"INIBIDORES DE DNA-PK""DNA-PK Inhibitors"
A presente invenção se refere a compostos que agemcomo inibidores de DNA-PK, seu uso e sintese.The present invention relates to compounds acting as DNA-PK inhibitors, their use and synthesis.
A proteína quinase dependente de DNA (DNA-PK) éuma serina/treonina proteína quinase nuclear que é ativadapela associação com DNA. Dados bioquímicos e genéricosrevelaram que essa quinase era composta por uma grandesubunidade catalitica, chamada de DNA-PKcs, e um componenteregulador chamado de Ku. Demonstrou-se que a DNA-PK é umcomponente crucial tanto da maquinaria de reparo da rupturade fita dupla (DSB) de DNA, quanto do aparelho derecombinação V(D)J. Além disso, um trabalho recente implicoucomponentes da DNA-PK em vários outros processos, incluindoa modulação da estrutura da cromatina e a manutenção dotelômero (Smith, G. C. M. e Jackson, S. P., Genes and Dev.,13, 916-934 (1999)).DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) is a nuclear serine / threonine protein kinase that is activated by association with DNA. Biochemical and generic data revealed that this kinase was composed of a large catalytic subunit, called DNA-PKcs, and a regulatory component called Ku. DNA-PK has been shown to be a crucial component of both the double stranded DNA (DSB) rupture repair machinery and the V (D) J combining apparatus. In addition, recent work has implicated PK-DNA components in a number of other processes, including modulation of chromatin structure and dotelomer maintenance (Smith, G. C. M. and Jackson, S. P., Genes and Dev., 13, 916-934 (1999)).
DSBs de DNA são considerados a lesão mais letalque uma célula pode encontrar. Para combater os sériosriscos apresentados por DSBs de DNA, células eucarióticasdesenvolveram vários mecanismos para mediar seu reparo. Emeucariotos superiores, o mecanismo predominante é a união deextremidades não homólogas de DNA (NHEJ) , também conhecidacomo recombinação ilegítima. A DNA-PK desempenha um papelchave nessa via. Uma atividade aumentada da DNA-PK foidemonstrada tanto in vitro, quanto in vivo e se correlacionacom a resistência de células tumorais a IR e a agentes dealquilação bifuncionais (Muller C, et al., Blood, 92, 2213-2219 (1998), Sirzen F. , et al., Eur. J. Câncer, 35, 111-116(1999)). Conseqüentemente, uma atividade aumentada da DNA-PKfoi proposta como um mecanismo de resistência celular etumoral. Portanto, a inibição de DNA-PK com um inibidor demolécula pequena pode se mostrar eficaz em tumores em que asuperexpressão seja considerada como um mecanismo deresistência.DNA DSBs are considered the most lethal injury a cell can encounter. To combat the serious risks posed by DNA DSBs, eukaryotic cells have developed several mechanisms to mediate their repair. In higher eukaryotes, the predominant mechanism is the union of non-homologous DNA ends (NHEJ), also known as illegitimate recombination. DNA-PK plays a key role in this pathway. Increased PK DNA activity has been demonstrated both in vitro and in vivo and correlates with tumor cell resistance to IR and bifunctional dealkylating agents (Muller C, et al., Blood, 92, 2213-2219 (1998), Sirzen F., et al., Eur. J. Cancer, 35, 111-116 (1999)). Consequently, increased activity of DNA-PK has been proposed as a mechanism of tumor cell resistance. Therefore, inhibition of DNA-PK with a small demolecule inhibitor may be effective in tumors where overexpression is considered a resistance mechanism.
Também se descobriu anteriormente que o inibidorde PI 3-quinase LY294002:It has also been previously found that PI 3-kinase inhibitor LY294002:
<formula>formula see original document page 3</formula><formula> formula see original document page 3 </formula>
é capaz de inibir a função de DNA-PK in vitro (Izzard, R.A., et al., Câncer Res., 59, 2581-2586 (1999)). A IC50-ti (concentração em que 50% da atividade da enzima sãoperdidas) para LY294002 com relação a DNA-PK é, a ~1 |aM, amesma que para PI 3-quinase. Além disso, demonstrou-se queLY294002 também é capaz de sensibilizar fracamente célulaspara os efeitos de IR (Rosenzweig, K. E., et al., Clin.Câncer Res., 3, 1149-1156 (1999)).It is capable of inhibiting PK DNA function in vitro (Izzard, R.A., et al., Cancer Res., 59, 2581-2586 (1999)). The IC50-ti (concentration at which 50% of enzyme activity is lost) for LY294002 relative to DNA-PK is, at ~ 1 µM, the same as for PI 3-kinase. In addition, it has been shown thatLY294002 is also capable of poorly sensitizing cells to the effects of IR (Rosenzweig, K.E., et al., Clin. Cancer Res., 3, 1149-1156 (1999)).
O WO 03/024949 descreve inúmeras classes decompostos utilizáveis como inibidores de DNA-PK, incluindo2-amino-cromen-4-ona de estrutura genérica:WO 03/024949 describes numerous decomposed classes usable as DNA-PK inhibitors, including 2-amino-chromen-4-one of generic structure:
<formula>formula see original document page 3</formula><formula> formula see original document page 3 </formula>
dos quais:<formula>formula see original document page 4</formula>of which: <formula> formula see original document page 4 </formula>
era um exemplo. Esse composto exibia uma IC50 de 10 - 12 nMe uma SER de 1,3 (100 nM) (veja abaixo quanto aos métodos).It was an example. This compound exhibited an IC50 of 10 - 12 nM and a SER of 1.3 (100 nM) (see below for methods).
Outros exemplos de inibidores de DNA-PK incluem 1-(2-hidróxi-4-morfolin-4-il-fenil)-etanona (Kashishian, A.,et al., Mol. Câncer Ther., 2,2 1257-1264 (2003)):Other examples of DNA-PK inhibitors include 1- (2-hydroxy-4-morpholin-4-yl-phenyl) -ethanone (Kashishian, A., et al., Mol. Cancer Ther., 2,2 1257-1264 (2003)):
<formula>formula see original document page 4</formula><formula> formula see original document page 4 </formula>
e SU11752 (Ismail, I. H., et al., Oncogene, 23, 873-882(2004))and SU11752 (Ismail, I. H., et al., Oncogene, 23, 873-882 (2004))
<formula>formula see original document page 4</formula><formula> formula see original document page 4 </formula>
Dado o envolvimento de DNA-PK em processos dereparo de DNA e o fato de que inibidores de molécula pequenase demonstraram capazes de rádio- e quimio-sensibilizarcélulas de mamíferos em cultura, uma aplicação de fármacosinibidores de DNA-PK específicos seria a de agir comoagentes que aumentassem a eficácia tanto de quimioterapia,quanto de radioterapia para câncer. Inibidores de DNA-PKtambém podem se mostrar úteis no tratamento de doençasmediadas por retrovirus. Por exemplo, demonstrou-se que aperda de atividade de DNA-PK reprime seriamente o processode integração retroviral (Daniel R. , et al., Science, 284,644-7 (1999)).Given the involvement of DNA-PK in DNA repair processes and the fact that small molecule inhibitors have been shown to be capable of radiolabeling and chemosensitizing mammalian cells in culture, an application of specific DNA-PK inhibitor drugs would act as agents that would inhibit increase the effectiveness of both chemotherapy and radiation therapy for cancer. PK-DNA inhibitors may also prove useful in the treatment of retrovirus-mediated diseases. For example, the loss of DNA-PK activity has been shown to seriously repress retroviral integration process (Daniel R., et al., Science, 284,644-7 (1999)).
Os presentes inventores descobriram agoracompostos adicionais que exibem niveis similares ou melhoresde inibição de DNA-PK, possuindo, ao mesmo tempo, outraspropriedades úteis para uso como substâncias farmacêuticasativas, em particular melhores solubilidade e eficáciacelular.The present inventors have found additional compounds which exhibit similar or better levels of PK-DNA inhibition, while having other properties useful for use as pharmaceuticals, in particular better solubility and cell effectiveness.
Portanto, o primeiro aspecto da invenção apresentaum composto de fórmula I:Therefore, the first aspect of the invention features a compound of formula I:
<formula>formula see original document page 5</formula><formula> formula see original document page 5 </formula>
e seus isômeros, sais, solvatos, formas quimicamenteprotegidas e pró-fármacos, em que:and their isomers, salts, solvates, chemically protected forms and prodrugs, in which:
A, B e D são respectivamente selecionados do grupoque consiste em:A, B and D are respectively selected from the group consisting of:
(i) CH, NH, C;(i) CH, NH, C;
(ii) CH, N, N; e(ii) CH, N, N; and
(iii) CH, O, C;(iii) CH, O, C;
as linhas tracejadas representam duplas ligaçõesnas localizações apropriadas;dashed lines represent double bonds at appropriate locations;
RN1 e RN2 são independentemente selecionados dehidrogênio, um grupo Ci_7 alquila opcionalmente substituído,grupo C3-20 heterociclila ou grupo C5-20 arila, ou podemformar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados, um anel heterociclico opcionalmente substituído com4 a 8 átomos de anel;RN1 and RN2 are independently selected from hydrogen, an optionally substituted C1-7 alkyl group, C3-20 heterocyclyl group or C5-20 aryl group, or may form, together with the nitrogen atom to which they are attached, an optionally substituted 4- to 8-membered heterocyclic ring. ring;
se A, B e D forem selecionados dos grupos (i) e(ii) acima, Z é selecionado do grupo que consiste em S, 0,C(=0), CH2 e NH; e, se A, B e D representarem o grupo (iii),Z é selecionado do grupo que consiste em 0, C(=0), CH2 e NH;if A, B and D are selected from groups (i) and (ii) above, Z is selected from the group consisting of S, 0, C (= 0), CH2 and NH; and if A, B and D represent group (iii), Z is selected from the group consisting of 0, C (= 0), CH 2 and NH;
R4 é selecionado do grupo que consiste em H, OH,N02, NH2 e Q-Y-X, em que:R4 is selected from the group consisting of H, OH, NO2, NH2 and Q-Y-X, wherein:
Q é -NH-C(=0)- ou -0-;Q is -NH-C (= O) - or -O-;
Y é um grupo C1-5 alquileno opcionalmentesubstituído;Y is an optionally substituted C1-5 alkylene group;
X é selecionado de SRS1 ou NRN3RN4, em que:X is selected from SRS1 or NRN3RN4, where:
Rsl ou RN3 e RN4 são independentemente selecionadosde grupos hidrogênio, Ci_7 alquila opcionalmente substituída,C5-20 arila ou C3-20 heterociclila, ou RN3 e RN4 podem formar,juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados,um anel heterociclico opcionalmente substituído com 4 a 8átomos de anel;Rs1 or RN3 and RN4 are independently selected from hydrogen, optionally substituted C1-7 alkyl, C5-20 aryl or C3-20 heterocyclyl, or RN3 and RN4 may form, together with the nitrogen atom to which they are attached, an optionally substituted heterocyclic ring. 4 to 8 ring atoms;
se Q for -0-, X pode ser, além disso, selecionadode -C (=0)-NRN5RN6, em que RN5 e RN6 são independentementeselecionados de grupos hidrogênio, C1-7 alquila opcionalmentesubstituída, C5_2o arila ou C3-20 heterociclila, ou RN5 e RN6podem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados, um anel heterociclico opcionalmentesubstituído com 4 a 8 átomos de anel; eif Q is -0-, X may furthermore be selected from -C (= 0) -NRN5RN6, where RN5 and RN6 are independently selected from hydrogen, optionally substituted C1-7 alkyl, C5_2 aryl or C3-20 heterocyclyl, or RN5 and RN6 may form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted with 4 to 8 ring atoms; and
se Q for -NH-C(=0)-, -Y-X pode ser, além disso,selecionado de Ci_7 alquila;if Q is -NH-C (= O) -, -Y-X may furthermore be selected from C1-7 alkyl;
contanto que, se A, B e D representarem um grupo(iii), e RN1 e RN2, juntamente com o átomo de carbono ao qualestão ligados, formarem um grupo morfolino, R4 não possa ser H.provided that if A, B and D represent a group (iii), and RN1 and RN2, together with the carbon atom to which they are attached, form a morpholino group, R4 cannot be H.
As opções para A, B e D resultam em compostos comas seguintes fórmulas:The options for A, B, and D result in compounds with the following formulas:
<table>table see original document page 7</column></row><table><table> table see original document page 7 </column> </row> <table>
Um segundo aspecto da invenção apresenta umacomposição compreendendo um composto do primeiro aspecto eum veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.A second aspect of the invention features a composition comprising a compound of the first aspect and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
Um terceiro aspecto da invenção apresenta umcomposto do primeiro aspecto para uso em um método deterapia.Um quarto aspecto da invenção apresenta o uso deum composto do primeiro aspecto na preparação de ummedicamento para tratar uma doença aliviada pela inibição deDNA-PK.A third aspect of the invention features a first aspect compound for use in a therapeutic method. A fourth aspect of the invention features the use of a first aspect compound in the preparation of a medicament for treating a disease relieved by inhibition of DNA-PK.
É preferível que o medicamento do quarto aspectoiniba seletivamente a atividade de DNA-PK em comparação comPI 3-quinase e/ou ATM. A seletividade é uma questãoimportante, pois a inibição de outros membros da familia daPI 3-quinase pode levar a efeitos colaterais indesejáveisassociados à perda de função dessas enzimas.It is preferable that the fourth aspect drug selectively inhibits PK-DNA activity compared to PI 3-kinase and / or ATM. Selectivity is an important issue, as inhibition of other members of the IPP kinase family can lead to undesirable side effects associated with loss of function of these enzymes.
Em particular, os compostos podem ser usados napreparação de um medicamento para:In particular, the compounds may be used in the preparation of a medicament for:
(a) uso como adjunto em terapia de câncer ou parapotencializar células tumorais para tratamento com radiaçãoionizaftte ou agentes quimioterápicos; ou(a) use as an adjunct in cancer therapy or to potentiate tumor cells for treatment with radiation ionization or chemotherapeutic agents; or
(b) tratamento de doenças mediadas por retrovirus.(b) treatment of retrovirus-mediated diseases.
Um aspecto adicional da invenção apresenta umcomposto ativo conforme aqui descrito para uso em um métodode tratamento do corpo humano ou animal, de preferência naforma de uma composição farmacêutica.A further aspect of the invention features an active compound as described herein for use in a method of treating the human or animal body, preferably in the form of a pharmaceutical composition.
Outro aspecto da invenção apresenta um método deinibição de DNA-PK in vitro ou in vivo, compreendendo ocontato de uma célula com uma quantidade eficaz de umcomposto ativo conforme aqui descrito.Another aspect of the invention features a method of inhibiting PK DNA in vitro or in vivo, comprising contacting a cell with an effective amount of an active compound as described herein.
DefiniçõesDefinitions
C1-7 alquila: 0 termo "C1-7 alquila", conforme aquiusado, se refere a uma fração monovalente obtida por remoçãode um átomo de hidrogênio de um composto C1-7 hidrocarbonetocom 1 a 7 átomos de carbono, que pode ser alifático oualicíclico, ou uma combinação desses, e que pode sersaturado, parcialmente insaturado ou completamenteinsaturado.C1-7 alkyl: The term "C1-7 alkyl" as used herein refers to a monovalent moiety obtained by removal of a hydrogen atom from a C1-7 hydrocarbon compound having from 1 to 7 carbon atoms, which may be aliphatic or alicyclic, or a combination thereof, which may be unsaturated, partially unsaturated or completely unsaturated.
Exemplos de grupos C1_7 alquila lineares saturadosincluem, mas não se limitam a, metila, etila, n-propila, n-butila e.n-pentila (amila).Examples of saturated linear C1-7 alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and n-pentyl (amyl).
Exemplos de grupos C1-7 alquila ramificadossaturados incluem, mas não se limitam a, isopropila,isobutila, sec-butila, tert-butila e neopentila.Examples of saturated branched C1-7 alkyl groups include, but are not limited to, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and neopentyl.
Exemplos de grupos C1-7 alquila aliciclicossaturados (também chamados de grupos "C3-7 cicloalquila")incluem, mas não se limitam a, grupos como ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila e cicloexila, assim como grupossubstituídos (por exemplo, grupos que compreendam essesgrupos), como metilciclopropila, dimetilciclopropila,metilciclobutila, dimetilciclobutila, metilciclopentila,dimetilciclopentila, metilcicloexila, dimetilcicloexila,ciclopropilmetila e cicloexilmetila.Examples of C1-7 alicyclic unsaturated alkyl groups (also called "C3-7 cycloalkyl" groups) include, but are not limited to, groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl as well as substituted groups (e.g., groups comprising these groups) , such as methylcyclopropyl, dimethylcyclopropyl, methylcyclobutyl, dimethylcyclobutyl, methylcyclopentyl, dimethylcyclopentyl, methylcyclohexyl, dimethylcyclohexyl, cyclopropylmethyl and cyclohexylmethyl.
Exemplos de grupos C1-7 alquila insaturados que têmuma ou mais duplas ligações carbono-carbono (também chamadosde grupos "C2-7 alcenila") incluem, mas não se limitam a,etenila (vinila, -CH=CH2) , 2-propenila (alila, -CH-CH=CH2) ,isopropenila (-C (CH3)=CH2) , butenila, pentenila e hexenila.Examples of unsaturated C1-7 alkyl groups having one or more carbon-carbon double bonds (also called "C2-7 alkenyl" groups) include, but are not limited to, ethenyl (vinyl, -CH = CH2), 2-propenyl ( allyl, -CH-CH = CH 2), isopropenyl (-C (CH 3) = CH 2), butenyl, pentenyl and hexenyl.
Exemplos de grupos C1-7 alquila insaturados que têmuma ou mais triplas ligações carbono-carbono (tambémchamados de grupos "C2-7 alcinila") incluem, mas não selimitam a, etinila (etinila) e 2-propinila (propargila).Exemplos de grupos C1-7 alquila alicíclicos(carbociclicos) insaturados que têm uma ou mais duplasligações carbono-carbono (também chamados de grupos "C3_7cicloalcenila") incluem, mas não se limitam a, grupos nãosubstituídos, como ciclopropenila, ciclobutenila,Examples of unsaturated C1-7 alkyl groups having one or more triple carbon-carbon bonds (also called "C2-7 alkynyl" groups) include, but do not limit to, ethinyl (ethinyl) and 2-propynyl (propargyl). Unsaturated C1-7 alicyclic (carbocyclic) alkyls having one or more carbon-carbon double bonds (also called "C3-7cycloalkenyl" groups) include, but are not limited to, unsubstituted groups such as cyclopropenyl, cyclobutenyl,
ciclopentenila e cicloexenila, assim como grupossubstituídos (por exemplo, grupos que compreendam essesgrupos), como ciclopropenilmetila e cicloexenilmetila.cyclopentenyl and cyclohexenyl, as well as substituted groups (for example groups comprising these groups), such as cyclopropenylmethyl and cyclohexenylmethyl.
C3_2o heterociclila: 0 termo "C3-20 heterociclila",conforme aqui usado, se refere a uma fração monovalenteobtida por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo deanel de um composto C3-20 heterociclico, o dito compostopossuindo um anel ou dois ou mais anéis (por exemplo,espiro, fusionado, em ponte) e com 3 a 20 átomos de carbono,dos quais 1 a 10 sejam heteroátomos de anel, e- em que pelomenos um dos ditos anéis seja um anel heterociclico. Depreferência, cada anel tem de 3 a 7 átomos de anel, dosquais 1 a 4 são heteroátomos de anel. Heteroátomos de anelpodem ser selecionados, de preferência, do grupo queconsiste em O, N, S e P. "C3-20" designa átomos de anel, querátomos de carbono, quer heteroátomos.C3-20 heterocyclyl: The term "C3-20 heterocyclyl" as used herein refers to a monovalent moiety obtained by removal of a hydrogen atom from a detachable atom of a C3-20 heterocyclic compound, said compound having a ring or two or more rings (e.g., spiro, fused, bridged) and having 3 to 20 carbon atoms, of which 1 to 10 are ring heteroatoms, and wherein at least one of said rings is a heterocyclic ring. Preferably, each ring has from 3 to 7 ring atoms, of which 1 to 4 are ring heteroatoms. Anhydrous heteroatoms may preferably be selected from the group consisting of O, N, S and P. "C3-20" denotes ring atoms, carbon atoms or hetero atoms.
Exemplos de grupos C3-20 heterociclila com um átomode anel nitrogênio incluem, mas não se limitam a, aquelesderivados de aziridina, azetidina, pirrolidinas(tetraidropirrol), pirrolina (por exemplo, 3-pirrolina, 2,5-diidropirrol), 2H-pirrol ou 3H-pirrol (isopirrol, isoazol),piperidina, diidropiridina, tetraidropiridina e azepina.Examples of C3-20 heterocyclyl groups with a nitrogen ring atom include, but are not limited to, those derived from aziridine, azetidine, pyrrolidines (tetrahydropyrrol), pyrroline (e.g. 3-pyrroline, 2,5-dihydropyrrol), 2H-pyrrol or 3H-pyrrol (isopyrrol, isoazole), piperidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine and azepine.
Exemplos de grupos C3_2o heterociclila com um átomode anel oxigênio incluem, mas não se limitam a, aquelesderivados de oxirano, oxetano, oxolano (tetraidrofurano),oxol (diidrofurano), oxano (tetraidropirano), diidropirano,pirano (Ce) e oxepina. Exemplos de grupos C3-20 heterociclilasubstituídos incluem açúcares, em forma ciclica, porexemplo, furanoses e piranoses, incluindo, por exemplo,ribose, lixose, xilose, galactose, sacarose, frutose earabinose.Examples of C 3-20 heterocyclyl groups having an oxygen ring atom include, but are not limited to, those derived from oxirane, oxetane, oxolane (tetrahydrofuran), oxol (dihydrofuran), oxane (tetrahydropyran), dihydropyran, pyran (Ce) and oxepine. Examples of substituted C 3-20 heterocyclyl groups include sugars, in cyclic form, for example, furanoses and pyranases, including, for example, ribose, lixose, xylose, galactose, sucrose, fructose and earabinosis.
Exemplos de grupos C3-20 heterociclila com um átomode anel enxofre incluem, mas não se limitam a, aquelesderivados de tiirano, tietano, tiolano (tetraidrotiofeno),tiano (tetraidrotiopirano) e tiepano.Examples of C3-20 heterocyclyl groups having a sulfur ring atom include, but are not limited to, those derived from thiirane, thietane, thiolane (tetrahydrothiophene), thian (tetrahydrothiopyran) and tiepane.
Exemplos de grupos C3-20 heterociclila com doisátomos de anel oxigênio incluem, mas não se limitam a,aqueles derivados de dioxolano, dioxano e dioxepano.Examples of C3-20 heterocyclyl groups with two oxygen ring atoms include, but are not limited to, those derived from dioxolane, dioxane and dioxepane.
Exemplos de grupos C3_2o heterociclila com doisátomos de anel nitrogênio incluem, mas não se limitam a,aqueles derivados de imidazolidina, pirazolidina(diazolidina), imidazolina, pirazolina (diidropirazol) epiperazina.Examples of C3-20 heterocyclyl groups with two nitrogen ring atoms include, but are not limited to, those derived from imidazolidine, pyrazolidine (diazolidine), imidazoline, pyrazoline (dihydropyrazole) epiperazine.
Exemplos de grupos C3-20 heterociclila com um átomode anel nitrogênio e um átomo de anel oxigênio incluem, masnão se limitam a, aqueles derivados de tetraidrooxazol,diidrooxazol, tetraidroisoxazol, diidroisoxazol, morfolina,tetraidrooxazina, diidrooxazina e oxazina.Examples of C3-20 heterocyclyl groups having a nitrogen ring atom and an oxygen ring atom include, but are not limited to, those derived from tetrahydrooxazole, dihydrooxazole, tetrahydroisoxazole, dihydroisoxazole, morpholine, tetrahydrooxazine, dihydrooxazine and oxazine.
Exemplos de grupos C3-2o heterociclila com um átomode anel oxigênio e um átomo de anel enxofre incluem, mas nãose limitam a, aqueles derivados de oxatiolano e oxatiano(tioxano).Examples of C 3-20 heterocyclyl groups having an oxygen ring atom and a sulfur ring atom include, but are not limited to, those derived from oxathiolane and oxathian (thioxane).
Exemplos de grupos C3-20 heterociclila com um átomode anel nitrogênio e um átomo de anel enxofre incluem, masnão se limitam a, aqueles derivados de tiazolina,tiazolidina e tiomorfolina.Examples of C 3-20 heterocyclyl groups having a nitrogen ring atom and a sulfur ring atom include, but are not limited to, those thiazoline, thiazolidine and thiomorpholine derivatives.
Outros exemplos de grupos C3-20 heterociclilaincluem, mas não se limitam a, oxadiazina e oxatiazina.Other examples of C 3-20 heterocyclyl groups include, but are not limited to, oxadiazine and oxathiazine.
Exemplos de grupos heterociclila que tambémpossuem um ou mais grupos oxo (=0) incluem, mas não selimitam a, aqueles derivados de:Examples of heterocyclyl groups which also have one or more oxo (= 0) groups include, but are not limited to, those derived from:
Cs heterociclicos, como furanona, pirona,pirrolidona (pirrolidinona), pirazolona (pirazolinona) ,imidazolidona, tiazolona e isotiazolona;Heterocyclic Cs such as furanone, pyrone, pyrrolidone (pyrrolidinone), pyrazolone (pyrazolinone), imidazolidone, thiazolone and isothiazolone;
C6 heterociclicos, como piperidinona (piperidona),piperidinadiona, piperazinona, piperazinadiona, piridazinonae pirimidinona (por exemplo, citosina, timina, uracila) eácido barbitúrico;C6 heterocyclics, such as piperidinone (piperidone), piperidinadione, piperazinone, piperazinadione, pyridazinone and pyrimidinone (e.g. cytosine, thymine, uracil) and barbituric acid;
heterociclicos fusionados, como oxindol, purinona(por exemplo, guanina), benzoxazolinona, benzopirona (porexemplo, cumarina);fused heterocycles such as oxindole, purinone (e.g. guanine), benzoxazolinone, benzopyran (e.g. coumarin);
anidridos cíclicos (-C(=0)-0-C(=0)- em um anel),incluindo, mas não limitados a, anidrido maléico, anidridosuccinico e anidrido glutárico;cyclic anhydrides (-C (= 0) -0-C (= 0) - in a ring) including, but not limited to, maleic anhydride, succinic anhydride and glutaric anhydride;
carbonatos cíclicos (-0-C(=0)-0- em um anel), comocarbonato de etileno e carbonato de 1,2-propileno;cyclic carbonates (-0-C (= 0) -0- in one ring), ethylene carbonate and 1,2-propylene carbonate;
imidas (-C(=0)-NR-C(=0)- em um anel), incluindo,mas não limitadas a, succinimida, maleimida, ftalimida eglutarimida;lactonas (ésteres cíclicos, -0-C(=0)- em um anel),incluindo, mas não limitadas a, p-propiolactona, y-butirolactona, ô-valerolactona (2-piperidona) e e-caprolactona;(-C (= 0) -NR-C (= 0) - imides on a ring), including but not limited to succinimide, maleimide, phthalimide eglutarimide, lactones (cyclic esters, -0-C (= 0) - in one ring), including, but not limited to, p-propiolactone, γ-butyrolactone, δ-valerolactone (2-piperidone) and e-caprolactone;
lactamos (amidas cíclicas, -NR-C(=0)- em um anel),incluindo, mas não limitados a, p-propiolactamo, y-butirolactamo (2-pirrolidona), ô-valerolactamo e e-caprolactamo;lactam (cyclic amides, -NR-C (= 0) - in one ring) including, but not limited to, p-propiolactam, γ-butyrolactam (2-pyrrolidone), β-valerolactam and e-caprolactam;
carbamatos cíclicos (-0-C(=0)-NR- em um anel),como 2-oxazolidona;cyclic carbamates (-O-C (= O) -NR- in a ring) such as 2-oxazolidone;
uréias cíclicas (-NR-C(=0)-NR- em um anel), como2-imidazolidona e pirimidina-2,4-diona (por exemplo, timina,uracila).cyclic urea (-NR-C (= O) -NR- in one ring) such as 2-imidazolidone and pyrimidine-2,4-dione (e.g. thymine, uracil).
C5-20 arila: 0 termo "C5-20 arila", conforme aquiusado, se refere a uma fração monovalente obtida por remoçãode um átomo de hidrogênio de um átomo de anel aromático deum composto aromático 05-20, o dito composto possuindo umanel ou dois ou mais anéis (por exemplo, fusionados) e com 5a 20 átomos de carbono, e em que pelo menos um dos ditosanéis é um anel aromático. De preferência, cada anel tem de5 a 7 átomos de anel.C5-20 aryl: The term "C5-20 aryl" as used herein refers to a monovalent moiety obtained by removal of a hydrogen atom from an aromatic ring atom of an aromatic compound 05-20, said compound having a ring or two. or more (e.g., fused) rings having from 5 to 20 carbon atoms, and wherein at least one of the said rings is an aromatic ring. Preferably each ring has from 5 to 7 ring atoms.
Os átomos de anel podem ser todos átomos decarbono, como em "grupos carboarila", caso em que o grupopode ser convenientemente chamado de grupo "C5-20carboarila".Ring atoms can all be carbon atoms, as in "carbon groups", in which case the group may conveniently be called the "C5-20 carbon group".
Exemplos de grupos C5-20 arila que não têmheteroátomos de anel (isto é, grupos C5-20 carboarila)incluem, mas não se limitam a, aqueles derivados de benzeno(isto é, fenila) {Cs), naftaleno {Cio), antraceno (Ci4) ,fenantraceno (Ci4) , naftaceno (Ci8) e pireno (Ci6) .Examples of C5-20 aryl groups that do not have ring heteroatoms (ie, C5-20 carbaryl groups) include, but are not limited to, those benzene (ie phenyl) (Cs), naphthalene (C10), anthracene derivatives (C 14), phenanthracene (C 14), naphtacene (C 18) and pyrene (C 16).
Exemplos de grupos arila que compreendem anéisfusionados, um dos quais não é um anel aromático, incluem,mas não se limitam a, grupos derivados de indeno e fluoreno.Examples of aryl groups comprising fused rings, one of which is not an aromatic ring, include, but are not limited to, groups derived from indene and fluorene.
Alternativamente, os átomos de anel pode incluirum ou mais heteroátomos, incluindo, mas não limitados a,oxigênio, nitrogênio e enxofre, como em "gruposheteroarila". Nesse caso, o grupo pode ser convenientementechamado de grupo "C5-20 heteroarila", em que "05-20" designaos átomos de anel, quer . átomos de carbono, querheteroátomos. De preferência, cada anel tem de 5 a 7 átomosde anel, dos quais de 0 a 4 são heteroátomos de anel.Alternatively, ring atoms may include one or more heteroatoms, including, but not limited to, oxygen, nitrogen and sulfur, as in "heteroaryl groups". In this case, the group may conveniently be called a "C5-20 heteroaryl" group, where "05-20" denotes ring atoms, either. carbon atoms, heteroatoms. Preferably each ring has from 5 to 7 ring atoms, of which 0 to 4 are ring heteroatoms.
Exemplos de grupos 05-20 heteroarila incluem, masnão se limitam a, grupos C5 heteroarila derivados de furano(oxol), tiofeno (tiol), pirrol (azol), imidazol (1,3-diazol), pirazol (1,2-diazol), triazol, oxazol, isoxazol,tiazol, isotiazol, oxadiazol e oxatriazol; e grupos Ceheteroarila derivados de isoxazina, piridina (azina),piridazina (1,2-diazina), pirimidina (1,3-diazina, porexmeplo, citosina, timina, uracilá") , pirazina (1,4-diazina) ,triazina, tetrazol e oxadiazol (furazano).Examples of 05-20 heteroaryl groups include, but are not limited to, furan (oxol), thiophene (thiol), pyrrol (azol), imidazole (1,3-diazole), pyrazol (1,2-diazole) derived C5 heteroaryl groups. ), triazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, oxadiazole and oxatriazole; and Ceheteroaryl groups derived from isoxazine, pyridine (azine), pyridazine (1,2-diazine), pyrimidine (1,3-diazine, e.g. cytosine, thymine, uracil "), pyrazine (1,4-diazine), triazine, tetrazole and oxadiazole (furazane).
Exemplos de grupos C5-20 heterociclicos (alguns dosquais são grupos C5-20 heteroarila) que compreendem anéisfusionados incluem, mas não se limitam a, gruposheterociclicos C9 derivados de benzofurano, isobenzofurano,indol, isoindol, purina (por exemplo, adenina, guanina),benzotiofeno, benzimidazol; grupos heterociclicos Cioderivados de quinolina, isoquinolina, benzodiazina,piridopiridina, quinoxalina; grupos heterociclicos C13derivados de carbazol, dibenzotiofeno, dibenzofurano; gruposheterociclicos C14 derivados de acridina, xanteno,fenoxatiina, fenazina, fenoxazina, fenotiazina.Examples of C5-20 heterocyclic groups (some of which are C5-20 heteroaryl groups) comprising fused rings include, but are not limited to, C9 heterocyclic groups derived from benzofuran, isobenzofuran, indole, isoindole, purine (e.g. adenine, guanine), benzothiophene, benzimidazole; Quinoline, isoquinoline, benzodiazine, pyridopyridine, quinoxaline heterocyclic groups; carbazole-derived C 13 heterocyclic groups, dibenzothiophene, dibenzofuran; C14 heterocyclic groups derived from acridine, xanthene, phenoxyathine, phenazine, phenoxazine, phenothiazine.
Os grupos C1-7 alquila, C3-20 heterociclia e C5-20arila acima, quer isoladamente, quer como parte de outrosubstituinte, podem ser opcionalmente substituídos com um oumais grupos selecionados dentre eles e os substituintesadicionais relacionados abaixo.The above C1-7 alkyl, C3-20 heterocyclic and C5-20 aryl groups, either alone or as part of other substituents, may be optionally substituted by one or more groups selected from them and the additional substituents listed below.
Halo: -F, -Cl, -Br e -I.Halo: -F, -Cl, -Br and -I.
Hidróxi: -OH.Hydroxy: -OH.
Éter: -OR, em que R é um substituinte éter, porexemplo, um grupo Ci_7 alquila (também chamado de grupo C1-7alcóxi, discutido abaixo) , um grupo C3-20 heterociclila(também chamado de grupo C3-20 heterociclilóxi) ou um grupoC5-20 arila (também chamado de grupo C5-20 arilóxi), depreferência um grupo C1-7 alquila.Ether: -OR, where R is an ether substituent, for example, a C1-7 alkyl group (also called a C1-7 alkoxy group, discussed below), a C3-20 heterocyclyl group (also called a C3-20 heterocyclyloxy group) or a C5-20 aryl group (also called C5-20 aryloxy group), preferably a C1-7 alkyl group.
C1-7 alcóxi: -OR, em que R é um grupo C1-7 alquila.C1-7 alkoxy: -OR, where R is a C1-7 alkyl group.
Exemplos de grupos C1-7 alcóxi incluem, mas não se limitam a,-OCH3 (metóxi), -OCH2CH3 (etóxi) e -OC(CH3)3 (tert-butóxi) .Examples of C1-7 alkoxy groups include, but are not limited to, -OCH3 (methoxy), -OCH2CH3 (ethoxy) and -OC (CH3) 3 (tert-butoxy).
Oxo (ceto, -ona) : =0 Exemplos de compostos e/ougrupos ciclicos com, como substituinte, um grupo oxo (=0)incluem, mas não se limitam a, carbociclicos, comociclopentanona e cicloexanona; heterociclicos, como pirona,pirrolidona, pirazolona, pirazolinona, piperidona,Oxo (keto, -one): = 0 Examples of compounds and / or cyclic groups with, as a substituent, an oxo (= 0) group include, but are not limited to, carbocyclic, comocyclopentanone and cyclohexanone; heterocycles, such as pyrone, pyrrolidone, pyrazolone, pyrazolinone, piperidone,
piperidinadiona, piperazinadiona e imidazolidona; anidridosciclicos, incluindo, mas não limitados a, anidrido maléico eanidrido succínico; carbonatos cíclicos, como carbonato depropileno; imidas, incluindo, mas não limitadas a,succinimida e maleimida; lactonas (ésteres cíclicos, -0-C(=0)- em um anel), incluindo, mas não limitadas a, P~propiolactona, y-butirolactona, ô-valerolactona e s-caprolactona; e lactamos (amidas cíclicas, -NH-C(=0)- em umanel), incluindo, mas não limitados a, p-propiolactamo, y-butirolactamo, ô-valerolactamo e s-caprolactamo.piperidinedione, piperazinedione and imidazolidone; cyclic anhydrides, including, but not limited to, maleic anhydride and succinic anhydride; cyclic carbonates, such as depropylene carbonate; imides, including but not limited to succinimide and maleimide; lactones (cyclic esters, -0-C (= 0) - in one ring) including, but not limited to, P-propiolactone, γ-butyrolactone, β-valerolactone and s-caprolactone; and lactam (cyclic amides, -NH-C (= 0) - in one channel), including, but not limited to, p-propiolactam, γ-butyrolactam, δ-valerolactam and s-caprolactam.
Imino (imina) : =NR, em que R é um substituinteimino, por exemplo, hidrogênio, um grupo C1-7 alquila, umgrupo C3-20 heterociclila ou um grupo C5-20 arila, depreferência hidrogênio ou um grupo C1-7 alquila. Exemplos degrupos éster incluem, mas não se limitam a, =NH, =NMe, =NEte -NPh.Imino (imine): = NR wherein R is a substituentimino, for example hydrogen, a C1-7 alkyl group, a C3-20 heterocyclyl group or a C5-20 aryl group, preferably hydrogen or a C1-7 alkyl group. Examples of ester groups include, but are not limited to, = NH, = NMe, = NEte -NPh.
Formila (carbaldeido, carboxaldeido): -C(=0)H.Formyl (carbaldehyde, carboxaldehyde): -C (= O) H.
Acila (ceto) : -C(=0)R, em que R é um substituinteacila, por exemplo, um grupo C1-7 alquila (também chamado deC1-7 alquilacila ou C1-7 alcanoila) , um grupo C3-20heterociclila (também chamado de C3-20 heterociclilacila) ouum grupo C5-20 arila (também chamado de C5-20 arilacila) , depreferência um grupo C1-7 alquila. Exemplos de grupos acilaincluem, mas não se limitam a, -C(=0)CH3 (acetila),C(=0)CH2CH3 (propionila) , -C (=0) C (CH3) 3 (butirila) e -C(=0)Ph(benzoila, fenona).Ac (keto): -C (= O) R wherein R is a substituenteakyl, for example a C1-7 alkyl group (also called C1-7 alkylacyl or C1-7 alkanoyl), a C3-20heterocyclyl group (also (C3-20 heterocyclylacyl) or a C5-20 aryl group (also called C5-20 arylacyl), preferably a C1-7 alkyl group. Examples of acyl groups include, but are not limited to, -C (= 0) CH 3 (acetyl), C (= 0) CH 2 CH 3 (propionyl), -C (= 0) C (CH 3) 3 (butyryl) and -C ( = 0) Ph (benzoyl, phenone).
Carbóxi (ácido carboxilico): -C00H.Carboxy (carboxylic acid): -C00H.
Éster (carboxilato, éster de ácido carboxilico,oxicarbonila): -C(=0)0R, em que R é um substituinte éster,por exemplo, um grupo C1-7 alquila, um grupo C3_2oheterociclila ou um grupo C5-20 arila, de preferência umgrupo C1-7 alquila. Exemplos de grupos éster incluem, mas nãose limitam a, -C(=0)OCH3, -C (=0) OCH2CH3, -C (=0) OC (CH3) 3 e -C(=0)OPh.Ester (carboxylate, carboxylic acid ester, oxycarbonyl): -C (= O) 0R, where R is an ester substituent, for example a C1-7 alkyl group, a C3-2heterocyclyl group or a C5-20 aryl group. preferably a C1-7 alkyl group. Examples of ester groups include, but are not limited to, -C (= 0) OCH 3, -C (= 0) OCH 2 CH 3, -C (= 0) OC (CH 3) 3 and -C (= 0) OPh.
Acilóxi (éster inverso): -0C(=0)R, em que R é umsubstituinte acilóxi, por exemplo, um grupo C1-7 alquila, umgrupo C3_2o heterociclila ou um grupo C5-20 arila, depreferência um grupo C\-j alquila. Exemplos de grupos acilóxiincluem, mas não se limitam a, -0C(=0)CH3 (acetóxi),Acyloxy (inverse ester): -CO (= O) R, where R is an acyloxy substituent, for example a C1-7 alkyl group, a C3-20 heterocyclyl group or a C5-20 aryl group, preferably a C1-6 alkyl group . Examples of acyloxy groups include, but are not limited to, -0C (= 0) CH3 (acetoxy),
OC (=0) CH2CH3, -OC (=0) C (CH3) 3, -OC (=0) Ph e -OC (=0) CH2Ph.OC (= 0) CH 2 CH 3, -OC (= 0) C (CH 3) 3, -OC (= 0) Ph and -OC (= 0) CH 2 Ph.
Amido (carbamoila, carbamila, aminocarbonila,carboxamida) : -C(=0)NR1R2, em que R1 e R2 sãoindependentemente substituintes amino, conforme definidopara grupos amino. Exemplos de grupos amido incluem, mas nãolimitam a, -C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, -C (=0) N (CH3) 2,C (=0) NHCH2CH3 e -C (=0) N (CH2CH3) 2, assim como grupos amido emque R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados, formam uma estrutura heterociclica como, porexemplo, em piperidinocarbonila, morfolinocarbonila,tiomorfolinocarbonila e piperazinocarbonila.Starch (carbamoyl, carbamyl, aminocarbonyl, carboxamide): -C (= O) NR 1 R 2, wherein R 1 and R 2 are independently amino substituents as defined for amino groups. Examples of starch groups include, but do not limit to, -C (= 0) NH 2, -C (= 0) NHCH 3, -C (= 0) N (CH 3) 2, C (= 0) NHCH 2 CH 3 and -C (= 0 ) N (CH 2 CH 3) 2, as well as starch groups wherein R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic structure such as, for example, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl and piperazinocarbonyl.
Acilamido (acilamino) : -NR1C(=0)R2, em que R1 é umsubstituinte amida, por exemplo, hidrogênio, um grupo C1-7alquila, um grupo C3_20 heterociclila ou um grupo C5-20 arila,de preferência hidrogênio ou um grupo C1-7 alquila, e R2 é umsubstituinte acila, por exemplo, um grupo Ci_7 alquila, umgrupo C3-2o heterociclila ou um grupo C5_2o arila, depreferência hidrogênio ou um grupo C1-7 alquila. Exemplos degrupos acilamida incluem, mas não se limitam a, -NHC(=0)CH3,-NHC (=0) CH2CH3 e -NHC(=0)Ph. R1 e R2 podem formar juntos umaestrutura cíclica, como, por exemplo, um succinimidila,maleimidila e ftalimidila:Acylamido (acylamino): -NR 1 C (= 0) R 2 wherein R 1 is an amide substituent, for example hydrogen, a C 1-7 alkyl group, a C 3-20 heterocyclyl group or a C 5-20 aryl group, preferably hydrogen or a C 1 group -7 alkyl, and R 2 is an acyl substituent, for example a C 1-7 alkyl group, a C 3-20 heterocyclyl group or a C 5-20 aryl group, preferably hydrogen or a C 1-7 alkyl group. Examples of acylamide groups include, but are not limited to, -NHC (= 0) CH 3, -NHC (= 0) CH 2 CH 3 and -NHC (= 0) Ph. R 1 and R 2 may together form a cyclic structure such as succinimidyl, maleimidyl and phthalimidyl:
Succinimidila maleimidila ftalimidilaPhthalimidyl maleimidyl succinimidyl
Acilureído: -N (R1) C (0) NR2C (0) R3, em que R1 e R2 sãoindependentemente substituintes ureído, por exemplo,hidrogênio, um grupo Ci_7 alquila, um grupo C3-20heterociclila ou um grupo C5-20 arila, de preferênciahidrogênio ou um grupo Ci_7 alquila. R3 é um grupo acila,conforme definido para grupos acila. Exemplos de gruposacilureído incluem, mas não se limitam a, -NHCONHC(0)H, -NHCONMeC(0)H, -NHCONEtC(0)H, -NHCONMeC(0)Me, -NHCONEtC(0)Et,-NMeCONHC(0)Et, -NMeCONHC(0)Me, NMeCONHC(0)Et,Acyluride: -N (R 1) C (O) NR 2 C (O) R 3, wherein R 1 and R 2 are independently substituents ureido, for example hydrogen, a C 1-7 alkyl group, a C 3-20 heterocyclyl group or a C 5-20 aryl group. preferably hydrogen or a C1-7 alkyl group. R3 is an acyl group as defined for acyl groups. Examples of acyluride groups include, but are not limited to, -NHCONHC (0) H, -NHCONMeC (0) H, -NHCONEtC (0) H, -NHCONMeC (0) Me, -NHCONEtC (0) Et, -NMeCONHC (0 ) Et, -NMeCONHC (0) Me, NMeCONHC (0) Et,
NMeCONMeC(0)Me, -NmECONEtC(0)Et e NMeCONHC(0)Ph.NMeCONMeC (0) Me, -NmECONEtC (0) Et and NMeCONHC (0) Ph.
Carbamato: -NR1-C (0)-0R2, em que R1 é umsubstituinte amino, conforme definido para grupos amino, eR2 é um grupo éster, conforme definido para grupos éster.Exemplos de grupos carbamato incluem, mas não se limitam a,-NH-C(0)-O-Me, -NMe-C(0)-O-Me, -NH-C(0)-O-Et, -NMe-C(0)-0-t-butila e -NH-C(0)-O-Ph.Carbamate: -NR 1 -C (0) -OR 2, wherein R 1 is an amino substituent as defined for amino groups, and R 2 is an ester group as defined for ester groups. Examples of carbamate groups include, but are not limited to, - NH-C (O) -O-Me, -NMe-C (O) -O-Me, -NH-C (O) -O-Et, -NMe-C (O) -0-t-butyl and - NH-C (O) -O-Ph.
Tioamido (tiocarbamila) : -C(=S)NR1R2, em que R1 eR2 são independentemente substituintes amino, conformedefinidos para grupos amino. Exemplos de grupos amidoincluem, mas não se limitam a, -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3,C(=S)N(CH3)2 e -C (=S)NHCH2CH3.Tetrazolila: um anel aromático de cinco elementoscom quatro átomos de nitrogênio e um átomo de carbono,Thioamido (thiocarbamyl): -C (= S) NR 1 R 2, wherein R 1 and R 2 are independently amino substituents as defined for amino groups. Examples of starch groups include, but are not limited to, -C (= S) NH 2, -C (= S) NHCH 3, C (= S) N (CH 3) 2 and -C (= S) NHCH 2 CH 3. Tetrazolyl: a ring five-membered aromatic compound with four nitrogen atoms and one carbon atom,
Amino: -NR1!*2, em que R1 e R2 são independentementesubstituintes amino, por exemplo, hidrogênio, um grupo C1-7alquila (também chamado de C1-7 alquilamino ou di-Ci-7alquilamino) , um grupo C3-20 heterociclila ou um grupo C5-20arila, de preferência H ou um grupo C1-7 alquila, ou, no casode um grupo amino "cíclico", R1 e R2, tomados juntamente como átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anelheterociclico com 4 a 8 átomos de anel. Exemplos de gruposamino incluem, mas não se limitam a, -NH2, -NHCH3,NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 e -NHPh. Exemplos de gruposamino ciclicos incluem, mas não se limitam a, aziridino,azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino etiomorfolino.Amino: -NR 1! 2, wherein R 1 and R 2 are independently amino substituents, for example hydrogen, a C 1-7 alkylamino (also called C 1-7 alkylamino or di-C 1-7 alkylamino) group, a C 3-20 heterocyclyl group or a C5-20 aryl group, preferably H or a C1-7 alkyl group, or, in the case of a "cyclic" amino group, R1 and R2, taken together as the nitrogen atom to which they are attached, form a 4- to 8-heterocyclic ring. ring atoms. Examples of amino groups include, but are not limited to, -NH 2, -NHCH 3, NHC (CH 3) 2, -N (CH 3) 2, -N (CH 2 CH 3) 2 and -NHPh. Examples of cyclic amino groups include, but are not limited to, aziridino, azetidino, pyrrolidino, piperidino, piperazine, morpholino etiomorpholino.
Imino: =NR, em que R é um substituinte imino, porexemplo, hidrogênio, um grupo C1-7 alquila, um grupo C3-2oheterociclila ou um grupo C5-20 arila, de preferência H ou umgrupo C1-7 alquila.Imino: = NR where R is an imino substituent, for example hydrogen, a C1-7 alkyl group, a C3-2oheterocyclyl group or a C5-20 aryl group, preferably H or a C1-7 alkyl group.
Amidina: -C(=NR)NR2, em que cada R é umsubstituinte amidina, por exemplo, hidrogênio, um grupo C1-7alquila, um grupo C3-20 heterociclila ou um grupo C5_2o arila,de preferência H ou um grupo Ci^7 alquila. Um exemplo de umgrupo amidina é -C(=NH)NH2.Amidine: -C (= NR) NR 2, wherein each R is an amidine substituent, for example hydrogen, a C 1-7 alkyl group, a C 3-20 heterocyclyl group or a C 5-20 aryl group, preferably H or a C 1-7 group alkyl. An example of an amidine group is -C (= NH) NH 2.
Carbazoila (hidrazinocarbonila): -CÍOJ-NN-R1, emque R1 é um substituinte amino, conforme definido paragrupos amino. Exemplos de grupos azino incluem, mas não selimitam a, -C(0)-NN-H, -C(0)-NN-Me, -C(0)-NN-Et, -C(0)-NN-Phe -C(0)-NN-CH2-Ph.Carbazoyl (hydrazinocarbonyl): -C 10 O-NN-R 1, wherein R 1 is an amino substituent as defined for amino groups. Examples of azino groups include, but are not limited to, -C (0) -NN-H, -C (0) -NN-Me, -C (0) -NN-Et, -C (0) -NN-Phe -C (0) -NN-CH 2 -Ph.
Nitro: -N02.Nitro: -N02.
Nitroso: -NO.Nitrous: -NO.
Azido: -N3.Azido: -N3.
Ciano (nitrila, carbonitrila): -CN.Cyano (nitrile, carbonitrile): -CN.
Isociano: -NC.Isocyan: -NC.
Cianato: -0CN.Cyanate: -0CN.
Isocianato: -NC0.Isocyanate: -NC0.
Tiociano (tiocianato): -SCN.Thiocyanate (thiocyanate): -SCN.
Isotiociano (isotiocianato): -NCS.Isothiocyan (isothiocyanate): -NCS.
Sulfidrila (tiol, mercapto): -SH.Sulfhydryl (thiol, mercapto): -SH.
Tioéter (sulfeto): -SR, em que R é um substituintetioéter, por exemplo, um grupo C1-7 alquila (também chamadode grupo C1-7 alquiltio) , um grupo C3-20 heterociclila ou umgrupo C5-20 arila, de preferência um grupo C1-7 alquila.Thioether (sulfide): -SR, where R is a substituentethioether, for example a C1-7 alkyl group (also called a C1-7 alkylthio group), a C3-20 heterocyclyl group or a C5-20 aryl group, preferably a C1-7 alkyl group.
Exemplos de grupos C1-7 alquiltio incluem, mas não se limitama, -SCH3 e -SCH2CH3.Examples of C1-7 alkylthio groups include, but are not limited to, -SCH3 and -SCH2CH3.
Dissulfeto: -SS-R, em que R é um substituintedissulfeto, por exemplo, um grupo C1-7 alquila, um grupo C3-20heterociclila ou um grupo C5_2o arila, de preferência umgrupo Ci_7 alquila (também chamado aqui de dissulfeto de C1-7alquila). Exemplos de grupos dissulfeto de Ci_7 alquilaincluem, mas não se limitam a, -SSCH3 e -SSCH2CH3.Disulfide: -SS-R wherein R is a disulfide substituent, for example a C1-7 alkyl group, a C3-20heterocyclyl group or a C5-20 aryl group, preferably a C1-7 alkyl group (also referred to herein as a C1-7alkyl disulfide ). Examples of C1-7 alkyl disulfide groups include, but are not limited to, -SSCH3 and -SSCH2CH3.
Sulfona (sulfonila) : -S(=0)2R, em que R é umsubstituinte sulfona, por exemplo, um grupo Ci_7 alquila, umgrupo C3-20 heterociclila ou um grupo C5-20 arila, depreferência um grupo C1-7 alquila. Exemplos de grupos sulfonaincluem, mas não se limitam a, -S(=0)2CH3 (metanossulfonila,mesila) , -S(=0)2CF3 (triflila), -S (=0) 2CH2CH3, -S(=0)2C4F9(nonaflila), -S (=0) 2CH2CF3 (tresila), -S(=0)2Ph(fenilsulfonila), 4-metilfenilsulfonila (tosila), 4-bromofenilsulfonila (brosila) e 4-nitrofenila (nosila).Sulfone (sulfonyl): -S (= O) 2R, wherein R is a sulfone substituent, for example a C1-7 alkyl group, a C3-20 heterocyclyl group or a C5-20 aryl group, preferably a C1-7 alkyl group. Examples of sulfonate groups include, but are not limited to, -S (= 0) 2CH3 (methanesulfonyl, mesyl), -S (= 0) 2CF3 (triflyl), -S (= 0) 2CH2CH3, -S (= 0) 2C4F9 (nonaflila), -S (= 0) 2CH 2 CF 3 (tresyl), -S (= 0) 2 Ph (phenylsulfonyl), 4-methylphenylsulfonyl (tosyl), 4-bromophenylsulfonyl (brosyl) and 4-nitrophenyl (nosyl).
Sulfina (sulfinila, sulfóxido): -S(=0)R, em que Ré um substituinte sulfina, por exemplo, um grupo C1-7alquila, um grupo C3_2o heterociclila ou um grupo C5_20 arila,de preferência um grupo Ci_7 alquila. Exemplos de grupossulfina incluem, mas não se limitam a, -S(=0)CH3 eS(=0)CH2CH3.Sulfine (sulfinyl, sulfoxide): -S (= O) R wherein R is a sulfin substituent, for example a C1-7 alkyl group, a C3-20 heterocyclyl group or a C5-20 aryl group, preferably a C1-7 alkyl group. Examples of groupesulfin include, but are not limited to, -S (= 0) CH 3 and S (= 0) CH 2 CH 3.
Sulfonilóxi: -0S(=0)2R, em que é um substituintesulfonilóxi, por exemplo, um grupo Ci_7 alquila, um grupo C3_20 heterociclila ou um grupo C5-20 arila, de preferência umgrupo C1-7 alquila. Exemplos de grupos sulfonilóxi incluem,mas não se limitam a, -OS(=0)2CH3 e -OS (=0) 2CH2CH3.Sulfonyloxy: -SO (= O) 2R, wherein it is a sulfonyloxy substituent, for example a C1-7 alkyl group, a C3-20 heterocyclyl group or a C5-20 aryl group, preferably a C1-7 alkyl group. Examples of sulfonyloxy groups include, but are not limited to, -OS (= 0) 2CH3 and -OS (= 0) 2CH2CH3.
Sulfinilóxi: -0S(=0)R, em que R é um substituintesulfinilóxi, por exemplo, um grupo Ci--j alquila, um grupo C3_20 heterociclila ou um grupo C5-20 arila, de preferência umgrupo C1-7 alquila. Exemplos de grupos sulfinilóxi incluem,mas não se limitam a, -0S(=0)CH3 e -OS (=0) CH2CH3.Sulfinyloxy: -SO (R) where R is a sulfinyloxy substituent, for example a C1-6 alkyl group, a C3-20 heterocyclyl group or a C5-20 aryl group, preferably a C1-7 alkyl group. Examples of sulfinyloxy groups include, but are not limited to, -OS (= 0) CH 3 and -OS (= 0) CH 2 CH 3.
Sulfamino: -NR^ (=0) 20H, em que R1 é umsubstituinte amino, conforme definido para grupos amino.Exemplos de grupos sulfamino incluem, mas não se limitam a,-NHS(=0)20H e -N (CH3) S (=0) 20H.Sulfamino: -NR 4 (= 0) 20H, wherein R 1 is an amino substituent as defined for amino groups. Examples of sulfamino groups include, but are not limited to, -NHS (= 0) 20H and -N (CH 3) S (= 0) 20H.
Sulfinamino: -NR1S(=0)R, em que R1 é umsubstituinte amino, conforme definido para grupos amino, e Ré um substituinte sulfinamino, por exemplo, um grupo C1-7alquila, um grupo C3-20 heterociclila ou um grupo C5-20 arila,de preferência um grupo C1-7 alquila. Exemplos de grupossulfinamino incluem, mas não se limitam a, -NHS(=0)CH3 e -N(CH3)S(=0)C6H5.Sulfinamino: -NR 1 S (= 0) R wherein R 1 is an amino substituent as defined for amino groups, and R 1 is a sulfinamino substituent, for example a C 1-7 alkyl group, a C 3-20 heterocyclyl group or a C 5-20 group aryl, preferably a C1-7 alkyl group. Examples of groupesulfinamino include, but are not limited to, -NHS (= 0) CH 3 and -N (CH 3) S (= 0) C 6 H 5.
Sulfamila: -S(=0)NR1R2, em que R1 e R2 sãoindependentemente substituintes amino, conforme definidopara grupos amino. Exemplos de grupos sulfamila incluem, masnão se limitam a, -S(=0)NH2, -S (=0) NH (CH3) , -S (=0) N (CH3) 2, -S (=0) NH (CH2CH3) , -S (=0) N (CH2CH3) 2 e -S(=0)NHPh.Sulfamyl: -S (= O) NR 1 R 2, wherein R 1 and R 2 are independently amino substituents as defined for amino groups. Examples of sulfamyl groups include, but are not limited to, -S (= 0) NH 2, -S (= 0) NH (CH 3), -S (= 0) N (CH 3) 2, -S (= 0) NH ( CH 2 CH 3), -S (= 0) N (CH 2 CH 3) 2 and -S (= 0) NHPh.
Sulfonamino: -NR1S(=0)2RÍ em que R1 é umsubstituinte amino, conforme definido para grupos amino, e Ré um substituinte sulfonamino, por exemplo, um grupo C1-7alquila, um grupo C3-2o heterociclila ou um grupo C5_2o arila,de preferência um grupo Ci_7 alquila. Exemplos de grupossulfonamino incluem, mas não se limitam a, -NHS(=0)2CH3 e -N(CH3) S(=0) 2C6H5. Uma classe especial de grupos sulfonaminosão aqueles derivados de sultamos - nesses grupos um dentreR1 e R é um grupo C5_2o arila, de preferência fenila, aopasso que o outro dentre R1 e R é um grupo bidentado que seliga ao grupo C5-20 arila, como um grupo bidentado derivadode um grupo C1-7 alquila. Exemplos desses grupos incluem, masnão se limitam a:Sulfonamino: -NR 1 S (= O) 2 R 1 wherein R 1 is an amino substituent as defined for amino groups, and R 1 is a sulfonamino substituent, for example a C 1-7 alkyl group, a C 3-20 heterocyclyl group or a C 5-20 aryl group. preferably a C1-7 alkyl group. Examples of groupesulfonamino include, but are not limited to, -NHS (= 0) 2CH3 and -N (CH3) S (= 0) 2C6H5. A special class of sulphonamino groups are those derived from sultamos - in these groups one of R1 and R is a C5_2 aryl group, preferably phenyl, whereas the other of R1 and R is a bidentate group that selects the C5-20 aryl group as a group. bidentate group derived from a C1-7 alkyl group. Examples of such groups include, but are not limited to:
<formula>formula see original document page 22</formula><formula> formula see original document page 22 </formula>
2,3-diidro-tenzo[d]isotiazol-1,l-dióxido-2-ila<formula>formula see original document page 23</formula>2,3-dihydro-tenzo [d] isothiazol-1,1-dioxide-2-yl <formula> formula see original document page 23 </formula>
1,3-diidro-benzo[c]isotiazol-2,2-dióxido-l-ila1,3-dihydro-benzo [c] isothiazol-2,2-dioxide-1-yl
<formula>formula see original document page 23</formula><formula> formula see original document page 23 </formula>
3,4-diidro-2H-benzo[e] [1,2]tiazina-1,l-dióxido-2-ila3,4-dihydro-2H-benzo [e] [1,2] thiazin-1,1-dioxide-2-yl
Fosf oramidita: -0P (OR1)-NR22, em que R1 e R2 sãosubstituintes fosf oramidita, por exemplo, -H, um grupo Ci_7alquila (opcionalmente substituído) , um grupo C3-20heterociclila ou um grupo C5-20 arila, de preferência -H, umgrupo Ci_7 alquila ou um grupo C5-20 arila. Exemplos de gruposfosf oramidita incluem, mas não se limitam a, -OP (OCH2CH3) -N(CH3)2, -0P (OCH2CH3) -N (i-Pr) 2 e -0P (OCH2CH2CN) -N (i-Pr) 2 .Phosphoramidite: -0P (OR1) -NR22, wherein R1 and R2 are phosphoramidite substituents, for example -H, a C1-7 alkyl group (optionally substituted), a C3-20 heterocyclyl group or a C5-20 aryl group, preferably - H is a C1-7 alkyl group or a C5-20 aryl group. Examples of phosphoramidite groups include, but are not limited to, -OP (OCH2CH3) -N (CH3) 2, -0P (OCH2CH3) -N (i-Pr) 2 and -0P (OCH2CH2CN) -N (i-Pr) 2 .
Fosforamidato: -0P(=0) (OR1)-NR22, em que R1 e R2 sãosubstituintes fosforamidato, por exemplo, -H, um grupo C1-7alquila (opcionalmente substituído) , um grupo C3-2oheterociclila ou um grupo C5-20 arila, de preferência -H, umgrupo C1-7 alquila ou um grupo C5-20 arila. Exemplos de gruposfosforamidato incluem, mas não se. limitam a,OP (=0) (OCH2CH3) -N (CH3) 2, -0P (=0) (OCH2CH3)-N (i-Pr) 2 eOP (=0) (OCH2CH2CN)-N (i-Pr) 2.Phosphoramidate: -0P (= 0) (OR1) -NR22 wherein R1 and R2 are phosphoramidate substituents, for example -H, a C1-7alkyl group (optionally substituted), a C3-2oheterocyclyl group or a C5-20 aryl group preferably -H, a C1-7 alkyl group or a C5-20 aryl group. Examples of phosphoramidate groups include but are not. limit to, OP (= 0) (OCH2CH3) -N (CH3) 2, -0P (= 0) (OCH2CH3) -N (i-Pr) 2 and OP (= 0) (OCH2CH2CN) -N (i-Pr) 2.
Em muitos casos, os próprios substituintes podemser substituídos. Por exemplo, um grupo C1-7 alcóxi pode sersubstituído com, por exemplo, uma C1-7 alquila (tambémchamado de grupo C1-7 alquil-Ci-7 alcóxi) , por exemplo,cicloexilmetóxi, um grupo C3-2o heterociclila (também chamadode grupo C5-20 aril-Ci-7 alcóxi) , por exemplo, ftalimidoetóxi,ou um grupo C5-20 arila (também chamado de grupo C5-20 aril-C1-7 alcóxi), por exemplo, benzilóxi.In many cases the substituents themselves may be substituted. For example, a C1-7 alkoxy group may be substituted with, for example, a C1-7 alkyl (also called a C1-7 alkyl-C1-7 alkoxy group), for example cyclohexylmethoxy, a C3-2o heterocyclyl group (also called C5-20 aryl-C1-7 alkoxy group), for example phthalimidoethoxy, or a C5-20 aryl group (also called C5-20 aryl-C1-7 alkoxy group), for example benzyloxy.
C1-5 Alquileno: 0 termo "Ci_5 alquileno", conformeaqui usado, se refere a uma fração bidentada obtida porremoção de dois átomos de hidrogênio, do mesmo átomo decarbono ou um de cada um de dois diferentes átomos decarbono, de um composto de hidrocarboneto alifático linearcom 1 a 5 átomos de carbono (a menos que especificado deoutra forma), que pode ser saturado, parcialmente insaturadoou completamente insaturado. Assim, o termo "alquileno"inclui as subclasses alcenileno, alcinileno e outrasdiscutidas abaixo.C1-5 Alkylene: The term "C1-5 alkylene" as used herein refers to a bidentate moiety obtained by removal of two hydrogen atoms, the same carbon atom or each of two different carbon atoms of an aliphatic hydrocarbon compound linear with 1 to 5 carbon atoms (unless otherwise specified), which may be saturated, partially unsaturated or completely unsaturated. Thus, the term "alkylene" includes the alkenylene, alkynylene and other subclasses discussed below.
Exemplos de grupos C1-5 alquileno saturadosincluem, mas não se limitam a, - (CH2)n_( em que n é uminteiro de 1 a 5, por exemplo, -CH2- (metileno) , -CH2CH2-(etileno, -CH2CH2CH2- (propileno) e -CH2CH2CH2CH2- (butileno) .Examples of saturated C1-5 alkylene groups include, but are not limited to, - (CH2) n - (where n is an integer from 1 to 5, for example -CH2- (methylene), -CH2CH2- (ethylene, -CH2CH2CH2- (propylene) and -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - (butylene).
Exemplos de grupos C1-5 alquileno parcialmenteinsaturados incluem, mas não se limitam a -CH=CH-(vinileno) , -CH=CH=CH2-, -CH2-CH=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-,CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- e -CH=CH-CH=CH-CH2-.Examples of partially unsaturated C1-5 alkylene groups include, but are not limited to -CH = CH- (vinylene), -CH = CH = CH2-, -CH2-CH = CH2-, -CH = CH-CH2-CH2-, CH = CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH = CH-CH = CH- and -CH = CH-CH = CH-CH 2 -.
Os grupos substituintes acima relacionados podemser substituintes em um grupo alquileno.The above substituent groups may be substituents on an alkylene group.
Inclui Outras FormasIncludes Other Forms
Estão incluídas nas acima as formas iônicas, desal, solvato e protegidas bem conhecidas dessessubstituintes. Por exmeplo, uma referência a ácidocarboxilico (-COOH) também inclui a forma aniônica(carboxilato) (-C00-) , seu sal ou solvato, assim como formasprotegidas convencionais. Da mesma forma, uma referência aum grupo amino inclui a forma protonada (-N+HR1R2), um sal ousolvato do grupo amino, por exemplo, um sal cloridrato,assim como formas protegidas convencionais de um grupoamino. Da mesma forma, uma referência a um grupo hidroxilatambém inclui a forma aniônica (-0") , seu sal ou solvato,assim como formas protegidas convencionais de um grupohidroxila.Included in the above are the well-known ionic, desal, solvate and protected forms thereof. For example, a reference to carboxylic acid (-COOH) also includes the anionic (carboxylate) (-C00-) form, its salt or solvate, as well as conventional protected forms. Similarly, a reference to an amino group includes the protonated form (-N + HR 1 R 2), an amino group solvate salt, for example a hydrochloride salt, as well as conventional protected forms of an amino group. Similarly, a reference to a hydroxyl group also includes the anionic form (-0 "), its salt or solvate, as well as conventional protected forms of a hydroxyl group.
Isômeros, Sais, Solvatos, Formas Protegidas e Pró-fármacosIsomers, Salts, Solvates, Protected Forms and Prodrugs
Certos compostos podem existir em uma ou maisformas geométricas, ópticas, enantioméricas,Certain compounds may exist in one or more geometric, optical, enantiomeric,
diasterioméricas, epiméricas, estereoisoméricas,diastereomeric, epimeric, stereoisomeric,
tautoméricas, conformacionais ou anoméricas particulares,incluindo, mas não limitadas a, formas eis e trans, formas Ee Z, formas c, ter, formas endo e exo, formas R, S e meso,formas D e L, formas dei, formas ( + ) e (-) , formas ceto,enol e enolato, formas sin- e anti-, formas sinclinais eanticlinais, formas a e p, formas axiais e equatoriais,formas de barco, cadeira, torcida, invólucro e meia cadeia,e suas combinações, daqui por diante coletivamente chamadasde "isômeros" (ou "formas isoméricas").particular tautomeric, conformational or anomeric forms, including but not limited to eis and trans forms, E and Z forms, c, ter forms, endo and exo forms, R, S and meso forms, D and L forms, dei forms, ( +) and (-), keto, enol and enolate forms, syn- and anti- forms, eanticlinal synline shapes, aep shapes, axial and equatorial shapes, boat shapes, chair, twisted, shell and half chain, and their combinations, hereinafter collectively referred to as "isomers" (or "isomeric forms").
Deve-se notar que, exceto conforme discutidoabaixo para formar tautoméricas, estão especificamenteexcluídas do termo "isômeros", conforme aqui usado, isômerosestruturais (ou constitucionais) (isto é, isômeros quedifiram nas conexões entre átomos, em vez de apenas pelaposição dos átomos no espaço). Por exemplo, uma referência aum grupo metóxi, -OCH3, não deve ser tomada como umareferência a seu isômero estrutural, um grupo hidroximetila,-CH2OH. Da mesma forma, uma referência a orto-clorofenilanão deve ser tomada como uma referência a seu isômeroestrutural, meta-clorofenila. Entretanto, uma referência auma classe de estruturas pode incluir formas estruturalmenteisoméricas que se encontrem dentro dessa classe (porexemplo, Ci_7 alquila inclui n-propila e isopropila; butilainclui n-, iso-, sec- e tert-butila; metoxifenila incluiorto-, meta- e para-metoxifenila).It should be noted that except as discussed below to form tautomers, specifically excluded from the term "isomers" as used herein are structural (or constitutional) isomers (that is, isomers that have formed at the connections between atoms rather than just by the atom's atomization in space). ). For example, a reference to a methoxy group, -OCH 3, should not be taken as a reference to its structural isomer, a hydroxymethyl group, -CH 2 OH. Similarly, a reference to ortho-chlorophenylan should not be taken as a reference to its structural isomer, meta-chlorophenyl. However, a reference to a class of structures may include structurally isomeric forms within that class (for example, C1-7 alkyl includes n-propyl and isopropyl; butyl includes n-, iso-, sec- and tert-butyl; methoxyphenyl includes ortho-, meta- and para-methoxyphenyl).
A exclusão acima não se refere a formastautoméricas, por exemplo, formas ceto, enol e enolato,como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos:ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/álcoolimino, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol, N-nitro/hidroxiazo e nitro/aci-nitro.The above exclusion does not refer to formastautomeric, for example keto, enol and enolate forms, as for example in the following tautomeric pairs: keto / enol (shown below), imine / enamine, amide / alcoholimino, amidine / amidine, nitrous / oxime, thiocetone / enothiol, N-nitro / hydroxyzo and nitro / aci-nitro.
<formula>formula see original document page 26</formula><formula> formula see original document page 26 </formula>
Deve-se notar que estão especificamente incluídosno termo "isômero" compostos com uma ou mais substituiçõesisotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer formaisotrópica, incluindo 1H, 2H (D) e 3H (T) ; C pode estar emqualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C e 14C; 0 podeestar em qualquer forma isotópica, incluindo 160 e 180; eoutras.It should be noted that specifically included in the term "isomer" are compounds having one or more isotopic substitutions. For example, H may be in any formalisotropic, including 1H, 2H (D) and 3H (T); C may be in any isotopic form, including 12C, 13C and 14C; 0 may be in any isotopic form, including 160 and 180; and others.
A menos que especificado de outra forma, umareferência a um composto particular inclui todas essasformas isoméricas, incluindo (total ou parcialmente) suasmisturas racêmicas e outras. Métodos para a preparação (porexemplo, sintese assimétrica) e separação (por exemplo,cristalização fracionada e meios cromatográficos) dessasformas isoméricas são conhecidos na técnica ou sãoprontamente obtidos por adaptação dos métodos aquiensinados, ou métodos conhecidos, de maneira conhecida.Unless otherwise specified, a reference to a particular compound includes all such isomeric forms, including (wholly or partially) racemic and other mixtures thereof. Methods for the preparation (e.g., asymmetric synthesis) and separation (e.g., fractional crystallization and chromatographic means) of these isomeric forms are known in the art or are readily obtained by adaptation of the hereinafter methods, or known methods, in known manner.
A menos que especificado de outra forma, umareferência a um composto particular também inclui suasformas iônicas, de sal, solvato e protegidas, por exemplo,conforme discutido abaixo.Unless otherwise specified, a reference to a particular compound also includes its protected salt, solvate and ionic forms, for example, as discussed below.
Pode ser conveniente ou desejável preparar,purificar e/ou manipular um sal correspondente do compostoativo, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável.It may be convenient or desirable to prepare, purify and / or manipulate a corresponding salt of the compound, for example a pharmaceutically acceptable salt.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidosem Berge et al., J. Pharm. Sei., 66, 1-19 (1977).Examples of pharmaceutically acceptable salts are discussed in Berge et al., J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977).
Por exemplo, se o composto for aniônico ou tiverum grupo funcional que possa ser aniônico (por exemplo, -COOH pode ser -COO") , então, pode-se formar um sal com umcátion adequado. Exemplos de cátions inorgânicos adequadosincluem, mas não se limitam a, ions de metais alcalinos,como Na+ e K+, cátions alcalino-terrosos, como Ca2+ e Mg2+, eoutros cátions, como Al3+. Exemplos de cátions orgânicosadequados incluem, mas não se limitam a, ion amônio (isto é,NH4+) e ions amônio substituídos (por exmeplo, NH3R+, NH2R2+,NHR3+, NR4+) . Exemplos de alguns ions amônio substituídosadequados são aqueles derivados de etilamina, dietilamina,dicloexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina,etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina,fenilbenzilamina, colina, meglumina e trometamina, assimcomo aminoácidos, como lisina e arginina. Um exemplo de umion amônio quaternário comum é o N(CH3)4+.For example, if the compound is anionic or has a functional group that may be anionic (eg -COOH may be -COO "), then a salt of a suitable cation may be formed. Examples of suitable inorganic cations include, but are not limit alkali metal ions such as Na + and K +, alkaline earth cations such as Ca2 + and Mg2 +, and other cations such as Al3 + Examples of suitable organic cations include, but are not limited to, ammonium ion (ie NH4 +) and Substituted ammonium ions (eg NH3R +, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +) Examples of some suitable substituted ammonium ions are those derived from ethylamine, diethylamine, dicloexylamine, triethylamine, butylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine, benzylamine, phenylamine meglumine and tromethamine, as well as amino acids such as lysine and arginine An example of a common quaternary ammonium umion is N (CH3) 4+.
Se o composto for catiônico ou tiver um grupofuncional que possa ser catiônico (por exemplo, -NH2 podeser -NH3+) , então, pode-se formar um sal com um ânionadequado. Exemplos de ânions inorgânicos adequados incluem,mas não se limitam a, aqueles derivados dos seguintes ácidosinorgânicos: clorídrico, bromidrico, iodidrico, sulfúrico,sulfuroso, nitrico, nitroso, fosfórico e fosforoso. Exemplosde ânions orgânicos adequados incluem, mas não se limitam a,aqueles derivados dos seguintes ácidos orgânicos: acético,propiônico, succinico, glicólico, esteárico, palmitico,lático, málico, pamóico, tartárico, citrico, glucônico,ascórbico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico,aspártico, benzóico, cinâmico, pirúvico, salicilico,sulfanilico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, fenilsulfônico,toluenossulfônico, metanossulfônico, etanossulfônico,If the compound is cationic or has a functional group that may be cationic (for example, -NH2 may be -NH3 +), then a salt with a suitable anion may be formed. Examples of suitable inorganic anions include, but are not limited to, those derived from the following inorganic acids: hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, sulfurous, nitric, nitrous, phosphoric and phosphorous. Examples of suitable organic anions include, but are not limited to, those derived from the following organic acids: acetic, propionic, succinic, glycolic, stearic, palmitic, lactic, malic, pamic, tartaric, citric, gluconic, ascorbic, maleic, hydroxymaleic, phenylacetic , glutamic, aspartic, benzoic, cinnamic, pyruvic, salicylic, sulfanilic, 2-acetoxybenzoic, fumaric, phenylsulfonic, toluenesulfonic, methanesulfonic, ethanesulfonic,
etanodissulfônico, oxálico, pantotênico, isetiônico,valérico, lactobiônico e glucônico. Exemplos de ânionspolimericos adequados incluem, mas não se limitam a, aquelesderivados dos seguintes ácidos polimericos: ácido tânico,carboximetil celulose.ethanedisulfonic, oxalic, pantothenic, isethionic, valeric, lactobionic and gluconic. Examples of suitable polymeric anions include, but are not limited to, those derived from the following polymeric acids: tannic acid, carboxymethyl cellulose.
Pode ser conveniente ou desejável preparar,purificar e/ou manipular um solvato correspondente docomposto ativo. 0 termo "solvato" é aqui usado no sentidoconvencional para se referir a um complexo de soluto (porexemplo, composto ativo, sal de composto ativo) e solvente.Se o solvente for água, o solvato pode ser convenientementechamado de hidrato, por exemplo, um monoidrato, um diidrato,um triidrato e outros.It may be convenient or desirable to prepare, purify and / or manipulate a corresponding solvate of the active compound. The term "solvate" is used herein in a conventional sense to refer to a solute complex (e.g., active compound, active compound salt) and solvent. If the solvent is water, the solvate may conveniently be called hydrate, for example, a hydrate. monohydrate, a dihydrate, a trihydrate and others.
Pode ser conveniente ou desejável preparar,purificar e/ou manipular o composto ativo em uma formaquimicamente protegida. 0 termo "forma quimicamenteprotegida", conforme aqui usado, se refere a um composto emque um ou mais grupos funcionais reativos estejam protegidosde reações quimicas indesejáveis, isto é, estejam na formade um grupo protegido ou protetor (também conhecido comogrupo mascarado ou de mascaramento ou grupo bloqueado ou debloqueio). Com a proteção de um grupo funcional reativo,reações envolvendo outros grupos funcionais reativos nãoprotegidos podem ser realizadas, sem afetar o grupoprotegido; o grupo protetor pode ser removido, normalmenteem uma etapa subseqüente, sem afetar substancialmente orestante da molécula. Veja, por exemplo, Protective Groupsin Organic Synthesis (T. Green e P. Wuts, Wiley, 1999).It may be convenient or desirable to prepare, purify and / or manipulate the active compound in a chemically protected form. The term "chemically protected form" as used herein refers to a compound wherein one or more reactive functional groups are protected from undesirable chemical reactions, that is, they are in the form of a protected or protective group (also known as a masked or masking group or group). locked or unlocked). With the protection of a reactive functional group, reactions involving other unprotected reactive functional groups can be performed without affecting the protected group; The protecting group may be removed, usually at a subsequent stage, without substantially affecting the rest of the molecule. See, for example, Protective Groupsin Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts, Wiley, 1999).
Por exemplo, um grupo hidróxi pode ser protegidocomo um éter (-0R) ou um éster (-OC(=0)R), por exemplo, comoum éter t-butilico, um éter benzilico, benzidrilico(difenilmetilico) ou tritilico (trifenilmetilico) , um étertrimetilsililico ou t-butildimetilsililico, ou um ésteracetilico (-OC(=0)CH3, -OAc).For example, a hydroxy group may be protected as an (-OR) ether or (-OC (= 0) R) ester, for example t-butyl ether, benzyl, benzhydryl (diphenylmethyl) or trityl (triphenylmethyl) ether a triethylsilyl or t-butyldimethylsilyl ether, or a acetyl ester (-OC (= O) CH 3, -OAc).
Por exemplo, um grupo aldeido ou cetona pode serprotegido como um acetal ou cetal, respectivamente, em que ogrupo carbonila (>C=0) é convertido em um diéter (>C(OR)2),por reação com, por exemplo, um álcool primário. 0 grupoaldeído ou cetona é prontamente regenerado por hidróliseusando um grande excesso de água na presença de ácido.For example, an aldehyde or ketone group may be protected as an acetal or ketal, respectively, wherein the carbonyl group (> C = 0) is converted to a diether (> C (OR) 2) by reaction with, for example, a primary alcohol. The aldehyde or ketone group is readily regenerated by hydrolysis using a large excess of water in the presence of acid.
Por exemplo, um grupo amina pode ser protegido,por exemplo, como uma amida ou um uretano, por exemplo, comouma metil amida (-NHCO-CH3) , uma benzilóxi amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz), uma t-butóxi amida (-NHCO-OC (CH3) 3, -NH-Boc) , uma 2-bifenil-2-propóxi amida (-NHCO-OC (CH3) 2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como uma 9-fluorofenilmetóxi amida (-NH-Fmoc),como uma 6-nitroveratrilóxi amida (-NH-Nvoc), como uma 2-trimetilsililetilóxi amida (-NH-Teoc), como uma 222-tricloroetilóxi amida (-NH-Troc), como uma alilóxi amida (-NH-Alloc), como uma 2-(fenilsulfonil) etilóxi amida (-NH-Psec), ou, em casos adequados, como um N-óxido (>N0$).For example, an amino group may be protected, for example, as an amide or urethane, for example as a methyl amide (-NHCO-CH3), a benzyloxy amide (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz), a t -butoxy amide (-NHCO-OC (CH3) 3, -NH-Boc), a 2-biphenyl-2-propoxy amide (-NHCO-OC (CH3) 2C6H4C6H5, -NH-Bpoc) as a 9-fluorophenylmethoxy amide (-NH-Fmoc) as a 6-nitroveratryloxy amide (-NH-Nvoc) as a 2-trimethylsilylethyloxy amide (-NH-Teoc) as a 222-trichloroethyloxy amide (-NH-Troc) as an allyloxy amide (-NH-Alloc) as a 2- (phenylsulfonyl) ethyloxy amide (-NH-Psec) or, as appropriate, as an N-oxide (> NO%).
Por exemplo, um grupo ácido carboxilico pode serprotegido como um éster, por exemplo, como um éster Ci_7alquilico (por exemplo, um éster metilico, um éster t-butilico), um éster Ci_7 haloalquilico (por exemplo, um ésterC1-7 trialoalquilico) , um éster triCi_7 alquilsilil-C1_7alquilico, ou um éster C5-20 aril-Ci-7 alquilico (por exemplo,um éster benzilico, um éster nitrobenzilico), ou como umaamida, por exemplo, como uma metil amida.For example, a carboxylic acid group may be protected as an ester, for example as a C1-7 alkyl ester (for example a methyl ester, a t-butyl ester), a C1-7 haloalkyl ester (for example a C1-7 trialoalkyl ester), a C 1-7 alkylsilyl-C 1-7 alkylalkyl ester, or a C 5-20 aryl-C 1-7 alkyl ester (e.g., a benzyl ester, a nitrobenzyl ester), or as an amide, for example as a methyl amide.
Por exemplo, um grupo tiol pode ser protegido comoum tioéter (-SR), por exemplo, como tioéter benzilico, uméter acetamido metilico (-S-CH2NHC(=0)CH3) .For example, a thiol group may be protected with a thioether (-SR), for example as benzyl thioether, a methyl acetamido ether (-S-CH 2 NHC (= O) CH 3).
Pode ser conveniente ou desejável preparar,purificar e/ou manipular o composto ativo na forma de umpró-fármaco. 0 termo "pró-fármaco", conforme aqui usado, serefere a um composto que, quando metabilizado (por exemplo,in vivo), forneça o composto ativo desejado. Tipicamente, opró-fármaco é inativo, ou menos ativo que o composto ativo,mas pode apresentar propriedades vantajosas de manipulação,administração ou metabólicas.It may be convenient or desirable to prepare, purify and / or manipulate the active compound as a prodrug. The term "prodrug" as used herein refers to a compound which, when metallized (e.g., in vivo), provides the desired active compound. Typically, the prodrug is inactive or less active than the active compound, but may have advantageous manipulation, administration or metabolic properties.
Por exemplo, alguns pró-fármacos são ésteres docomposto ativo (por exemplo, um éster fisiologicamenteaceitável e metabolicamente lábil) . Durante o metabolismo, ogrupo éster (-C(=0)OR) é clivado para fornecer o fármacoativo. Esses ésteres podem ser formados por esterificação,por exemplo, de qualquer um dos grupos ácido carboxilico (-C(=0)OH) no composto de origem, com, quando apropriado,proteção anterior de quaisquer outros grupos reativospresentes no composto de origem, seguido por desproteção,caso requerido. Exemplos desses ésteres metabolicamentelábeis incluem aqueles em que R é Ci_7 alquila (por exemplo,-Me, -Et), Ci-7 aminoalquila (por exemplo, aminoetila, 2-(N,N-dietilamino) etila, 2-(4-morfolino) etila), e acilóxi-Ci_7 alquila (por exemplo, aciloximetila, aciloxietila, porexemplo, pivaloiloximetila, acetoximetila, 1-acetoxietila,1-(1-metóxi-l-metil) etil-carboxniloxietila, 1-(benzoilóxi)etila, isopropóxi-carboniloximetila, 1-isopropóxi-carboniloxietila, cicloexil-carboniloximetila, 1-cicloexil-carboniloxietila, cicloexiloxi-carboniloximetila, 1-cicloexilóxi-carboniloxietila, (4-tetraidropiranilóxi)carboniloximetila, 1- (4-tetraidropiranilóxi)carboniloxietila, (4-tetraidropiranil) carboniloximetila e1-(4-tetraidropiranil) carboniloxietila).Da mesma forma, alguns pró-fármacos são ativadosenzimaticamente para fornecer o composto ativo, ou umcomposto que, com reação química adicional, forneça ocomposto ativo. Por exemplo, o pró-fármaco pode ser umderivado de açúcar ou outro conjugado de glicosideo, ou podeser um derivado de éster de aminoácido.For example, some prodrugs are active compound esters (for example, a physiologically acceptable and metabolically labile ester). During metabolism, the ester group (-C (= 0) OR) is cleaved to provide the drug. Such esters may be formed by esterification, for example, of any of the carboxylic acid (-C (= O) OH) groups in the parent compound, with, where appropriate, prior protection of any other reactive groups present in the parent compound, followed by by unprotection, if required. Examples of such metabolicly stable esters include those wherein R is C1-7 alkyl (e.g., Me, -Et), C1-7 aminoalkyl (e.g. aminoethyl, 2- (N, N-diethylamino) ethyl, 2- (4-morpholino). ) ethyl), and C1-7 acyloxyalkyl (e.g., acyloxymethyl, acyloxyethyl, e.g. pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, 1-acetoxyethyl, 1- (1-methoxy-1-methyl) ethylcarboxylyloxyethyl, 1- (benzoyloxy) ethyl, isopropoxy -carbonyloxymethyl, 1-isopropoxycarbonyloxyethyl, cyclohexylcarbonyloxymethyl, 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, 1-cyclohexyloxycarbonyloxyethyl, (4-tetrahydropyranyl) tetrahydroxy (4-tetrahydroxy) carbonyloxymethyl and 1- (4-tetrahydropyranyl) carbonyloxyethyl). Similarly, some prodrugs are enzymatically activated to provide the active compound, or a compound that, with additional chemical reaction, provides the active compound. For example, the prodrug may be a sugar derivative or other glycoside conjugate, or may be an amino acid ester derivative.
Inibição SeletivaSelective Inhibition
"Inibição seletiva" significa a inibição de umaenzima em maior medida que a inibição de uma ou mais outrasenzimas. Essa seletividade é mensurável por comparação daconcentração de um composto requerida para inibir 50% daatividade (IC50) de uma enzima contra a concentração domesmo composto requerida para inibir 50% da atividade (IC50)da outra enzima (veja abaixo). O resultado é expresso comouma razão. Se a razão for maior que 1, então, o compostotestado exibe alguma seletividade em sua ação inibitoria."Selective inhibition" means inhibition of one enzyme to a greater extent than inhibition of one or more other enzymes. This selectivity is measurable by comparing the concentration of a compound required to inhibit 50% activity (IC50) of one enzyme against the concentration of the same compound required to inhibit 50% activity (IC50) of the other enzyme (see below). The result is expressed as a reason. If the ratio is greater than 1, then the test compound exhibits some selectivity in its inhibitory action.
Os compostos da presente invenção exibem, depreferência, uma seletividade de mais de 3, 10, 20 ou 50contra DNA-PK com relação a PI 3-quinase.The compounds of the present invention preferably exhibit a selectivity of more than 3, 10, 20 or 50 against PK DNA-kinase.
Os compostos da presente invenção exibem, .depreferência, uma seletividade de mais de 5, 10, 50 ou 100contra DNA-PK com relação à ATM.The compounds of the present invention preferably exhibit a selectivity of more than 5, 10, 50 or 100 against ATM-PK.
É preferível que os valores de IC50 usados paraavaliar a seletividade sejam determinados usando-se osmétodos descritos no WO 03/024949, que é aqui incorporadopor referência.It is preferable that the IC 50 values used to assess selectivity are determined using the methods described in WO 03/024949, which is incorporated herein by reference.
Preferências AdicionaisAdditional Preferences
R4É preferível que R4 seja Q-Y-X.R4 It is preferable that R4 is Q-Y-X.
Quando Q é -NH-C(=0)-, X é, de preferência,NRN3RN4. Também é preferível que Y seja um grupo C1-3alquileno opcionalmente substituído, mais preferivelmente umgrupo C1-2 alquileno opcionalmente substituído e, o maispref erivelmente, um grupo Ci_2 alquileno.When Q is -NH-C (= O) -, X is preferably NRN3RN4. It is also preferred that Y is an optionally substituted C1-3 alkylene group, more preferably an optionally substituted C1-2 alkylene group and most preferably a C1-2 alkylene group.
Quando Q é -0-, e X é NRN3RN4, então, Y é, depreferência, um grupo C1-3 alquileno opcionalmentesubstituído, mais preferivelmente um grupo Ci_2 alquilenoopcionalmente substituído e, o mais preferivelmente, umgrupo C1-2 alquileno.When Q is -0-, and X is NRN3RN4, then Y is preferably an optionally substituted C1-3 alkylene group, more preferably an optionally substituted C1-2 alkylene group and most preferably a C1-2 alkylene group.
Em algumas modalidades, RN3 e RN4 são, depreferência, independentemente selecionados de H e Ci_7alquila opcionalmente substituída, mais preferivelmente H eC1-4 alquila opcionalmente substituída e, o maispreferivelmente, H e C1-3 alquila opcionalmente substituída(por exemplo, metila, etila, isopropila).In some embodiments, RN3 and RN4 are preferably independently selected from optionally substituted H and C1-7 alkyl, more preferably optionally substituted H and C1-4 alkyl, and most preferably optionally substituted H and C1-3 alkyl (e.g., methyl, ethyl, isopropyl).
Substituintes opcionais preferidos incluem, masnão se limitam a, hidróxi, metóxi, -NH2, Cs arilaopcionalmente substituída e C5_6 heterociclila.opcionalmentesubstituída.Preferred optional substituents include, but are not limited to, hydroxy, methoxy, -NH 2, optionally substituted aryl and C 5-6 optionally substituted heterocyclyl.
Em outras modalidades, RN3 e RN4 formam, juntamentecom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um anelheterocíclico contendo nitrogênio opcionalmente substituídocom 4 a 8 átomos de anel. De preferência, o anelheterocíclico tem 5 a 7 átomos de anel. Exemplos de grupospreferidos incluem morfolino, piperidinila, piperazinila,homopiperazinila e tetraidropirrolo, com piperazinila sendoparticularmente preferida. Esses grupos podem sersubstituídos, e um grupo particularmente preferido épiperazinila opcionalmente substituída, em que osubstituinte é, de preferência, no átomo de nitrogênio 4.In other embodiments, RN3 and RN4 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring having 4 to 8 ring atoms. Preferably, the heterocyclic ring has 5 to 7 ring atoms. Examples of preferred groups include morpholino, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl and tetrahydropyrrole, with piperazinyl being particularly preferred. Such groups may be substituted, and a particularly preferred optionally substituted epiperazinyl group, wherein the substituent is preferably on the nitrogen atom 4.
Substituintes de N preferidos incluem Ci_4 alquilaopcionalmente substituída, C6 arila e acila opcionalmentesubstituídas (com um grupo Ci_4 alquila como o substituinteacila).Preferred N substituents include optionally substituted C 1-4 alkyl, optionally substituted C 6 aryl and acyl (with a C 1-4 alkyl group as the substituenteacyl).
ZZ
Z é, de preferência, selecionado de S e O, quandoapropriado, e é mais preferivelmente S.Z is preferably selected from S and O when appropriate and is more preferably S.
RN5 e RN6RN5 and RN6
As preferências para RN5 e RN6 podem ser as mesmasque para RN3 e RN4 acima expressas.Preferences for RN5 and RN6 may be the same as for RN3 and RN4 expressed above.
RN1 e RN2RN1 and RN2
Em compostos de fórmula I, quando RN1 e RN2 formam,juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados,um anel heterociclico com 4 a 8 átomos, esse pode fazerparte de um grupo C4_2o heterociclila acima definido (excetopor um minimo de 4 átomos de anel) , que tem de conter pelomenos átomo de anel nitrogênio. É preferível que RN1 e RN2formem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados, um anel heterociclico com 5, 6 ou 7 átomos, maispreferivelmente 6 átomos de anel.In compounds of formula I, when RN1 and RN2 form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a 4- to 8-membered heterocyclic ring may form part of a heterocyclyl group C4-20 defined above (except for a minimum of 4 atoms of ring), which must contain at least nitrogen ring atom. It is preferable that RN1 and RN2 form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a 5-, 6- or 7-atom heterocyclic ring, more preferably 6 ring atoms.
Anéis únicos com um átomo de nitrogênio incluemazetidina, azetidina, pirrolidina (tetraidropirrol),pirrolina (por exemplo, 3-pirrolina, 2,5-diidropirrol), 2H-pirrol ou 3H-pirrol (isopirrol, isoazol), piperidina,diidropiridina, tetraidropiridina e azepina; dois átomos denitrogênio incluem imidazolidina, pirazolidinaSingle rings with one nitrogen atom include azetidine, azetidine, pyrrolidine (tetrahydropyrrol), pyrroline (e.g. 3-pyrroline, 2,5-dihydropyrrol), 2H-pyrrol or 3H-pyrrol (isopyrrol, isoazole), piperidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine and azepine; two denitrogen atoms include imidazolidine, pyrazolidine
(diazolidina), imidazolina, pirazolina (diidropirazol) epiperazina; um nitrogênio e um oxigênio incluemtetraidrooxazol, diidrooxazol, tetraidroisoxazol,(diazolidine), imidazoline, pyrazoline (dihydropyrazole) epiperazine; nitrogen and oxygen include tetrahydrooxazole, dihydrooxazole, tetrahydroisoxazole,
diidroisoxazol, morfolina, tetraidrooxazina, diidrooxazina eoxazina; um nitrogênio e um enxofre incluem tiazolina,tiazolidina e tiomorfolina.dihydroisoxazole, morpholine, tetrahydrooxazine, dihydrooxazine and eoxazine; nitrogen and sulfur include thiazoline, thiazolidine and thiomorpholine.
Anéis preferidos são aqueles contendo umheteroátomo além do nitrogênio e, em particular, osheteroátomos preferidos são oxigênio e enxofre. Assim,grupos preferidos incluem morfolino, tiomorfolino,tiazolinila. Grupos preferidos sem um heteroátomo adicionalincluem pirrolidino.Preferred rings are those containing a heteroatom other than nitrogen, and in particular preferred heteroatoms are oxygen and sulfur. Thus, preferred groups include morpholino, thiomorpholino, thiazolinyl. Preferred groups without an additional heteroatom include pyrrolidine.
Os grupos mais preferidos são morfolino etiomorfolino.Most preferred groups are morpholino etiomorpholino.
Conforme acima mencionado, os próprios gruposheterociclicos podem ser substituídos; uma classe preferidade substituintes é um grupo Ci_7 alquila. Quando o grupoheterociclico é morfolino, o grupo ou grupos substituintessão, de preferência, metila ou etila e, maispreferivelmente, metila. Um único substituinte metila está,mais preferivelmente, na posição 2.As mentioned above, the heterocyclic groups themselves may be substituted; A preferred substituent class is a C1-7 alkyl group. When the heterocyclic group is morpholino, the substituent group (s) is preferably methyl or ethyl and more preferably methyl. A single methyl substituent is more preferably in position 2.
Assim como os grupos de anel único acimarelacionados, anéis com pontes ou reticulações também sãoconsiderados. Exemplos desses tipos de anéis, em que o grupocontém um átomo de nitrogênio e um de oxigênio são:<formula>formula see original document page 36</formula>As well as the above-mentioned single ring groups, bridged rings or crosslinks are also considered. Examples of such ring types where the group contains one nitrogen and one oxygen atom are: <formula> formula see original document page 36 </formula>
Esses são chamados de 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-ila, 6-oxa-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-ila, 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ila e 7-oxa-3-aza-biciclo [4.1.0]hept-3-ila, respectivamente.These are called 8-oxa-3-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl, 6-oxa-3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl, 2-oxa-5- aza-bicyclo [2.2.1] hept-5-yl and 7-oxa-3-aza-bicyclo [4.1.0] hept-3-yl, respectively.
Métodos Genéricos de SínteseGeneric Synthesis Methods
Compostos de fórmula I, em que R4 é Q-Y-X, e Q é -NH-C(=0)- podem ser representados como Fórmula 1:Compounds of formula I, wherein R4 is Q-Y-X, and Q is -NH-C (= 0) - may be represented as Formula 1:
<formula>formula see original document page 36</formula><formula> formula see original document page 36 </formula>
Fórmula 1Formula 1
Esses compostos, em que -Y-X não é C1-7 alquila,podem ser preparados a partir de compostos de fórmula 2:Such compounds, wherein -Y-X is not C1-7 alkyl, may be prepared from compounds of formula 2:
<formula>formula see original document page 36</formula><formula> formula see original document page 36 </formula>
Fórmula 2Formula 2
em que L é um grupo removível, como cloro oubromo, por reação com a amina ou tiol apropriado. Essareação pode ser realizada à temperatura ambiente, ou podeser aquecida, caso necessário.Compostos de fórmula 2 podem ser sintetizados pelareação de um composto de fórmula 3:wherein L is a removable group, such as chlorine or bromine, by reaction with the appropriate amine or thiol. The preparation may be performed at room temperature, or may be heated if necessary. Compounds of formula 2 may be synthesized by combining a compound of formula 3:
<formula>formula see original document page 37</formula><formula> formula see original document page 37 </formula>
Fórmula 3Formula 3
com um composto de fórmula 4:with a compound of formula 4:
<formula>formula see original document page 37</formula><formula> formula see original document page 37 </formula>
A, Fórmula 4A, Formula 4
na presença de uma base orgânica, por exemplo, trietilamina.in the presence of an organic base, for example triethylamine.
Compostos de fórmula 1, em que -Y-X é Ci_7 alquila,podem ser sintetizados pela reação de um composto de fórmulacom um composto de fórmula 4a:Compounds of formula 1, wherein -Y-X is C 1-7 alkyl, may be synthesized by reacting a compound of formula with a compound of formula 4a:
<formula>formula see original document page 37</formula><formula> formula see original document page 37 </formula>
na presença de uma base orgânica, por exemplo, trietilamina.in the presence of an organic base, for example triethylamine.
Os compostos de fórmula 3 podem ser sintetizadospor redução de um composto de fórmula 5:The compounds of formula 3 may be synthesized by reduction of a compound of formula 5:
<formula>formula see original document page 37</formula><formula> formula see original document page 37 </formula>
Fórmula 5Formula 5
usando-se um agente redutor apropriado, por exemplo, zincoem ácido acético.using a suitable reducing agent, for example zinc in acetic acid.
Compostos de fórmula 5 podem ser sintetizados peloacoplamento de Suzuki-Miyaura de compostos de fórmulas 6 e 7:<formula>formula see original document page 38</formula>Compounds of formula 5 may be synthesized by Suzuki-Miyaura coupling of compounds of formulas 6 and 7: <formula> formula see original document page 38 </formula>
Fórmula 6 I' |í' j| Fórmula 7Formula 6 I '| í' j | Formula 7
<formula>formula see original document page 38</formula><formula> formula see original document page 38 </formula>
em que X' é um grupo como bromo ou OTf. As frações deacoplamento podem ser invertidas.where X 'is a group such as bromine or OTf. Coupling fractions may be inverted.
Compostos de fórmula 7 podem ser sintetizados daseguinte maneira.Compounds of formula 7 may be synthesized as follows.
Compostos de fórmula 7a:Compounds of formula 7a:
<formula>formula see original document page 38</formula><formula> formula see original document page 38 </formula>
Fórmula 7aFormula 7a
podem ser sintetizados a partir de compostos de fórmula 8a:may be synthesized from compounds of formula 8a:
<formula>formula see original document page 38</formula><formula> formula see original document page 38 </formula>
Fórmula 8aFormula 8a
por ciclocondensação mediante pirólise com descarboxilação.by cyclocondensation by decarboxylation pyrolysis.
Os compostos de fórmula 8a podem ser sintetizadosa partir de um composto de fórmula 9a:The compounds of formula 8a may be synthesized from a compound of formula 9a:
<formula>formula see original document page 38</formula><formula> formula see original document page 38 </formula>
Fórmula 9aFormula 9a
por reação com a amina apropriada de fórmula HNRN1RN2, em umsolvente apropriado.by reaction with the appropriate amine of formula HNRN1RN2 in an appropriate solvent.
O composto de fórmula 9a pode ser sintetizado apartir de um composto de fórmula 10a:<formula>formula see original document page 39</formula>The compound of formula 9a may be synthesized from a compound of formula 10a: <formula> formula see original document page 39 </formula>
Fórmula 10aFormula 10a
por reação com um derivado ácido de Meldrum de fórmula 11a:by reaction with an acid derivative of Meldrum of formula 11a:
<formula>formula see original document page 39</formula><formula> formula see original document page 39 </formula>
Fórmula HaFormula Ha
<formula>formula see original document page 39</formula><formula> formula see original document page 39 </formula>
em um solvente apropriado.in an appropriate solvent.
Compostos de fórmula 7b:Compounds of formula 7b:
<formula>formula see original document page 39</formula><formula> formula see original document page 39 </formula>
Fórmula 7bFormula 7b
podem ser sintetizados por reação de um composto de fórmula 8b:may be synthesized by reaction of a compound of formula 8b:
<formula>formula see original document page 39</formula><formula> formula see original document page 39 </formula>
Fórmula 8bFormula 8b
com anidrido triflico, em um solvente como DCM, na presençade uma base, como trietilamina.with triflic anhydride in a solvent such as DCM in the presence of a base such as triethylamine.
Compostos de fórmula 8b podem ser sintetizados apartir de um composto de fórmula 9b:Compounds of formula 8b may be synthesized from a compound of formula 9b:
<formula>formula see original document page 39</formula><formula> formula see original document page 39 </formula>
Fórmula 9bFormula 9b
por substituição nucleofilica do cloreto por uma amina defórmula HNR1!*2.by nucleophilic substitution of the chloride for an amine of the formula HNR1 * 2.
O composto de fórmula 9b pode ser sintetizado apartir de um composto de fórmula 10b:<formula>formula see original document page 40</formula>The compound of formula 9b may be synthesized from a compound of formula 10b: <formula> formula see original document page 40 </formula>
por cloração usando-se um agente de cloração, por exemplo,POCI3. O composto de fórmula 10b pode ser sintetizado apartir de um composto de fórmula 11b:by chlorination using a chlorinating agent, for example POCl 3. The compound of formula 10b may be synthesized from a compound of formula 11b:
<formula>formula see original document page 40</formula><formula> formula see original document page 40 </formula>
Fórmula 11bFormula 11b
por reação com malonato de dietila, ou seu equivalente,by reaction with diethyl malonate, or its equivalent,
Compostos de fórmula 7c:Compounds of formula 7c:
<formula>formula see original document page 40</formula><formula> formula see original document page 40 </formula>
Fórmula 7cFormula 7c
Vias para compostos de fórmula 7c são descritas noWO 03/024949 (Via de Síntese 6).Routes for compounds of formula 7c are described in WO 03/024949 (Synthesis Route 6).
Compostos de fórmula I, em que R4 é Q-Y-X, Q é -O-, e X é selecionado de SRrepresentados como Fórmula 13:Compounds of formula I, wherein R4 is Q-Y-X, Q is -O-, and X is selected from SR represented as Formula 13:
<formula>formula see original document page 40</formula><formula> formula see original document page 40 </formula>
ou NRN3RN4 podem seror NRN3RN4 can be
Fórmula 13Formula 13
em que X" representa SRS1 ou NRN3RN4. Esses compostos podemser sintetizados a partir de compostos de fórmula 14:Fórmula 14where X "represents SRS1 or NRN3RN4. Such compounds may be synthesized from compounds of formula 14: Formula 14
<formula>formula see original document page 41</formula><formula> formula see original document page 41 </formula>
em que L é um grupo removível, por exemplo, cloro ou bromo,por reação com a amina ou tiol apropriado. Essa reação podeser realizada à temperatura ambiente ou pode ser aquecida,caso necessário.wherein L is a removable group, for example chlorine or bromine, by reaction with the appropriate amine or thiol. This reaction may be performed at room temperature or may be heated if necessary.
Compostos de fórmula 14 podem ser sintetizados porreação de um composto de fórmula 15:Compounds of formula 14 may be synthesized by reaction of a compound of formula 15:
<formula>formula see original document page 41</formula><formula> formula see original document page 41 </formula>
Fórmula 15Formula 15
com um composto de fórmula 16:with a compound of formula 16:
<formula>formula see original document page 41</formula><formula> formula see original document page 41 </formula>
Fórmula 16Formula 16
em que, se Y for não simétrico, é preferível que L não sejaBr, na presença de, por exemplo, carbonato de potássio.wherein, if Y is non-symmetrical, it is preferable that L is not Br in the presence of, for example, potassium carbonate.
Compostos de fórmula 15 podem ser sintetizados apartir de compostos de fórmula 3 usando um procedimento dediazotização-hidrólise. Esse primeiro converte o grupo aminono sal fluoroborato de diazônio, por exemplo, usando HBF4 enitrito de butila, que é, então, hidrolisado usando, porexemplo, oxido de cobre (I)-nitrato de cobre (II) aquoso.Compounds of formula 15 may be synthesized from compounds of formula 3 using a dediazotization-hydrolysis procedure. This first converts the amino group diazonium fluoroborate salt, for example, using HBF4 butyl enitrite, which is then hydrolyzed using, for example, aqueous copper (I) oxide-copper (II) nitrate oxide.
Compostos de fórmula I, em que Q é -O-, e X é -C (=0)-NRN5RN6, podem ser representados como Fórmula 17Compounds of formula I, wherein Q is -O-, and X is -C (= 0) -NRN5RN6, may be represented as Formula 17
<formula>formula see original document page 42</formula><formula> formula see original document page 42 </formula>
Fórmula 17Formula 17
em que X'" representa NRN5RN6. Esses compostos podem sersintetizados a partir de compostos de fórmula 18:where X '' represents NRN5RN6. Such compounds may be synthesized from compounds of formula 18:
<formula>formula see original document page 42</formula><formula> formula see original document page 42 </formula>
Fórmula 18Formula 18
por reação com a amina apropriada, na presença de HBTU e HOBT.by reaction with the appropriate amine in the presence of HBTU and HOBT.
Compostos de fórmula 18 podem ser preparados apartir de compostos de fórmula 19:Compounds of formula 18 may be prepared from compounds of formula 19:
<formula>formula see original document page 42</formula><formula> formula see original document page 42 </formula>
Fórmula 19Formula 19
por reação com hidróxido de sódio em metanol. Os compostosde fórmula 19 podem ser sintetizados a partir de compostosde fórmula 15 por reação com um composto de fórmula 20:by reaction with sodium hydroxide in methanol. Compounds of formula 19 may be synthesized from compounds of formula 15 by reaction with a compound of formula 20:
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Fórmula 20Formula 20
na presença de, por exemplo, carbonato de potássio,Compostos da presente invenção, em que R4 é H,podem ser preparados pelo acoplamento de um ácido borônicoapropriado a um composto de fórmula 7, de maneira análoga àacima descrita.in the presence of, for example, potassium carbonate. Compounds of the present invention, wherein R 4 is H, may be prepared by coupling a suitable boronic acid to a compound of formula 7 in a manner analogous to that described above.
Uso de Compostos da InvençãoUse of Invention Compounds
A presente invenção apresenta compostos ativos,especificamente 8-aril-2-amin-4-il-quinolin-4-onas,piridopirimidina-4-onas e cromen-4-onas ativas.The present invention provides active compounds, specifically 8-aryl-2-amin-4-yl-quinolin-4-ones, pyridopyrimidine-4-ones and active chromen-4-ones.
0 termo "ativo", conforme aqui usado, se refere acompostos que sejam capazes de inibir a atividade de DNA-PKe inclui, especificamente, tanto compostos com atividadeintrínseca (fármacos), quanto pró-fármacos desses compostos,os próprios pró-fármacos podendo exibir pouca ou nenhumaatividade intrínseca.The term "active" as used herein refers to compounds that are capable of inhibiting DNA-PKe activity specifically includes both intrinsically active compounds (drugs) and prodrugs of these compounds, which prodrugs themselves may exhibit. little or no intrinsic activity.
Um ensaio que pode ser usado para avaliar ainibição de DNA-PK oferecida por um composto particular édescrito nos exemplos abaixo.An assay that can be used to evaluate PK DNA inhibition offered by a particular compound is described in the examples below.
A presente invenção também apresenta um método deinibição de DNA-PK em uma célula, compreendendo o contato dadita célula com uma quantidade eficaz de um composto ativo,de preferência na forma de uma composição farmaceuticamenteaceitável. Esse método pode ser praticado in vitro ou in vivo.The present invention also provides a method of inhibiting PK DNA in a cell comprising contacting said cell with an effective amount of an active compound, preferably in the form of a pharmaceutically acceptable composition. This method can be practiced in vitro or in vivo.
Por exemplo, uma amostra de células (por exemplo,de um tumor) pode ser cultivada in vitro, e um compostoativo posto em contato com as ditas células, juntamente comagentes que tenham um efeito curativo conhecido, e aintensificação do efeito curativo do composto sobre essascélulas observado.For example, a sample of cells (e.g., from a tumor) may be cultured in vitro, and a compound brought into contact with said cells, together with compounds having a known healing effect, and enhancing the healing effect of the compound on these cells. observed.
A presente invenção também apresenta compostosativos que inibem a atividade de DNA-PK, assim como métodosde inibição da atividade de DNA-PK, compreendendo o contatode uma célula com uma quantidade eficaz de um compostoativo, in vitro ou in vivo.The present invention also provides compounds that inhibit DNA-PK activity, as well as methods for inhibiting DNA-PK activity, comprising contacting a cell with an effective amount of a compound in vitro or in vivo.
Compostos ativos também podem ser usados comoaditivos de cultura celular para inibir DNA-PK, por exemplo,para sensibilizar células a agentes quimioterápicosconhecidos ou a tratamentos com radiação ionizante in vitro.Active compounds may also be used as cell culture additives to inhibit PK DNA, for example to sensitize cells to known chemotherapeutic agents or to in vitro ionizing radiation treatments.
Compostos ativos também podem ser usados comoparte de um ensaio in vitro, por exemplo, para determinar seum hospedeiro candidato provavelmente se beneficiará dotratamento com o composto em questão.Active compounds may also be used as part of an in vitro assay, for example, to determine if a candidate host is likely to benefit from treatment with the compound in question.
A invenção também apresenta compostos ativos parauso em um método de tratamento do corpo humano ou animal.The invention also features active compounds for use in a method of treating the human or animal body.
Esse método pode compreender a administração a esse sujeitode uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostoativo, de preferência na forma de uma composiçãofarmacêutica.Such a method may comprise administering thereto a therapeutically effective amount of a compound, preferably in the form of a pharmaceutical composition.
0 termo "tratamento", conforme aqui usado nocontexto do tratamento de um estado, se refere genericamenteao tratamento ou terapia, de um ser humano ou animal (porexemplo, em aplicações veterinárias) , em que algum efeitoterapêutico desejado seja conseguido, por exemplo, ainibição do progresso do estado, e inclui uma redução nataxa de progresso, uma parada na taxa de progresso, melhorado estado e cura do estado. O tratamento como uma medidaprofilática (isto é, profilaxia) também está incluído.The term "treatment" as used herein in the context of treating a condition generally refers to the treatment or therapy of a human or animal (for example, in veterinary applications), where some desired therapeutic effect is achieved, for example, inhibition of state progress, and includes a reduced rate of progress, a stop at the rate of progress, improved state, and healing of the state. Treatment as a prophylactic measure (ie prophylaxis) is also included.
0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz",conforme aqui usado, se refere à quantidade de um compostoativo, ou material, composição ou forma de dosagemcompreendendo um composto ativo, que é eficaz para produziralgum efeito terapêutico desejado, proporcional a uma razãode beneficio/risco razoável.The term "therapeutically effective amount" as used herein refers to the amount of a compound, or material, composition or dosage form comprising an active compound, which is effective to produce a desired therapeutic effect, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.
0 termo "adjunto", conforme aqui usado, se refereao uso de compostos ativos juntamente com meios terapêuticosconhecidos. Esses meios incluem regimes citotóxicos defármacos e/ou radiação ionizante conforme usado notratamento de diferentes tipos de câncer. Exemplos deagentes anticâncer adjuntos que poderiam ser combinados comcompostos da invenção incluem, mas não se limitam a, osseguintes: agentes de alquilação: mostardas nitrogenadas,mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan,clorambucil; nitrosouréias: carmustina (BCNU), lomustina(CCNU), semustina (metil-CCNU), etilenimina/metilmelamina,trietilenomelamina (TEM), trietileno tiofosforamida(tiotepa), hexametilmelamina (HMM, altretamina); alquilsulfonatos; busulfan; triazinas, dacarbazina (DTIC);antimetabólitos; análogos de ácido fólico, metotrexato,trimetrexato, análogos de pirimidina, 5-fluorouracila,fluorodesoxiuridina, gemcitabina, citosina arabinosida(AraC, citarabina), 5-azacitidina, 2,2'-difluorodesoxicitidina; análogos de purina; 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, azatioprina, 2'-desoxicoformicina (pentostatina, eritroidroxinoniladenina(EHNA), fosfato de fludarabina, 2-clorodesoxiadenosina(cladribina, 2-CdA); inibidores da topoisomerase I;camptotecina, topotecan, irinotecan, rubitecan; produtosnaturais; fármacos antimitóticos, paclitaxel, alcalóides devinca, vinblastina (VLB), vincristina, vinorelbina,Taxotere™ (docetaxel), estramustina, fosfato deestramustina; epipodofilotoxinas, etoposida, teniposida;The term "adjunct" as used herein refers to the use of active compounds together with known therapeutic means. These include cytotoxic drug regimens and / or ionizing radiation as used to treat different types of cancer. Examples of adjunct anticancer agents that could be combined with compounds of the invention include, but are not limited to, the following: alkylating agents: nitrogenous mustards, mechlorethamine, cyclophosphamide, ifosfamide, melfalan, chlorambucil; nitrosoureas: carmustine (BCNU), lomustine (CCNU), semustine (methyl-CCNU), ethylenimine / methylmelamine, triethylenomelamine (TEM), triethylene thiophosphoramide (thiotepa), hexamethylmelamine (HMM, altretamine); alkylsulfonates; busulfan; triazines, dacarbazine (DTIC) antimetabolites; folic acid analogs, methotrexate, trimetrexate, pyrimidine analogs, 5-fluorouracil, fluorodeoxyuridine, gemcitabine, cytosine arabinoside (AraC, cytarabine), 5-azacytidine, 2,2'-difluorodeoxycytidine; purine analogs; 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, azathioprine, 2'-deoxycoformycin (pentostatin, erythroxynonyladenine (EHNA), fludarabine phosphate, 2-chlorodeoxyadenosine (cladribine, 2-CdA); topoisomerase I; camotanecin; natural products; antimitotic drugs, paclitaxel, devinca alkaloids, vinblastine (VLB), vincristine, vinorelbine, Taxotere ™ (docetaxel), estramustine, deestramustine phosphate; epipodophyllotoxins, etoposide, teniposide;
antibióticos: actinomicina D, daunomicina (rubidomicina),doxorubicina (adriamicina), mitoxantrona, idarubicina,bleomicinas, plicamicina (mitramicina), mitomicina C,dactinomicina; enzimas: L-asparaginase, RNAse A;antibiotics: actinomycin D, daunomycin (rubidomycin), doxorubicin (adriamycin), mitoxantrone, idarubicin, bleomycines, plicamycin (mitramycin), mitomycin C, dactinomycin; enzymes: L-asparaginase, RNAse A;
modificadores de resposta biológica; interferon-alfa, IL-2,G-CSF, GM-CSF; agentes de diferenciação: derivados de ácidoretinóico; radiossensibilizadores; metronidazol,misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol,nimorazol, RSU 1069, E09, RB 6145, SR4233, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina, 5-iododesoxiuridina, bromodesoxiciti-dina; complexos de coordenação de platina: cisplatina,carboplatina; antracenodiona; mitoxantrona, uréiasubstituída com AQ4N, hidroxiuréia; derivados demetilidrazina, N-metilidrazina (MIH), procarbazina;biological response modifiers; interferon-alpha, IL-2, G-CSF, GM-CSF; Differentiating agents: Acidetinhoic acid derivatives; radiosensitizers; metronidazole, misonidazole, desmethylmisonidazole, pimonidazole, etanidazole, nimorazole, MSW 1069, E09, RB 6145, SR4233, nicotinamide, 5-bromodeoxyuridine, 5-iododeoxyuridine, bromodeoxycydidine; platinum coordination complexes: cisplatin, carboplatin; anthracenedione; mitoxantrone, urea substituted with AQ4N, hydroxyurea; demethylhydrazine derivatives, N-methylhydrazine (MIH), procarbazine;
supressor adrenocortical, mitotano (o.p'-DDD), aminoglute-timida/ citocinas; interferon (a, p, y), interleucina;adrenocortical suppressor, mitotane (o.p'-DDD), aminoglute thymide / cytokines; interferon (a, p, y), interleukin;
hormônios e antagonistas; adrenocorticosteróides/antagonistas, prednisona e equivalentes, dexametasona,aminoglutetimida; progestinas, caproato de hidroxiprogeste-rona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol;hormones and antagonists; adrenocorticosteroids / antagonists, prednisone and equivalents, dexamethasone, aminoglutethimide; progestins, hydroxyprogesterone caproate, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate;
estrogênios, dietilestilbestrol, etinil estradiol/equivalentes; antiestrogênio, tamoxifen; androgênios,propionato de testosterona, fluoximesterona/equivalentes;antiandrogênios, flutamida, análogos do hormônio liberadorde gonadotropina, leuprolida; antiandrogênios nãoesteróides, flutamida; inibidores de EGFR, inibidores deVEGF; inibidores de proteassomo.estrogens, diethylstilbestrol, ethinyl estradiol / equivalents; antiestrogen, tamoxifen; androgens, testosterone propionate, fluoxymesterone / equivalents, antiandrogens, flutamide, gonadotropin releasing hormone analogs, leuprolide; non-steroidal antiandrogens, flutamide; EGFR inhibitors, VEGF inhibitors; proteasome inhibitors.
CâncerCancer
A presente invenção apresenta compostos ativos quesão agentes anticâncer ou adjuntos para o tratamento decâncer. Aqueles versados na técnica são prontamente capazesde determinar se um composto candidato trata ou não umestado canceroso para qualquer tipo de célula particular,isoladamente ou em combinação.The present invention provides active compounds which are anticancer agents or adjuncts for cancer treatment. Those skilled in the art are readily able to determine whether or not a candidate compound treats a cancerous state for any particular cell type, alone or in combination.
Exemplos de cânceres incluem, mas não se limitama, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células pequenas,câncer gastrointestinal, câncer de intestino, câncer decólon, carcinoma de mama, carcinoma ovariano, câncer depróstata, câncer testicular, câncer de figado, câncer derim, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer decérebro, sarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Kaposi, melanomae leucemias.Examples of cancers include, but are not limited to, lung cancer, small cell lung cancer, gastrointestinal cancer, intestinal cancer, colon cancer, breast carcinoma, ovarian carcinoma, prostate cancer, testicular cancer, liver cancer, derim cancer , bladder cancer, pancreatic cancer, brain cancer, sarcoma, osteosarcoma, Kaposi's sarcoma, melanomae leukemias.
Qualquer tipo de célula pode ser tratado,incluindo, mas não limitados a, de pulmão, gastrointestinal(incluindo, por exemplo, intestino, cólon), mama (mamário) ,ovariano, próstata, figado (hepático), rim (renal), bexiga,pâncreas, cérebro e pele.Any type of cell can be treated including, but not limited to, lung, gastrointestinal (including, for example, intestine, colon), breast (ovarian), ovarian, prostate, liver (liver), kidney (kidney), bladder , pancreas, brain and skin.
O tratamento anticâncer acima definido pode seraplicado como a única terapia ou pode envolver, além docomposto da invenção, cirurgia ou radioterapia ouquimioterapia convencional. Essa quimioterapia pode incluiruma ou mais das seguintes categorias de agentesantitumorais:The above-defined anticancer treatment may be applied as the sole therapy or may involve, in addition to the compound of the invention, surgery or radiotherapy or conventional chemotherapy. Such chemotherapy may include one or more of the following categories of antitumor agents:
(i) outros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e suas combinações, conforme usados emoncologia médica, como agentes de alquilação (por exemplo,cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida,mostarda nitrogenada, melfalan, clorambucil, busulfan,temozolamida e nitrosouréias); antimetabólitos (por exemplo,gemcitabina e antifolatos, como fluoropirimidinas, como 5fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosinaarabinosida e hidroxiuréia); antibióticos antitumorais (porexemplo, antraciclinas, como adriamicina, bleomicina,doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina,mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentesantimitóticos (por exemplo, alcalóides de vinca, comovincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina, etaxóides, como taxol e taxotere e inibidores depoloquinase); e inibidores de topoisomerase (por exemplo,epipodofilotoxinas, como etoposida e teniposida, amsacrina,topotecan e camptotecina);(i) other antiproliferative / antineoplastic drugs and combinations thereof, as used in medical oncology, as alkylating agents (e.g. cisplatin, oxaliplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melfalan, chlorambucil, busulfan, temozolamide and nitrosoureas); antimetabolites (for example gemcitabine and antifolates such as fluoropyrimidines such as 5fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside and hydroxyurea); antitumor antibiotics (for example, anthracyclines such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mitramycin); antimitotic agents (for example vinca alkaloids, comovyncristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine, ethoxides such as taxol and taxotere, and depolokinase inhibitors); and topoisomerase inhibitors (for example epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan and camptothecin);
(ii) agentes citostáticos, como antiestrogênios(por exemplo, tamoxifen, fulvestrant, toermifeno,raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrogênios (porexemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato deciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (porexemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina),progestogênios (por exemplo, acetato de megestrol),inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol,vorazol e exemestano) e inibidores de 5*-redutase, comofinasterida;(ii) cytostatic agents such as antiestrogens (eg tamoxifen, fulvestrant, toermifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyphene), antiandrogens (eg bicalutamide, flutamide, nilutamide and deciproterone acetate), LHRHRHRHRH agon antagonists or , leuprorelin and buserelin), progestogens (e.g. megestrol acetate), aromatase inhibitors (e.g. anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane) and 5 * -reductase inhibitors, comofinasteride;
(iii) agentes antiinvasão (por exemplo, inibidoresda familia da c-Src quinase, como 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-l-il) etóxi]-5-tetraidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Pedido dePatente Internacional WO 01/94341) e N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil) piperazin-l-il]-2-metilpirimidin-4-ilamio} tiazol-5-carboxamida (dasatinib,BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), einibidores de metaloproteinase, como marimastat, inibidoresda função receptores do ativador de uroquinase plasminogênioou anticorpos para heparanase);(iii) anti-invasion agents (e.g. c-Src kinase family inhibitors such as 4- (6-chloro-2,3-methylenedioxyanilino) -7- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy] -5 -tetrahydropyran-4-yloxyquinazoline (AZD0530; International Patent Application WO 01/94341) and N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2- {6- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] - 2-methylpyrimidin-4-ylammonium} thiazol-5-carboxamide (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), metalloproteinase inhibitors such as marimastat, urokinase activator receptor function inhibitors plasminogen or antibodies to heparanase);
(iv) inibidores da função de fator de crescimento,por exemplo, esses inibidores incluem anticorpos para ofator de crescimento e anticorpos para o receptor do fatorde crescimento (por exemplo, o anticorpo anti erbB2trastuzumab [HerceptinT], o anticorpo anti-EGFR panitumumab,o anticorpo anti erbBl cetuximab [Erbitux, C225] e quaisqueranticorpos para fator de crescimento ou para receptor defator de crescimento apresentados por Stern et al. Criticaireviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp. 11-29);esses inibidores também incluem inibidores de tirosinaquinase, por exemplo, inibidores da familia do fator decrescimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosinaquinase da familia EGFR, como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi) quinazolin-4-amina (gefitinib,ZD1839) , N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazollin-4-amina (erlotinib, OSI 774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropóxi) quinazolin-4-amina (Cl1033), inibidores da tirosina quinase erbB2, como lapatinib,inibidores da familia do fator de crescimento dehepatócitos, inibidores da familia do fator de crescimentoderivado de plaquetas, como imatinib, inibidores deserina/treonina quinases (por exemplo, inibidores dasinalização Ras/Raf, como inibidores da farnesiltransferase, por exemplo, sorafenib (BAY 43-9006)),inibidores da sinalização celular através de MEK e/ou AKTquinases, inibidores da familia do fator de crescimento dehepatócitos, inibidores do c-kit, inibidores de abi quinase,inibidores do receptor de IGF (fator de crescimento do tipoinsulina) quinase; inibidores de aurora quinase (porexemplo, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235,MP529, VX-528 e ZX39459) e inibidores de quinase dependentesde ciclina, como inibidores de CDK2 e/ou CDK4;(iv) growth factor function inhibitors, for example, such inhibitors include growth factor antibodies and growth factor receptor antibodies (for example, anti erbB2trastuzumab antibody [HerceptinT], panitumumab anti-EGFR antibody, anti erbBl cetuximab antibody [Erbitux, C225] and any growth factor receptor or growth defector receptor antibodies presented by Stern et al., Critical reviews in oncology / haematology, 2005, Vol. 54, pp. 11-29); tyrosine kinase inhibitors, for example epidermal growth factor family inhibitors (for example, EGFR family tyrosine kinase inhibitors, such as N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazolin -4-amine (gefitinib, ZD1839), N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazollin-4-amine (erlotinib, OSI 774) and 6-acrylamido-N- (3-chloro -4-fluorophenyl) -7- (3-morpholinopropoxy) quinine zolin-4-amine (Cl1033), erbB2 tyrosine kinase inhibitors such as lapatinib, hepatocyte growth factor family inhibitors, platelet-derived growth factor family inhibitors such as imatinib, deserine / threonine kinase inhibitors (eg inhibitors Ras / Raf signaling, such as farnesyltransferase inhibitors, eg sorafenib (BAY 43-9006)), inhibitors of cell signaling via MEK and / or AKTkinases, hepatocyte growth factor family inhibitors, c-kit inhibitors, abi kinase, IGF (insulin-like growth factor) receptor kinase inhibitors; aurora kinase inhibitors (e.g., AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 and ZX39459) and cyclin dependent kinase inhibitors such as CDK2 and / or CDK4 inhibitors;
(v) agentes antiangiogênicos, como aqueles queinibem os efeitos do fator de crescimento endotelialvascular (por exemplo, o anticorpo anti-fator de crescimentode células endoteliais vasculares bevacizumab (Avastin T) einibidores de tirosina quinase de receptor de VEGF como4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4 -ilmetóxi) quinazolina (ZD6474; Exemplo 2 do WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l -ilpropóxi) quinazolina (AZD2171; Exemplo 240 no WO00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) e SU11248(sunitinib; WO 01/60814), compostos como os apresentados nosPedidos de Patentes Internacionais WO 97/22596, WO 97/30035,WO 97/32856 e WO 98/13354, e compostos que atuem por outrosmecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função deintegrina avb3 e angiostatina));(v) antiangiogenic agents, such as those that inhibit the effects of endothelial vascular growth factor (eg, the anti-growth factor antibody of vascular endothelial cell bevacizumab (Avastin T) and VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors such as 4- (4-bromine). 2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) quinazoline (ZD6474; Example 2 of WO 01/32651), 4- (4-fluoro-2-methylindol-5-yloxy) -6 -methoxy-7- (3-pyrrolidin-1-ylpropoxy) quinazoline (AZD2171; Example 240 in WO00 / 47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) and SU11248 (sunitinib; WO 01/60814), compounds as shown International Patent Applications WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 and WO 98/13354, and compounds acting by other mechanisms (e.g., linomide, inhibitors of avb3 deintegrin function and angiostatin));
(vi) agentes de lesão vascular, comoCombretastatina A4 e compostos apresentados nos Pedidos dePatentes Internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;(vi) vascular injury agents such as Combretastatin A4 and compounds disclosed in International Patent Applications WO 99/02166, WO 00/40529, WO00 / 41669, WO 01/92224, WO 02/04434 and WO 02/08213;
(vii) terapias anti-sentido, por exmeplo, aquelasdirigidas aos alvos relacionados acima, como ISI 2503, umanti-ras anti-sentido;(vii) antisense therapies, for example, those directed to the above-listed targets, such as ISI 2503, antisense antisera;
(viii) abordagens de terapia genética, incluindo,por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes,como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante, abordagensde GDEPT (terapia de pró-fármaco de enzima direcionado agene), como aquelas que usam citosina desaminase, timidinaquinase ou uma enzima nitrorredutase bacteriana, eabordagens para aumentar a tolerância do paciente aquimioterapia ou radioterapia, como terapia genética pararesistência a múltiplos fármacos; e(viii) gene therapy approaches, including, for example, approaches to replace aberrant genes, such as aberrant p53 or aberrant BRCA1 or BRCA2, agene directed enzyme prodrug therapy (GDEPT) approaches, such as those using cytosine deaminase, thymidine kinase or a bacterial nitroreductase enzyme, and approaches to increase the patient's tolerance to chemotherapy or radiotherapy, such as multi-drug gene therapy; and
(ix) abordagens de imunoterapia, incluindo, porexemplo, abordagens ex vivo e in vivo para aumentar aimunogenicidade de células tumorais de pacientes, comotransfecção com citocinas, como interleucina 2, interleucina4 ou fator estimulador de colônias de macrófagos, abordagenspara diminuir a energia de células T, abordagens usandocélulas imunes transfectadas, como células dendríticastransfectadas com citocina, abordagens usando linhagens decélulas tumorais transfectadas com citocina e abordagensusando anticorpos antiidiotipicos.(ix) immunotherapy approaches, including, for example, ex vivo and in vivo approaches to increase tumor cell immunogenicity, such as cytokine transfection such as interleukin 2, interleukin4 or macrophage colony stimulating factor, approaches to decrease T cell energy , approaches using transfected immune cells such as cytokine-transfected dendritic cells, approaches using cytokine-transfected tumor cell lines and approaches using anti-idiotypic antibodies.
AdministraçãoAdministration
0 composto ativo ou composição farmacêuticacompreendendo o composto ativo pode ser administrado a umsujeito por qualquer via de administração conveniente, quersistêmica, quer periférica, ou em qualquer sitio de açãodesejado, incluindo, mas não limitados a, oral (por exemplo,por ingestão), tópica (incluindo, por exemplo, transdérmica,intranasal, ocular, bucal e sublingual), pulmonar (porexemplo, por terapia de inalação ou insuflação usando, porexemplo, um aerossol, por exemplo, através da boca ounariz), retal, vaginal, parenteral, por exemplo, porinjeção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular,intravenosa, intra-arterial, intracardiaca, intratecal,intra-espinhal, intracapsular, subcapsular, intra-orbital,intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, subaracnóide e intra-esternal; por implante de umdepósito, por exemplo, subcutâneo ou intramuscular.The active compound or pharmaceutical composition comprising the active compound may be administered to a subject by any convenient administration route, whether peripheral or at any desired site of action, including, but not limited to, oral (e.g., by ingestion), topical. (including, for example, transdermal, intranasal, ocular, buccal and sublingual), pulmonary (eg by inhalation or insufflation therapy using, for example, an aerosol, eg through the mouth or nose), rectal, vaginal, parenteral, for example, by injection, including subcutaneous, intradermal, intramuscular, intravenous, intraarterial, intracardiac, intrathecal, intraspinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratracheal, subcuticular, intraarternal, subarachnoid and intrasternal; by implantation of a deposit, for example, subcutaneous or intramuscular.
0 sujeito pode ser um eucarioto, um animal, umanimal vertebrado, um mamífero, um roedor (por exemplo, umacobaia, um hamster, um rato, um camundongo), murideo (porexemplo, um camundongo), canino (por exemplo, um cão),felino (por exemplo, um gato), eqüino (por exemplo, umcavalo), um primata, simio (por exemplo, um macaco ou mono),um macaco (por exemplo, sagüi, babuino), um mono (porexemplo, gorila, chimpanzé, orangotango, gibão) ou um serhumano.The subject may be a eukaryote, an animal, a vertebrate animal, a mammal, a rodent (e.g., a guinea pig, a hamster, a rat, a mouse), a murine (e.g., a mouse), a canine (e.g., a dog). , feline (eg, a cat), equine (eg, a horse), a primate, simian (eg, a monkey or mono), a monkey (eg, a marmoset, baboon), a mono (eg, a gorilla, chimpanzee, orangutan, doublet) or a human.
FormulaçõesFormulations
Embora seja possível para o composto ativo seradministrado isoladamente, é preferível apresentá-lo comouma composição farmacêutica (por exemplo, formulação)compreendendo pelo menos um composto ativo, conforme acimadefinido, juntamente com um ou mais veículos, adjuvantes,excipientes, diluentes, cargas, tampões, estabilizadores,preservativos, lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis ououtros materiais bem conhecidos por aqueles versados natécnica e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos ouprofiláticos.While it is possible for the active compound to be administered alone, it is preferable to present it as a pharmaceutical composition (e.g. formulation) comprising at least one active compound as defined above together with one or more carriers, adjuvants, excipients, diluents, fillers, buffers. pharmaceutically acceptable stabilizers, preservatives, lubricants or other materials well known to those skilled in the art and, optionally, other therapeutic or prophylactic agents.
Assim, a presente invenção também apresentacomposições farmacêuticas, conforme acima definidas, emétodos de preparação de uma composição farmacêuticacompreendendo a misturação de pelo menos um composto ativo,conforme acima definido, juntamente com um ou mais veículos,excipientes, tampões, adjuvantes, estabilizadores ou outrosmateriais farmaceuticamente aceitáveis, conforme aquidescrito.Thus, the present invention also has pharmaceutical compositions as defined above and methods for preparing a pharmaceutical composition comprising mixing at least one active compound as defined above together with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients, buffers, adjuvants, stabilizers or other materials. acceptable as described.
0 termo "farmaceuticamente aceitável", conformeaqui usado, se refere a compostos, materiais, composiçõese/ou formas de dosagem que sejam, dentro do âmbito de umjulgamento médico seguro, adequados para uso em contato comtecidos de um sujeito (por exemplo, ser humano) semtoxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outroproblema ou complicação, proporcional a uma razão debeneficio/risco razoável. Cada veículo, excipiente e outrostambém têm de ser "aceitável" no sentido de ser compatívelcom os outros ingredientes da formulação.The term "pharmaceutically acceptable" as used herein refers to compounds, materials, compositions and / or dosage forms which are, within the scope of safe medical judgment, suitable for use with a subject's (e.g. human) tissues. excessive toxicity, irritation, allergic response or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Each carrier, excipient and the like must also be "acceptable" in order to be compatible with the other ingredients of the formulation.
Veículos, excipientes e outros adequados podem serencontrados em textos farmacêuticos padronizados, porexemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edição,Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990.Suitable vehicles, excipients and the like can be found in standard pharmaceutical texts, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990.
As formulações podem ser convenientementeapresentadas em forma de dosagem unitária e podem serpreparadas por métodos bem conhecidos na técnica defarmácia. Esses métodos incluem a etapa de colocação emassociação o composto ativo com o veículo que constitui ümou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulaçõessão preparadas por colocação em associação uniforme e íntimao composto ativo com veículos líquidos ou veículos sólidosfinamente divididos ou ambos e, então, caso necessário,modelagem do produto.The formulations may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by methods well known in the art of pharmacy. These methods include the step of placing and associating the active compound with the vehicle which constitutes one or more accessory ingredients. In general, formulations are prepared by uniformly and intimately associating the active compound with liquid carriers or finely divided solid carriers or both and then, if necessary, shaping the product.
As formulações podem estar na forma de líquidos,soluções, suspensões, emulsões, elixires, xaropes,comprimidos, trociscos, grânulos, pós, cápsulas, sachês,pílulas, ampolas, supositórios, pessários, ungüentos, géis,pastas, cremes, sprays, névoas, espumas, loções, óleos,bolus, eletuários ou aerossóis.The formulations may be in the form of liquids, solutions, suspensions, emulsions, elixirs, syrups, tablets, troches, granules, powders, capsules, sachets, pills, ampoules, suppositories, pessaries, ointments, gels, pastes, creams, sprays, mists. , foams, lotions, oils, boluses, electuaries or aerosols.
Formulações adequadas para administração oral (porexemplo, por ingestão) podem ser apresentadas como unidadesdistintas, como cápsulas, sachês ou comprimidos, cada umacontendo uma quantidade predeterminada do composto ativo;como um pó ou grânulos; como uma solução ou suspensão em umlíquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida deóleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo; como umbolus; como um eletuário; ou como uma pasta.Formulations suitable for oral administration (e.g., if swallowed) may be presented as distinct units, such as capsules, sachets or tablets, each containing a predetermined amount of the active compound, such as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water liquid emulsion or a water-in-oil liquid emulsion; as umbolus; as an electuary; or as a folder.
Pode-se preparar um comprimido por meiosconvencionais, por exemplo, compressão ou moldagem,opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios.Comprimidos podem ser preparados por compressão em umamáquina adequada do composto ativo em uma forma de livreescoamento, como um pó ou grânulos, opcionalmente misturadocom um ou mais aglutinantes (por exemplo, povidona,gelatina, goma-arábica, sorbitol, tragacanto,A tablet may be prepared by conventional means, for example, compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Tablets may be prepared by compression into a suitable machine of the active compound in a free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with one or more binders (e.g. povidone, gelatin, gum arabic, sorbitol, tragacanth,
hidroxipropilmetil celulose); cargas ou diluentes (porexemplo, . lactose, celulose microcristalina, hidrogêniofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato demagnésio, talco, sílica); desintegrantes (por exemplo, amidoglicolato de sódio, povidona reticulada, carboximetilcelulose sódica reticulada); agentes tensoativos oudispersantes ou umectantes (por exmeplo, lauril sulfato desódio); e preservativos (por exemplo, p-hidroxibenzoato demetila, p-hidroxibenzoato de propila, ácido sórbico).Comprimidos moldados podem ser preparados por moldagem emuma máquina adequada de uma mistura do composto em póumedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidospodem ser opcionalmente revestidos ou marcados e podem serformulados para proporcionar uma liberação lenta oucontrolada do composto ativo usando-se, por exemplo,hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis parafornecer o perfil de liberação desejado. Os comprimidospodem opcionalmente receber um revestimento entérico paraproporcionar a liberação em partes do intestino além doestômago.hydroxypropyl methylcellulose); fillers or diluents (e.g., lactose, microcrystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate); lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, silica); disintegrants (e.g. sodium starch glycolate, cross-linked povidone, cross-linked sodium carboxymethylcellulose); surfactant or dispersing or wetting agents (e.g., sodium lauryl sulfate); and preservatives (e.g., methyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate, sorbic acid). Molded tablets may be prepared by molding in a suitable machine a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. The tablets may optionally be coated or labeled and may be formulated to provide slow or controlled release of the active compound using, for example, hydroxypropyl methylcellulose in varying proportions to provide the desired release profile. The tablets may optionally be enteric coated to provide release in parts of the intestine beyond the stomach.
Formulações adequadas para administração tópica(por exemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal esublingual) podem ser formuladas como um ungüento, creme,suspensão, loção, pó, solução, pasta, gel, spray, aerossolou óleo. Alternativamente, uma formulação pode compreenderum emplastro ou um curativo, como uma bandagem ou adesivoimpregnado com compostos ativos e opcionalmente um ou maisexcipientes ou diluentes.Formulations suitable for topical administration (e.g., transdermal, intranasal, ocular, buccal, and sublingual) may be formulated as an ointment, cream, suspension, lotion, powder, solution, paste, gel, spray, aerosol or oil. Alternatively, a formulation may comprise a patch or bandage, such as a bandage or adhesive impregnated with active compounds and optionally one or more excipients or diluents.
Formulações adequadas para administração tópica naboca incluem trociscos compreendendo o composto ativo em umabase com sabor, normalmente sacarose e goma-arábica outragacanto; pastilhas compreendendo o composto ativo em umabase inerte, como gelatina e glicerina, ou sacarose e goma-arábica; e colutórios compreendendo o composto ativo em umveiculo liquido adequado.Formulations suitable for topical administration in turnip include troches comprising the active compound in a flavored base, usually sucrose and other gum arabic; pastilles comprising the active compound in an inert base, such as gelatin and glycerin, or sucrose and gum arabic; and mouthwashes comprising the active compound in a suitable liquid carrier.
Formulações adequadas para administração tópica noolho incluem colírios, em que o composto ativo estádissolvido ou em suspensão em um veiculo adequado,particularmente um solvente aquoso para o composto ativo.Formulations suitable for topical eye administration include eye drops, wherein the active compound is dissolved or suspended in a suitable vehicle, particularly an aqueous solvent for the active compound.
Formulações adequadas para administração nasal, emque o veiculo é um sólido, incluem um pó grosseiro com umtamanho de partícula, por exemplo, na faixa de cerca de 20 acerca de. 500 microns, que é administrado da maneira que seconsome rapé, isto é, por rápida inalação através dapassagem nasal a partir de um recipiente do pó mantidopróximo ao nariz. Formulações adequadas em que o veiculo éum liquido para administração, por exemplo, como spraynasal, gotas nasais ou por administração de aerossol por umnebulizador, incluem soluções aquosas ou oleosas do compostoativo.Formulations suitable for nasal administration, wherein the carrier is a solid, include a coarse powder with a particle size, for example in the range of about 20 ° C. 500 microns, which is administered in the manner that it takes snuff, that is, by rapid inhalation through nasal passage from a container of the powder kept near the nose. Suitable formulations wherein the carrier is a liquid for administration, for example, as a nasal spray, nasal drops or aerosol administration by a nebulizer, include aqueous or oily solutions of the compound.
Formulações adequadas para administração porinalação incluem aquelas apresentadas como um spray deaerossol de uma embalagem pressurizada, com o uso de umpropelente adequado, como diclorodifluorometano,triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido decarbono ou outros gases adequados.Formulations suitable for poralination administration include those presented as an aerosol spray from a pressurized package using a suitable propellant such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, decarbon dioxide or other suitable gases.
Formulações adequadas para administração tópicapela pele incluem ungüentos, cremes e emulsões. Quandoformulado em um ungüento, o composto ativo pode seropcionalmente empregado com uma base de ungüento parafinicaou miscivel em água. Alternativamente, os compostos ativospodem ser formulados em um creme com uma base de creme deóleo em água. Caso desejado, a fase aquosa da base de cremepode incluir, por exemplo, pelo menos cerca de 30% p/p de umálcool poliidrico, isto é, um álcool com dois ou mais gruposhidroxila, como propileno glicol, butano-1,3-diol, manitol,sorbitol, glicerol e polietileno glicol e suas misturas. Asformulações tópicas podem desejavelmente incluir um compostoque intensifique a absorção ou penetração do composto ativoatravés da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos dessesintensificadores da penetração dérmica incluemdimetilsulfoxido e análogos relacionados.Formulations suitable for topical skin administration include ointments, creams and emulsions. When formulated in an ointment, the active compound may optionally be employed with a paraffinic or water miscible ointment base. Alternatively, the active compounds may be formulated into a cream with an oil-in-water cream base. If desired, the aqueous phase of the cream base may include, for example, at least about 30% w / w of a polyhydric alcohol, i.e. an alcohol with two or more hydroxyl groups, such as propylene glycol, butane-1,3-diol. , mannitol, sorbitol, glycerol and polyethylene glycol and mixtures thereof. Topical formulations may desirably include a compound that enhances absorption or penetration of the active compound through the skin or other affected areas. Examples of such dermal penetration enhancers include dimethyl sulfoxide and related analogs.
Quando formulada como uma emulsão tópica, a faseoleosa pode opcionalmente compreender apenas umemulsificador (também conhecido como emulgente) ou podecompreender uma mistura de pelo menos um emulsificador comuma gordura ou um óleo ou com tanto uma gordura, quanto umóleo. De preferência, inclui-se um emulsificador hidrofilicojuntamente com um emulsificador lipofilico que aja como umestabilizador. Também é preferível incluir tanto um óleo,quanto uma gordura. Juntos, o(s) emulsificador(es) com ousem estabilizador(es) compõem a chamada cera emulsificante,e a cera, juntamente com o óleo e/ou gordura, compõe achamada base de ungüento emulsificante que forma a fasedispersada oleosa das formulações de creme.When formulated as a topical emulsion, the oil phase may optionally comprise only one emulsifier (also known as an emulsifier) or may comprise a mixture of at least one emulsifier with a fat or an oil or with either a fat or an oil. Preferably, a hydrophilic emulsifier is included along with a lipophilic emulsifier that acts as a stabilizer. It is also preferable to include both an oil and a fat. Together, the emulsifier (s) with daring stabilizer (s) make up the so-called emulsifying wax, and the wax, together with the oil and / or fat, make up the so-called emulsifying ointment base that forms the oily phase of the cream formulations. .
Emulgentes e estabilizadores de emulsão adequadosincluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcoolmiristílico, monoestearato de glicerila e lauril sulfato desódio. A escolha de óleos ou gorduras adequadas para aformulação se baseia em conseguir as propriedades cosméticasdesejadas, pois a solubilidade do composto ativo na maioriados óleos provavelmente usados em formulações de emulsãofarmacêutica pode ser muito baixa. Assim, o creme deve ser,de preferência, um produto não gorduroso, que não manche elavável, com consistência adequada para evitar vazamentos detubos ou outros recipientes. Podem-se usar ésteresalquílicos mono- ou dibásicos, de cadeia linear ouramificada, como diisoadipato, estearato de isocetila,diéster propileno glicólico de ácidos graxos de coco,miristato de isopropila, oleato de decila, palmitato deisopropila, estearato de butila, palmitato de 2-etilexila ouuma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecida comoCrodamol CAP, os três últimos sendo ésteres preferidos.Esses podem ser usados isoladamente ou em combinação,dependendo das propriedades requeridas.Suitable emulsifiers and emulsion stabilizers include Tween 60, Span 80, cetostearyl alcohol ,mirryl alcohol, glyceryl monostearate and lauryl sulfate sodium. The choice of suitable oils or fats for formulation is based on achieving the desired cosmetic properties, as the solubility of the active compound in most oils likely to be used in pharmaceutical emulsion formulations may be very low. Thus, the cream should preferably be a non-greasy, non-stainable, non-greasy product of adequate consistency to prevent leakage from tubing or other containers. Mono- or dibasic straight chain or esterified alkyl esters may be used as diisoadipate, isocetyl stearate, coconut fatty acid propylene diester, isopropyl myristate, decyl oleate, deisopropyl palmitate, butyl stearate, 2-palmitate. ethylhexyl or a mixture of branched chain esters known as Codamol CAP, the last three being preferred esters. These may be used alone or in combination, depending on the required properties.
Alternativamente, podem-se usar lipidios deelevado ponto de fusão, como parafina macia branca e/ouparafina liquida ou outros óleos minerais.Alternatively, high melting lipids such as white soft paraffin and / or liquid paraffin or other mineral oils may be used.
Formulações adequadas para administração retalpodem ser apresentadas como um supositório com uma baseadequada, compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ouum salicilato.Formulations suitable for rectal administration may be presented as a suppository with a suitable base comprising, for example, cocoa butter or a salicylate.
Formulações adequadas para administração vaginalpodem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes,géis, pastas, espumas ou formulações de spray contendo, alémdo composto ativo, veiculos que sejam conhecidos na técnicacomo apropriados.Formulations suitable for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations containing, in addition to the active compound, vehicles which are known in the art as appropriate.
Formulações adequadas para administraçãoparenteral (por exemplo, por injeção, incluindo cutânea,subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica)incluem soluções para injeções estéreis, livres depirógenos, isotônicas aquosas e não aquosas, que podemconter antioxidantes, tampões, preservativos,Formulations suitable for parenteral administration (for example, by injection including dermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous and intradermal) include sterile, pyrogen-free, aqueous and non-aqueous isotonic injection solutions, which may contain antioxidants, buffers, preservatives,
estabilizadores, bacteriostáticos' e solutos que tornem aformulação isotônica com o sangue do receptor desejado; esuspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem incluiragentes de suspensão e agentes espessantes, e lipossomos ououtros sistemas de microparticulas que sejam projetados paradirecionar o composto a componentes sangüíneos ou um ou maisórgãos. Exemplos de veículos isotônicos adequados para usonessas formulações incluem Injeção de Cloreto de Sódio,Solução de Ringer ou Injeção de Ringer Lactato. Tipicamente,a concentração do composto ativo na solução é de cerca de 1ng/mL a cerca de 10 p.g/mL, por exemplo, de cerca de 10 ng/mLa cerca de 1 pg/mL. As formulações podem ser apresentadas emrecipientes lacrados de dose única ou de múltiplas doses,por exemplo, ampolas é frascos, e podem ser armazenadas emum estado secado por congelamento (liofilizado) que requeiraapenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo,água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções esuspensões de injeção extemporânea podem ser preparadas apartir de pós estéreis, grânulos e comprimidos. Asformulações podem estar na forma de lipossomos ou outrossistemas de micropartículas que sejam projetados paradirecionar o composto ativo a componentes sangüíneos ou umou mais órgãos.stabilizers, bacteriostats, and solutes which make isotonic formulation with the blood of the desired recipient; aqueous and non-aqueous sterile suspensions, which may include suspending agents and thickening agents, and liposomes or other microparticle systems that are designed to target the compound to blood components or one or more organs. Examples of suitable isotonic carriers for such formulations include Sodium Chloride Injection, Ringer's Solution or Lactate Ringer's Injection. Typically, the concentration of active compound in the solution is from about 1 ng / ml to about 10 pg / ml, for example from about 10 ng / ml to about 1 pg / ml. The formulations may be presented in sealed single or multi dose containers, for example ampoules and vials, and may be stored in a freeze-dried (lyophilized) state which requires only the addition of the sterile liquid carrier, for example water for injections, immediately before use. Solutions for extemporaneous injection may be prepared from sterile powders, granules and tablets. The formulations may be in the form of liposomes or other microparticle systems that are designed to target the active compound to blood components or one or more organs.
DosagemDosage
Deve-se notar que dosagens apropriadas doscompostos ativos e de composições compreendendo os compostosativos podem variar de paciente para paciente. Adeterminação da dosagem ótima em geral envolve o equilíbriodo nível de benefício terapêutico contra qualquer risco ouefeito colateral deletério dos tratamentos da presenteinvenção. O nível de dosagem selecionado dependerá de váriosfatores, incluindo, mas não limitados a, a atividade docomposto particular, a via de administração, o momento daadministração, a taxa de excreção do composto, a duração dotratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais usadosem combinação, e idade, sexo, peso, estado, saúde geral ehistória patológica pregressa do paciente. A quantidade decomposto e a via de administração dependem, em últimainstância, do julgamento do médico, embora, em geral, adosagem seja> para atingir concentrações locais no sitio deação que consigam o efeito desejado, sem causar efeitoscolaterais prejudiciais ou deletérios substanciais.It should be noted that appropriate dosages of the active compounds and compositions comprising the active compounds may vary from patient to patient. Determination of optimal dosage generally involves balancing the level of therapeutic benefit against any risk or deleterious side effect of the treatments of the present invention. The dosage level selected will depend upon a number of factors including, but not limited to, the particular compounding activity, the route of administration, the time of administration, the rate of compound excretion, the duration of treatment, other drugs, compounds and / or materials used. combination, and age, gender, weight, state, general health, and past pathological history of the patient. The decomposed amount and route of administration ultimately depend on the judgment of the physician, although in general dosing is> to achieve local site concentrations that achieve the desired effect without causing substantial deleterious or deleterious side effects.
A administração in vivo pode ser efetuada em umadose, continua ou intermitentemente (por exemplo, em dosesdivididas a intervalos apropriados) no decorrer dotratamento. Métodos para determinação dos meios, e dosagem deadministração mais eficazes são bem conhecidos por aquelesversados na técnica e variarão com a formulação usada paraterapia, a finalidade da terapia, a célula alvo que estásendo tratada e o sujeito que está sendo tratado.Administrações únicas ou múltiplas podem ser realizadas, como nivel de dose e o padrão sendo selecionados pelo médicoatendente.In vivo administration may be in one dose, continuously or intermittently (for example, in divided doses at appropriate intervals) over the course of treatment. Methods for determining the most effective means of administration and dosing are well known to those of skill in the art and will vary with the formulation used for therapy, the purpose of the therapy, the target cell being treated, and the subject being treated. performed, such as dose level and pattern being selected by the attending physician.
Em geral, uma dose adequada do composto ativo estána faixa de cerca de 100 [iq a cerca de 250 mg por quilogramade peso corporal do sujeito por dia. Quando o composto ativoé um sal, um éster, pró-fármaco ou outro, a quantidadeadministrada é calculada com base no composto de origem e,portanto, o peso real a ser usado é proporcionalmenteaumentado.In general, a suitable dose of the active compound is in the range from about 100 µg to about 250 mg per kilogram of subject weight per day. When the active compound is a salt, ester, prodrug or other, the amount administered is calculated based on the parent compound and therefore the actual weight to be used is proportionally increased.
EXEMPLOSEXAMPLES
Os exemplos a seguir são apresentados apenas parailustrar a presente invenção e não pretendem limitar oâmbito da invenção, conforme aqui descrita.The following examples are provided to illustrate the present invention only and are not intended to limit the scope of the invention as described herein.
AcrônimosAcronyms
Por razões de conveniência, muitas fraçõesquimicas são representadas usando-se abreviações bemconhecidas, incluindo, mas não limitadas a, metila (Me) ,etila (Et), n-propila (nPr), isopropila (iPr) , n-butila(nBu), tert-butila (tBu) , n-hexila (nHex), cicloexila(cHex), fenila (Ph), bifenila (biPh), benzila (Bn), naftila(naph), metóxi (MeO), etóxi (EtO), benzoila (Bz) e acetila(Ac) .For convenience, many chemical fractions are represented using well-known abbreviations including, but not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), n-propyl (nPr), isopropyl (iPr), n-butyl (nBu) tert-butyl (tBu), n-hexyl (nHex), cyclohexyl (cHex), phenyl (Ph), biphenyl (biPh), benzyl (Bn), naphthyl (naph), methoxy (MeO), ethoxy (EtO), benzoyl (Bz) and acetyl (Ac).
Por razões de conveniência, muitos compostosquímicos são representados usando-se abreviações bemconhecidas, incluindo, mas não limitadas a, metanol (MeOH),etanol (EtOH), isopropanol (i-PrOH), metil etil cetona(MEK), éter ou éter dietilico (Et20) , ácido acético (AcOH),diclorometano (cloreto de metileno, DCM), ácidotrifluoroacético (TFA), dimetilformamida (DMF),tetraidrofurano (THF) e dimetilsulfoxido (DMSO).For convenience, many chemical compounds are represented using well-known abbreviations including, but not limited to, methanol (MeOH), ethanol (EtOH), isopropanol (i-PrOH), methyl ethyl ketone (MEK), ether or diethyl ether. (Et20), acetic acid (AcOH), dichloromethane (methylene chloride, DCM), trifluoroacetic acid (TFA), dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF) and dimethyl sulfoxide (DMSO).
Detalhes Experimentais GenéricosGeneric Experimental Details
As substâncias quimicas foram compradas na AldrichChemical Company, Lancaster Synthesis Ltd e Acros Organics(Fisher Scientific UK Ltd). O THF era recém destilado desódio/benzofenona. O metanol e etanol foram destilados demagnésio/iodo. O DCM foi secado por destilação sobrepentóxido de fósforo. A acetona foi secada por destilaçãosobre hidreto de cálcio. Todos os solventes não usadosimediatamente foram armazenados sobre crivos moleculares (4Â, glóbulos de 3 - 5 mm), sob nitrogênio. DMF anidro foiobtido na Aldrich em garrafas SureSeal™. A trietilamina foisecada por destilação sobre hidreto de cálcio e armazenadasobre hidróxido de potássio, sob nitrogênio.The chemicals were purchased from Aldrich Chemical Company, Lancaster Synthesis Ltd and Acros Organics (Fisher Scientific UK Ltd). THF was freshly distilled sodium / benzophenone. Methanol and ethanol were distilled from magnesium / iodine. DCM was dried by distillation of phosphorus overpentoxide. Acetone was dried by distillation over calcium hydride. All unused solvents were immediately stored on molecular sieves (4Å, 3 - 5 mm globules) under nitrogen. Anhydrous DMF was obtained from Aldrich in SureSeal ™ bottles. Triethylamine was distilled off over calcium hydride and stored under potassium hydroxide under nitrogen.
A cromatografia de camada fina (TLC) foi realizadausando-se folhas de aluminio pré-revestidas com gel desilica Merck 6OF254, que foram subseqüentemente secadas evisualizadas usando-se luz ultravioleta de ondas curtas (254nm) ou por tratamento com ninidrina ou ácido sulfúrico,então, vanilina. A cromatografia de coluna "flash" foirealizada a média pressão usando-se gel de silica Davisil(4063 um).Thin layer chromatography (TLC) was performed using Merck 6OF254 desilicated gel-coated aluminum sheets, which were subsequently dried and visualized using short-wave ultraviolet light (254nm) or by treatment with ninhydrin or sulfuric acid. , vanillin. Flash column chromatography was performed at medium pressure using Davisil silica gel (4063 µm).
Os pontos de fusão foram determinados usando-se umaparelho Stuart Scientific SMP3 e são não corrigidos. Osespectros de ressonância magnética nuclear (NMR) 1H e 13Cforam obtidos usando-se um espectrômetro Bruker SpectrospinAC 300E (XH 300 MHz ou 13C 75 MHz) ou um espectrômetro BrukerSpectrospin AC 500E (XH 500 MHz ou 13C 125 MHz) . Osdeslocamentos químicos são relatados em partes por milhão(S) a jusante de tetrametilsulfona usando-se picos desolvente residuais como padrões internos. As multiplicidadessão indicadas por s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q(quarteto) , m (multipleto) ou br (larga) ou suascombinações. Espectros de LC/MS foram obtidos usando-se uminstrumento Micromass Platform operando em modo deeletropulverização de íons positivos ou negativos. Aseparação foi conseguida usando-se uma coluna C18 (50 x 4,6mm; Supelco Discovery ou Waters Symmetry) e uma eluição degradiente de 15 minutos com ácido fórmico a 0,05% e metanol(10 - 90%). Os espectros IR foram registrados em um Bio-RadFTS 3000MX diamond ATR como uma amostra pura.Melting points were determined using a Stuart Scientific SMP3 apparatus and are uncorrected. 1 H and 13 C nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were obtained using a Bruker SpectrospinAC 300E (XH 300 MHz or 13C 75 MHz) spectrometer or a BrukerSpectrospin AC 500E spectrometer (XH 500 MHz or 13C 125 MHz). Chemical shifts are reported in parts per million (S) downstream of tetramethylsulfone using residual solvent peaks as internal standards. The multiplicities are indicated by s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet) or br (broad) or combinations thereof. LC / MS spectra were obtained using a Micromass Platform instrument operating in positive or negative ion spray mode. Separation was achieved using a C18 column (50 x 4.6mm; Supelco Discovery or Waters Symmetry) and a 15 minute gradient elution with 0.05% formic acid and methanol (10-90%). IR spectra were recorded on a Bio-RadFTS 3000MX diamond ATR as a pure sample.
Síntese de Intermediários-ChaveKey Intermediate Overview
(i) Ester 1-nitro-dibenzotiofen-4-ilico de ácidotrifluoro-metanossulfônico (6)(i) Trifluoro-methanesulfonic acid 1-nitro-dibenzothiophen-4-yl ester (6)
(a) Dibenzotiofen-4-ol (i)(a) Dibenzothiophen-4-ol (i)
A uma solução resfriada (-78°C) de dibenzotiofeno(20,8 g, 113 mmoles) em THF anidro (400 mL) , adicionou-setert-butil litio (1,7 M em pentano; 100 mL, 170 mmoles). Amistura de reação foi agitada a -78°C durante 1 hora e,então, deixada aquecer a temperatura ambiente e agitadaassim durante 16 horas. A mistura foi, então, resfriada a0°C, e se adicionou brometo de etilmagnésio (1 M em THF; 170mL, 170 mmoles) à mistura de reação âmbar em uma correntelenta, mediante uma cânula. A reação foi novamente deixada àtemperatura ambiente, após o que foi agitada assim duranteminutos. Um condensador de refluxo foi fixado aorecipiente de reação antes de se borbulhar oxigênio atravésda solução durante 40 minutos. A mistura foi, então, agitadadurante mais 1 hora, antes de ser cuidadosamente vertidasobre gelo picado e acidifiçada a pH 3 com HC1 concentrado.To a cooled (-78 ° C) solution of dibenzothiophene (20.8 g, 113 mmol) in anhydrous THF (400 mL) was added lithium tetra butyl (1.7 M in pentane; 100 mL, 170 mmol). The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour and then allowed to warm to room temperature and stirred for 16 hours. The mixture was then cooled to 0 ° C, and ethylmagnesium bromide (1M in THF; 170mL, 170mmol) was added to the amber reaction mixture in a slurry via a cannula. The reaction was again left at room temperature, after which it was stirred for minutes. A reflux condenser was fixed to the reaction vessel before bubbling oxygen through the solution for 40 minutes. The mixture was then stirred for a further 1 hour before being carefully poured over crushed ice and acidified to pH 3 with concentrated HCl.
A mistura foi, então, extraida usando-se acetato de etila (3x 80 mL) . Os extratos orgânicos foram, então, tratados comsolução de hidróxido de sódio a 3 M até se atingir pH 10. Acamada aquosa básica foi separada, acidificada a pH 3 comHC1 a 2 M, o que causou a precipitação de um sólido oleoso.The mixture was then extracted using ethyl acetate (3 x 80 mL). The organic extracts were then treated with 3 M sodium hydroxide solution to pH 10. The basic aqueous layer was separated, acidified to pH 3 with 2 M HCl, which precipitated an oily solid.
Esse foi dissolvido em éter dietilico (150 mL), secadousando-se MgS04, filtrado e concentrado a vácuo e, então,recristalizado de etanol:água (1:1) (250 mL) , para fornecerum sólido cor de couro que correspondia ao composto dotitulo (21,6 g, 96%) e não requeria purificação adicional,m/z (LC-MS, ESP), TR = 3.64 min., (M+H) 201.1.This was dissolved in diethyl ether (150 mL), dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo and then recrystallized from ethanol: water (1: 1) (250 mL) to afford a leathery solid that corresponded to the compound. (21.6 g, 96%) and required no further purification, m / z (LC-MS, ESP), R T = 3.64 min., (M + H) 201.1.
(b) 4-Metóxi-dibenzotiofeno (ii)(b) 4-Methoxy-dibenzothiophene (ii)
A uma solução de bienzotiofen-4-ol (i) (14,2 g,71,0 mmoles) em acetona (500 mL) , adicionaram-se carbonatode potássio em pó (14,72 g, 106,5 mmoles) e iodeto de metila(4,43 mL, 71 mmoles) . A mistura foi aquecida ao refluxo eagitada assim durante 16 horas. A mistura foi, então,resfriada e filtrada através de um chumaço de Celite™. Ofiltrado resultante foi concentrado a vácuo para fornecer umresíduo oleoso, que foi diluido em diclorometano (100 mL) elavado com NaOH a 1 M e solução de salmoura saturada. Acamada orgânica foi secada usando-se MgS04, filtrada econcentrada a vácuo para fornecer um sólido cor de couro quecorrespondia ao composto do titulo e que foi usado semnenhuma purificação adicional. (15,2 g, 100 %) m/z (LC-MS,ESP), TR = 4,22 min., (M+H) = 215,1.To a solution of bienzothiophen-4-ol (i) (14.2 g, 71.0 mmol) in acetone (500 mL) was added powdered potassium carbonate (14.72 g, 106.5 mmol) and iodide. of methyl (4.43 mL, 71 mmol). The mixture was heated at reflux and stirred for 16 hours. The mixture was then cooled and filtered through a pad of Celite ™. The resulting filtrate was concentrated in vacuo to afford an oily residue, which was diluted with dichloromethane (100 mL) and washed with 1 M NaOH and saturated brine solution. The organic layer was dried using MgSO 4, filtered and vacuum concentrated to afford a leather solid that matched the title compound and which was used without further purification. (15.2 g, 100%) m / z (LC-MS, ESP), R T = 4.22 min., (M + H) = 215.1.
(c) 4-Metóxi-l-nitro-dibenzotiofeno (iii)(c) 4-Methoxy-1-nitro-dibenzothiophene (iii)
4-Metóxi-dibenzotiofeno (ii) (4,3 g, 20,0 mmoles)foi dissolvido em ácido acético glacial (60 mL), e seadicionou a essa solução ácido nitrico fumegante (3,37 mL)gota a gota, assegurando que a temperatura da mistura não seelevasse acima de 25°C. A suspensão amarela foi agitadadurante mais 45 minutos antes de ser cuidadosamente vertidaem água (200 mL) e agitada durante 15 minutos. O sólidoamarelo foi removido por filtração e lavado completamentecom quantidades copiosas de água e, então, hexanos. Oresiduo assim obtido foi, então, secado em um forno a vácuopara fornecer o composto do titulo como um sólido amarelo,que foi usado sem nenhuma purificação adicional. (5,19 g, 97%) m/z (LC-MS, ESP), TR = 4,15 min., (M+H) = 260,1.4-Methoxy-dibenzothiophene (ii) (4.3 g, 20.0 mmol) was dissolved in glacial acetic acid (60 mL), and added to this solution fuming nitric acid (3.37 mL) dropwise, ensuring that the temperature of the mixture did not rise above 25 ° C. The yellow suspension was stirred for a further 45 minutes before being carefully poured into water (200 mL) and stirred for 15 minutes. The yellow solid was filtered off and washed thoroughly with copious amounts of water and then hexanes. The residue thus obtained was then dried in a vacuum oven to provide the title compound as a yellow solid, which was used without further purification. (5.19 g, 97%) m / z (LC-MS, ESP), R T = 4.15 min., (M + H) = 260.1.
(d) 1-Nitro-dibenzotiofen-4-ol (iv)(d) 1-Nitro-dibenzothiophen-4-ol (iv)
Cloridrato de piridina sólido (1 kg, 8,7 moles)foi adicionado a 4-metóxi-l-nitro-dibenzotiofeno (iii)(35,44 g, 187 mmoles), e a reação foi bem misturada antes doaquecimento a 165°C com agitação continua. A mistura foimantida assim durante 8 h, resfriada, diluída com água (500mL) e extraída em diclorometano (3 x 200 mL) . Adicionou-sesolução de hidróxido de sódio a 3 M ao extrato orgânico, atéprecipitar um sólido escuro da solução. O filtrado foiremovido, e o licor foi acidificado a pH 1 usando HC1concentrado. O sólido amarelo brilhante resultante que seformou com a acidificação foi, então, removido porfiltração, lavado com água e secado para fornecer o compostodo titulo, que era adequadamente puro para ser usado semnenhuma purificação adicional. (35,44 g, 77%) m/z (LC-MS,ESP), RT = 3,69 min., (M+H) = 246,2, (M-H) = 244,1.Solid pyridine hydrochloride (1 kg, 8.7 moles) was added to 4-methoxy-1-nitro-dibenzothiophene (iii) (35.44 g, 187 mmol), and the reaction was mixed well before heating to 165 ° C. with agitation continues. The mixture was thus kept for 8 h, cooled, diluted with water (500mL) and extracted into dichloromethane (3 x 200 mL). 3 M Sodium hydroxide solution was added to the organic extract until a dark solid precipitated out of solution. The filtrate was removed, and the liquor was acidified to pH 1 using concentrated HCl. The resulting bright yellow solid which formed upon acidification was then filtered off, washed with water and dried to provide the title compound, which was suitably pure for use without further purification. (35.44 g, 77%) m / z (LC-MS, ESP), RT = 3.69 min., (M + H) = 246.2, (M-H) = 244.1.
(e) Ester 1-nitro-dibenzotiofen-4-ilico de ácidotrifluoro-metanossulfônico (6)(e) Trifluoro-methanesulfonic acid 1-nitro-dibenzothiophen-4-yl ester (6)
A uma suspensão resfriada (-5°C) de 1-nitro-dibenzotiof en-4-ol (iv) (5,37 g, 22,0 mmoles) emdiclorometano (75 mL) , adicionou-se trietilamina (9,20 mL,66,00 mmoles), o que causou a solubilização completa dasuspensão. A essa mistura, adicionou-se, então, anidridotrifluorometanossulfônico (5,85 mL, 33,00 mmoles) gota agota com uma seringa. A mistura foi agitada a essatemperatura durante 1 hora e, então, vertida sobre gelopicado. O gelo foi deixado derreter, e a mistura foiextraida usando-se CH2C12 (3 x 20 mL). As camadas orgânicascombinadas foram, então, secadas (MgS04) , filtradas econcentradas a vácuo para fornecer um óleo âmbar suave, quefoi eluido. através de um chumaço de silica (CH2CI2 puro),para fornecer o composto do titulo em uma formaadequadamente pura para ser usada sem nenhuma purificaçãoadicional. (8,30 g, 99%) m/z (LC-MS, ESP), RT = 4,40 min.,não ionizou.To a cooled (-5 ° C) suspension of 1-nitro-dibenzothiophen-4-ol (iv) (5.37 g, 22.0 mmol) in dichloromethane (75 mL) was added triethylamine (9.20 mL). , 66.00 mmoles), which caused complete solubilization of the suspension. To this mixture was then added anhydridotrifluoromethanesulfonic acid (5.85 mL, 33.00 mmol) dropwise with a syringe. The mixture was stirred at this temperature for 1 hour and then poured over gelopic. The ice was allowed to melt, and the mixture was extracted using CH 2 Cl 2 (3 x 20 mL). The combined organic layers were then dried (MgSO4), filtered and vacuum concentrated to afford a mild amber oil which was eluted. through a silica pad (pure CH 2 Cl 2), to provide the title compound in a suitably pure form for use without further purification. (8.30 g, 99%) m / z (LC-MS, ESP), RT = 4.40 min., Did not ionize.
(f) l-Nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) dibenzotiofeno (7)(f) 1-Nitro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,2,2-dioxaborolan-2-yl) dibenzothiophene (7)
Um balão seco e limpo foi carregado com éster 1-nitro-dibenzotiofen-4-ilico de ácido trifluoro-metanossulfônico (6) (250 mg, 0,66 mmoles), bis(pinacolato)diboro (185 mg, 0,73 mmoles), acetato de potássio (390 mg,3,98 mmoles), PdCl2 (dppf) (27 mg, 0, 033 imoles) e dppf (19mg, 0,033 mmoles) sob argônio. O balão foi evacuado sobvácuo e inundado com argônio três vezes. Adicionou-sedioxano (20 mL) , e a mistura de reação foi agitada a 90Cdurante 12 horas. A mistura de reação foi diluida com DCM(100 mL) , e a camada orgânica foi lavada sucessivamente comágua (3 x 30 mL), salmoura (1 x 30 mL), secada (Na2S04) , e osolvente foi evaporado a vácuo para fornecer o ésternitroboronato (7), que foi usado sem purificação adicional.A clean, dry flask was charged with trifluoro-methanesulfonic acid 1-nitro-dibenzothiophen-4-yl ester (6) (250 mg, 0.66 mmol), bis (pinacolato) diboro (185 mg, 0.73 mmol) , potassium acetate (390 mg, 3.98 mmol), PdCl2 (dppf) (27 mg, 0.033 mmol) and dppf (19 mg, 0.033 mmol) under argon. The balloon was evacuated under vacuum and flooded with argon three times. Sedioxane (20 mL) was added, and the reaction mixture was stirred at 90 ° C for 12 hours. The reaction mixture was diluted with DCM (100 mL), and the organic layer was washed successively with water (3 x 30 mL), brine (1 x 30 mL), dried (Na 2 SO 4), and the solvent was evaporated in vacuo to afford the solvent. esternitroboronate (7), which was used without further purification.
(ii) l-Nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) dibenzofurano (12)(ii) 1-Nitro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,2,2-dioxaborolan-2-yl) dibenzofuran (12)
<formula>formula see original document page 68</formula><formula> formula see original document page 68 </formula>
(a) Dibenzofurano-4-ol (7)(a) Dibenzofuran-4-ol (7)
n-BuLi (120 mL, 300 mmoles) foi adicionado a umasolução de dibenzofurano (27,4 g, 163 mmoles) em THF seco a-78°C. A reação foi lentamente aquecida a 40°C e agitadadurante 18 h. A reação foi, então, resfriada a -5°C, e seadicionou MeMgBr (100 mL, 300 mmoles) gota a gota. Depois decompletada a adição, a reação foi agitada à temperaturaambiente durante 1 hora. Instalou-se um condensador derefluxo com borbulhador, e se borbulhou oxigênio através dareação durante 4 h, durante as quais a reação foi lentamenteaquecida a 40C. A continuação da borbulhação de oxigênio nãoaumentou o progresso da reação. A reação foi finalizadavertendo-se cuidadosamente a mistura de reação em gelo. 0 pHfoi ajustado a 3 pela adição de HC1 concentrado, e o produtofoi extraido em DCM. 0 resíduo foi purificado porcromatografia flash usando-se DCM/EP (6:4) como eluente.n-BuLi (120 mL, 300 mmol) was added to a solution of dibenzofuran (27.4 g, 163 mmol) in dry THF at -78 ° C. The reaction was slowly heated to 40 ° C and stirred for 18 h. The reaction was then cooled to -5 ° C, and added to MeMgBr (100 mL, 300 mmol) dropwise. After the addition was completed, the reaction was stirred at room temperature for 1 hour. A bubbling condenser was installed, and oxygen was bubbled through the reaction for 4 h, during which time the reaction was slowly warmed to 40 ° C. Continued oxygen bubbling did not increase the progress of the reaction. The reaction was terminated by carefully pouring the reaction mixture into ice. The pH was adjusted to 3 by the addition of concentrated HCl, and the product was extracted into DCM. The residue was purified by flash chromatography using DCM / EP (6: 4) as eluent.
Depois da evaporação, algum dibenzofurano não reagido tambémfoi isolado (13 g, 47%). 0 produto (10,9 g, 59 mmoles, 36%)foi obtido como um sólido branco. Rf = 0,18 (DCM-EP 6:4);p.f.: 102 °C; Àmax (EtOH) /nm 234; IR (cm-1) 3258, 3049, 1635,1603, 1477, 1436, 1347, 1309, 1245, 1189, 1158; XH RNM, (300MHz, CDC13) 8 5, 40 (1H, s, OH) , 7,05 (1H, d, Jh2-h3 = 8 Hz, H-3), 7,27 (1H, d, J = 8 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7 Hz), 7,47-7,56 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8Hz), 7,97 (1H, d, J = 8 Hz) ;13C RNM, (75 MHz, CDC13) ô 111, 84, 112, 79, 113, 95, 121, 00,122,97, 123,72, 124,63 (Cq), 125,90 (Cq), 127,26, 141,35(Cq) , 144,31 (Cq) , 156, 04 (Cq) ; MS (EI) m/z 184,0 M+; HRMScalculado para Ci2H802 [M+H]+ 184,0519, encontrado 184,0517.After evaporation, some unreacted dibenzofuran was also isolated (13 g, 47%). The product (10.9 g, 59 mmol, 36%) was obtained as a white solid. Rf = 0.18 (DCM-EP 6: 4): mp: 102 ° C; Λ max (EtOH) / nm 234; IR (cm -1) 3258, 3049, 1635,1603, 1477, 1436, 1347, 1309, 1245, 1189, 1158; 1 H NMR, (300MHz, CDCl3) δ 5.40 (1H, s, OH), 7.05 (1H, d, Jh2-h3 = 8Hz, H-3), 7.27 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7 Hz), 7.47-7.56 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8 Hz); 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 111.84, 112.79, 113.95, 121.00.00.22.97, 123.72, 124.63 (Cq), 125.90 (Cq), 127.26, 141.35 (Cq), 144.31 (Cq), 156.04 (Cq); MS (EI) mlz 184.0 M +; HRMS calcd for C 12 H 802 [M + H] + 184.0519, found 184.0517.
(b) 4-Metóxi-dibenzofurano (8)(b) 4-Methoxy-dibenzofuran (8)
Carbonato de potássio (1,4 g, 10,11 mmoles) eiodeto de metila (0,42 mL, 6,74 mmoles) foram adicionados auma solução de dibenzofuran-4-ol (1,24 g, 6,74 mmoles) emacetona (65 mL) . A reação foi aquecida ao refluxo e agitadadurante 18 h. Com o resfriamento, a mistura de reação foisucessivamente lavada com hidróxido de sódio a 1 M, água esalmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio, filtrada e, então, concentrada para fornecer oproduto (1,33 g, 6,74 mmoles, 100%) como uma agulha branca,que foi usada sem purificação adicional: Rf = 0,37 (AcOEt-EP1:19); p.f.: 49-50 °C; Àmax (EtOH)/nm 279; IR (cm-1) 3054,2839, 1900, 1633, 1496, 1451, 1423, 1330, 1309, 1267, 1188,1089, 931, 893, 782, 737; XH RNM, (300 MHz, CDC13) 5 4,03(3H, s, OCH3) , 6,94 (1H, d, Jh2-h3 = 8 Hz,-H-3), 7,26 (1H, t,J = 8 Hz), 7,36 (1H, t, J = 7 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7 Hz),7,54 (1H, d, J = 7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94 (1H, d,J = 8 Hz) ; 13C RNM, (75 MHz, CDC13) õ 56,11 (OCH3) , 109,31,111,96, 112,82, 120,85, 122,86, 123,46, 124,43 (Cq), 125,72(Cq), 127,21, 145, 20 (Cq), 145, 63 (Cq), 156, 04 (Cq) ; MS (EI)m/z 199,1 M+; HRMS calculado para Ci3Hi0O2 [M+H]+ 199, 0754,encontrado 199,0754.Potassium carbonate (1.4 g, 10.11 mmol) and methyliodide (0.42 mL, 6.74 mmol) were added to a solution of dibenzofuran-4-ol (1.24 g, 6.74 mmol) emacetone (65 mL). The reaction was heated to reflux and stirred for 18 h. Upon cooling, the reaction mixture was successively washed with 1 M sodium hydroxide, brine water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to afford the product (1.33 g, 6.74 mmol, 100%) as a white needle, which was used without further purification: Rf = 0.37 ( AcOEt-EP1: 19); mp 49-50 ° C; Λ max (EtOH) / nm 279; IR (cm -1) 3054.2839, 1900, 1633, 1496, 1451, 1423, 1330, 1309, 1267, 1188.1089, 931, 893, 782, 737; 1 H NMR, (300 MHz, CDCl 3) δ 4.03 (3H, s, OCH 3), 6.94 (1H, d, Jh 2 -h 3 = 8 Hz, -H-3), 7.26 (1H, t, J = 8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7 Hz), 7, 69 (1H, d, J = 8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8 Hz); 13 C NMR, (75 MHz, CDCl 3) δ 56.11 (OCH 3), 109.31, 11.96, 112.82, 120.85, 122.86, 123.46, 124.43 (Cq), 125.72 ( Cq), 127.21, 145.20 (Cq), 145.63 (Cq), 156.04 (Cq); MS (EI) mlz 199.1 M +; HRMS calcd for C 13 H 10 O 2 [M + H] + 199.0754, found 199.0754.
(c) 4-Metóxi-l-nitro-dibenzofurano (9)(c) 4-Methoxy-1-nitro-dibenzofuran (9)
A uma solução de 4-metóxi-dibenzofurano (3,15 g,15,89 mmoles) em ácido acético glacial (50 mL), adicionou-seácido nitrico fumegante (2,6 mL, 63, 50 mmoles) gota a gota.To a solution of 4-methoxy dibenzofuran (3.15 g, 15.89 mmol) in glacial acetic acid (50 mL) was added fuming nitric acid (2.6 mL, 63.50 mmol) dropwise.
A reação foi mantida a 20°C durante a adição, e se agitoudurante 3 h. Ao completar, a mistura de reação foi vertidacuidadosamente sobre água gelada; o pH foi ajustado a 7 pelaadição de hidróxido de sódio a 1 M, e o produto foi extraidoem DCM. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio, filtrada e, então, concentrada. 0 residuo foipurificado por cromatografia flash usando-se acetato deetila/EP (1:19) como eluente. O primeiro composto a sair dacoluna foi 4-metóxi-3-nitro-dibenzofurano (270 mg, 1,11mmoles, 7%), então, o composto do titulo (1,85 g, 7,62mmoles, 48%) foi obtido como um sólido de cor creme: Rf =0,13 (EtOAc-EP 1:19); p.f.: 155-156 °C; Àmax (EtOH)/nm 239;IR (cm-1) 3092, 2917, 2851, 2042, 1876, 1630, 1568, 1506,1438, 1396, 1342, 1297, 1274, 1239, 1205, 1159, 1129, 1091,1002, 938, 888, 831, 812, 738, 676; 1H RNM, (300 MHz, CDC13)5 4, 06 (3H, s, OCH3), 6,92 (1H, d, J = 8 Hz), 7,18 (1H, t, J=8 Hz), 7,36 (2H, m) , 8,17 (1H, d, J = 8 Hz), 8,63 (1H, d,J = 8 Hz); 13C RNM, (75 MHz, CDC13) ô 56,81 (OCH3) , 107, 53,111,81, 120,50 (Cq), 121,14 (Cq), 122,27, 123,71, 126,32,129,55, 136,29 (Cq), 145,20 (Cq), 150,53 (Cq), 157,02 (Cq) ;The reaction was kept at 20 ° C during the addition and stirring for 3 h. Upon completion, the reaction mixture was poured carefully into ice water; The pH was adjusted to 7 by the addition of 1 M sodium hydroxide, and the product was extracted into DCM. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated. The residue was purified by flash chromatography using ethyl acetate / EP (1:19) as eluent. The first compound to come out of the column was 4-methoxy-3-nitro-dibenzofuran (270 mg, 1.11 mmol, 7%), so the title compound (1.85 g, 7.62 mmol, 48%) was obtained as a cream colored solid: Rf = 0.13 (EtOAc-EP 1:19); mp 155-156 ° C; Λ max (EtOH) / nm 239; IR (cm -1) 3092, 2917, 2851, 2042, 1876, 1630, 1568, 1506.1438, 1396, 1342, 1297, 1274, 1239, 1205, 1159, 1129, 1091, 1002,938, 888, 831, 812, 738, 676; 1H NMR, (300 MHz, CDCl3) δ 6.06 (3H, s, OCH3), 6.92 (1H, d, J = 8 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8 Hz), 7 , 36 (2H, m); 8.17 (1H, d, J = 8 Hz); 8.63 (1H, d, J = 8 Hz); 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ 56.81 (OCH 3), 107, 53.11.81, 120.50 (Cq), 121.14 (Cq), 122.27, 123.71, 126.32,129.55 , 136.29 (Cq), 145.20 (Cq), 150.53 (Cq), 157.02 (Cq);
MS (EI) m/z 243, 1 M+; HRMS calculado para Ci3H9N04 [M+H]243,0526, encontrado 243,0528.MS (EI) mlz 243.1 M +; HRMS calcd for C13 H9 NO4 [M + H] 243.0526, found 243.0528.
(d) 1-Nitro-dibenzofuran-4-ol (10)(d) 1-Nitro-dibenzofuran-4-ol (10)
4-Metóxi-l-nitro-dibenzofurano (2 g, 8,22 imoles)foi aquecido a 150°C durante 18 h em cloridrato de piridina(17 g) . Deixou-se a reação resfriar a 90°C, e 20 mL de águaforam adicionados. Com o resfriamento, o produto foiextraído em DCM. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio, filtrada e, então, concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia flash usando-se DCM comoeluente. O produto (1,88 g, 8,22 mmoles, 100%) foi obtidocomo um sólido amarelo: Rf = 0,13 (AcOEt-EP 1:4); p.f.: 175°C; (EtOH)/nm 239; IR (cm-1) 1626, 1577, 1487, 1442,1273, 1240, 1197, 1153, 1076, 1016, 983, 912, 817; XH RNM,(300 MHz, CDCI3) ô 6,35 (1H, s, OH), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz),7,42 (1H, m, J = 8 Hz) , 7,56 (2H, m) , 8,18 (1H, d, J = 8Hz), 8,70 (1H, d, J = 8 Hz); 13C RNM, (75 MHz, CDC13) 5111,69, 112,56, 120,85 (Cq), 121,56 (Cq), 122,57, 124,00,126,72, 129,83, 136,30 (Cq), 143,98 (Cq), 146,79 (Cq),156, 99 (Cq) ; MS (EI) m/z 229, 1 M+; HRMS calculado paraCi2H7N04 [M+H]+ 229, 0370, encontrado 229, 0369.4-Methoxy-1-nitro-dibenzofuran (2 g, 8.22 mmol) was heated at 150 ° C for 18 h in pyridine hydrochloride (17 g). The reaction was allowed to cool to 90 ° C, and 20 mL of water was added. Upon cooling, the product was extracted into DCM. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated. The residue was purified by flash chromatography using DCM as eluent. The product (1.88 g, 8.22 mmol, 100%) was obtained as a yellow solid: Rf = 0.13 (AcOEt-EP 1: 4); mp: 175 ° C; (EtOH) / nm 239; IR (cm -1) 1626, 1577, 1487, 1442,1273, 1240, 1197, 1153, 1076, 1016, 983, 912, 817; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.35 (1H, s, OH), 7.03 (1H, d, J = 8 Hz), 7.42 (1H, m, J = 8 Hz), 7 .56 (2H, m); 8.18 (1H, d, J = 8Hz); 8.70 (1H, d, J = 8Hz); 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ111.69, 112.56, 120.85 (Cq), 121.56 (Cq), 122.57, 124.00.127.72, 129.83, 136.30 (Cq ), 143.98 (Cq), 146.79 (Cq), 156.99 (Cq); MS (EI) mlz 229.1 M +; HRMS calcd for C12 H7 NO4 [M + H] + 229.0370, found 229.0369.
(e) Ester 1-nitro-dibenzofuran-4-llico de ácidotrifluoro-metanossulfônico (11)(e) Trifluoro-methanesulfonic acid 1-nitro-dibenzofuran-4-yl ester (11)
1-Nitro-dibenzofuran-4-ol (3,01 g, 13,36 imoles)foi solubilizado em DCM (50 mL) , resfriado a -40°C, e seadicionou trietilamina (5,5 mL, 40 mmoles). Após 5 min.,adicionou-se anidrido triflico (3,45 mL, 20 mmoles) gota agota à mistura de reação. A temperatura da mistura de reaçãofoi mantida sob -30°C durante a adição. Após 3 h, a misturade reação foi lavada com uma solução saturada de carbonatode sódio (50 mL) e extraída com DCM (3 x 30 mL) . A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporadapara fornecer um sólido marrom. Esse sólido foi purificadoem um tampão de silica usando-se DCM/EP (6:4) como eluente,para fornecer o composto do titulo (4,536 g, 12,56 mmoles,94%) como um sólido branco: Rf = 0,33 (DCM-EP 1:4); p.f.:102-103 °C; Xmax (EtOH)/nm 243; IR (cm-1) 1643, 1572, 1528,1488, 1427, 1348, 1317, 1246, 1209, 1132, 1068, 981, 921,828, 792, 742, 700; XH RNM, (300 MHz, CDC13) ô 7,39 (1H, m) ;7, 55 (1H, d, J = 8 Hz); 7,65 (2H, m) ; 8,20 (1H, d, J = 8Hz); 8,51 (1H, d, J = 8 Hz) ; 13C RNM, (75 MHz, CDC13) ô112,35, 117,12 (CF3), 119, 49, 120, 55 (CF3) , 120, 75, 121, 38(CF3) , 122,81 (CF3) , 124, 92, 126, 60, 131,24, 137, 88 (Cq) ,142,32 (Cq), 148,21 (Cq), 157,99 (Cq); MS (EI) m/z 361,1 M+;1-Nitro-dibenzofuran-4-ol (3.01 g, 13.36 mmol) was solubilized in DCM (50 mL), cooled to -40 ° C, and added triethylamine (5.5 mL, 40 mmol). After 5 min, triflic anhydride (3.45 mL, 20 mmol) was added dropwise to the reaction mixture. The temperature of the reaction mixture was kept at -30 ° C during the addition. After 3 h, the reaction mixture was washed with saturated sodium carbonate solution (50 mL) and extracted with DCM (3 x 30 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate and evaporated to afford a brown solid. This solid was purified in a silica buffer using DCM / EP (6: 4) as eluent to afford the title compound (4.536 g, 12.56 mmol, 94%) as a white solid: Rf = 0.33 (DCM-EP 1: 4); mp: 102-103 ° C; Λ max (EtOH) / nm 243; IR (cm -1) 1643, 1572, 1528.1488, 1427, 1348, 1317, 1246, 1209, 1132, 1068, 981, 921,828, 792, 742, 700; 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (1H, m); 7.55 (1H, d, J = 8 Hz); 7.65 (2H, m); 8.20 (1H, d, J = 8Hz); 8.51 (1H, d, J = 8 Hz); 13 C NMR, (75 MHz, CDCl 3) δ 112.35, 117.12 (CF 3), 119, 49, 120, 55 (CF 3), 120, 75, 121, 38 (CF 3), 122.81 (CF 3), 124 , 92, 126, 60, 131.24, 137, 88 (Cq), 142.32 (Cq), 148.21 (Cq), 157.99 (Cq); MS (EI) mlz 361.1 M +;
HRMS calculado para Ci3H6F3N06S [M+H]+ 360, 9862, encontrado360,9861.HRMS calcd for C 13 H 6 F 3 N 6 S [M + H] + 360,9862, found 360.9861.
(f) l-Nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) dibenzofurano (12)Em um tubo Schlenk, bis(pinacolato)diboro (3,075mg, 12,11 imoles) e acetato de potássio (1,17 g, 18,16mmoles) foram solubilizados em dioxano (10 mL) edesgaseifiçados. Concomitantemente, 4-0-triflato de 4-hidróxi-l-nitro-dibenzofurano (2,186 g, 6,05 mmoles),PdCl2dppf (247 mg, 0,30 mmoles) e dppf (167 mg, 0,30 mmoles)foram solubilizados em dioxano (10 mL) e desgaseifiçados. Assoluções foram misturadas no tubo Schlenk, agitadas eaquecidas a 110°C durante 18 h. Com o resfriamento,adicionou-se DCM (20 mL) . A solução foi lavada com água (20mL), então, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. Oresiduo foi purificado por cromatografia flash usando seDCM/EP (6:4) como eluente e efetuando um gradiente nadireção de DCM/AcOH (98:2) para recuperar todo o produto queatingia a coluna. O produto foi concentrado e lavado comcarbonato de sódio (3 x 20 mL) para remover o ácido acético.Após a evaporação, o produto (1,783 mg, 5,26 mmoles, 87%)foi recristalizado em DCM e obtido como cristais amarelos:Rf = 0,30 (AcOEt-EP 1:49); p.f.: 185 °C; Âmax (EtOH)/nm 347;IR (cm-1) 2981, 1701, 1624, 1597, 1521,1474, 1447, 1369,1329, 1309, 1192, 1172, 1137, 1043, 979, 883, 852, 818, 785,754, 732, 663; XH RNM, (300 MHz, CDC13) ô 1,48 (12H, s, 4 XCH3) , 7,46 (1H, t, J = 6 Hz), 7,63 (1H, t, J = 6 Hz) , 7,76(1H, d, J = 9 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9 Hz) , 8,19 (1H, d, J =9 Hz), 8,66 (1H, d, J = 9 Hz); 13C RNM, (125 MHz, CDC13) ô24, 82 (4 X CH3) , 84, 78 (2 X Cq-O) , 112,14, 118,07 (Cq) ,118,61, 120,29 (Cq), 123,42, 125,82, 129,47, 133,50, 144,81(Cq) , 157, 33 (Cq) , 161,39 (Cq) ; MS (EI) m/z 339, 2 M+; HRMScalculado para Ci8Hi8BN05 [M+H]+ 339, 1273, encontrado339,1270.(f) 1-Nitro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,2,2-dioxaborolan-2-yl) dibenzofuran (12) In a Schlenk tube, bis (pinacolato) diboro (3,075mg, 12.11 mmol) and potassium acetate (1.17 g, 18.16 mmol) were solubilized in dioxane (10 mL) and degassed. Concomitantly, 4-hydroxy-1-nitro-dibenzofuran 4-O-triflate (2.186 g, 6.05 mmol), PdCl2dppf (247 mg, 0.30 mmol) and dppf (167 mg, 0.30 mmol) were solubilized. in dioxane (10 mL) and degassed. Assolutions were mixed in the Schlenk tube, shaken and heated at 110 ° C for 18 h. With cooling, DCM (20 mL) was added. The solution was washed with water (20mL), then dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was purified by flash chromatography using seDCM / EP (6: 4) as eluent and performing a DCM / AcOH (98: 2) direction gradient to recover all product queating the column. The product was concentrated and washed with sodium carbonate (3 x 20 mL) to remove acetic acid. After evaporation, the product (1.783 mg, 5.26 mmol, 87%) was recrystallized from DCM and obtained as yellow crystals: Rf = 0.30 (AcOEt-EP 1:49); 185 ° C; δ max (EtOH) / nm 347; IR (cm -1) 2981, 1701, 1624, 1597, 1521.1474, 1447, 1369.1329, 1309, 1192, 1172, 1137, 1043, 979, 883, 852, 818, 785,754, 732, 663; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 1.48 (12H, s, 4 XCH 3), 7.46 (1H, t, J = 6 Hz), 7.63 (1H, t, J = 6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 9 Hz); 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3) δ 24.82 (4 X CH 3), 84.78 (2 X Cq-O), 112.14, 118.07 (Cq), 118.61, 120.29 (Cq) , 123.42, 125.82, 129.47, 133.50, 144.81 (Cq), 157.33 (Cq), 161.39 (Cq); MS (EI) mlz 339.2 M +; HRMS calculated for C 18 H 18 BN05 [M + H] + 339, 1273, found 339.1270.
(iii) Síntese de 9-triflato-2-morfolin-4-il-pirido[2,1-a] pirimidin-4-ona (17)(iii) Synthesis of 9-Triflato-2-morpholin-4-yl-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (17)
(a) 2,9-Diidróxi-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (14)(a) 2,9-Dihydroxy-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (14)
Uma mistura de éster bis-(2,4,6-tricloro-fenilico)de ácido malônico (17,33 g, 37,5 mmoles) e 3-hidróxi-2-amino-piridina (13) (4,12 g, 37,5 mmoles) dissolvido embromobenzeno (37 mL) foi aquecida ao refluxo durante 3horas. Com o resfriamento, a mistura de reação foi filtrada,e o sólido foi lavado com etanol. O sólido foi solubilizadoem NaOH a 1 M, e gotas de AcOH foram adicionadas paraprecipitar o produto como um sólido amarelo pálido (6,53 g).A mixture of malonic acid bis (2,4,6-trichloro-phenyl) ester (17.33 g, 37.5 mmol) and 3-hydroxy-2-amino-pyridine (13) (4.12 g, 37.5 mmol) dissolved embromobenzene (37 mL) was heated at reflux for 3 hours. Upon cooling, the reaction mixture was filtered, and the solid was washed with ethanol. The solid was solubilized in 1 M NaOH, and drops of AcOH were added to precipitate the product as a pale yellow solid (6.53 g).
Rendimento = 98%. p.f.: 320°C (degradação): Rf = 0,11,MeOH: DCM (3:17) ; UV: Àmax = 252 nm; IR: (cm-1) 2862, 1688,1564, 1374, 1295, 1102, 783; XH RNM, (DMSO, 300 MHz), ô(ppm) : 5,22 (1H, s, CH-3) , 7,12 (1H, t, Jh6-h7 = 7 Hz, Haroma-7), 7,27 (1H, d, Jh7-h8 = 8 Hz, Haroma-8), 8,43 (1H, d, Jh6-h7 =7 Hz, Haroma-6) ; 13C RNM, (CDC13, 75 MHz), ô (ppm): 103, 25,116,46, 117,05, 119,03, 143,97, 148,82, 157,26, 157,50.(b) 2-Cloro-9-hidróxi-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (15)Yield = 98%. 320 ° C (degradation): Rf = 0.11, MeOH: DCM (3:17); UV: λ max = 252 nm; IR: (cm -1) 2862, 1688.1564, 1374, 1295, 1102, 783; 1 H NMR (DMSO, 300 MHz), δ (ppm): 5.22 (1H, s, CH-3), 7.12 (1H, t, Jh6-h7 = 7 Hz, Haroma-7), 7, 27 (1H, d, Jh7-h8 = 8 Hz, Haroma-8), 8.43 (1H, d, Jh6-h7 = 7 Hz, Haroma-6); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz), δ (ppm): 103, 25.116.46, 117.05, 119.03, 143.97, 148.82, 157.26, 157.50. Chloro-9-hydroxy-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (15)
Em um balão de fundo redondo, 2,9-diidróxi-pirido[2,1-a] pirimidin-4-ona (14) (1,07 g, 6,0 mmoles) foidissolvido em oxicloreto fosforoso (7,5 mL) . Essa soluçãofoi aquecida ao refluxo durante 48 horas. Com oresfriamento, a mistura de reação foi cuidadosamente vertidaem água gelada (100 mL) e ajustada a pH 7 pela adição de umasolução saturada de carbonato de sódio. A camada aquosa foiextraida com diclorometano. A camada orgânica foi secadasobre sulfato de magnésio e evaporada para fornecer umsólido marrom. Esse sólido foi purificado por cromatografiaflash usando-se diclorometano como eluente, para fornecer ocomposto do titulo como um sólido branco (712 mg) .In a round bottom flask, 2,9-dihydroxy pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (14) (1.07 g, 6.0 mmol) was dissolved in phosphorus oxychloride (7.5 mL) . This solution was heated at reflux for 48 hours. With cooling, the reaction mixture was carefully poured into ice water (100 mL) and adjusted to pH 7 by the addition of saturated sodium carbonate solution. The aqueous layer was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and evaporated to afford a brown solid. This solid was purified by flash chromatography using dichloromethane as eluant to afford the title compound as a white solid (712 mg).
Rendimento = 60%. p.f.: 162°C; Rf = 0,34, MeOH:DCM (1:19);Yield = 60%. mp: 162 ° C; Rf = 0.34, MeOH: DCM (1:19);
Especificação de Massa: (m/z) 196,93 [M+l]+ (Tr = 4,67 min.,12 min., gradiente); UV: Àmax = 210 nm; IR: (cm-1) 3103,1684, 1630, 1511, 1458, 1297, 1105; XH RNM, (CDC13, 300MHz), ô (ppm) : 6,4 (1H, s, CH-3) , 7,11 (1H, t, Jh6-h7 = V Hz,Haroma-7), 7,25 (1H, d, Jh7-h8 = 8 Hz, Haroma-8), 8,51 (1H, d,Jh6-h7 = 7 Hz, Haroma-6) ; 13C RNM, (CDC13, 75 MHz), ô (ppm):103,25, 116,46, 117,05, 119,03, 143,97, 148,82, 157,26,157,50.Mass Specification: (m / z) 196.93 [M + 1] + (R t = 4.67 min., 12 min., Gradient); UV: λ max = 210 nm; IR: (cm -1) 3103.1684, 1630, 1511, 1458, 1297, 1105; 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm): 6.4 (1H, s, CH-3), 7.11 (1H, t, Jh6-h7 = VHz, Haroma-7), 7.25 (1H, d, Jh7-h8 = 8 Hz, Haroma-8), 8.51 (1H, d, Jh6-h7 = 7 Hz, Haroma-6); 13 C NMR (CDCl 3, 75 MHz), δ (ppm): 103.25, 116.46, 117.05, 119.03, 143.97, 148.82, 157.26,157.50.
(c) 9-Hidróxi-2-morfolin-4-il-pirido_[2,1-a]pirimidin-4-ona (16)(c) 9-Hydroxy-2-morpholin-4-yl-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (16)
Em um balão de fundo redondo, 2-cloro-9-hidróxi-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (15) (141,7 mg, 0,721 mmoles)e morfolina (314 \iL, 3, 605 mmoles) foram dissolvidos emetanol (5 mL) . Essa solução foi aquecida ao refluxo durante18 horas com agitação vigorosa. Com o resfriamento, osolvente foi evaporado. 0 sólido bruto amarelo foirecristalizado em etanol, fornecendo 173,8 mg de cristaisbrancos. Rendimento - 97%. p.f.: 245°C; Rf = 0,27, MeOH:DCM(1:19); Especificação de Massa: (m/z) 248,08 [M+l]+(Tr =4,92 min., 12 min. gradiente); UV: Xmax = 267 nm; IR: (cm-1)3302, 1690, 1644, 1551, 1427, 1224, 1110; XH RNM, (CDC13,500 MHz), ô (ppm) : 3,56 (4H, m, N-CH2-morfolina) , 3,75 (4H,m, 0-CH2-morfolina) , 5,55 (1H, s, CH-3) , 6,80 (1H, t, . Jh6-h? =7 Hz, Haroma_7), 7,02 (1H, dd, Jh7-hs = 8 Hz, Jh6-hs = 1/3 Hz,Haroma-8), 7,33 (1H, S, OH) , 8,37 (1H, dd, Jh6-h7 = 7 Hz, Jh6-h8= 1,3 Hz, Haroma-6) ; 13c RNM, (CDC13, 125 MHz), ô (ppm): 45,27,67,02, 82,16, 113,46, 114,18, 119,05, 143,00, 147,51,159,00, 161,00.In a round bottom flask, 2-chloro-9-hydroxy-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (15) (141.7 mg, 0.721 mmol) and morpholine (314 µL, 3, 605 mmoles) were dissolved in ethanol (5 mL). This solution was heated at reflux for 18 hours with vigorous stirring. With cooling, the solvent was evaporated. The yellow crude solid was recrystallized from ethanol, yielding 173.8 mg of white crystals. Yield - 97%. mp: 245 ° C; Rf = 0.27, MeOH: DCM (1:19); Mass Specification: (m / z) 248.08 [M + 1] + (R t = 4.92 min., 12 min. Gradient); UV: λ max = 267 nm; IR: (cm -1) 3302, 1690, 1644, 1551, 1427, 1224, 1110; 1 H NMR, (CDCl33,500 MHz), δ (ppm): 3.56 (4H, m, N-CH2-morpholine), 3.75 (4H, m, 0-CH2-morpholine), 5.55 (1H , s, CH-3), 6.80 (1H, t,. Jh6-h '= 7 Hz, Haroma_7), 7.02 (1H, dd, Jh7-hs = 8 Hz, Jh6-hs = 1/3 Hz, Haroma-8), 7.33 (1H, S, OH), 8.37 (1H, dd, Jh6-h7 = 7 Hz, Jh6-h8 = 1.3 Hz, Haroma-6); 13c NMR (CDCl3, 125 MHz), δ (ppm): 45.27.67.02, 82.16, 113.46, 114.18, 119.05, 143.00, 147.51.159.00, 161 .00.
(d) 9-Triflato-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a]pirimidin-4-ona (17)(d) 9-Triflato-2-morpholin-4-yl-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (17)
Em um balão de fundo redondo com três gargalos eum termômetro, 9-hidróxi-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a]pirimidin-4-ona (16) (2,11 g, 8,54 mmoles) foi solubilizadoem DCM (70 mL) , resfriado a -30°C, e se adicionoutrietilamina (3,572 mL, 25,63 mmoles). Após 5 minutos,adicionou-se anidrido triflico (2,101 ml, 12,81 mmoles),solubilizado em 10 mL de DCM, gota a gota à mistura dereação durante 30 minutos, mediante um funil de adição. Atemperatura da mistura de reação foi mantida abaixo de -20°Cdurante a adição. Após 3 horas, a mistura de reação foilavada com uma solução saturada de Na2CC>3 (50 mL) e extraidacom DCM (3 x 30 mL) . A camada orgânica foi secada sobresulfato de magnésio e evaporada para fornecer um sólidomarrom. Esse sólido foi purificado por cromatografia flashusando-se diclorometano como eluente, para fornecer ocomposto do titulo como um sólido laranja (2,91 g) .In a three-necked round-bottomed flask with a thermometer, 9-hydroxy-2-morpholin-4-yl-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (16) (2.11 g, 8.54 mmol ) was solubilized in DCM (70 mL), cooled to -30 ° C, and triethylamine (3.572 mL, 25.63 mmol) was added. After 5 minutes, triflic anhydride (2.101 mL, 12.81 mmol), solubilized in 10 mL of DCM was added dropwise to the reaction mixture over 30 minutes via an addition funnel. The temperature of the reaction mixture was kept below -20 ° C during the addition. After 3 hours, the reaction mixture was washed with saturated Na 2 CO 3 solution (50 mL) and extracted with DCM (3 x 30 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate and evaporated to afford a brown solid. This solid was purified by chromatography by flashing dichloromethane as eluent to afford the title compound as an orange solid (2.91 g).
Rendimento = 90%. p.f.: 146 - 147°C; Rf = 0,42; MeOH:DCM(1:19); Especificação de Massa: (m/z) 380,16 {M+l]+(Tr =3,34 min., 12 min., gradiente); UV: Xmax = 271 nm; IR: (cm-1)1705, 1644, 1551, 1189, 1112, 939, 769; XH RNM, (CDC13, 300MHz), ô (ppm) : 3,56 (4H, m, N-CH2-morfolina) , 3,71 (4H, m,0-CH2-morfolina) , 5,53 (1H, s, OH-3) , 6,80 (1H, t, Jh6-h7 = 7HZ, Haroma-7), 7,4 6 (1H, dd, Jh7-h8 = 8 HZ, Jh6-h8 = 1,3 Hz,Haroma-8), 8,79 (1H, dd, Jh6-h7 = 7 Hz, Jh6-hs = 1,3 Hz, Haroma-6); 13C RNM, (CDC13, 75 MHz), 8 (ppm): 45, 19, 66, 87, 81, 76,110,16, 112,61, 116,85, 121,10, 125,34, 127,86, 128,13,141,46, 145,79, 158,07, 160,42.Yield = 90%. mp: 146 - 147 ° C; Rf = 0.42; MeOH: DCM (1:19); Mass Specification: (m / z) 380.16 {M + 1] + (R t = 3.34 min., 12 min., Gradient); UV: λ max = 271 nm; IR: (cm -1) 1705, 1644, 1551, 1189, 1112, 939, 769; 1 H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 3.56 (4H, m, N-CH 2 -morpholine), 3.71 (4H, m, 0-CH 2 -morpholine), 5.53 (1H, s, OH-3), 6.80 (1H, t, Jh6-h7 = 7HZ, Haroma-7), 7.46 (1H, dd, Jh7-h8 = 8HZ, Jh6-h8 = 1.3 Hz , Haroma-8), 8.79 (1H, dd, Jh6-h7 = 7 Hz, Jh6-hs = 1.3 Hz, Haroma-6); 13 C NMR (CDCl3, 75 MHz), δ (ppm): 45, 19, 66, 87, 81, 76,110.16, 112.61, 116.85, 121.10, 125.34, 127.86, 128 , 13,141.46, 145.79, 158.07, 160.42.
(iv) Sintese de 8-bromo-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona (21)(iv) Synthesis of 8-bromo-2-morpholin-4-yl-1H-quinolin-4-one (21)
(a) 5-(Bis-metilsulfanil-metileno)-2,2-dimetil-[1,3] dioxano-4,6-diona (18)(a) 5- (Bis-methylsulfanyl-methylene) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane-4,6-dione (18)
Em um balão de 250 mL com dois gargalos, formou-seuma solução bem agitada de 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4 , 6-diona(12) (ácido de Meldrum) (4,09 g, 28,4 mmoles) em DMSO (14mL) . Adicionaram-se trietilamina (7,92 mL, 56,8 mmoles) edissulfeto de carbono (1,71 mL, 28,4 mmoles) a essa misturaem rápida sucessão. A mistura foi, então, agitadavigorosamente durante 1 hora à temperatura ambiente, antesde ser resfriada em um banho de gelo. Iodometano (3,54 mL,56,8 mL) foi lentamente adicionado à mistura de reação comresfriamento (banho de gelo). Quando a adição foicompletada, a mistura de reação foi deixada aquecer àtemperatura ambiente e foi agitada durante mais 4 horasantes de ser diluida com água gelada (25 mL) . Arranhando-sea mistura, o produto precipitou, que foi filtrado e lavadocom gasolina. O produto foi obtido como um sólido amarelo(2,76 g) e era suficientemente puro para uso em reaçõessubseqüentes. Rendimento = 45%. p.f.: 118°C (literatura28:116-118 °C); IR: (cm-1) 3728, 1668, 1373, 1302, 1264, 1199;1R RNM, (CDC13, 300 MHz), ô (ppm) : 1,54 (6H, s, 2CH3) , 2,58(6H, s, 2CH3-S); 13C RNM, (CDCI3, 75 MHz), ô (ppm): 21,86,27,22, 103,32, 160,33, 194.In a 250 mL two-necked flask, a well-stirred solution of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione (12) (Meldrum acid) (4.09 g, 28%) was formed. 4 mmol) in DMSO (14mL). Triethylamine (7.92 mL, 56.8 mmol) and carbon disulfide (1.71 mL, 28.4 mmol) were added to this mixture in rapid succession. The mixture was then stirred vigorously for 1 hour at room temperature before being cooled in an ice bath. Iodomethane (3.54 mL, 56.8 mL) was slowly added to the cooling reaction mixture (ice bath). When the addition was completed, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for a further 4 hours before being diluted with ice water (25 mL). Scratching the mixture precipitated the product, which was filtered off and washed with gasoline. The product was obtained as a yellow solid (2.76 g) and was sufficiently pure for use in subsequent reactions. Yield = 45%. mp: 118 ° C (literature 28: 116-118 ° C); IR: (cm -1) 3728, 1668, 1373, 1302, 1264, 1199; 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 1.54 (6H, s, 2CH3), 2.58 (6H , s, 2CH 3 -S); 13 C NMR (CDCl 3, 75 MHz), δ (ppm): 21.86.27.22, 103.32, 160.33, 194.
(b) 5-[2-Bromoanilino-(metiltio)-metileno]-2,2-dimetil-4,6-diona (19)(b) 5- [2-Bromoanilino (methylthio) methylene] -2,2-dimethyl-4,6-dione (19)
Em um balão de fundo redondo de 10 mL comresfriador e borbulhador de nitrogênio, malonato deisopropilideno bismetiltiolideno (18) (900 mg, 3,63 mmoles)e 2-bromoanilina (15) (624 mg, 3,63 mmoles) foramdissolvidos em 2, 2, 2-trifluoroetanol (3,6 mL) . A mistura foiagitada e aquecida ao refluxo durante 22 horas. Com oresfriamento, o solvente foi evaporado. 0 resíduo foirecristalizado de metanol para fornecer o composto do titulocomo cristais brancos (1,192 g) . Rendimento = 88%. p.f.:159°C; Rf = 0,31, DCM; IR: (cm-1) 2990, 1706, 1653, 1535,1370, 1199; UV: Àmax = 313 nm; 1H RNM, (CDC13, 300 MHz), ô(ppm) : 1,69 (6H, s, 2CH3) , 2,15 (3H, s,CH3-S), 7,18 (1H, dt,Jh4-h5 = 8 Hz, Jh4-h6 = 2 Hz, Haroma-4), 7,35 (2H, m, Haroma-5 eHaroma~6) , 7,61 (1H, dd, Jh3-H4 = 8 Hz, Jh3-H5 = 1?2 Hz, Haroma-3), 12,51 (1H, s, N-H) ; 13C RNM, (CDC13, 75 MHz), ô (ppm):18,75, 26,48, 87,54, 103,32, 120,45, 127,78, 128,46, 129,48,133,57, 136,91, 163,87, 178,70.In a 10 mL round bottom flask with nitrogen cooler and bubbler, deisopropylidene bismethyltiolidene malonate (18) (900 mg, 3.63 mmol) and 2-bromoaniline (15) (624 mg, 3.63 mmol) were dissolved in 2, 2,2-trifluoroethanol (3.6 mL). The mixture was stirred and heated at reflux for 22 hours. With cooling, the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from methanol to afford the title compound as white crystals (1.192 g). Yield = 88%. mp: 159 ° C; Rf = 0.31, DCM; IR: (cm -1) 2990, 1706, 1653, 1535.1370, 1199; UV: λ max = 313 nm; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 1.69 (6H, s, 2CH3), 2.15 (3H, s, CH3 -S), 7.18 (1H, dt, Jh4-h5 = 8 Hz, Jh4-h6 = 2 Hz, Haroma-4), 7.35 (2H, m, Haroma-5 and Haroma-6), 7.61 (1H, dd, Jh3-H4 = 8 Hz, Jh3-H5 = 1-2 Hz, Haroma-3), 12.51 (1H, s, NH); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz), δ (ppm): 18.75, 26.48, 87.54, 103.32, 120.45, 127.78, 128.46, 129.48, 133,57, 136 , 91, 163.87, 178.70.
(c) 5-[(2-Bromo-anilino)-morfolin-4-il-metileno] -2,2-dimetil-[1,3] dioxano-4,6-diona (20)(c) 5 - [(2-Bromo-anilino) -morpholin-4-yl-methylene] -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane-4,6-dione (20)
Em um balão de fundo redondo de 10 mL comresfriador e borbulhador de nitrogênio, 5-[2-bromoanilino-(metiltio)-metileno]-2,2-dimetil-4,6-diona (19) (234 mg,0, 629 mmoles) e morfolina (110 \XL, 1,257 mmoles) foramdissolvidos em 2,2,2-trifluoroetanol (1 mL) . A mistura foiagitada e aquecida ao refluxo durante 18 horas. Com oresfriamento, os solventes foram evaporados. O residuo foirecristalizado de metanol para fornecer o composto do titulocomo cristais brancos (0,124 g). Rendimento = 50%. p.f.: 212- 213°C; Rf = 0,05;- DCM; IR: (cm-1) 1627, 1342, 1305, 1100,1Q22, 934; UV: Àmax = 241 nm; 1H RNM, (CDC13, 300 MHz), ô(ppm): 1,77 (6H, s, 2CH3) , 3,24 (4H, t, Jab = 5 Hz, 2CH2-Nmorfolina), 3,66 (4H, t, = 5 Hz, 2CH2-0 morfolina), 7,18(2H, m, Haroma-4 e Haroma-6) , 7,40 (1H, t, Jhs-h6 = 8 Hz, Haroma-5), 7,69 (1H, dd, Jh3-h4 = 8 Hz, Jh3-h5 = 1,4 Hz, Haroma-3) , 9,62(1H, s, N-H) ; 13C RNM, (CDCI3, 75 MHz), ô (ppm) : 26, 83,51,14, 65,62, 87,54, 102,84, 120,45, 127,15, 128,92, 129,03,134,48, 138,46, 164,92, 178,70.In a 10 mL round bottom flask with nitrogen cooler and bubbler, 5- [2-bromoanilino (methylthio) methylene] -2,2-dimethyl-4,6-dione (19) (234 mg, 0, 629 mmoles) and morpholine (110 µL, 1.257 mmoles) were dissolved in 2,2,2-trifluoroethanol (1 mL). The mixture was stirred and heated at reflux for 18 hours. With cooling, the solvents were evaporated. The residue was recrystallized from methanol to afford the title compound as white crystals (0.124 g). Yield = 50%. mp: 212-213 ° C; Rf = 0.05 DCM; IR: (cm -1) 1627, 1342, 1305, 1100.1Q22, 934; UV: λ max = 241 nm; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 1.77 (6H, s, 2CH3), 3.24 (4H, t, Jab = 5 Hz, 2CH2-Nmorpholine), 3.66 (4H, t, = 5 Hz, 2CH2-0 morpholine), 7.18 (2H, m, Haroma-4 and Haroma-6), 7.40 (1H, t, Jhs-h6 = 8 Hz, Haroma-5), 7 , 69 (1H, dd, Jh3-h4 = 8 Hz, Jh3-h5 = 1.4 Hz, Haroma-3), 9.62 (1H, s, NH); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz), δ (ppm): 26, 83.51.14, 65.62, 87.54, 102.84, 120.45, 127.15, 128.92, 129.03,134 , 48, 138.46, 164.92, 178.70.
(d) 8-Bromo-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona (21)(d) 8-Bromo-2-morpholin-4-yl-1H-quinolin-4-one (21)
Em um tubo Schlenk, 5-[(2-bromo-anilino)-morfolin-4-il-metileno]-2,2-dimetil-[1,3] dioxano-4,6-diona (20)(103,3 mg, 0,2513 mmoles) foi dissolvido em éter difenilico(0,7 mL). A mistura foi agitada e aquecida ao refluxodurante 4 horas. Com o resfriamento, adicionou-se éter depetróleo. O produto foi coletado por sucção. O resíduo foipurificado por cromatografia flash usando-sediclorometano/metanol (95:5) como eluente. O produto foiobtido como um óleo marrom (65,1 mg). Rendimento = 84%. Rf =0,25, MeOH:DCM (1:19); Especificação de Massa: (m/z) 310,98[M+l]+(Tr = 5,24 min., 12 min., gradiente); IR: (cm-1) 3395,2959, 2849, 1617, 1577, 1487, 1421, 1384, 1327, 1263, 1229,1188, 1152, 1111, 1066, 999, 902, 785; UV: Àmax = 254 nm; XHRNM, (CDCI3, 300 MHz), ô (ppm): 3,72 (4H, t, Jab = 5 Hz,2CH2-N morfolina), 3,75 (4H, t, Jab = 5 Hz, 2CH2-0morfolina), 5,95 (1H, s, H-3), 7,04 (1H, t, JHe-H7 = 8 Hz,Haroma-6), 7,69 (1H, dd, JH6-H7 = 8 Hz, JH5H7 = 1,3 HZ, Haroma-7),8,09 (1H, d, JH5-H6 = 8 Hz, Haroma-5) ; 13C RNM, (CDC13, 75 MHz),ô (ppm): 46,35, 66,59, 92,50, 114,53, 123, 123,50, 124,73,134,45, 138, 156,06, 172,6.In a Schlenk tube, 5 - [(2-bromo-anilino) -morpholin-4-yl-methylene] -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane-4,6-dione (20) (103.3 mg, 0.2513 mmol) was dissolved in diphenyl ether (0.7 mL). The mixture was stirred and heated at reflux for 4 hours. With cooling, petroleum ether was added. The product was collected by suction. The residue was purified by flash chromatography using sedichloromethane / methanol (95: 5) as eluent. The product was obtained as a brown oil (65.1 mg). Yield = 84%. Rf = 0.25, MeOH: DCM (1:19); Mass Specification: (m / z) 310.98 [M + 1] + (R t = 5.24 min., 12 min., Gradient); IR: (cm -1) 3395,2959, 2849, 1617, 1577, 1487, 1421, 1384, 1327, 1263, 1229,1188, 1152, 1111, 1066, 999, 902, 785; UV: λ max = 254 nm; 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 3.72 (4H, t, Jab = 5 Hz, 2CH2 -N morpholine), 3.75 (4H, t, Jab = 5 Hz, 2CH2-0 morpholine) , 5.95 (1H, s, H-3), 7.04 (1H, t, JHe-H7 = 8 Hz, Haroma-6), 7.69 (1H, dd, JH6-H7 = 8 Hz, JH5H7 = 1.3 HZ, Haroma-7), 8.09 (1H, d, JH5-H6 = 8 Hz, Haroma-5); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz), δ (ppm): 46.35, 66.59, 92.50, 114.53, 123, 123.50, 124.73, 133.45, 138, 156.06, 172 , 6.
(v) Síntese de 9-(1-amino-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (23)<formula>formula see original document page 81</formula>(v) Synthesis of 9- (1-amino-dibenzothiophen-4-yl) -2-morpholin-4-yl-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (23) <formula> formula see original document page 81 </formula>
(a) 9-(1-Nitro-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (22)(a) 9- (1-Nitro-dibenzothiophen-4-yl) -2-morpholin-4-yl-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (22)
Em um tubo Schlenk, l-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboròlan-2-il) dibenzotiofeno (7) (983 mg, 2,8imoles) e carbonato de césio (2, 705 mg, 8,3 imoles) foramsolubilizados em THF (8 mL) . Borbulhou-se argônio nasolução, que foi sonicada durante 15 minutos.In a Schlenk tube 1-nitro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboronan-2-yl) dibenzothiophene (7) (983 mg, 2.8 mmol) and cesium carbonate (2.707 mg, 8.3 mmol) were solubilized in THF (8 mL). Argon was bubbled into the solution, which was sonicated for 15 minutes.
Concomitantemente, 9-triflato-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a]pirimidin-4-ona (6) (1,154 g, 3, 045 mmoles) e PdCladppf(112,7 mg, 0,138 mmoles) foram solubilizados em THF (8 mL) .Concomitantly, 9-triflate-2-morpholin-4-yl-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (6) (1.154 g, 3.045 mmol) and PdCladppf (112.7 mg, 0.138 mmol) were solubilized in THF (8 mL).
Borbulhou-se argônio na solução, que foi sonicada durante 15minutos. As soluções foram misturadas entre si no tuboSchlenk, agitadas e aquecidas a 80°C durante 18 horas. Com oresfriamento, adicionou-se DCM (20 mL). A solução foi lavadacom água (20 mL), então, secada sobre sulfato de magnésio eevaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flashusando-se acetato de etila/DCM (1:1) como eluente. Depois daevaporação, o produto foi obtido como um sólido amarelo(1,168 g) . Rendimento = 92%. Rf = 0,37; AcOEt: DCM (1:1);Argon was bubbled into the solution, which was sonicated for 15 minutes. The solutions were mixed together in the Schlenk tube, stirred and heated at 80 ° C for 18 hours. With cooling, DCM (20 mL) was added. The solution was washed with water (20 mL), then dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was purified by chromatography by flashing ethyl acetate / DCM (1: 1) as eluent. After evaporation, the product was obtained as a yellow solid (1.168 g). Yield = 92%. Rf = 0.37; AcOEt: DCM (1: 1);
Especificação de Massa: (m/z) 459, 3 [M+l] + (Tr = 4,69 min.).Mass Specification: (m / z) 459.3 [M + 1] + (R t = 4.69 min).
(b) 9-(l-Amino-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (23)(b) 9- (1-Amino-dibenzothiophen-4-yl) -2-morpholin-4-yl-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (23)
Em um balão de fundo redondo, 9-(l-nitro-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido[2,1-a]pirimidin-4-ona (17) (618,8 mg, 1,351 imoles) foi posto em suspensão emAcOH (10 mL). Adicionou-se pó de zinco (883, 3 mg, 13,51mmoles) a essa solução, e a reação foi agitada à temperaturaambiente durante uma noite. A mistura de reação foi filtradaatravés de Celite™, lavada sucessivamente com metanol (4 x50 mL) e DCM (4 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadasforam evaporadas sob pressão reduzida. O residuo foi agitadocom água (100 mL) , e se adicionou amônia aquosa (25 mL) àsolução. 0 precipitado resultante foi coletado porfiltração. O residuo foi secado e não requeria purificaçãoadicional. O produto foi obtido como um sólido amarelo(575, 3 mg). Rendimento = 99%. Rf = 0,36; AcOEt: DCM (1:1);Especificação de Massa: (m/z) 429,47 [M+l]+(Tr = 4,17 min.).In a round bottom flask, 9- (1-nitro-dibenzothiophen-4-yl) -2-morpholin-4-yl-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (17) (618.8 mg 1.351 mmol) was suspended in AcOH (10 mL). Zinc dust (883.3 mg, 13.51 mmol) was added to this solution, and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered through Celite ™, washed successively with methanol (4 x 50 mL) and DCM (4 x 50 mL). The combined organic layers were evaporated under reduced pressure. The residue was stirred with water (100 mL), and aqueous ammonia (25 mL) was added to the solution. The resulting precipitate was collected by filtration. The residue was dried and did not require further purification. The product was obtained as a yellow solid (575.3 mg). Yield = 99%. Rf = 0.36; AcOEt: DCM (1: 1) Mass Specification: (m / z) 429.47 [M + 1] + (R t = 4.17 min).
(vi) Síntese de 8-(1-amino-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona (25)(vi) Synthesis of 8- (1-amino-dibenzothiophen-4-yl) -2-morpholin-4-yl-1H-quinolin-4-one (25)
<formula>formula see original document page 82</formula><formula> formula see original document page 82 </formula>
(a) 2-Morfolin-4-il-8-(l-nitro-dibenzotiofen-4-il)-lH-quinolin-4-ona (24)(a) 2-Morpholin-4-yl-8- (1-nitro-dibenzothiophen-4-yl) -1H-quinolin-4-one (24)
Em um tubo Schlenk, l-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) dibenzotiofeno (6) (983 mg, 2,768mmoles) e carbonato de césio (2,705 g, 8,3047 mmoles) foramsolubilizados em THF (8 mL) . Borbulhou-se argônio nasolução, que foi sonicada durante 15 minutos.Concomitantemente, 8-brorno-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona(21) (941,4 mg, 3, 045 mmoles) e PdCl2dppf (112,7 mg, 0,138mmoles) foram solubilizados em THF (8 mL). Borbulhou-seargônio na solução, que foi sonicada durante 15 minutos. Assoluções foram misturadas entre si no tubo Schlenk, agitadase aquecidas a 80°C durante 18 horas. Com o resfriamento,adicionou-se DCM (20 mL) . A solução foi lavada com água (20mL) , então, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. Oresiduo foi purificado por cromatografia flash usando-seacetato de etila/DCM (1:1) como eluente. Depois daevaporação, o produto foi obtido como um sólido amarelo(255, 5 mg). Rendimento = 20%. Rf = 0,24, AcOEt: DCM (1:1);In a Schlenk tube, 1-nitro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) dibenzothiophene (6) (983 mg, 2,768 mmol) and cesium carbonate ( 2.705 g, 8.3047 mmol) were solubilized in THF (8 mL). Argon was bubbled into the solution and sonicated for 15 minutes. Concomitantly, 8-brorno-2-morpholin-4-yl-1H-quinolin-4-one (21) (941.4 mg, 3,045 mmol) and PdCl2dppf (112.7 mg, 0.138 mmol) were solubilized in THF (8 mL). Seargone was bubbled into the solution, which was sonicated for 15 minutes. Assolutions were mixed together in the Schlenk tube, shaken and heated at 80 ° C for 18 hours. With cooling, DCM (20 mL) was added. The solution was washed with water (20mL), then dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was purified by flash chromatography using ethyl seacetate / DCM (1: 1) as eluent. After evaporation, the product was obtained as a yellow solid (255.5 mg). Yield = 20%. Rf = 0.24, AcOEt: DCM (1: 1);
Especificação de Massa: (m/z) 4,58,4 [M+l]+(Tr = 5,33 min.).Mass Specification: (m / z) 4.58.4 [M + 1] + (R t = 5.33 min).
(b) 8-(l-Amino-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona (25)(b) 8- (1-Amino-dibenzothiophen-4-yl) -2-morpholin-4-yl-1H-quinolin-4-one (25)
Em um balão de fundo redondo, 2-morfolin-4-il-8-(1-nitro-dibenzotiofen-4-il)-lH-quinoliln-4-ona (24) (365mg, 0, 798 mmoles) foi posto em suspensão em AcOH (5 mL) . Póde zinco (5.223, 3 mg, 7,98 mmoles) foi adicionado a essasolução, e a reação foi agitada à temperatura ambientedurante uma noite. A mistura de reação foi filtrada atravésde Celite™, lavada sucessivamente com metanol (4 x 25 mL) eDCM (4 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foramevaporadas sob pressão reduzida. 0 residuo foi agitado comágua (50 mL), e se adicionou amônia aquosa (15 mL) àsolução. O precipitado resultante foi coletado porIn a round bottom flask, 2-morpholin-4-yl-8- (1-nitro-dibenzothiophen-4-yl) -1H-quinolyl-4-one (24) (365mg, 0.798 mmol) was placed in suspension in AcOH (5 mL). Zinc dust (5,223.3 mg, 7.98 mmol) was added to this solution, and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered through Celite ™, washed successively with methanol (4 x 25 mL) and DCM (4 x 25 mL). The combined organic layers were evaporated under reduced pressure. The residue was stirred with water (50 mL), and aqueous ammonia (15 mL) was added to the solution. The resulting precipitate was collected by
filtração. O residuo foi secado e não requeria purificaçãoadicional. O produto foi obtido como um sólido amarelo(291,3 mg). Rendimento = 85,4%. Especificação de Massa:(m/z) 428,4 [M+l]+ (Tr = 3,83 min.).(vii) Síntese de 9-(l-amino-dibenzofuran-4-il)-2-morflin-4-il-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (27)filtration. The residue was dried and did not require further purification. The product was obtained as a yellow solid (291.3 mg). Yield = 85.4%. Mass Specification: (m / z) 428.4 [M + 1] + (R t = 3.83 min.) (Vii) Synthesis of 9- (1-Amino-dibenzofuran-4-yl) -2-morflin -4-yl-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (27)
<formula>formula see original document page 84</formula><formula> formula see original document page 84 </formula>
(a) 9-(l-Nitro-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (26)(a) 9- (1-Nitro-dibenzothiophen-4-yl) -2-morpholin-4-yl-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (26)
Em um tubo Schlenk, l-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) dibenzofurano (12) (500 mg, 1,47mmoles) e carbonato de potássio (480 mg, 3,69 imoles) foramsolubilizados em dioxano (10 mL) e desgaseifiçados.In a Schlenk tube, 1-nitro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) dibenzofuran (12) (500 mg, 1.47mmoles) and potassium carbonate (480 mg, 3.69 mmol) were solubilized in dioxane (10 mL) and degassed.
Concomitantemente, 9-O-triflato de 9-hidróxi-2-morfolin-4-il-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona (17) (466 mg, 1,23 mmoles)e Pd(PPh3)4 (71 mg, 0,06 mmoles) foram solubilizados emdioxano (10 mL) e desgaseifiçados. As soluções forammisturadas entre si em um recipiente de microondas, que foicolocado no reator de microondas a 180°C durante 30 min. Como resfriamento, adicionou-se DCM (20 mL) . A solução foilavada com água (20 mL), então, secada sobre sulfato demagnésio e evaporada. O resíduo foi triturado em metanolquente, e o produto (375 mg, 0,85 mmoles, 69%) foi filtradocomo um sólido marrom: Rf = 0,51 (AcOEt) ; p.f.: 262 °C; Àmax(EtOH)/nm 268; IR(cm_1) 1706, 1673, 1631, 1599, 1541, 1511,1430, 1338, 1306, 1230, 1194, 1116, 1070, 1028, 999, 975,860; XH RNM, (300 MHz, CDC13) ô 3,26 (4H, m, 2 x N-CH2-morfolina), 3,47 (4H, m, 2 x 0-CH2-morfolina) , 5,57 (1H, s,H-3), 7,03 (1H, t, Jh6-h7 = 7 Hz, H-7), 7,44 (1H, t, J = 7Hz), 7,58 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 7 Hz), 7,86 (1H, d, J =7 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz), 8,66 (1H, d, J = 8 Hz) , 9,10(1H, d, J = 8 Hz, H-6) ; 13C RNM, (125 MHz, CDC13) ô 44,41 (2x CH2-N-morfolina) , 66, 32 (2 x CH2-0-morfolina) , 81,09 (C-3), 111,58, 112,05, 119,26, 120,67, 123,89, 126,28, 127,57,128,32, 128,76, 128,95, 130,01, 138,39, 142,88, 143,92,148,48, 154,66, 157,04 (Cq), 158,67 (Cq), 160,28 (Cq); MS(EI) m/z 443,.35 M+; HRMS calculado para C24H19N4O5 [M+H] +443,1350, encontrado 443,1352.Concomitantly, 9-hydroxy-2-morpholin-4-yl-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one 9-O-triflate (17) (466 mg, 1.23 mmol) and Pd (PPh3) 4 (71 mg, 0.06 mmol) were solubilized in dioxane (10 mL) and degassed. The solutions were mixed together in a microwave container, which was placed in the microwave reactor at 180 ° C for 30 min. As a cooling, DCM (20 mL) was added. The solution was washed with water (20 mL), then dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was triturated in hot methanol, and the product (375 mg, 0.85 mmol, 69%) was filtered as a brown solid: Rf = 0.51 (AcOEt); mp 262 ° C; Λ max (EtOH) / nm 268; IR (cm -1) 1706, 1673, 1631, 1599, 1541, 1511, 1430, 1338, 1306, 1230, 1194, 1116, 1070, 1028, 999, 975,860; 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.26 (4H, m, 2 x N-CH 2 -morpholine), 3.47 (4H, m, 2 x 0-CH 2 -morpholine), 5.57 (1H, s, H-3), 7.03 (1H, t, Jh6-h7 = 7Hz, H-7), 7.44 (1H, t, J = 7Hz), 7.58 (2H, m), 7 74 (1H, d, J = 7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 8 Hz), 9.10 (1H, d, J = 8 Hz, H-6); 13 C NMR, (125 MHz, CDCl 3) δ 44.41 (2 x CH 2 -N-morpholine), 66.32 (2 x CH 2 O-morpholine), 81.09 (C -3), 111.58, 112, 05, 119.26, 120.67, 123.89, 126.28, 127.57,128.32, 128.76, 128.95, 130.01, 138.39, 142.88, 143.92.148.48, 154.66, 157.04 (Cq), 158.67 (Cq), 160.28 (Cq); MS (EI) mlz 443.35 M +; HRMS calcd for C24H19N4O5 [M + H] + 443.1350, found 443.1352.
(b) 9-(1-Amino-dibenzofuran-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (27)(b) 9- (1-Amino-dibenzofuran-4-yl) -2-morpholin-4-yl-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (27)
Em um balão de fundo redondo, 9-(l-nitro-dibenzofuran-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (26) (300 mg, 0,68 mmoles) foi posta em suspensão emAcOH (5 mL). Pó de zinco (445 mg, 6,8 mmoles) foi adicionadoa essa solução, e a reação foi agitada à temperaturaambiente durante uma noite. A mistura de reação foi filtradaatravés de Celite e lavada sucessivamente com metanol (4 x50 mL) e DCM (4 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadasforam evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi agitadocom água (100 mL) , e se adicionou amônia aquosa (25 mL) àsolução. O precipitado resultante foi coletado porfiltração. Esse sólido foi purificado por cromatografiaflash usando-se AcOEt como eluente, para fornecer o compostodo titulo (269 mg, 0,65 mmoles, 96%) como um sólido branco:Rf = 0,32 (AcOEt); p.f.: 294 °C; Àmax (EtOH)/nm 238; IR (cm"1)3340, 3224, 2937, 2872, 2258, 1697, 1637, 1623, 1543, 1493,1440, 1373, 1309, 1258, 1234, 1191, 1150, 1109, 1073, 999,909, 856, 776; 1H RNM, (300 MHz, MeOD) ô 3,36 (4H, m, 2 x N-CH2-morfolina), 3,52 (4H, m, 2 x 0-CH2-morfolina) , 6,72 (1H,d, J = 7 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7 Hz) , 7,31-7,47 (5H, m) ,7,90 (2H, m) , 8,90 (1H, d, J = 7 Hz); 13C RNM, (75 MHz,MeOD) ô 46, 23 (2 x CH2-N-morfolina) , 68, 02 (2 x CH2-0-morfolina), 110,44, 112,78, 114,57, 122,46, 124,53, 125,58(Cq) , 127, 53, 128, 01, 131, 81, 133, 58, 138, 88, 145, 06 (Cq) ,150,82 (Cq), 156,70 (Cq), 156,90 (Cq), 161,68 (Cq), 162,11(Cq) ; MS (EI) m/z 413,19 M+; Análise calculada para 0,86 molC24H2oN403 + 0, 14 mol MeOH: C, 69, 48, H, 4,99, N, 13,41,Encontrado: C, 69,22, H, 4,79, N, 13,38; HRMS calculada paraC24H2iN403 [M+H]+ 413, 1608, encontrado 413, 1609.In a round bottom flask, 9- (1-nitro-dibenzofuran-4-yl) -2-morpholin-4-yl-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (26) (300 mg, 0 68 mmol) was suspended in AcOH (5 mL). Zinc powder (445 mg, 6.8 mmol) was added to this solution, and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered through Celite and washed successively with methanol (4 x 50 mL) and DCM (4 x 50 mL). The combined organic layers were evaporated under reduced pressure. The residue was stirred with water (100 mL), and aqueous ammonia (25 mL) was added to the solution. The resulting precipitate was collected by filtration. This solid was purified by flash chromatography using AcOEt as eluant to afford the title compound (269 mg, 0.65 mmol, 96%) as a white solid: Rf = 0.32 (AcOEt); mp: 294 ° C; Λ max (EtOH) / nm 238; IR (cm-1) 3340, 3224, 2937, 2872, 2258, 1697, 1637, 1623, 1543, 1493,1440, 1373, 1309, 1258, 1234, 1191, 1150, 1109, 1073, 999,909, 856, 776; 1H NMR, (300 MHz, MeOD) δ 3.36 (4H, m, 2 x N-CH 2 -morpholine), 3.52 (4H, m, 2 x 0-CH 2-morpholine), 6.72 (1H, d, J = 7 Hz), 6.88 (1H, t, J = 7 Hz), 7.31-7.47 (5H, m), 7.90 (2H, m), 8.90 (1H, d, J = 7 Hz); 13 C NMR (75 MHz, MeOD) δ 46.23 (2 x CH 2 -N-morpholine), 68.02 (2 x CH 2 O-morpholine), 110.44, 112, 78, 114.57, 122.46, 124.53, 125.58 (Cq), 127, 53, 128, 01, 131, 81, 133, 58, 138, 88, 145, 06 (Cq), 150, 82 (Cq), 156.70 (Cq), 156.90 (Cq), 161.68 (Cq), 162.11 (Cq); MS (EI) m / z 413.19 M +; Analysis calculated for 0, 86 molC24H20N403 + 0.14 mol MeOH: C, 69.48, H, 4.99, N, 13.41. Found: C, 69.22, H, 4.79, N, 13.38; HRMS calcd for C24 H21 N403 [M + H] + 413, 1608, enc found 413, 1609.
(viii) Síntese de 9-(l-amino-dibenzofuran-4-il) -2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (29)(viii) Synthesis of 9- (1-amino-dibenzofuran-4-yl) -2-morpholin-4-yl-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (29)
<formula>formula see original document page 86</formula><formula> formula see original document page 86 </formula>
(a) 2-Morfolin-4-il-8-(1-nitro-dibenzofuran-4-il) -lH-quinolin-4-ona (28)(a) 2-Morpholin-4-yl-8- (1-nitro-dibenzofuran-4-yl) -1H-quinolin-4-one (28)
Em um tubo Schlenk, l-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) dibenzofurano (12) (500 mg, 1,47mmoles) e carbonato de potássio (480 mg, 3,69 mmoles) foramsolubilizados em dioxano (10 mL) e desgaseifiçados.Concomitantemente, 8-bromo-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona(21) (380 mg, 1,23 mmoles) e Pd(PPh3)4 (71 mg, 0,06 mmoles)foram solubilizados em dioxano (10 mL) e desgaseifiçados. Assoluções foram misturadas entre si em um recipiente demicroondas, que foi colocado no reator de microondas a 180°Cdurante 30 min. Com o resfriamento, adicionou-se DCM (20itiL) . A solução foi lavada com água (20 mL) , então, secadasobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foipurificado por cromatografia flash usando-se AcOEt/EP (8:2)como eluente, para fornecer o composto do titulo (303 mg,0,74 imoles, 60%) como um sólido amarelo: Rf = 0,67 (AcOEt) ;p.f.: 247 °C; Àmax (EtOH)/nm 251; IR (cm"1) 3421, 2852,2360, 2333, 1614, 1573, 1500, 1435, 1429, 1348, 1309, 1233,1199, 1152, 1124, 1039, 991, 917, 866, 823; XH RNM, (300MHz, CDC13) ô 3,04 (4H, m, 2 x CH2-N-morfolina), 3,54 (4H, m,2 x CH2-0-morfolina) , 5,92 (1H, s, H-3), 7,19-7,45 (2H, m),7,51-7,58 (2H, m) , 7, 65-7, 70 (2H, m) , 8,31 (2H, m) , 8,67(1H, d, J = 7 Hz); MS (EI) m/z 442,29 M+; HRMS calculadopara C25H20N3O5 [M+H]+ 442, 1397, encontrado 442, 1398.In a Schlenk tube, 1-nitro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) dibenzofuran (12) (500 mg, 1.47mmoles) and potassium carbonate (480 mg, 3.69 mmol) were solubilized in dioxane (10 mL) and degassed. Concomitantly, 8-bromo-2-morpholin-4-yl-1H-quinolin-4-one (21) (380 mg, 1.23 mmol) and Pd (PPh3) 4 (71 mg, 0.06 mmol) were solubilized in dioxane (10 mL) and degassed. Assolutions were mixed together in a microwave dish, which was placed in the microwave reactor at 180 ° C for 30 min. With cooling, DCM (20 µL) was added. The solution was washed with water (20 mL), then dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was purified by flash chromatography using AcOEt / EP (8: 2) as eluent to afford the title compound (303 mg, 0.74 imoles, 60%) as a yellow solid: Rf = 0.67 (AcOEt). mp: 247 ° C; Λ max (EtOH) / nm 251; IR (cm -1) 3421, 2852.2360, 2333, 1614, 1573, 1500, 1435, 1429, 1348, 1309, 1233,1199, 1152, 1124, 1039, 991, 917, 866, 823; 300MHz, CDCl3) δ 3.04 (4H, m, 2 x CH 2 -N-morpholine), 3.54 (4H, m, 2 x CH 2 O-morpholine), 5.92 (1H, s, H-3 ), 7.19-7.45 (2H, m), 7.51-7.58 (2H, m), 7.65-7.70 (2H, m), 8.31 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 7 Hz); MS (EI) m / z 442.29 M +; HRMS calculated for C 25 H 20 N 3 O 5 [M + H] + 442, 1397, found 442, 1398.
(b) 8-(1-Amino-dibenzofuran-4-il)-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona (29)(b) 8- (1-Amino-dibenzofuran-4-yl) -2-morpholin-4-yl-1H-quinolin-4-one (29)
Em um balão de fundo redondo, 2-morfolin-4-il-8-(1-nitro-dibenzotiofen-4-il)-lH-quinolin-4-ona (28) (290 mg,0,66 mmoles) foi posta em suspensão em ácido acético (5 mL).Pó de zinco (430 mg, 6,58 mmoles) foi adicionado a essasolução, e a reação foi agitada à temperatura ambientedurante uma noite. A mistura de reação foi filtrada atravésde Celite e, então, lavada sucessivamente com metanol (4 x25 mL) e DCM (4 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadasforam evaporadas sob pressão reduzida. O residuo foi agitadocom água (50 mL) , e se adicionou amônia aquosa (15 mL) àsolução. O precipitado resultante foi coletado porfiltração. 0 resíduo foi secado e não requeria purificaçãoadicional. 0 produto (246 mg, 0,60 mmoles, 91%) foi obtidocomo um óleo marrom: Rf = 0,44 (AcOEt) ; Àmax (EtOH)/nm 315;IR (cm-1) 1708, 1572, 1374, 1278, 1190, 1116, 1049, 1010,931, 880, 827, 748, 722, 688, 688; XH RNM, (300 MHz, CDC13) ô3,11 (4H, m, 2 x CH2-N-morfolina) , 3,58 (4H, m, 2 x CH2-0-morfolina), 5,98 (1H, s, H-3), 6,85 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25-7,51 (3H, m) , 7, 52-7, 68 (3H, m) , 8,05 (1H, t, J = 8 Hz) ,8,67 (1H, d, J = 8Hz); 13C RNM, (75 MHz, MeOD) ô 48, 02(2 xCH2-N-morfolina) , 67, 44 (2 x CH2-0-morfolina) , 111,94,112,63, 122,96, 125,05, 125,57, 127,63, 127,87, 131,55,132,68, 135,32, 146,21, 156,79; MS (EI) m/z 412,25 M+; HRMScalculada para C25H22N303 [M+H]+ 412, 1656, encontrado412,1654.In a round bottom flask, 2-morpholin-4-yl-8- (1-nitro-dibenzothiophen-4-yl) -1H-quinolin-4-one (28) (290 mg, 0.66 mmol) was placed suspension in acetic acid (5 mL). Zinc powder (430 mg, 6.58 mmol) was added to this solution, and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered through Celite and then washed successively with methanol (4 x 25 mL) and DCM (4 x 25 mL). The combined organic layers were evaporated under reduced pressure. The residue was stirred with water (50 mL), and aqueous ammonia (15 mL) was added to the solution. The resulting precipitate was collected by filtration. The residue was dried and did not require further purification. The product (246 mg, 0.60 mmol, 91%) was obtained as a brown oil: Rf = 0.44 (EtOAc); Λ max (EtOH) / nm 315; IR (cm -1) 1708, 1572, 1374, 1278, 1190, 1116, 1049, 1010.931, 880, 827, 748, 722, 688, 688; 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.11 (4H, m, 2 x CH 2 -N-morpholine), 3.58 (4H, m, 2 x CH 2 O-morpholine), 5.98 (1H, s , H-3), 6.85 (1H, d, J = 8 Hz), 7.25-7.51 (3H, m), 7.52-7.68 (3H, m), 8.05 ( 1H, t, J = 8Hz), 8.67 (1H, d, J = 8Hz); 13 C NMR (75 MHz, MeOD) δ 48.02 (2 x CH 2 -N-morpholine), 67.44 (2 x CH 2 O-morpholine), 111.94,112.63, 122.96, 125.05, 125 , 57, 127.63, 127.87, 131.55,132.68, 135.32, 146.21, 156.79; MS (EI) mlz 412.25 M +; HRMS calculated for C 25 H 22 N 3 O 3 [M + H] + 412.1656, found 412.1654.
(ix) Síntese de 9-(1-Hidróxi-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (31)(ix) Synthesis of 9- (1-Hydroxy-dibenzothiophen-4-yl) -2-morpholin-4-yl-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (31)
<formula>formula see original document page 88</formula><formula> formula see original document page 88 </formula>
Em um balão de fundo redondo, 9-(l-amino-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido[2,1-a]pirimidin-4-ona (23) (137,2 mg, 0,32 mmoles) foi posta em suspensão emetanol (15 mL) . HBF4 (664 ^L, 4,81 mmoles) foi adicionadogota a gota à temperatura ambiente. Depois de agitar durante15 minutos, a mistura de reação se tornou uma solução clara,que foi resfriada a 0°C, e se adicionou nitrito t-butila(76,1 \iL, 0,64 mmoles) . Após 30 minutos, a mistura de reaçãofoi diluida com éter (25 mL) . Formou-se um precipitado, quefoi filtrado, então, lavado com éter (2x5 mL) e secado.In a round bottom flask, 9- (1-amino-dibenzothiophen-4-yl) -2-morpholin-4-yl-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (23) (137.2 mg 0.32 mmol) was suspended in ethanol (15 mL). HBF4 (664 µL, 4.81 mmol) was added dropwise at room temperature. After stirring for 15 minutes, the reaction mixture became a clear solution, which was cooled to 0 ° C, and t-butyl nitrite (76.1 µL, 0.64 mmol) was added. After 30 minutes, the reaction mixture was diluted with ether (25 mL). A precipitate formed, which was filtered, then washed with ether (2 x 5 mL) and dried.
Esse sólido foi adicionado a uma solução de nitrato cúprico(23, 193 g, 96 mmoles) em água (500 mL) contendo oxidocuproso (45,78 mg, 0,32 mmoles) e agitado durante 1 hora àtemperatura ambiente. A solução aquosa foi filtrada parafornecer um sólido marrom. O residuo foi purificado porcromatografia flash usando-se metanol/DCM (2:98) comoeluente. O subproduto devido à desaminação foi isolado a umrendimento de 17% (22,5 mg). O produto foi obtido como umsólido amarelo (26,3 mg). Rendimento = 19%. Especificação deMassa: (m/z) 430,3 [M+l]+ (Tr = 4,23 min.).This solid was added to a solution of cupric nitrate (23.193 g, 96 mmol) in water (500 mL) containing oxidocuprose (45.78 mg, 0.32 mmol) and stirred for 1 hour at room temperature. The aqueous solution was filtered to provide a brown solid. The residue was purified by flash chromatography using methanol / DCM (2:98) as eluent. The byproduct due to deamination was isolated at 17% yield (22.5 mg). The product was obtained as a yellow solid (26.3 mg). Yield = 19%. Mass Specification: (m / z) 430.3 [M + 1] + (R t = 4.23 min).
(x) Sintese de 8-(1-amino-dibenzofuran-4-il)-2-morfolin-4-il-l-benzopiran-4-ona (33)(x) Synthesis of 8- (1-Amino-dibenzofuran-4-yl) -2-morpholin-4-yl-1-benzopyran-4-one (33)
<formula>formula see original document page 89</formula><formula> formula see original document page 89 </formula>
(a) 2-Morfolin-4-il-8-(1-nitro-dibenzofuran-4-il) -l-benzopiran-4-ona (32)(a) 2-Morpholin-4-yl-8- (1-nitro-dibenzofuran-4-yl) -1-benzopyran-4-one (32)
A uma solução de l-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) dibenzofurano (12, 0,30 mmoles,0, 10 g) em dioxano anidro (2 mL) , adicionaram-se éster 2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-l-benzopiran-8-ilico de ácidotrifluoro-metanossulfônico (0,24 mmoles, 0,091 g, veja WO03/024949), carbonato de potássio (0,6 mmoles, 0,083 g) etetraquis (trifenilfosfina) paládio (0,015 mmoles, 0,018 g).O recipiente de reação foi fechado e aquecido sob ainfluência de radiação de microondas (140°C, 10 minutos,ajuste de baixa absorção). Ao completar, a mistura de reaçãofoi filtrada através de um chumaço fino de silica, e a tortafoi lavada com CH2C12. Os solventes foram, então, removidosa vácuo para fornecer um resíduo sólido marrom claro (0,13To a solution of 1-nitro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) dibenzofuran (12.30 mmol, 0.10 g) in anhydrous dioxane (2 mL), trifluoromethanesulfonic acid 2-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl ester (0.24 mmol, 0.091 g, see WO03 / 024949), carbonate was added. potassium (0.6 mmol, 0.083 g) ethanes (triphenylphosphine) palladium (0.015 mmol, 0.018 g) .The reaction vessel was closed and heated under the influence of microwave radiation (140 ° C, 10 minutes, low absorption setting). ). Upon completion, the reaction mixture was filtered through a thin silica pad, and the mixture was washed with CH 2 Cl 2. The solvents were then removed in vacuo to afford a light brown solid residue (0.13
g, 100%), que foi usado sem purificação adicional, m/z 443,4[M+H] (Tr = 4,76 min.).g, 100%), which was used without further purification, m / z 443.4 [M + H] (R t = 4.76 min).
(b) 8-(l-Amino-dibenzofuran-4-il)-2-morfolin-4-il-l-benzopiran-4-ona (33)(b) 8- (1-Amino-dibenzofuran-4-yl) -2-morpholin-4-yl-1-benzopyran-4-one (33)
A uma solução de 2-morfolin-4-il-8-(1-nitro-dibenzofuran-4-il)-l-benzopiran-4-ona (32, 2,5 mmoles, 1,11g) em ácido acético (50 mL) , adicionou-se poeira de zinco(25 mmoles, 1,64 g) por partes durante dez minutos. Amistura foi, então, agitada à temperatura ambiente durante 2h, após as quais foi filtrada através de um chumaço deCelite™, que foi lavado com metanol (20 mL) e CH2C12 (20mL). Os solventes foram removidos a vácuo para fornecer umapasta semifluida, que foi, então, diluida com hidróxido deamônia (30 mL) , e o sólido resultante foi removido porfiltração. O residuo foi purificado por cromatografia flash(Si02) usando-se MeOH:CH2Cl2 - 1:99 como eluente, parafornecer o produto desejado (75%) em forma analiticamentepura. m/z 413,5 [M+H]+ (Tr = 4,27 min.).To a solution of 2-morpholin-4-yl-8- (1-nitro-dibenzofuran-4-yl) -1-benzopyran-4-one (32, 2.5 mmol, 1.11g) in acetic acid (50 mL), zinc dust (25 mmol, 1.64 g) was added in parts over ten minutes. The mixture was then stirred at room temperature for 2h, after which it was filtered through a Celite ™ pad, which was washed with methanol (20 mL) and CH 2 Cl 2 (20 mL). The solvents were removed in vacuo to afford a semi-fluid stock, which was then diluted with ammonium hydroxide (30 mL), and the resulting solid was removed by filtration. The residue was purified by flash chromatography (SiO 2) using 1:99 MeOH: CH 2 Cl 2 as eluent to provide the desired product (75%) in analytically pure form. m / z 413.5 [M + H] + (R t = 4.27 min).
EXEMPLO 1: Síntese paralela a partir de 9-triflato-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a] pirimidin-4-ona (17)<formula>formula see original document page 91</formula>EXAMPLE 1: Parallel Synthesis from 9-Triflato-2-morpholin-4-yl-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (17) <formula> formula see original document page 91 </formula>
Um ácido borônico apropriado (0,395 mmoles) ecarbonato de potássio (109,3 mg, 0,7914 mmoles) foramintroduzidos em um tubo de carrossel. O balão foi evacuado epurgado com argônio. Essa operação foi realizada 3 vezes. Emum tubo Schlenk, 9-triflato-2-morfolin-4-il-pirido [2,1-a]pirimidin-4-ona (17) (100 mg, 0,2638 mmoles, por tubo decarrossel) foi solubilizado em dioxano (2 mL, por tubo decarrossel). Borbulhou-se argônio na solução, que foisonicada durante 15 minutos. Em outro tubo Schlenk,tetraquis (trifenilfosfina) paládio (15,2 mg, 0,013 mmoles,por tubo de carrossel) foi solubilizado em dioxano (2 mL,por tubo de carrossel). Borbulhou-se argônio na solução, quefoi sonicada durante 15 minutos. 2 mL de cada solução forammisturados entre si no tubo de carrossel, agitados eaquecidos a 95°C durante 48 horas. Com o resfriamento, asolução foi filtrada através de uma coluna de extração defase sólida Radleys Discovery Technologie de 500 mg desilica, que foi colocada em um sistema de purificaçãoparalela de haste. A coluna foi lavada com acetato de etila(20 mL) e coletada como Fase 1. A coluna foi, então, lavadacom diclorometano/metanol (85:15) (20 mL) e coletada comoFase 2. Ambas as fases foram verificadas quanto ao produtomediante LC/MS. Em alguns casos, a fase 2 continha apenasimpurezas, em outros casos, ambas as fases foram combinadase evaporadas. Dependendo do produto, a purificação foiefetuada por HPLC ou por cromatografia flash.An appropriate boronic acid (0.395 mmol) and potassium carbonate (109.3 mg, 0.7914 mmol) were introduced into a carousel tube. The balloon was evacuated and purged with argon. This operation was performed 3 times. In a Schlenk tube, 9-triflate-2-morpholin-4-yl-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (17) (100 mg, 0.2638 mmol per decarossel tube) was solubilized in dioxane ( 2 mL per decarossel tube). Argon was bubbled into the solution, which was sonicated for 15 minutes. In another Schlenk tube, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (15.2 mg, 0.013 mmol, per carousel tube) was solubilized in dioxane (2 mL, carousel tube). Argon was bubbled into the solution, which was sonicated for 15 minutes. 2 mL of each solution was mixed together in the carousel tube, stirred and heated at 95 ° C for 48 hours. With cooling, the solution was filtered through a 500 mg desilica Radleys Discovery Technologie solid phase extraction column, which was placed in a stem parallel purification system. The column was washed with ethyl acetate (20 mL) and collected as Phase 1. The column was then washed with dichloromethane / methanol (85:15) (20 mL) and collected as Phase 2. Both phases were checked for product by product. LC / MS. In some cases phase 2 contained only impurities, in other cases both phases were combined and evaporated. Depending on the product, purification was by HPLC or flash chromatography.
<table>table see original document page 92</column></row><table><table> table see original document page 92 </column> </row> <table>
Resultados de NMRNMR results
34a: 1ti NMR, (CDC13, 300 MHz), ô (ppm) : 3,36 (4H, m, N-CH2-morfolina); 3,56 (4H, m, 0-CH2-morfolina) ; 5,64 (1H, s, CH-3); 7,01 (1H, t, Jh6-h7 = 7 Hz, Haroma-7); 7, 45-7, 49 (2H, m) ;7, 56-7, 57 (2H, m) ; 7, 79-7, 62 (1H, m) ; 7, 86-7, 89 (1H, dd) ;8,19-8,23 (2H, m); 9,04 (1H, dd).34a: 1 H NMR, (CDCl 3, 300 MHz), δ (ppm): 3.36 (4H, m, N-CH 2 -morpholine); 3.56 (4H, m, 0-CH 2 -morpholine); 5.64 (1H, s, CH-3); 7.01 (1H, t, Jh6-h7 = 7 Hz, Haroma-7); 7.45-7.49 (2H, m); 7.56-7.57 (2H, m); 7.79-7.62 (1H, m); 7.86-7.89 (1H, dd) 8.19-8.23 (2H, m); 9.04 (1H, dd).
13C-NMR, (CDC13, 300 MHz), ô (ppm): 44, 83 (CH2-N- morfolina);66,84 (CH-O-morfolina); 81,37 (CH-3); 112,47 (CH-7); 121,69;122,10; 122,92; 124,62; 124,85; 127,39; 128,27; 128,91;132,41; 134,77; 135,88; 136,36; 137,54; 139,60; 140,13;148,84; 159,38 (Cq); 160,54 (C=0).13 C-NMR (CDCl 3, 300 MHz), δ (ppm): 44.83 (CH 2 -N-morpholine), 66.84 (CH-O-morpholine); 81.37 (CH-3); 112.47 (CH-7); 121.69; 122.10; 122.92; 124.62; 124.85; 127.39; 128.27; 128.91; 132.41; 134.77; 135.88; 136.36; 137.54; 139.60; 140.13; 148.84; 159.38 (Cq); 160.54 (C = 0).
34b: 1H NMR, (CDC13, 300 MHz), ô (ppm): 3,35 (4H, t, N-CH2-morfolina); 3,54 (4H, t, 0-CH2-morfolina) ; 5,66 (1H, s, CH-3); 7,08 (1H, t, Jh6-h7 = 7Hz, Haroma-7); 7,38-7,51 (4H, m,Haroma-dibenzofurano) ; 7,67 (1H, dd, ÜV7-h8 = 7,6 Hz, Jh6-hs =1,3 Hz, Haroma-8) 7,94 (1H, dd, J = 7 Hz, J= 1,6 Hz, Haroma-dibenzofurano) 8,01-8,05 (2H, m, Haroma-dibenzofurano) ; 9,06(1H, dd, Jh6-h7 = 7 Hz, Jh6-hs = 1,3 Hz, Haroma-6) .34b: 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz), δ (ppm): 3.35 (4H, t, N-CH 2 -morpholine); 3.54 (4H, t, 0-CH2-morpholine); 5.66 (1H, s, CH-3); 7.08 (1H, t, Jh6-h7 = 7Hz, Haroma-7); 7.38-7.51 (4H, m, Haroma-dibenzofuran); 7.67 (1H, dd, ΔV7-h8 = 7.6 Hz, Jh6-hs = 1.3 Hz, Haroma-8) 7.94 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 1.6 Hz, Haroma-dibenzofuran) 8.01-8.05 (2H, m, Haroma-dibenzofuran); 9.06 (1H, dd, Jh6-h7 = 7 Hz, Jh6-hs = 1.3 Hz, Haroma-6).
13C-NMR, (CDCI3, 300 MHz), ô (ppm): 44, 80 (CH2-N-morf olina) ;66,80 (CH-O-morfolina); 81,37 (CH-3); 111,98; 112,65,121,14, 121,75, 122,76; 123,31; 124,38; 124,89; 127,80;128,03; 129,28; 131,42; 138,06; 156,30; 159,48; 160,69.21c: XH NMR, (CDC13, 300 MHz), ô (ppm) : 3,42 (4H, m, N-CH2-raorfolina); 3,56 (4H, m, 0-CH2-morfolina) ; 5,40 (1H, s, CH-3); 6,87 (1H, t, Jh6-h7 = 7 Hz, Haroma-7); 7,26-7, 83 (10H, m,Haroma-bifenil e Haroma-8); 8,87 (1H, dd, Jh6-h? = 7,1 Hz, Jh6-hs= 1,6 Hz, Haroma-6) .13 C-NMR (CDCl 3, 300 MHz), δ (ppm): 44.80 (CH 2 -N-morpholine); 66.80 (CH-O-morpholine); 81.37 (CH-3); 111.98; 112.65,121.14, 121.75, 122.76; 123.31; 124.38; 124.89; 127.80; 128.03; 129.28; 131.42; 138.06; 156.30; 159.48; 160.69.21c: 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 3.42 (4H, m, N-CH 2 -morpholine); 3.56 (4H, m, 0-CH 2 -morpholine); 5.40 (1H, s, CH-3); 6.87 (1H, t, Jh6-h7 = 7 Hz, Haroma-7); 7.26-7.83 (10H, m, Haroma-biphenyl and Haroma-8); 8.87 (1H, dd, Jh6-h? = 7.1 Hz, Jh6-hs = 1.6 Hz, Haroma-6).
EXEMPLO 2: Síntese paralela a partir de 8-bromo-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona (21)EXAMPLE 2: Parallel Synthesis from 8-Bromo-2-morpholin-4-yl-1H-quinolin-4-one (21)
<formula>formula see original document page 93</formula><formula> formula see original document page 93 </formula>
Um ácido borônico apropriado (0,486 mmoles) ecarbonato de potássio (269,2 mg, 1,946 mmoles) foramintroduzidos em um tubo de carrossel. O balão foi evacuado epurgado com argônio. Essa operação foi realizada 3 vezes. Emum tubo Schlenk, 8-bromo-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona(21) (100 mg, 0,324 mmoles, por tubo de carrossel) foisolubilizado em dioxano (2 mL, por tubo de carrossel) .Borbulhou-se argônio na solução, que foi sonicada durante 15minutos. Em outro tubo Schlenk, tetraquis (trifenilfosfina)paládio (18,7 mg, 0,016 mmoles, por tubo de carrossel) foisolubilizado em dioxano (2 mL, por tubo de carrossel) .Borbulhou-se argônio na solução, que foi sonicada durante 15minutos. 2 mL de cada solução foram misturados entre si notubo de carrossel, agitados e aquecidos a 95°C durante 48horas. Com o resfriamento, a solução foi filtrada através deuma coluna de extração de fase sólida Radleys DiscoveryTechnologie de 500 mg de sílica, que foi colocada em umsistema de purificação paralela de haste. A coluna foilavada com acetato de etila (20 mL) e coletada como Fase 1.A coluna foi, então, lavada com diclorometano/metanol(85:15) (20 mL) e coletada como Fase 2. Ambas as fases foramverificadas quanto ao produto mediante LC/MS. Em algunscasos, a fase 2 continha apenas impurezas, em outros casos,ambas as fases foram combinadas e evaporadas. Dependendo doproduto, a purificação foi efetuada por HPLC ou porcromatografia flash.An appropriate boronic acid (0.486 mmol) and potassium carbonate (269.2 mg, 1.966 mmol) were introduced into a carousel tube. The balloon was evacuated and purged with argon. This operation was performed 3 times. In a Schlenk tube, 8-bromo-2-morpholin-4-yl-1H-quinolin-4-one (21) (100 mg, 0.324 mmol per carousel tube) was solubilized in dioxane (2 mL per carousel tube) Argon was bubbled into the solution, which was sonicated for 15 minutes. In another Schlenk tube, palladium tetrakis (triphenylphosphine) (18.7 mg, 0.016 mmole, per carousel tube) was solubilized in dioxane (2 mL per carousel tube). Argon was bubbled into the solution, which was sonicated for 15 minutes. 2 mL of each solution was mixed together with carousel tube, stirred and heated at 95 ° C for 48 hours. Upon cooling, the solution was filtered through a 500 mg Radleys DiscoveryTechnologie solid phase extraction column of silica, which was placed in a parallel stem purification system. The column was washed with ethyl acetate (20 mL) and collected as Phase 1. The column was then washed with dichloromethane / methanol (85:15) (20 mL) and collected as Phase 2. Both phases were checked for product. by LC / MS. In some cases phase 2 contained only impurities, in other cases both phases were combined and evaporated. Depending on the product, purification was by HPLC or flash chromatography.
<table>table see original document page 94</column></row><table><table> table see original document page 94 </column> </row> <table>
Resultados de NMR35a: 1H-NMR, (CDC13, 300 MHz), ô (ppm) : 2,93 (4H, t, J = 5Hz, CH2-N morfolina), 3,57 (4H, t, J = 5 Hz, CH2-0morfolina), 5,67 (1H, s, H-3), 7,34 (t, 1H, J = 8 Hz,Haroma), 7, 42-7, 74 (m, 8H, Haroma), 8,15-8,23 (m, 2H, Haroma) ,8,33 (d, 1H, J = 8 Hz, Haroma) .35a NMR results: 1H-NMR, (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 2.93 (4H, t, J = 5Hz, CH 2 -N morpholine), 3.57 (4H, t, J = 5 Hz, CH 2 -morpholine), 5.67 (1H, s, H-3), 7.34 (t, 1H, J = 8 Hz, Haroma), 7.42-7.74 (m, 8H, Haroma) , 8.15-8.23 (m, 2H, Haroma), 8.33 (d, 1H, J = 8 Hz, Haroma).
13C NMR, (CDC13, 300 MHz), ô (ppm): 46, 94 (CH2-N morfolina),66,22 (CH2-0 morfolina), 93,44 (CH-3), 122,38 (CH), 122,46(CH), 123, 30 (CH), 123, 43 (CH), 124, 62 (CH), 125,29 (CH) ,125,80 (CH), 126,86 (CH), 127,69 (CH), 127,93 (CH), 131,22(CH) , 132, 56 (CH), 135, 60 (CH), 135,81 (CH), 137,41 (CH) ,139, 75 (CH), 140, 74 (CH), 154, 24 (C4=0), 178, 86 (C2) .35b: XH NMR, (CDC13, 300 MHz) , ô (ppm) : 2,93 (4H, s, N-CH2-morfolina); 3,50 (4H, s, 0-CH2-morfolina) ; 5,69 (1H, s, CH-3); 7,19-7,45 (6H, m, Haroma-dibenzof urano e Haroma-7); 7,64(1H, S, Haroma-8) 7,95 (3H, m, Haroma-dibenzofurano) ; 8,30 (1H,s, Haroma— 6) .13 C NMR, (CDCl 3, 300 MHz), δ (ppm): 46.94 (CH2 -N morpholine), 66.22 (CH2-0 morpholine), 93.44 (CH-3), 122.38 (CH) , 122.46 (CH), 123.30 (CH), 123.43 (CH), 124.62 (CH), 125.29 (CH), 125.80 (CH), 126.86 (CH), 127.69 (CH), 127.93 (CH), 131.22 (CH), 132.56 (CH), 135.60 (CH), 135.81 (CH), 137.41 (CH), 139 75 (CH), 140.74 (CH), 154.24 (C4 = O), 178.86 (C2) .35b: 1 H NMR, (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 2.93 ( 4H, s, N-CH 2 -morpholine); 3.50 (4H, s, O-CH 2 -morpholine); 5.69 (1H, s, CH-3); 7.19-7.45 (6H, m, Haroma-dibenzofuran and Haroma-7); 7.64 (1H, S, Haroma-8) 7.95 (3H, m, Haroma-dibenzofuran); 8.30 (1H, s, Haroma-6).
13C-NMR, (CDCI3, 300 MHz), ô (ppm): 46, 87 (CH2-N- morfolina);66,27 (CH-O- morfolina); 92,17 (CH-3); 112,10; 121,44;121,80; 123,43; 123,92; 124,42; 125,82; 126,67; 128,49;129,11; 133,84; 136,04; 153,32; 154,44; 156,31; 178,93.13 C-NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ (ppm): 46.87 (CH 2 -N-morpholine); 66.27 (CH-O-morpholine); 92.17 (CH-3); 112.10; 121.44, 121.80; 123.43; 123.92; 124.42; 125.82; 126.67; 128.49; 129.11; 133.84; 136.04; 153.32; 154.44; 156.31; 178.93.
EXEMPLO 3: Síntese de 2-amino-N-[4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [2,1-a] pirimidin-9-il)-dibenzotiofen-1-il] acetamidas (36)EXAMPLE 3: Synthesis of 2-Amino-N- [4- (2-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [2,1-a] pyrimidin-9-yl) -dibenzothiophen-1-yl] acetamides (36)
<formula>formula see original document page 95</formula><formula> formula see original document page 95 </formula>
Em um balão de fundo redondo, 9-(l-amino-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido[2,1-a]pirimidin-4-ona (9) (152,7 mg, 0, 356 mmoles) foi solubilizada em DMAseco (4,5 mL) . Trietilamina (109,3 \xL, 0, 784 mmoles) ecloreto de cloroacetila (31,03 |o,L, 0, 392 mmoles) foramadicionados a essa solução, e a reação foi agitada àtemperatura ambiente durante 4 horas. Alíquotas (0,5 mL) doproduto de reação foram adicionadas a cada um dos 9 tuboscontendo uma amina diferente (3 eq. ) em uma estação detrabalho de estufa. As misturas de reação foram agitadas emparalelo à temperatura ambiente durante 18 horas. Cada tubofoi diluído com a quantidade minima de metanol (max. 1,5 mL)e transferido para um frasco de LC/MS. Todos os frascos deLC/MS foram submetidos a QC e HPLC semi-preparatória parapurificação.In a round bottom flask, 9- (1-amino-dibenzothiophen-4-yl) -2-morpholin-4-yl-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4-one (9) (152.7 mg 0.367 mmol) was solubilized in DMA dry (4.5 mL). Triethylamine (109.3 µL, 0.784 mmol) chloroacetylchloride (31.03 µ, L, 0.392 mmol) was added to this solution, and the reaction was stirred at room temperature for 4 hours. Aliquots (0.5 mL) of the reaction product were added to each of 9 tubes containing a different amine (3 eq.) At a greenhouse working station. The reaction mixtures were stirred in parallel at room temperature for 18 hours. Each tube was diluted with the minimum amount of methanol (max. 1.5 mL) and transferred to an LC / MS vial. All LC / MS vials were subjected to QC and semi-preparative HPLC for purification.
<table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table> table see original document page 96 </column> </row> <table> <table> table see original document page 97 </column> </row> <table>
EXEMPLO 4: Síntese de 3-amino-N-[4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [2,1-a] pirimidin-9-il)-dibenzotiofen-1-i1] propionamidas (37)EXAMPLE 4: Synthesis of 3-Amino-N- [4- (2-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [2,1-a] pyrimidin-9-yl) -dibenzothiophen-1-yl] propionamides (37)
<formula>formula see original document page 97</formula><formula> formula see original document page 97 </formula>
Em um balão de fundo redondo, 9-(l-amino-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido[2,1-a]pirimidin-4ona (23) (127 mg, 0,296 imoles) foi solubilizada em DMA seco(4 mL) . Trietilamina (90,8 uL, 0, 652 mmoles) e cloreto de 3-bromopropionila (32,8 [XL, 0, 326 mmoles) foram adicionados aessa solução, e a reação foi agitada à temperatura ambientedurante 4 horas. Alíquotas (0,5 mL) do produto de reaçãoforam adicionadas a cada um dos 8 tubos contendo uma aminadiferente (3 eq. ) em uma estação de trabalho de estufa. Asmisturas de reação foram agitadas em paralelo à temperaturaambiente durante 18 horas. Cada tubo foi diluído com aquantidade mínima de metanol (max. 1,5 mL) e transferidopara um frasco de LC/MS. Todos os frascos de LC/MS foramsubmetidos a QC e HPLC semi-preparatória para purificação.In a round bottom flask, 9- (1-amino-dibenzothiophen-4-yl) -2-morpholin-4-yl-pyrido [2,1-a] pyrimidin-4one (23) (127 mg, 0.296 imoles) was solubilized in dry DMA (4 mL). Triethylamine (90.8 µL, 0.652 mmol) and 3-bromopropionyl chloride (32.8 µL, 0.326 mmol) were added to this solution, and the reaction was stirred at room temperature for 4 hours. Aliquots (0.5 mL) of the reaction product were added to each of the 8 tubes containing a different amine (3 eq.) In a greenhouse workstation. The reaction mixtures were stirred in parallel at room temperature for 18 hours. Each tube was diluted with minimum methanol (max. 1.5 mL) and transferred to an LC / MS vial. All LC / MS vials were subjected to QC and semi-preparative HPLC for purification.
<table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table> table see original document page 97 </column> </row> <table> <table> table see original document page 98 </column> </row> <table>
EXEMPLO 5: Síntese de 2-amino-N-[4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-l,4-diidro-quinolin-8-il)-dibenzotiofen-l-il]acetamidas (38)EXAMPLE 5: Synthesis of 2-Amino-N- [4- (2-morpholin-4-yl-4-oxo-1,4-dihydro-quinolin-8-yl) -dibenzothiophen-1-yl] acetamides (38)
<formula>formula see original document page 98</formula><formula> formula see original document page 98 </formula>
Em um balão de fundo redondo, 8-(1-amino-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona (25)(153,9 mg, 0,36 mmoles) foi solubilizada em DMA seco (4,5mL) . Trietilamina (110,3 jiL, 0, 696 mmoles) é cloreto decloroacetila (31,5 (J,L, 0, 396 mmoles) foram adicionados aessa solução, e a reação foi agitada à temperatura ambientedurante 4 horas. Alíquotas (0,5 mL) do produto de reaçãoforam adicionadas a cada um dos 9 tubos contendo uma aminadiferente (3 eq.) em uma estação de trabalho de estufa. Asmisturas de reação foram agitadas em paralelo à temperaturaambiente durante 18 horas. Cada tubo foi diluido com aquantidade minima de metanol (max. 1,5 mL) e transferidopara um frasco de LC/MS. Todos os frascos de LC/MS foramsubmetidos a QC e HPLC semi-preparatória para purificação.<table>table see original document page 99</column></row><table>In a round bottom flask, 8- (1-amino-dibenzothiophen-4-yl) -2-morpholin-4-yl-1H-quinolin-4-one (25) (153.9 mg, 0.36 mmol) was solubilized in dry DMA (4.5mL). Triethylamine (110.3 µL, 0.696 mmol) is decoroacetyl chloride (31.5 (J, L, 0.396 mmol) was added to this solution, and the reaction was stirred at room temperature for 4 hours. mL) of the reaction product was added to each of 9 tubes containing a different amino acid (3 eq.) in a greenhouse workstation.The reaction mixtures were stirred in parallel at room temperature for 18 hours. methanol (max. 1.5 mL) and transferred to one LC / MS vial All LC / MS vials were subjected to QC and semi-preparative HPLC for purification. <table> table see original document page 99 </column> < / row> <table>
EXEMPLO 6: Síntese de 3-amino-N-[4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-l,4,4a,8a-tetraidro-quinolin-8-il)-dibenzotiofen-1-il] propionamidas (39)EXAMPLE 6: Synthesis of 3-Amino-N- [4- (2-morpholin-4-yl-4-oxo-1,4,4a, 8a-tetrahydro-quinolin-8-yl) -dibenzothiophen-1-yl] propionamides (39)
<formula>formula see original document page 99</formula>Em um balão de fundo redondo, 8-(l-amino-dibenzotiofen-4-il)-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona (25)(79,2 mg, 0,185 mmoles) foi solubilizada em DMA seco (3 mL).Trietilamina (56,8 |a,L, 0, 407 mmoles) e cloreto de 3-bromopropionila (20,5 (J.L, 0, 204 mmoles) foram adicionados aessa solução, e a reação foi agitada à temperatura ambientedurante 4 horas. Alíquotas (0,5 mL) do produto de reaçãoforam adicionadas a cada um dos 6 tubos contendo uma aminadiferente (3 eq. ) em uma estação de trabalho de estufa. Asmisturas de reação foram agitadas em paralelo à temperaturaambiente durante 18 horas. Cada tubo foi diluído com aquantidade minima de metanol (max. 1,5 mL) e transferidopara um frasco de LC/MS. Todos os frascos de LC/MS foramsubmetidos a QC e HPLC semi-preparatória para purificação.<formula> formula see original document page 99 </formula> In a round bottom flask, 8- (1-amino-dibenzothiophen-4-yl) -2-morpholin-4-yl-1H-quinolin-4-one ( 25) (79.2 mg, 0.185 mmol) was solubilized in dry DMA (3 mL). Triethylamine (56.8 µA, L, 407 mmol) and 3-bromopropionyl chloride (20.5 (JL, 0)). (204 mmol) were added to this solution, and the reaction was stirred at room temperature for 4 hours Aliquots (0.5 mL) of the reaction product were added to each of the 6 tubes containing a different amino acid (3 eq.) In a drying station. Reaction mixtures were stirred in parallel at room temperature for 18 hours Each tube was diluted with minimum methanol (max. 1.5 mL) and transferred to one LC / MS vial All LC / MS vials were subjected to QC and semi-preparative HPLC for purification.
<table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table> table see original document page 100 </column> </row> <table> <table> table see original document page 101 </column> </row> <table>
EXEMPLO 7: Síntese de 2-amino-N-[4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [2,1-a] pirimidin-9-il)-dibenzofuran-1-il] acetamidas (40)EXAMPLE 7: Synthesis of 2-Amino-N- [4- (2-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [2,1-a] pyrimidin-9-yl) -dibenzofuran-1-yl] acetamides (40)
<formula>formula see original document page 101</formula><formula> formula see original document page 101 </formula>
9 - (1-Amino-dibenzofuran-4-il)-2-morfolin-4- il -pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona (27) (191 mg, 0,46 imoles) foisolubilizada em DMA seco (3,5 mL) . Trietilamina (129 |JL,0,92 imoles) e cloreto de cloroacetila (40 jj.L, 0,51 imoles)foram adicionados a essa solução, e a mistura de reação foiagitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Alíquotas(0,5 mL) da solução resultante foram adicionadas a 7 tubosdiferentes em uma estação de trabalho de estufa. Cada tubocontinha uma amina diferente (3 eq. ) . As misturas de reaçãoforam agitadas em paralelo à temperatura ambiente durante 18horas. Cada tubo foi diluído com a quantidade minima demetanol (max. 1,5 mL) e transferido para um frasco de LC-MS.Todos os frascos de LC-MS foram submetidos a QC e HPLC semi-preparatória para purificação.9- (1-Amino-dibenzofuran-4-yl) -2-morpholin-4-yl-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one (27) (191 mg, 0.46 mmol) was solubilized in DMA dry (3.5 mL). Triethylamine (129 µL, 0.92 mmol) and chloroacetyl chloride (40 µL, 0.51 mmol) were added to this solution, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Aliquots (0.5 mL) of the resulting solution were added to 7 different tubes in a greenhouse workstation. Each tube contained a different amine (3 eq.). The reaction mixtures were stirred in parallel at room temperature for 18 hours. Each tube was diluted with the minimum amount of methanol (max. 1.5 mL) and transferred to an LC-MS vial. All LC-MS vials were subjected to QC and semi-preparative HPLC for purification.
<table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table> table see original document page 101 </column> </row> <table> <table> table see original document page 102 </column> </row> <table>
EXEMPLO 8: Síntese de 3-amino-N-[4-(2-morfolin-4-EXAMPLE 8: Synthesis of 3-Amino-N- [4- (2-morpholin-4-
il-4-oxo-4H-pirido [2,1-a] pirimidin-9-il)-dibenzofuran-1-il] propionamidas (41)yl-4-oxo-4H-pyrido [2,1-a] pyrimidin-9-yl) dibenzofuran-1-yl] propionamides (41)
<formula>formula see original document page 102</formula><formula> formula see original document page 102 </formula>
9 - (l-Amino-dibenzofuran-4-il) -2-morf olin-4- il -pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona (27) (147 mg, 0,36 mmoles)foi solubilizada em DMA seco (3 mL) . Trietilamina (99 jjX,0,71 mmoles) e cloreto de 3-cloropropionila (37 |j,L, 0,39mmoles) foram adicionados a essa solução, e a mistura dereação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas.9- (1-Amino-dibenzofuran-4-yl) -2-morpholin-4-yl-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one (27) (147 mg, 0.36 mmol) was solubilized in dry DMA (3 mL). Triethylamine (99 µL, 0.71 mmol) and 3-chloropropionyl chloride (37 µL, 0.39 mmol) were added to this solution, and the stirring mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
Alíquotas (0,5 mL) da solução resultante foram adicionadas a6 tubos diferentes em uma estação de trabalho de estufa.Cada tubo continha uma amina diferente (3 eq.). As misturasde reação foram agitadas em paralelo à temperatura ambientedurante 18 horas. Cada tubo foi diluido com a quantidademinima de metanol (max. 1,5 mL) e transferido para um frascode LC-MS. Todos os frascos de LC-MS foram submetidos a QC eHPLC semi-preparatória para purificação.Aliquots (0.5 mL) of the resulting solution were added to 6 different tubes at a greenhouse workstation. Each tube contained a different amine (3 eq.). The reaction mixtures were stirred in parallel at room temperature for 18 hours. Each tube was diluted with the minimum amount of methanol (max. 1.5 mL) and transferred to an LC-MS flask. All LC-MS vials were subjected to semi-preparative QC and HPLC for purification.
<table>table see original document page 103</column></row><table><table> table see original document page 103 </column> </row> <table>
EXEMPLO 9: Sintese de 2-amino-N-[4-(2-morfolin-4-il - 4 - oxo - 1,4-diidro-quinolin-8-il)-dibenzofuran-l-il]acetamidas (42)EXAMPLE 9 Synthesis of 2-Amino-N- [4- (2-morpholin-4-yl-4-oxo-1,4-dihydro-quinolin-8-yl) -dibenzofuran-1-yl] acetamides (42)
<formula>formula see original document page 103</formula><formula> formula see original document page 103 </formula>
8 -(1-Amino-dibenzofuran-4-il)-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona (29) (126 mg, 0,31 imoles) foi solubilizadaem DMA seco (3,5 mL) . Trietilamina (85 |_iL, 0,61 mmoles) ecloreto de cloroacetila (27 jj,L, 0,34 mmoles) foramadicionados a essa solução, e a mistura de reação foiagitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Alíquotas(0,5 mL) da solução resultante foram adicionadas a 7 tubosdiferentes em uma estação de trabalho de estufa. Cada tubocontinha uma amina diferente (3 eq.) . As misturas de reaçãoforam agitadas em paralelo à temperatura ambiente durante 18horas. Cada tubo foi diluido com a quantidade minima demetanol (max. 1,5 mL) e transferido para um frasco de LC-MS.8 - (1-Amino-dibenzofuran-4-yl) -2-morpholin-4-yl-1H-quinolin-4-one (29) (126 mg, 0.31 mmol) was solubilized in dry DMA (3.5 mL) ). Triethylamine (85 µL, 0.61 mmol) chloroacetylchloride (27 µL, 0.34 mmol) was added to this solution, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Aliquots (0.5 mL) of the resulting solution were added to 7 different tubes in a greenhouse workstation. Each tube contained a different amine (3 eq.). The reaction mixtures were stirred in parallel at room temperature for 18 hours. Each tube was diluted with the minimum amount of methanol (max. 1.5 mL) and transferred to an LC-MS vial.
Todos os frascos de LC-MS foram submetidos a QC e HPLC semi-preparatória para purificação.All LC-MS vials were subjected to QC and semi-preparative HPLC for purification.
<table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table> table see original document page 104 </column> </row> <table> <table> table see original document page 105 </column> </row> <table>
EXEMPLO 10: Síntese de 3-amino-N-[4-(2-morfolin-4-il - 4-oxo-l,4,4a,8a-tetraidroquinolin-8-il)-dibenzofuran-1-il]propionamidas (43)EXAMPLE 10: Synthesis of 3-Amino-N- [4- (2-morpholin-4-yl-4-oxo-1,4,4a, 8a-tetrahydroquinolin-8-yl) -dibenzofuran-1-yl] propionamides ( 43)
<formula>formula see original document page 105</formula><formula> formula see original document page 105 </formula>
8 -(l-Amino-dibenzofuran-4-il)-2-morfolin-4-il-lH-quinolin-4-ona (29) (115 mg, 0,28 mmoles) foi solubilizadaem DMA seco (3 mL) . Trietilamina (78 \iL, 0,56 mmoles) ecloreto de 3-cloropropionila (29 \iLr 0,31 mmoles) foramadicionados a essa solução, e a mistura de reação foiagitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Alíquotas(0,5 mL) da solução resultante foram adicionadas a 6 tubosdiferentes em uma estação de trabalho de estufa. Cada tubocontinha uma amina diferente (3 eq. ) . As misturas de reaçãoforam agitadas em paralelo à temperatura ambiente durante 18horas. Cada tubo foi diluído com a quantidade mínima demetanol (max. 1,5 mL) e transferido para um frasco de LC-MS.8- (1-Amino-dibenzofuran-4-yl) -2-morpholin-4-yl-1H-quinolin-4-one (29) (115 mg, 0.28 mmol) was solubilized in dry DMA (3 mL). Triethylamine (78 µL, 0.56 mmol) 3-chloropropionylchloride (29 µL 0.31 mmol) was added to this solution, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Aliquots (0.5 mL) of the resulting solution were added to 6 different tubes in a greenhouse workstation. Each tube contained a different amine (3 eq.). The reaction mixtures were stirred in parallel at room temperature for 18 hours. Each tube was diluted with the minimum amount of methanol (max. 1.5 mL) and transferred to an LC-MS vial.
Todos os frascos de LC-MS foram submetidos a QC e HPLC semi-preparatória para purificação.All LC-MS vials were subjected to QC and semi-preparative HPLC for purification.
<table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table> table see original document page 105 </column> </row> <table> <table> table see original document page 106 </column> </row> <table>
EXEMPLO 11: Síntese de 2-amino-N-[4-(2-morfolin-4-il-l-benzopiran-4-ona)-dibenzofuran-l-il] acetamidas (44)EXAMPLE 11 Synthesis of 2-Amino-N- [4- (2-morpholin-4-yl-1-benzopyran-4-one) -dibenzofuran-1-yl] acetamides (44)
<formula>formula see original document page 106</formula><formula> formula see original document page 106 </formula>
A uma solução de 8-(l-amino-dibenzofuran-4-il)-2-morfolin-4-il-l-benzopiran-4-ona (1 equivalente) emclorofórmio (0,02 M) , adicionaram-se carbonato de sódio (2equivalentes), então, cloreto de cloroacetila (1,1equivalentes). A mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 4 horas antes da adição da amina apropriada (1,2equivalentes). A reação foi aquecida a 60°C durante 24 horasantes de ser concentrada a vácuo e, então, purificada porHPLC preparatória para fornecer o produto desejado.To a solution of 8- (1-amino-dibenzofuran-4-yl) -2-morpholin-4-yl-1-benzopyran-4-one (1 equivalent) in chloroform (0.02 M) was added sodium (2equivalent), then chloroacetyl chloride (1.1equivalent). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours before addition of the appropriate amine (1.2 equivalents). The reaction was heated at 60 ° C for 24 hours before being concentrated in vacuo and then purified by preparative HPLC to provide the desired product.
<table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table> table see original document page 106 </column> </row> <table> <table> table see original document page 107 </column> </row> <table>
EXEMPLO 12: Síntese de 3-amino-N-[4-(2-morfolin-4-il-l-benzopiran-4-ona)-dibenzofuran-l-il] propionamidas (45)EXAMPLE 12: Synthesis of 3-Amino-N- [4- (2-morpholin-4-yl-1-benzopyran-4-one) -dibenzofuran-1-yl] propionamides (45)
<formula>formula see original document page 107</formula><formula> formula see original document page 107 </formula>
A uma solução de 8-(1-amino-dibenzofuran-4-il)-2-morfolin-4-il-l-benzopiran-4-ona (1 equivalente) emclorofórmio (0,02 M) , adicionaram-se carbonato de sódio (2equivalentes), então, cloreto de bromopropionila (1,1equivalentes). A mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 4 horas antes da adição da amina apropriada (1,2equivalentes). A reação foi aquecida a 60°C durante 24 horasantes de ser concentrada a vácuo e, então, purificada porHPLC preparatória para fornecer o produto desejado.To a solution of 8- (1-amino-dibenzofuran-4-yl) -2-morpholin-4-yl-1-benzopyran-4-one (1 equivalent) in chloroform (0.02 M) was added sodium (2equivalent), then bromopropionyl chloride (1.1equivalent). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours before addition of the appropriate amine (1.2 equivalents). The reaction was heated at 60 ° C for 24 hours before being concentrated in vacuo and then purified by preparative HPLC to provide the desired product.
<table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table> table see original document page 107 </column> </row> <table> <table> table see original document page 108 </column> </row> <table>
EXEMPLOS BIOLÓGICOSBIOLOGICAL EXAMPLES
Inibição de DNA-PKPK DNA Inhibition
Para avaliar a ação inibitória dos compostoscontra DNA-PK in vitro, usou-se o seguinte ensaio paradeterminar valores de IC50To evaluate the inhibitory action of compounds against DNA-PK in vitro, the following assay was used to determine IC50 values.
DNA-PK de mamifero (500 ng/mL) foi isolado de umextrato nuclear de células HeLa (Gell, D. e Jackson S. P.,Nucleic Acids Res. 27:3494-3502 (1999)) após cromatografiautilizando Q-sepharose, S-sepharose e Heparina agarose. Aatividade da DNA-PK (250 ng) foi medida a 30°C em um volumefinal de 4 0 \iL, em tampão contendo 25 mM de Hepes, pH 7,4,12,5 mM de MgCl2, 50 mM de KC1, 1 mM de DTT, 10% deglicerol, 0,1% de NP-40 e 1 mg do substrato GST-p53N66 (os66 resíduos de aminoácidos amino terminais de p53 humana dotipo selvagem fusionados a glutationa S-transferase) emplacas de 96 poços de polipropileno. À mistura de ensaio,adicionaram-se concentrações de inibidor (em DMSO a umaconcentração final de 1%) . Após 10 minutos de incubação,adicionou-se ATP para fornecer uma concentração final de 50jaM juntamente com um oligonucleotideo de DNA de fita duplade 30 meros (concentração final de 0,5 ng/mL) para iniciar areação. Após 1 hora de agitação, 150 |il de salina tamponadacom fosfato (PBS) foram adicionados à reação, e 5 |aL, então,transferidos para uma placa branca opaca de 96 poçoscontendo 45 uL de PBS por poço, onde o substrato GSTp53N66foi deixado se ligar aos poços durante 1 hora. Para detectaro evento de fosforilação no residuo 15 serina de p53provocado por DNA-PK, usou-se um anticorpo para p53fosfosserina-15 (Cell Signaling Technology) em umprocedimento ELISA básico. Um anticorpo secundário conjugadoanti-HRP de coelho (Pierce) foi, então, empregado no ELISAantes da adição do reagente quimioluminescente (NENRenaissance) para detectar o sinal conforme medido porcontagem quimioluminescente com um TopCount NXT (Packard).Mammalian DNA-PK (500 ng / mL) was isolated from a HeLa cell nuclear extract (Gell, D. and Jackson SP, Nucleic Acids Res. 27: 3494-3502 (1999)) after chromatography using Q-sepharose, S-sepharose and Heparin agarose. DNA-PK activity (250 ng) was measured at 30 ° C in a 40 µL volumefinal in a buffer containing 25 mM Hepes, pH 7.4.12.5 mM MgCl2, 50 mM KCl, 1 mM DTT, 10% deglycerol, 0.1% NP-40 and 1 mg of the substrate GST-p53N66 (the glutathione fusion-fused wild-type human p53 amino terminal amino acid residues66) in 96-well polypropylene plates. To the assay mixture, inhibitor concentrations (in DMSO at a final concentration of 1%) were added. After 10 minutes of incubation, ATP was added to provide a final concentration of 50 µM along with a 30-mer double stranded DNA oligonucleotide (final concentration 0.5 ng / ml) to initiate sandblasting. After 1 hour of stirring, 150 µl phosphate buffered saline (PBS) was added to the reaction, and 5 µl then transferred to a 96 well opaque white plate containing 45 µl PBS per well where the GSTp53N66 substrate was left to stand. connect to the wells for 1 hour. To detect the phosphorylation event in DNA-PK-provoked p53 serine residue 15, an antibody to p53phosphoserine-15 (Cell Signaling Technology) was used in a basic ELISA procedure. A rabbit anti-HRP conjugated secondary antibody (Pierce) was then employed in ELISA prior to the addition of chemiluminescent reagent (NENRenaissance) to detect the signal as measured by chemiluminescent counting with a TopCount NXT (Packard).
A atividade da enzima para cada composto é, então,calculada usando-se a seguinte equação:The enzyme activity for each compound is then calculated using the following equation:
% de inibição = 100 - ((cpm de desconhecido - cpm negativamédia) x 100/(cpm positiva média - cpm negativa média))% inhibition = 100 - ((unknown cpm - negative average cpm) x 100 / (average positive cpm - average negative cpm))
Os resultados são discutidos abaixo como valoresIC5o (a concentração em que 50% da atividade da enzima sãoinibidos). Esses são determinados em uma faixa de diferentesconcentrações, normalmente de 10 (0.M até 0,001 ^M. Essesvalores IC50 são usados como valores comparativos paraidentificar potências de composto aumentadas.Results are discussed below as IC50 values (the concentration at which 50% of enzyme activity is inhibited). These are determined in a range of different concentrations, typically 10 (0.M to 0.001 ^ M. These IC50 values are used as comparative values to identify increased compound potencies.
Razão de Aumento de SobrevivênciaSurvival Increase Ratio
A Razão de Aumento de Sobrevivência (SER) é umarazão do aumento de morte celular provocada pelo inibidor deDNA-PK após 2 Grays de irradiação em comparação com célulasde controle não irradiadas. Os inibidores de DNA-PK foramusados a uma concentração fixa de 500 nM. A radiação foidistribuída por uma máquina Faxitron 43855D a uma taxa dedose de 1 Gy por minuto. A SER a 2 Gray de irradiação foicalculada com a fórmula:Increased Survival Ratio (SER) is a reason for the increase in cell death caused by the DNA-PK inhibitor after 2 Grays of irradiation compared to non-irradiated control cells. PK DNA inhibitors were used at a fixed concentration of 500 nM. Radiation was delivered by a Faxitron 43855D machine at a rate of 1 Gy per minute. The SER to 2 Gray irradiation was formulated with the formula:
SER = sobrevivência celular na presença de inibidor de DNA-PK/ sobrevivência celular de células de controle xsobrevivência celular após IR/sobrevivência celular após IRna presença de inibidor de DNA-PKSER = cell survival in presence of DNA-PK inhibitor / cell survival of control cells x cell survival after IR / cell survival after IR in the presence of DNA-PK inhibitor
O grau de morte celular foi monitorizado por umensaio de sobrevivência clonogênica padrão. Resumidamente,placas de 6 poços tratadas para cultura de tecido foramsemeadas com células HeLa a uma concentração apropriada parafornecer 100 - 200 colônias por poço e devolvidas aoincubador para permitir que as células se fixassem. Quatrohoras mais tarde, composto ou controle de veiculo foramadicionados às células. As células foram, então, incubadasdurante 1 hora na presença de inibidor antes da irradiação a2 Gray usando-se uma máquina de raios X de cabine Faxitron43855D. As células foram, então, incubadas durante mais 16horas antes de os meios serem substituídos por meios frescosna ausência de inibidor de DNA-PK. Após 8 dias, as colôniasformadas foram fixadas e tingidas com Giemsa (Sigma, Poole,JK) e classificadas usando-se um contador de colôniasautomatizado (Oxford Optronics Ltd, Oxford, UK) . Os dadosforam calculados conforme descrito acima.The degree of cell death was monitored by a standard clonogenic survival assay. Briefly, tissue culture treated 6-well plates were seeded with HeLa cells at an appropriate concentration to provide 100 - 200 colonies per well and returned to the incubator to allow the cells to attach. Four hours later, compound or vehicle control was added to the cells. The cells were then incubated for 1 hour in the presence of inhibitor prior to a2 Gray irradiation using a Faxitron43855D cabin X-ray machine. The cells were then incubated for a further 16 hours before the media was replaced with fresh media in the absence of PK DNA inhibitor. After 8 days, the formed colonies were fixed and stained with Giemsa (Sigma, Poole, JK) and sorted using an automated colony counter (Oxford Optronics Ltd, Oxford, UK). Data were calculated as described above.
ResultadosResults
Todos os compostos mostraram atividade na inibiçãode DNA-PK, exibindo uma IC5o de menos de cerca de 500 nM.All compounds showed activity in inhibiting DNA-PK, exhibiting an IC 50 of less than about 500 nM.
Os compostos que exibiram eficácia particular nainibição de DNA-PK, com uma IC50 de menos de cerca de 100 nMincluíram 23, 25, 31, 34b, 35a-b, 36a-d, 36f-k, 37b-e, 38b,38d-h, 39d-f, 40a-f, 41a-d, 42b,42d, 42f, 44a-d, 45a, 45c.Compounds that exhibited particular efficacy in inhibiting PK DNA with an IC 50 of less than about 100 nM included 23, 25, 31, 34b, 35a-b, 36a-d, 36f-k, 37b-e, 38b, 38d- h, 39d-f, 40a-f, 41a-d, 42b, 42d, 42f, 44a-d, 45a, 45c.
Todos os compostos mostraram uma SER de 1 ou maisCompostos com uma SER de 2 ou mais incluíam os seguintes22, 23, 24, 25, 31, 36a-k, 37a-c, 37e, 38a-h, 39a-f.All compounds showed a SER of 1 or more. Compounds with a SER of 2 or more included the following 22, 23, 24, 25, 31, 36a-k, 37a-c, 37e, 38a-h, 39a-f.
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| US67183005P | 2005-04-15 | 2005-04-15 | |
| US67188605P | 2005-04-15 | 2005-04-15 | |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0610675A2true BRPI0610675A2 (en) | 2010-07-20 |
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| WO2014041349A1 (en) | Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors | |
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| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] | Free format text:REFERENTE A 6A ANUIDADE. | |
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] | Free format text:REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012. |