，0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。然后移除溶剂，将残余物再次溶于DMF(2mL)中。向混合物中添加氰基硼氢化钠(15mg，0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1天。用1N HCl淬灭反应，用甲醇稀释混合物，过滤，利用反相HPLC(5-100%乙腈在H₂O中)进行纯化而得到实施例75。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.53-7.49(m，4H)，4.93(s，2H)，4.39-4.33(m，4H)，4.10(s，2H)，3.55-3.51(m，2H)，3.08-2.99(m，2H)，2.63-2.60(m，1H)，2.26-2.21(m，2H)，1.87-1.83(m，2H)，1.73-1.68(m，2H)，1.50-1.38(m，2H)，0.94(t，J=7.5Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₃N₆O₄计算值：469.5(M+H⁺)；实测值：469.2(M+H⁺)。

方案67：实施例76，使用方法XIV制备：

实施例76。将50%w/v含水兰尼镍(1mL)的浆状物添加至含有BT(23.0mg)的甲醇(4.0mL)溶液的烧瓶中。用H₂/真空将该系统冲洗/回填数次，然后在H₂气球下、在23℃下剧烈搅拌4天。在借助甲醇/CH₂Cl₂的情况下，用硅藻土过滤反应液。浓缩滤液，得到为黄色固体的实施例76(20mg，99%收率)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.31-7.17(m，4H)，4.77(s，2H)，3.65-3.58(m，2H)，3.61(s，2H)，3.17(t，J=7.0Hz，2H)，2.63-2.56(m，2H)，2.54-2.47(m，4H)，1.83-1.74(m，4H)，1.47-1.38(m，2H)，1.38-1.18(m，2H)，0.83(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₄N₇O计算值：424.3(M+H⁺)；实测值：424.2(M+H⁺)。

方案68：化合物DE通过方法XIII制备

将砜BN(74.3mg)溶于1.5mL THF，并且添加300μL的四氢糠胺。混合物在60℃加热1小时，然后通过加入水以淬灭，并且用乙酸乙酯稀释。在先后用水、盐水清洗有机层之后，用硫酸钠干燥有机提取物，过滤，和在真空下浓缩。产物DE通过硅胶色谱法纯化，用甲醇/CH₂Cl₂洗脱而得到35.3mg。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₅N₇O₅计算值：513.59(M+H⁺)；实测值：514.0(M+H⁺)，257.6(M+2H⁺/2)。

方案69：实施例77，方法XII

使化合物DE经历方法XII而得到实施例77。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.52(s，宽峰，1H)，7.27-7.21(m，4H)，5.85(s，宽峰，2H)，4.67(s，2H)，3.96-3.86(m，1H)，3.70(m，3H)，3.64-3.45(m，3H)，3.35-3.08(m，3H)，2.49(s，宽峰，4H)，1.89-1.64(m，6H)，1.58-1.41(m，2H)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₂N₇O₂计算值：437.54(M+H⁺)；实测值：438.2(M+H⁺)。

方案70：化合物DF通过方法XIII制备

从CV开始，采用方法XIII连同丁胺。在硅胶上，用CH₂Cl₂和20%甲醇/CH₂Cl₂梯度洗脱而纯化，得到化合物DF。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₂N₇O₂计算值：488.54(M+H⁺)；实测值：489.1(M+H⁺)，245.0((M+2H⁺)/2)。

方案71：实施例78，方法XII

使用方法XII，由化合物DF进一步生成实施例78。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ10.05(s，1H)，7.80(s，宽峰，1H)，7.51(d，宽峰，J=5.7Hz，1H)，7.39(s，宽峰，2H)，7.03(s，1H)，6.81(s，1H)，4.71(s，2H)，4.10(s，2H)，3.72(s，宽峰，4H)，3.58(s，宽峰，4H)，3.16-3.14(m，2H)，1.38-1.16(m，4H)，0.78(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₀H₂₉N₈O₂计算值：412.49(M+H⁺)；实测值：413.2(M+H⁺)。

方案72：实施例79，使用方法XXI制备：

将化合物BG(23mg，0.066mmol)添加至无水NMP(1mL)中。向其中添加甲基哌嗪(73μL，0.66mmol)和HOAc(19μL，0.33mmol)，将混合物搅拌5分钟。向其中添加NaBH（OAc）₃(140mg，0.66mmol)，并且将混合物搅拌16小时。用甲醇稀释混合物，用制备HPLC PhenomenexGemini5μC₁₈柱和用含有0.1%TFA的5-100%乙腈的线性梯度洗脱纯化，以得到实施例79(16mg，0.036mmol)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.48-7.45(m，4H)，4.44(m，2H)，4.19(s，2H)，4.11(s，2H)，3.52(bs，4H)，3.32(bs，3H)，1.75(m，2H)，1.46(m，2H)，0.95(t，J=7.2Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₄N₇O₂计算值：440.3(M+H⁺)；实测值：440.2(M+H⁺)。

方案73：实施例80，使用方法XXI制备：

将化合物BG(23mg，0.066mmol)添加至无水NMP(1mL)中。向其中添加2-氨基吡啶(62mg，0.66mmol)和HOAc(19μL，0.33mmol)，并且将混合物搅拌5分钟。然后向其中加入NaBH(OAc)₃(140mg，0.66mmol)，将混合物搅拌16小时。用甲醇稀释混合物，用制备HPLC PhenomenexGemini5μC₁₈柱和用含有0.1%TFA的5-100%乙腈的线性梯度洗脱纯化，以得到实施例80(6mg，0.014mmol)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.93(m，2H)，7.43-7.37(m，4H)，7.09(d，J=8.7Hz，1H)，6.93(m，1H)，4.62(s，2H)，4.39(t，J=6.3Hz，2H)，4.07(s，2H)，1.74(m，2H)，1.44(m，2H)，0.94(t，J=7.2Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₂₈N₇O₂计算值：434.2(M+H⁺)；实测值：434.1(M+H⁺)。

方案74

方法LI：N-氰基乙酰基-(2-甲氧基乙氧基)-异脲

氯化物(化合物DG)。含氰基乙酰基氰胺单钠盐BI(20.0g，153mmol)的2-甲氧基乙醇(100mL)的悬浮液用HCl(4.0M在二氧六环中，100mL，400mmol)处理。在添加的过程中，该悬浮液变得更加胶状，同时有轻度放热使内部温度达到52℃。在3小时之后，小心的(起泡)添加10%w/v NaHCO₃水溶液(140mL)直到水相的pH达到8.0为止。收集有机层，萃取水相(2x100mL乙酸乙酯)。合并所有的有机层，干燥(Na₂SO₄)，和用玻璃料过滤，浓缩至～10mL的体积。该浓稠浆状残余物含有粗制的N-氰基乙酰基-(2-甲氧基乙氧基)-异脲

氯化物，DG，其是稳定的并且立刻使用在下一个反应中。LCMS-ESI⁺：C₇H₁₂N₃O₃计算值：186.1(M+H⁺)；实测值：186.0(M+H⁺)。

方案75

方法LII:4-氨基-2-(2′-甲氧基乙氧基)-6-羟基嘧啶(化合物DH)。所有的粗制的N-氰基乙酰基-丁基异脲

氯化物DG(28.4g，153mmol)与二氧六环和2-甲氧基乙醇的混合物(～10mL)所形成的乳液，用10%w/v Na₂CO₃水溶液(120mL)处理，在90℃下剧烈搅拌18小时。然后再将反应液在23℃冷却1小时。用数份乙酸乙酯萃取反应液。用浓的HCl水溶液将水层中和至pH=7.0，并且浓缩为半固体。将有机层和水层-衍生的半固体合并，用热甲醇/乙酸乙酯予以研磨。将该系统冷却至23℃，过滤。浓缩滤液，将残余物通过在硅胶上进行快速层析(洗脱液：DCM/MeOH100:0→80:20)而纯化，得到为油状固体的半纯产物化合物DH。用二氯甲烷研磨该固体，通过过滤而得到纯化的白色晶体的化合物DH(584mg，2步骤的收率为2%)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ(ppm)11.22(s，宽峰，1H)，10.43(s，宽峰，1H)，7.40(s，宽峰，1H)，6.39(s，1H)，4.36(t，J=4.6Hz，2H)，3.61(t，J=4.6Hz，2H)，3.30(s，3H)。LCMS-ESI⁺：C₇H₁₂N₃O₃计算值：186.1(M+H⁺)；实测值：186.0(M+H⁺)。

方案76

方法LIII:4-氨基-2-(2′-甲氧基乙氧基)-5-硝基-6-羟基嘧啶，DJ。在0℃下，在10分钟内，逐份将4-氨基-2-(2′-甲氧基乙氧基)-6-羟基嘧啶DH(500mg)添加到包含发烟HNO₃水溶液(1.0mL)的烧瓶中。用另外的发烟HNO₃(200μL)处理该栗色反应液。在2小时之后，将反应液滴加至0℃的H₂O(10mL)中。通过在0℃下逐份添加固态Na₂CO₃调节pH至11.0。然后滴加1.0M HCl水溶液直到pH达到3.0为止。沉淀出的粉红色固体通过过滤移除，并且将该滤液敞口静置于空气中过夜。溶液从紫色变为黄色。将该滤液直接装载至C18Teledyne Isco‘gold’50克柱子中，快速层析(洗脱液：0.05%w/v HCl水溶液/CH₃CN95:5→0:100)而得到DI和DJ的混合物。将该混合物溶于最少量的DMSO中，并且直接装载至Teledyne Isco‘gold’15克柱中，进行快速层析(洗脱液:0.05%w/v HCl水溶液/CH₃CN95:5→0:100)，得到分开的产物DI(较高极性的产物)(175mg，28%收率)和DJ(较低极性的产物)(44.2mg，7%收率)。DI(高极性产物)的数据：¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ(ppm)12.15(s，1H)，8.83(s，1H)，8.79(s，1H)，4.50(t，J=4.6Hz，2H)，3.66(t，J=4.6Hz，2H)，3.31(s，3H)。LCMS-ESI⁺：C₇H₁₁N₄O₅计算值：231.1(M+H⁺)；实测值：230.9(M+H⁺)。DJ(低极性产物)的数据：¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ(ppm)12.40(s，宽峰，1H)，6.38(s，1H)，4.43(t，J=4.6Hz，2H)，3.66(t，J=4.6Hz，2H)，3.31(s，3H)。LCMS-ESI⁺：C₇H₁₁N₄O₅计算值：231.1(M+H⁺)；实测值：230.8(M+H⁺)。

在0℃下用发烟HNO₃(500μL)处理分析纯的DI样品(36.3mg)。然后在3分钟之内逐滴加入浓的含水H₂SO₄(500μL)。在5分钟之后，该反应液以逐滴的方式添加到含NaHCO₃(2.52g)的H₂O(10mL)的冰冷的悬浮液中。将反应液加热至23℃。将均匀的溶液直接装载至Teledyne Isco‘gold’15克柱子中，进行快速层析(洗脱液:0.05%w/v HCl水溶液/CH₃CN95:5→0:100)，得到具有如上详述的分析数据的DJ(16.2mg，45%收率)。

方案77

方法LIV：N_α-(4′-碘苄基)-甘氨酸乙酯盐酸化物，化合物DK。将含甘氨酸乙酯盐酸化物(944mg)的二甲基甲酰胺(6.0mL)悬浮液搅拌5分钟。加入对-碘苄基溴(2.00g)。将该非均匀性系统在50℃加热搅拌5分钟，在其期间，大多数固体溶解。在5分钟之内恒定添加K₂CO₃(2.80g，颗粒状)。在2小时之后，将该反应液冷却至23℃。先后加入浓的HCl水溶液(3.3mL)、H₂O(7.0mL)。将该非均匀性混合物搅拌15分钟，过滤(滤饼用CH₃CN(4x5mL)洗涤)。将净滤液浓缩至没有CH₃CN残留。粗制产物的溶液通过0.45微米的Teflon过滤器过滤，然后直接装载于Teledyne Isco‘gold’100克柱子中，进行快速层析(洗脱液:0.05%w/v HCl水溶液/CH₃CN95:5→0:100)，得到为盐酸盐的DK(688mg，29%收率)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ(ppm)9.78(s，2H)，7.84(d，J=7.8Hz，2H)，7.36(d，J=7.8Hz，2H)，4.23(q，J=7.0Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.95(s，2H)，1.25(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₁₁H₁₅INO₂计算值：320.0(M+H⁺)；实测值：319.9(M+H⁺)。

方案78

方法LV：化合物DL。将N_α-(4′-碘苄基)-甘氨酸乙酯盐酸化物(DK)(200mg)，3-(吡咯烷-1′-基甲基)苯硼酸频哪醇二酯(162mg)，KOAc(166mg)，H₂O(1.0mL)，无水乙醇(1.0mL)和phMe(2.0mL)的悬浮液经过针管通入氩气而除气5分钟。加入PdCl₂(dppf)(12mg)，将反应液加热到80℃。在12小时之后，未实现转化，因此加入K₂CO₃(233mg)，接着在2小时之后，添加额外的PdCl₂(dppf)(12mg)。在反应完成之后，冷却至23℃，将反应液分配于10%Na₂CO₃和乙酸乙酯中。收集有机相，干燥(Na₂SO₄)，过滤，和浓缩。残余物用1.0M HCl水溶液和CH₃CN(达到溶解的最少量)处理，然后直接装载至Teledyne Isco‘gold’50克柱子中，进行快速层析(洗脱液:0.05%w/v HCl水溶液/CH₃CN95:5→0:100)，得到为白色固体(二氢氯化物的形式)的DL(185.2mg，77%收率)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.96(s，1H)，7.85(d，J=8.3Hz，2H)，7.85-7.76(m，1H)，7.65(d，J=8.3Hz，2H)，7.64-7.58(m，2H)，4.49(s，2H)，4.35(s，2H)，4.33(q，J=7.0Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.60-3.48(m，2H)，3.31-3.27(m，2H)，2.23-2.13(m，2H)，2.12-2.00(m，2H)，1.33(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₂₉N₂O₂计算值：353.2(M+H⁺)；实测值：353.1(M+H⁺)。

方案79

方法LVI：化合物DM。N_α-(4′-碘苄基)-甘氨酸乙酯盐酸化物(DK)(200mg)，4-(吡咯烷-1′-基甲基)苯硼酸频哪醇二酯(162mg)，PdCl₂(dppf)(24mg)和含K₂CO₃(233mg)在甲苯(2.0mL)、无水乙醇(1.0mL)，和H₂O(1.0mL)中的悬浮液经过针管通入氩气而除气2分钟。然后将反应液加热至80℃持续16小时。将反应液冷却至23℃，和使用1.0M HCl水溶液(～4.0mL)调节pH至1.0。浓缩该反应液以移除甲苯和乙醇，并且一同添加H₂O与CH₃CN(溶解所需的最少量)。将该溶液装载至TeledyneIsco‘gold’50克柱子中和进行快速层析(洗脱液：0.05%w/v HCl水溶液/CH₃CN95:5→0:100)，得到为白色固体(二氢氯化物的形式)的DM(187mg，78%收率)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.891(d，J=7.6Hz，2H)，7.890(d，J=7.6Hz，2H)，7.67(d，J=7.6Hz，2H)，7.62(d，J=7.6Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.33(s，2H)，4.32(q，J=7.0Hz，2H)，4.02(s，2H)，3.58-3.48(m，2H)，3.30-3.18(m，2H)，2.24-2.11(m，2H)，2.10-1.96(m，2H)，1.32(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₂₉N₂O₂计算值：353.2(M+H⁺)；实测值：353.0(M+H⁺)。

方案80

方法LVII：化合物DN。在23℃下，将浓NH₄OH水溶液(2.0mL)逐滴的加入2-羧基-4,6-二氯嘧啶(1.00g)的NMP(10mL)溶液中。一旦起泡现象停止后，将反应液缓慢加热至60℃，维持在该温度下4小时。将反应液冷却至23℃，加入H₂O(10mL)，得到乳状悬浮液。滴加浓的HCl水溶液(2.0mL)。在30分钟之后，将该悬浮液过滤，滤饼在45℃的真空烘箱中干燥，得到为白色固体的DN(537mg，61%)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ(ppm)13.40(s，宽峰，1H)，7.58(app.s，宽峰，2H)，6.58(s，1H)。LCMS-ESI：化合物未离子化。

方案81：

方法LVIII：化合物DO：将4-氨基-2-羧基-6-氯基吡啶(535mg)，二甲基甲酰胺(3.0mL)，和N-甲基吗啉(1.72mL)的悬浮液加热至60℃。添加N-甲基-丙胺(642μL)，连同更多的二甲基甲酰胺(1.0mL，帮助流动性)。然后导入HATU(1.19g)。在反应完成之后，在60℃下浓缩反应液以移除具有挥发性的胺类。将反应液冷却至23℃，加入1.0M含水HCl(2.0mL)。将该溶液直接装载至Teledyne Isco‘gold’50克柱子中，进行快速层析(洗脱液：0.05%w/v HCl水溶液/CH₃CN95:5→0:100)，得到橙色油状物的DO(618mg，87%)，其在静置时固化。¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)(在23℃下化合物是以两种酰胺旋转异构体的形式存在，其带有一些具有不同共振的相关质子)：δ(ppm)7.50(app.s，宽峰，2H)，6.49(s，1H)，3.36(t，J=7.6Hz，1.5H，一个旋转异构体)，3.06(t，J=7.6Hz，1.5H，一个旋转异构体)，2.93(s，1.5H，一个旋转异构体)，2.80(s，1.5H，一个旋转异构体)，1.56(app.qt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H，两个旋转异构体)，0.91(t，J=7.6Hz，1.5H，一个旋转异构体)，0.76(t，J=7.6Hz，1.5H，一个旋转异构体)。LCMS-ESI⁺：C₉H₁₄ClN₄O计算值：229.1(M+H⁺)和231.1(M+2+H⁺)；实测值：229.1(M+H⁺)和231.1(M+2+H⁺)。

方案82

方法LIX：化合物DP。将含有嘧啶DO(538mg)的烧瓶冷却至0℃。添加发烟HNO₃(1.0mL)。在初始的放热现象减退下来之后，在3分钟期间内，加入浓的含水H₂SO₄(1.0mL)。然后将该反应液在23℃加热。45小时之后，将该反应液滴加至含NaHCO₃(5.0g)的H₂O(20mL)的冰冷的悬浮液中。形成黄色沉淀。用CH₃CN(4.5mL)和二甲基甲酰胺(1.5mL)处理该淬灭的反应液。将此刻的均匀的反应液直接装载至Teledyne Isco‘gold’50克柱子中，进行快速层析(洗脱液：0.05%w/v HCl水溶液/CH₃CN95:5→0:100)，得到为无色油状的DP(180.4mg，28%收率)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)(在23℃下化合物是以两种酰胺旋转异构体的形式存在，其带有一些具有不同共振的相关质子)：δ(ppm)7.91(app.s，宽峰，2H)，3.50(t，J=7.6Hz，1H，单一旋转异构体)，3.17(t，J=7.6Hz，1H，单一旋转异构体)，3.10(s，1.5H，单一旋转异构体)，2.98(s，1.5H，单一旋转异构体)，1.68(app.qt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H，两种旋转异构体)，0.97(t，J=7.6，1.5H，单一旋转异构体)，0.85(t，J=7.6Hz，1.5H，单一旋转异构体)。LCMS-ESI⁺：C₉H₁₃ClN₅O₃计算值：274.1(M+H⁺)和276.1(M+2+H⁺)；实测值：274.0(M+H⁺)和276.0(M+2+H⁺)。

方案83：

方法LX:化合物DQ。将含E(30mg)的二甲基甲酰胺(500μL)的溶液加入到含有嘧啶DP(30mg)的小瓶中。最后，在23℃下加入Et₃N(31μL)。在2小时之后，反应完成。1.0M HCl水溶液(300μL)和CH₃CN(50μL)。将该反应液直接装载于Teledyne Isco‘gold’5.5克柱子中，进行快速层析(洗脱液：0.05%w/v HCl水溶液/CH₃CN95:5→0:100)，得到为单盐酸盐的DQ(16.4mg，27%收率)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)(在23℃下化合物是以两种酰胺旋转异构体形式存在，其带有一些具有不同共振的相关质子)：δ(ppm)12.65(s，宽峰，1H)，7.71(app.s，宽峰，2H)，7.44-7.26(m，4H)，4.83(s，2H)，4.30-4.02(m，4H)，3.63-3.57(m，2H)，3.43(t，J=7.6Hz，1H，单一旋转异构体)，3.17(t，J=7.6Hz，1H，单一旋转异构体)，3.02(s，1.5H，单一旋转异构体)，3.01-2.79(m，4H)，2.92(s，1.5H，单一旋转异构体)，2.30-2.20(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，1.61(app.qt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H，两种旋转异构体)，1.27(t，J=6.8Hz，3H)，0.93(t，J=7.6Hz，1.5H，单一旋转异构体)，0.85(t，J=7.6Hz，1.5H，单一旋转异构体)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₆N₇O₅计算值：514.3(M+H⁺)；实测值：514.2(M+H⁺)。

方案84：实施例81

方法LXI:实施例81。在23℃下，酰胺DQ(16.4mg)的冰醋酸(1.64mL)溶液用锌粉(48mg)处理。在反应完成(3小时)后，将其用H₂O(300μL)稀释，然后装载至Teledyne Isco‘gold’5.5克柱子中，进行快速层析(洗脱液：0.05%w/v HCl水溶液/CH₃CN95：5→0：100)，得到为单盐酸形式的白色固体的实施例81(1.8mg，14%收率)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)(在23℃下化合物是以两种酰胺旋转异构体形式存在，其带有一些具有不同共振的相关质子)：δ(ppm)7.60-7.42(m，4H)，5.50(s，2H)，4.94(s，2H)，4.38(s，2H)，4.18(app.s，1H，单一旋转异构体)，4.16(app.s，1H，单一旋转异构体)，3.55-3.41(m，2H)，3.40-3.25(m，2H)，3.14(s，1.5H，单一旋转异构体)，3.07(s，1.5H，单一旋转异构体)，2.22-2.08(m，2H)，2.08-1.99(m，2H)，1.68-1.64(m，2H，两种旋转异构体)，0.97(t，J=7.6Hz，1.5H，单一旋转异构体)，0.75(t，J=7.6Hz，1.5H，单一旋转异构体)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₂N₇O₂计算值：438.3(M+H⁺)；实测值：438.2(M+H⁺)和219.7((M+2H⁺)/2)。

方案85

方法LXII：化合物ZZ。将砜(BN)(15.8mg)，(R)-1-甲氧基-2-丙醇(300μL)和TFA(10μL)的悬浮液在100℃加热17.5小时。将反应液冷却至23℃，用H₂O(600μL)稀释，然后直接装载于Teledyne Isco‘gold’5.5克柱子中，进行快速层析(洗脱液：0.05%w/v HCl水溶液/CH₃CN95：5→0：100)，得到为单盐酸盐的DR(13mg，76%收率)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)12.64(s，1H)，9.68(s，1H)，8.36(s，1H)，7.93(s，1H)，7.49-7.20(m，4H)，5.27(s，宽峰，2H)，4.87(s，2H)，4.40-4.08(m，5H)，3.67-3.30(m，4H)，3.34(s，3H)，2.85-2.70(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，1.35-1.18(m，6H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₅N₆O₆计算值：503.3(M+H⁺)；实测值：503.2(M+H⁺)。

方案86

方法LXIII：化合物DS。含硝基嘧啶(DI)(15.3mg)，氨基酸酯(DL)(31.4mg)，和二甲基甲酰胺(589μL)的悬浮液用三乙胺(37μL)处理。加入HATU(33mg)，接着加入更多的二甲基甲酰胺(589μL)以帮助流动性。在1小时之后，先后用1.0M HCl水溶液(300μL)、CH₃CN(100μL)处理反应完成的反应液。将该反应液直接装载至Teledyne Isco‘gold’15克柱子内，进行快速层析(洗脱液：0.05%w/v HCl水溶液/CH₃CN95：5→0：100)，得到为单盐酸盐的DS(31.1mg，78%收率)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)12.74(s，宽峰，1H)，8.96(s，宽峰，1H)，8.24(s，宽峰，1H)，8.07(s，1H)，7.72-7.40(m，5H)，7.35(d，J=7.0Hz，2H)，4.82(s，2H)，4.47(s，2H)，4.30-4.10(m，6H)，3.62-3.51(m，4H)，3.35(s，3H)，2.94-2.70(m，2H)，2.29-2.12(m，2H)，2.11-2.00(m，2H)，1.27(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₉H₃₇N₆O₆计算值：565.3(M+H⁺)；实测值：565.3(M+H⁺)。

方案87

方法LXIV：实例82和83：将含实施例49(游离碱，10.2mg)的DMSO(800μL)和H₂O(200μL)溶液在80℃加热，用MnO₂(85%，活化的，购自Sigma-Aldrich，21mg)处理。在45分钟之后，将反应液快速冷却至23℃，通过0.45微米Teflon过滤器过滤。将滤液直接装载至TeledyneIsco‘gold’5.5克柱子内，进行快速层析(洗脱液：0.05%w/v HCl水溶液/CH₃CN95：5→0：100)，得到为单盐酸盐的实施例82(1.0mg，8.7%收率，较高极性的产物)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.60-7.39(m，4H)，5.48(app.s，1H)，5.38(app.d，J=15.2Hz，1H)，5.05(s，1H)，4.36(s，2H)，4.36-4.34(m，2H)，3.60-3.40(m，2H)，3.32-3.10(m，2H)，2.20-2.05(m，4H)，1.69(tt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H)，1.41(qt，7.6Hz，7.6Hz，2H)，0.93(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₁N₆O₃计算值：427.2(M+H⁺)和C₂₂H₂₉N₆O₂计算值：409.2(M-OH)⁺；实测值：409.1(M-OH)⁺。此外，得到为单盐酸盐的实施例83(5.7mg，50%收率，较低-极性产物)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.60-7.39(m，4H)，5.50(s，2H)，4.34(q，J=7.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，3.48-3.39(m，2H)，3.20-3.04(m，2H)，2.20-2.05(m，2H)，2.05-1.90(m，2H)，1.70(tt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H)，1.42(qt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H)，0.93(t，J=7.6Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₂₉N₆O₃计算值：425.2(M+H⁺)；实测值：425.2(M+H⁺)。

方案88：

方法LXV：实施例84。在23℃下，将含实施例4(游离碱形式，9.9mg)的DMSO(2.4mL)溶液先后用H₂O(600μL)和MnO₂(85%，活化的，购自Sigma-Aldrich，104mg)处理。一旦反应完成，将其通过0.45微米Teflon过滤器过滤。将滤液直接装载至Teledyne Isco‘gold’5.5克柱子中，快速层析(洗脱液：0.05%w/v HCl水溶液/CH₃CN95：5→0：100)，得到为单盐酸盐的实施例84(3.0mg，27%收率)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.53(d，J=7.8Hz，2H)，7.46(d，J=7.8Hz，2H)，5.50(s，2H)，4.34(s，2H)，4.32(t，J=7.6Hz，2H)，3.50-3.38(m，2H)，3.21-3.09(m，2H)，2.25-2.18(m，2H)，2.17-1.99(m，2H)，1.70(tt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H)，1.45(qt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H)，0.94(t，J=7.6Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₂₉N₆O₃计算值：425.2(M+H⁺)；实测值：425.1(M+H⁺)。

方案89：

方法LXVI：化合物DT：向含化合物BM(220mg，0.57mmol)的THF溶液中，添加三乙胺(160μL，1.14mmol)，6-((2-乙氧基-2-氧代乙基氨基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(200mg，0.57mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO₃水溶液处理，用乙酸乙酯(3x)萃取。合并有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，在硅胶柱上纯化。(洗脱液：0→100%乙酸乙酯在己烷中)，得到化合物DT。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)7.30-7.06(m，3H)，4.66(s，2H)，4.54(s，2H)，4.21-4.10(m，4H)，4.03(s，2H)，3.62-3.34(m，2H)，2.81-2.79(m，2H)，1.69-1.65(m，2H)，1.50(s，9H)，1.48-1.43(m，2H)，1.28-1.22(m，3H)，0.96-0.89(m，3H)。

化合物DU：通过方法I制备：

化合物DU是根据方法I制备的：(在温热的无水乙醇中，通过与2.0当量的草酸一起浆化，将DU的游离碱形式转化为二草酸盐。过滤后，在真空烘箱中，将沉淀物干燥)。¹H NMR(D₂O，300MHz)：δ7.46(s，4H)，4.29(s，2H)，4.25(s，2H)，4.16(q，J=7.0Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.39(m，2H)，3.06(m，2H)，2.04(m，2H)，1.84(m，2H)，1.15(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₁₆H₂₅N₂O₂计算值：277.4(M+H⁺)；实测值：277.1(M+H⁺)。

化合物DV，方法LX

化合物DV是根据方法LX，从化合物DU和化合物DP而制备的：11%收率；化合物是单盐酸盐。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)(在23℃下化合物是以两种酰胺旋转异构体的形式存在，其带有一些具有不同共振的相关质子)：δ(ppm)12.75(s，1H)，7.66(app.s，宽峰，2H)，7.38(app.s，宽峰，2H)，4.76(s，2H)，4.33-4.27(m，4H)，3.62(s，2H)，3.16(t，J=7.6Hz，1H，单一旋转异构体)，3.02(t，J=7.6Hz，1H，单一旋转异构体)，2.91(s，1.5H，单一旋转异构体)，2.90-2.80(m，2H)，2.84(s，1.5H，单一旋转异构体)，2.80-2.65(m，2H)，2.30-2.18(m，2H)，2.18-2.06(m，2H)，1.64(app.qt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H，两种旋转异构体)，1.24(t，J=6.8Hz，3H)，0.97(t，J=7.6Hz，1.5H，单一旋转异构体)，0.87(t，J=7.6Hz，1.5H，单一旋转异构体)。LCMS-ESI⁺：C₂₅H₃₆N₇O₅计算值：514.3(M+H⁺)；实测值：514.2(M+H⁺)。

实施例85：通过方法LXI制备：

实施例85是以呈白色固体的单盐酸盐形式得到的，20%收率。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)(在23℃下化合物是以两种酰胺旋转异构体的形式存在，其带有一些具有不同共振的相关质子)：δ(ppm)7.62-7.53(m，2H)，7.50-7.45(m，2H)，5.50(s，2H)，4.97(s，2H)，4.40(s，2H)，4.19(app.s，1H，单一旋转异构体)，4.15(app.s，1H，单一旋转异构体)，3.55-3.40(m，2H)，3.40-3.25(m，2H)，3.20(s，1.5H，单一旋转异构体)，3.09(s，1.5H，单一旋转异构体)，2.30-1.95(m，4H)，1.69-1.65(m，2H，两种旋转异构体)，0.96(t，J=7.6Hz，1.5小时，单一旋转异构体)，0.76(t，J=7.6Hz，1.5H，单一旋转异构体)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₂N₇O₂计算值：438.3(M+H⁺)；实测值：438.2(M+H⁺)和219.7((M+2H⁺)/2)。

化合物86：通过方法LXII制备：

化合物DW是以单盐酸盐形式而制备的，38%收率。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)12.63(s，1H)，7.75-7.30(m，4H)，5.24-5.06(m，2H)，4.79(s，2H)，4.32-4.16(m，5H)，3.66-3.35(m，4H)，3.34(s，3H)，2.85-2.70(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，1.34-1.20(m，6H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₅N₆O₆计算值：503.3(M+H⁺)；实测值：503.2(M+H⁺)。

实施例87：通过方法LXI制备：

实施例87是以二盐酸盐的形式而制备的，43%收率。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.56(s，1H)，7.54-7.50(m，3H)，5.38-5.30(m，1H)，4.94(s，2H)，4.39(s，2H)，4.17(s，2H)，3.60-3.48(m，4H)，3.34(s，3H)，3.26-3.17(m，2H)，2.22-2.12(m，2H)，2.11-1.99(m，2H)，1.32(d，J=6.4Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₁N₆O₃计算值：427.2(M+H⁺)；实测值：427.2(M+H⁺)，214.2((M+2H⁺)/2)。

实施例88：通过方法LXI制备：

实施例88是以二盐酸盐的形式而制备的，18%收率。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.54(s，1H)，7.53-7.50(m，3H)，5.37-5.29(m，1H)，4.94(s，2H)，4.39(s，2H)，4.14(s，2H)，3.58-3.45(m，4H)，3.34(s，3H)，3.22-3.18(m，2H)，2.27-1.96(m，4H)，1.31(d，J=6.4Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₁N₆O₃计算值：427.2(M+H⁺)；实测值：427.2(M+H⁺)，214.2((M+2H⁺)/2)。

化合物DX：通过方法LXIII制备：

化合物DX是以单盐酸盐形式而制备的，54%收率。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.76(d，J=7.6Hz，2H)，7.66(d，J=7.6Hz，2H)，7.63(d，J=7.6Hz，2H)，7.48(d，J=7.6Hz，2H)，4.91(s，2H)，4.48(t，J=4.4Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.30(s，2H)，4.23(q，J=7.0Hz，2H)，3.65(t，J=4.4Hz，2H)，3.60-3.48(m，2H)，3.35(s，3H)，3.30-3.17(m，2H)，2.25-2.15(m，2H)，2.10-1.99(m，2H)，1.27(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₉H₃₇N₆O₆计算值：565.3(M+H⁺)；实测值：565.1(M+H⁺)。

化合物DY：通过方法LXIII制备：

化合物DY是以单盐酸盐形式而制备的，75%收率。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)12.76(s，宽峰，1H)，8.85(s，宽峰，1H)，8.21(s，宽峰，1H)，8.07(s，1H)，7.72-7.40(m，5H)，7.40-7.33(m，2H)，4.80(s，2H)，4.37-4.10(m，6H)，3.73-3.59(m，2H)，2.94-2.79(m，2H)，2.30-2.15(m，2H)，2.14-1.96(m，2H)，1.75-1.62(m，2H)，1.43-1.30(m，2H)，1.27(t，J=7.0Hz，3H)，0.91(t，J=7.3Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₃₀H₃₉N₆O₅计算值：563.3(M+H⁺)；实测值：563.3(M+H⁺)。

化合物DZ：通过方法LXIII制备：

化合物DZ是以单盐酸盐形式而制备的，54%收率。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.75(d，J=7.9Hz，2H)，7.66(d，J=7.9Hz，2H)，7.63(d，J=7.9Hz，2H)，7.47(d，J=8.3Hz，2H)，4.94(s，2H)，4.43(s，2H)，4.39(t，J=6.7Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.22(q，J=7.0Hz，2H)，3.58-3.48(m，2H)，3.30-3.16(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，2.10-1.96(m，2H)，1.71(tt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H)，1.45(qt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H)，1.27(t，J=7.0Hz，3H)，0.93(t，J=7.6Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₃₀H₃₉N₆O₅计算值：563.3(M+H⁺)；实测值：563.2(M+H⁺)。

实施例89：通过方法LXV制备：

实施例89是以单盐酸盐形式而制备的，35%收率。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.55-7.38(m，4H)，5.58(s，2H)，4.73(s，2H)，4.31(t，J=7.6Hz，2H)，3.72-3.59(m，2H)，3.42-3.30(m，2H)，2.32-2.20(m，2H)，2.20-2.02(m，2H)，1.71(tt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H)，1.42(qt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H)，0.94(t，J=7.6Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₂₉N₆O₃计算值：425.2(M+H⁺)；实测值：425.2(M+H⁺)。

实施例90：通过方法LXV制备：

实施例90是以单盐酸盐形式而制备的，14%收率。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.70-7.40(m，4H)，4.36(q，J=7.6，2H)，3.60-3.20(m，4H)，2.25-1.95(m，4H)，1.60-1.20(m，4H)，0.94(t，J=7.6Hz，2H)；其它的共振峰由于过于宽阔或不能充分解析而无法明确标识。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₀N₇O₂计算值：424.2(M+H⁺)；实测值：424.2(M+H⁺)。

实施例91：通过方法LXV制备：

实施例91是以单盐酸盐形式而得到的，80%收率。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.60-7.35(m，4H)，5.52(s，2H)，4.40-4.36(m，2H)，4.34(s，2H)，3.69-3.65(m，2H)，3.60-3.23(m，4H)，3.38(s，3H)，2.30-2.20(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)。LCMS-ESI⁺：C₂₁H₂₇N₆O₄计算值：427.2(M+H⁺)；实测值：427.2(M+H⁺)。

实施例92：通过方法LXV制备

实施例92是以单盐酸形式而制备的，9%收率。为达到完全转化，补充额外的100当量的MnO₂。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)(在23℃下化合物是以两种酰胺旋转异构体的形式存在，其带有一些具有不同共振的相关质子)：δ(ppm)7.60-7.40(m，4H)，5.52(s，2H)，4.38(s，2H)，3.80-3.25(m，6H)，3.08(s，1.5H，单一旋转异构体)，2.93(s，1.5H，单一旋转异构体)，2.25-2.10(m，2H)，2.10-1.95(m，2H)，1.47(app.t，J=8.4Hz，1H，单一旋转异构体)，1.05(app.t，J=8.4Hz，1H，单一旋转异构体)，0.98-0.86(m，1.5H，单一旋转异构体)，0.85-0.78(m，1.5H，单一旋转异构体)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₀N₇O₃计算值：452.2(M+H⁺)；实测值：452.2(M+H⁺)。

实施例93：通过方法LXV制备

实施例93是以单盐酸盐形式而制备的，16%收率。为达到完全转化，补充额外的100当量的MnO₂。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)(在23℃下化合物是以两种酰胺旋转异构体的形式存在，其带有一些具有不同共振的相关质子)：δ(ppm)7.60-7.40(m，4H)，5.52(s，2H)，4.34(s，2H)，3.80-3.25(m，6H)，3.05(s，1.5H，单一旋转异构体)，2.88(s，1.5H，单一旋转异构体)，2.21-2.10(m，2H)，2.10-1.96(m，2H)，1.47(app.t，J=8.4Hz，1H，单一旋转异构体)，0.95(app.t，J=8.4Hz，1H，单一旋转异构体)，0.92-0.86(m，1.5H，单一旋转异构体)，0.82-0.70(m，1.5H，单一旋转异构体)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₀N₇O₃计算值：452.2(M+H⁺)；实测值：452.2(M+H⁺)。

实施例94：通过方法LXI制备

实施例94是以二盐酸盐形式而制备的，87%收率。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.89(s，1H)，7.79-7.70(m，3H)，7.61-7.43(m，4H)，4.96(s，2H)，4.61(t，J=4.7，2H)，4.47(s，2H)，4.16(s，2H)，3.73(t，J=4.7Hz，2H)，3.60-3.43(m，2H)，3.38(s，3H)，3.30-3.18(m，2H)，2.25-2.13(m，2H)，2.11-1.96(m，2H)。LCMS-ESI⁺：C₂₇H₃₃N₆O₃计算值：489.3(M+H⁺)；实测值：489.2(M+H⁺)，245.2((M+2H⁺)/2)。

实施例95：通过方法LXV制备

实施例95是以单盐酸盐形式而制备的，97%收率。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.80-7.46(m，8H)，5.53(s，2H)，4.46(t，J=4.5Hz，2H)，4.45(s，2H)，3.68(t，J=4.5Hz2H)，3.58-3.42(m，2H)，3.36(s，3H)，3.35-3.21(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，2.10-1.99(m，2H)。LCMS-ESI⁺：C₂₇H₃₁N₆O₄计算值：503.2(M+H⁺)；实测值：503.2(M+H⁺)。

实施例96：通过方法LXI制备

实施例96是以二盐酸盐形式而制备的，87%收率。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.89(s，1H)，7.76-7.70(m，3H)，7.61-7.44(m，4H)，4.97(s，2H)，4.49(t，J=7.6Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.17(s，2H)，3.58-3.51(m，2H)，3.31-3.19(m，2H)，2.23-2.11(m，2H)，2.10-1.99(m，2H)，1.77(tt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H)，1.48(qt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H)，0.95(t，J=7.6Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₈H₃₅N₆O₂计算值：487.3(M+H⁺)；实测值：487.2(M+H⁺)和244.2((M+2H⁺)/2)。

实施例97：通过方法LXV制备

实施例97是以单盐酸盐形式而制备的，21%收率。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.80-7.43(m，8H)，5.54(s，2H)，4.45(s，2H)，4.32(t，J=7.6Hz，2H)，3.58-3.47(m，2H)，3.45-3.38(m，2H)，2.21-1.87(m，4H)，1.76(tt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H)，1.47(qt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H)，0.95(t，J=7.6Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₈H₃₃N₆O₃计算值：501.3(M+H⁺)；实测值：501.2(M+H⁺)。

实施例98：通过方法LXI制备

实施例98是以二盐酸盐形式而制备的，定量收率。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.77(d，J=7.8Hz，2H)，7.71(d，J=7.8Hz，2H)，7.64(d，J=7.8Hz，2H)，7.50(d，J=7.8Hz，2H)，4.97(s，2H)，4.62(t，J=4.4Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.18(s，2H)，3.72(t，J=4.4Hz，2H)，3.58-3.49(m，2H)，3.38(s，3H)，3.30-3.17(m，2H)，2.26-2.12(m，2H)，2.11-1.99(m，2H)。LCMS-ESI⁺：C₂₇H₃₃N₆O₃计算值：489.3(M+H⁺)；实测值：489.1(M+H⁺)和245.2((M+2H⁺)/2)。

实施例99：通过方法LXV制备

实施例99是以单盐酸盐形式而制备的，20%收率。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.74(d，J=7.8Hz，2H)，7.62-7.50(m，6H)，5.53(s，2H)，4.43(t，J=4.4Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.66(t，J=4.4Hz，2H)，3.58-3.44(m，2H)，3.42-3.30(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，2.10-1.99(m，2H)。LCMS-ESI⁺：C₂₇H₃₁N₆O₄计算值：503.2(M+H⁺)；实测值：503.1(M+H⁺)。

实施例100：通过方法LXI制备

实施例100是以二盐酸盐形式而制备的，86%收率。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.77(d，J=7.8Hz，2H)，7.70(d，J=7.8Hz，2H)，7.64(d，J=7.8Hz，2H)，7.49(d，J=7.8Hz，2H)，4.96(s，2H)，4.49(t，J=7.6Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.18(s，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.27-3.19(m，2H)，2.22-2.10(m，2H)，2.09-1.96(m，2H)，1.76(tt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H)，1.46(qt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H)，0.95(t，J=7.6Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₈H₃₅N₆O₂计算值：487.3(M+H⁺)；实测值：487.1(M+H⁺)和244.2((M+2H⁺)/2)。

实施例101：通过方法LXV制备

实施例101是以单盐酸盐形式而制备的，23%收率。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.74(d，J=7.8Hz，2H)，7.62-7.50(m，6H)，5.54(s，2H)，4.42(s，2H)，4.29(t，J=7.6Hz，2H)，3.56-3.41(m，2H)，3.38-3.26(m，2H)，2.27-2.10(m，2H)，2.09-1.96(m，2H)，1.69(tt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H)，1.45(qt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H)，0.96(t，J=7.6Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₈H₃₃N₆O₃计算值：501.3(M+H⁺)；实测值：503.1(M+H⁺)。

化合物EA：通过方法I制备

化合物EA是在23℃下使用THF以2小时反应时间而制备的。用水淬灭反应液，在ISCO硅藻土柱上(洗脱液：0→40%B A=DCM B=甲醇/DCM1：4)进行层析。产物EA是以游离碱形式获得的。¹H NMR(DMSO-d⁶，300MHz)：δ(ppm)7.74-7.73(d，J=5.1Hz，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.53-7.48(m，1H)，3.81-3.55(m，2H)，2.96-2.88(m，1H)，2.59-2.56(m，1H)，1.99-1.89(m，1H)，1.82-1.73(m，1H)，1.35-1.26(m，2H)，0.92-0.90(d，J=14.4Hz，6H)。LCMS-ESI⁺：C₁₄H₁₉N₂计算值：215.3(M+H⁺)；实测值：215.1(M+H⁺)。

化合物EB：通过方法III制备

化合物EB是在THF中经过100小时反应时间而合成得到的。粗制的物质没有进一步纯化而进行下一步，获得呈游离碱形式的产物。LCMS-ESI⁺：C₁₄H₂₃N₂计算值：219.3(M+H⁺)；实测值：219.2(M+H⁺)。

化合物EC：通过方法IV制备

化合物EC是经过3小时反应时间制备的，用水淬灭。在ISCO硅胶（silica）柱上(洗脱液：0→40%B在15分钟之内；A=二氯甲烷，B=甲醇/二氯甲烷1：4)进行层析后，以游离碱的形式获得产物EC。¹HNMR(DMSO-d⁶，300MHz)：δ(ppm)7.26-7.12(m，4H)，4.12-4.05(m，2H)，3.78-3.74(d，J=20.0Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.62(s，宽峰，1H)，3.47-3.42(d，J=14.0Hz，1H)，3.27-3.26(d，J=3.6Hz，2H)，2.96-2.90(m，1H)，1.98-1.89(m，2H)，1.79-1.72(m，1H)，1.34-1.24(m，2H)，1.20-1.16(t，J=7.0Hz，3H)，0.94-0.90(m，6H)。LCMS-ESI⁺：C₁₈H₂₉N₂O₂计算值：305.4(M+H⁺)；实测值：305.2(M+H⁺)。

化合物ED：通过方法LXVI制备

化合物ED是使用3.5小时反应时间而制备的。在12克ISCO硅胶柱上(洗脱液：0→30%B斜线上升在5分钟之内。A=二氯甲烷，B=甲醇/二氯甲烷1：4)进行层析。以游离碱形式获得产物ED。¹H NMR(DMSO-d⁶，300MHz)：δ(ppm)7.97(s，宽峰，2H)，7.26-7.09(m，4H)，4.67(s，2H)，4.10-4.06(m，6H)，3.76-3.71(d，J=14.1Hz，1H)，3.61(s，1H)，3.44-3.39(d，J=14.1Hz，1H)，2.87(s，宽峰，1H)，1.94-1.88(m，1H)，1.70(s，宽峰，1H)，1.6-1.51(m，2H)，1.37-1.14(m，7H)，0.90-0.84(m，9H)。LCMS-ESI⁺：C₂₆H₃₉N₆O₅计算值：514.6(M+H⁺)；实测值：515.3(M+H⁺)。

实施例102：通过方法XIV制备

实施例102是经过2小时的反应时间而合成得到的。实施例102是以游离碱形式得到的。¹H NMR(DMSO-d⁶，300MHz)：δ(ppm)11.06(s，宽峰，1H)，10.60(s，宽峰，1H)，10.29(s，宽峰，1H)，7.76-7.71(m，4H)，4.79(s，2H)，4.31-4.17(m，4H)，4.07-4.04(d，J=8.7Hz，2H)，3.72(m，1H)，3.61-3.50(m，1H)，2.28-2.00(m，宽峰，3H)，1.71-1.53(m，4H)，1.36-1.16(m，7H)，1.13-1.04(m，2H)，0.85-0.80(t，J=7.6Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₅N₆O₂计算值：438.6(M+H⁺)；实测值：439.3(M+H⁺)。

化合物EE：通过方法XXXVII制备

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ(ppm)7.48-7.45(m，2H)，7.21(d，1H，J=8.1Hz)，4.62(s，2H)，3.67(t，J=5.8Hz，2H)，2.87(t，J=5.5Hz，2H)，1.50(s，9H)。

化合物EF：通过方法XXXVIII制备

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)δ(ppm)7.14-7.03(m，3H)，4.74(s，2H)，3.71(s，2H)，3.57(t，J=5.7Hz，2H)，2.78(t，J=5.8Hz，2H)，1.48(s，9H)。LCMS-ESI⁺：C₁₅H₂₃N₂O₂计算值：263.3(M+H⁺)；实测值：262.9(M+H⁺)。

化合物EG：通过方法XXXIX制备

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ(ppm)7.18-7.07(m，3H)，4.56(s，2H)，4.24-4.17(m，2H)，3.81(s，2H)，3.66-3.64(m，2H)，3.43(s，2H)，2.83(t，2H，J=6.3Hz)，1.50(s，9H)，1.28(t，J=7.0Hz，3H)；LCMS-ESI⁺：C₁₉H₂₉N₂O₄计算值：349.4(M+H⁺)；实测值：349.0(M+H⁺)。

化合物EH：通过方法LXVI制备

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)7.30-7.06(m，3H)，4.66(s，2H)，4.54(s，2H)，4.10-4.21(m，4H)，4.032(s，2H)，3.62-3.34(m，2H)，2.79-2.81(m，2H)，1.69-1.65(m，2H)，1.50(s，9H)，1.43-1.48(m，2H)，1.22-1.28(m，3H)，0.89-0.96(m，3H)；LCMS-ESI⁺：C₂₉H₃₉N₆O₇计算值：559.6(M+H⁺)；实测值：559.0(M+H⁺)。

实施例103：通过方法XL制备

实施例103

实施例103是根据方法XL制备的。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.26-7.22(m，3H)，4.86(s，2H)，4.43-4.36(m，4H)，4.05(s，2H)，3.50(t，J=6.4Hz，2H)，3.12(t，J=6.1Hz，2H)，1.78-1.70(m，2H)，1.49-1.42(m，2H)，0.95(t，J=7.5Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₀H₂₇N₆O₂计算值：383.4(M+H⁺)；实测值：383.1(M+H⁺)。

实施例104：通过方法XLI制备

实施例104是根据方法XLI制备的。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.32-7.24(m，3H)，4.58-4.56(m，2H)，4.38(t，J=6.5Hz，2H)，4.26-4.24(m，2H)，4.03(s，2H)，3.79-3.71(m，2H)，3.21-3.10(m，2H)，1.80-1.68(m，2H)，1.47-1.39(m，2H)，0.96(t，J=7.4Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₁N₆O₂计算值：411.5(M+H⁺)；实测值：411.2(M+H⁺)。

实施例105：通过方法XLVIII制备

实施例105是根据方法XLVIII制备的。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.29-7.26(m，3H)，4.46-4.35(m，4H)，4.02(s，2H)，3.76-3.72(m，2H)，3.23-3.21(m，2H)，1.77-1.72(m，2H)，1.47-1.44(m，8H)，0.96(t，J=7.0Hz，3H)；LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₃N₆O₂计算值：425.5(M+H⁺)；实测值：425.2(M+H⁺)。

实施例106：通过方法XLVIII制备

实施例106是根据方法XLVIII制备的。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)7.30-7.26(m，3H)，4.67-4.64(m，1H)，4.41-4.37(m，3H)，4.04-4.02(m，2H)，3.88-3.85(m，1H)，3.43-3.41(m，1H)，3.34-3.20(m，4H)，1.76-1.72(m，2H)，1.49-1.44(m，2H)，1.24-1.20(m，1H)，0.99-0.94(m，3H)，0.82(t，J=6Hz，2H)，0.45(m，2H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₃N₆O₂计算值：437.2(M+H⁺)；实测值：437.1(M+H⁺)。

方案90

方法XLIX：化合物FB。将2-(哌啶-4-基)-乙醇(520mg，4mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(8mL)中，向其中添加K₂CO₃，在N₂环境下、在冰浴中搅拌该混合物。向其中逐滴地添加氯甲酸苄酯(623μL，4.4mmol)。将反应液加热至室温，然后进一步搅拌90分钟。用乙酸乙酯稀释反应液，先后用饱和的NaHCO₃(水溶液)(2X)、饱和的NaCl(水溶液)洗涤。有机的提取物用无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。残余物用硅胶色谱法(20-80%乙酸乙酯在己烷中)纯化而得到化合物FB(0.99g，3.76mmol)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)7.36(m，5H)，5.13(s，2H)，4.18(bs，2H)，3.72(m，2H)，2.79(m，2H)，1.73-1.52(m，5H)，1.27-1.18(m，3H)。

方案91

方法XLX：化合物FC。在N₂环境下、在5℃搅拌下，将化合物FB(989mg，3.76mmol)溶于无水DMSO(12mL)中。先后加入三乙胺(1.3mL，9.4mmol)、三氧化硫吡啶络合物(1.5g，9.4mmol)。在0-5℃下，将反应液搅拌90分钟。将冰和乙酸乙酯加入到反应液中，接着搅拌数分钟。收集有机层，先后用饱和的NaHCO₃(水溶液)(2X)、饱和的NaCl(水溶液)洗涤。有机提取物用无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。将所得的油状物溶于无水乙腈(10mL)和NMP(3mL)中。向其中添加甘氨酸甲酯盐酸盐(708mg，5.64mmol)，接着搅拌15分钟。添加NaBH(OAc)₃(1.59g，7.52mmol)，将该反应液搅拌16小时。然后添加甲醇，并且将该混合物搅拌5分钟。用乙酸乙酯稀释该反应液，先后用饱和的NaHCO₃(水溶液)(2X)、饱和的NaCl(水溶液)洗涤。有机提取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤，和在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0-10%含甲醇的CH₂Cl₂)纯化而得到化合物FC(142mg，0.43mmol)。

方案92

方法XLXI：化合物FD。在N₂(气体)环境下、在冰浴中、在搅拌条件下，将4,6-二氯-5-硝基-2-甲硫基嘧啶(124mg，0.468mmol)溶于无水THF(5mL)中。在2-3分钟之内逐滴添加7N含NH₃的甲醇(73μL，0.51mmol)于THF(500μL)所形成的溶液。将该反应液搅拌60分钟。额外添加7N NH₃在甲醇中的溶液(73μL，0.51mmol)，将混合物进一步搅拌60分钟。将FC(142mg，0.42mmol)在无水THF(0.5mL)中的溶液添加到该反应液中。添加DIPEA(89μL，0.51mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，先后用饱和的NaHCO₃(水溶液)溶液(2X)、饱和的NaCl(水溶液)洗涤。有机提取物用无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(20-50%乙酸乙酯在己烷中)纯化产物而得到化合物FD(150mg，0.29mmol)。¹H NMR：(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)7.36(m，5H)，5.13(s，2H)，4.12(m，4H)，3.76(s，3H)，3.41(m，2H)，2.76(m，2H)，2.42(s，3H)，1.67(m，4H)，1.45(m，1H)，1.20(m，2H)。LCMS-ESI⁺：C₂₃H₃₁N₆O₆S计算值：519.2(M+H⁺)；实测值：519.0(M+H⁺)。

方案93

方法XLXII：化合物FE。在N₂(气体)环境下、在冰浴中、在搅拌条件下，将化合物FD(150mg，0.29mmol)溶于无水乙腈(10mL)。添加含水的32%过氧乙酸溶液(244μL，1.16mmol)，将混合物搅拌2小时。添加饱和的Na₂S₂O₃(水溶液)溶液，将该混合物搅拌5分钟。用乙酸乙酯萃取该混合物。有机提取物先后用NaHCO₃(水溶液)溶液、饱和的NaCl(水溶液)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩。将残余物添加于正丁醇(5mL)和TFA(90μL，1.16mmol)中，然后在100℃下搅拌2-3小时。混合物在减压下浓缩，溶解于乙酸乙酯中，先后用饱和的NaHCO₃(水溶液)溶液(2X)、饱和的NaCl(水溶液)洗涤。有机提取物用无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(20-50%乙酸乙酯在己烷中)纯化产物而得到化合物FE(108mg，0.20mmol)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.36(m，5H)，5.13(s，2H)，4.22-4.10(m，6H)，3.76(s，3H)，3.40(m，2H)，2.76(m，2H)，1.71(m，6H)，1.45(m，3H)，1.20(m，2H)，0.95(t，J=7.2Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₆H₃₇N₆O₇计算值：545.3(M+H⁺)；实测值：545.1(M+H⁺)。

方案94

方法XLXIII：实施例107。将化合物FE(108mg，0.20mmol)溶于THF(4mL)和甲醇(15mL)中。向其中添加10%Pd/C，将反应液在1个大气压的H₂(气体)环境下搅拌16小时。将反应液通过硅藻土过滤。在减压下浓缩而获得实施例107(60mg，0.17mmol)。¹H NMR：(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)5.15(s，2H)，3.97(t，J=6.9Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.35(m，2H)，2.76(m，2H)，1.65-1.05(m，13H)，0.95(t，J=7.2Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₁₇H₂₉N₆O₂计算值：349.2(M+H⁺)；实测值：349.1(M+H⁺)。

方案95：实施例108

方法XLXIV：实施例108。将实施例107(20mg，0.057mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(0.5mL)中。向其中添加DIPEA(15μL，0.086mmol)和苄基溴(8μL，0.068mmol)。将该反应液搅拌16小时。使用制备HPLCPhenomenex Gemini5μC₁₈柱，用含有0.1%TFA的5-100%乙腈的线性梯度洗脱而将该反应液纯化，得到实施例108(11.2mg，0.025mmol)。¹H NMR：(CD₃OD，00MHz)：δ(ppm)7.50(s，5H)，4.42(t，J=6.3Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.20(s，2H)，3.69(m，2H)，3.51(m，2H)，3.00(m，2H)，2.03(m，2H)，1.80-1.46(m，9H)，0.98(t，J=7.2Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₄H₃₅N₆O₂计算值：439.3(M+H⁺)；实测值：439.2(M+H⁺)。

方案96：

方法XLXV：化合物FG：以(2-甲基吡啶-5-基)-甲醇(5.07g)在CH₂Cl₂(50.0mL)的溶液作为起始物，在23℃下添加4当量的SOCl₂(12.0mL)。将该混合物搅拌过夜，在真空下浓缩，而得到为单盐酸盐的化合物FG，其没有纯化就被使用。¹H NMR：(DMSO-d₆，300MHz)：8.84(s，1H)，8.44(d，J=6.9Hz，1H)，7.86(d，J=7.8Hz，1H)，4.92(s，2H)，2.1(s，3H)。

方案97

方法XLXVI：化合物FH。将甘氨酸乙酯盐酸化物(113mg)与K₂CO₃(270mg)和该粗制的吡啶基氯(FG)(110mg)在二甲基甲酰胺(3.0mL)中浆化。将混合物在40℃加热下搅拌过夜。反应液通过加入水而被淬灭，用乙酸乙酯稀释。用5%的LiCl(3x5ml)溶液洗涤混合物以移除二甲基甲酰胺，接着用盐水洗涤，有机提取物用硫酸钠干燥，在真空下浓缩。在硅胶上进行层析，使用CH₂Cl₂和20%甲醇/CH₂Cl₂作为洗脱液，而得到所期望的吡啶基氨基酯产物(55mg)。¹H NMR：(DMSO-d₆，300MHz)：δ8.42(s，1H)，7.71-7.62(m，1H)，7.25(d，J=7.8Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.12-4.05(m，2H)，3.73(d，J=11.7Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.30(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₁₁H₁₇N₂O₂计算值：208.26(M+H⁺)；实测值：208.9(M+H⁺)。

方案98

方法XLXVII：化合物FJ。将4,6-二氯-5-硝基-2-甲基巯基嘌呤(1.0715g，4.502mmol)溶于25mL THF中，冷却至0℃。添加NH₃/甲醇(3.5当量)，将该混合物冷搅拌1小时。然后在10-15分钟内逐滴添加氨基酯(1.22g，4.37mmol)，其是为10mL THF中的溶液形式，将所得的混合物加热至室温。在3小时之后，加入水将反应液淬灭，用乙酸乙酯稀释，使用固态K₂CO₃将pH调节至=8。先后用水、盐水洗涤混合物，然后用硫酸钠干燥，在真空下浓缩。在硅胶上层析该粗制的产物，使用10-15个柱体积的CH₂Cl₂和20%甲醇/CH₂Cl₂梯度洗脱。有时会得到6-氯嘧啶和6-氨基嘧啶产物的混合物(1.02g)，在室温下在45分钟之内连续用过量的含在甲醇中的NH₃的THF予以处理，如上述进行层析，可以得到纯的6-氨基嘧啶产物(716mg)。LCMS-ESI⁺：C₁₆H₂₁N₆O₄S计算值：392.43(M+H⁺)；实测值：393.0(M+H⁺)。

方案99：

方法XLXVIII：化合物FK。在0℃下，向硫化物FJ(3.68g，8.00mmol)的乙醇(40mL)的悬浮液溶液中，依次添加钨酸钠二水合物(792mg，2.40mmol)、乙酸(4.6mL，80mmol)和过氧化氢(3.4mL，～40mmol，35%w/w在H₂O中)。在3小时之后，加入额外的乙酸(4.6mL)和过氧化氢(3.4mL)。该反应液在0℃下维持16小时。在0℃下小心的添加饱和的Na₂SO₃(50mL)溶液，接着添加CH₂Cl₂(75mL)。将各层分离，用CH₂Cl₂(4x50mL)萃取水层。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤，在真空下浓缩得到FK，其没有进一步纯化即使用。LCMS-ESI⁺：亚砜C₁₆H₂₀N₆O₅S计算值：408.43(M+H⁺)；实测值：409.0(M+H⁺)。LCMS-ESI⁺：砜C₁₆H₂₁N₆O₆S计算值：424.43(M+H⁺)；实测值：425.1(M+H⁺)。

方案100：

方法XLXIX：化合物FL。向砜FK(1.0g，2.0mmol)的外消旋的2-戊醇(10mL)溶液中，添加TFA(470μL，6.1mmol)。将反应液在100℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和的NaHCO₃(20mL)溶液和CH₂Cl₂(30mL)中。各层被分离，用CH₂Cl₂(30mL)萃取水层。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，在真空下浓缩。通过硅胶色谱法(1g底物/10g SiO₂)(2-15%甲醇/CH₂Cl₂)进行纯化。LCMS-ESI⁺：C₂₀H₂₉N₆O₅计算值：432.47(M+H⁺)；实测值：433.1(M+H⁺)。

方案101：

方法XLXX：实施例109。向含硝基化合物(730mg，1.5mmol)的甲醇(10mL)溶液中，添加兰尼镍(～200μL，在H₂O中的浆化物)。用H₂冲洗反应容器，然后在H₂环境下搅拌1.5小时。将混合物连同CH₂Cl₂和甲醇(1:1)通过硅藻土过滤。滤液在真空下浓缩，在冷冻干燥器中放置过夜。可得到为游离碱的标题产物。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.66(s，宽峰，0.78H)，8.40(s，1H)，7.59(d，J=7.8Hz，1H)，7.20(d，J=7.8Hz，1H)，6.18(s，宽峰，1.5H)，5.60-5.56(m，宽峰，0.78H)，4.96-4.85(m，1H)，4.61(s，2H)，3.82(s，2H)，2.42(s，3H)，1.53-1.04(m，7H)，0.83(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₁₈H₂₅N₆O₂计算值：356.42(M+H⁺)；实测值：356.9(M+H⁺)。

方案102：通过方法XLXV制备：

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ8.84(s，1H)，8.17(d，J=8.1Hz，1H)，7.94(d，J=8.4Hz，1H)，4.82(s，2H)。LCMS-ESI⁺：C₇H₆ClF₃N计算值：195.57(M+H⁺)；实测值：对于³⁵Cl，195.9(M+H⁺)和³⁷Cl，197.9(M+H⁺)。

方案103：通过方法XLXVI制备：

¹⁹F NMR(DMSO-d₆，282MHz)：δ-66.69。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ8.69(s，1H)，8.02(dd，J=7.8Hz，1H)，7.85(d，J=7.8Hz，1H)，4.08(d，2H)，3.85(s，2H)，2.82(bs，1H)，1.15-1.19(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₁₁H₁₃F₃N₂O₂计算值：262.23(M+H⁺)；实测值：262.9(M+H⁺)。

方案104：

方法XLXXI：化合物FM。将化合物FT(6.5mg，0.025mmol)溶于THF(1mL)中，向其中添加BM(9.6mg，0.025mmol)。然后添加三乙胺(10μL，0.075mmol)，将该混合物搅拌12小时。将该混合物添加至乙酸乙酯中，先后用饱和的NaHCO₃(水溶液)溶液、饱和的NaCl(水溶液)洗涤。有机提取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩。通过制备HPLC Phenomenex Gemini5μC₁₈柱纯化产物，用含有0.1%TFA的25-100%乙腈的线性梯度洗脱。LCMS-ESI⁺：C₁₉H₂₄F₃N₆O₅计算值：472.42(M+H⁺)；实测值：473.1(M+H⁺)。

化合物FAB：通过方法XLXXI制备

化合物FAB是根据方法XLXXI，从商业购得的N-[3-(叔-丁氧羰基氨基)丙基]甘氨酸乙酯而制备的。向搅拌的甲苯磺酸酯(BM)(648.6mg)的30ml THF溶液中，添加N-[3-(叔-丁氧羰基氨基)丙基]甘氨酸乙酯(475mg)，所得的溶液在数秒内变为黄色。添加三乙胺(500μL)，在23℃下将该混合物搅拌过夜。在用水淬灭之后，用乙酸乙酯将混合物稀释100%，将其分配于饱和的盐水溶液中。收集有机层，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩。在硅胶上进行层析(洗脱液：二氯甲烷→甲醇/二氯甲烷1：4)后得到游离碱的纯的FAB(852mg)，98%收率。¹H NMR(DMSO-d⁶，300MHz)：δ(ppm)：7.98(s，宽峰，2H)；6.79(m，宽峰，1H)；4.18-4.06(m，6H)；3.29(m，2H)；2.93-2.85(m，2H)；1.79-1.70(m，2H)；1.66-1.57(m，2H)；1.42-1.32(m，1H)；1.22(t，J=7.0Hz，3H)；0.90(t，J=7.6Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₀H₃₅N₆O₇计算值：471.52(M+H⁺)；实测值：471.1(M+H⁺)。

方案105：

方法XLXXII：化合物FO。将底物FAB(400mg)溶于DCM(25mL)中，冷却至0℃。添加TFA(2mL)。在0℃下持续1小时之后，观察到反应的进展缓慢；添加更多的TFA(1mL)，在冷浴中在未添加任何额外的冰的情况下持续搅拌该混合物。2小时之后，观察到的温度是6.8℃，观察到该混合物是60:40(产物：原料)。将冷却浴移除，将混合物逐步加热至23℃。～7.5小时之后，根据HPLC，反应已经进展到95%完成度。添加水，将混合物在23℃下搅拌过夜。用饱和的NaHCO₃将混合物中和至pH=8，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩至浆状物。粗制的物质未经纯化。LCMS-ESI⁺：C₁₅H₂₇N₆O₅计算值：371.4(M+H⁺)；实测值：371.1(M+H⁺)。

方案106：

方法XLXXIII：化合物FP。将化合物FO(游离碱形式)(200mg)溶于乙醇，用苯甲醛(65μL)，DIPEA(100μL)和1滴乙酸处理以使该混合物在约pH=5.8。在搅拌数分钟之后，添加NaHB(oAc)₃(344mg，3当量，基于纯的FO)，在23℃下将混合物搅拌过夜。在用相对于前面所用乙醇为1体积的乙酸乙酯稀释后，先后用水、饱和的盐水洗涤混合物。有机相用硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩。快速色谱连续产生未经反应的起始物、所要的产物与两次还原氨化产物的混合物。因此，在硅胶上使用5%含甲醇的二氯甲烷，多次进行重力柱色谱法而制备少量的为游离碱的纯化的所期望的产物FP(77.1mg)。LCMS-ESI⁺：C₂₂H₃₂N₆O₅计算值：461.53(M+H⁺)；实测值：461.2(M+H⁺)。

方案107：

方法XLXXIV：化合物FQ。向搅拌下的苄胺FP(47mg)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，先后添加2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(21mg)、HATU(51.3mg)。将混合物搅拌几分钟。添加DIPEA(100μL)，将所得的混合物在23℃下搅拌。在45分钟之后，根据HPLC分析观察到原料已经消耗掉，用水淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL)稀释。先后用5%w/v含水LiCl(3x20mL)、饱和的盐水洗涤该混合物。有机相用硫酸钠干燥，过滤。在真空浓缩之后，粗制的产物在ISCO硅胶柱上(洗脱液：0→20%B斜线上升历经20分钟：A=二氯甲烷和溶剂B=甲醇/二氯甲烷1：4)进行层析而得呈游离碱的所期望的产物FQ(60mg)。¹H NMR(甲醇-d⁴，300MHz)：δ(ppm)7.36-7.23(m，5H)；4.71-4.36(m，2H)；4.28-4.10(m，6H)；4.01(s，1H)；3.50-3.47(m，2H)；3.38-3.17(m，4H)；2.59(app.s，宽峰，8H)；2.43-2.36(m，3H)；2.10-1.78(m，2H)；1.69(m，宽峰，2H)，1.48-1.38(m，宽峰，2H)，1.31-1.22(t，J=7.0Hz，3H)，0.99-0.93(t，J=7.6Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₉H₄₅N₈O₆计算值：601.71(M+H⁺)；实测值：602.3(M+H⁺)。

方案108：实施例110：方法XLXX：

实施例110是根据方法XLXX而制备的。制备HPLC用于分离呈游离碱的所期望的实施例110(洗脱液：CH₃CN/H₂O梯度)。¹H NMR(DMSO-d⁶，300MHz)：δ(ppm)9.64-9.62(d，宽峰，J=6.9Hz，1H)，7.72-7.64(m，宽峰，1H)，7.36-7.15(m，5H)；6.12(s，2H)，4.67(s，1H)；4.51(d，J=49.8Hz，2H)，4.04-3.87(m，4H)，3.50-3.23(m，2H)，3.12(s，2H)，2.37-2.27(d，宽峰，J=30.3Hz，8H)，2.13(s，3H)；1.85(m，2H)；1.75-1.50(m，宽峰，4H)，1.36-1.14(m，2H)，0.89-0.80(t，J=7.6Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₂₇H₄₁N₈O₃计算值：525.74(M+H⁺)；实测值：525.3(M+H⁺)。

方案109：通过方法XLXIX制备

该亚砜/砜混合物(FK)是根据方法XLXIX使用引入(S)-(+)-2-戊醇侧链而被进一步转化的。LCMS-ESI⁺:C₁₉H₂₇N₆O₅计算值：418.45(M+H⁺)；实测值：419.1(M+H⁺)。

方案110：实施例111，方法XLXX

方法XLXX用于制备最终产物。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.67(s，1H)，8.42(s，1H)，7.61(d，J=7.8Hz，1H)，7.20(d，J=7.8Hz，1H)，6.22(s，宽峰，2H)，4.62(s，2H)，4.10-4.06(m，2H)，3.83(s，2H)，2.43(s，3H)，1.63-1.53(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)，0.88(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺计算值：C₁₇H₂₃N₆O₂：342.4(M+H⁺)；实测值：343.2(M+H⁺)。

方案111

方法XLXXV：实施例112。在23℃下，含实施例111(10.0mg)的DMSO(2.9mL)溶液，先后用H₂O(750μL)、MnO₂(85%，活化的，购自SigmaAldrich)(126mg)处理。在5小时之后，该反应液通过0.45微米Teflon过滤器过滤。将滤液直接装载至Teledyne Isco‘gold’5.5克柱上，进行快速层析(洗脱液：0.05%w/v HCl水溶液/CH₃CN95：5→0：100)，得到为单盐酸盐形式的白色固体的实施例112(4.7mg，41%收率)。¹HNMR(CD₃OD，300MHz)：δ(ppm)8.80(s，1H)，8.57(d，J=8.2Hz，1H)，7.88(d，J=8.2Hz，1H)，5.59(s，2H)，4.33(t，J=7.6Hz，2H)，2.76(s，3H)，1.73(tt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H)，1.46(qt，J=7.6Hz，7.6Hz，2H)，0.96(t，J=7.6Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₁₇H₂₁N₆O₃计算值：357.2(M+H⁺)；实测值：357.2(M+H⁺)。

实施例113：通过方法XLXIV制备

实施例113是根据方法XLXIV而制备的：¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ4.45(t，J=6.3Hz，2H)，4.24(s，2H)，3.69(m，4H)，3.02(m，4H)，2.07(m，2H)，1.82-1.49(m，9H)，1.06(m，1H)，1.00(t，J=7.2Hz，3H)，0.78(m，2H)，0.44(m，2H)。LCMS-ESI⁺：C₂₁H₃₅N₆O₂计算值：403.3(M+H⁺)；实测值：403.2(M+H⁺)。

方案112：通过方法XLXIX制备

化合物FU。该亚砜/砜混合物(FK)是根据方法XLXIX，使用四氢糠醛引入四氢糠基侧链而被进一步转化的。LCMS-ESI⁺：C₂₀H₂₇N₆O₆计算值：446.46(M+H⁺)；实测值：447.1(M+H⁺)。

方案113：实施例114，方法XLXX

方法XLXX用于制备最终产物。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.63(s，宽峰，1H)，8.41(s，1H)，7.55-7.62(m，1H)，7.19(d，J=8Hz，1H)，6.25(s，2H)，4.62(s，2H)，4.24-3.96(m，3H)，3.83(s，2H)，3.77-3.69(m，1H)，3.66-3.58(m，1H)，2.43(s，3H)，1.93-1.72(m，3H)，1.62-1.48(m，1H)。LCMS-ESI⁺：C₁₈H₂₃N₆O₃计算值：370.41(M+H⁺)；实测值：371.0(M+H⁺)。

方案114：通过方法XLXIX制备

该亚砜/砜混合物(FK)是根据方法XLXIX，使用四氢呋喃-3-甲醇引入烷氧基侧链而进一步转化的。LCMS-ESI⁺：C₂₀H₂₇N₆O₆计算值：446.46(M+H⁺)；实测值：447.1(M+H⁺)。

方案115：实施例115，方法XLXX

方法XLXX用于制备最终产物。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.69(s，宽峰，1H)，8.42(s，1H)，7.61(d，J=7.8Hz，1H)，7.19-7.22(d，J=7.5，1H)，6.25(s，宽峰，2H)，4.62(s，2H)，4.1-3.95(m，4H)，3.83(s，2H)，3.75-3.69(m，3H)，3.64-3.57(m，2H)，3.46-3.43(m，2H)，2.43(s，3H)，2.02-1.88(m，2H)，1.62-1.50(m，2H)，1.22(s，宽峰，1H)。LCMS-ESI⁺：C₁₈H₂₃N₆O₃计算值：370.41(M+H⁺)；实测值：371.0(M+H⁺)。

方案116：通过方法XLXIX制备

以砜/亚砜混合物(FK)为起始物，使用方法XLXIX而导入手性2-戊氧基侧链。LCMS-ESI⁺：C₂₀H₂₇N₆O₅计算值：432.47(M+H⁺)；实测值：433.2(M+H⁺)。

方案117：实施例116，方法XLXX

方法XLXX用于制备最终产物。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.66(s，1H)，8.40(s，1H)，7.59(d，J=8.4Hz，1H)，7.20(d，J=8.1Hz，1H)，6.18(s，宽峰，2H)，4.94-4.87(m，1H)，4.61(s，2H)，3.83(s，2H)，2.42(s，3H)，1.58-1.07(m，7H)，0.84(t，J=7Hz，3H)。C₂₀H₂₇N₆O₅计算值：356.42(M+H⁺)；实测值：357.1(M+H⁺)。

方案118：实施例117，方法XLXX

该最终化合物是使用方法XLXX合成的。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.70(s，1H)，8.73(s，1H)，8.01-7.98(s，J=7.8Hz，1H)，7.86(d，J=7.8Hz，1H)，6.25(s，宽峰，2H)，4.75(s，2H)，4.00(m，5H)，1.54-1.51(m，2H)，1.32-1.22(m，4H)，0.84-0.86(t，J=7Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₁₇H₂₀F₃N₆O₂计算值：396.37(M+H⁺)；实测值：397.1(M+H⁺)。

化合物FY：通过方法XLXVII制备

化合物FY是从FT制备的和以游离碱形式而分离出的。¹H NMR(DMSO-d⁶，300MHz)：δ(ppm)8.71(s，1H)，8.53-8.41(d，宽峰，J=38.1Hz，1H)；8.22(s，宽峰，2H)，8.04-8.01(d，J=7.5Hz，1H)，7.89-7.76(d，J=7.5Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.19(s，2H)，4.15-4.08(m，2H)；2.27(s，3H)，1.19-1.15(t，J=7.0Hz，3H)。LCMS-ESI⁺：C₁₆H₁₈F₃N₆O₄S计算值：447.4(M+H⁺)；实测值：446.9(M+H⁺)。

化合物FZ：通过方法XLXVIII制备

化合物FZ是根据方法XLXVIII从FY而制备的。MS-ESI⁺：C₁₆H₁₈F₃N₆O₆S计算值：478.4(M+H⁺)；实测值：478.9(M+H⁺)。

方案119：化合物FAA通过方法XLXIX制备

该亚砜/砜混合物(FZ)是根据方法XLXIX，使用四氢吡喃-4-甲醇引入化合物FAA的烷氧基侧链而进一步转化的。LCMS-ESI⁺：C₂₀H₂₇N₆O₆计算值：446.46(M+H⁺)；实测值：447.1(M+H⁺)。

方案120：实施例118，方法XLXX

方法XLXX用于制备该最终产物。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.73(s，宽峰，1H)，8.71(d，J=13.8Hz，1H)，8.00-7.82(m，2H)，6.27(s，2H)，5.73(s，宽峰，1H)，4.75(s，2H)，4.58(m，2H)，3.96(s，2H)，3.89-3.77(m，2H)，3.27-3.16(m，2H)，1.56-1.42(m，3H)，1.26-1.08(m，2H)。LCMS-ESI⁺：C₁₉H₂₂F₃N₆O₃计算值：438.4(M+H⁺)；实测值：439.0(M+H⁺)。

预示的实例

如本文实例所描述的，下列化合物是可以使用类似的合成方法而制备的：

嘧啶并二氮杂

酮衍生物的通用方案

预示的实例

下列化合物是可以使用类似的合成方法而制备的：

生物学实施例

PBMC测定方案

测定来自人外周血液单核细胞(PMBC)在24小时的细胞因子的刺激性从而进行测定。该测定以一式双份，使用8-点、半-对数稀释曲线进行。本发明的化合物用10mM DMSO溶液稀释。直接以细胞上清液进行IFNα测定和以1:10稀释度进行TNFα测定。这些测定是以与在Bioorg.Med.Chem.Lett.16，4559，(2006)中所描述的类似方式而进行的。详而言之，将冷冻保存的PBMC解冻和种于96孔板内，采用在190μL/孔细胞培养基内的750,000细胞/孔。然后将PBMC在37℃、5%CO2下温育1小时。然后，采用8点、半-对数稀释滴定，添加10μL细胞培养基内的本发明的化合物。将该平板在37℃和5%CO2下温育24小时和然后在1200rpm下旋转10分钟，接着收集上清液和将其存储于-80℃下。采用Luminex和Upstate multi-plex试剂盒，使用Luminex分析仪器，分析细胞因子分泌。化合物的IFN-αMEC值是该化合物刺激的IFN-α生成量为背景值的至少3倍时的最低浓度，其是使用上述测定方法所测定的。

本发明的化合物具有的IFN-αMEC值(μM)在>0.03μM或=0.03μM的范围内。在一个实施方案中，本发明的化合物具有≤0.01μM的IFNMEC值。表1显示了本申请实施例1-118所示化合物的IFN MEC值。

表1

实施例	IFN MEC
		1	>0.03
2	=0.03
		3	>0.03
4	=0.03
		5	>0.03
6	>0.03
		7	>0.03
8	>0.03
		9	=0.03
10	>0.03
		11	>0.03
12	>0.03
		13	>0.03
14	>0.03
		15	>0.03
16	>0.03
		17	>0.03
18	>0.03
		19	>0.03
20	>0.03
		21	=0.03
22	>0.03
		23	>0.03
24	=0.03
		25	=0.03
26	>0.03
		27	>0.03
28	>0.03
		29	>0.03
30	=0.03
		31	=0.03
32	>0.03

实施例	IFN MEC
		33	>0.03
34	>0.03
		35	>0.03
36	>0.03
		37	=0.03
38	=0.03
		39	＝0.03
40	=0.03
		41	＝0.03
42	>0.03
		43	=0.03
44	>0.03
		45	>0.03
46	>0.03
		47	>0.03
48	＝0.03
		49	=0.03
50	>0.03
		51	=0.03
52	=0.03
		53	>0.03
54	>0.03
		55	=0.03
56	=0.03
		57	>0.03
58	>0.03
		59	=0.03
60	>0.03
		61	＝0.03
62	>0.03
		63	>0.03
64	>0.03
		65	＝0.03
66	>0.03
		67	>0.03
68	=0.03
		69	>0.03
70	=0.03
		71	=0.03
72	=0.03
		73	>0.03
74	>0.03
		75	>0.03
76	>0.03
		77	>0.03
78	>0.03
		79	=0.03
80	>0.03
		81	>0.03

实施例	IFN MEC
		82	=0.03
83	=0.03
		84	=0.03
85	>0.03
		86	=0.03
87	=0.03
		88	=0.03
89	=0.03
		90	>0.03
91	>0.03
		92	>0.03
93	=0.03
		94	=0.03
95	=0.03
		96	=0.03
97	=0.03
		98	=0.03
99	=0.03
		100	=0.03
101	>0.03
		102	=0.03
103	=0.03
		104	=0.03
105	=0.03
		106	>0.03
108	>0.03
		109	>0.03
110	=0.03
		111	>0.03
112	>0.03
		113	=0.03
114	>0.03
		115	>0.03
116	>0.03
		117	>0.03
118	>0.03

观察到特异性的药理学反应可以变化，这些变化根据和取决于选择的具体的活性化合物或是否有药学载体存在，以及所采用的配制剂的类型和采用的给药方式，并且结果中的这类预期的波动或差异是依照本发明的实施所预知的。

用这些化合物治疗的初级白细胞的溢泌物所造成的HCV复制子的抑制可以，通过Thomas等人，(Antimicrob.Agents Chemother.2007，51，2969-2978)（其是通过引用并入本文的）的方法而被测量。另外，这些化合物在PBMC和pDC存在的情况下抑制HCV复制子的有效性，可以通过Goldchild等人，(J.Biomol.Screen.2009，14，723-730)（其是通过引用并入本文的）的方法而测定。

式Ia、II或IIa的化合物也可以被测试它们诱发食蟹猴(实施例B3)，小鼠(实施例B4)和健康的土拨鼠(实施例B5)的免疫调节细胞因子表达的能力。此外，如在实施例B6中所示，式Ia、II或IIa的化合物也可以用于测试它们在慢性感染东部（Eastern）土拨鼠(Marmota monax)内导致针对土拨鼠肝炎病毒(WHV)的血清转化现象的能力，该东部土拨鼠是本领域中已认可的用于人类HBV病毒感染的模型系统(参见，例如，Tennant，B.C.，Animal models of hepatitis B virus infection，Clin.Liver Dis.3：241–266(1999)；Menne，S.，和P.J.Cote，The woodchuck as an animal model for pathogenesis and therapy ofchronic hepatitis B virus infection，World J.Gastroenterol.13：104–124(2007)；和Korba B E等人，Treatment of chronic WHVinfection in the Eastern woodchuck(M.monax)with nucleosideanalogues is predictive of therapy for chronic hepatitis B virusinfection in man，Hepatology，31：1165–1175(2000))。

实施例B3：在食蟹猴内化合物对干扰素α的诱导

一定量的式II化合物通过口服或静脉内给药至食蟹猴(每个剂量组3只或更多只动物)和收集给药后4小时和8小时的血清。通过ELISA，分析血清样品中干扰素-α的水平。在给药之前，各动物的血清干扰素-α的水平通常是接近或低于检测限（level of detection）。基于食蟹猴IFN-α标准的IFN-α定量极限(LOQ)是约625pg/mL。

此外，化合物的多个剂量可以给予食蟹猴，并且干扰素α的浓度可以被测量。

实施例B4：在小鼠体内化合物对细胞因子的诱导

在14天内通常通过口服管饲法，以0.5mg/kg或2.5mg/kg，将式II化合物给药于CD-1小鼠，每天一次或多次给药。在第1天和第14天收集小鼠血清样本，并且使用下列方法测定血清细胞因子的水平。在冰上将样本解冻和用试验稀释剂稀释2倍。通过ELISA(VeriKine^TMMouse Interferonα(Mu-IFN-α)ELISA Kit，商品编号：42100-1，PBLBiomedical Laboratories，New Brunswick，New Jersey)完成干扰素-α的测定并且使用Luminex和Milliplex bead试剂盒分析其它血清细胞因子。使用供数据内插的非线性的5点参数曲线，采用fit=(A+((B-A)/(1+(((B-E)/(E-A))^*((x/C)^D)))))，测定细胞因子的水平。

实施例B5：在健康的土拨鼠体内化合物对细胞因子的诱导

以一个或多个不同的剂量，将式II化合物经口服给药于成年的，WHV-阴性的土拨鼠。3只雄性土拨鼠接受约0.1至约0.05mg/kg的式II化合物，其它的3只雄性土拨鼠接受较高的剂量。在T0的给药之前，和在给药后的4，8，12和24小时，使用含有EDTA的收集管，从每个土拨鼠中收集全血样本(4mls)。

通过测量在不同时间点所收集的全血样本内的细胞因子和干扰素-可诱导的基因的mRNA表达，测定化合物给药后土拨鼠体内免疫应答的诱发。使用QIAamp RNA Blood Mini Kit(Qiagen)，根据制造商的说明书，分离出全部的RNA。将RNA洗脱于40μl不含核酸酶的水中和存储于-70℃。在OD260nm，用光谱法测定RNA的浓度。用DNaseI(Invitrogen)处理2μg的RNA，以MultiScribe ReverseTranscriptase(Applied Biosystems)，使用随机的六聚体，将其反转录为cDNA。通过即时PCR，在ABI PRISM7000Sequence DetectionInstrument(Applied Biosystems)上，使用SYBR GREEN Master Mix(Applied Biosystems)和土拨鼠-特异性引物，将三份2μl cDNA扩增。扩增的目标基因包括IFN-α，IFN-γ，TNF-α，IL-2，IL-6，IL-10，IL-12，2’5’-OAS，IDO和MxA。土拨鼠β-肌动蛋白mRNA表达用于使目标基因表达标准化。通过公式2ΔCt，其中ΔCt表示β-肌动蛋白与目标基因表达之间阙值循环的差异，表示土拨鼠细胞因子和干扰素-可诱导的基因的转录水平。结果可进一步以相对于T0的转录水平的倍性变化（fold-change）来表示。

实施例B6：经土拨鼠肝炎病毒(WHV)慢性感染的土拨鼠体内的血清转化现象

将式II化合物或安慰剂经口服给药至土拨鼠肝炎病毒(WHV)的慢性带病毒者的土拨鼠,每组5只土拨鼠。化合物可以以约1至约0.5mg/kg/天的剂量给药28天。在给药之前和在28天的给药期间中和之后多次收集血液样本。通过将经治疗的WHV带病毒土拨鼠与接受溶媒的对照WHV带病毒土拨鼠的血清WHV DNA进行比较，从而评估化合物的抗病毒活性。通过将感染动物体内针对土拨鼠肝炎病毒表面抗原(抗WHsAg)的血清抗体水平与经安慰剂治疗的动物体内的抗WHsAg抗体水平进行比较，从而评估化合物在慢性感染动物体内造成血清转化现象的能力。

用于本研究的土拨鼠是天生的WHV-阴性的雌鼠且是饲养于经环境控制的实验动物设施中。土拨鼠是在3天的年龄时用5百万土拨鼠感染剂量的标准化WHV接种物(cWHV7P1或WHV7P2)予以接种。土拨鼠是经过选择用于发展出WHV表面抗原(WHsAg)血清抗原血症且变成慢性WHV带病毒者。这些土拨鼠的慢性带病毒者状态是在药物治疗开始前获得确认的。

血清WHV DNA浓度在治疗之前，在治疗期间，和在治疗后的追踪期间，以频繁的间隔进行测量。通过使用三份重复体积(10μl)的未稀释血清(灵敏度，1.0x10⁷WHV基因组当量/ml[WHVge/ml])，与WHV重组DNA细胞质体(pWHV8)的标准稀释系列相比较，由斑点印迹杂交法，评估血清样本中的WHV病毒血症。

使用WHV-特异性酶免疫测定，在治疗之前，在治疗期间，和在治疗后的追踪期间以频繁的间隔测量土拨鼠肝炎病毒表面抗原(WHsAg)和WHsAg(抗WHs)的抗体的水平。

通过将治疗的WHV带病毒土拨鼠与接受溶媒的对照WHV带病毒土拨鼠的血清WHV DNA和肝WHV核酸进行比较，评估式II化合物的抗病毒活性。

通过将WHsAg和WHsAg(抗WHsAg)的抗体的血清水平进行比较，从而评估造成血清转化现象所需的化合物的免疫刺激活性。

在本文中，尽管例示且详细描述了本发明的特定实施方案，但是本发明不限于这些实施方案。前文的详细记述被提供用于作为本发明的示例且不应被解释为构成对本发明的任何限制。对于那些本领域技术人员而言显而易见的改变，和所有不偏离本发明精神的改变都意欲包含在所附权利要求的范围内的。

Claims (28)

1.式II的化合物：

或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中：

Y-Z是-CR⁴R⁵-、-CR⁴R⁵-CR⁴R⁵-、-C(O)CR⁴R⁵-、-CR⁴R⁵C(O)-、-NR⁸C(O)-、-C(O)NR⁸-、-CR⁴R⁵S(O)₂-或-CR⁵=CR⁵-；

L¹是-NR⁸-、-O-、-S-、-N(R⁸)C(O)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-C(O)N(R⁸)-、-N(R⁸)S(O)₂-、-S(O)₂N(R⁸)-或共价键；

R¹是烷基、经取代的烷基、卤代烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、杂烷基、经取代的杂烷基、碳环基、经取代的碳环基、碳环基烷基、经取代的碳环基烷基、杂环基、经取代的杂环基、杂环基烷基或经取代的杂环基烷基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、杂芳基烷基、经取代的杂芳基烷基、碳环基杂烷基、经取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、经取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、经取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或经取代的杂芳基杂烷基；

X¹是亚烷基、经取代的亚烷基、亚杂烷基、经取代的亚杂烷基、亚烯基、经取代的亚烯基、亚炔基、经取代的亚炔基、亚碳环基、经取代的亚碳环基、亚杂环基、经取代的亚杂环基、-NR⁸-、-O-、-C(O)-、-S(O)-、S(O)₂-或键；

D是碳环基、经取代的碳环基、杂环基或经取代的杂环基，其中所述碳环基、经取代的碳环基、杂环基或经取代的杂环基是经一个或两个-L²-NR⁶R⁷所取代的；或

D是杂环基、经取代的杂环基、杂芳基或经取代的杂芳基，其中所述杂环基、经取代的杂环基、杂芳基或经取代的杂芳基包含1至4个氮原子；

各L²独立地是亚烷基、经取代的亚烷基、亚杂烷基、经取代的亚杂烷基或共价键；

各R³独立地是卤素、氰基、叠氮基、硝基、烷基、经取代的烷基、羟基、氨基、杂烷基、经取代的杂烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-CHO、-C(O)OR⁸、-S(O)R⁸、-S(O)₂R⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-N(R⁹)C(O)R⁸、碳环基、经取代的碳环基、碳环基烷基、经取代的碳环基烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、-S(O)₂NR⁹R¹⁰、-N(R⁹)S(O)₂R⁸、-N(R⁹)S(O)₂OR¹⁰、-OS(O)₂NR⁹R¹⁰；

n是0、1、2、3、4或5；

R⁴和R⁵各自独立地是H、烷基、经取代的烷基、卤代烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、碳环基、经取代的碳环基、碳环基烷基、经取代的碳环基烷基、杂环基、经取代的杂环基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、杂芳基烷基、经取代的杂芳基烷基、碳环基杂烷基、经取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、经取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、经取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或经取代的杂芳基杂烷基、氰基、叠氮基、OR⁸、-C(O)H、-C(O)R⁸、-S(O)R⁸、-S(O)₂R⁸、-C(O)OR⁸或-C(O)NR⁹R¹⁰；或

R⁴和R⁵连同它们两者所连接的碳一起形成碳环、经取代的碳环、杂环或经取代的杂环；或

R⁴和R⁵，当在相同的碳上时，连同它们所连接的碳一起是-C(O)-或-C(NR⁸)-；或

在相邻碳原子上的2个R⁴或2个R⁵，当与它们所连接的碳在一起时，形成3至6元碳环、经取代的碳环、杂环或经取代的杂环；

R⁶和R⁷各自独立地是H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、卤代烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、碳环基、经取代的碳环基、碳环基烷基、经取代的碳环基烷基、杂环基、经取代的杂环基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、杂芳基烷基、经取代的杂芳基烷基、碳环基杂烷基、经取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、经取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、经取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或经取代的杂芳基杂烷基、-C(O)H、-C(O)R⁸、-S(O)R⁸、-S(O)₂R⁸、-C(O)OR⁸或-C(O)NR⁹R¹⁰、S(O)₂NR⁹R¹⁰；或

R⁶和R⁷连同它们两者所连接的氮一起形成经取代的或未经取代的杂环，其可以含有一个或多个额外的选自N、O、P或S的杂原子；或

R⁷连同L²和它们两者所连接的N，形成经取代的或未经取代的3至8元杂环，其可以含有一个或多个额外的选自N、O、S或P的杂原子；

R⁸是H、烷基、经取代的烷基、卤代烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、杂烷基、经取代的杂烷基、碳环基、经取代的碳环基、碳环基烷基、经取代的碳环基烷基、杂环基、经取代的杂环基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、杂芳基烷基、经取代的杂芳基烷基、碳环基杂烷基、经取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、经取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、经取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或经取代的杂芳基杂烷基；和

R⁹和R¹⁰各自独立地是H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、卤代烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、碳环基、经取代的碳环基、碳环基烷基、经取代的碳环基烷基、杂环基、经取代的杂环基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、杂芳基烷基、经取代的杂芳基烷基、碳环基杂烷基、经取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、经取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、经取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或经取代的杂芳基杂烷基；或者

R⁹和R¹⁰连同它们两者所连接的氮一起形成经取代的或未经取代的杂环；

其中每个经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的杂烷基、经取代的碳环基、经取代的碳环基烷基、经取代的杂环基、经取代的杂环基烷基、经取代的芳基烷基、经取代的杂芳基烷基、经取代的碳环基杂烷基、经取代的杂环基杂烷基、经取代的芳基杂烷基、经取代的杂芳基杂烷基、经取代的亚烷基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚烯基、经取代的亚炔基、经取代的亚碳环基或经取代的亚杂环基独立地经1至4个取代基所取代，所述取代基选自：-卤素、-R、-O^-、=O、-OR、-SR、-S^-、-NR₂、-N(+)R₃、=NR、-C(卤素)₃、-CR(卤素)₂、-CR₂(卤素)、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-C(=O)NRR、-C(=O)OR、-OC(=O)NRR、-OC(=O)OR、-C(=O)R、-S(=O)₂OR、-S(=O)₂R、-OS(=O)₂OR、-S(=O)₂NR、-S(=O)R、-NRS(=O)₂R、-NRS(=O)₂NRR、-NRS(=O)₂OR、-OP(=O)(OR)₂、-P(=O)(OR)₂、-P(O)(OR)(O)R、-C(=O)R、-C(=S)R、-C(=O)OR、-C(=S)OR、-C(=O)SR、-C(=S)SR、-C(=O)NRR、-C(=S)NRR、-C(=NR)NRR和-NRC(=NR)NRR；其中各R独立地是H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；

其中：

“烷基”是具有1-20个碳原子的正、仲、叔烷基；

“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中烷基如上述定义；

“卤代烷基”为如上述定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤原子取代；

“烯基”是具有至少1个双键不饱和位置且具有2-20个碳原子的包括正、仲、叔或环碳原子的烃；

“炔基”是具有至少1个三键不饱和位置且具有2-20个碳原子的包括正、仲、叔或环碳原子的烃；

“亚烷基”是指具有2个从具有1-20个碳原子的母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生出的一价残基中心的、饱和的支链或直链烃基；

“亚烯基”是指具有2个从具有2-20个碳原子的母体烯的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价残基中心的、不饱和的支链或直链烃基；

“亚炔基”是指具有2个从具有2-20个碳原子的母体炔的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价残基中心的、不饱和的支链或直链烃基；

“氨基烷基”意指一个烷基残基，其中连接至碳原子上的氢原子之一被氨基残基所取代；

“酰氨基烷基”意指烷基残基，其中连接至碳原子上的氢原子之一被-NR^aCOR^b基团所取代，其中R^a为氢或烷基且R^b为这里定义的烷基或芳基；

“芳基”意指从具有6-20个碳原子的母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生出的单价芳族烃基；

“芳基烷基”意指烷基，其中连接至碳原子上的氢原子之一被芳基残基所取代，其中烷基部分为1-6个碳原子且芳基部分为6-14个碳原子。

“杂烷基”意指烷基基团，其中一个或多个碳原子已被杂原子所替代，所述杂原子例如O、N或S；

“杂环”或“杂环基”，包括这里所定义的“碳环”，其中1、2、3或4个碳原子已经被选自O、N、P或S的杂原子所取代；

“亚杂环基”意指如本文所定义的杂环基，其是由一开放价键取代杂环基的碳原子或杂原子上的氢原子所衍生得到的。

“亚杂芳基”意指芳族的亚杂环基;

“杂环基烷基”意指烷基残基，其中连接至碳原子上的氢原子之一被杂环基残基所取代，其中杂环基烷基基团的烷基部分包含1至6个碳原子且杂环基部分包含1至14个碳原子；

“杂芳基”意指单价的芳族杂环基，其在环中具有至少一个选自氧、硫和氮的杂原子。

“碳环”或“碳环基”意指饱和的或部分不饱和的环，其作为单环具有3至7个碳原子，作为双环具有7至12个碳原子，和作为多环具有多至约20个碳原子；

“亚碳环基”意指如这里所定义的碳环基或碳环，其具有2个从母体碳环基的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生出的单价残基中心；

“碳环基烷基”意指烷基残基，其中连接至碳原子上的氢原子之一被这里所定义的碳环基残基所取代；

“芳基杂烷基”意指这里所定义的杂烷基，其中可以连接在碳原子或杂原子上的氢原子，已经被这里所定义的芳基基团所取代；

“杂芳基烷基”意指这里所定义的烷基基团，其中氢原子已经被这里所定义的杂芳基基团所取代。

2.如权利要求1所述的化合物，其中Y-Z是-CR⁴R⁵-或-CR⁴R⁵-CR⁴R⁵-。

3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Y-Z是-CH₂-或-C(O)-。

4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中L¹是-NH-或-O-。

5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R¹是烷基、经取代的烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、碳环基烷基或经取代的碳环基烷基。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中X¹是C₁-C₆亚烷基、C₁-C₆亚杂烷基或C₁-C₆经取代的亚杂烷基。

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中X¹是-CH₂-。

8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中D是3至12元碳环基或3至12元杂环基，其中所述碳环基或杂环基是经-L²-NR⁶R⁷取代的。

9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中D是苯基、联苯基或吡啶基。

10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中L²是C₁-C₆亚烷基或共价键。

11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中L²是-CH₂-。

12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R⁶和R⁷独立地是H、烷基、杂烷基，或与它们所连接的氮原子一起形成经取代的或未经取代的杂环基。

13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R⁶和R⁷与它们所连接的氮一起形成4至10元单-或双环的、饱和的、部分饱和的或不饱和的环，所述环含有0至3个选自N、O或S的额外杂原子。

14.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中D是杂环基、经取代的杂环基、杂芳基或经取代的杂芳基，其中所述杂环基、经取代的杂环基、杂芳基或经取代的杂芳基包含1至4个氮原子。

15.如权利要求1-7或14中任一项所述的化合物，其中D是任选地经取代的吡啶基、任选地经取代的哌啶基、任选地经取代的哌嗪基或任选地经取代的1,2,3,4-四氢异喹啉基。

16.如权利要求1所述的化合物，如式Ia所示：

或其药学上可接受的盐，其中：

L¹是-NH-或-O-；

R¹是烷基、经取代的烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、碳环基烷基或经取代的碳环基烷基；

R⁴和R⁵各自独立地是H或C₁-C₆烷基或R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起是-C(O)-；

X¹是C₁-C₆亚烷基、C₁-C₆亚杂烷基或C₁-C₆经取代的亚杂烷基；

D是苯基、联苯基或吡啶基，其中所述苯基、联苯基或吡啶基是经-L²-NR⁶R⁷所取代的；或

D是吡啶基、哌啶基、哌嗪基或1,2,3,4-四氢异喹啉基；

n是0或1；

R³是卤素、氰基、烷基、碳环基、碳环基烷基、卤代烷基、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰或-CHO；

L²是C₁-C₆亚烷基或共价键；

R⁶和R⁷各自独立地是H、烷基或杂芳基；或

R⁶和R⁷与它们所连接的氮一起形成经取代的或未经取代的4-6元杂环，所述杂环包含0至2个选自N、O或S的杂原子。

17.如权利要求1所述的化合物，如式IIa所示：

或其药学上可接受的盐，其中：

L¹是-NH-或-O-；

R¹是烷基、经取代的烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、碳环基烷基或经取代的碳环基烷基；

R⁴和R⁵各自独立地是H或C₁-C₆烷基，或在相同的碳原子上的任何R⁴和R⁵在与它们所连接的碳在一起时是-C(O)-；

X¹是C₁-C₆亚烷基、C₁-C₆亚杂烷基或C₁-C₆经取代的亚杂烷基；

D是苯基、联苯基或吡啶基，其中所述苯基、联苯基或吡啶基是经-L²-NR⁶R⁷所取代的；或

D是吡啶基、哌啶基、哌嗪基或1,2,3,4-四氢异喹啉基；

n是0或1；

R³是卤素、氰基、烷基、碳环基、碳环基烷基、卤代烷基、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰或-CHO；

L²是C₁-C₆亚烷基或共价键；

R⁶和R⁷各自独立地是H、烷基或杂芳基；或

R⁶和R⁷与它们所连接的氮一起形成经取代的或未经取代的4-6元杂环，所述杂环包含0至2个选自N、O或S的杂原子。

18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中L¹是-O-。

19.如权利要求1所述的化合物，选自：

或其互变异构体或药学上可接受的盐。

20.根据权利要求1的化合物，它是具有下式的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐：

21.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。

22.权利要求21的药物组合物，进一步包括至少一种额外的治疗剂，所述治疗剂选自干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝药、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药物动力学增强剂和其它用于治疗HCV的药物或它们的混合物。

23.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物在制备用于治疗乙型肝炎病毒感染、黄热病毒感染、或用于治疗或预防黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎、肝纤维化、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的药物中的用途。

24.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物在制备用于治疗由病毒引起的病毒感染的药物中的用途，所述病毒选自：登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒和丙型肝炎病毒。

25.如权利要求24所述的用途，其中病毒感染是由丙型肝炎病毒引起的。

26.权利要求24或25所述的用途，其中所述药物中进一步包括至少一种额外的治疗剂，所述治疗剂选自干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝药、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCVNS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药物动力学增强剂和其它用于治疗HCV的药物或它们的混合物。

27.根据权利要求23的用途，其中所述药物用于治疗乙型肝炎病毒感染，并且所述药物中进一步包括至少一种额外的治疗剂。

28.根据权利要求27所述的用途，其中额外的治疗剂选自拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦、替比夫定、恩替卡韦、干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素α-2a、干扰素α2a、干扰素αN1、泼尼松、氢化泼尼松、胸腺法新

视黄酸受体激动剂、4-甲基伞形酮、阿拉氟韦

美他卡韦

白蛋白-干扰素α

细胞因子和TLRs激动剂。