[001] Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade, segundo os termos de 35 U.S.C. § 119, ao Pedido de Patente PCT No PCT/EP2016/055048, depositado em 09 de março de 2016 no Escritório de Patentes, Haia, cujo Pedido de Patente PCT é aqui incorporado, em sua totalidade, por referência. O benefício de prioridade é também reivindicado, segundo os termos de 35 U.S.C. § 119(e), para o Pedido de Patente U.S. Provisório No 62/305,600, depositado em 09 de março de 2016, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência neste pedido de patente.[001] This patent application claims the benefit of priority under 35 U.S.C. § 119 to PCT Patent Application No. PCT/EP2016/055048, filed on March 9, 2016 with the Patent Office, The Hague, which PCT Patent Application is hereby incorporated in its entirety by reference. Priority benefit is also claimed under 35 U.S.C. § 119(e) to U.S. Provisional Patent Application No. 62/305,600, filed on March 9, 2016, the contents of which are hereby incorporated by reference into this patent application.
[002] A presente invenção refere-se a uma composição de mazindol com liberação modificada e seu uso no tratamento de transtornos do déficit de atenção (TDA) ou transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) ou déficits relacionados ao estado de alerta (ou seja, sonolência incontrolável), diminuição da vigilância (ou seja, sonolência diurna) ou sonolência diurna excessiva (p. ex., narcolepsia, hipersonia idiopática), especialmente em crianças, adolescentes e em adultos.[002] The present invention relates to a modified-release mazindol composition and its use in the treatment of attention deficit disorders (ADD) or attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) or deficits related to alertness (i.e., uncontrollable sleepiness), decreased vigilance (i.e., daytime sleepiness) or excessive daytime sleepiness (e.g., narcolepsy, idiopathic hypersomnia), especially in children, adolescents and adults.
[003] TDAH é um distúrbio do comportamento que constitui um dos padrões mais frequentemente encontrados na psicopatologia da criança e do adolescente. Está também presente em adultos. Embora um estudo longitudinal recente levante a possibilidade de que adultos com o quadro sintomático de TDAH podem não ter apresentado um distúrbio do desenvolvimento neurológico de início na infância (Moffitt 2015), a maioria dos dados disponíveis e o consenso científico sugerem que o TDAH é a mesma doença em pacientes adultos e pediátricos (Kooji 2010) Na verdade, os critérios para TDAH foram alterados no DSM-V (Associação Americana de Psiquiatria, 2013) para caracterizar com mais exatidão o TDAH como um distúrbio do desenvolvimento neurológico, que inicia na infância, porém, que continua na vida adulta para algumas pessoas. Em estudos recentes, a prevalência estimada do TDAH é entre 7 e 8% das crianças em idade escolar (Barbaresi 2002) e de 4 a 5% dos adultos (Kessler 2006). Clinicamente, esse transtorno combina desatenção, impulsividade e hiperatividade motora, comprometendo o funcionamento acadêmico/ocupacional, social e interpessoal. Sem tratamento, as crianças e os adultos são incapazes de concluir tarefas, diminuindo o desempenho acadêmico ou ocupacional e, além disso, a impulsividade pode reduzir a qualidade do trabalho e levar à disfunção social.[003] ADHD is a behavioral disorder that constitutes one of the most frequently encountered patterns in child and adolescent psychopathology. It is also present in adults. Although a recent longitudinal study raises the possibility that adults with ADHD symptoms may not have had a childhood-onset neurodevelopmental disorder (Moffitt 2015), most available data and scientific consensus suggest that ADHD is the same disorder in adults and pediatric patients (Kooji 2010). In fact, the criteria for ADHD were changed in the DSM-V (American Psychiatric Association, 2013) to more accurately characterize ADHD as a neurodevelopmental disorder that begins in childhood but continues into adulthood for some individuals. In recent studies, the estimated prevalence of ADHD is between 7 and 8% of school-aged children (Barbaresi 2002) and 4 to 5% of adults (Kessler 2006). Clinically, this disorder combines inattention, impulsivity, and motor hyperactivity, compromising academic/occupational, social, and interpersonal functioning. Without treatment, children and adults are unable to complete tasks, decreasing academic or occupational performance, and, in addition, impulsivity can reduce the quality of work and lead to social dysfunction.
[004] Os estimulantes utilizados, e comumente aceitos no tratamento farmacológico do TDAH, pertencem a diversas classes farmacológicas: psicoestimulantes (anfetamina, metilfenidato), eugeroicos (armodafinil, modafinil, adrafinil), não estimulantes (atomoxetina, clonidina e guanfacina) e inibidores da monoamina oxidase B (selegilina). A melhora da desatenção, impulsividade e da hiperatividade por tais psicoestimulantes dopaminérgicos é frequentemente muito significativa, mas insuficiente em muitos indivíduos.[004] The stimulants used and commonly accepted in the pharmacological treatment of ADHD belong to several pharmacological classes: psychostimulants (amphetamine, methylphenidate), eugeroics (armodafinil, modafinil, adrafinil), non-stimulants (atomoxetine, clonidine and guanfacine) and monoamine oxidase B inhibitors (selegiline). The improvement in inattention, impulsivity and hyperactivity by such dopaminergic psychostimulants is often very significant, but insufficient in many individuals.
[005] Os estimulantes (p. ex., metilfenidato ou os sais de anfetaminas) têm meias-vidas curtas e requerem liberação controlada na maioria dos pacientes. Mesmo com liberação controlada, é difícil manter a eficácia adequada durante o horário escolar (e/ou de trabalho) e ainda atingir concentrações que permitirão ao paciente adormecer e permanecer dormindo à noite. Os estimulantes estão associados com o aparecimento de efeitos "on-off" (liga-desliga), em que o efeito de “coming off” (desligamento) é acompanhado por um efeito de "rebote de sintomas" com agravamento dos sintomas no início da noite (p. ex., um momento em que o trabalho de casa deve ser concluído).[005] Stimulants (e.g., methylphenidate or amphetamine salts) have short half-lives and require controlled release in most patients. Even with controlled release, it is difficult to maintain adequate efficacy during school (and/or work) hours and still achieve concentrations that will allow the patient to fall asleep and stay asleep at night. Stimulants are associated with the onset of "on-off" effects, in which the "coming off" effect is accompanied by a "symptom rebound" effect with worsening of symptoms in the early evening (e.g., a time when homework must be completed).
[006] Embora medicações estimulantes seja um tratamento eficaz para muitos dos sintomas associados com TDAH, há preocupações sobre o desvio dessas medicações para o uso inadequado e abuso, e alguns efeitos colaterais cardiovasculares raros, porém graves, podem ocorrer com o uso de medicação estimulante. Não estimulantes como atomoxetina, clonidina e guanfacina também demonstraram ser eficazes no tratamento de TDAH, mas a eficácia desses agentes pode não ser comparável àquela vista com estimulantes (Faraone 2009). Mesmo para o tratamento com estimulantes, o funcionamento ideal ocorre em somente quase uma em quatro crianças com TDAH (Greenhill 1996). Apesar dos avanços consideráveis em nosso entendimento e o tratamento de TDAH, o transtorno continua difícil de tratar e opções terapêuticas adicionais precisam ser desenvolvidas (Antshel 2011). Além disso, alguns dos medicamentos fornecidos no tratamento de TDAH não são adequados para administração a crianças, especialmente por causa do tamanho grande demais dos comprimidos ou a administração dos medicamentos diversas vezes ao dia.[006] Although stimulant medications are an effective treatment for many of the symptoms associated with ADHD, there are concerns about diversion of these medications into misuse and abuse, and some rare but serious cardiovascular side effects can occur with the use of stimulant medications. Nonstimulants such as atomoxetine, clonidine, and guanfacine have also been shown to be effective in the treatment of ADHD, but the efficacy of these agents may not be comparable to that seen with stimulants (Faraone 2009). Even with stimulant treatment, optimal functioning occurs in only about one in four children with ADHD (Greenhill 1996). Despite considerable advances in our understanding and treatment of ADHD, the disorder remains difficult to treat, and additional therapeutic options need to be developed (Antshel 2011). Furthermore, some of the medications provided for the treatment of ADHD are not suitable for use in children, particularly because of the large size of the tablets or the need to administer the medications multiple times a day.
[007] O uso do mazindol no tratamento do distúrbio de atenção/hiperatividade (TDAH), de acordo com os critérios do DSM-IV (ou DSM-V), compreendendo administrar uma quantidade eficaz de mazindol a um paciente com necessidade de tal tratamento foi descrito em U.S. 8,293,779. Mazindol possui a fórmula química seguinte: 5-(4-clorofenil)-2,5-diidro-3H-imadazo- -[2,1-a]isoindol-5-ol[007] The use of mazindol in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) according to DSM-IV (or DSM-V) criteria, comprising administering an effective amount of mazindol to a patient in need of such treatment has been described in US 8,293,779. Mazindol has the following chemical formula: 5-(4-chlorophenyl)-2,5-dihydro-3H-imadazo-[2,1-a]isoindole-5-ol
[008] Mazindol é considerado, nas classificações atuais dos medicamentos, um medicamento psicoanaléptico e anorexígeno. Atualmente, é autorizado na Argentina, México/América Central e Japão para uso no tratamento de obesidade.[008] Mazindol is considered, in the current classifications of drugs, a psychoanaleptic and anorectic drug. It is currently authorized in Argentina, Mexico/Central America and Japan for use in the treatment of obesity.
[009] A ação farmacológica essencial do mazindol é hipotalâmica, em todas as espécies estudadas, em animais sadios e em humanos, nos centros dopaminérgicos reguladores do apetite (Hadler, 1972). É metabolizado extensamente e os metabólitos são então excretados principalmente na urina. Mazindol não é um composto do tipo anfetamina por causa de sua estrutura química tricíclica. Seu perfil farmacológico é muito próximo daquele de anfetaminas com menos risco de abuso. De fato, mazindol não é metabolizado a um composto semelhante à anfetamina, porém atua bloqueando a receptação de dopamina e norepinefrina do mesmo modo que a anfetamina.[009] The essential pharmacological action of mazindol is hypothalamic, in all species studied, in healthy animals and in humans, in the dopaminergic centers that regulate appetite (Hadler, 1972). It is extensively metabolized and the metabolites are then excreted mainly in the urine. Mazindol is not an amphetamine-like compound because of its tricyclic chemical structure. Its pharmacological profile is very close to that of amphetamines with less risk of abuse. In fact, mazindol is not metabolized to an amphetamine-like compound, but it acts by blocking the reuptake of dopamine and norepinephrine in the same way as amphetamine.
[0010] Além disso, em estudos de toxicologia em animais, o potencial tóxico de mazindol comprovou ser muito baixo. Especificamente, não foi observado efeito carcinogênico, efeito mutagênico nem efeito toxicológico na reprodução.[0010] Furthermore, in animal toxicology studies, the toxic potential of mazindol has been shown to be very low. Specifically, no carcinogenic effect, mutagenic effect or reproductive toxicological effect was observed.
[0011] No documento U.S. 8 293 779, é revelado que, após administração oral única ou repetida, mazindol é absorvido com um tempo até concentrações máximas (Tmáx) de 2-4 horas. A meia-vida de mazindol após uma formulação de liberação imediata é 9,1 ± 1,7 horas em voluntários sadios (Kim 2009); portanto, concentrações no estado de equilíbrio são atingidas depois de aproximadamente 30-55 horas. A farmacocinética é linear (independente da dose) para doses entre 1 mg/dia e 4 mg/dia. Esse resultado, contudo, está relacionado a formulações atuais de liberação imediata de mazindol.[0011] U.S. Patent 8,293,779 discloses that after single or repeated oral administration, mazindol is absorbed with a time to peak concentrations (Tmax) of 2-4 hours. The half-life of mazindol after an immediate-release formulation is 9.1 ± 1.7 hours in healthy volunteers (Kim 2009); therefore, steady-state concentrations are reached after approximately 30-55 hours. Pharmacokinetics are linear (dose-independent) for doses between 1 mg/day and 4 mg/day. This result, however, is related to current immediate-release formulations of mazindol.
[0012] Composições farmacêuticas de liberação imediata de mazindol, como Diminex®, Sanorex® e Teronac®, asseguram a liberação do princípio ativo ao longo de um período <1 hora in vitro. De fato, foi relatado que composições farmacêuticas de liberação imediata de mazindol sofrem hidrólise a temperaturas moderadas em soluções aquosas neutras e alcalinas, incluindo no plasma humano. Devido à natureza levemente alcalina do plasma, a estabilidade de mazindol no plasma humano é melhorada adicionando-se um tampão ácido.[0012] Immediate release pharmaceutical compositions of mazindol, such as Diminex®, Sanorex® and Teronac®, ensure the release of the active ingredient over a period of <1 hour in vitro. In fact, immediate release pharmaceutical compositions of mazindol have been reported to undergo hydrolysis at moderate temperatures in neutral and alkaline aqueous solutions, including in human plasma. Due to the slightly alkaline nature of plasma, the stability of mazindol in human plasma is improved by adding an acidic buffer.
[0013] Tais composições de liberação imediata requerem, assim, administração duas vezes ao dia, o que limite a adesão no caso especial de crianças em idade escolar, pois, frequentemente, é solicitado que a segunda administração seja efetuada ao meio-dia, ou seja, durante o horário escolar. Mesmo considerando o fato de que o comprimido de liberação imediata sofre dissolução completa in vitro dentro de 1 hora, o tempo até concentrações máximas (Tmáx) ocorre em 3-4 horas depois da administração do fármaco em voluntários sadios (Kim 2009). A absorção inicial rápida permitirá atingir mais precocemente a exposição sistêmica adequada e, assim, obter a eficácia desejada (p. ex., administração mais cedo e o início da eficácia ser 1-2 horas mais tarde, quando o paciente está na escola ou no trabalho).[0013] Such immediate-release compositions thus require twice-daily administration, which limits compliance in the special case of school-age children, since the second administration is often requested at noon, i.e., during school hours. Even considering the fact that the immediate-release tablet undergoes complete dissolution in vitro within 1 hour, the time to maximum concentrations (Tmax) occurs in 3-4 hours after administration of the drug in healthy volunteers (Kim 2009). Rapid initial absorption will allow adequate systemic exposure to be achieved earlier and thus achieve the desired efficacy (e.g., earlier administration and onset of efficacy being 1-2 hours later, when the patient is at school or work).
[0014] A Publicação Internacional No WO2001/123496 de Kidane et al. (2011) descreve formulações de mazindol que têm como objetivo fazer com que mazindol seja absorvido em ambientes com pH alto, como o cólon. Essas formulações são dirigidas primariamente a pellets encapsulados que podem ser de liberação imediata, liberação prolongada ou liberação retardada. As formulações reveladas por Kidane, sendo projetadas com revestimentos entéricos para liberar mazindol em pH mais alto, como 6,8 (vide, p. ex., os Exemplos 2, 3, 9 e 12), proporcionam dissolução e liberação tardia no intestino delgado, o que provavelmente resultaria em uma parte significativa do fármaco não ser liberada antes de atingir o cólon (Fallingborg J.). Como estudos clínicos farmacocinéticos mostraram não ser provável que mazindol seja absorvido no cólon e que a solubilidade do mazindol diminui à medida que o pH aumenta (ou seja, mais solúvel no pH do estômago e menos solúvel no cólon, especialmente onde há menos água disponível devido à reabsorção), provavelmente essas formulações resultam em uma redução significativa da disponibilidade de mazindol dissolvido absorvível.[0014] International Publication No. WO2001/123496 by Kidane et al. (2011) describes mazindol formulations that are intended to cause mazindol to be absorbed in high pH environments such as the colon. These formulations are primarily intended as encapsulated pellets that can be immediate release, extended release, or delayed release. The formulations disclosed by Kidane, being enteric coated to release mazindol at higher pH such as 6.8 (see, e.g., Examples 2, 3, 9, and 12), provide for delayed dissolution and release in the small intestine, which would likely result in a significant portion of the drug not being released before reaching the colon (Fallingborg J.). Since clinical pharmacokinetic studies have shown that mazindol is unlikely to be absorbed in the colon and that the solubility of mazindol decreases as the pH increases (i.e., more soluble at the pH of the stomach and less soluble in the colon, especially where there is less water available due to reabsorption), these formulations are likely to result in a significant reduction in the availability of absorbable dissolved mazindol.
[0015] Para conseguir um esquema de administração uma vez ao dia (um esquema muito desejável), uma parte melhor controlada da liberação seria também necessária para assegurar que concentrações plasmáticas adequadas sejam alcançadas por todo o dia e à noite, enquanto permitindo ao indivíduo adormecer e permanecer dormindo durante a noite. Assim, há necessidade de uma composição farmacêutica compreendendo mazindol com perfil de liberação melhorado do princípio ativo, combinando liberação imediata e prolongada, adesão melhorada dos pacientes e flutuação reduzida em concentrações plasmáticas de mazindol no estado de equilíbrio durante um intervalo de administração. Sumário da invenção[0015] To achieve a once-daily dosing schedule (a highly desirable schedule), a better controlled portion of the release would also be necessary to ensure that adequate plasma concentrations are achieved throughout the day and night, while allowing the subject to fall asleep and remain asleep throughout the night. Thus, there is a need for a pharmaceutical composition comprising mazindol with an improved release profile of the active ingredient, combining immediate and sustained release, improved patient compliance and reduced fluctuation in steady-state plasma concentrations of mazindol during an administration interval. Summary of the Invention
[0016] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se, assim, a uma forma farmacêutica unitária oral de mazindol na forma de um comprimido do tipo com matriz multicamada que compreende: - pelo menos uma camada de liberação imediata (LI) incluindo mazindol e pelo menos um diluente, - pelo menos uma camada de liberação prolongada (LP) incluindo mazindol e pelo menos um polímero de liberação prolongada, pH-independente e insolúvel em água, para uma quantidade total de mazindol entre 1 e 6 mg e uma razão em peso entre as camadas LI e as camadas LP incluída entre 40:60 e 80:20, de preferência entre 50:50 e 70:30, mais preferivelmente de 50:50.[0016] According to a first aspect, the present invention thus relates to an oral unitary pharmaceutical form of mazindol in the form of a tablet of the multilayer matrix type comprising: - at least one immediate release (IL) layer including mazindol and at least one diluent, - at least one prolonged release (LP) layer including mazindol and at least one prolonged release polymer, pH-independent and insoluble in water, for a total amount of mazindol between 1 and 6 mg and a weight ratio between the IL layers and the LP layers included between 40:60 and 80:20, preferably between 50:50 and 70:30, more preferably 50:50.
[0017] A forma farmacêutica unitária oral na forma de comprimido do tipo com matriz multicamada da invenção oferece liberação rápida do fármaco para alcançar um nível sanguíneo terapêutico rápido e uma parte de liberação prolongada que permite uma liberação contínua de mazindol disponível para absorção na corrente sanguínea dos pacientes a fim de alcançar um efeito terapêutico prolongado. Essa combinação consegue, assim, um esquema de uma vez ao dia para o produto. Essa forma farmacêutica unitária oral possui as seguintes vantagens: - Facilidade de deglutição; - Facilidade de fabricação; - A capacidade para controlar a taxa de liberação do fármaco, modificando os componentes de cada camada separada; - Estabilidade superior quando comparada a outras formas farmacêuticas, tais como cápsulas, líquidos; - Impede que o paciente modifique a forma farmacêutica; - Flutuação reduzida em concentrações plasmáticas de mazindol no estado de equilíbrio durante um intervalo de administração; - Maior estabilidade; - Início dentro de 1-2 horas, enquanto não retardando desnecessariamente o consumo de alimentos; e - Discreto aumento da frequência cardíaca.[0017] The oral unit dosage form in the form of a tablet of the multilayer matrix type of the invention provides rapid release of the drug to achieve a rapid therapeutic blood level and a sustained release portion that allows a continuous release of mazindol available for absorption into the bloodstream of patients in order to achieve a prolonged therapeutic effect. This combination thus achieves a once-a-day regimen for the product. This oral unit dosage form has the following advantages: - Ease of swallowing; - Ease of manufacturing; - The ability to control the rate of drug release by modifying the components of each separate layer; - Superior stability when compared to other dosage forms, such as capsules, liquids; - Prevents the patient from modifying the dosage form; - Reduced fluctuation in steady-state plasma concentrations of mazindol during an administration interval; - Greater stability; - Onset within 1-2 hours, while not unnecessarily delaying food consumption; and - Slight increase in heart rate.
[0018] De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se a um processo para preparar a forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção, compreendendo as seguintes etapas: (a) preparar a mistura dos excipientes das camadas LI, (a’) preparar a mistura dos excipientes das camadas LP, (b) adicionar a mistura LI da etapa (a) e a mistura LP da etapa (a’) a uma prensa de comprimidos multicamada, de preferência bicamada.[0018] According to another aspect, the invention relates to a process for preparing the unitary pharmaceutical form according to the invention, comprising the following steps: (a) preparing the mixture of the excipients of the LI layers, (a’) preparing the mixture of the excipients of the LP layers, (b) adding the LI mixture of step (a) and the LP mixture of step (a’) to a multilayer, preferably bilayer, tablet press.
[0019] De acordo com um aspecto adicional, a invenção refere- se à forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção, para seu uso como medicamento administrado em forma repetida uma vez ao dia por via oral.[0019] According to an additional aspect, the invention relates to the unitary pharmaceutical form according to the invention, for its use as a medicament administered repeatedly once a day orally.
[0020] De acordo com um aspecto adicional, a invenção refere- se à forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção, para uso no tratamento de transtornos do déficit de atenção (TDA) ou transtorno do déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) ou déficit relacionado ao estado de alerta (ou seja, sonolência incontrolável) ou diminuição da vigilância (ou seja, sonolência diurna) ou sonolência diurna excessiva (p. ex., narcolepsia, hipersonia idiopática) especialmente em crianças, adolescentes e em adultos.[0020] According to a further aspect, the invention relates to the unitary pharmaceutical form according to the invention, for use in the treatment of attention deficit disorders (ADD) or attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) or related alertness deficit (i.e. uncontrollable sleepiness) or decreased alertness (i.e. daytime sleepiness) or excessive daytime sleepiness (e.g. narcolepsy, idiopathic hypersomnia) especially in children, adolescents and in adults.
[0021] De acordo com um aspecto adicional, a invenção refere- se a um método para tratar transtornos do déficit de atenção (TDA) ou transtorno do déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) ou déficit relacionado ao estado de alerta (ou seja, sonolência incontrolável) ou diminuição da vigilância (ou seja, sonolência diurna) ou sonolência diurna excessiva (p. ex., narcolepsia, hipersonia idiopática), compreendendo a administração, de preferência repetida uma vez ao dia por via oral, da forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção a um paciente que o necessita, especialmente a crianças, adolescentes e a adultos.[0021] According to a further aspect, the invention relates to a method for treating attention deficit disorders (ADD) or attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) or alertness-related deficit (i.e. uncontrollable sleepiness) or decreased alertness (i.e. daytime sleepiness) or excessive daytime sleepiness (e.g. narcolepsy, idiopathic hypersomnia), comprising administering, preferably repeated once a day orally, the unitary pharmaceutical form according to the invention to a patient in need thereof, in particular children, adolescents and adults.
[0022] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, a invenção refere-se à forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção, utilizada em combinação com ferro, em um produto combinado, para uso simultâneo, separado ou sequencial, especialmente para tratar transtornos do déficit de atenção (TDA) ou transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) ou déficit relacionado ao estado de alerta (ou seja, sonolência incontrolável) ou diminuição da vigilância (ou seja, sonolência diurna) ou sonolência diurna excessiva (p. ex., narcolepsia, hipersonia idiopática) especialmente em crianças, adolescentes e em adultos.[0022] According to a further aspect of the present invention, the invention relates to the unitary pharmaceutical form according to the invention, used in combination with iron, in a combined product, for simultaneous, separate or sequential use, especially for treating attention deficit disorders (ADD) or attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) or deficit related to alertness (i.e. uncontrollable sleepiness) or decreased vigilance (i.e. daytime sleepiness) or excessive daytime sleepiness (e.g. narcolepsy, idiopathic hypersomnia) especially in children, adolescents and in adults.
[0023] De acordo com um aspecto adicional, a invenção refere- se a um método para tratar transtornos do déficit de atenção (TDA) ou transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) ou déficit relacionado ao estado de alerta (ou seja, sonolência incontrolável) ou diminuição da vigilância (ou seja, sonolência diurna) ou sonolência diurna excessiva (p. ex., narcolepsia, hipersonia idiopática), compreendendo a administração, de preferência repetida uma vez ao dia por via oral, da forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção e a administração de ferro a um paciente que o necessita, especialmente a crianças, adolescentes e a adultos.[0023] According to a further aspect, the invention relates to a method for treating attention deficit disorders (ADD) or attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) or related alertness deficit (i.e. uncontrollable sleepiness) or decreased alertness (i.e. daytime sleepiness) or excessive daytime sleepiness (e.g. narcolepsy, idiopathic hypersomnia), comprising administering, preferably repeated once a day orally, the unitary pharmaceutical form according to the invention and administering iron to a patient in need thereof, in particular children, adolescents and adults.
[0024] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, a invenção refere-se à forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção, utilizada em combinação com um psicoestimulante, em um produto combinado, para uso simultâneo, separado ou sequencial, especialmente para tratar transtornos do déficit de atenção (TDA) ou transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) ou déficit relacionado ao estado de alerta (ou seja, sonolência incontrolável) ou diminuição da vigilância (ou seja, sonolência diurna) ou sonolência diurna excessiva (p. ex., narcolepsia, hipersonia idiopática) especialmente em crianças, adolescentes e em adultos.[0024] According to a further aspect of the present invention, the invention relates to the unitary pharmaceutical form according to the invention, used in combination with a psychostimulant, in a combined product, for simultaneous, separate or sequential use, especially for treating attention deficit disorders (ADD) or attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) or related alertness deficit (i.e. uncontrollable sleepiness) or decreased vigilance (i.e. daytime sleepiness) or excessive daytime sleepiness (e.g. narcolepsy, idiopathic hypersomnia) especially in children, adolescents and in adults.
[0025] De acordo com um aspecto adicional, a invenção refere- se a um método para tratar transtornos do déficit de atenção (TDA) ou transtorno do déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) ou déficit relacionado ao estado de alerta (ou seja, sonolência incontrolável) ou diminuição da vigilância (ou seja, sonolência diurna) ou sonolência diurna excessiva (p. ex., narcolepsia, hipersonia idiopática), compreendendo a administração, de preferência repetida, uma vez ao dia por via oral da forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção e a administração de um psicoestimulante a um paciente que o necessita, especialmente a crianças, adolescentes e a adultos.[0025] According to a further aspect, the invention relates to a method for treating attention deficit disorders (ADD) or attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) or related alertness deficit (i.e. uncontrollable sleepiness) or decreased alertness (i.e. daytime sleepiness) or excessive daytime sleepiness (e.g. narcolepsy, idiopathic hypersomnia), comprising administering, preferably repeatedly, once a day orally the unitary pharmaceutical form according to the invention and administering a psychostimulant to a patient in need thereof, especially children, adolescents and adults.
[0026] O termo "comprimido do tipo matriz" é usado na invenção para designar um comprimido cuja estrutura interna, em cada camada, é homogênea e idêntica, desde o centro em direção à periferia da camada. Portanto, as camadas dos comprimidos da presente invenção consistem em uma mistura homogênea do princípio ativo em forma de pó ou grânulo e em uma matriz de compressão.[0026] The term "matrix-type tablet" is used in the invention to designate a tablet whose internal structure, in each layer, is homogeneous and identical, from the center towards the periphery of the layer. Therefore, the layers of the tablets of the present invention consist of a homogeneous mixture of the active ingredient in powder or granule form and a compression matrix.
[0027] O termo "matriz de compressão", na presente invenção, é usado para designar todos os excipientes que participam na coesão do comprimido. A referida matriz de compressão é insolúvel em água e possui certa permeabilidade (matriz hidrofílica) ou rede porosa (matriz inerte) responsável pela liberação prolongada do princípio ativo, a qual não varia em relação às condições de pH do meio. O termo "mistura de compressão" é usado no presente pedido de patente para designar todos os constituintes dos comprimidos (o(s) princípio(s) ativo(s), granulado(s) ou não, e os constituintes da matriz de compressão) antes de sua compressão na forma de comprimido.[0027] The term "compression matrix" in the present invention is used to designate all the excipients that participate in the cohesion of the tablet. Said compression matrix is insoluble in water and has a certain permeability (hydrophilic matrix) or porous network (inert matrix) responsible for the prolonged release of the active ingredient, which does not vary in relation to the pH conditions of the medium. The term "compression mixture" is used in the present patent application to designate all the constituents of the tablets (the active ingredient(s), granulated or not, and the constituents of the compression matrix) before their compression in the form of a tablet.
[0028] Na presente invenção, o termo "Cmáx" refere-se à concentração máxima no plasma após uma dose única e Cmáx(ss) refere-se à Cmáx no estado de equilíbrio. A Cmáx e a Cmáx(ss) são menores com essa formulação de liberação controlada.[0028] In the present invention, the term "Cmax" refers to the maximum plasma concentration after a single dose and Cmax(ss) refers to the Cmax at steady state. Cmax and Cmax(ss) are lower with this controlled release formulation.
[0029] Na presente invenção, o termo "estado de equilíbrio" refere-se às concentrações no corpo depois de 4 a 7 meias- vidas após administração repetida. As concentrações no estado de equilíbrio diferem dependendo da formulação utilizada e da frequência de administração. No estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas de mazindol variarão entre Cmáx(ss) e Cmín(ss) (a concentração mínima observada no estado de equilíbrio).[0029] In the present invention, the term "steady state" refers to concentrations in the body after 4 to 7 half-lives after repeated administration. Steady state concentrations differ depending on the formulation used and the frequency of administration. At steady state, plasma concentrations of mazindol will range between Cmax(ss) and Cmin(ss) (the minimum concentration observed at steady state).
[0030] Um estudo com doses repetidas não só fornece uma medida dos parâmetros farmacocinéticos usuais (área sob a curva durante um intervalo de administração no estado de equilíbrio, AUC(0-τ), Cmáx(ss), o tempo até a Cmáx ou Cmáx(ss), Tmáx), mas também demonstra a significância das flutuações entre as concentrações de pico (Cmáx(ss)) e de vale (Cmín(ss)) no estado de equilíbrio.[0030] A repeated dose study not only provides a measure of the usual pharmacokinetic parameters (area under the curve over a dosing interval at steady state, AUC(0-τ), Cmax(ss), time to Cmax or Cmax(ss), Tmax), but also demonstrates the significance of fluctuations between peak (Cmax(ss)) and trough (Cmin(ss)) concentrations at steady state.
[0031] Tmáx é o tempo para atingir o pico de concentração. Esse valor é dependente da taxa de absorção de um material farmaceuticamente ativo. Os parâmetros farmacocinéticos Cmáx, Cmáx(ss) e Tmáx resultam diretamente de gráficos experimentais. A administração repetida de um fármaco pode envolver certo acúmulo do fármaco, ou de seus metabólitos, cuja significância depende do esquema posológico utilizado.[0031] Tmax is the time to reach peak concentration. This value is dependent on the rate of absorption of a pharmaceutically active material. The pharmacokinetic parameters Cmax, Cmax(ss) and Tmax result directly from experimental graphs. Repeated administration of a drug may involve some accumulation of the drug, or its metabolites, the significance of which depends on the dosage regimen used.
[0032] Dado um fármaco M, administrado via oral a uma dose D em um intervalo de tempo entre administrações T. Como o fármaco é fornecido antes que a dose anterior seja totalmente eliminada, a quantidade administrada adiciona-se à quantidade não eliminada das doses anteriores (princípio de sobreposição). Depois de um período de 4-7 meias-vidas, a quantidade de fármaco absorvido que penetra no corpo é equivalente à quantidade que é eliminada do corpo e o estado de equilíbrio é alcançado. As concentrações variam entre concentração mínima Cmín(ss) e concentração máxima Cmáx(ss). Na presente invenção, "administração oral repetida" refere-se à administração da formulação da presente invenção a uma dose D em um intervalo de tempo entre administrações t entre 20 e 24 horas.[0032] Given a drug M, administered orally at a dose D at a time interval between administrations T. Since the drug is supplied before the previous dose is completely eliminated, the amount administered adds to the amount not eliminated from the previous doses (overlap principle). After a period of 4-7 half-lives, the amount of absorbed drug that penetrates the body is equivalent to the amount that is eliminated from the body and the steady state is reached. Concentrations vary between minimum concentration Cmin(ss) and maximum concentration Cmax(ss). In the present invention, "repeated oral administration" refers to the administration of the formulation of the present invention at a dose D at a time interval between administrations t between 20 and 24 hours.
[0033] Os parâmetros de "flutuação" e "oscilação" (swing) são expressos em % e calculados de acordo com as equações seguintes: - Flutuação: 100*(Cmáx(ss) - Cmín(ss))/Cav em que Cav é a "concentração média no estado de equilíbrio", representando a AUC(0-t) dividida pelo intervalo de administração; Cav = AUC(0-t)/t.[0033] The "fluctuation" and "swing" parameters are expressed in % and calculated according to the following equations: - Fluctuation: 100*(Cmax(ss) - Cmin(ss))/Cav where Cav is the "mean steady-state concentration", representing the AUC(0-t) divided by the administration interval; Cav = AUC(0-t)/t.
[0034] No significado da presente invenção, a expressão «redução de flutuações» pode designar a diminuição da diferença entre Cmáx(ss) e Cmín(ss) ou diferenças entre os picos e os vales, ou de preferência um valor para o parâmetro «flutuação» entre 25% e 75% em uma modalidade, <60% em uma modalidade, <50% em uma modalidade ou, mais preferivelmente, inferior a 35%. - Oscilação: 100*(Cmáx(ss) - Cmín(ss))/Cmín(ss) =Δ[0034] In the meaning of the present invention, the expression "reduction of fluctuations" may designate the reduction of the difference between Cmax(ss) and Cmin(ss) or differences between peaks and valleys, or preferably a value for the parameter "fluctuation" between 25% and 75% in a modality, <60% in a modality, <50% in a modality or, more preferably, less than 35%. - Oscillation: 100*(Cmax(ss) - Cmin(ss))/Cmin(ss) =Δ
[0035] A meia-vida (t^) é o tempo para uma concentração C de um fármaco em um líquido corporal ou um tecido atingir a concentração C/2.[0035] The half-life (t^) is the time for a concentration C of a drug in a body fluid or tissue to reach the concentration C/2.
[0036] A área sob a curva durante um intervalo de administração no estado de equilíbrio, AUC(0-T), corresponde à integral da concentração plasmática sobre um determinado intervalo de administração. A AUC(0-t) é expressa em unidades de massa (mg, ng) x litro (ou mL)-1 x hora, e é dependente da biodisponibilidade e depuração (clearance) de um fármaco.[0036] The area under the curve during a dosing interval at steady state, AUC(0-T), corresponds to the integral of the plasma concentration over a given dosing interval. AUC(0-t) is expressed in units of mass (mg, ng) x liter (or mL)-1 x hour, and is dependent on the bioavailability and clearance of a drug.
[0037] No significado da presente invenção, por perfil com «flutuação reduzida», entende-se um perfil com uma oscilação Δ inferior a 50% em uma modalidade ou <60% em uma modalidade ou <35% em uma modalidade.[0037] Within the meaning of the present invention, a profile with “reduced fluctuation” is understood to mean a profile with an oscillation Δ of less than 50% in one mode or <60% in one mode or <35% in one mode.
[0038] No significado da presente invenção, por perfil com «flutuação reduzida», também se entende um perfil no plasma mantido acima de 40% ou de preferência acima de 50% do valor de Cmáx(ss) por pelo menos 12 horas.[0038] Within the meaning of the present invention, a profile with "reduced fluctuation" is also understood to mean a profile in plasma maintained above 40% or preferably above 50% of the Cmax(ss) value for at least 12 hours.
[0039] Uma "camada de liberação imediata (LI)" refere-se a uma camada que libera uma quantidade superior ou igual a aproximadamente 80% em peso de mazindol em aproximadamente 1 hora ou menos.[0039] An "immediate release (IL) layer" refers to a layer that releases an amount greater than or equal to approximately 80% by weight of mazindol in approximately 1 hour or less.
[0040] Uma "camada de liberação prolongada (LP)" significa uma camada da qual mazindol é liberado a uma taxa mais lenta do que aquela de uma camada LI.[0040] A "sustained release (PL) layer" means a layer from which mazindol is released at a slower rate than that from an IL layer.
[0041] As Figuras 1-6 representam perfis de dissolução dos de comprimidos protótipo do Exemplo 3. Figura 1: Sobreposição de todos os perfis de dissolução. Figura 2: Sobreposição de formulações da Série 1. Figura 3: Sobreposição de formulações da Série 2. Figura 4: Sobreposição de perfis de dissolução de formulações de comprimido com razão 50/50 para LI/LP. Figura 5: Sobreposição de perfis de dissolução de formulações de comprimido com razão 60/40 para LI/LP. Figura 6: Sobreposição de perfis de dissolução de formulações de comprimido com razão 70/30 para LI/LP. Figura 7: Sobreposição de perfis de dissolução de comprimidos do Lote 100-15021, analisados utilizando sondas de UV (100-5021) e análise por HPLC (15021LC) Figura 8: Sobreposição de perfis de dissolução de comprimidos do Lote 100-15022, analisados utilizando sondas de UV (100-15022) e análise por HPLC (15022LC)[0041] Figures 1-6 depict dissolution profiles of the prototype tablets of Example 3. Figure 1: Overlay of all dissolution profiles. Figure 2: Overlay of Series 1 formulations. Figure 3: Overlay of Series 2 formulations. Figure 4: Overlay of dissolution profiles of tablet formulations with 50/50 ratio for IL/LP. Figure 5: Overlay of dissolution profiles of tablet formulations with 60/40 ratio for IL/LP. Figure 6: Overlay of dissolution profiles of tablet formulations with 70/30 ratio for IL/LP. Figure 7: Overlay of dissolution profiles of tablets from Lot 100-15021, analyzed using UV probes (100-5021) and HPLC analysis (15021LC) Figure 8: Overlay of dissolution profiles of tablets from Lot 100-15022, analyzed using UV probes (100-15022) and HPLC analysis (15022LC)
[0042] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é uma forma farmacêutica unitária oral de mazindol na forma de comprimido do tipo com matriz multicamada, compreendendo: - pelo menos uma camada de liberação imediata (LI) incluindo mazindol e pelo menos um diluente, - pelo menos uma camada de liberação prolongada (LP) incluindo mazindol e pelo menos um polímero de liberação prolongada, pH-independente e insolúvel em água, para uma quantidade total de mazindol entre 1 e 5 mg e uma razão em peso entre as camadas LI e as camadas LP incluída entre 40:60 e 80:20, de preferência entre 50:50 e 70:30, mais preferivelmente de 50:50. De preferência, a forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção é um comprimido bicamada.[0042] The pharmaceutical composition according to the present invention is an oral unitary pharmaceutical form of mazindol in the form of a tablet of the multilayer matrix type, comprising: - at least one immediate release (IL) layer including mazindol and at least one diluent, - at least one prolonged release (LP) layer including mazindol and at least one prolonged release polymer, pH-independent and insoluble in water, for a total amount of mazindol between 1 and 5 mg and a weight ratio between the IL layers and the LP layers included between 40:60 and 80:20, preferably between 50:50 and 70:30, more preferably 50:50. Preferably, the unitary pharmaceutical form according to the invention is a bilayer tablet.
[0043] Em uma modalidade da formulação da invenção, a dissolução de mazindol pode ser entre 60% e 80% em 1 hora e entre 70% e 90% em 2 horas, conforme medida segundo a técnica da lâmina rotativa a 50 rpm de acordo com o Método 2 Farmacopeia dos Estados Unidos da América, em um meio de dissolução com HCl 0,01N, 500 mL. Em outra modalidade, uma forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção pode ter dissolução de 50%- 65% em 0,5 horas, 55%-85% em 1 hora, 65%-95% em 2 horas, não menos que 75% em 4 horas e não menos que 85% em 8 horas.[0043] In one embodiment of the formulation of the invention, the dissolution of mazindol may be between 60% and 80% in 1 hour and between 70% and 90% in 2 hours, as measured by the rotary blade technique at 50 rpm according to Method 2 of the United States Pharmacopoeia, in a dissolution medium with 0.01N HCl, 500 mL. In another embodiment, a unit dosage form according to the invention may have a dissolution of 50%-65% in 0.5 hours, 55%-85% in 1 hour, 65%-95% in 2 hours, not less than 75% in 4 hours and not less than 85% in 8 hours.
[0044] De preferência, a forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção é entre 50 e 200 mg, preferivelmente 100 mg. De preferência, a forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção contém entre 2 e 5 mg de mazindol, preferivelmente entre 1 e 3 mg, mais preferivelmente 4 mg.[0044] Preferably, the unit pharmaceutical form according to the invention is between 50 and 200 mg, preferably 100 mg. Preferably, the unit pharmaceutical form according to the invention contains between 2 and 5 mg of mazindol, preferably between 1 and 3 mg, more preferably 4 mg.
[0045] De preferência, a forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção mantém as concentrações plasmáticas de mazindol no estado de equilíbrio, obtidas in vivo, com flutuação reduzida acima de 40% do valor de Cmáx(ss), de preferência acima de 50% do valor de Cmáx(ss) e, preferivelmente, acima de 60% da Cmáx(ss) por pelo menos 12 horas.[0045] Preferably, the unitary pharmaceutical form according to the invention maintains the plasma concentrations of mazindol at steady state, obtained in vivo, with reduced fluctuation above 40% of the Cmax(ss) value, preferably above 50% of the Cmax(ss) value and preferably above 60% of the Cmax(ss) for at least 12 hours.
[0046] Os exemplos de diluentes incluem: lactose, lactose monoidratada, lactose anidra, lactose seca por atomização, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, sulfato de cálcio desidratado, lactato de cálcio tri-hidratado, sulfato de cálcio monobásico monoidratado, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio tribásico, fosfato de cálcio dibásico, açúcares compressíveis, dextratos, dextrina, dextrose, fosfato de cálcio, caulim, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina, manitol, celulose em pó, amido, amido modificado, hidrolisados de amido, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, celulose em pó, celulose e derivados celulósicos, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e sacarose, de preferência lactose, lactose anidra, lactose seca por atomização, celulose microcristalina, celulose em pó, celulose e derivados celulósicos.[0046] Examples of diluents include: lactose, lactose monohydrate, lactose anhydrous, spray-dried lactose, calcium carbonate, calcium sulfate, calcium sulfate dehydrate, calcium lactate trihydrate, monobasic calcium sulfate monohydrate, calcium carbonate, calcium phosphate tribasic, calcium phosphate dibasic, compressible sugars, dextrates, dextrin, dextrose, calcium phosphate, kaolin, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, mannitol, powdered cellulose, starch, modified starch, starch hydrolysates, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, cellulose and cellulosic derivatives, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose and sucrose, preferably lactose, anhydrous lactose, spray-dried lactose, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, cellulose and cellulosic derivatives cellulose.
[0047] A concentração do diluente nas camadas LI pode ser variada entre 1 e 95%, de preferência 30 e 60%, mais preferivelmente 45 a 55% em peso do peso total das camadas LI.[0047] The concentration of the diluent in the LI layers can be varied between 1 and 95%, preferably 30 and 60%, more preferably 45 to 55% by weight of the total weight of the LI layers.
[0048] De preferência, a forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção inclui um lubrificante em cada camada.[0048] Preferably, the unitary dosage form according to the invention includes a lubricant in each layer.
[0049] Lubrificantes e deslizantes podem ser empregados no presente pedido de patente para evitar, reduzir ou inibir a adesão ou fricção de ingredientes da composição. Além disso, facilitam a compressão e ejeção de composições prensadas de um molde desejado. São compatíveis com os ingredientes da composição farmacêutica, e não reduzem significativamente a solubilidade, dureza, estabilidade química, estabilidade física ou a atividade biológica da composição farmacêutica. Os lubrificantes e deslizantes farmaceuticamente aceitáveis para o presente pedido de patente são selecionados a partir do grupo incluindo, entre outros, ácido esteárico, estearatos metálicos, estearato de zinco, estearato de magnésio, trissilicato de magnésio, hidróxido de cálcio, fosfato de cálcio tribásico, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerila, ceras, glicerídeos, behenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, óleo de silicone, óleo vegetal hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado, óleo mineral leve, óleo mineral, polietilenoglicol, metoxipolietilenoglicol, acetato de sódio, oleato de sódio, cloreto de sódio, leucina, benzoato de sódio, alquil sulfatos, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, talco, sílica coloidal, amido de milho, celulose em pó e/ou ácido bórico. A faixa preferida para lubrificantes/deslizantes é de 0% a 1% p/p da camada.[0049] Lubricants and glidants may be employed in the present patent application to prevent, reduce or inhibit adhesion or friction of ingredients of the composition. In addition, they facilitate compression and ejection of pressed compositions from a desired mold. They are compatible with the ingredients of the pharmaceutical composition, and do not significantly reduce the solubility, hardness, chemical stability, physical stability or biological activity of the pharmaceutical composition. Pharmaceutically acceptable lubricants and glidants for the present patent application are selected from the group including, but not limited to, stearic acid, metallic stearates, zinc stearate, magnesium stearate, magnesium trisilicate, calcium hydroxide, tribasic calcium phosphate, magnesium carbonate, magnesium oxide, calcium stearate, glyceryl monostearate, waxes, glycerides, glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate, silicone oil, hydrogenated vegetable oil, hydrogenated castor oil, light mineral oil, mineral oil, polyethylene glycol, methoxypolyethylene glycol, sodium acetate, sodium oleate, sodium chloride, leucine, sodium benzoate, alkyl sulfates, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, talc, colloidal silica, cornstarch, powdered cellulose and/or boric acid. The preferred range for lubricants/glidants is 0% to 1% w/w of the coating.
[0050] O polímero de liberação prolongada, pH-independente e insolúvel em água em camadas LP dos comprimidos de acordo com a invenção é selecionado no grupo constituído por polímeros celulósicos, polímeros de ácido acrílico de alto peso molecular reticulados com alil sacarose ou éteres alílicos de pentaeritritol (Carbopol, Carbômeros), polímeros da classe de ácidos metacrílicos, derivados de álcoois polivinílivos, polímeros do ácido láctico e do glicólico (PLGA), amidos, ceras, derivados do acetato de polivinila, derivados de polivinilpirrolidona e misturas destes, de preferência, selecionado no grupo constituído por polímeros celulósicos e polímeros de ácido acrílico de alto peso molecular reticulados com alil sacarose ou éteres alílicos de pentaeritritol (Carbopol, Carbômeros).[0050] The water-insoluble, pH-independent, prolonged-release polymer in LP layers of the tablets according to the invention is selected from the group consisting of cellulosic polymers, high molecular weight acrylic acid polymers crosslinked with allyl sucrose or allyl ethers of pentaerythritol (Carbopol, Carbomers), polymers of the methacrylic acid class, derivatives of polyvinyl alcohols, polymers of lactic and glycolic acid (PLGA), starches, waxes, polyvinyl acetate derivatives, polyvinylpyrrolidone derivatives and mixtures thereof, preferably selected from the group consisting of cellulosic polymers and high molecular weight acrylic acid polymers crosslinked with allyl sucrose or allyl ethers of pentaerythritol (Carbopol, Carbomers).
[0051] Os polímeros celulósicos incluem hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), CMC sódico, derivados de etilcelulose como acetato de celulose, butirato acetato de celulose, propionato acetato de celulose, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina (por exemplo, como aquela fornecida sob a marca registrada Avicel®), e etilcelulose (por exemplo, aquela fornecida sob a marca registrada Aqualon® etilcelulose).[0051] Cellulosic polymers include hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), sodium CMC, ethyl cellulose derivatives such as cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate, hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate, microcrystalline cellulose (e.g., as supplied under the trademark Avicel®), and ethyl cellulose (e.g., as supplied under the trademark Aqualon® ethyl cellulose).
[0052] Os polímeros da classe de ácidos metacrílicos incluem os graus Eudragit®RL 12,5, RL PO e RL 100 e RS 12.5, RS PO e RS 100. Os amidos incluem amidos naturais, p. ex., amidos de milho e amidos modificados como amido pré-gelificado. As ceras incluem cera de abelha branca ou amarela, derivados do acetato de polivinila.[0052] Polymers of the methacrylic acid class include Eudragit® RL 12.5, RL PO and RL 100 and RS 12.5, RS PO and RS 100 grades. Starches include natural starches, e.g., corn starches, and modified starches such as pregelatinized starch. Waxes include white or yellow beeswax, derived from polyvinyl acetate.
[0053] A concentração do polímero de liberação prolongada, pH-independente e insolúvel em água nas camadas LP pode ser variada entre 80 e 99%, de preferência de 90 a 97% em peso do peso total das camadas LP.[0053] The concentration of the water-insoluble, pH-independent, sustained-release polymer in the LP layers can be varied between 80 and 99%, preferably from 90 to 97% by weight of the total weight of the LP layers.
[0054] A forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção pode incluir agentes antiaglomerantes. Os agentes antiaglomerantes usados na presente invenção incluem talco, dióxido de silício e seus derivados, ésteres acrílicos, derivado de óleo de rícino, compostos celulósicos, óxidos de ferro, estearato de magnésio, ácido esteárico e/ou estearato de sódio.[0054] The unitary pharmaceutical form according to the invention may include anti-caking agents. The anti-caking agents used in the present invention include talc, silicon dioxide and its derivatives, acrylic esters, castor oil derivative, cellulosic compounds, iron oxides, magnesium stearate, stearic acid and/or sodium stearate.
[0055] As camadas do comprimido de acordo com a presente invenção podem compreender um aglutinante. Os aglutinantes de acordo com a invenção, include hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), maltodextrina, polivinilpirrolidona (PVP) e/ou celulose microcristalina.[0055] The layers of the tablet according to the present invention may comprise a binder. Binders according to the invention include hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), maltodextrin, polyvinylpyrrolidone (PVP) and/or microcrystalline cellulose.
[0056] A matriz de compressão pode incluir vantajosamente, além dos excipientes da matriz de compressão, um ou mais excipientes destinados a promover a condução correta do processo de compressão.[0056] The compression matrix may advantageously include, in addition to the compression matrix excipients, one or more excipients intended to promote the correct conduction of the compression process.
[0057] Um metabólito de mazindol, designado 2-(2-aminoetil)- 3-(p-clorofenil)-3-hidroxiftalimidina ou 2-(p-clorobenzoil)- N-2-(aminoetil)benzamida, possui uma Cmáx que é aproximadamente 1/4 daquela do mazindol e uma meia-vida mais longa do que a do mazindol. Pode acumular-se e contribuir para a eficácia de mazindol, especialmente no estado de equilíbrio. Pode-se utilizar uma dose de 0,25 mg a 12 mg desse metabólito no tratamento de narcolepsia ou TDAH.[0057] A metabolite of mazindol, designated 2-(2-aminoethyl)-3-(p-chlorophenyl)-3-hydroxyphthalimidine or 2-(p-chlorobenzoyl)-N-2-(aminoethyl)benzamide, has a Cmax that is approximately 1/4 that of mazindol and a half-life longer than that of mazindol. It may accumulate and contribute to the efficacy of mazindol, especially at steady state. A dose of 0.25 mg to 12 mg of this metabolite may be used in the treatment of narcolepsy or ADHD.
[0058] A invenção também se refere a um processo para preparar a forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção, compreendendo as etapas seguintes: (a) preparar a mistura dos excipientes das camadas LI, (a’) preparar a mistura dos excipientes das camadas LP, (b) adicionar a mistura LI da etapa (a) e a mistura LP da etapa (a') a uma prensa de comprimido multicamada, de preferência um bicamada.[0058] The invention also relates to a process for preparing the unitary pharmaceutical form according to the invention, comprising the following steps: (a) preparing the mixture of the excipients of the LI layers, (a’) preparing the mixture of the excipients of the LP layers, (b) adding the LI mixture of step (a) and the LP mixture of step (a') to a multilayer tablet press, preferably a bilayer one.
[0059] Mazindol sofre hidrólise em temperaturas moderadas com quantidade mínima de água. A eliminação de água em uma formulação de mazindol, portanto, confere melhor estabilidade. No prepare de uma dose unitária da invenção, de preferência, não é adicionada água ao processo. Em um aspecto desta invenção, é provida uma formulação de mazindol substancialmente livre de água, de tal modo que a quantidade de água em peso é inferior a 1,5%, 1% ou, de preferência, inferior a 0,5%. Pelo fato de não usar água, o processo preferido para formular os comprimidos bicamada ou multicamada da presente invenção efetivamente elimina umidade e consequentemente confere melhor estabilidade às formulações em comprimido bicamada ou multicamada da presente invenção. Além do mais, o desenho de bicamada ou multicamada da presente invenção proporciona melhor homogeneidade e menos variação na uniformidade dos comprimidos, oferecendo consistência na quantidade do mazindol no comprimido e finalmente administrada.[0059] Mazindol undergoes hydrolysis at moderate temperatures with minimal water. The elimination of water in a mazindol formulation therefore provides improved stability. In preparing a unit dose of the invention, preferably no water is added to the process. In one aspect of this invention, there is provided a substantially water-free mazindol formulation such that the amount of water by weight is less than 1.5%, 1% or preferably less than 0.5%. By not using water, the preferred process for formulating the bilayer or multilayer tablets of the present invention effectively eliminates moisture and consequently provides improved stability to the bilayer or multilayer tablet formulations of the present invention. Furthermore, the bilayer or multilayer design of the present invention provides improved homogeneity and less variation in tablet uniformity, providing consistency in the amount of mazindol in the tablet and ultimately administered.
[0060] No contexto da presente invenção, o diagnóstico de transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) tem por base as características clínicas definidas pela classificação internacional utilizada por ICD-10 (Classificação Internacional de Doenças (ICD) da Organização Mundial da Saúde) e DSM-V (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5a edição).[0060] In the context of the present invention, the diagnosis of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is based on the clinical characteristics defined by the international classification used by ICD-10 (International Classification of Diseases (ICD) of the World Health Organization) and DSM-V (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition).
[0061] Os critérios de DSM-V incluem três dimensões (desatenção, impulsividade e hiperatividade), eficiência intelectual normal (QI>80), e ser portador de deficiência de ferro isolada, mas não anêmico, ou seja, portador de nível normal de hemoglobina. A expressão "deficiência de ferro" significa hipoferrinemia sem modificação significativa à concentração sérica dos receptores solúveis de transferrina.[0061] The DSM-V criteria include three dimensions (inattention, impulsivity, and hyperactivity), normal intellectual efficiency (IQ>80), and having isolated iron deficiency but not being anemic, i.e. having a normal hemoglobin level. The term "iron deficiency" means hypoferrinemia without significant modification of the serum concentration of soluble transferrin receptors.
[0062] "Sintoma de TDAH" designa em particular transtornos da atenção como desatenção, impulsividade, impaciência, transtornos de oposição, mas também hiperatividade motora diurna ou noturna, síndrome das pernas inquietas e insônia.[0062] "ADHD symptom" designates in particular attention disorders such as inattention, impulsivity, impatience, oppositional disorders, but also daytime or nocturnal motor hyperactivity, restless legs syndrome and insomnia.
[0063] Insônia designa: a. insônia de começo do sono que é caracterizada por dificuldades em adormecer; b. insônia de manutenção que é caracterizada por hiperatividade motora noturna e despertar durante a noite e c. insônia psicopatológica, geralmente crônica e em geral vinculada à ansiedade, ao estresse e a episódios depressivos.[0063] Insomnia refers to: a. sleep onset insomnia which is characterized by difficulty falling asleep; b. maintenance insomnia which is characterized by nocturnal motor hyperactivity and waking during the night and c. psychopathological insomnia, generally chronic and generally linked to anxiety, stress and depressive episodes.
[0064] Os critérios para avaliar a eficácia do tratamento de transtorno do déficit de atenção/hiperatividade pela composição farmacêutica de liberação modificada, compreendendo mazindol, opcionalmente em associação com ferro e/ou um psicoestimulante no tratamento de transtorno do déficit de atenção/hiperatividade de acordo com a presente invenção são a redução (>30%) na pontuação da escala de classificação da gravidade de sintomas de déficit de atenção/hiperatividade, AHD-RS (após 12 semanas de tratamento) e melhora nas pontuações de gravidade no Questionário de Conner para pais (CPRS) e Questionário de Conner para professores (CTRS) e na avaliação CGI (impressões clínicas globais). A sonolência subjetiva é avaliada com a escala CASS (escala de sonolência para crianças e adolescentes). A qualidade do sono é avaliada por meio da escala de gravidade da síndrome das pernas inquietas.[0064] The criteria for evaluating the efficacy of the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder by the modified release pharmaceutical composition comprising mazindol, optionally in association with iron and/or a psychostimulant in the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder according to the present invention are the reduction (>30%) in the score of the severity rating scale of symptoms of attention deficit/hyperactivity, AHD-RS (after 12 weeks of treatment) and improvement in the severity scores in the Conner Questionnaire for Parents (CPRS) and Conner Questionnaire for Teachers (CTRS) and in the CGI (clinical global impressions) assessment. Subjective sleepiness is assessed with the CASS scale (child and adolescent sleepiness scale). Sleep quality is assessed by means of the restless legs syndrome severity scale.
[0065] O paciente de acordo com a invenção é escolhido entre recém-nascido, criança, adolescente e adulto. De acordo com uma modalidade preferida, o paciente é uma criança ou um adolescente ou um adulto, ainda mais preferivelmente uma criança com aproximadamente 5 a 12 anos de idade. O paciente de acordo com a invenção vantajosamente sofre de deficiência de ferro, mas não é anêmico. A deficiência de ferritina pode ser medida no soro, porém também em todos os outros líquidos biológicos como o líquido cefalorraquidiano.[0065] The patient according to the invention is chosen from among newborns, children, adolescents and adults. According to a preferred embodiment, the patient is a child or adolescent or an adult, even more preferably a child of approximately 5 to 12 years of age. The patient according to the invention advantageously suffers from iron deficiency, but is not anaemic. The ferritin deficiency can be measured in serum, but also in all other biological fluids such as cerebrospinal fluid.
[0066] Uma deficiência de ferritina corresponde a uma concentração sérica de ferritina no paciente adulto inferior a aproximadamente 50 μg/litro. Esse déficit no armazenamento de ferro (expresso por nível baixo de ferritina) pode atingir concentrações de ferritina inferiores a aproximadamente 40 μg/L ou mesmo inferiores a aproximadamente 35 μg/L, inferiores a 30 μg/L, inferiores a 20 μg/L, inferiores a 15 μg/L ou mesmo inferiores a aproximadamente 10 μg/L. Métodos para determinação de ferritina sérica são bem conhecidos pelos técnicos no assunto. O método imunoenzimático (kit IMx ferritina, Abbot Laboratories) pode ser citado.[0066] A ferritin deficiency corresponds to a serum ferritin concentration in the adult patient of less than approximately 50 μg/liter. This deficit in iron storage (expressed by low ferritin level) can reach ferritin concentrations of less than approximately 40 μg/L or even less than approximately 35 μg/L, less than 30 μg/L, less than 20 μg/L, less than 15 μg/L or even less than approximately 10 μg/L. Methods for determining serum ferritin are well known to those skilled in the art. The immunoenzymatic method (IMx ferritin kit, Abbot Laboratories) can be cited.
[0067] O paciente de acordo com a invenção também apresenta concentração sérica normal de receptores solúveis de ferritina. A transferrina está envolvida na aquisição de ferro pelas células do organismo; essa aquisição é controlada pelo número de receptores da transferrina existentes na superfície celular. A concentração desses receptores pode ser avaliada por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, como nefelometria (Ruivard et al. 2000 Rev Méd Interne 21:837-843). Uma faixa de normalidade para concentração de receptores solúveis de transferrina é 2,0-4,50 mg/L, para homens, e 1,804,70 mg/L para mulheres (vide kit RsTF, referência 2148315 da Roche).[0067] The patient according to the invention also has a normal serum concentration of soluble ferritin receptors. Transferrin is involved in the acquisition of iron by the cells of the organism; this acquisition is controlled by the number of transferrin receptors present on the cell surface. The concentration of these receptors can be assessed by methods known to those skilled in the art, such as nephelometry (Ruivard et al. 2000 Rev Méd Interne 21:837-843). A normal range for the concentration of soluble transferrin receptors is 2.0-4.50 mg/L for men and 1,804.70 mg/L for women (see RsTF kit, reference 2148315 from Roche).
[0068] De acordo com outro aspecto da presente invenção, mazindol é utilizado em combinação com ferro, em um produto combinado, para uso simultâneo, separado ou sequencial.[0068] According to another aspect of the present invention, mazindol is used in combination with iron, in a combined product, for simultaneous, separate or sequential use.
[0069] De acordo com um método preferido de utilização, o ferro é usado como suplemento para o paciente antes da administração de mazindol. Dentro do significado da presente invenção, "ferro" significa o ferro na forma de átomo de ferro, sal de ferro ou ferro orgânico, ou qualquer formulação contendo ferro que seja farmaceuticamente aceitável. A título de uma lista não completa, o sal de ferro farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir de sais ferrosos e sais férricos, de preferência, entre citrato férrico de amônio, pirofosfato férrico, ferrocolinato, abscorbato ferroso, aspartato ferroso, cloreto ferroso, sulfato ferroso, tartarato ferroso, fumarato ferroso, gluconato ferroso, gliceptato ferroso, sulfato ferroso de glicina, lactato ferroso, oxalato ferroso e succinato ferroso.[0069] According to a preferred method of use, iron is used as a supplement to the patient prior to the administration of mazindol. Within the meaning of the present invention, "iron" means iron in the form of iron atom, iron salt or organic iron, or any formulation containing iron that is pharmaceutically acceptable. By way of a non-exhaustive list, the pharmaceutically acceptable iron salt is selected from ferrous salts and ferric salts, preferably from ferric ammonium citrate, ferric pyrophosphate, ferrocholinate, ferrous abscorbate, ferrous aspartate, ferrous chloride, ferrous sulfate, ferrous tartrate, ferrous fumarate, ferrous gluconate, ferrous glycine sulfate, ferrous lactate, ferrous oxalate and ferrous succinate.
[0070] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, o sal de ferro é sulfato ferroso e, de preferência, sulfato ferroso protegido da ação do suco gástrico.[0070] According to a preferred embodiment of the invention, the iron salt is ferrous sulfate and, preferably, ferrous sulfate protected from the action of gastric juice.
[0071] Alternativamente, o ferro farmacêutico aceitável está na forma de dextrano férrico, sacarose férrica, polimaltose férrica ou sorbitol férrico. Quando o ferro está na forma de ferro orgânico farmaceuticamente aceitável, este é preferivelmente bisglicinato de ferro, glicinato de ferro ou proteínossucinilato de ferro.[0071] Alternatively, the pharmaceutically acceptable iron is in the form of ferric dextran, ferric sucrose, ferric polymaltose or ferric sorbitol. When the iron is in the form of pharmaceutically acceptable organic iron, it is preferably iron bisglycinate, iron glycinate or iron proteinosuccinylate.
[0072] De acordo com uma modalidade preferida, o uso de mazindol possivelmente associado com o ferro de acordo com a invenção é instituído em combinação com pelo menos um composto selecionado a partir psicoestimulantes, em um produto combinado, para uso simultâneo, separado ou sequencial.[0072] According to a preferred embodiment, the use of mazindol possibly associated with iron according to the invention is instituted in combination with at least one compound selected from psychostimulants, in a combined product, for simultaneous, separate or sequential use.
[0073] Os compostos psicoestimulantes designam inibidores da receptação de dopamina e/ou noradrenalina e agonistas de catecolaminas. Entre estes, os seguintes podem ser citados não exaustivamente: 1) Compostos psicoestimulantes: metilfenidato (especializados: Ritalin®, Concerta®, Equasym®, Quasym, Medikinet Retard®), armodafinil (Nuvigil®), modafinil (Sparlon®, Modiodal®, Provigil®), atomoxetina (Straitera®), bupriopiona e anfetaminas como d-anfetamina, dexedrina, dexanfetamina e lisdexanfetamina (Vyvanse®, Elvanse®); 2) L-Dopa: Modopar, Sinemat; 3) Agonistas seletivos de dopamina: pramipexol (Sifrol®, Mirapex®), ropinirol (Requip®, Adartrel®), lisurida, pergolida, cabergolina, etc.[0073] Psychostimulant compounds refer to dopamine and/or norepinephrine reuptake inhibitors and catecholamine agonists. Among these, the following can be cited non-exhaustively: 1) Psychostimulant compounds: methylphenidate (specialized: Ritalin®, Concerta®, Equasym®, Quasym, Medikinet Retard®), armodafinil (Nuvigil®), modafinil (Sparlon®, Modiodal®, Provigil®), atomoxetine (Straitera®), bupriopion and amphetamines such as d-amphetamine, dexedrine, dexamfetamine and lisdexamfetamine (Vyvanse®, Elvanse®); 2) L-Dopa: Modopar, Sinemat; 3) Selective dopamine agonists: pramipexole (Sifrol®, Mirapex®), ropinirole (Requip®, Adartrel®), lisuride, pergolide, cabergoline, etc.
[0074] Especificamente, quando mazindol é utilizado em associação com sulfato ferroso, a quantidade de sulfato ferroso administrado ao paciente diariamente é entre 0,1 mg e 10 mg, preferivelmente entre 100 mg e 2 g ao dia, de preferência aproximadamente 500 mg, em uma ou mais doses.[0074] Specifically, when mazindol is used in combination with ferrous sulfate, the amount of ferrous sulfate administered to the patient daily is between 0.1 mg and 10 mg, preferably between 100 mg and 2 g per day, preferably approximately 500 mg, in one or more doses.
[0075] Mais especificamente, de acordo com a presente invenção, os pacientes são submetidos à suplementação de ferro, em particular sulfato ferroso, por 12 semanas e o tratamento com mazindol por 12 semanas.[0075] More specifically, according to the present invention, patients undergo iron supplementation, in particular ferrous sulfate, for 12 weeks and treatment with mazindol for 12 weeks.
[0076] De acordo com a presente invenção, a composição pode também compreender ferro ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou um psicoestimulante.[0076] According to the present invention, the composition may also comprise iron or one of its pharmaceutically acceptable salts and/or a psychostimulant.
[0077] Em uma modalidade da invenção, é provida uma formulação de mazindol com liberação controlada contendo camadas de liberação imediata e de prolongada em um comprimido em camadas, o qual, quando ingerido, leva a uma liberação inicial (initial burst) de mazindol seguida por uma liberação mais lenta, contínua, por exemplo, ao longo de 6-8 horas (desde a ingestão), em que pode ser dissolvido e absorvido no intestino delgado antes de atingir o cólon. A disponibilidade inicial de mazindol é vantajosa para pacientes com TDAH, pois estes necessitam de um nível de estado de alerta mental e acuidade no início do dia suficiente para que possam se concentrar, por exemplo, no trabalho ou para dirigirem para o trabalho. Subsequentemente, a liberação mais lenta, continua e a absorção de mazindol no intestino, proporcionado pela formulação da presente invenção, assegura que concentrações plasmáticas adequadas sejam alcançadas por todo o dia e à noite (p. ex., para concluir o dia de trabalho ou trabalhos de casa), enquanto permitindo que o indivíduo adormeça e permaneça dormindo durante a noite.[0077] In one embodiment of the invention, there is provided a controlled release formulation of mazindol containing immediate and sustained release layers in a layered tablet, which, when ingested, leads to an initial burst release of mazindol followed by a slower, continuous release, e.g., over 6-8 hours (from ingestion), where it can be dissolved and absorbed in the small intestine before reaching the colon. The initial availability of mazindol is advantageous for patients with ADHD, as they require a level of mental alertness and acuity at the beginning of the day sufficient to enable them to concentrate, e.g., at work or to drive to work. Subsequently, the slower, continuous release and absorption of mazindol in the intestine, provided by the formulation of the present invention, ensures that adequate plasma concentrations are achieved throughout the day and night (e.g., to complete the day's work or homework), while allowing the individual to fall asleep and remain asleep throughout the night.
[0078] Dados que utilizam o sistema gastrointestinal TIM in vitro (um sistema dinâmico, multicompartimental simulando o estômago e o intestino delgado humano para estudar o comportamento de concentrações de doses orais sob várias condições gastrointestinais fisiológicas) mostraram que a quantidade bioacessível de mazindol, quando formulado de acordo com a presente invenção, é semelhante em condições de jejum e no estado de alimentado; contudo, o Tmáx no estado de alimentado é adiado em uma hora ou mais, em comparação ao estado de jejum, sugerindo um efeito da alimentação para mazindol. Se um início rápido é o que se procura, seria de se esperar, a partir desses dados, que um paciente tivesse que aguardar aproximadamente 2 horas, após a administração de mazindol, para que pudesse fazer o desjejum. Vantajosamente, contudo, quando se utiliza a formulação da presente invenção in vivo, mazindol pode ser tomado em um tempo significativamente menor antes de se consumir uma refeição (p. ex., 30 minutos) e ainda obter uma liberação inicial elevada de mazindol no estômago, enquanto sem atrasar desnecessariamente uma refeição, contudo, com Tmáx no estado de alimentado não mais tardio do que no estado de jejum. Conforme discutido, isso é especialmente benéfico para pacientes com TDAH, pois essa quantidade inicial de mazindol fornecida aumenta o estado de alerta mental e a acuidade dos pacientes no início do dia (p. ex., dirigir para o trabalho, início das aulas na escola).[0078] Data utilizing the in vitro TIM gastrointestinal system (a dynamic, multicompartmental system simulating the human stomach and small intestine to study the behavior of oral dose concentrations under various physiological gastrointestinal conditions) have shown that the bioaccessible amount of mazindol, when formulated in accordance with the present invention, is similar under fasting and fed conditions; however, the Tmax in the fed state is delayed by an hour or more compared to the fasting state, suggesting a food effect for mazindol. If a rapid onset is what is sought, one would expect from these data that a patient would have to wait approximately 2 hours after administration of mazindol before eating breakfast. Advantageously, however, when using the formulation of the present invention in vivo, mazindol can be taken significantly less time before consuming a meal (e.g., 30 minutes) and still achieve a high initial release of mazindol in the stomach, while not unnecessarily delaying a meal, yet with Tmax in the fed state no later than in the fasted state. As discussed, this is especially beneficial for patients with ADHD, as this initial amount of mazindol delivered increases the patients' mental alertness and acuity early in the day (e.g., driving to work, starting school).
[0079] Konofal (2014) relatou que não havia relação entre Cmáx de mazindol e eficácia ou segurança em crianças com TDAH. Inesperadamente, uma Cmáx menor após a administração de uma formulação de mazindol da presente invenção pode levar, sem comprometer a eficácia, a um discreto aumento na frequência cardíaca em comparação à administração de, por exemplo, uma formulação de mazindol de liberação imediata. Se a Cmáx depois da administração de uma formulação da presente invenção for 20% a 40% menor do que a Cmáx após a administração de uma formulação de mazindol de liberação imediata, o aumento na frequência cardíaca associado com a administração de mazindol poderia, surpreendente e inesperadamente, ser de 4 a 11 batimentos/minuto menos com a formulação da presente invenção. Isso é um resultado clinicamente relevante e significativo. Exemplos Exemplo 1: Condições para os perfis de dissolução Meio de dissolução: HCl 0,01N Volume do meio: 500 mL Aparelho 2 USP (Pás) Velocidade: 50 rpm Temperatura do meio: 37 °C ± 0,5 °C Teste: 6 comprimidos (a menos que especificado de outra forma) Momentos: 1, 2, 4, 6 e 8 horas Coletar uma amostra com aproximadamente 5 mL de cada vaso utilizando uma seringa ou autoamostrador com cânula e um filtro de fluxo pleno anexado de 10 μm. Exemplo 2: Processo de fabricação de comprimidos de mazindol com bicamada A. Processo de fabricação da camada de liberação prolongada (LP) (2 mg, comprimido): 1. Pesar os ingredientes seguintes: concentração % p/p; a. Mazindol 2,0 b. Lactose monoidratada NF/hipromelose NF (Retalac®) 97,0 c. Carbopol 971P 0,5 d. Estearato de magnésio 0,5 Total = 100% 2. Selecionar os ingredientes a, b, c da Etapa 1 no misturador V e misturar por 20 minutos; 3. Passar os ingredientes da Etapa 2 através do Comil; 4. Adicionar os ingredientes da Etapa 3 ao misturador V; 5. Selecionar o item d da Etapa 1 para o misturador e misturar por 5 minutos; 6. Coletar o material da Etapa 5 para fabricação dos comprimidos. B. Processo de fabricação do comprimido com camada de liberação imediata (LI) (2mg): 1. Pesar os ingredientes seguintes: concentração % p/p a. Mazindol 2,0 b. Lactose monoidratada, NF 97,5 c. Estearato de magnésio 0,5 Total= 100% 2. Selecionar os ingredientes a, b, c da Etapa 1 misturador V e misturar por 20 minutos; 3. Passar os ingredientes da Etapa 2 através do Comil; 4. Adicionar os ingredientes da Etapa 3 ao misturador V; 5. Selecionar o item d da Etapa 1 para o misturador e misturar por 5 minutos; 6. Coletar o material da Etapa 5 para fabricação dos comprimidos. C. Fabricação dos comprimidos: 1. Definir o peso correto para prensa da bicamada. 2. Adicionar a mistura LI ao funil 1. 3. Adicionar a mistura LP ao funil 2. 4. Prensar os comprimidos para um peso total de 100 mg. Exemplo 3: Perfis de dissolução dos comprimidos bicamada do Exemplo 2:[0079] Konofal (2014) reported that there was no relationship between mazindol Cmax and efficacy or safety in children with ADHD. Unexpectedly, a lower Cmax after administration of a mazindol formulation of the present invention may lead, without compromising efficacy, to a modest increase in heart rate compared to administration of, for example, an immediate-release mazindol formulation. If the Cmax after administration of a formulation of the present invention is 20% to 40% lower than the Cmax after administration of an immediate-release mazindol formulation, the increase in heart rate associated with mazindol administration could, surprisingly and unexpectedly, be 4 to 11 beats/minute lower with the formulation of the present invention. This is a clinically relevant and significant result. Examples Example 1: Conditions for dissolution profiles Dissolution medium: 0.01 N HCl Volume of medium: 500 mL USP Apparatus 2 (Paddles) Speed: 50 rpm Temperature of medium: 37 °C ± 0.5 °C Test: 6 tablets (unless otherwise specified) Time points: 1, 2, 4, 6, and 8 hours Collect approximately 5 mL of sample from each vessel using a syringe or autosampler with a cannula and an attached 10 μm full-flow filter. Example 2: Manufacturing process for bilayer mazindol tablets A. Manufacturing process for the extended-release (LR) layer (2 mg tablet): 1. Weigh the following ingredients: concentration % w/w; a. Mazindol 2.0 b. Lactose monohydrate NF/hypromellose NF (Retalac®) 97.0 c. Carbopol 971P 0.5 d. Magnesium stearate 0.5 Total = 100% 2. Select ingredients a, b, c from Step 1 into mixer V and mix for 20 minutes; 3. Pass the ingredients from Step 2 through the Comil; 4. Add the ingredients from Step 3 to mixer V; 5. Select item d from Step 1 to the mixer and mix for 5 minutes; 6. Collect the material from Step 5 for tablet manufacturing. B. Manufacturing process for immediate release (IL) coated tablet (2mg): 1. Weigh the following ingredients: concentration % w/w a. Mazindol 2.0 b. Lactose monohydrate, NF 97.5 c. Magnesium stearate 0.5 Total = 100% 2. Select ingredients a, b, c from Step 1 into mixer V and mix for 20 minutes; 3. Pass the ingredients from Step 2 through the Comil; 4. Add the ingredients from Step 3 to the V-blender; 5. Select item d from Step 1 for the blender and mix for 5 minutes; 6. Collect the material from Step 5 for tabletting. C. Tabletting: 1. Set the correct weight for the bilayer press. 2. Add the LI mixture to funnel 1. 3. Add the LP mixture to funnel 2. 4. Press the tablets to a total weight of 100 mg. Example 3: Dissolution profiles of the bilayer tablets from Example 2:
[0080] Foram preparados 6 comprimidos bicamada. A dissolução foi realizada segundo a monografia USP para comprimidos de mazindol.[0080] Six bilayer tablets were prepared. Dissolution was performed according to the USP monograph for mazindol tablets.
[0081] Os dados foram coletados utilizando sondas UV Pion Rainbow UV de n=3 comprimidos por batelada. Os valores % da liberação são relatados como a média de dois ou três comprimidos por lote protótipo.[0081] Data were collected using Pion Rainbow UV probes from n=3 tablets per batch. % release values are reported as the average of two or three tablets per prototype batch.
[0082] As formulações de comprimidos bicamada têm por base duas formulações de liberação prolongada (LP) e uma formulação de liberação imediata (LI).[0082] Bilayer tablet formulations are based on two extended release (LR) formulations and one immediate release (IR) formulation.
[0083] A formulação LI é combinada em três razões massa/massa (LI/LP = 50/50, 60/40 e 70/30) com cada formula LP, criando 6 protótipos de comprimido bicamada.[0083] The LI formulation is combined in three mass/mass ratios (LI/LP = 50/50, 60/40 and 70/30) with each LP formula, creating 6 bilayer tablet prototypes.
[0084] As formulações quantitativas de cada um dos comprimidos protótipo são fornecidas nas Tabelas 1 e 2 junto com a designação dos seus números de lote P&D.[0084] The quantitative formulations of each of the prototype tablets are provided in Tables 1 and 2 along with the designation of their R&D lot numbers.
[0085] As formulações da Tabela 1 incluem a formulação LP que utiliza HPMC e Carbopol 971P para modular a dissolução de mazindol e são classificadas como formulações-protótipo Série 1. As formulações da Tabela incluem a formulação LP que incorpora dois graus diferentes de peso molécula de HPMC para modular a dissolução de mazindol e são classificadas como formulações-protótipo Série 2.[0085] The formulations in Table 1 include the LP formulation that utilizes HPMC and Carbopol 971P to modulate the dissolution of mazindol and are classified as Series 1 prototype formulations. The formulations in the Table include the LP formulation that incorporates two different molecular weight grades of HPMC to modulate the dissolution of mazindol and are classified as Series 2 prototype formulations.
[0086] A Tabela 3 relata os resultados de testes de dissolução para cada uma das formulações-protótipo. Tabela 1: Formulações-protótipo de comprimido Série 1 Tabela 2: Formulações-protótipo de comprimido Série 2 Tabela 3: Resultados de dissolução para lotes protótipo de comprimidos (Dados da análise com sonda UV)[0086] Table 3 reports the dissolution test results for each of the prototype formulations. Table 1: Series 1 Tablet Prototype Formulations Table 2: Series 2 prototype tablet formulations Table 3: Dissolution results for prototype tablet batches (Data from UV probe analysis)
[0087] Todos os lotes protótipo de comprimidos foram testados em dois ciclos distintos de dissoluções, um ciclo, n=3, foi analisado utilizando sondas UV e outro, n=4, utilizando análise por HPLC.[0087] All prototype tablet batches were tested in two distinct dissolution cycles, one cycle, n=3, was analyzed using UV probes and another, n=4, using HPLC analysis.
[0088] A Tabela 4 relata os resultados para os testes de dissolução de =3, analisados por UV, em comparação aos testes de dissolução de n=4, analisados por HPLC dos lotes 100-15021 e 100-15022. Tabela 4: Análise com sonda UV versus análise por HPLC de amostras de dissolução[0088] Table 4 reports the results for the n=3 dissolution tests analyzed by UV compared to the n=4 dissolution tests analyzed by HPLC from batches 100-15021 and 100-15022. Table 4: UV probe analysis versus HPLC analysis of dissolution samples
[0089] Os dados de dissolução para os comprimidos protótipo revelam que as formulações da Série 1 apresentam a maior diferenciação entre os perfis de dissolução nos momentos iniciais.[0089] Dissolution data for the prototype tablets reveal that Series 1 formulations exhibit the greatest differentiation between dissolution profiles at early time points.
[0090] As formulações da Série 2 exibem uma diferenciação mais discreta nesses momentos para a faixa de razões de peso entre as camadas LP/LI. Referências Kim SS, Lee HW, Lee KT. “Validated method for determination of mazindol in human plasma by liquid chromatography/tandem mass spectrometry”. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2009;877:1011-16. Barbaresi WJ et al. “How common is attention- deficit/hyperactivity disorder? Incidence in a population- based birth cohort in Rochester, Minn”. Arch Pediatr Adolesc Med. 2002;156(3):217-224. Kessler RC et al. “The prevalence and correlates of adult ADHD in the United States: results from the National Comorbidity Survey Replication”. American Journal of Psychiatry, 2006, 163(4):716-723. Faraone, SV; Glatt, SJ. “A comparison of the efficacy of medications for adult attention-deficit/hyperactivity disorder using meta-analysis of effect sizes”. J Clin Psychiatry. 2009;71(6):754-763. Fallingborg, J. “Intraluminal pH of the human gastrointestinal tract.” Dan Med Bull. 1999 Jun;46(3):183-96. Greenhill LL, et al. “Medication treatment strategies in the MTA Study: relevance to clinicians and researchers” J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1996;35(10):1304-1313. Antshel KM, et al. “Advances in understanding and treating ADHD”. BMC Medicine, 2011;9:72-84. Moffitt TE, et al. “Is Adult ADHD a Childhood-Onset Neurodevelopmental Disorder? Evidence From a Four-Decade Longitudinal Cohort Study”. Am J Psychiatry. 2015:appiajp201514101266 (ePub ahead of print). Kooij SJ, et al. “European consensus statement on diagnosis and treatment of adult ADHD: the European Network Adult ADHD”. BMC Psychiatry. 2010;10:67. Konofal, Eric et al. "Pilot Phase II Study of Mazindol in Children with Attention Deficit/hyperactivity Disorder." Drug Design, Development and Therapy 8(2014):2321-2332. Kidane et al., Publicação Internacional No. WO200I/123496, publicada em 6 de outubro de 2011.[0090] Series 2 formulations exhibit a more discrete differentiation at these times for the range of weight ratios between the LP/LI layers. References Kim SS, Lee HW, Lee KT. “Validated method for determination of mazindol in human plasma by liquid chromatography/tandem mass spectrometry”. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2009;877:1011-16. Barbaresi WJ et al. “How common is attention-deficit/hyperactivity disorder? Incidence in a population-based birth cohort in Rochester, Minn.” Arch Pediatr Adolesc Med. 2002;156(3):217-224. Kessler RC et al. “The prevalence and correlates of adult ADHD in the United States: results from the National Comorbidity Survey Replication”. American Journal of Psychiatry, 2006, 163(4):716-723. Faraone, SV; Glatt, S.J. “A comparison of the efficacy of medications for adult attention-deficit/hyperactivity disorder using meta-analysis of effect sizes”. J Clin Psychiatry. 2009;71(6):754-763. Fallingborg, J. “Intraluminal pH of the human gastrointestinal tract.” Dan Med Bull. 1999 Jun;46(3):183-96. Greenhill LL, et al. “Medication treatment strategies in the MTA Study: relevance to clinicians and researchers” J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1996;35(10):1304-1313. Antshel KM, et al. “Advances in understanding and treating ADHD”. BMC Medicine, 2011;9:72-84. Moffitt TE, et al. “Is Adult ADHD a Childhood-Onset Neurodevelopmental Disorder? Evidence From a Four-Decade Longitudinal Cohort Study”. Am J Psychiatry. 2015:appiajp201514101266 (ePub ahead of print). Kooij SJ, et al. “European consensus statement on diagnosis and treatment of adult ADHD: the European Network Adult ADHD”. BMC Psychiatry. 2010;10:67. Konofal, Eric et al. "Pilot Phase II Study of Mazindol in Children with Attention Deficit/hyperactivity Disorder." Drug Design, Development and Therapy 8(2014):2321-2332. Kidane et al., International Publication No. WO200I/123496, published October 6, 2011.
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662305600P | 2016-03-09 | 2016-03-09 | |
| PCT/EP2016/055048WO2017152974A1 (en) | 2016-03-09 | 2016-03-09 | A mazindol ir/sr multilayer tablet and its use for the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) |
| US62/305,600 | 2016-03-09 | ||
| EPPCT/EP2016/055048 | 2016-03-09 | ||
| PCT/IB2017/000352WO2017153846A2 (en) | 2016-03-09 | 2017-03-08 | A mazindol ir/sr multilayer tablet and its use for the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112018068143A2 BR112018068143A2 (en) | 2019-07-30 |
| BR112018068143B1true BR112018068143B1 (en) | 2024-08-06 |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7504488B2 (en) | IR/SR multi-layer tablet of mazindol and use thereof for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) | |
| BR112020001285A2 (en) | beta-hydroxybutyrate and butanediol s-enantiomers and methods for their use | |
| CN111201014A (en) | Methods and compositions for treating excessive sleepiness | |
| PT1539126E (en) | Tablets containing 250 to 450 mg of modafinil | |
| WO2017152974A1 (en) | A mazindol ir/sr multilayer tablet and its use for the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) | |
| KR20070119714A (en) | Controlled Release Pharmaceutical Compositions of Lyothyronine and Methods for Making and Using the Same | |
| DK2640363T3 (en) | Pharmaceutical composition with citrate and bicarbonate salts, use thereof for the treatment of cystinuria | |
| JP2021506944A (en) | Sustained release midodrine hydrochloride composition and usage | |
| BR102020013422A2 (en) | FORMULATION AND METHOD FOR PREPARING A FORMULATION. | |
| US9662296B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising bicarbonate salt, and use thereof as a medicament in the treatment and/or prevention of urinary lithiases and related diseases | |
| BR112018068143B1 (en) | ORAL UNITARY PHARMACEUTICAL FORM OF MAZINDOL IN THE FORM OF A MULTILAYER TABLET, PROCESS FOR PREPARING THE UNITARY PHARMACEUTICAL FORM, USE OF A UNITARY PHARMACEUTICAL FORM OF MAZINDOL AND USE OF MAZINDOL | |
| TWI867128B (en) | Use of prostacyclin derivatives for the manufacture of medicaments for inhibiting transition to dialysis or renal death | |
| HK40066088A (en) | A mazindol ir/sr multilayer tablet and its use for the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) | |
| ES2862209T3 (en) | Solid non-pulsatile prolonged-release oral compositions containing betahistine | |
| HK40002539A (en) | A mazindol ir/sr multilayer tablet and its use for the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) | |
| JP6708853B2 (en) | Pregabalin-containing highly swellable sustained-release triple tablet | |
| TWI297609B (en) | A new oral dosage containing desloratadine and pseudoephedrine hc1 or h2s04 drugs with immediate-release and controlled-release delivery. | |
| BRPI0906331B1 (en) | PROLONGED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION |