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CH385196A - Process for the preparation of analeptically active N-substituted amino orcamphan derivatives - Google Patents

Process for the preparation of analeptically active N-substituted amino orcamphan derivatives

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Publication number
CH385196A
CH385196ACH779260ACH779260ACH385196ACH 385196 ACH385196 ACH 385196ACH 779260 ACH779260 ACH 779260ACH 779260 ACH779260 ACH 779260ACH 385196 ACH385196 ACH 385196A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
phenyl
heptane
bicyclo
ether
substituted amino
Prior art date
Application number
CH779260A
Other languages
German (de)
Inventor
Thesing Jan Dr Dipl-Chem
Seitz Georg Dr Dipl-Chem
Rudolf Prof Dr Med Hotovy
Siegmund Dr Med Sommer
Original Assignee
Merck Ag E
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Ag EfiledCriticalMerck Ag E
Publication of CH385196ApublicationCriticalpatent/CH385196A/en

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Translated fromGerman

    Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter   Amino-       norcamphanderivate   Aus den belgischen Patentschriften Nrn. 557 666 und 557 667 sind in   5-Stellung    alkylsubstituierte 6 Amino-bicyclo- (2, 2,   1)-heptane    und-heptene bekanntgeworden, die   ganglienblockierende    Wirkung besitzen.  Eine gleichartige Wirkung besitzen die im   DBP    Nummer   1039 061 beschriebenen    N-substituierten Derivate des   3-Amino-isocamphans,    die in 2-Stellung zwei Methylgruppen tragen und am Stickstoff durch niedere Alkylreste substituiert sind. Ferner schützt das   DBP    Nr.   1 001 257    die Herstellung von blutdruck  steigernden    1, 4-Endomethylen-cyclohexylaminen.  Ausserdem wird in Experientia, Band 14, S. 222 (1958), über die blutdrucksenkende und ganglienblockierende Wirkung von methylensubstituierten 3  Amino-norcamphanen    berichtet.   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer analeptisch wirksamer N-substituierter Amino-norcamphanderivate.   Es wurde gefunden, dass die Verbindung der allgemeinen Formel   II,   EMI1.1      worin x=l oder 2,   Rj=Aryl-,    Aralkyl-, Cycloalkyloder heterocyclischer Rest, der gegebenenfalls einoder mehrfach substituiert sein kann,   R2    = H, Alkyl oder Aryl, R3 und R4 = H, Alkyl-, Cycloalkyl-oder Aralkylrest, wobei diese Reste gleich, verschieden oder Bestandteile eines Ringes sein können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, wobei die einzelnen Reste Ri bis R4 nicht mehr als 15 C Atome besitzen, mit der Massgabe, dass R3 und R4 nicht gleichzeitig Methyl bedeuten, wenn   R =Phenyl,      R2    = H und x =   1    ist,   sowie deren   Säureadditions-    salze und quatemäre Ammoniumverbindungen starke analeptische Wirkung aufweisen, ohne gleichzeitig den Blutdruck zu erhöhen oder die   Herztätigkeit    zu beeinflussen. Die neuen Verbindungen sind von ausgezeichneter Verträglichkeit und zeigen keinerlei Nebenwirkungen. Gegenüber der aus der Literatur bekannten ähnlichsten Verbindung, dem   2-Phenyl-3-dimethyl-    amino-bicyclo- (2, 2,   1)-heptan,    zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen eine deutliche Wirkungssteigerung. So ist z.   B. das   2-p-Fluor-phenyl-3-dimethyl-      amino-bicyclo- (2,    2,   1)-heptan    zweimal, das 2-Phenyl  3-äthylamino-bicyclo- (2,    2,   1)-heptan    und das 2-Phenyl  3-diäthylamino-bicyclo-(2,    2,   1)-heptan    dreimal wirksamer als die bekannte Verbindung.   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel   II,    indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IEMI1.2      am Stickstoff ein-oder mehrfach substituiert. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel II können in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumverbindungen übergeführt werden.   Die Verbindungen der Formel II können nach allen üblichen Methoden der Substitution von Wasserstoffatomen, die mit einem Stickstoffatom verbunden sind, aus den entsprechenden primären Aminen in an sich bekannter Weise hergestellt werden.   So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Alkyl-oder Aralkylhalogeniden in üblicher Weise in die am Stickstoff monooder disubstituierten Verbindungen überführen. Man kann sie ferner mit Aldehyden unter Bildung Schiffscher Basen kondensieren und diese entweder hydrieren oder mit einem Alkylierungsmittel behandeln und anschliessend hydrolysieren. Ebenso gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel   II,    wenn man ein Amin der Formel I mit einem Aldehyd in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt. Weiterhin kann man z. B. eine Verbindung der Formel I mit einem vorzugsweise niederen aliphatischen Alkohol in Anwesenheit von Raney-Nickel umsetzen. Bei dieser Reaktion werden in sehr guter Ausbeute sekundäre Amine der allgemeinen Formel II erhalten. Es ist ferner möglich, ein Amin der Formel I nach den üblichen Methoden, z.   B. durch Umsetzung mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid, zu acylieren und in dem so erhaltenen Acylderivat die CO-Gruppe nach üblichen Methoden, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, zur   CHL-Gruppe    zu reduzieren.   Durch Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einer Säure erhält man ein entsprechendes Säureadditionssalz. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. Beispielsweise kann man die folgenden Salze herstellen :Chlorid, Orthophosphat, Nitrat, Sulfat, Maleat,Fumarat, Citrat, Ascorbat, Tartrat, Oxalat,Methansulfonat, Natriumdisulfonat,Hemisuccinat, Propionat, Butyrat, Acetat usw.   Die Herstellung der quaternären Verbindungen kann erfolgen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit allen zur Quaternierung geeigneten Verbindungen, z. B. Alkyl- oder Aralkylhalogeniden, Dialkylsulfat usw.   Die als Ausgangsmaterial verwendeten primären Amine kann man in an sich bekannter Weise herstellen, z.   B.    nach den in J. Am. Soc., Band 61, S. 521 (1939), Band 73, S. 5068 (1951), und J. Org. Chem., Band   8,    S. 373 (1943), beschriebenen Verfahren. Die Umsetzung erfolgt durch Dienaddition von   co-Nitro-    styrol bzw.   kernsubstituierten      undloder ss-alkylierten    Nitrostyrolderivaten an Cyclopentadien oder Cyclohexadien mit anschliessender Hydrierung. Anstelle von Cyclopentadien kann auch Dicyclopentadien verwendet werden.   In der nachfolgenden Tabelle sind einige der er  findungsgemässen    Verbindungen zusammengestellt :Nr. R1 R2 R3 R4 X Smp. Hydrochlorid (a) Sdp. Base (b)    1CgHgHHCHgla==198    2 C6H5 H CH3 CH3 1 a=240¯   3 C6H5 H CH3 CH3 1 a = 20604CHgHHCgHgla =192 5 C6H5 H C2H5 C2H5 1 a = 2220   6 C6H5 H CH3 C2H5 1 a=200¯7 C6H5 H H i-C3H7 l a=206¯    8 C6Hs H CH3 i-C3H7 1 b = 138     (2 mm)9 C6H5 H H Cyclohexyl 1 b=145¯ (0, 05 mm)   10 C6Hs H CH3 Cyclohexyl 1 b    =   165     (0, 1 mm)   11 C6H5 H H n-C3H7 1 a=184¯   12 C6Hs H H n-C4H9 1 a = 185     13 C6H5 H C2H5 n-C3H7 1 a=175¯ 14 o-FC6H4 H CH3 CH3 1 a=268¯    15 m-FC6H4 H CH3 CH3 1 a = 258  16 p-FC6H4 H CH3 CH3 1 a = 222  17 p-CH30C6H4 H CH3 CH3 1 a = 265o 18 p-HO-C6H4 H CH3 CH3 1 a = 2840    19 3-4(OCH3)2C6H3 H CH3 CH3 1 a=257¯   203. 4    (OH)   2C6H3 H CH3 CH3 1 a = 2560       21 p-CH3C6H4 H CH3 CH3 1 a = 246  22 Cyclohexyl H CH3 CH3 1 a = 242        Smp. Hydrochlorid (a) Sdp.   Base (b)    23   C6Hs CH3 CH3 CH3 1 b = 113     (0, 4mm) 24   C6Hs    H H CH3 2   a = 272     25 C6H5 H CH3 CH3 2   a = 2600    26 a-Naphthyl H CH3   CH3 1 a= 3070      27      ss-Pyridyl    H CH3 CH3   1      a = 2430       Nr. R1 R2 R3+R4 X Smp. Hydrochlorid (a)Sdp. Base (b)    28 C6H5 H pyrrolidino 1 a =   216     29 C6H5 H piperidino   1    a = 222  30 C6H5 H morpholino 1   a=258    Die neuen Verbindungen können als Analeptica in der Humanmedizin verwendet werden. Sie entfalten eine milde zentrale Erregung mit bemerkenswert geringem Einfluss auf den Blutkreislauf.   Damit besitzen sie einen erheblichen Vorteil gegenüber den üblichen Substanzen mit anregender Wirkung, wie z. B. Coffein oder Amphetamin, da sie auch bei Patienten mit hohem Blutdruck verwendet werden können. In klinischen Versuchen zeigten die Verbindungen nach der Erfindung eine Steigerung der   Spontanaktivität    und des Leistungsniveaus. Als Indikationen kommen vor allem Hypotonie,   Kreislaufschwäche,      Erschöpfungs-    zustände, Parkinsonismus und Narkolepsie in Frage.   Beispiele    1.      2-Phenyl-3-methylamino-bicyclo- (2,    2,   1)-heptan   37, 46 g   2-Phenyl-3-aminobicyclo- (2,    2,   1)-heptan    werden mit 22 g Benzaldehyd 10 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Man befreit die entstandene Schiffsche Base durch Evakuieren von dem bei der Reaktion gebildeten Wasser, mischt mit 20 g Dimethylsulfat und erwärmt 4 Stunden auf   80-85".     Nach dem Erkalten löst man in Wasser, säuert mit wenig Salzsäure an und wäscht den entstandenen Benzaldehyd mit Ather aus. Die saure Lösung wird mit Natronlauge alkalisiert und die abgeschiedene Base in Ather aufgenommen. Der   Abdampfnickstand    des Äthers gibt beim Destillieren 28 g Base vom   Sdp. 25 = 158-162 .      Das in Essigester mit ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther bei   198 .      2.   2-Phenyl-3-äthylamino-bicyclo-(2,    2,   1)-heptan    a) 28, 05   g 2-Phenyl-3-aminobicyclo- (2,    2,   1)-heptan    werden mit 6, 9 g Acetaldehyd unter Kühlung vermischt. Man erwärmt noch 20 Minuten auf dem Dampfbad unter Rückfluss und befreit das Reaktionsprodukt im Vakuum bei   60"vom    Wasser. Die rohe Base wird in 300 cm3 Methanol gelöst und mit 2 g vorreduziertem Platinoxyd hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf und schüttelt neutrale Nebenprodukte mit   Ather    aus.   Die wässrige Lösung wird mit Natronlauge alkalisiert und   ausgeäthert.    Aus der Atherlösung gewinnt man 13, 2 g Base vom   Sdp. o 1       =128-131".      Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei   192 .    b) 25 g   2-Phenyl-3-amino-bicyclo- (2,    2,   1)-heptan    werden mit   15 g    Raney-Nickel und 75   cm39    absolutem Alkohol 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Filtrat vom Katalysator neutralisiert man mit   verdünn-    ter Salzsäure und destilliert im Vakuum bis zur Trockne.   Das als Rückstand verbleibende Hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus Aceton oder Di  oxan-Petroläther    gereinigt. Ausbeute 21, 5 g vom Smp.   191 .      3.   2-Phenyl-3-diäthylamino-bicyclo-(2,    2,   1)-heptan   3, 8 g des nach Beispiel 2 hergestellten 2-Phenyl  3-äthylamino-bicyclo-    (2, 2, 1)-heptan-hydrochlorids werden mit 20 cm3 Pyridin und 3, 8 g Acetanhydrid 12 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Die während des Stehens klar gewordene Lösung wird im Vakuum völlig abdestilliert. Den Rückstand reibt man mit Wasser an, nimmt das Unlösliche in   Ather    auf und wäscht den Ather mit verdünnter Säure, Bikar  bonatlösung    und Wasser. Die als Abdampfrückstand des Äthers erhaltene kristallisierte Acetylverbindung (2, 6 g) wird als Rohprodukt weiterverarbeitet.   Man löst sie in 20 cm3 absolutem Ather und versetzt mit einem kleinen   tJberschuss    Lithiumalanat in 25 cm3 absolutem   Ather.    Dann wird zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und noch einige Minuten unter Rückfluss gekocht. Die mit 5 g Weinsäure in 50 cm3  Wasser vorsichtig versetzte Lösung wird mit Natronlauge stark alkalisiert. Aus dem abgetrennten Ather erhält man die gesuchte Base als Abdampfrückstand.  Nach Lösen in Essigester und Zugabe ätherischer Salzsäure erhält man 2, 6 g Hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 222  schmilzt.   4.   2-Phenyl-3-cyclohexylamino-bicyclo-     (2, 2,   1)-heptan   18, 7 g   2-Phenyl-3-aminobicyclo- (2,    2,   1)-heptan    werden mit 10 g Cyclohexanon 20 Stunden auf   100     erwärmt. Man kühlt ab, löst die rohe Schiffsche Base in   I80    cm3 Methanol und hydriert nach Zusatz von 2 g vorreduziertem Platinoxyd bei 3   atü.    Nach 30 Minuten ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Man filtriert vom Katalysator ab und erhält aus dem eingeengten Filtrat nach der Destillation 18, 2 g Base vom Sdp.   005 = 145 .      5. 2-Phenyl-3-cyclohexylmethylamino-bicyclo  (2, 2,   1)-heptan   10, 75 g des nach Beispiel 5 hergestellten 2-Phenyl3-cyclohexylamino-bicyclo- (2, 2,   1)-heptans    werden mit 5, 5 g Ameisensäure und 3, 82 cm3 33volumprozentiger Formaldehydlösung 4 Stunden auf   100     erwärmt.  Nach Abkühlen wird mit verdünnter Natronlauge alkalisiert und   ausgeäthert.    Aus dem Ather erhält man 9, 6 g Base vom Sdp.   o, l    =   165 .      6. 2-Phenyl-3-äthylpropylamino-bicyclo  (2, 2, 1)-heptan43, 07 g des nach Beispiel 2 erhaltenen 2-Phenyl  3-äthylamino-bicyclo-(2,    2, 1)-heptans werden mit12, 3 g n-Propylbromid 12 Stunden im Bombenrohr auf   120     erwärmt. Nach Abkühlen verdünnt man mit absolutem Äther, trennt vom ausgeschiedenen 2  Phenyl-3-äthylpropylamino-bicyclo-(2,    2,   1)-heptan-    hydrobromid ab und schüttelt die   Ätherlösung    des Reaktionsproduktes mit etwas Acetanhydrid und so viel Soda, dass das Gemisch alkalisch bleibt. Aus der   Atherlösung    wird die gesuchte Base vom Sdp. i =   138     als Abdampfrückstand erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei   175 .      7. 2-Phenyl-3-dimethylamino-3-methyl-bicyclo    (2,      2,    1)-heptan7, 6 g   2-Phenyl-3-methyl-3-aminobicyclo- (2,    2, 1)heptan, 6, 9 g Ameisensäure und 7, 5 g Formaldehydlösung (30% ig) werden 10 Stunden auf   100     erwärmt.  Man   äthert    die abgekühlte und alkalisierte Lösung aus und erhält aus dem gewaschenen und getrockneten Ather 7, 0 g Base vom Sdp.   0, 4 = 1130.      8. 2-Phenyl-3-dimethylamino-bicyclo    (2,      2,    2)-octan7, 75 g 2-Phenyl-3-amino-bicyclo- (2, 2, 2)-octanhydrochlorid werden mit 4, 42 g Natriumformiat, 3, 15 cm3 Ameisensäure und 6, 9 g Formaldehydlösung (30% ig) 10 Stunden auf   100     erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 9 beschrieben.  Aus der rohen Base erhält man 7, 2 g des Hydrochlorids, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol Ather bei   2601, schmilzt.      9.   2- (a-Naphthyl)-3-dimethylamino-bicyclo-     (2, 2,   1)-heptan   Man stellt aus 5, 5 g   2-(a-Naphthyl)-3-amino-      bicyclo- (2,    2, 1)-heptan-hydrochlorid durch Alkalisieren, Ausschütteln mit Methylenchlorid und Abdestillieren des Lösungsmittels die freie Base her und versetzt sie mit 16, 4 g 35% iger Formaldehydlösung und 4, 6 g Ameisensäure. Nach   dreistündigem    Erhitzen auf   120  wird    aufgearbeitet wie in Beispiel 9 beschrieben.  Man erhält 3, 8 g des Hydrochlorids vom Smp.   307 .      10.   2-(ss-Pyridyl)-3-dimethylamino-bicyclo-     (2, 2, 1)-heptan7, 4 g   2-(ss-Pyridyl)-3-amino-bicyclo-(2,    2,   1)-hep-    tan werden mit 7, 9 g Ameisensäure,   1    cm3 Wasser und 8, 7 g 30% iger Formaldehydlösung 12 Stunden auf 100  erwärmt. Man versetzt mit 39, 5 cm3 n-Salzsäure, destilliert im Vakuum bis zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Alkohol-Ather um. Das so erhaltene Dihydrochlorid schmilzt bei 243 .   11.   2-Phenyl-3-pyrrolidino-bicyclo- (2,    2,   1)-heptan   9, 35 g   2-Phenyl-3-amino-bicyclo- (2,    2,   1)-heptan    werden mit 11, 8 g Tetramethylenbromid und 50 g 10% iger Natronlauge 10 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler gekocht. Die ölige Base wird nach dem Abkühlen   ausgeäthert    und aus der   Atherlösung    mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die aus dem Säureauszug beim Alkalisieren sich   abscheidende    Base wird ausgeäthert und aus dem mit Natriumsulfat getrockneten Ather durch Eindampfen gewonnen.   Man nimmt den Rückstand in Aceton auf, neutralisiert mit ätherischer Salzsäure und erhält nach Zugabe von Ather 12, 3 g rohes 2-Phenyl-3-pyrrolidino-bicyclo (2, 2, 1)-heptan-hydrochlorid vom Smp.   207".    Beim Umkristallisieren aus Aceton oder Dioxan steigt der Smp. auf   216 .      12.   2-Phenyl-3-piperidino-bicyclo-(2,    2,   1)-heptan   Analog Beispiel 14 erhält man durch Umsetzung von 9, 35 g   2-Phenyl-3-amino-bicyclo- (2,    2,   1)-heptan    mit 12, 65 g   Pentamethylenbromid    2-Phenyl-3-piperidinobicyclo- (2, 2,   1)-heptan-hydrochlorid,    das nach Umkristallisieren aus Aceton bei   2220 schmilzt.      13.   2-Phenyl-3-morpholino-bicyclo- (2,    2,   1)-heptan   Aus 9, 35 g   2-Phenyl-3-amino-bicyclo- (2,    2,   1)-hep-    tan und 7, 9   g      ,/-Dichlordiäthyläther erhält    man analog Beispiel 11 2-Phenyl-3-morpholino-bicyclo (2, 2,   1)-heptan-hydrochlorid    vom Smp.   258 .    Process for the preparation of analeptically active N-substituted amino norcamphanderivateFrom Belgian patents 557 666 and 557 667, 6 amino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptanes and -heptanes which are alkyl-substituted in the 5-position and which have ganglion-blocking properties are known.  The N-substituted derivatives of 3-amino-isocamphane described in DBP number 1039 061, which have two methyl groups in the 2-position and are substituted on the nitrogen by lower alkyl radicals, have a similar effect. Furthermore, DBP No. 1 001 257 protects the production of 1,4-endomethylene-cyclohexylamines which increase blood pressure.  In addition, Experientia, Volume 14, p. 222 (1958), reports on the antihypertensive and ganglion-blocking effect of methylene-substituted 3 amino-norcamphanes.   The present invention relates to a process for the preparation of new analeptically active N-substituted amino-norcamphanderivate.   It has been found that the compound of the general formula II,EMI1.1 where x = 1 or 2, Rj = aryl, aralkyl, cycloalkyl or heterocyclic radical, which can optionally be mono- or polysubstituted, R2 = H, alkyl or aryl, R3 and R4 = H, alkyl, cycloalkyl or aralkyl radical, where these radicals can be the same, different or part of a ring which optionally contains a further heteroatom, the individual radicals Ri to R4 not having more than 15 carbon atoms, with the proviso that R3 and R4 are not simultaneously methyl when R = Is phenyl, R2 = H and x = 1,   as well as their acid addition salts and quaternary ammonium compounds have a strong analeptic effect without increasing blood pressure or influencing the heart. The new compounds are extremely well tolerated and show no side effects. Compared to the most similar compound known from the literature, 2-phenyl-3-dimethylamino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptane, the compounds according to the invention show a significant increase in activity. So is z.   B. the 2-p-fluoro-phenyl-3-dimethyl-amino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptane twice, the 2-phenyl and 3-ethylamino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptane 2-phenyl 3-diethylamino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptane three times more effective than the known compound.   The invention relates to a process for the preparation of the new compounds of the formula II by adding a compound of the general formula IEMI1.2 substituted one or more times on the nitrogen. The compounds of the formula II thus obtained can be converted into their acid addition salts or quaternary ammonium compounds.   The compounds of the formula II can be prepared from the corresponding primary amines in a manner known per se by all customary methods of substituting hydrogen atoms which are bonded to a nitrogen atom.   For example, the compounds of the general formula I can be converted into the compounds mono- or disubstituted on the nitrogen using alkyl or aralkyl halides in the customary manner. They can also be condensed with aldehydes to form Schiff bases and either hydrogenated or treated with an alkylating agent and then hydrolyzed. The new compounds of the formula II are also obtained if an amine of the formula I is reacted with an aldehyde in the presence of formic acid. Furthermore, you can z. B. implement a compound of formula I with a preferably lower aliphatic alcohol in the presence of Raney nickel. In this reaction, secondary amines of the general formula II are obtained in very good yield. It is also possible to use an amine of the formula I by the usual methods, for.   B. by reaction with an acid chloride or acid anhydride to acylate and in the acyl derivative thus obtained, the CO group by conventional methods, eg. B. with lithium aluminum hydride to reduce to the CHL group.   Treatment of a compound of the formula II with an acid gives a corresponding acid addition salt. For this reaction, those acids come into consideration which provide physiologically harmless salts. For example, the following salts can be made:Chloride, orthophosphate, nitrate, sulfate, maleate,Fumarate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate,Methanesulfonate, sodium disulfonate,Hemisuccinate, propionate, butyrate, acetate, etc.   The quaternary compounds can be prepared by reacting a compound of the formula II with all compounds suitable for quaternizing, e.g. B. alkyl or aralkyl halides, dialkyl sulfate, etc.   The primary amines used as starting material can be prepared in a manner known per se, for. B. according to the in J. Am. Soc., Vol. 61, p. 521 (1939), Vol. 73, p. 5068 (1951), and J. Org. Chem., Vol. 8, p. 373 (1943). The reaction is carried out by diene addition of co-nitrostyrene or ring-substituted and / or β-alkylated nitrostyrene derivatives onto cyclopentadiene or cyclohexadiene with subsequent hydrogenation. Instead of cyclopentadiene, dicyclopentadiene can also be used.   Some of the compounds according to the invention are listed in the following table:No. R1 R2 R3 R4 X m.p. hydrochloride (a) b.p. base (b) 1CgHgHHCHgla == 1982 C6H5 H CH3 CH3 1 a = 240¯3 C6H5 H CH3 CH3 1 a = 20604CHgHHCgHgla = 1925 C6H5 H C2H5 C2H5 1 a = 22206 C6H5 H CH3 C2H5 1 a = 200¯7 C6H5 H H i-C3H7 l a = 206¯ 8 C6Hs H CH3 i-C3H7 1 b = 138 (2 mm)9 C6H5 H H Cyclohexyl 1 b = 145¯ (0.05 mm) 10 C6Hs H CH3 Cyclohexyl 1 b = 165 (0.1 mm)   11 C6H5 HH n-C3H7 1 a = 184¯ 12 C6Hs HH n-C4H9 1 a = 185 13 C6H5 H C2H5 n-C3H7 1 a = 175¯ 14 o-FC6H4 H CH3 CH3 1 a = 268¯ 15 m-FC6H4 H CH3 CH3 1 a = 258 16 p-FC6H4 H CH3 CH3 1 a = 222 17 p-CH30C6H4 H CH3 CH3 1 a = 265o 18 p-HO-C6H4 H CH3 CH3 1 a = 2840 19 3-4 (OCH3) 2C6H3 H CH3 CH3 1 a = 257¯ 203.4 (OH) 2C6H3 H CH3 CH3 1 a = 2560 21 p-CH3C6H4 H CH3 CH3 1 a = 246 22 cyclohexyl H CH3 CH3 1 a = 242 m.p. hydrochloride (a) bp.   Base (b) 23 C6Hs CH3 CH3 CH3 1 b = 113 (0.4mm) 24 C6Hs HH CH3 2 a = 272 25 C6H5 H CH3 CH3 2 a = 2600 26 a-naphthyl H CH3 CH3 1 a = 3070 27 ss-pyridyl H CH3 CH3 1 a = 2430 no. R1 R2 R3 + R4 X m.p. hydrochloride (a)Bp base (b) 28 C6H5 H pyrrolidino 1 a = 216 29 C6H5 H piperidino 1 a = 222 30 C6H5 H morpholino 1 a = 258The new compounds can be used as analeptics in human medicine. They develop mild central excitation with remarkably little impact on the bloodstream.   This gives them a significant advantage over the usual substances with a stimulating effect, such as. B. caffeine or amphetamine, as they can also be used in patients with high blood pressure. In clinical trials, the compounds according to the invention showed an increase in spontaneous activity and performance level. The main indications are hypotension, poor circulation, exhaustion, parkinsonism and narcolepsy.   Examples 1. 2-Phenyl-3-methylamino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptane37.46 g of 2-phenyl-3-aminobicyclo- (2, 2, 1) -heptane are heated with 22 g of benzaldehyde for 10 minutes on the steam bath. The Schiff base formed is freed from the water formed in the reaction by evacuation, mixed with 20 g of dimethyl sulfate and heated to 80-85 "for 4 hours.  After cooling, it is dissolved in water, acidified with a little hydrochloric acid and the benzaldehyde formed is washed out with ether. The acidic solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and the deposited base is taken up in ether. The evaporation point of the ether gives 28 g of base with bp 25 = 158-162 during distillation.   The hydrochloride prepared in ethyl acetate with ethereal hydrochloric acid melts at 198 after recrystallization from benzene petroleum ether.   2. 2-Phenyl-3-ethylamino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptane a) 28.05 g of 2-phenyl-3-aminobicyclo- (2, 2, 1) -heptane are mixed with 6.9 g Acetaldehyde mixed with cooling. The reaction product is refluxed for a further 20 minutes and the reaction product is freed from water in vacuo at 60 ". The crude base is dissolved in 300 cm3 of methanol and hydrogenated with 2 g of prereduced platinum oxide. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the solvent is distilled in vacuo takes up the residue in dilute hydrochloric acid and shakes out neutral by-products with ether.   The aqueous solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with ether. 13.2 g of base are obtained from the ether solution, boiling point 1 = 128-131 ".   The hydrochloride melts at 192 after recrystallization from acetone. b) 25 g of 2-phenyl-3-amino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptane are refluxed with 15 g of Raney nickel and 75 cm39 of absolute alcohol for 15 hours. The filtrate from the catalyst is neutralized with dilute hydrochloric acid and distilled to dryness in vacuo.   The remaining hydrochloride residue is purified by recrystallization from acetone or di oxane petroleum ether. Yield 21.5 g of m.p. 191.   3. 2-Phenyl-3-diethylamino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptane3.8 g of the 2-phenyl 3-ethylamino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptane hydrochloride prepared according to Example 2 are stored with 20 cm3 of pyridine and 3.8 g of acetic anhydride for 12 hours at room temperature. The solution which has become clear while standing is completely distilled off in vacuo. The residue is rubbed with water, the insolubles are taken up in ether and the ether is washed with dilute acid, bicarbonate solution and water. The crystallized acetyl compound (2.6 g) obtained as evaporation residue of the ether is processed further as a crude product.   They are dissolved in 20 cm3 of absolute ether and a small excess of lithium alanate in 25 cm3 of absolute ether is added. The mixture is then stirred for two hours at room temperature and refluxed for a few more minutes. The solution, carefully mixed with 5 g of tartaric acid in 50 cm3 of water, is made strongly alkaline with sodium hydroxide solution. The base sought is obtained as an evaporation residue from the separated ether.  After dissolving in ethyl acetate and adding ethereal hydrochloric acid, 2.6 g of hydrochloride are obtained, which melts at 222 after recrystallization from acetone.   4. 2-Phenyl-3-cyclohexylamino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptane18.7 g of 2-phenyl-3-aminobicyclo- (2, 2, 1) -heptane are heated to 100 with 10 g of cyclohexanone for 20 hours. It is cooled, the crude Schiff base is dissolved in 180 cm3 of methanol and, after the addition of 2 g of prereduced platinum oxide, hydrogenated at 3 atmospheres. After 30 minutes, the hydrogen uptake has ended. The catalyst is filtered off and, after the distillation, 18.2 g of base with bp 005 = 145 are obtained from the concentrated filtrate.   5. 2-Phenyl-3-cyclohexylmethylamino-bicyclo (2, 2, 1) -heptane10.75 g of the 2-phenyl3-cyclohexylamino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptane prepared according to Example 5 are heated to 100 for 4 hours with 5.5 g of formic acid and 3.82 cm3 of 33% by volume formaldehyde solution.  After cooling, it is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution and extracted with ether. 9.6 g of base are obtained from the ether with a boiling point of 0.1 = 165.   6. 2-Phenyl-3-ethylpropylamino-bicyclo (2, 2, 1) -heptane43.07 g of the 2-phenyl 3-ethylamino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptane obtained according to Example 2 are mixed with12.3 g of n-propyl bromide heated to 120 in a sealed tube for 12 hours. After cooling, it is diluted with absolute ether, separated from the precipitated 2 phenyl-3-ethylpropylamino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptane hydrobromide and the ether solution of the reaction product is shaken off with a little acetic anhydride and enough soda that the mixture becomes alkaline remains. The sought base with bp i = 138 is obtained as evaporation residue from the ether solution. The hydrochloride melts at 175.   7. 2-Phenyl-3-dimethylamino-3-methyl-bicyclo (2, 2, 1) -heptane7.6 g of 2-phenyl-3-methyl-3-aminobicyclo- (2, 2, 1) heptane, 6.9 g of formic acid and 7.5 g of formaldehyde solution (30%) are heated to 100 for 10 hours.  The cooled and alkalized solution is etherified and 7.0 g of base with a bp 0.4 = 1130 are obtained from the washed and dried ether.   8. 2-Phenyl-3-dimethylamino-bicyclo (2, 2, 2) -octane7.75 g of 2-phenyl-3-amino-bicyclo- (2, 2, 2) -octane hydrochloride are added to 4.42 g of sodium formate, 3.15 cm3 of formic acid and 6.9 g of formaldehyde solution (30%) for 10 hours 100 heated. Work-up is carried out as described in Example 9.  7.2 g of the hydrochloride are obtained from the crude base, and after recrystallization from alcohol, ether melts at 2601.   9. 2- (α-Naphthyl) -3-dimethylamino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptaneThe free base is prepared from 5.5 g of 2- (a-naphthyl) -3-aminobicyclo- (2, 2, 1) -heptane hydrochloride by alkalizing, shaking out with methylene chloride and distilling off the solvent, and mixed with it 16.4 g of 35% formaldehyde solution and 4.6 g of formic acid. After heating to 120 for three hours, work-up is carried out as described in Example 9.  3.8 g of the hydrochloride with a melting point of 307 are obtained.   10. 2- (ss-pyridyl) -3-dimethylamino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptane7.4 g of 2- (ss-pyridyl) -3-amino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptane are mixed with 7.7 g of formic acid, 1 cm3 of water and 8.7 g of 30% formaldehyde solution 12 Heated to 100 hours. 39.5 cm3 of N hydrochloric acid are added, the mixture is distilled to dryness in vacuo and the residue is recrystallized from alcohol-ether. The resulting dihydrochloride melts at 243.   11. 2-Phenyl-3-pyrrolidino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptane9.35 g of 2-phenyl-3-amino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptane are refluxed with 11.8 g of tetramethylene bromide and 50 g of 10% sodium hydroxide solution for 10 hours, while stirring. After cooling, the oily base is extracted with ether and extracted from the ether solution with dilute hydrochloric acid. The base which separates out of the acid extract during alkalization is extracted with ether and obtained from the ether, dried with sodium sulphate, by evaporation.   The residue is taken up in acetone, neutralized with ethereal hydrochloric acid and, after addition of ether, 12.3 g of crude 2-phenyl-3-pyrrolidino-bicyclo (2, 2, 1) -heptane hydrochloride with a melting point of 207 "are obtained Recrystallization from acetone or dioxane, the melting point rises to 216.   12. 2-Phenyl-3-piperidino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptaneAnalogously to Example 14, by reacting 9.35 g of 2-phenyl-3-amino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptane with 12.65 g of pentamethylene bromide, 2-phenyl-3-piperidinobicyclo- (2, 2, 1) -heptane hydrochloride, which melts at 2220 after recrystallization from acetone.   13. 2-Phenyl-3-morpholino-bicyclo- (2, 2, 1) -heptaneFrom 9.35 g of 2-phenyl-3-aminobicyclo- (2, 2, 1) -heptane and 7.9 g of dichlorodiethyl ether, analogously to Example 11, 2-phenyl-3-morpholino-bicyclo ( 2, 2, 1) -heptane hydrochloride of m.p. 258.

Claims (1)

Translated fromGerman
PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Amino-norcamphanderivate, dadurch gekennzeichnet, dal3 man in einer Verbindung der Formel I EMI5.1 Ri = Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-oder heterocyclischer Rest, der gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiert ist, R2 = H, Alkyl, Aryl, x = 1 oder 2, wobei die einzelnen Reste nicht mehr als 15 C-Atome besitzen, ein oder beide Wasserstoffatome der Aminogruppe durch Alkyl-, Aralkyl-oder Cycloalkylreste ersetzt, wobei die einzelnen Reste zusammen nicht mehr als 15 C-Atome besitzen und die Alkylrestegegebenenfalls über ein weiteres Heteroatom-mitein- ander verbunden sein können, mit der Massgabe, PATENT CLAIMProcess for the preparation of analeptically active N-substituted amino-norcamphanderivate, characterized in that in a compound of formula IEMI5.1 Ri = aryl, aralkyl, cycloalkyl or heterocyclic radical, which is optionally mono- or polysubstituted, R2 = H, alkyl, aryl, x = 1 or 2, the individual radicals not having more than 15 carbon atoms, one or both hydrogen atoms of the amino group are replaced by alkyl, aralkyl or cycloalkyl radicals, the individual radicals together not having more than 15 carbon atoms and the alkyl radicals possibly being connected to one another via a further heteroatom, with the proviso dass nicht beide Wasserstoffatome gleichzeitig durch Methyl substituiert sein dürfen, wenn Rl = Phenyl, R2 = H und x = 1 ist. that both hydrogen atoms must not be substituted by methyl at the same time if Rl = phenyl, R2 = H and x = 1. UNTERANSPRUCHVerfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die N-substituierten Amino-norcamphanderivate durch Umsetzung mit einer Säure in das entsprechende Säureadditionssalz übergeführt werden. UNDER CLAIMProcess according to claim, characterized in that the N-substituted amino-norcamphane derivatives are converted into the corresponding acid addition salt by reaction with an acid.
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