[001]Este é um Pedido do Tratado de Cooperação de Patentes e reivindica o benefício do Pedido Provisório US N° 62/073.821 depositado em 31 de outubro de 2014 e do Pedido Provisório US N° 62/189.252 depositado em 7 de julho de 2014, ambos aqui incorporados por referência na sua totalidade.[001]This is a Patent Cooperation Treaty Application and claims the benefit of U.S. Provisional Application No. 62/073,821 filed on October 31, 2014 and U.S. Provisional Application No. 62/189,252 filed on July 7, 2014, both of which are incorporated herein by reference in their entirety.
[002]A presente invenção refere-se, de um modo geral, aos métodos de redução da formação degradante de produtos químicos, tais como os resultantes da formação de dímeros, associados a polipeptídeos portadores de anel fechado por ponte de dissulfeto, tais como oxitocina, em um estado sólido. Também se refere a composições farmacêuticas tendo estabilidade física ou química melhorada, a inaladores e formas de dosagem de tais composições, bem como a métodos de produção e de tratamento de doenças e ou condições com tais composições.[002] The present invention relates generally to methods of reducing the degradative formation of chemicals, such as those resulting from the formation of dimers, associated with disulfide-bonded ring-bearing polypeptides, such as oxytocin, in a solid state. It also relates to pharmaceutical compositions having improved physical or chemical stability, to inhalers and dosage forms of such compositions, as well as to methods of making and treating diseases and/or conditions with such compositions.
[003]A oxitocina é um polipeptídeo de nove aminoácidos. O seu nome sistemático é a cisteína-tirosina-isoleucina-glutamina-asparagina-cisteína-prolina- leucina-glicina-amida (cis- tyr - ile- gln - asn - cis - pro - leu -gly - NH2), e seu nome químico (IUPAC) é 1-({4R, 7S, 10S, 13S, 16S, 19R)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoetil)- 10-(3-amino-3-oxopropil)-16-(4-hidroxibenzoil)-13-[(1S)-1-metilpropil]-6,9,12,15,18- pentaoxo-1,2-ditia-5,8,11,14,17-penta-azacicloicosan-4-il}carbonil)-L-prolil-L- leucilglicinamida. A oxitocina tem uma massa molecular de 1007 daltons. Uma unidade internacional (IU) de oxitocina é o equivalente a cerca de 2 microgramas (μg ou mcg) de peptídeo puro.[003]Oxytocin is a nine-amino acid polypeptide. Its systematic name is cysteine-tyrosine-isoleucine-glutamine-asparagine-cysteine-proline-leucine-glycine-amide (cis- tyr - ile- gln - asn - cis - pro - leu -gly - NH2), and its chemical name (IUPAC) is 1-({4R, 7S, 10S, 13S, 16S, 19R)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-16-(4-hydroxybenzoyl)-13-[(1S)-1-methylpropyl]-6,9,12,15,18- pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-penta-azacycloicosan-4-yl}carbonyl)-L-prolyl-L-leucylglycinamide. Oxytocin has a molecular mass of 1007 daltons. One international unit (IU) of oxytocin is the equivalent of about 2 micrograms (μg or mcg) of pure peptide.
[004]A oxitocina desempenha uma série de papéis muito importantes na fisiologia dos mamíferos, incluindo a indução da contração uterina antes e durante o parto, bem como a assistência na coagulação do sangue após o parto. Assim, as indicações médicas para a oxitocina incluem indução do trabalho de parto, melhoria da regularidade das contrações, bem como a prevenção da hemorragia pós-parto.[004]Oxytocin plays a number of very important roles in mammalian physiology, including inducing uterine contraction before and during parturition, as well as assisting in blood clotting after parturition. Thus, medical indications for oxytocin include induction of labor, improvement of contraction regularity, as well as prevention of postpartum hemorrhage.
[005]Embora a oxitocina esteja prontamente disponível no mundo desenvolvido em formas genéricas e com nome comercial, tem sido principalmente disponível em dosagens injetáveis intravenosas (IV) e intramusculares (IM) e, em muito menor grau, na forma intranasal. A disponibilidade global de oxitocina em uma forma injetável é significativamente prejudicada pelo fato de a oxitocina ser termoinstável e requer refrigeração para evitar a degradação química. Esta termossensibilidade torna a viabilidade do produto em áreas do mundo sem eletricidade consistentemente disponível muito limitada. Além disso, como uma forma injetável, a forma de dosagem requer agulhas estéreis e um pessoal de saúde treinado para administrar o produto adequadamente, o que pode ser difícil de garantir em instalações com poucos recursos.[005] Although oxytocin is readily available in the developed world in both generic and brand-name forms, it has primarily been available in intravenous (IV) and intramuscular (IM) injectable dosage forms and, to a much lesser extent, in intranasal form. The global availability of oxytocin in an injectable form is significantly hampered by the fact that oxytocin is heat unstable and requires refrigeration to prevent chemical degradation. This heat sensitivity makes the viability of the product in areas of the world without consistently available electricity very limited. Furthermore, as an injectable form, the dosage form requires sterile needles and trained healthcare personnel to properly administer the product, which may be difficult to ensure in resource-poor facilities.
[006]Estas limitações das terapias atuais têm implicações muito sérias. Morte materna durante o parto no mundo em desenvolvimento de complicação endereçável por número de terapia por oxitocina em centenas de milhares cada ano. O acesso à oxitocina no mundo em desenvolvimento tem o potencial para prevenir dezenas de milhões de casos de hemorragia pós-parto, e muitos milhões de mortes ao longo de uma década.[006]These limitations of current therapies have very serious implications. Maternal death during childbirth in the developing world from a complication addressable by oxytocin therapy numbers in the hundreds of thousands each year. Access to oxytocin in the developing world has the potential to prevent tens of millions of cases of postpartum hemorrhage, and many millions of deaths over a decade.
[007]Os desafios enfrentados pelas formas aquosas existentes levaram vários grupos a tentar formular a oxitocina como um pó seco termoestável. Várias formulações de oxitocina inaladas são descritas na literatura de patentes e científica.[007]The challenges faced by existing aqueous forms have led several groups to attempt to formulate oxytocin as a heat-stable dry powder. Several inhaled oxytocin formulations are described in the patent and scientific literature.
[008]Em um esforço para resolver esta necessidade, WO130016754 descreve uma formulação termoestável de peptídeos inaláveis, tais como oxitocina, onde a oxitocina é apresentada como um compósito em pó seco respirável, produzido por secagem por pulverização a partir de uma solução, com excipientes, tais como carboidratos, (por exemplo, trealose) e aminoácidos (por exemplo, L- leucina). Em comparação com a forma injetável, tal forma em pó seco inalável de oxitocina foi relatada para ser termoestável e mais adequada para uso terapêutico em climas quentes, que são pobres em recursos. Além disso, esta forma inalável pode ser administrada a partir de um inalador de dose unitária simples, assim, capaz de ser administrada sem agulhas estéreis ou com a assistência de pessoal médico especialmente treinado, permitindo assim a autoadministração ou administração por um assistente leigo.[008] In an effort to address this need, WO130016754 describes a thermostable formulation of inhalable peptides such as oxytocin, wherein oxytocin is presented as a respirable dry powder composite produced by spray drying from a solution with excipients such as carbohydrates (e.g. trehalose) and amino acids (e.g. L-leucine). Compared to the injectable form, such an inhalable dry powder form of oxytocin has been reported to be thermostable and more suitable for therapeutic use in hot climates which are resource poor. Furthermore, this inhalable form can be administered from a simple unit dose inhaler, thus capable of being administered without sterile needles or with the assistance of specially trained medical personnel, thus allowing self-administration or administration by a lay assistant.
[009]A investigação de tais formulações em pó secas, embora muito promissoras, poderia ser melhorada, por exemplo, melhorando a estabilidade química de tais formulações, tal como, por exemplo, reduzindo as impurezas relacionadas a peptídeos e outros produtos de degradação que se formam no armazenamento como resultado de instabilidade físico-química.[009]The investigation of such dry powder formulations, although very promising, could be improved, for example, by improving the chemical stability of such formulations, such as, for example, by reducing peptide-related impurities and other degradation products that form upon storage as a result of physicochemical instability.
[010]Entre as impurezas conhecidas e potenciais em materiais de oxitocina estão a carbimido oxitocina, a acetiloxitocina, e ambos um dímero-a, e um dimero-β de oxitocina. (Ver, por exemplo, a Organização Mundial da Saúde, Oxitocina: Texto Adotado para a Farmacopeia Internacional (Junho de 2010)).[010]Among the known and potential impurities in oxytocin materials are carbimido oxytocin, acetyl oxytocin, and both an α-dimer and a β-dimer of oxytocin. (See, for example, World Health Organization, Oxytocin: Text Adopted for the International Pharmacopoeia (June 2010).)
[011]Como descrito na Farmacopeia Internacional, “carbimido oxitocina” tem o nome químico, (1 ^ 6)-dissulfeto cíclico de N-(L-cisteinil-L-tirosil-L-isoleucil-L- glutaminil-L-asparaginil-L-cisteinil-L-prolil-L-leucilglicil)ureia, e a seguinte estrutura:[011]As described in the International Pharmacopoeia, “oxytocin carbimide” has the chemical name, (1^6)-N-(L-cysteinyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-glutaminyl-L-asparaginyl-L-cysteinyl-L-prolyl-L-leucylglycyl)urea cyclic disulfide, and the following structure:
[012]“Acetiloxitocina” tem o nome químico, (1 ^ 6)-dissulfeto cíclico de acetil-L-cisteinil-L-tirosil-L-isoleucil-L-glutaminil-L-asparaginil-L-cisteinil-L-prolil-L- leucilglicinamida, e a seguinte estrutura:[012]“Acetyloxytocin” has the chemical name, (1^6)-acetyl-L-cysteinyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-glutaminyl-L-asparaginyl-L-cysteinyl-L-prolyl-L-leucylglycinamide cyclic disulfide, and the following structure:
[013]“Dímero de a-oxitocina” tem o nome químico de dímero de (1^1’:6^6’)-bisdissulfeto de L-cisteinil-L-tirosil-L-isoleucil-L-glutaminil-L-asparaginil- L-cisteinil-L-prolil-L-leucilglicinamida, e a seguinte estrutura: e “Dímero de β-oxitocina” tem o seguinte nome químico, dímero de (1^6’:1’^6)-bis dissulfeto de L-cisteinil-L-tirosil-L-isoleucil-L-glutaminil-L-asparaginil-L-cisteinil-L- prolil-L-leucilglicinamida, e a seguinte estrutura:[013] “A-oxytocin dimer” has the chemical name of (1^1':6^6')-L-cysteinyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-glutaminyl-L-asparaginyl bisdisulfide dimer - L-cysteinyl-L-prolyl-L-leucylglycinamide, and the following structure: and “β-oxytocin dimer” has the following chemical name, (1^6':1'^6)-L-cysteinyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-glutaminyl-L-asparaginyl bisdisulfide dimer -L-cysteinyl-L- prolyl-L-leucylglycinamide, and the following structure:
[014]Sob a Farmacopeia Europeia, a fim de cumprir as normas da Farmacopeia Europeia, o limite de qualquer impureza é de 1,5%, e o limite total é de um máximo de 5% de impurezas (ver, Farmacopeia Europeia 7.0, Oxitocina, 01/2008:0780 corrigido 6.0). Conforme indicado na Farmacopeia US for Oxitocina, a soma das respostas de impurezas no cromatograma da Preparação de Ensaio obtida no Ensaio não é maior que 5% da área do pico de oxitocina (ver, USP 35 Monografia Oficial, Oxitocina, págs. 4192-1493 (Agosto de 2012)).[014]Under the European Pharmacopoeia, in order to comply with the European Pharmacopoeia standards, the limit of any one impurity is 1.5%, and the total limit is a maximum of 5% impurities (see, European Pharmacopoeia 7.0, Oxytocin, 01/2008:0780 amended 6.0). As stated in the US Pharmacopoeia for Oxytocin, the sum of the impurity responses in the chromatogram of the Test Preparation obtained in the Assay is not greater than 5% of the oxytocin peak area (see, USP 35 Official Monograph, Oxytocin, pp. 4192-1493 (August 2012)).
[015]A invenção seguinte representa uma melhoria adicional de tais formulações em pó.[015]The following invention represents a further improvement of such powder formulations.
[016]No desenvolvimento de um produto de oxitocina em pó seco, termoestável, o requerente reconheceu que a formação de produtos de degradação, tais como impurezas de dímero de a-oxitocina e dímero de β-oxitocina, resultou da clivagem da ponte de dissulfeto de uma molécula de oxitocina, e da reforma de pontes de dissulfeto com os grupos tiol livres presentes em uma molécula de oxitocina adjacente, semelhantemente “aberta”.[016]In developing a thermostable, dry powder oxytocin product, the applicant recognized that the formation of degradation products, such as α-oxytocin dimer and β-oxytocin dimer impurities, resulted from the cleavage of the disulfide bridge of an oxytocin molecule, and the reformation of disulfide bridges with the free thiol groups present in an adjacent, similarly “open” oxytocin molecule.
[017]Acredita-se, sem estar ligado a qualquer teoria particular, que o fornecimento de um material positivamente carregado (+2) na proximidade com as porções aniônicas dos aminoácidos presentes na estrutura em anel da oxitocina manteria a ponte de dissulfeto das porções de tiol individuais no anel de uma única molécula de oxitocina suficientemente fechada que, no caso de a ponte de dissulfeto quebrar, os grupos tiol seriam mantidos próximos um do outro por um período de tempo suficiente de modo a permitir a reformação da ponte de dissulfeto dentro de uma única molécula de oxitocina, em vez de um tiol livre adjacente de outra molécula de oxitocina, e assim reduzir a formação das impurezas de dímero de a- oxitocina e dímero de β-oxitocina.[017] It is believed, without being bound by any particular theory, that the provision of a positively charged material (+2) in proximity to the anionic portions of the amino acids present in the ring structure of oxytocin would keep the disulfide bridge of the individual thiol moieties in the ring of a single oxytocin molecule sufficiently closed that, in the event of the disulfide bridge breaking, the thiol groups would be held in close proximity to each other for a sufficient period of time so as to allow reformation of the disulfide bridge within a single oxytocin molecule, rather than an adjacent free thiol from another oxytocin molecule, and thus reduce the formation of the α-oxytocin dimer and β-oxytocin dimer impurities.
[018]Com base neste raciocínio, desenvolveu-se um método para reduzir a formação de impurezas de dímeros em polipeptídeos portadores de anel fechado por ponte de dissulfeto em estado sólido, terapeuticamente ativos, tais como oxitocina, vasopressina, etc., por inclusão de uma quantidade equivalente molar ou maior que de um material catiônico divalente.[018]Based on this reasoning, a method was developed to reduce the formation of dimer impurities in therapeutically active solid-state disulfide-bonded ring-bearing polypeptides such as oxytocin, vasopressin, etc., by including a molar equivalent or greater amount of a divalent cationic material.
[019]Assim, em um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona um método para aumentar a estabilidade físico-química de polipeptídeos portadores de anel fechado por ponte de dissulfeto, tais como oxitocina, em uma forma em estado sólido, tal como em um pó seco, compreendendo:[019]Thus, in a first aspect, the present invention provides a method for increasing the physicochemical stability of disulfide-bonded ring-bearing polypeptides, such as oxytocin, in a solid state form, such as a dry powder, comprising:
[020]proporcionar uma partícula compósita em fase sólida, uma quantidade equivalente molar ou maior que de cátion divalente a cada quantidade molar de polipeptídeo portador de anel fechado por ponte de dissulfeto, em que a partícula compreende o referido polipeptídeo portador de anel, a referida quantidade molar equivalente ou maior que de polipeptídeo catiônico divalente, um ou mais carboidratos e um ou mais aminoácidos hidrofóbicos.[020] providing a solid phase composite particle, a molar equivalent amount or greater of divalent cation for each molar amount of disulfide-bonded ring-bearing polypeptide, wherein the particle comprises said ring-bearing polypeptide, said molar equivalent amount or greater of divalent cationic polypeptide, one or more carbohydrates, and one or more hydrophobic amino acids.
[021]Neste contexto, “polipeptídeo portador de anel fechado por ponte de dissulfeto" significa um polipeptídeo terapeuticamente ativo possuindo uma estrutura em anel que é fechada por uma ponte de dissulfeto. Tais anéis fechados por ponte de dissulfeto podem abrir na clivagem da ponte de dissulfeto, e o anel aberto forma uma cadeia. A ponte de dissulfeto pode reformar, assim fazendo com que a cadeia assuma mais uma vez a sua estrutura de anel original. O próprio anel pode consistir em qualquer número de aminoácidos que seja suficientemente longo para formar um tal anel que possa ser fechado pela ponte de dissulfeto e ainda não tão longo de modo que o material catiônico divalente não interaja mais com as regiões aniônicas dos componentes de aminoácidos do anel para manter os subcomponentes de tiol que constituem a ligação de dissulfeto na proximidade, permitindo assim que a ligação de dissulfeto se reforme se for quebrada. Em um aspecto, a presente abordagem é direcionada a polipeptídeos portadores de anéis que são nonapeptídeos, com seis de nove ou os aminoácidos formando um anel fechado por ponte de dissulfeto, tal como vasopressina ou oxitocina. Em um aspecto preferido, o polipeptídeo portador de anel é oxitocina. A oxitocina, na forma de acetato de oxitocina, é usada no presente pedido.[021]In this context, "disulfide-bonded ring-bearing polypeptide" means a therapeutically active polypeptide having a ring structure that is closed by a disulfide bond. Such disulfide-bonded rings may open upon cleavage of the disulfide bond, and the opened ring forms a chain. The disulfide bond may reform, thereby causing the chain to once again assume its original ring structure. The ring itself may consist of any number of amino acids that are long enough to form such a ring that can be closed by the disulfide bond and yet not so long that the divalent cationic material no longer interacts with the anionic regions of the amino acid components of the ring to hold the thiol subcomponents that constitute the disulfide bond in proximity, thereby allowing the disulfide bond to reform if broken. In one aspect, the present approach is directed to ring-bearing polypeptides that are nonapeptides, with six of nine or more amino acids forming a closed ring by a disulfide bridge, such as vasopressin or oxytocin. In a preferred aspect, the ring-bearing polypeptide is oxytocin. Oxytocin, in the form of oxytocin acetate, is used in the present application.
[022]O teor de impurezas de dímeros pode ser medido, por exemplo, medindo a quantidade de dímero de α-oxitocina e/ou β-oxitocina em uma dada formulação em pó seco de polipeptídeo portador de anel fechado por ponte de dissulfeto que inclui um material catiônico divalente, e comparando isto com uma formulação em pó seco semelhante sem tal cátion divalente. Tias testes, por exemplo, podem ser realizados como de qualquer forma adequada, tal como por uso de Cromatografia Líquida de Alto Desempenho de Fase Reversa. Para oxitocina, tais processos podem ser encontrados, por exemplo, na Farmacopeia Europeia 7.0, Oxitocina, 01/2008: 0780 corrigida 6,0; ou Farmacopeia US for Oxitocina, 35 Monografia Oficial, Oxitocina, págs. 4192-1493 (Agosto de 2012).[022]The dimer impurity content may be measured, for example, by measuring the amount of α-oxytocin and/or β-oxytocin dimer in a given dry powder formulation of a disulfide-bonded ring-bearing polypeptide that includes a divalent cationic material, and comparing this with a similar dry powder formulation lacking such a divalent cation. Such tests, for example, may be performed in any suitable manner, such as by use of Reversed Phase High Performance Liquid Chromatography. For oxytocin, such procedures may be found, for example, in European Pharmacopoeia 7.0, Oxytocin, 2008/01:0780 amended 6.0; or US Pharmacopoeia for Oxytocin, 35 Official Monograph, Oxytocin, pp. 4192-1493 (August 2012).
[023]Em certas formulações contendo oxitocina da presente invenção, a % de dímero de α-oxitocina, por resposta de área de pico, é de 1,75% a/a (área /área) ou menos do teor de peptídeo total 60 dias ou mais após a produção da dose, como determinado por HPLC (sob condições discutidas abaixo); em outras formas de realização, 1,5% a/a ou menos p/p do teor de peptídeo total 60 dias ou mais após produção da dose; ou 1,25% a/a ou menos p/p do teor total de peptídeo 60 dias ou mais após a produção da dose; ou 1,0% a/a ou menos p/p do teor de peptídeo total 60 dias ou mais após produção da dose; ou 0,75% a/a ou menos a/a do teor de peptídeo total 60 dias ou mais após a produção da dose, tal como 0,6% a/a ou menos p/p do teor de peptídeo total 60 dias ou mais após a produção da dose.[023] In certain oxytocin-containing formulations of the present invention, the % α-oxytocin dimer, by peak area response, is 1.75% w/w (area/area) or less of the total peptide content 60 days or more after dose production, as determined by HPLC (under conditions discussed below); in other embodiments, 1.5% w/w or less w/w of the total peptide content 60 days or more after dose production; or 1.25% w/w or less w/w of the total peptide content 60 days or more after dose production; or 1.0% w/w or less w/w of the total peptide content 60 days or more after dose production; or 0.75% w/w or less w/w of the total peptide content 60 days or more after dose production, such as 0.6% w/w or less w/w of the total peptide content 60 days or more after dose production.
[024]Em outras formas de realização das formulações contendo oxitocina da presente invenção, a % de dímero de β-oxitocina, por resposta de área de pico, é de 1,75% a/a ou menos do teor de peptídeo total 60 dias ou mais após a produção da dose, como determinado por HPLC; em outras formas de realização, 1,5% a/a ou menos do teor de peptídeo total 60 dias ou mais após a produção da dose; ou 1,25% ou menos a/a do teor de peptídeo total 60 dias ou mais após a produção da dose; ou 1,0% a/a ou menos do teor de peptídeo total 60 dias ou mais após a produção da dose; ou 0,75% a/a ou menos do teor de peptídeo total 60 dias ou mais após a produção da dose, tal como 0,6% a/a ou menos do teor total de peptídeo 60 dias ou mais após a produção da dose.[024] In other embodiments of the oxytocin-containing formulations of the present invention, the % β-oxytocin dimer, by peak area response, is 1.75% w/w or less of the total peptide content 60 days or more after dose production, as determined by HPLC; in other embodiments, 1.5% w/w or less of the total peptide content 60 days or more after dose production; or 1.25% w/w or less of the total peptide content 60 days or more after dose production; or 1.0% w/w or less of the total peptide content 60 days or more after dose production; or 0.75% w/w or less of the total peptide content 60 days or more after dose production, such as 0.6% w/w or less of the total peptide content 60 days or more after dose production.
[025]Deste modo, em um aspecto adicional da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo uma pluralidade de partículas compósitas em pó seco, cada partícula compósita compreendendo: (i) uma quantidade de polipeptídeo portador de anel fechado por ponte de dissulfeto fisiologicamente ativo; (ii) uma quantidade molar equivalente ou maior, à quantidade de polipeptídeo, de material catiônico divalente; (iii) um ou mais carboidratos; e (iv) um ou mais aminoácidos.[025] Thus, in a further aspect of the invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a plurality of dry powder composite particles, each composite particle comprising: (i) an amount of physiologically active disulfide-bonded ring-bearing polypeptide; (ii) a molar amount equivalent to or greater than the amount of polypeptide of divalent cationic material; (iii) one or more carbohydrates; and (iv) one or more amino acids.
[026]Neste aspecto adicional desta invenção, as partículas compósitas têm um tamanho de partícula aerodinâmica médio menor que 10 μm (MMAD), tal como de cerca de 5 μm a 0,5 μm, tal como cerca de 3 μm a cerca de 0,5 μm. Para um polipeptídeo portador de anel fechado por ponte de dissulfeto sistemicamente terapeuticamente eficaz, tais partículas são apropriadamente dimensionadas para serem adequadas para dispensação na região alveolar do pulmão.[026] In this further aspect of this invention, the composite particles have a mean aerodynamic particle size of less than 10 μm (MMAD), such as from about 5 μm to 0.5 μm, such as from about 3 μm to about 0.5 μm. For a systemically therapeutically effective disulfide-bonded ring-bearing polypeptide, such particles are suitably sized to be suitable for delivery to the alveolar region of the lung.
[027]Em certas formas de realização deste aspecto da invenção, o polipeptídeo portador de anel fechado por ponte de dissulfeto compreende oxitocina (por exemplo, acetato de oxitocina). A quantidade de oxitocina nas partículas compósitas é de 20% ou menos, por exemplo, 15% de menos, ou cerca de 10% ou menos da massa da pluralidade de partículas compósitas. Em várias formas de realização, a percentagem p/p da partícula compósita compreendendo oxitocina é, independentemente 20% ou menos, 19% ou menos, 18% ou menos, 17% ou menos, 16% ou menos, 15% ou menos, 14% ou menos, 13% ou menos, 12% ou menos, 11% ou menos, 10% ou menos, 9% ou menos, 8% ou menos, 7% ou menos, 6% ou menos, 5% ou menos, 4% ou menos, 3,0% ou menos, 2,0% ou menos, ou 1% ou menos das partículas compósitas.[027] In certain embodiments of this aspect of the invention, the disulfide-bonded ring-bearing polypeptide comprises oxytocin (e.g., oxytocin acetate). The amount of oxytocin in the composite particles is 20% or less, e.g., 15% or less, or about 10% or less of the mass of the plurality of composite particles. In various embodiments, the w/w percentage of the composite particle comprising oxytocin is independently 20% or less, 19% or less, 18% or less, 17% or less, 16% or less, 15% or less, 14% or less, 13% or less, 12% or less, 11% or less, 10% or less, 9% or less, 8% or less, 7% or less, 6% or less, 5% or less, 4% or less, 3.0% or less, 2.0% or less, or 1% or less of the composite particles.
[028]A quantidade de oxitocina proporcionada em uma dada dose inalada de uma composição farmacêutica de tais partículas compósitas é suficiente para proporcionar um nível de sangue aproximadamente igual que pode ser obtido pela administração intravenosa ou intramuscular disponível. Assim, a oxitocina é formulada para dispensação em um dado tratamento, uma exposição sistêmica equivalente ao produto de injeção intramuscular de oxitocina de 10 UI (~ 20 mcg).[028] The amount of oxytocin provided in a given inhaled dose of a pharmaceutical composition of such composite particles is sufficient to provide a blood level approximately equal to that which can be obtained by available intravenous or intramuscular administration. Thus, oxytocin is formulated for delivery in a given treatment, a systemic exposure equivalent to the 10 IU (~20 mcg) oxytocin intramuscular injection product.
[029]Dependendo de fatores incluindo, mas não se limitando à biodisponibilidade sistêmica da injeção intramuscular, o desempenho de deposição da composição farmacêutica inalada e a biodisponibilidade da dose inalada, certas formas de realização da composição farmacêutica da presente invenção podem conter desde cerca de 10 mcg e 800 mcg de oxitocina. Outras faixas adequadas podem ser selecionadas de uma dosagem inalada de cerca de 25 a 600 mcg. Ainda outras faixas selecionadas incluem de 50 a 400 mcg de oxitocina.[029] Depending on factors including, but not limited to, the systemic bioavailability of the intramuscular injection, the deposition performance of the inhaled pharmaceutical composition, and the bioavailability of the inhaled dose, certain embodiments of the pharmaceutical composition of the present invention may contain from about 10 mcg to 800 mcg of oxytocin. Other suitable ranges may be selected from an inhaled dosage of about 25 to 600 mcg. Still other selected ranges include from 50 to 400 mcg of oxytocin.
[030]Por exemplo, se for pressuposto, dependendo de dados clínicos, que a oxitocina injetada por via intramuscular é, por exemplo, 50% ou menos biodisponível sistemicamente e os dados de impactação em cascata in vitro sugerem que ~ 20% da dose nominal de um produto inalado é depositado em regiões do pulmão de onde pode ocorrer a absorção sistêmica, prevê-se que a dose inalada equivalente seja de 50 a 400 mcg, em que a biodisponibilidade sistêmica da dose pulmonar depositada fica na faixa de 25% a 200% da biodisponibilidade intramuscular presumida. Nestas circunstâncias, uma dose de 200 mcg reflete uma biodisponibilidade pulmonar que é 50% da biodisponibilidade intramuscular.[030]For example, if it is assumed, based on clinical data, that oxytocin injected intramuscularly is, for example, 50% or less systemically bioavailable, and in vitro cascade impaction data suggest that ~20% of the nominal dose of an inhaled product is deposited in regions of the lung from which systemic absorption may occur, the equivalent inhaled dose would be predicted to be 50 to 400 mcg, where the systemic bioavailability of the deposited lung dose is in the range of 25% to 200% of the assumed intramuscular bioavailability. Under these circumstances, a dose of 200 mcg reflects a lung bioavailability that is 50% of the intramuscular bioavailability.
[031]Neste aspecto adicional da invenção, o material de cátion divalente compreende um material que proporciona cátions divalentes, tais como Be+2, Ca+2, Mg+2, Sr+2, Ba+2, Ra+2, Fe+2, Zn+2 e/ou Cu+2. O material catiônico divalente pode ser apresentado sob qualquer forma adequada, tal como um sal adequado, etc., que é solúvel, permite a dissociação do cátion divalente, e que é farmaceuticamente aceitável.[031] In this further aspect of the invention, the divalent cation material comprises a material that provides divalent cations such as Be+2, Ca+2, Mg+2, Sr+2, Ba+2, Ra+2, Fe+2, Zn+2 and/or Cu+2. The divalent cationic material may be in any suitable form, such as a suitable salt, etc., that is soluble, allows dissociation of the divalent cation, and is pharmaceutically acceptable.
[032]Em uma ou mais formas de realização, o material catiônico divalente compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em, um material que fornece Ca+2. Em várias formas de realização, o material catiônico divalente está na forma de um sal. Exemplos de tais sais incluem um sal de cálcio, tal como lactato de cálcio, sulfato de cálcio, citrato de cálcio, cloreto de cálcio, acetato de cálcio ou qualquer combinação dos mesmos.[032] In one or more embodiments, the divalent cationic material comprises, consists essentially of, or consists of, a Ca+2-providing material. In various embodiments, the divalent cationic material is in the form of a salt. Examples of such salts include a calcium salt, such as calcium lactate, calcium sulfate, calcium citrate, calcium chloride, calcium acetate, or any combination thereof.
[033]Nas várias formas de realização, o material catiônico divalente está presente em uma quantidade quimicamente estabilizante, que se acredita ser uma razão molar de material catiônico divalente para polipeptídeo maior ou igual a (>) 1:1, tal como, independentemente, ≥ 2:1, ≥ 3:1, ≥ 4:1, ≥ 5:1, ≥ 6:1, ≥ 7:1, ≥ 8:1, ≥ 9:1, ≥ 10:1, ≥ 15:1, ≥ 20:1, ≥ 25:1, ≥ 50:1 A quantidade de material catiônico divalente não deve ser tão grande que impacte adversamente a estabilidade física ou o desempenho em aerossol das partículas compósitas.[033] In the various embodiments, the divalent cationic material is present in a chemically stabilizing amount, which is believed to be a molar ratio of divalent cationic material to polypeptide greater than or equal to (>) 1:1, such as, independently, ≥ 2:1, ≥ 3:1, ≥ 4:1, ≥ 5:1, ≥ 6:1, ≥ 7:1, ≥ 8:1, ≥ 9:1, ≥ 10:1, ≥ 15:1, ≥ 20:1, ≥ 25:1, ≥ 50:1. The amount of divalent cationic material should not be so great that it adversely impacts the physical stability or aerosol performance of the composite particles.
[034]Em formas de realização específicas, o material de cátion divalente está presente em uma quantidade menor que 5 equivalentes molares para a quantidade de oxitocina, tal como 4,75 equivalentes molares ou menos, 4,5 equivalentes molares ou menos, 4,25 equivalentes molares ou menos, 4,0 equivalentes molares ou menos, 3,75 equivalentes molares ou menos, 3,5 equivalentes molares ou menos, 3,25 equivalentes molares ou menos, 3,0 equivalentes molares ou menos.[034] In specific embodiments, the divalent cation material is present in an amount less than 5 molar equivalents to the amount of oxytocin, such as 4.75 molar equivalents or less, 4.5 molar equivalents or less, 4.25 molar equivalents or less, 4.0 molar equivalents or less, 3.75 molar equivalents or less, 3.5 molar equivalents or less, 3.25 molar equivalents or less, 3.0 molar equivalents or less.
[035]O material de cátion divalente está presente em qualquer quantidade adequada. Em certas formas de realização, o material catiônico divalente (sal) compreende 5,0% ou menos da partícula compósita em p/p. Assim, nestas formas de realização, o material catiônico divalente compreende independentemente, 5,0% p/p ou menos, 4,5% p/p ou menos, 4% p/p ou menos, 3,5% p/p ou menos, 3% p/p ou menos, 2,5% p/p ou menos, 2,0% p/p ou menos, 1,5% p/p ou menos, 1% ou menos, 0,75% p/p ou menos, 0,5% p/p ou menos, 0,25 % p/p ou menos, 0,1% p/p ou menos, 0,01% p/p ou menos das partículas compósitas, a quantidade dependendo da quantidade de polipeptídeo portador de anel fechado por ponte de dissulfeto presente.[035]The divalent cation material is present in any suitable amount. In certain embodiments, the divalent cationic material (salt) comprises 5.0% or less of the composite particle by w/w. Thus, in these embodiments, the divalent cationic material independently comprises, 5.0% w/w or less, 4.5% w/w or less, 4% w/w or less, 3.5% w/w or less, 3% w/w or less, 2.5% w/w or less, 2.0% w/w or less, 1.5% w/w or less, 1% or less, 0.75% w/w or less, 0.5% w/w or less, 0.25% w/w or less, 0.1% w/w or less, 0.01% w/w or less of the composite particles, the amount depending on the amount of disulfide-bonded ring-bearing polypeptide present.
[036]O componente de carboidrato das partículas compósitas, pode compreender, sozinho ou qualquer combinação, dissacarídeos (por exemplo, trealose, sacarose e semelhantes); ciclodextrinas (por exemplo, 2-hidroxipropil-β- ciclodextrina, etc.); polissacarídeos (por exemplo, inulina, rafinose, maltodextrinas, dextranos e semelhantes), e/ou álcoois de açúcar (por exemplo, manitol e sorbitol e semelhantes). Os açúcares não redutores e os álcoois de açúcar são preferidos, uma vez que os açúcares redutores possam aumentar a formação de impurezas, tal como a formação de aduto, no componente de polipeptídeo. Em uma ou mais formas de realização preferidas, o referido carboidrato compreende, consiste, ou consiste essencialmente em, trealose.[036] The carbohydrate component of the composite particles may comprise, alone or in any combination, disaccharides (e.g., trehalose, sucrose, and the like); cyclodextrins (e.g., 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, etc.); polysaccharides (e.g., inulin, raffinose, maltodextrins, dextrans, and the like), and/or sugar alcohols (e.g., mannitol and sorbitol, and the like). Non-reducing sugars and sugar alcohols are preferred, since reducing sugars may increase impurity formation, such as adduct formation, in the polypeptide component. In one or more preferred embodiments, said carbohydrate comprises, consists of, or consists essentially of, trehalose.
[037]O carboidrato geralmente atua como um substituinte de água e estabilizante vítreo em formulações de proteína secas por pulverização. As partículas compósitas deverão constituir uma percentagem suficiente da partícula para evitar a agregação do polipeptídeo na secagem e armazenamento por pulverização, tal como de 10% a 90% p/p de partículas compósitas, por exemplo, 25% -80% p/p de partículas compósitas. Assim, em certas formas de realização, o componente de carboidrato das partículas compósitas compreende, independentemente, 90% p/p ou menos, 85% p/p ou menos, 80% p/p ou menos, 75% p/p ou menos, 70 % p/p ou menos, 65% p/p ou menos, 60% p/p ou menos, 55% p/p ou menos, 50% p/p ou menos, 45% p/p ou menos, 40% p/p ou menos, 35% p/p ou menos, 30% p/p ou menos, 25% p/p ou menos, 20% p/p ou menos, 15% p/p ou menos ou 10% p/W ou menos das partículas compósitas.[037]The carbohydrate generally acts as a water replacer and glass stabilizer in spray-dried protein formulations. The composite particles should constitute a sufficient percentage of the particle to prevent aggregation of the polypeptide upon spray drying and storage, such as 10% to 90% w/w composite particles, e.g., 25%-80% w/w composite particles. Thus, in certain embodiments, the carbohydrate component of the composite particles independently comprises 90% w/w or less, 85% w/w or less, 80% w/w or less, 75% w/w or less, 70% w/w or less, 65% w/w or less, 60% w/w or less, 55% w/w or less, 50% w/w or less, 45% w/w or less, 40% w/w or less, 35% w/w or less, 30% w/w or less, 25% w/w or less, 20% w/w or less, 15% w/w or less, or 10% w/w or less of the composite particles.
[038]O componente de aminoácido das partículas compósitas, que atua como formador de invólucro hidrofóbico, pode compreender, sozinho ou qualquer combinação, aminoácidos tais como glicina, alanina, ácido aspártico, valina, leucina, isoleucina, metionina, prolina, fenilalanina, triptofano, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, ácido glutâmico, lisina, arginina, histidina, norleucina e suas formas modificadas. Os aminoácidos, como usados neste contexto, incluem di- e tri- peptídeos dos aminoácidos glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, prolina, fenilalanina, triptofano, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, ácido glutâmico, lisina, arginina, histidina, norleucina (incluindo, mas não se limitando a trileucina). Em algumas formas de realização, para os trímeros que contêm di- leucila, o terceiro componente de aminoácido do trímero pode ser um dos seguintes leucina (leu), valina (val), isoleucina (isoleu), triptofano (tri) alanina (ala), metionina (met), fenilalanina (phe), tirosina (tyr), histidina (his) e prolina (pro). “Leucina”, presente como um único aminoácido ou como um componente de aminoácido de um peptídeo, refere-se ao aminoácido leucina, que pode ser uma mistura racêmica ou na sua forma D ou L. Em uma ou mais formas de realização particulares da invenção, um ou mais aminoácidos das partículas compósitas, compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em, L-leucina.[038]The amino acid component of the composite particles, which acts as a hydrophobic shell former, may comprise, alone or in any combination, amino acids such as glycine, alanine, aspartic acid, valine, leucine, isoleucine, methionine, proline, phenylalanine, tryptophan, serine, threonine, cysteine, tyrosine, asparagine, glutamic acid, lysine, arginine, histidine, norleucine and their modified forms. Amino acids, as used herein, include di- and tri-peptides of the amino acids glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, methionine, proline, phenylalanine, tryptophan, serine, threonine, cysteine, tyrosine, asparagine, glutamic acid, lysine, arginine, histidine, norleucine (including but not limited to trileucine). In some embodiments, for the di-leucyl-containing trimers, the third amino acid component of the trimer may be one of leucine (leu), valine (val), isoleucine (isoleu), tryptophan (tri)alanine (ala), methionine (met), phenylalanine (phe), tyrosine (tyr), histidine (his), and proline (pro). “Leucine”, present as a single amino acid or as an amino acid component of a peptide, refers to the amino acid leucine, which may be a racemic mixture or in its D or L form. In one or more particular embodiments of the invention, one or more amino acids of the composite particles comprises, consists essentially of, or consists of, L-leucine.
[039]Em um aspecto da invenção, o componente de formação de invólucro hidrofóbico de aminoácido pode compreender 40,0% ou menos ou a massa de partículas compósitas. Deste modo, o material de formação de invólucro hidrofóbico pode ser independentemente, 40% p/p ou menos, 35% p/p ou menos, 30% p/p ou menos, 25% p/p ou menos, 20% p/p ou menos, 15% p/p ou menos, ou 10% p/p ou menos das partículas compósitas. Em outras formas de realização, o componente de formação de invólucro hidrofóbico constitui cerca de cerca de 40% a 10% das partículas compósitas, por exemplo, de cerca de 25,0% a 15,0% das partículas compósitas. Em certas formas de realização, o componente de formação de invólucro hidrofóbico compreende de cerca de 22% a cerca de 18% das partículas compósitas, por exemplo, cerca de 20,0% das partículas compósitas.[039] In one aspect of the invention, the amino acid hydrophobic shell-forming component can comprise 40.0% or less or the mass of the composite particles. Thus, the hydrophobic shell-forming material can independently be 40% w/w or less, 35% w/w or less, 30% w/w or less, 25% w/w or less, 20% w/w or less, 15% w/w or less, or 10% w/w or less of the composite particles. In other embodiments, the hydrophobic shell-forming component constitutes from about 40% to 10% of the composite particles, e.g., from about 25.0% to 15.0% of the composite particles. In certain embodiments, the hydrophobic shell-forming component comprises from about 22% to about 18% of the composite particles, for example, about 20.0% of the composite particles.
[040]As partículas compósitas podem compreender o único teor de uma formulação dispensada por um inalador em pó seco ou como descrito abaixo, formulada em uma formulação de propelente líquido pressurizada e dispensada através de um MDI. Alternativamente, as partículas compósitas aqui descritas podem ser formadas como uma formulação farmacêutica que compreende ainda partículas de carreador/diluente de pó seco de excipiente farmaceuticamente aceitável de tamanho não respirável.[040] The composite particles may comprise the sole content of a formulation dispensed by a dry powder inhaler or as described below, formulated into a pressurized liquid propellant formulation and dispensed via an MDI. Alternatively, the composite particles described herein may be formed as a pharmaceutical formulation further comprising pharmaceutically acceptable excipient dry powder carrier/diluent particles of non-respirable size.
[041]Em algumas formas de realização da presente invenção, as partículas compósitas podem ser misturadas com uma fração de material carreador/diluente, que pode estar na forma de um pó amorfo, um pó cristalino ou uma combinação de pós amorfos e cristalinos. Os materiais de diluente/carreador adequados incluem:[041] In some embodiments of the present invention, the composite particles may be mixed with a carrier/diluent material fraction, which may be in the form of an amorphous powder, a crystalline powder, or a combination of amorphous and crystalline powders. Suitable diluent/carrier materials include:
[042](a) carboidratos, incluindo os açúcares não redutores, tais como os dissacarídeos (por exemplo, trealose, sacarose e semelhantes); ciclodextrinas (por exemplo, 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina, etc.); e/ou polissacarídeos (por exemplo, inulina, rafinose, maltodextrinas, dextranos e semelhantes); ciclodextrinas (por exemplo, 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina);[042](a) carbohydrates, including non-reducing sugars such as disaccharides (e.g., trehalose, sucrose and the like); cyclodextrins (e.g., 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, etc.); and/or polysaccharides (e.g., inulin, raffinose, maltodextrins, dextrans and the like); cyclodextrins (e.g., 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin);
[043](b) aminoácidos (por exemplo, glicina, arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, cisteína, lisina e semelhantes);[043](b) amino acids (e.g., glycine, arginine, aspartic acid, glutamic acid, cysteine, lysine, and the like);
[044](c) sais orgânicos preparados de ácidos e bases orgânicas (por exemplo, citrato de sódio, ascorbato de sódio, gluconato de magnésio, gluconato de sódio, cloridrato de trometamina e semelhantes);[044](c) organic salts prepared from organic acids and bases (e.g., sodium citrate, sodium ascorbate, magnesium gluconate, sodium gluconate, tromethamine hydrochloride, and the like);
[045](d) peptídeos e proteínas (por exemplo, aspartame, albumina de soro humano, gelatina e semelhantes); e/ou[045](d) peptides and proteins (e.g., aspartame, human serum albumin, gelatin, and the like); and/or
[046](e) alditóis (por exemplo, manitol, xilitol e semelhantes),[046](e) alditols (e.g. mannitol, xylitol and the like),
[047]individualmente ou em qualquer combinação.[047]individually or in any combination.
[048]A lactose é desfavorecida como um carreador/diluente na presente formulação, uma vez que reage com a oxitocina, através de uma reação de Malliard no grupo amino terminal da oxitocina, resultando em uma rápida formação de impurezas.[048]Lactose is disfavored as a carrier/diluent in the present formulation as it reacts with oxytocin via a Malliard reaction at the terminal amino group of oxytocin, resulting in rapid formation of impurities.
[049]Em certas formas de realização, as partículas de carreador/diluente compreendem, consistem essencialmente em, ou consistem em um ou mais alditóis. Em formas de realização particularmente preferidas, as partículas de carreador/diluente compreendem, consistem essencialmente em, ou consistem em manitol.[049] In certain embodiments, the carrier/diluent particles comprise, consist essentially of, or consist of one or more alditols. In particularly preferred embodiments, the carrier/diluent particles comprise, consist essentially of, or consist of mannitol.
[050]As partículas de carreador/diluente podem ser fabricadas, por exemplo, formadas por moagem a partir de partículas maiores, ou podem ser geradas como partículas de tamanho apropriado, por exemplo, por secagem por pulverização.[050]The carrier/diluent particles can be manufactured, for example, by milling from larger particles, or they can be generated as particles of appropriate size, for example, by spray drying.
[051]As partículas de carreador/diluente são geralmente de tamanho não respirável. Dentro deste aspecto da invenção, as composições de partículas de carreador/diluente adequadas (sem material aditivo) têm MMAD de tamanho maior (>) do que 10 mícrons. Por exemplo, a fração do carreador/diluente tem um MMAD maior que 10 μm a cerca de 500 μm, tal como d > 10 μm a 50 μm, de 50 μm-100 μm, de 100 μm -150 μm. Em algumas outras formas de realização, o MMAD da fração do carreador é maior que 35 μm a 100 μm.[051] The carrier/diluent particles are generally non-respirable in size. Within this aspect of the invention, suitable carrier/diluent particle compositions (without additive material) have MMAD sizes greater than (>) 10 microns. For example, the carrier/diluent fraction has an MMAD of greater than 10 μm to about 500 μm, such as d>10 μm to 50 μm, 50 μm-100 μm, 100 μm-150 μm. In some other embodiments, the MMAD of the carrier fraction is greater than 35 μm to 100 μm.
[052]Em uma ou mais formas de realização deste aspecto da invenção, a formulação farmacêutica compreende ainda um material aditivo, em que o material aditivo compreende um ou mais estearatos, tais como estearato de cálcio, estearato de magnésio e/ou um ou mais aminoácidos, em qualquer combinação. Em uma ou mais formas de realização particulares, o material aditivo compreende, consiste essencialmente em, ou é constituído por, estearato de magnésio.[052] In one or more embodiments of this aspect of the invention, the pharmaceutical formulation further comprises an additive material, wherein the additive material comprises one or more stearates, such as calcium stearate, magnesium stearate, and/or one or more amino acids, in any combination. In one or more particular embodiments, the additive material comprises, consists essentially of, or is constituted by, magnesium stearate.
[053]Em formas de realização em que um material aditivo é incorporado na formulação farmacêutica, o aditivo é geralmente 10% ou menos da massa da fração do carreador/diluente. Em tais formas de realização, o material aditivo pode ser combinado com o carreador/diluente e, em conjunto, formar uma mistura de carreador/diluente-aditivo. Por exemplo, as misturas dentro deste aspecto da invenção compreendem, por exemplo, independentemente, de cerca de 99,75:0,25% p/p, cerca de 99,50:0,50% p/p, cerca de 99,25:0,75% p/p, cerca de 99,0:1,0%, cerca de 98,75:1,25% p/p, cerca de 98,75:1,50% p/p, cerca de 98,75:1,75% p/p, cerca de 98,0:2,0% p/p, cerca de 97,75:2,25% p/p, 97,75:2,50% p/p, 97,75:2,75% p/p, cerca de 97,0:3,0% p/p, cerca de 96,75:3,25% p/p, cerca de 96,50:3,50% p/p, cerca de 96,25:3,75% p/p, cerca de 96,0:4,0% p/p, cerca de 95,75:4,25% p/p, cerca de 95,50:4,5% p/p, cerca de 95,25:4,75% p/p, cerca de 95,0:5,0 % p/p, cerca de 94,75:5,25 % p/p, cerca de 94,50:5,5 % p/p, cerca de 94,75:5,25 % p/p, cerca de 94,25:5,75 % p/p, cerca de 94,0:6,0 % p/p, cerca de 93,75:6,25 % p/p, cerca de 93,50:6,5 % p/p, cerca de 93,25:6,75% p/p, cerca de 93,0:7,0% p/p, cerca de 92,75:6,7,25% p/p, cerca de 92,50:6,7,5% p/p, cerca de 92,25:6,7,75% p/p, cerca de 92,0:6,8,0% p/p, cerca de 91,75:6,8,25% p/p, cerca de 91,50:6,8,5% p/p, cerca de 91,25:6,8,75% p/p, cerca de 91,0:6,9,0% p/p, cerca de 90,75:6,9,25% p/p, cerca de 90,50:6,9,5% p/p, cerca de 90,25:6,9,75% p/p, cerca de 90,0:6,10,0% p/p de massa de carreador/diluente: massa de material aditivo.[053] In embodiments where an additive material is incorporated into the pharmaceutical formulation, the additive is generally 10% or less of the mass of the carrier/diluent fraction. In such embodiments, the additive material may be combined with the carrier/diluent and together form a carrier/diluent-additive mixture. For example, mixtures within this aspect of the invention comprise, for example, independently, about 99.75:0.25% w/w, about 99.50:0.50% w/w, about 99.25:0.75% w/w, about 99.0:1.0%, about 98.75:1.25% w/w, about 98.75:1.50% w/w, about 98.75:1.75% w/w, about 98.0:2.0% w/w, about 97.75:2.25% w/w, 97.75:2.50% w/w, 97.75:2.75% w/w, about 97.0:3.0% w/w, about 96.75:3.25% w/w, about of 96.50:3.50% w/w, about 96.25:3.75% w/w, about 96.0:4.0% w/w, about 95.75:4.25% w/w, about 95.50:4.5% w/w, about 94.75:5.25% w/w, about 94.50:5.5% w/w, about 94.75:5.25% w/w, about 94.25:5.75% w/w, about 94.0:6.0% w/w, about 93.75:6.25% w/w, about 93.50:6.5% w/w, about 93.25:6.75% w/w, about 93.0:7.0% w/w, about 92.75:6.7.25% w/w, about 92.50:6.7.5% w/w, about 92.25:6.7.75% w/w, about 92.0:6.8.0% w/w, about 91.75 :6.8.25% w/w, about 91.50:6.8.5% w/w, about 91.25:6.8.75% w/w, about 91.0:6.9.0% w/w, about 90.75:6.9.25% w/w, about 90.50:6.9.5% w/w, about 90.25:6.9.75% w/w, about 90.0:6.10.0% w/w carrier/diluent mass: additive material mass.
[054]As partículas de material aditivo podem ser de faixa de tamanho respirável ou não respirável. Em certas formas de realização, as partículas de fração de aditivo têm um MMD antes da mistura com uma ou mais partículas de componente da composição (isto é, com a fração de partículas de carreador/diluente, ou as partículas compósitas e de carreador/diluente combinadas, ou com a fração de partícula compósita) de 100 μm ou menos, tal como, independentemente, 95 μm ou menos, 90 μm ou menos, 85 μm ou menos, 80 μm ou menos, 75 μm ou menos, 70 μm ou menos, 60 μm ou menos, 50 μm ou menos, 40 μm ou menos, 30 μm ou menos, 20 μm ou menos, ou 10 μm ou menos. Ainda em outras formas de realização adicionais, a fração de material aditivo compreende partículas de material aditivo tendo um tamanho de partícula médio (por exemplo, diâmetro em massa médio) de, independentemente, 10 μm ou menos, por exemplo, 9 μm ou menos, 8 μm ou menos, 7 μm ou menos, 6 μm ou menos, 5 μm ou menos, 4 μm de menos, 3 μm ou menos, 2 μm ou menos, ou 1 μm ou menos.[054] The additive material particles may be of respirable or non-respirable size range. In certain embodiments, the additive fraction particles have a MMD prior to mixing with one or more composition component particles (i.e., with the carrier/diluent particle fraction, or the combined carrier/diluent and composite particles, or with the composite particle fraction) of 100 μm or less, such as, independently, 95 μm or less, 90 μm or less, 85 μm or less, 80 μm or less, 75 μm or less, 70 μm or less, 60 μm or less, 50 μm or less, 40 μm or less, 30 μm or less, 20 μm or less, or 10 μm or less. In still further embodiments, the additive material fraction comprises particles of additive material having an average particle size (e.g., mass median diameter) of, independently, 10 μm or less, e.g., 9 μm or less, 8 μm or less, 7 μm or less, 6 μm or less, 5 μm or less, 4 μm or less, 3 μm or less, 2 μm or less, or 1 μm or less.
[055]Em formas de realização em que a formulação farmacêutica compreende as partículas compósitas, as partículas carreadoras de carreador/diluente e o material aditivo, estes componentes podem ser misturados de qualquer forma adequada, como seriam reconhecidos pelos habilitados. Por exemplo, o material aditivo pode ser misturado com as partículas de carreador/diluente para formar uma pré-mistura de carreador/diluente-aditivo. A pré- mistura pode então misturada com as partículas compósitas contendo o polipeptídeo terapeuticamente ativo (por exemplo, oxitocina).[055] In embodiments wherein the pharmaceutical formulation comprises the composite particles, the carrier/diluent carrier particles and the additive material, these components may be mixed in any suitable manner as would be recognized by those skilled in the art. For example, the additive material may be mixed with the carrier/diluent particles to form a carrier/diluent-additive premix. The premix may then be mixed with the composite particles containing the therapeutically active polypeptide (e.g., oxytocin).
[056]Alternativamente, o material aditivo pode ser misturado com as partículas compósitas e, em seguida, o material aditivo de partícula compósita misturado pode então ser misturado com as partículas de diluente de carreador.[056]Alternatively, the additive material may be mixed with the composite particles and then the mixed composite particle additive material may then be mixed with the carrier diluent particles.
[057]Ainda alternativamente, as partículas compósitas, as partículas de carreador/diluente e o material aditivo podem ser misturadas simultaneamente.[057]Also, the composite particles, carrier/diluent particles and additive material may be mixed simultaneously.
[058]A mistura dos materiais pode ocorrer por qualquer forma adequada, incluindo moagem de alto cisalhamento, mecanofusão, fresagem ultracentrífuga, moagem por jato, homogeneização a alta pressão, moagem por esfera, moagem por contas com agitador, moagem por jato de ar, moagem por pino, moagem por martelo ou moagem por faca, mistura acústica ressonante ou outro processo/mecanismo adequado.[058]Mixing of the materials may occur by any suitable means, including high shear milling, mechanofusion, ultracentrifugal milling, jet milling, high pressure homogenization, ball milling, bead milling with agitator, air jet milling, pin milling, hammer milling or knife milling, resonant acoustic mixing or other suitable process/mechanism.
[059]O material carreador/diluente pode ser combinado com o material aditivo, por exemplo, os materiais de ambos poderiam ser co-secos por pulverização a partir de uma ou mais carga(s) de alimentação de solução ou suspensão para gerar partículas de carreador/diluente contendo o material aditivo.[059]The carrier/diluent material may be combined with the additive material, for example, the materials of both could be co-spray-dried from one or more solution or suspension feedstock(s) to generate carrier/diluent particles containing the additive material.
[060]A concentração da mistura, isto é, a percentagem de partículas compósitas versus a percentagem da fração do carreador/diluente (que pode ser com ou sem aditivo) na massa total de pó seco podem ser usadas para controlar a dose de oxitocina liberada em uma única inalação. A concentração da mistura será determinada pela consideração de tais fatores como a percentagem de oxitocina nas partículas compósitas, a quantidade de partículas compósitas necessárias para atingir uma dada dosagem e o peso de enchimento de um dado recipiente de dose (por exemplo, bolha ou cápsula),[060]The concentration of the mixture, i.e. the percentage of composite particles versus the percentage of the fraction of the carrier/diluent (which may be with or without additive) in the total mass of dry powder can be used to control the dose of oxytocin delivered in a single inhalation. The concentration of the mixture will be determined by considering such factors as the percentage of oxytocin in the composite particles, the amount of composite particles required to achieve a given dosage and the fill weight of a given dose container (e.g. blister or capsule).
[061]Assim, em formas de realização em que as partículas compósitas são misturadas ou combinadas com partículas de carreador/diluente (com ou sem material aditivo), a razão da fração do composto contendo ativo (compósito) para o composto contendo inativo (carreador/diluente(com ou sem material aditivo) pode ser de 0,001:99,999 a 99,999. Nas formas de realização aqui descritas, a percentagem de partículas compósitas na composição farmacêutica em pó seca pode compreender, independentemente, por exemplo, maior que (>) 0.001%, >0.01%, >0.1%, >1.0%, >2.0%, >3%, >4%, >5.0%, >6%, >7%, >8%, >9%, >10%, >11%, >12%, >13%, >14%, >15%, >16%, >17%, >18%, >19%, >20%, >21%, >22%, >23%, >24%, >25%, >26%, >27%, >28%, >29%, >30%, >31%, >32%, >33%, >34%, >35%, >36%, >37%, >38%, >39%, >40%, >41%, >42%, >43%, >44%, >45%, >46%, >47%, >48%, >49%, >50%, >51%, >52%, >53%, >54%, >55%, >56%, >57%, >58%, >59%, >60%, >61%, >62%, >63%, >64%, >65%, >66%, >67%, >68%, >69%, >70%, >71%, >72%, >73%, >74%, >75%, >76%, >77%, >78%, >79%, >80%, >81%, >82%, >83%, >84%, >85%, >86%, >87%, >88%, >89%, >90%, >91%, >92%, >93%, >94%, >95%, >96%, >97%, >98%, ou >99% da composição farmacêutica.[061] Thus, in embodiments wherein the composite particles are mixed or blended with carrier/diluent particles (with or without additive material), the ratio of the fraction of active-containing compound (composite) to inactive-containing compound (carrier/diluent (with or without additive material)) may be from 0.001:99.999 to 99.999. In the embodiments described herein, the percentage of composite particles in the dry powder pharmaceutical composition may independently comprise, for example, greater than (>) 0.001%, >0.01%, >0.1%, >1.0%, >2.0%, >3%, >4%, >5.0%, >6%, >7%, >8%, >9%, >10%, >11%, >12%, >13%, >14%, >15%, >16%, >17%, >18%, >19%, >20%, >21%, >22%, >23%, >24%, >25%, >26%, >27%, >28%, >29%, >30%, >31%, >32%, >33%, >34%, >35%, >36%, >37%, >38%, >39%, >40%, >41%, %, >43%, >44%, >45%, >46%, >47%, >48%, >49%, >50%, >51%, >52%, >53%, >54%, >55%, >56%, >57%, >58%, >59%, >60%, >61%, >62%, >63%, >64%, >65%, >67%, >68%, >69%, >70%, >71%, >72%, >73%, >74%, >75%, >76%, >77%, >78%, >79%, >80%, >81%, >82%, >83%, >84%, >85%, >86%, >87%, >88%, >89%, >90%, >91%, >92%, >93%, >94%, >95%, >96%, >97%, >98%, or >99% of the pharmaceutical composition.
[062]Assim, em certas formas de realização da presente invenção, a invenção proporciona uma formulação farmacêutica compreendendo: (a) uma pluralidade de partículas compósitas, cada uma das referidas partículas compósitas compreendendo, consistindo de, ou consistindo essencialmente de: (i) uma quantidade farmacologicamente eficaz de oxitocina, (ii) uma quantidade equivalente molar ou maior, que a quantidade de oxitocina, de um material catiônico divalente compreendendo Ca+2, (iii) carboidrato, o referido carboidrato compreendendo trealose, e (iv) aminoácido, L-leucina, em que as partículas compósitas têm um MMAD de cerca de 5 μm a cerca de 0,5 μm, (b) partículas de carreador/diluente de tamanho não respirável, as referidas partículas de carreador/diluente compreendendo manitol; e (c) uma quantidade misturada de estearato de magnésio.[062] Thus, in certain embodiments of the present invention, the invention provides a pharmaceutical formulation comprising: (a) a plurality of composite particles, each of said composite particles comprising, consisting of, or consisting essentially of: (i) a pharmacologically effective amount of oxytocin, (ii) a molar equivalent amount or greater than the amount of oxytocin of a divalent cationic material comprising Ca+2, (iii) carbohydrate, said carbohydrate comprising trehalose, and (iv) amino acid, L-leucine, wherein the composite particles have an MMAD of from about 5 μm to about 0.5 μm, (b) non-respirable sized carrier/diluent particles, said carrier/diluent particles comprising mannitol; and (c) a mixed amount of magnesium stearate.
[063]Ainda em um outro aspecto da presente invenção, a invenção proporciona um método de preparação de partículas compósitas para uso em uma formulação farmacêutica, compreendendo: (a) dissolução e/ou suspensão 1. ) uma quantidade de polipeptídeo portador de anel reversível (por exemplo, vasopressina ou oxitocina), (ii) uma quantidade molar equivalente ou maior que um material catiônico divalente à quantidade de polipeptídeo portador de anel reversível, (iii) aminoácido, e (iv) carboidrato em um líquido farmaceuticamente aceitável para formar uma carga de alimentação; e 2. ) remoção do líquido da carga de alimentação para produzir partículas. em que as partículas têm um diâmetro aerodinâmico médio em massa de cerca de 0,5 μm a cerca de 7 μm.[063] In yet another aspect of the present invention, the invention provides a method of preparing composite particles for use in a pharmaceutical formulation, comprising: (a) dissolving and/or suspending 1.) an amount of reversible ring-bearing polypeptide (e.g., vasopressin or oxytocin), (ii) a molar amount equivalent to or greater than a divalent cationic material to the amount of reversible ring-bearing polypeptide, (iii) amino acid, and (iv) carbohydrate in a pharmaceutically acceptable liquid to form a feedstock; and 2.) removing liquid from the feedstock to produce particles, wherein the particles have a mass-average aerodynamic diameter of from about 0.5 μm to about 7 μm.
[064]Em outra forma de realização, a etapa de remoção do líquido é conseguido por secagem por pulverização, secagem por congelação ou semelhante.[064]In another embodiment, the liquid removal step is accomplished by spray drying, freeze drying, or the like.
[065]É ainda um outro aspecto da presente invenção proporcionar um método para tratar uma condição tratável por oxitocina pela dispensação sistêmica de oxitocina através do pulmão (por exemplo, hemorragia pós-parto), compreendendo as etapas de:[065]It is yet another aspect of the present invention to provide a method for treating an oxytocin-treatable condition by systemic delivery of oxytocin via the lung (e.g., postpartum hemorrhage), comprising the steps of:
[066](a) proporcionar um inalador contendo pelo menos uma dose de uma formulação farmacêutica compreendendo: uma pluralidade de partículas compósitas na forma de pó seco, as referidas partículas compósitas compreendendo: oxitocina, pelo menos uma quantidade equivalente molar de um cátion divalente para a referida oxitocina, aminoácido e carboidrato.[066](a) providing an inhaler containing at least one dose of a pharmaceutical formulation comprising: a plurality of composite particles in dry powder form, said composite particles comprising: oxytocin, at least a molar equivalent amount of a divalent cation to said oxytocin, amino acid and carbohydrate.
[067](b) dispersar as referidas partículas compósitas através da ativação do referido inalador,[067](b) dispersing said composite particles by activating said inhaler,
[068](c) dispensar as referidas partículas compósitas para a região alveolar do pulmão de um indivíduo por via de inalação para se conseguir a absorção sistêmica.[068](c) delivering said composite particles into the alveolar region of the lung of an individual via inhalation to achieve systemic absorption.
[069]Seria particularmente desejável que tais métodos e composições fossem suficientemente convenientes para permitir a autoadministração mesmo longe do hospital ou do pessoal médico e fossem capazes de fornecer uma dosagem total desejada com um número relativamente baixo de inalações, de preferência, menos de dez, mais preferencialmente, menos do que 4, ainda mais preferencialmente 2, e mais preferencialmente ou 1 inalação.[069]It would be particularly desirable if such methods and compositions were sufficiently convenient to allow self-administration even away from hospital or medical personnel and were capable of providing a desired total dosage with a relatively low number of inhalations, preferably less than ten, more preferably less than 4, even more preferably 2, and most preferably 1 or more inhalation.
[070]Uma compreensão adicional da natureza e das vantagens da invenção tornar-se-á evidente por referência às porções restantes da especificação e desenhos.[070]A further understanding of the nature and advantages of the invention will become apparent by reference to the remaining portions of the specification and drawings.
[071]A Fig. 1 é uma ilustração esquemática dos processos reversíveis pelos quais a oxitocina, transforma a partir da sua orientação do anel ligada à cisteína- cisteína (ponte de dissulfeto), a uma forma linear, à formação do dímero-a e do dimero-β da oxitocina.[071]Fig. 1 is a schematic illustration of the reversible processes by which oxytocin transforms from its cysteine-cysteine linked ring orientation (disulfide bridge) to a linear form, to the formation of oxytocin α-dimer and β-dimer.
[072]A Fig. 2 é uma ilustração esquemática de oxitocina, mostrando a ponte de dissulfeto cisteína-cisteína de interação, que conduz à formação de uma estrutura em anel, e o funcionamento teorizado de uma posição de cátion divalente para estabilizar a ponte de dissulfeto em um estado sólido, de acordo com o método da presente invenção.[072] Fig. 2 is a schematic illustration of oxytocin, showing the cysteine-cysteine disulfide bridge interaction, which leads to the formation of a ring structure, and the theorized operation of a divalent cation position to stabilize the disulfide bridge in a solid state, in accordance with the method of the present invention.
[073]A Fig. 3 é uma representação gráfica de plotagem de % dímero-a (2a e 4a barras para cada dia testado) e dimero-β (3a e 6a barras em cada um dos dias testados) de produtos de degradação de oxitocina ao longo do tempo em um estudo de degradação forçada comparando com uma formulação farmacêutica da presente invenção (com CaCl2 (4-6 barras para cada dia mostrado)) e um controle (sem CaCl2 (1 a 3 barras para cada dia mostrado)).[073] Fig. 3 is a graphical representation of plotting % α-dimer (2nd and 4th bars for each day tested) and β-dimer (3rd and 6th bars on each of the days tested) of oxytocin degradation products over time in a forced degradation study comparing a pharmaceutical formulation of the present invention (with CaCl2 (4-6 bars for each day shown)) and a control (without CaCl2 (1 to 3 bars for each day shown)).
[074]A Fig. 4 é uma representação gráfica de plotagem de FPM por NGI (n = 3 +/- máx/min dos valores individuais medidos) de duas formulações farmacêuticas da presente invenção, uma que tinha sido combinada com partículas de carreador/diluente e uma que não tinha.[074] Fig. 4 is a graphical representation of FPM plot by NGI (n = 3 +/- max/min of the individual measured values) of two pharmaceutical formulations of the present invention, one that had been combined with carrier/diluent particles and one that had not.
[075]A Fig. 5 é uma representação gráfica comparando as impurezas totais e o teor de umidade na oxitocina a granel (liofilizada), uma mistura compósita seca por pulverização sem um material catiônico divalente, e uma mistura semelhante com cloreto de cálcio a 2%.[075] Fig. 5 is a graphical representation comparing the total impurities and moisture content in bulk (lyophilized) oxytocin, a spray-dried composite mixture without a divalent cationic material, and a similar mixture with 2% calcium chloride.
[076]A Fig. 6 é uma representação gráfica das temperaturas de transição vítrea para partículas compósitas contendo 0%, 1%, 2% e 4% de composições contendo partículas catiônicas divalentes.[076] Fig. 6 is a graphical representation of the glass transition temperatures for composite particles containing 0%, 1%, 2% and 4% compositions containing divalent cationic particles.
[077]A Fig. 7 é uma representação gráfica do teor de umidade para partículas compósitas contendo 0%, 1%, 2%, e 4% de composições de partículas contendo material catiônico divalente.[077] Fig. 7 is a graphical representation of moisture content for composite particles containing 0%, 1%, 2%, and 4% particle compositions containing divalent cationic material.
[078]A Fig. 8 é uma representação gráfica da distribuição de tamanho de partícula para partículas compósitas contendo 0%, 1%, 2% e 4% de composições de partículas contendo material catiônico divalente.[078] Fig. 8 is a graphical representation of the particle size distribution for composite particles containing 0%, 1%, 2% and 4% particle compositions containing divalent cationic material.
[079]A Fig. 9 é uma representação adicional da molécula de oxitocina com o ponto de reação primário para o aduto de glicose (NH2) circundado em linha pontilhada e o ponto de reação de dímero & trissulfeto (S-S) indicado pelo círculo em linha tracejada.[079]Fig. 9 is a further representation of the oxytocin molecule with the primary reaction site for the glucose (NH2) adduct circled in dotted line and the dimer & trisulfide (S-S) reaction site indicated by the dashed line circle.
[080]A Fig. 10 representa o aduto de oxitocina-glicose.[080]Fig. 10 represents the oxytocin-glucose adduct.
[081]A Fig. 11 representa o dímero-a de oxitocina.[081] Fig. 11 represents the oxytocin a-dimer.
[082]A Fig. 12 representa o dimero-β de oxitocina.[082] Fig. 12 represents the oxytocin β-dimer.
[083]A Fig. 13 representa o produto de degradação trissulfeto de oxitocina.[083] Fig. 13 represents the trisulfide degradation product of oxytocin.
[084]A Fig. 14 é uma representação gráfica da percentagem do teor de produtos de degradação total.[084] Fig. 14 is a graphical representation of the percentage of total degradation product content.
[085]A Fig. 15 mostra o teor de dímero.[085]Fig. 15 shows the dimer content.
[086]A Fig. 16 mostra o teor de aduto de glicose.[086]Fig. 16 shows the glucose adduct content.
[087]A Fig. 17 representa o teor de produtos de degradação de trissulfeto.[087] Fig. 17 represents the content of trisulfide degradation products.
[088]Os seguintes termos são usados no pedido e pretendem ter o significado indicado.[088]The following terms are used in the application and are intended to have the meaning indicated.
[089]“Aquoso”, como usado no contexto de uma carga de alimentação para a produção de partículas, será entendido como referindo-se a um líquido que é constituído pelo menos em parte por água, mas pode incluir outros líquidos miscíveis em água, por exemplo, que atuam como cossolventes, tais como um álcool (por exemplo, etanol, isopropanol). Em qualquer caso, o habilitado reconhecerá que o líquido aquoso deve ser adequado para a secagem por pulverização de acordo com os métodos da invenção.[089]“Aqueous”, as used in the context of a feedstock for particle production, will be understood to refer to a liquid that is comprised at least in part of water, but may include other water-miscible liquids, for example, which act as co-solvents, such as an alcohol (e.g., ethanol, isopropanol). In any case, the skilled artisan will recognize that the aqueous liquid must be suitable for spray drying according to the methods of the invention.
[090]“Pó seco” refere-se a uma composição em pó que contém tipicamente menos do que cerca de 10% de umidade, de preferência, menos do que cerca de 6% de umidade, e mais preferencialmente, contém menos do que cerca de 3% de umidade, dependendo da formulação particular. Por “pó” entende-se que o material compreende partículas de escoamento livre tendo uma dimensão selecionada para permitir a penetração nos alvéolos dos pulmões, preferencialmente, sendo menor que 10 μm de diâmetro, preferencialmente menor que 7 μm, e mais preferencialmente menor que 5 μm, e preferencialmente na faixa de 5 μm a 0,5 μm de diâmetro.[090]“Dry powder” refers to a powder composition that typically contains less than about 10% moisture, preferably less than about 6% moisture, and more preferably contains less than about 3% moisture, depending on the particular formulation. By “powder” it is meant that the material comprises free-flowing particles having a size selected to permit penetration into the alveoli of the lungs, preferably being less than 10 μm in diameter, preferably less than 7 μm, and more preferably less than 5 μm, and preferably in the range of 5 μm to 0.5 μm in diameter.
[091]“Massa de Partícula Fina” ou “FPM”, como aqui usado, refere-se a massa de partículas que se depositam nos estágios 3, 4 e 5 de uma impactação em cascata de NGI, que corresponde aproximadamente àquelas partículas dimensionadas aerodinamicamente de cerca de 5 μm a cerca de 1 mícron, uma vazão de 60 litros por minuto. De acordo com a brochura do produto para o NGI, o estágio 3 coleta partículas dimensionadas aerodinamicamente de 4,4 μm a 2,8 μm, o estágio 4 coleta partículas de 2,8 μm a 1,7 μm, e o estágio 5 coleta partículas de 1,7 μm a 0,92 μm.[091] “Fine Particle Mass” or “FPM” as used herein refers to the mass of particles that settle in stages 3, 4, and 5 of an NGI cascade impaction, which corresponds approximately to those aerodynamically sized particles from about 5 μm to about 1 micron at a flow rate of 60 liters per minute. According to the product brochure for the NGI, stage 3 collects aerodynamically sized particles from 4.4 μm to 2.8 μm, stage 4 collects particles from 2.8 μm to 1.7 μm, and stage 5 collects particles from 1.7 μm to 0.92 μm.
[092]“Diâmetro mediano em massa” ou “MMD” é uma medida do tamanho geométrico de partículas médio, uma vez que as partículas compósitas das composições farmacêuticas da invenção podem ser polidispersas (isto é, consistem em uma faixa de tamanhos de partículas) ou podem fraturar ou aglomerar. Os valores de MMD aqui relatados podem ser determinados por difração de laser, embora qualquer número de técnicas correntemente empregadas possa ser empregado para medir o tamanho médio de partícula (por exemplo, microscopia eletrônica, dispersão de luz, difração de laser). Os valores de MMD para, por exemplo, as partículas compósitas aqui descritas, podem ser determinadas antes da mistura com partículas de carreador/diluente.[092] “Mass median diameter” or “MMD” is a measure of the average geometric particle size, since the composite particles of the pharmaceutical compositions of the invention may be polydisperse (i.e., consist of a range of particle sizes) or may fracture or agglomerate. The MMD values reported herein may be determined by laser diffraction, although any number of currently employed techniques may be employed to measure average particle size (e.g., electron microscopy, light scattering, laser diffraction). The MMD values for, for example, the composite particles described herein, may be determined prior to mixing with carrier/diluent particles.
[093]“Diâmetro aerodinâmico médio em massa” ou “MMAD” é uma medida do tamanho aerodinâmico de partículas dispersas. O diâmetro aerodinâmico é usado para descrever um pó aerossolizado em termos do seu comportamento de sedimentação, e é o diâmetro de uma esfera de densidade unitária tendo a mesma velocidade de sedimentação, no ar, como a partícula. O diâmetro aerodinâmico abrange a forma das partículas, a densidade e o tamanho físico de uma partícula. Como aqui usado, o MMAD refere-se ao ponto médio ou mediano da distribuição de tamanho de partículas aerodinâmicas de um pó aerossolizado determinado por impactação em cascata, de preferência, por NGI, salvo indicação em contrário.[093]“Mass mean aerodynamic diameter” or “MMAD” is a measure of the aerodynamic size of dispersed particles. Aerodynamic diameter is used to describe an aerosolized powder in terms of its settling behavior, and is the diameter of a sphere of unit density having the same settling velocity in air as the particle. Aerodynamic diameter encompasses the particle shape, density, and physical size of a particle. As used herein, MMAD refers to the midpoint or median of the aerodynamic particle size distribution of an aerosolized powder determined by cascade impaction, preferably by NGI, unless otherwise specified.
[094]“Impactador de Próxima Geração” refere-se a um impactador em cascata para classificar a partícula de aerossol em frações de tamanho com base no seu comportamento de deposição, que contém sete estágios de impactação mais um coletor final de micro-orifícios e que está comercialmente disponível, por exemplo, de MSP Corporation (Shoreline, MN, EUA). O impactador é descrito, por exemplo, na Patente U.S. 6453758, 6543301 e 6595368; Patente UK GB2351155, GB2371001 e GB2371247, e sua aplicação a inaladores é detalhada na Farmacopeia US 29: 601, “Aerosols, Nasal Sprays, Metered-Dose Inhalers, And Dry Powder Inhalers”.[094]“Next Generation Impactor” refers to a cascade impactor for classifying aerosol particle into size fractions based on their deposition behavior, which contains seven impactor stages plus a final micro-orifice collector and which is commercially available, for example, from MSP Corporation (Shoreline, MN, USA). The impactor is described, for example, in U.S. Patent 6,453,758, 6,543,301 and 6,595,368; UK Patent GB2351155, GB2371001 and GB2371247, and its application to inhalers is detailed in U.S. Pharmacopoeia 29:601, “Aerosols, Nasal Sprays, Metered-Dose Inhalers, And Dry Powder Inhalers”.
[095]“Tamanho não respirável” significa partículas tendo um tamanho aerodinâmico maior que 10 μm, tal como maior do que cerca de 20 μm, por exemplo, maior que 35 μm, em algumas formas de realização maiores que 50 μm. Geralmente, tais partículas não respiráveis para uso como materiais de diluente/carreador no presente pedido têm um MMAD entre 15 e 500 μm de tamanho.[095]“Non-respirable size” means particles having an aerodynamic size greater than 10 μm, such as greater than about 20 μm, for example greater than 35 μm, in some embodiments greater than 50 μm. Generally, such non-respirable particles for use as diluent/carrier materials in the present application have an MMAD between 15 and 500 μm in size.
[096]“Carreador/diluente farmaceuticamente aceitável” refere-se a partículas de excipiente que podem opcionalmente ser incluídas nas composições da invenção, e levadas para os pulmões sem efeitos toxicológicos adversos significativos para o indivíduo e particularmente para os pulmões do indivíduo. O carreador/diluente farmaceuticamente aceitável pode incluir um ou mais materiais excipientes aditivos que melhoram a estabilidade química ou física da formulação farmacêutica. As partículas de carreador/diluente (com ou sem aditivo) podem ser aqui referidas como “fração do carreador” ou “fração do carreador/diluente”.[096]“Pharmaceutically acceptable carrier/diluent” refers to excipient particles that may optionally be included in the compositions of the invention, and delivered to the lungs without significant adverse toxicological effects to the subject and particularly to the subject’s lungs. The pharmaceutically acceptable carrier/diluent may include one or more additive excipient materials that improve the chemical or physical stability of the pharmaceutical formulation. The carrier/diluent particles (with or without additive) may be referred to herein as “carrier moiety” or “carrier/diluent moiety”.
[097]“Quantidade farmacologicamente eficaz” ou “quantidade fisiologicamente eficaz de um agente bioativo” é a quantidade de um agente ativo presente em uma composição aerossolizável como aqui descrita que é necessária para proporcionar um nível desejado de agente ativo na corrente sanguínea de um indivíduo a ser tratado para dar uma resposta fisiológica antecipada quando tal composição é administrada por via pulmonar. A quantidade exata dependerá de numerosos fatores, por exemplo, do agente ativo, da atividade da composição, do dispositivo de dispensação empregado, das características físicas da composição, do uso pretendido do paciente (isto é, do número de doses administradas por dia), das considerações do paciente, e semelhantes, e podem ser facilmente determinados por um habilitado na técnica, com base na informação aqui proporcionada.[097] “Pharmacologically effective amount” or “physiologically effective amount of a bioactive agent” is the amount of an active agent present in an aerosolizable composition as described herein that is necessary to provide a desired level of active agent in the bloodstream of a subject to be treated to give an anticipated physiological response when such composition is administered via the pulmonary route. The exact amount will depend on numerous factors, e.g., the active agent, the activity of the composition, the dispensing device employed, the physical characteristics of the composition, the intended patient use (i.e., the number of doses administered per day), patient considerations, and the like, and can be readily determined by one skilled in the art based on the information provided herein.
[098]Todas as referências a sais aqui incluem formas anidras e todas as formas hidratadas do sal. Abreviaturas: “%p/p” percentagem percentual em peso “a/a” área/área “CaCl2” cloreto de cálcio “Ca2+” o cátion de cálcio divalente “CS” estabilidade química “DSC” calorimetria por varredura diferencial “FPF” fração de partículas finas “HPLC”cromatografia líquida em alta pressão “IM”Intramuscular “IU”Unidade Internacional “IV” Intravenosa (IV) “KF” Karl Fischer “Mg2+”o cátion de magnésio divalente “NGI” impactador de próxima geração “T:L:O” trealose:leucina:oxitocina em referência à %p/p “T:L:C:O” trealose:leucina:CaCl2:oxitocina em referência à %p/p “UV” absorção em ultravioleta “μm” microns ou micrômetros “WC” teor de água Descrição das várias formas de realização da invenção[098]All references to salts herein include both anhydrous and all hydrated forms of the salt. Abbreviations: “%w/w” percent percent by weight “a/a” area/area “CaCl2” calcium chloride “Ca2+” the divalent calcium cation “CS” chemical stability “DSC” differential scanning calorimetry “FPF” fine particle fraction “HPLC” high pressure liquid chromatography “IM” Intramuscular “IU” International Unit “IV” Intravenous (IV) “KF” Karl Fischer “Mg2+” the divalent magnesium cation “NGI” next generation impactor “T:L:O” trehalose:leucine:oxytocin in reference to %w/w “T:L:C:O” trehalose:leucine:CaCl2:oxytocin in reference to %w/w “UV” ultraviolet absorption “μm” microns or micrometers “WC” water content Description of various embodiments of the invention
[099]A presente invenção refere-se à redução da formação de certos produtos de degradação químicos, tais como produtos de degradação de dímeros, associados a polipeptídeos portadores de anel fechados em ponte de dissulfeto, tais como oxitocina, em uma forma de pó inalável, bem como processos para produzir composições farmacêuticas com estabilidade química melhorada, as próprias composições, bem como o seu uso em terapia. Tais composições também devem ser fisioquimicamente estáveis, de preferência, consistindo em uma formulação em pó, capaz de suportar calor e/ou umidade por um período de tempo apropriado.[099] The present invention relates to the reduction of the formation of certain chemical degradation products, such as degradation products of dimers, associated with disulfide-bridged ring-bearing polypeptides, such as oxytocin, in an inhalable powder form, as well as processes for producing pharmaceutical compositions with improved chemical stability, the compositions themselves, as well as their use in therapy. Such compositions should also be physiochemically stable, preferably consisting of a powder formulation, capable of withstanding heat and/or humidity for an appropriate period of time.
[0100]A principal via de degradação para a oxitocina está bem documentada, como sendo a quebra estimulada pelo calor da ligação de dissulfeto dos dois aminoácidos de cisteína que formam a funcionalidade de cistina dentro da molécula de oxitocina. Como visto na Fig. 1, a oxitocina na forma ativa da molécula (composto mais do topo) forma uma estrutura em anel entre as duas cisteínas, que são o primeiro e o sexto aminoácidos na sequência. O anel é quebrável, no entanto, e uma vez quebrado (como representado pelo composto intermediário), esta ligação pode ser reformada de volta para a forma ativa da molécula (como representado pela seta reversível entre os compostos do topo e intermediário) ou como um dos dois principais produtos de degradação do produto comercial atual, seja o dímero alfa ou o dímero beta (como mostrado no fundo da Fig. 1), sendo que qualquer destes pode ser formado quando esta ligação se reforma com a cistina de outra molécula de oxitocina adjacente, em vez de reformar dentro da mesma molécula.[0100]The major degradation pathway for oxytocin is well documented as the heat-stimulated cleavage of the disulfide bond of the two cysteine amino acids that form the cystine functionality within the oxytocin molecule. As seen in Fig. 1, oxytocin in the active form of the molecule (topmost compound) forms a ring structure between the two cysteines, which are the first and sixth amino acids in the sequence. The ring is breakable, however, and once broken (as represented by the middle compound), this bond can either be reformed back into the active form of the molecule (as represented by the reversible arrow between the top and middle compounds) or as one of the two major degradation products of the current commercial product, either the alpha-dimer or the beta-dimer (as shown at the bottom of Fig. 1), either of which can be formed when this bond reforms with the cystine of another adjacent oxytocin molecule, rather than reforming within the same molecule.
[0101]Acredita-se que a estrutura em anel da forma ativa pode conter grupos polares suficientes em um arranjo adequado para formar um complexo em torno de um átomo central carregado positivamente e que tal átomo carregado positivamente pode restringir a extensão à qual a estrutura em anel de oxitocina foi capaz de abrir uma vez que a ligação de dissulfeto foi quebrada. Este arranjo é mostrado na Fig. 2, que representa um cátion divalente (por exemplo, Ca+2, Mg+2) situado dentro da estrutura em anel. Se esta estrutura em anel for preservada por tempo suficiente para que a ligação se reforme sem a abertura da estrutura em anel, a forma original ativa da molécula será restaurada. Na fase de solução, este benefício é provável que seja mínimo uma vez que todos os componentes são móveis; qualquer coisa diferente de um complexo muito forte seria transitório e ainda daria tempo para a abertura do anel. No entanto, em uma matriz em fase sólida onde o íon de metal não pode escapar do complexo, proporcionaria um efeito duradouro de manutenção e estabilização do anel.[0101] It is believed that the ring structure of the active form may contain sufficient polar groups in a suitable arrangement to form a complex around a central positively charged atom and that such a positively charged atom may restrict the extent to which the oxytocin ring structure was able to open once the disulfide bond was broken. This arrangement is shown in Fig. 2, which depicts a divalent cation (e.g., Ca+2, Mg+2) situated within the ring structure. If this ring structure were preserved long enough for the bond to reform without opening the ring structure, the original active form of the molecule would be restored. In the solution phase, this benefit is likely to be minimal since all components are mobile; anything other than a very strong complex would be transient and would still allow time for the ring to open. However, in a solid-phase matrix where the metal ion cannot escape from the complex, it would provide a long-lasting effect of maintaining and stabilizing the ring.
[0102]Como aqui descrito, um aspecto da invenção proporciona um método para aumentar a estabilidade fisicoquímica (por exemplo, reduzindo a quantidade de produtos de degradação de dímeros) de uma composição em estado sólido de polipeptídeo portador de anel fechado por ponte de dissulfeto (por exemplo, oxitocina) compreendendo a provisão de pelo menos uma quantidade equivalente molar de cátion divalente à quantidade de oxitocina em uma fase sólida. Em certas formas de realização, a razão molar do material catiônico divalente para polipeptídeo é de 1:1 a 50:1. Em formas de realização específicas, a razão molar do material catiônico divalente para polipeptídeo é de 1:1 a menos que 5:1.[0102] As described herein, one aspect of the invention provides a method for increasing the physicochemical stability (e.g., by reducing the amount of dimer degradation products) of a disulfide-bonded ring-bearing polypeptide (e.g., oxytocin) solid-state composition comprising providing at least a molar amount of divalent cation equivalent to the amount of oxytocin in a solid phase. In certain embodiments, the molar ratio of divalent cationic material to polypeptide is from 1:1 to 50:1. In specific embodiments, the molar ratio of divalent cationic material to polypeptide is from 1:1 to less than 5:1.
[0103]Em certas formas de realização deste método, o material catiônico divalente proporciona, por exemplo, Ca+2, Mg+2, Fe+2, Zn+2 e/ou Cu+2, por exemplo, na forma de um sal adequado (por exemplo, CaCl2, etc.). Em tal método, um carboidrato adequado (por exemplo, trealose) e/ou aminoácido hidrofóbico (por exemplo, L-leucina) pode ser incluído na referida composição em estado sólido, e discutido mais adiante neste documento.[0103] In certain embodiments of this method, the divalent cationic material provides, for example, Ca+2, Mg+2, Fe+2, Zn+2, and/or Cu+2, for example, in the form of a suitable salt (e.g., CaCl2, etc.). In such a method, a suitable carbohydrate (e.g., trehalose) and/or hydrophobic amino acid (e.g., L-leucine) may be included in said solid state composition, and discussed later herein.
[0104]Como a oxitocina é estruturalmente semelhante às vassopressinas, por exemplo, a sequência de aminoácidos da arginina vasopressina é Cys-Tyr-Phe- Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly, com os resíduos de cisteína formando uma ligação de dissulfeto. A lisina vasopressina tem uma lisina no lugar da arginina. A presente descrição é igualmente aplicável a outros compostos que contêm ligações de ponte de dissulfeto.[0104] Since oxytocin is structurally similar to the vassopressins, for example, the amino acid sequence of arginine vasopressin is Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly, with the cysteine residues forming a disulfide bond. Lysine vasopressin has a lysine in place of the arginine. The present description is equally applicable to other compounds containing disulfide bonds.
[0105]Em um outro aspecto da invenção, a oxitocina está presente em uma partícula compósita, compreendendo ainda uma quantidade equivalente molar ou maior que material catiônico divalente, pelo menos um aminoácido, e pelo menos um excipiente de carboidrato. Acredita-se que o carboidrato seja benéfico nas partículas compósitas, não apenas para atuar como um substituinte de água e componente estrutural, mas também atua para auxiliar no aumento da probabilidade de reformação da estrutura em anel, em preferência, à formação de dímeros e para aumentar a temperatura de transição vítrea (Tg) da formulação.[0105] In another aspect of the invention, oxytocin is present in a composite particle further comprising a molar equivalent amount or greater of divalent cationic material, at least one amino acid, and at least one carbohydrate excipient. The carbohydrate is believed to be beneficial in the composite particles not only to act as a water substituent and structural component, but also to assist in increasing the likelihood of ring structure reformation in preference to dimer formation and to increase the glass transition temperature (Tg) of the formulation.
[0106]A estabilidade fisicoquimica pode ser medida, por exemplo, na formação reduzida da quantidade de dímero de α(alfa)-oxitocina e/ou β(beta)- octetoxitocina em comparação com uma formulação em pó seco sem tal cátion divalente.[0106] Physicochemical stability can be measured, for example, in the reduced formation of the amount of α(alpha)-oxytocin and/or β(beta)-octethoxytocin dimer compared to a dry powder formulation without such divalent cation.
[0107]Em formas de realização particulares, as partículas compósitas compreendem oxitocina; o material catiônico divalente, cloreto de cálcio; o aminoácido, L-leucina; e o carboidrato, manitol.[0107]In particular embodiments, the composite particles comprise oxytocin; the divalent cationic material, calcium chloride; the amino acid, L-leucine; and the carbohydrate, mannitol.
[0108]Com aqui descrito, um outro aspecto ainda da invenção para proporcionar uma formulação farmacêutica compreendendo uma pluralidade de partículas compósitas, cada uma compreendendo das referidas partículas compósitas:[0108]As described herein, yet another aspect of the invention is to provide a pharmaceutical formulation comprising a plurality of composite particles, each of said composite particles comprising:
[0109]oxitocina, uma quantidade equivalente molar ou maior que um ou mais materiais catiônicos divalentes, em relação à referida oxitocina,[0109]oxytocin, a molar equivalent amount or greater than one or more divalent cationic materials, relative to said oxytocin,
[0110]aminoácido, e[0110]amino acid, and
[0111]carboidrato, em que as referidas partículas têm um tamanho de partícula aerodinâmico de cerca de 5 μm e 0,5 μm, e são adequadas para dispensação à região alveolar do pulmão.[0111] carbohydrate, wherein said particles have an aerodynamic particle size of about 5 μm and 0.5 μm, and are suitable for delivery to the alveolar region of the lung.
[0112]Em uma ou mais formas de realização dos vários aspectos da invenção, os excipientes selecionados formam uma matriz de vidro amorfo na qual a oxitocina é dispersa, que é substancialmente não cristalina, ou não possui regiões substanciais de cristalinidade ou de ordem molecular estrutural repetitiva regular.[0112]In one or more embodiments of the various aspects of the invention, the selected excipients form an amorphous glass matrix in which the oxytocin is dispersed, which is substantially non-crystalline, or lacks substantial regions of crystallinity or regular repeating structural molecular order.
[0113]Em certas formas de realização, o teor de aminoácidos das partículas compósitas compreende L-leucina, e a L-leucina representará entre 5 e 40% em peso dos ingredientes secos da formulação. Mais preferencialmente, a L-leucina compreenderá entre 10 e 40% em peso das partículas compósitas.[0113] In certain embodiments, the amino acid content of the composite particles comprises L-leucine, and the L-leucine will represent between 5 and 40% by weight of the dry ingredients of the formulation. More preferably, the L-leucine will comprise between 10 and 40% by weight of the composite particles.
[0114]Como será apreciado, as partículas aerossolizadas se depositam no pulmão dependendo de fatores aerodinâmicos, assim como em outros fatores tais como densidade, velocidade de fluxo de ar e direcionalidade, entre outros. Aerodinamicamente, as partículas compósitas da presente invenção são configuradas para serem menores que 7 μm, de preferência, menores que 5 μm, mas maiores do que cerca de 0,5 μm de tamanho. Assim, eles são projetados para depositar na região alveolar dos pulmões do paciente. Assim, as partículas compósitas podem ser geradas para terem um tamanho aerodinâmico, independentemente, menor que 7 μm, mais preferencialmente menor que cerca de 6 μm, tal como, independentemente, cerca de 5 μm ou menor, cerca de 4 μm ou menor, cerca de 3 μm ou menor, cerca de 2 μm ou menor, ou cerca de 1 μm a cerca de 0,5 μm.[0114] As will be appreciated, aerosolized particles deposit in the lung depending on aerodynamic factors, as well as other factors such as density, airflow velocity, and directionality, among others. Aerodynamically, the composite particles of the present invention are configured to be smaller than 7 μm, preferably smaller than 5 μm, but larger than about 0.5 μm in size. Thus, they are designed to deposit in the alveolar region of the patient's lungs. Thus, the composite particles can be generated to have an aerodynamic size independently less than 7 μm, more preferably less than about 6 μm, such as independently about 5 μm or smaller, about 4 μm or smaller, about 3 μm or smaller, about 2 μm or smaller, or about 1 μm to about 0.5 μm.
[0115]As composições farmacêuticas da presente invenção destinam-se à dispensação ao pulmão e possuirão um diâmetro aerodinâmico mediano em massa (MMAD) menor que cerca de 7 μm, por exemplo, de cerca de 6 μm a cerca de 0,5 um. Assim, as composições de tais partículas compósitas podem ter um MMAD menor que, independentemente, cerca de 7 μm, mais preferencialmente menor do que cerca de 6 μm, tal como, independentemente, cerca de 5 μm ou menor, cerca de 4 μm ou menor, cerca de 3 μm ou menor, cerca de 2 μm ou menor, ou cerca de 1 μm a cerca de 0,5 μm.[0115] The pharmaceutical compositions of the present invention are intended for delivery to the lung and will have a mass median aerodynamic diameter (MMAD) of less than about 7 μm, for example, from about 6 μm to about 0.5 μm. Thus, compositions of such composite particles can have an MMAD of less than, independently, about 7 μm, more preferably less than about 6 μm, such as, independently, about 5 μm or smaller, about 4 μm or smaller, about 3 μm or smaller, about 2 μm or smaller, or about 1 μm to about 0.5 μm.
[0116]As composições preferidas de acordo com a presente invenção serão substancialmente livres de intensificadores de penetração. “Intensificadores de penetração” são compostos ativos na superfície que promovem a penetração de oxitocina (ou outras drogas) através de uma membrana ou revestimento mucosa(o) e são propostos para uso em formulações de droga intranasal, intrarretal e intravaginal. Intensificadores de penetração exemplificativos incluem sais biliares, por exemplo, taurocolato, glicocolato e desoxicolato; fusidatos, por exemplo, taurodehidrofusidato; e detergentes biocompatíveis, por exemplo, Tweens, Laureth-9 e semelhantes. O uso de intensificadores de penetração em formulações para os pulmões, no entanto, é geralmente indesejável porque a barreira do sangue epitelial no pulmão pode ser adversamente afetada por tais compostos ativos de superfície. No caso da oxitocina, acredita-se ser desejável evitar um material configurado para acelerar a dispensação de oxitocina ao sangue, uma vez que a maior parte dos efeitos colaterais associados à oxitocina estão associados com Cmax.[0116] Preferred compositions according to the present invention will be substantially free of penetration enhancers. “Penetration enhancers” are surface-active compounds that promote the penetration of oxytocin (or other drugs) through a mucosal membrane or lining and are proposed for use in intranasal, intrarectal, and intravaginal drug formulations. Exemplary penetration enhancers include bile salts, e.g., taurocholate, glycocholate, and deoxycholate; fusidates, e.g., taurodehydrofusidate; and biocompatible detergents, e.g., Tweens, Laureth-9, and the like. The use of penetration enhancers in lung formulations, however, is generally undesirable because the epithelial blood barrier in the lung may be adversely affected by such surface-active compounds. In the case of oxytocin, it is believed to be desirable to avoid a material designed to accelerate the delivery of oxytocin into the blood, since most of the side effects associated with oxytocin are associated with Cmax.
[0117]A oxitocina é um material geralmente amorfo. A oxitocina em pó seco é preparada preferencialmente por secagem por pulverização sob condições que resultam em um pó substancialmente amorfo tendo um tamanho de partícula dentro da faixa acima indicada. O método preferido para formar pós de oxitocina compreendendo particulados na faixa de tamanho desejada é a secagem por pulverização, em que o acetato de oxitocina puro, comercial, é dissolvido em uma solução contendo os outros excipientes dissolvidos para resultar em um teor total de sólidos dissolvidos de 5% p/p. Se necessário, o pH da solução pode ser ajustado. A solução pode então ser seca por pulverização em equipamento de secagem por pulverização convencional de fornecedores comerciais, tais como Buchi, Niro e semelhantes, resultando em um produto particulado substancialmente amorfo.[0117] Oxytocin is a generally amorphous material. Dry powdered oxytocin is preferably prepared by spray drying under conditions which result in a substantially amorphous powder having a particle size within the range indicated above. The preferred method for forming oxytocin powders comprising particulates in the desired size range is spray drying, in which pure, commercial oxytocin acetate is dissolved in a solution containing the other dissolved excipients to result in a total dissolved solids content of 5% w/w. If necessary, the pH of the solution may be adjusted. The solution may then be spray dried on conventional spray drying equipment from commercial suppliers such as Buchi, Niro and the like, resulting in a substantially amorphous particulate product.
[0118]Os pós de oxitocina da presente invenção podem opcionalmente ser combinados com carreadores ou excipientes farmacêuticos que são adequados para administração respiratória e pulmonar. Tais carreadores podem servir simplesmente como agentes de volume quando é desejável reduzir a concentração de oxitocina no pó que está sendo dispensada a um paciente, mas também pode servir para intensificar a estabilidade das composições de oxitocina e para melhorar a dispersabilidade do pó dentro de um dispositivo de dispersão de pó de modo para proporcionar uma dispensação mais eficiente e reprodutível da oxitocina e para melhorar as características de manuseamento da oxitocina, tais como escoamento e consistência, para facilitar a fabricação e o enchimento do pó.[0118] The oxytocin powders of the present invention may optionally be combined with pharmaceutical carriers or excipients that are suitable for respiratory and pulmonary administration. Such carriers may serve simply as bulking agents when it is desirable to reduce the concentration of oxytocin in the powder being dispensed to a patient, but may also serve to enhance the stability of the oxytocin compositions and to improve the dispersibility of the powder within a powder dispersion device so as to provide more efficient and reproducible dispensing of the oxytocin and to improve the handling characteristics of the oxytocin, such as flowability and consistency, to facilitate manufacturing and filling of the powder.
[0119]Os materiais de diluente/carreador adequados podem estar na forma de um pó amorfo, um pó cristalino ou uma mistura de pós amorfos e cristalinos. Materiais adequados incluem carboidratos, açúcares não redutores, tais como dissacarídeos, tais como trealose, sacarose e semelhantes; ciclodextrinas, tais como 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina; e polissacarídeos, tais como rafinose, maltodextrinas, dextranos e semelhantes; (b) aminoácidos, tais como glicina, arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, cisteína, lisina e semelhantes; (c) sais orgânicos preparados de ácidos e bases orgânico(a)s, tais como citrato de sódio, ascorbato de sódio, gluconato de magnésio, gluconato de sódio, cloridrato de trometamina e semelhantes; (d) peptídeos e proteínas, tais como aspartame, albumina de soro humano, gelatina e semelhantes; (e) alditóis, tais como manitol, xilitol e semelhantes. Em uma ou mais formas de realização, as partículas de carreador/diluente incluem alditióis, (por exemplo, manitol). A lactose é desfavorecida como um carreador/diluente na presente formulação, uma vez que reage com a oxitocina, resultando em uma rápida formação de impurezas.[0119] Suitable diluent/carrier materials may be in the form of an amorphous powder, a crystalline powder, or a mixture of amorphous and crystalline powders. Suitable materials include carbohydrates, non-reducing sugars, such as disaccharides such as trehalose, sucrose, and the like; cyclodextrins, such as 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin; and polysaccharides, such as raffinose, maltodextrins, dextrans, and the like; (b) amino acids, such as glycine, arginine, aspartic acid, glutamic acid, cysteine, lysine, and the like; (c) organic salts prepared from organic acids and bases, such as sodium citrate, sodium ascorbate, magnesium gluconate, sodium gluconate, tromethamine hydrochloride, and the like; (d) peptides and proteins, such as aspartame, human serum albumin, gelatin, and the like; (e) alditols, such as mannitol, xylitol and the like. In one or more embodiments, the carrier/diluent particles include alditols, (e.g., mannitol). Lactose is disfavored as a carrier/diluent in the present formulation since it reacts with oxytocin, resulting in rapid formation of impurities.
[0120]Os carreadores podem ser preparados separadamente em uma forma de pó seco e combinados com a oxitocina em pó seco por mistura. Os carreadores de pó preparados separadamente serão usualmente cristalinos (para evitar a absorção de água), mas podem em alguns casos ser amorfos ou misturas de cristalino e amorfo. O tamanho das partículas de carreador pode ser selecionado para melhorar a escoabilidade da pluralidade de partículas compósitas; tipicamente tais partículas de veículo estar na faixa de 25 um a 200 um. Partículas de carreador nesta faixa de tamanho geralmente não penetrarão na região alveolar do pulmão e serão frequentemente separadas da oxitocina no dispositivo de dispensação antes da inalação. Assim, as partículas que penetram na região alveolar do pulmão consistirão essencialmente em ingrediente farmacêutico ativo selecionado (por exemplo, oxitocina), uma quantidade quimicamente estabilizante de um cátion divalente que está presente em um equivalente molar de maior quantidade para a oxitocina, bem como um aminoácido e carboidrato. Um material de carreador/diluente preferido é manitol cristalino tendo um tamanho na faixa acima indicada. Em uma forma de realização adicional, as partículas de carreador/diluente são misturadas com um material aditivo (por exemplo, estearato de magnésio).[0120] Carriers may be prepared separately in a dry powder form and combined with the dry powder oxytocin by mixing. Separately prepared powder carriers will usually be crystalline (to avoid water absorption), but may in some cases be amorphous or mixtures of crystalline and amorphous. The size of the carrier particles may be selected to improve the flowability of the plurality of composite particles; typically such carrier particles will be in the range of 25 µm to 200 µm. Carrier particles in this size range will generally not penetrate the alveolar region of the lung and will often be separated from the oxytocin in the dispensing device prior to inhalation. Thus, the particles that penetrate the alveolar region of the lung will consist essentially of the selected active pharmaceutical ingredient (e.g., oxytocin), a chemically stabilizing amount of a divalent cation that is present in a higher molar equivalent to oxytocin, as well as an amino acid and carbohydrate. A preferred carrier/diluent material is crystalline mannitol having a size in the range indicated above. In a further embodiment, the carrier/diluent particles are mixed with an additive material (e.g., magnesium stearate).
[0121]As partículas que compreendem a fração do carreador/diluente são, em certas formas de realização, de tamanho não respirável. Esta fração do carreador/diluente pode ser formada dentro de uma faixa controlada de tamanhos de modo a conferir uma característica ou atributo desejado à formulação farmacêutica. Por exemplo, a fração do carreador/diluente pode compreender partículas dimensionadas aerodinamicamente entre um limite inferior e um limite superior. As faixas adequadas podem ser selecionadas independentemente, por exemplo, como estando dentro da faixa de mais do que (>)10 μm para 500 μm, >10 μm para 400 μm, >10 μm para 300 μm, >10 μm para 200 μm, >10 μm para 100 μm, >10 μm para 50 μm, 20 μm para 500 μm, 20 μm para 400 μm, 20 μm para 300 μm, 20 μm para 200 μm, 20 μm para 100 μm, 20 μm para 50 μm, 30 μm para 500 μm, 30 μm para 400 μm, 30 μm para 300 μm, 30 μm para 100 μm, 30 μm para 50 μm, 35 μm para 500 μm; 35 μm para 400 μm, 35 μm para 300 μm, 35 μm para 200 μm, 35 μm para 100 μm, 35 μm para 50 μm, 40 μm para 500 μm; 40 μm para 400 μm, 40 μm para 300 μm, 40 μm para 200 μm, 40 μm para 100 μm; 40 μm para 50 μm, 45 μm para 500 μm; 45 μm para 400 μm, 45 μm para 300 μm, 45 μm para 200 μm, 45 μm para 100 μm; 45 μm para 50 μm, 50 μm para 500 μm, 50 μm para 400 μm, 50 μm para 300 μm, 50 μm para 200 μm, 50 μm para 100 μm; 60 μm para 500 μm, 60 μm para 400 μm, 60 μm para 300 μm, 60 μm para 200 μm, 60 μm para 100 μm; 75 μm para 500 μm, 75 μm para 400 μm, 75 μm para 300 μm, 75 μm para 200 μm, 75 μm para 100 μm; 100 μm para 500 μm, 100 μm para 400 μm, 100 μm para 300 μm, 100 μm para 200 μm, 150 μm para 500 μm, 150 μm para 400 μm, 150 μm para 300 μm, 150 μm para 200 μm, 200 μm para 500 μm, 200 μm para 400 μm, e 200 μm para 300 μm, 250 μm para 500 μm, 250 μm para 400 μm, e 250 μm para 300 μm, 300 μm para 500 μm, 300 μm para 400 μm, 350 μm para 500 μm, 350 μm para 400 μm, e 400 μm para 500 μm, e intervalos adequados entre os subconjuntos individuais de faixas.[0121] The particles comprising the carrier/diluent fraction are, in certain embodiments, of non-respirable size. This carrier/diluent fraction may be formed within a controlled range of sizes so as to impart a desired characteristic or attribute to the pharmaceutical formulation. For example, the carrier/diluent fraction may comprise particles aerodynamically sized between a lower limit and an upper limit. Suitable ranges may be independently selected, for example, as being within the range of more than (>)10 μm to 500 μm, >10 μm to 400 μm, >10 μm to 300 μm, >10 μm to 200 μm, >10 μm to 100 μm, >10 μm to 50 μm, 20 μm to 500 μm, 20 μm to 400 μm, 20 μm to 300 μm, 20 μm to 200 μm, 20 μm to 100 μm, 20 μm to 50 μm, 30 μm to 500 μm, 30 μm to 400 μm, 30 μm to 300 μm, 30 μm to 100 μm, 30 μm to 50 μm, 35 μm to 500 μm; 35μm to 400μm, 35μm to 300μm, 35μm to 200μm, 35μm to 100μm, 35μm to 50μm, 40μm to 500μm; 40μm to 400μm, 40μm to 300μm, 40μm to 200μm, 40μm to 100μm; 40μm to 50μm, 45μm to 500μm; 45μm to 400μm, 45μm to 300μm, 45μm to 200μm, 45μm to 100μm; 45μm to 50μm, 50μm to 500μm, 50μm to 400μm, 50μm to 300μm, 50μm to 200μm, 50μm to 100μm; 60μm to 500μm, 60μm to 400μm, 60μm to 300μm, 60μm to 200μm, 60μm to 100μm; 75μm to 500μm, 75μm to 400μm, 75μm to 300μm, 75μm to 200μm, 75μm to 100μm; 100μm to 500μm, 100μm to 400μm, 100μm to 300μm, 100μm to 200μm, 150μm to 500μm, 150μm to 400μm, 150μm to 300μm, 150μm to 200μm, 200μm to 500μm µm, 200 µm to 400 µm, and 200 µm to 300 µm, 250 µm to 500 µm, 250 µm to 400 µm, and 250 μm to 300 μm, 300 μm to 500 μm, 300 μm to 400 μm, 350 μm to 500 μm, 350 μm to 400 μm, and 400 μm to 500 μm, and appropriate intervals between the individual subsets of strips.
[0122]Como mencionado acima, as formulações farmacêuticas contendo oxitocina da presente invenção são preferencialmente arranjadas de modo que cada dose inalada iguale a um nível de sangue que pode ser conseguido por via intravenosa ou intramuscular. Assim, a oxitocina é formulada para dispensar em uma única dose inalada, uma exposição sistêmica equivalente ao produto de injeção intramuscular de oxitocina de 10 UI (~ 20 mcg).[0122] As mentioned above, the oxytocin-containing pharmaceutical formulations of the present invention are preferably arranged so that each inhaled dose equals a blood level that can be achieved intravenously or intramuscularly. Thus, oxytocin is formulated to deliver in a single inhaled dose a systemic exposure equivalent to the 10 IU (~20 mcg) oxytocin intramuscular injection product.
[0123]A quantidade de polipeptídeo ativo portador de anel fechado a ser dispensado ou contido em uma dada dose nos vários aspectos do presente pedido, depende de tais fatores como a biodisponibilidade sistêmica do peptídeo, a percentagem da dose nominal de partículas compósitas inaladas dispensada na área desejada dentro do pulmão, e o peso de enchimento do recipiente de dose dado (por exemplo, cápsula, bolha, dose medida, etc.), todos podem ser determinados pelos habilitados.[0123]The amount of active closed-ring polypeptide to be dispensed or contained in a given dose in the various aspects of the present application depends on such factors as the systemic bioavailability of the peptide, the percentage of the nominal dose of inhaled composite particles dispensed to the desired area within the lung, and the fill weight of the given dose container (e.g., capsule, blister, metered dose, etc.), all of which can be determined by those skilled in the art.
[0124]Em formas de realização alternativas, a administração pode ser uma vez por dia, ou várias vezes por dia, por exemplo, 2, 3, 4 ou 8 vezes, dando por exemplo 1 ou mais doses de cada vez para atingir o nível no sangue desejado.[0124]In alternative embodiments, administration may be once a day, or multiple times a day, e.g., 2, 3, 4, or 8 times, e.g., giving 1 or more doses at a time to achieve the desired blood level.
[0125]O tempo de administração para dispensar a dose é, preferencialmente, menor que 2 minutos, dependendo da apresentação, geralmente menor que 30 segundos, preferencialmente menor que 20 segundos.[0125]The administration time to dispense the dose is preferably less than 2 minutes, depending on the presentation, generally less than 30 seconds, preferably less than 20 seconds.
[0126]As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas em uma forma de pó seco através de um inalador de pó seco, ou formuladas como uma suspensão em um propelente líquido pressurizado adequado e dispensadas através de um inalador dosimetrado.[0126]Pharmaceutical formulations may be presented in a dry powder form via a dry powder inhaler, or formulated as a suspension in a suitable pressurized liquid propellant and dispensed via a metered dose inhaler.
[0127]Dispositivos de dispensação: Inaladores de pó seco[0127]Dispensing devices: Dry powder inhalers
[0128]As composições farmacêuticas compreendendo uma pluralidade de partículas compósitas aqui descritas podem ser medidas em doses individuais e dispensadas de várias maneiras, e aspectos adicionais da invenção referem-se a formas de dosagem e inaladores de dispensação de quantidades medidas das composições da presente invenção.[0128] The pharmaceutical compositions comprising a plurality of composite particles described herein may be metered into individual doses and dispensed in a variety of ways, and additional aspects of the invention relate to dosage forms and inhalers for dispensing metered amounts of the compositions of the present invention.
[0129]Em tais aspectos, a composição da presente invenção está na forma de uma composição em pó seco que pode ser fornecida a partir de um inalador de pó seco ou como uma formulação em suspensão de propelente líquido pressurizado dispensada de um inalador dosimetrado pressurizada.[0129] In such aspects, the composition of the present invention is in the form of a dry powder composition that can be delivered from a dry powder inhaler or as a pressurized liquid propellant suspension formulation dispensed from a pressurized metered dose inhaler.
[0130]Deste modo, em uma ou mais formas de realização, a invenção é direcionada a uma forma de dosagem adaptada para administração a um paciente por inalação como um pó seco.[0130] Thus, in one or more embodiments, the invention is directed to a dosage form adapted for administration to a patient by inhalation as a dry powder.
[0131]Em um aspecto da presente invenção, foi proporcionado um inalador de pó seco que contém uma ou mais doses pré-medidas nas composições da presente invenção. “Inalador de pó seco” ou “DPI’ significa um dispositivo contendo uma ou mais doses da composição farmacêutica da presente invenção em forma de pó seco, um mecanismo para expor uma dose do pó seco em um fluxo de ar, e uma saída, na forma de um bocal, através do qual um usuário pode inalar para arrastar a dose exposta da composição farmacêutica no fluxo de ar e para a região alvo do pulmão.[0131] In one aspect of the present invention, there has been provided a dry powder inhaler containing one or more pre-metered doses of the compositions of the present invention. “Dry powder inhaler” or “DPI” means a device containing one or more doses of the pharmaceutical composition of the present invention in dry powder form, a mechanism for exposing a dose of the dry powder into an air stream, and an outlet, in the form of a mouthpiece, through which a user can inhale to draw the exposed dose of the pharmaceutical composition into the air stream and into the target region of the lung.
[0132]A composição farmacêutica da presente invenção pode estar contida dentro do recipiente de dose contendo uma quantidade predeterminada da composição farmacêutica. Em uma ou mais formas de realização, o recipiente de dose pode ser uma cápsula ou cartucho. Por exemplo, as cápsulas podem compreender hidroxipropil metilcelulose, gelatina ou plástico, ou semelhantes.[0132] The pharmaceutical composition of the present invention may be contained within a dose container containing a predetermined amount of the pharmaceutical composition. In one or more embodiments, the dose container may be a capsule or cartridge. For example, the capsules may comprise hydroxypropyl methyl cellulose, gelatin or plastic, or the like.
[0133]Em certas formas de realização, a cápsula terá uma capacidade de pó, por exemplo, cerca de 50 mg ou menos por cápsula; por exemplo, 40 mg ou menos; 35 mg ou menos; 30 mg ou menos; 25 mg ou menos, ou 20 mg ou menos por cápsula, ou outra quantidade adequada. O grau em que a cápsula é enchida será formulado em relação ao volume interno total do recipiente de dose (por exemplo, cápsula, bolha ou dose medida) pode ser dependente do desempenho, que é determinável pelos habilitados.[0133] In certain embodiments, the capsule will have a powder capacity of, for example, about 50 mg or less per capsule; for example, 40 mg or less; 35 mg or less; 30 mg or less; 25 mg or less, or 20 mg or less per capsule, or other suitable amount. The degree to which the capsule is filled will be formulated relative to the total internal volume of the dose container (e.g., capsule, blister, or metered dose) and may be performance dependent, which is determinable by those skilled in the art.
[0134]Em um inalador de dose unitária, a cápsula/os cartuchos (uma dose por cápsula/cartucho) é geralmente carregada em um dispositivo de inalação, tipicamente pelo paciente quando solicitado. O dispositivo tem meios para romper, perfurar ou de outro modo abrir a cápsula de modo que a dose seja capaz de ser arrastada para dentro do pulmão do paciente quando inalam no bocal do dispositivo. Como exemplos comercializados de tais dispositivos podem ser mencionados ROTAHALER™ de GlaxoSmithKline (descrito por exemplo em US4353365), HANDIHALER™ de Boehinger Ingelheim, ou o BREEZHALER™ de Novartis.[0134] In a unit dose inhaler, the capsule/cartridges (one dose per capsule/cartridge) are usually loaded into an inhalation device, typically by the patient on demand. The device has means for rupturing, puncturing or otherwise opening the capsule so that the dose is able to be drawn into the patient's lung when they inhale at the mouthpiece of the device. As marketed examples of such devices may be mentioned ROTAHALER™ from GlaxoSmithKline (described for example in US4353365), HANDIHALER™ from Boehinger Ingelheim, or the BREEZHALER™ from Novartis.
[0135]As formas de pó seco de múltiplas doses contendo a composição farmacêutica aqui descrita podem tomar várias formas diferentes. Por exemplo, a dose múltipla pode compreender uma série de bolhas vedadas com a composição contida de forma vedante em uma cavidade tipo bolha e ser arranjada como uma forma de disco ou uma tira alongada. A inalação representativa que usa tais formas de multidoses incluem dispositivos tais como os inaladores DISKHALER™, DISKUS™ e ELLIPTA™ comercializados por GlaxoSmithKline. DISKHALER™ é descrito, por exemplo, em US 4.627.432 e US 4.811.731. O dispositivo de inalação DISKUS™ é, por exemplo, descrito em US 5.873.360 (GB 2242134A). O inalador ELLIPTA é descrito, por exemplo, nos documentos US 8.511.304, US 8.161.968 e 8.746.242. Novamente, os recipientes de dose (bolhas, etc.) podem ser quebráveis, destacáveis ou de outra forma abertos um por vez e as doses da composição em pó seco administradas por inalação em um bocal do dispositivo de inalação, como conhecido na técnica.[0135] Multi-dose dry powder forms containing the pharmaceutical composition described herein may take a number of different forms. For example, the multi-dose may comprise a series of sealed blisters with the composition sealably contained in a blister-like cavity and be arranged as a disc shape or an elongated strip. Representative inhalation using such multi-dose forms include devices such as the DISKHALER™, DISKUS™ and ELLIPTA™ inhalers marketed by GlaxoSmithKline. DISKHALER™ is described, for example, in US 4,627,432 and US 4,811,731. The DISKUS™ inhalation device is, for example, described in US 5,873,360 (GB 2242134A). The ELLIPTA inhaler is described, for example, in US 8,511,304, US 8,161,968 and 8,746,242. Again, the dose containers (blisters, etc.) may be breakable, peelable or otherwise opened one at a time and the doses of the dry powder composition administered by inhalation into a mouthpiece of the inhalation device, as known in the art.
[0136]Alternativamente, a composição da presente invenção pode ser administrada através de um inalador de pó seco com medidor no dispositivo baseado em um reservatório de pó seco, em que a composição farmacêutica da presente invenção é proporcionada como um volume em um reservatório do inalador. O inalador inclui um mecanismo de medição para medir uma dose individual da composição a partir do reservatório, que é exposta a um canal de inalação, em que a dose medida é capaz de ser inalada por um paciente inalando em um bocal do dispositivo. Dispositivos comercializados exemplificativos deste tipo são TURBUHALER™ de AstraZeneca, TWISTHALER™ de Schering e CLICKHALER™ de Innovata.[0136] Alternatively, the composition of the present invention may be administered via a metered dry powder inhaler device based on a dry powder reservoir, wherein the pharmaceutical composition of the present invention is provided as a volume in a reservoir of the inhaler. The inhaler includes a metering mechanism for metering an individual dose of the composition from the reservoir, which is exposed to an inhalation channel, wherein the metered dose is capable of being inhaled by a patient inhaling into a mouthpiece of the device. Exemplary marketed devices of this type are AstraZeneca's TURBUHALER™, Schering's TWISTHALER™ and Innovata's CLICKHALER™.
[0137]Além da dispensação de dispositivos passivos, as composições da presente invenção podem ser dispensadas de dispositivos ativos, que utilizam energia não derivada do esforço inspiratório do paciente para dispensar e desaglomerar a dose da composição.[0137]In addition to dispensing from passive devices, the compositions of the present invention may be dispensed from active devices, which utilize energy not derived from the patient's inspiratory effort to dispense and deagglomerate the dose of the composition.
[0138]A composição farmacêutica pode consistir essencialmente em partículas compósitas aqui descritas na forma de pó seco. Alternativamente, a composição farmacêutica pode compreender as partículas compósitas podem ser misturadas com partículas de carreador/diluente, por exemplo, manitol, com ou sem outros materiais excipientes (isto é, aditivos), tais como lubrificantes, aminoácidos ou outros excipientes notados como tendo propriedades benéficas em tais formulações de carreador/diluente, que combinadas formam um pó finamente dividido.[0138] The pharmaceutical composition may consist essentially of the composite particles described herein in dry powder form. Alternatively, the pharmaceutical composition may comprise the composite particles may be mixed with carrier/diluent particles, e.g., mannitol, with or without other excipient materials (i.e., additives) such as lubricants, amino acids, or other excipients noted as having beneficial properties in such carrier/diluent formulations, which combined form a finely divided powder.
[0139]Em uma ou mais formas de realização da presente invenção, as composições de pó seco da invenção têm um teor de umidade abaixo de cerca de 10% em peso de água, tal como um teor de umidade de cerca de 9% ou menos; tal como cerca de 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, ou 1% ou menos em peso de água. Em uma ou mais formas de realização preferidas, a composição farmacêutica em pó seca tem um teor de umidade abaixo de cerca de 3% em peso de água, tal como 1% ou menos. O teor de umidade pode ser determinado por qualquer técnica adequada, tal como titulação volumétrica e/ou titulação coulométrica (por exemplo, titulação de Karl Fisher).[0139] In one or more embodiments of the present invention, the dry powder compositions of the invention have a moisture content below about 10% by weight water, such as a moisture content of about 9% or less; such as about 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1% or less by weight water. In one or more preferred embodiments, the dry powder pharmaceutical composition has a moisture content below about 3% by weight water, such as 1% or less. The moisture content can be determined by any suitable technique, such as volumetric titration and/or coulometric titration (e.g., Karl Fisher titration).
[0140]Em várias formas de realização, a forma de dosagem de DPI, por exemplo, cápsula ou bolhas, ou DPI como um todo contendo a formulação farmacêutica, também pode ser usada em conjunto com outras estruturas, tais como, sem limitação, embalagens de sobreposição para armazenar e conter o DPI ou a forma de dosagem, com ou sem material dessecante ou material de controle do teor de umidade, que pode ser incluído na mesma como um sachê, ou ser integral para com os materiais selecionados (isto é, o material selecionado tem características dessecantes).[0140] In various embodiments, the DPI dosage form, e.g., capsule or blisters, or DPI as a whole containing the pharmaceutical formulation, may also be used in conjunction with other structures, such as, without limitation, overlay packages for storing and containing the DPI or dosage form, with or without desiccant material or moisture content control material, which may be included therein as a sachet, or be integral with the selected materials (i.e., the selected material has desiccant characteristics).
[0141]Em um outro aspecto da invenção, a composição farmacêutica aqui descrita pode ser formulada em um propelente líquido pressurizado adequado, para uso em um inalador dosimetrado (MDI). “Inalador dosimetrado” ou “MDI” significa uma unidade que compreende uma lata, uma tampa segura que cobre a lata e uma válvula dosadora de formulação situada na tampa. O sistema de MDI inclui um dispositivo de canalização adequado. Os dispositivos de canalização adequados compreendem, por exemplo, um atuador de válvula e uma passagem tipo cônica ou cilíndrica através da qual o medicamento pode ser fornecido a partir do recipiente cheio através da qual cujo medicamento pode ser dispensado da lata cheia através da válvula dosadora para o nariz ou a boca de um paciente tal como um atuador de boquilha. A composição farmacêutica como aqui detalhada pode ser preparada como partículas em suspensão no propelente liquefeito para uso em um MDI.[0141] In another aspect of the invention, the pharmaceutical composition described herein may be formulated in a suitable pressurized liquid propellant for use in a metered dose inhaler (MDI). “Metered dose inhaler” or “MDI” means a unit comprising a canister, a secure cap covering the canister and a formulation metering valve located in the cap. The MDI system includes a suitable channeling device. Suitable channeling devices comprise, for example, a valve actuator and a conical or cylindrical passage through which medicament may be supplied from the filled canister through the metering valve to the nose or mouth of a patient such as a mouthpiece actuator. The pharmaceutical composition as detailed herein may be prepared as particles suspended in the liquefied propellant for use in an MDI.
[0142]Deste modo, outros aspectos da invenção proporcionam um inalador dosimetrado contendo uma formulação farmacêutica como aqui descrita, assim como a formulação farmacêutica de propelente líquido para uso no mesmo. Tais inaladores podem estar na forma de um inalador dosimetrado (MDI) que compreende geralmente um recipiente (por exemplo, um recipiente de alumínio) fechado com uma válvula (por exemplo, uma válvula dosadora) e equipado de um atuador, provido de um bocal, e enchido com uma formulação propelente pressurizada líquida contendo as composições farmacêuticas como aqui descritas. Exemplos de dispositivos adequados incluem inaladores dosimetrados, tais como o Evohaler® (GSK) tal como Modulite® (Chiesi), SkyeFineTM e SkyeDryTM (SkyePharma).[0142] Accordingly, further aspects of the invention provide a metered dose inhaler containing a pharmaceutical formulation as described herein, as well as the liquid propellant pharmaceutical formulation for use therein. Such inhalers may be in the form of a metered dose inhaler (MDI) generally comprising a canister (e.g., an aluminum canister) closed with a valve (e.g., a metering valve) and fitted with an actuator, provided with a mouthpiece, and filled with a liquid pressurized propellant formulation containing the pharmaceutical compositions as described herein. Examples of suitable devices include metered dose inhalers such as the Evohaler® (GSK) such as Modulite® (Chiesi), SkyeFineTM and SkyeDryTM (SkyePharma).
[0143]Quando formuladas para inaladores dosimetrados, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são formuladas como uma suspensão em um propelente líquido pressurizado. Em uma ou mais formas de realização da presente invenção, enquanto o propelente usado no MDI pode ser CFC-11, e/ou CFC-12, embora seja preferido que o propelente seja um propelente não-CFC favorável ao ozônio, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFC 134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFC-227), HCFC-22 (difluororoclorometano), HFA-152 (difluoroetano e isobuteno) sozinhos ou em qualquer combinação.[0143] When formulated for metered dose inhalers, the pharmaceutical compositions according to the present invention are formulated as a suspension in a pressurized liquid propellant. In one or more embodiments of the present invention, while the propellant used in the MDI may be CFC-11, and/or CFC-12, although it is preferred that the propellant be an ozone-friendly non-CFC propellant such as 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFC 134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane (HFC-227), HCFC-22 (difluorochloromethane), HFA-152 (difluoroethane and isobutene) alone or in any combination.
[0144]Tais formulações podem ser compostas exclusivamente de propelente e as partículas compósitas aqui descritas, ou alternativamente podem também incluir um ou mais materiais tensoativos, tais como polietileno glicol, monoetil éter de dietilenoglicol, monolaurato de polioxietileno sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano, polietileno glicol propoxilado e lauril éter de polioxietileno, ácido oleico, lecitina ou um derivado de ácido oligolático, por exemplo, como descrito em WO94/21229 e WO98/34596, para suspender a composição no mesmo, e pode também incluir agentes para solubilizar (cossolventes podem incluir, por exemplo, etanol), componentes de umidificação e emulsificação da formulação e/ou para lubrificar os componentes de válvula do MDI, para melhorar a solubilidade, ou para melhorar o sabor. Em uma ou mais formas de realização da invenção, a superfície interna metálica da lata é revestida com um fluoropolímero, mais preferencialmente combinada com um não fluoropolímero. Em uma outra forma de realização da invenção, a superfície interna metálica da lata é revestida com uma mistura de polímero de politetrafluoroetileno (PTFE) e polieterssulfona (PES). Em uma outra forma de realização da invenção, toda a superfície interna metálica da lata é revestida com uma mistura de polímero de politetrafluoroetileno (PTFE) e polieterssulfona (PES).[0144] Such formulations may be composed exclusively of propellant and the composite particles described herein, or alternatively may also include one or more surface-active materials, such as polyethylene glycol, diethylene glycol monoethyl ether, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, propoxylated polyethylene glycol and polyoxyethylene lauryl ether, oleic acid, lecithin or an oligolactic acid derivative, for example as described in WO94/21229 and WO98/34596, to suspend the composition therein, and may also include agents for solubilizing (co-solvents may include, for example, ethanol), wetting and emulsifying components of the formulation and/or for lubricating the valve components of the MDI, for improving solubility, or for improving taste. In one or more embodiments of the invention, the inner metal surface of the can is coated with a fluoropolymer, more preferably combined with a non-fluoropolymer. In another embodiment of the invention, the inner metal surface of the can is coated with a polymer blend of polytetrafluoroethylene (PTFE) and polyethersulfone (PES). In another embodiment of the invention, the entire inner metal surface of the can is coated with a polymer blend of polytetrafluoroethylene (PTFE) and polyethersulfone (PES).
[0145]As válvulas de dosagem são configuradas para dispensar uma quantidade dosada da formulação por atuação e incorporar uma gaxeta para impedir a fuga do propelente através da válvula. A gaxeta pode compreender qualquer material elastomérico adequado tal como, por exemplo, borrachas de acrilonitrila- butadieno pretas e brancas de EPDM, de bromobutila, clorobutila, de polietileno de baixa densidade, borracha de butila e neopreno. As válvulas adequadas estão comercialmente disponíveis de fabricantes bem conhecidos na indústria de aerossol, por exemplo, de Valois, França (por exemplo, DF10, DF30, DF60), Bespak plc, UK (por exemplo, BK300, BK357) e 3M-Neotechnic Ltd, UK (por exemplo, Spraymiser™).[0145] The metering valves are configured to dispense a metered quantity of the formulation per actuation and incorporate a gasket to prevent escape of the propellant through the valve. The gasket may comprise any suitable elastomeric material such as, for example, black and white acrylonitrile-butadiene rubbers, EPDM, bromobutyl, chlorobutyl, low density polyethylene, butyl rubber and neoprene. Suitable valves are commercially available from well-known manufacturers in the aerosol industry, for example, from Valois, France (e.g. DF10, DF30, DF60), Bespak plc, UK (e.g. BK300, BK357) and 3M-Neotechnic Ltd, UK (e.g. Spraymiser™).
[0146]Em várias formas de realização, os MDIs podem também ser usados em conjunto com outras estruturas tais como, sem limitação, embalagens de sobreposição para armazenar e conter os MDIs, incluindo os descritos nas Patentes U.S. Nos 6.119.853; 6.179.118; 6.315.112; 6.352.152; 6.390.291; e 6.679.374, bem como unidades de contagem de dose, tais como, mas não se limitando a, as descritas nas Patentes U.S. Nos. 6.360.739 e 6.431.168.[0146] In various embodiments, the MDIs may also be used in conjunction with other structures such as, without limitation, overlay packages for storing and containing the MDIs, including those described in U.S. Patent Nos. 6,119,853; 6,179,118; 6,315,112; 6,352,152; 6,390,291; and 6,679,374, as well as dose counting units such as, but not limited to, those described in U.S. Patent Nos. 6,360,739 and 6,431,168.
[0147]Métodos e maquinaria comerciais convencionais de fabricação bem conhecidos dos habilitados na técnica de aerossol farmacêutico para ser empregado para a preparação de lotes de grande escala para a produção comercial de recipintes cheios. Assim, por exemplo, em um método de fabricação comercial para preparar formulações de aerossol em suspensão, uma válvula dosadora é crimpada sobre uma lata de alumínio para formar um recipiente vazio. O medicamento particulado é adicionado a um vaso de carga e o propelente liquefeito juntamente com os excipientes opcionais é enchido sob pressão através do vaso de carga para um vaso de fabricação. A suspensão de droga é misturada antes da recirculação para uma máquina de enchimento e uma alíquota da suspensão de droga é então enchida através da válvula dosadora para dentro da embalagem. Em um processo de fabricação comercial exemplificativo para preparar formulações de aerossol em solução, uma válvula dosadora é crimpada sobre uma lata de alumínio para formar um recipiente vazio. O propelente liquefeito juntamente com os excipientes opcionais e o medicamento dissolvido é enchido sob pressão através do vaso de carga para um vaso de fabricação.[0147] Conventional commercial manufacturing methods and machinery well known to those skilled in the art of pharmaceutical aerosol can be employed for preparing large scale batches for commercial production of filled containers. Thus, for example, in one commercial manufacturing method for preparing suspension aerosol formulations, a metering valve is crimped onto an aluminum can to form a blank container. The particulate drug is added to a loading vessel and the liquefied propellant together with optional excipients is filled under pressure through the loading vessel into a manufacturing vessel. The drug suspension is mixed prior to recirculation to a filling machine and an aliquot of the drug suspension is then filled through the metering valve into the package. In an exemplary commercial manufacturing process for preparing solution aerosol formulations, a metering valve is crimped onto an aluminum can to form a blank container. The liquefied propellant together with optional excipients and dissolved drug is filled under pressure through the loading vessel into a manufacturing vessel.
[0148]Em um processo alternativo, uma alíquota da formulação liquefeita é adicionada a um recipiente aberto sob condições que são suficientemente frias para assegurar que a formulação não se vaporize e, em seguida, uma válvula dosadora crimpada sobre o recipiente.[0148]In an alternative process, an aliquot of the liquefied formulation is added to an open container under conditions that are sufficiently cool to ensure that the formulation does not vaporize, and then a metering valve is crimped onto the container.
[0149]Tipicamente, em lotes preparados para uso farmacêutico, cada recipiente cheio é pesado por verificação, codificado com um número de lote e embalado em uma bandeja para armazenamento antes do teste de liberação.[0149]Typically, in batches prepared for pharmaceutical use, each filled container is check weighed, coded with a batch number, and packed in a tray for storage prior to release testing.
[0150]As formulações da invenção podem ser preparadas por dispersão das partículas compósitas da formulação farmacêutica no propelente selecionado, com ou sem outros componentes, em um recipiente apropriado, por exemplo, com a ajuda de sonicação ou um misturador de alto cisalhamento. O processo é desejável realizado sob condições de umidade controlada.[0150]The formulations of the invention may be prepared by dispersing the composite particles of the pharmaceutical formulation in the selected propellant, with or without other components, in a suitable container, for example with the aid of sonication or a high shear mixer. The process is desirably carried out under controlled humidity conditions.
[0151]A estabilidade química e física e a aceitabilidade farmacêutica das formulações de aerossol de acordo com a invenção podem ser determinadas por técnicas bem conhecidas dos habilitados na técnica. Assim, por exemplo, a estabilidade química dos componentes pode ser determinada por ensaio de HPLC, por exemplo, após armazenamento prolongado do produto. Os dados de estabilidade física podem ser obtidos de outras técnicas analíticas convencionais, tais como, por exemplo, por teste de vazamento, por ensaio de dispensação por válvula (pesos de disparo médios por atuação), por ensaio de reprodutibilidade de dose (ingrediente ativo por atuação) e análise de distribuição por pulverização.[0151] The chemical and physical stability and pharmaceutical acceptability of the aerosol formulations according to the invention can be determined by techniques well known to those skilled in the art. Thus, for example, the chemical stability of the components can be determined by HPLC testing, for example after prolonged storage of the product. Physical stability data can be obtained by other conventional analytical techniques, such as, for example, by leak testing, by valve dispensing testing (average shot weights per actuation), by dose reproducibility testing (active ingredient per actuation) and spray distribution analysis.
[0152]A estabilidade das formulações de aerossol em suspensão de acordo com a invenção pode ser medida por técnicas convencionais, por exemplo, medindo a distribuição de tamanho de floculação usando um instrumento de dispersão de luz de fundo ou medindo a distribuição de tamanho de partícula por NGI ou outro processo analítico de impactação em cascata.[0152]The stability of suspension aerosol formulations according to the invention can be measured by conventional techniques, for example by measuring the flocculation size distribution using a backlight scattering instrument or by measuring the particle size distribution by NGI or other cascade impaction analytical process.
[0153]Os recipentes de MDI compreendem geralmente um recipiente capaz de suportar a pressão de vapor do propelente usado, tal como uma garrafa de plástico ou de vidro revestida de plástico ou, de preferência, uma lata de metal, por exemplo, alumínio ou uma liga doo mesmo que pode ser opcionalmente anodizada, revestida com esmalte e/ou revestida com plástico (por exemplo, aqui incorporados pela referência WO96/32099 em que parte ou todas as superfícies internas são revestidas com um ou mais polímeros de fluorocarboneto opcionalmente em combinação com um ou mais polímeros de não fluorocarboneto), cujo recipiente é fechado com um válvula dosadora. A tampa pode ser presa na lata via soldadura ultrassônica, encaixe por parafuso ou crimpagem. Os MDIs aqui descritos podem ser preparados por métodos da técnica (por exemplo, ver Byron, acima e WO96/32099). De preferência, o recipiente é equipado com uma montagem de tampa, em que uma válvula dosadora de droga é situada na tampa, e a referida tampa é crimpada no local.[0153] MDI containers generally comprise a container capable of withstanding the vapor pressure of the propellant used, such as a plastic or plastic-lined glass bottle or, preferably, a metal can, e.g., aluminum or an alloy thereof which may optionally be anodized, enamel-coated and/or plastic-lined (e.g., incorporated herein by reference WO96/32099 wherein part or all of the internal surfaces are coated with one or more fluorocarbon polymers optionally in combination with one or more non-fluorocarbon polymers), which container is closed with a metering valve. The lid may be secured to the can via ultrasonic welding, screw fitting or crimping. The MDIs described herein may be prepared by methods of the art (e.g., see Byron, above, and WO96/32099). Preferably, the container is equipped with a cap assembly, wherein a drug metering valve is situated in the cap, and said cap is crimped in place.
[0154]É assim proporcionado como um aspecto adicional da invenção uma formulação de aerossol farmacêutica compreendendo uma quantidade das partículas compósitas como anteriormente descritas e um fluorocarboneto ou clorofluorocarboneto contendo hidrogênio como propelente, opcionalmente em combinação com um tensoativo e/ou um cossolvente.[0154]There is thus provided as a further aspect of the invention a pharmaceutical aerosol formulation comprising a quantity of the composite particles as previously described and a hydrogen-containing fluorocarbon or chlorofluorocarbon as propellant, optionally in combination with a surfactant and/or a co-solvent.
[0155]De acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionada uma formulação de aerossol farmacêutica em que o propelente é selecionado de 1,1,1,2- tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano e misturas dos mesmos.[0155] According to another aspect of the invention, there is provided a pharmaceutical aerosol formulation wherein the propellant is selected from 1,1,1,2-tetrafluoroethane, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane and mixtures thereof.
[0156]As formulações da invenção podem ser tamponadas pela adição de agentes tampão adequados.[0156]The formulations of the invention may be buffered by the addition of suitable buffering agents.
[0157]Em uma outra forma de realização, a invenção é direcionada a uma forma de dosagem adaptada para administração a um paciente por inalação através de um inalador dosimetrado.[0157]In another embodiment, the invention is directed to a dosage form adapted for administration to a patient by inhalation through a metered dose inhaler.
[0158]No caso de formulações em aerossol em suspensão, o tamanho de partícula das partículas compósitas de oxitocina deve ser tal que permita a inalação de substancialmente todo a droga nos pulmões na administração da formulação de aerossol e será assim menor do que, desejavelmente menor que, 10 μm, e em particular, na faixa de 7 μm, tal como de 0,5 a 5 μm, por exemplo, de cerca de 1 até cerca de 3 μm.[0158] In the case of suspension aerosol formulations, the particle size of the oxytocin composite particles should be such as to allow inhalation of substantially all of the drug into the lungs on administration of the aerosol formulation and will thus be less than, desirably less than, 10 μm, and in particular in the range of 7 μm, such as from 0.5 to 5 μm, for example from about 1 to about 3 μm.
[0159]Os exemplos a seguir são apresentados a título de ilustração, não a título de limitação.[0159]The following examples are provided by way of illustration and not by way of limitation.
[0160]Os materiais usados estão listados na Tabela 1 Tabela 1: Materiais[0160]The materials used are listed in Table 1 Table 1: Materials
[0161]As partículas secas por pulverização podem ser produzidas primeiro criando uma solução de carga de alimentação de secagem por pulverização, em que: (1) as quantidades da fórmula de excipientes são pesadas; (2) uma proporção da água purificada é adicionada aos excipientes e deixa-se dissolver com agitação; (3) a oxitocina é pesada de acordo com a fórmula, e adicionada à superfície da solução de excipiente e deixada dissolver; (4) o restante da água purificada é adicionado para atingir o peso total especificado; e (5) o pH da solução é ajustado por adição gota a gota de ácido acético ao pH alvo 4.[0161] Spray-dried particles can be produced by first creating a spray-drying feedstock solution, wherein: (1) the formula quantities of excipients are weighed; (2) a proportion of the purified water is added to the excipients and allowed to dissolve with stirring; (3) the oxytocin is weighed according to the formula, and added to the surface of the excipient solution and allowed to dissolve; (4) the remainder of the purified water is added to reach the specified total weight; and (5) the pH of the solution is adjusted by dropwise addition of acetic acid to the target pH of 4.
[0162]As formulações são detalhadas na Tabela 2. Tabela 2: Formulações Secas por Pulverização Secagem por Pulverização[0162]Formulations are detailed in Table 2. Table 2: Spray Dried Formulations Spray Drying
[0163]As formulações secas por pulverização foram produzidas usando o SD Micro (GEA Niro). Os parâmetros de secagem por pulverização na Tabela 3 foram usados. Tabela 3: Parâmetros de Secagem por Pulverização Secagem secundária[0163]Spray dried formulations were produced using the SD Micro (GEA Niro). The spray drying parameters in Table 3 were used. Table 3: Spray Drying Parameters Secondary drying
[0164]Os lotes foram preparados para secagem secundária por remoção da tampa e substituição com um pano de limpeza não-linterizado que foi preso no lugar com uma amarração de cabo em torno do gargalo do frasco.[0164]The batches were prepared for secondary drying by removing the cap and replacing it with a non-lintered cleaning cloth that was secured in place with a cable tie around the neck of the bottle.
[0165]A secagem secundária foi completada no forno a vácuo Gallenkamp (em temperatura ambiente). A bomba de vácuo E2M5 Edwards (Asset PMP163070) e o controlador de vácuo Buchi (Biomax 65766) serão usados para ajustar um vácuo abaixo de 5 mBar. Os lotes foram mantidos sob vácuo pelo tempo registrado.[0165]Secondary drying was completed in the Gallenkamp vacuum oven (at room temperature). The Edwards E2M5 vacuum pump (Asset PMP163070) and the Buchi vacuum controller (Biomax 65766) will be used to set a vacuum below 5 mBar. The batches were kept under vacuum for the recorded time.
[0166]99,0 g de Manitol (MMAD de 60 μm, com 10% das partículas menores de 10% μm) foi combinado com 1,0 g. Estearato de magnésio (MgSt), para criar uma mistura de 99% de carreador/diluente:1% de material aditivo. Este foi colocado em um misturador QMM, equipado com uma lâmina e exposto à mistura em alto cisalhamento (por exemplo, 10 minutos a 600 rpm) para obter uma boa mistura de componentes.[0166] 99.0 g of Mannitol (60 μm MMAD, with 10% of particles smaller than 10% μm) was combined with 1.0 g of Magnesium Stearate (MgSt) to create a mixture of 99% carrier/diluent:1% additive material. This was placed in a QMM mixer fitted with a blade and exposed to high shear mixing (e.g. 10 minutes at 600 rpm) to obtain good mixing of components.
[0167]8 g de Pré-Mistura de Aditivo de Carreador/diluente com 2 g de Partículas compósitas, para formar 80/20% p/p de misturas, como a seguir:[0167]8 g of Carrier/Diluent Additive Premix with 2 g of Composite Particles, to form 80/20% w/w blends, as follows:
[0168]A mistura em Turbula foi conduzida, usando o seguinte método: (1) Pesar as quantidades necessárias de formulação de partícula compósita seca por pulverização em recipiente de 20 ml; (2) Pesar a quantidade necessária de Pré- Mistura (1% de MgSt em manitol, previamente fabricado no QMM (misturador de alto cisalhamento), (3) adicionar a pré-mistura ao recipiente, (4) movimento de tambor manual por 30 s; (5) Prender o recipiente, (6) Inserir o recipiente no frasco de misturador Turbula usando toalhas de papel para cobrir o frasco e (7) Misturar por 30 minutos a 42 rpm.[0168] Turbula mixing was conducted using the following method: (1) Weigh the required amounts of spray dried composite particle formulation into 20 mL container; (2) Weigh the required amount of Premix (1% MgSt in mannitol, previously made in QMM (high shear mixer), (3) Add the premix to the container, (4) Manual tumble for 30 s; (5) Secure the container, (6) Insert the container into the Turbula mixer bottle using paper towels to cover the bottle, and (7) Mix for 30 minutes at 42 rpm.
[0169]As quantidades de Amostra 1 (material de controle) e Amostra 2 (contendo 1,5% de CaCl2) (ambos contendo carreador/diluente misturado com material aditivo) foram colocadas em frascos de vidro abertos e os frascos foram depois alojados sob condições aceleradas (40°C/20% de umidade relativa (UR)). Porções de materiais de amostra foram periodicamente verificadas, usando Cromatografia Líquida de Alto Desempenho de Fase Reversa, para determinar o teor de dímero de α-oxitocina e de dímero de β-oxitocina.[0169]Quantities of Sample 1 (control material) and Sample 2 (containing 1.5% CaCl2) (both containing carrier/diluent mixed with additive material) were placed in open glass vials and the vials were then housed under accelerated conditions (40°C/20% relative humidity (RH)). Portions of sample materials were periodically checked using Reversed Phase High Performance Liquid Chromatography to determine the α-oxytocin dimer and β-oxytocin dimer content.
[0170]O método para a determinação do teor de impurezas relacionadas à droga é realizado por um método de HPLC de gradiente de fase reversa usando as condições apresentadas abaixo na Tabela 4. Tabela 4. Condições Cromatográficas[0170]The method for determining the content of drug-related impurities is carried out by a reversed-phase gradient HPLC method using the conditions set forth below in Table 4. Table 4. Chromatographic Conditions
[0171]Os resultados deste estudo de HPLC são mostrados na Fig. 3. Como pode ser visto, a formação de dímero de α-oxitocina e dímero de β-oxitocina é marcadamente maior na amostra de controle (Amostra 1) do que na Amostra 2. Geralmente, na amostra de controle, a quantidade de dímero de α-oxitocina e de dímero de β-oxitocina em relação ao teor total de peptídeos, como determinado por HPLA, excedeu 0,5% do teor de peptídeo total no dia 7. A percentagem destas impurezas duplicou nas amostras de controle entre o dia 0 e o dia 21, e aproximadamente quadruplicou do dia 0 até ao dia 87.[0171]The results of this HPLC study are shown in Fig. 3. As can be seen, the formation of α-oxytocin dimer and β-oxytocin dimer is markedly greater in the control sample (Sample 1) than in Sample 2. Generally, in the control sample, the amount of α-oxytocin dimer and β-oxytocin dimer relative to the total peptide content, as determined by HPLA, exceeded 0.5% of the total peptide content on day 7. The percentage of these impurities doubled in the control samples between day 0 and day 21, and approximately quadrupled from day 0 to day 87.
[0172]Em comparação, a Amostra 2, contendo o material de dímero divalente, manteve baixos níveis (~ 0,5% ou menos) do dímero de α-oxitocina e do dímero de β-oxitocina através do estudo de estabilidade de 87 dias.[0172]In comparison, Sample 2, containing the divalent dimer material, maintained low levels (~0.5% or less) of both α-oxytocin dimer and β-oxytocin dimer through the 87-day stability study.
[0173]As partículas compósitas secas por pulverização foram preparadas pela metodologia semelhante à mencionada acima, mas sem CaCl2.[0173]Spray-dried composite particles were prepared by the similar methodology as mentioned above, but without CaCl2.
[0174]Uma porção de tais partículas sofreu mistura com as partículas de carreador/diluente + material aditivo (manitol + estearato de magnésio) e uma porção dos materiais secos por pulverização foi deixada sem mistura (isto é, as amostras sem carreador/diluente + aditivo).[0174] A portion of such particles underwent mixing with the carrier/diluent + additive material (mannitol + magnesium stearate) particles and a portion of the spray-dried materials was left unmixed (i.e., the samples without carrier/diluent + additive).
[0175]As amostras de cada uma destas porções de materiais foram então submetidas à análise de FPM usando o NGI, operando a 60 l/min.[0175]Samples from each of these material portions were then subjected to FPM analysis using the NGI, operating at 60 l/min.
[0176]Os resultados de tais testes aparecem na Fig. 4. Estes resultados mostram FPM (isto é, os estágios 3, 4 e 5 do NGI operado a 60 litros/min) permaneceram relativamente estáveis ao longo de um período de tempo de 6 meses quando comparados em 30, 90 e 180 dias.[0176]The results of such tests appear in Fig. 4. These results show FPM (i.e., stages 3, 4, and 5 of the NGI operated at 60 liters/min) remained relatively stable over a 6 month time period when compared at 30, 90, and 180 days.
[0177]A Fig. 5 mostra as impurezas totais e o teor de água na oxitocina em massa, uma mistura compósita seca por pulverização sem um material catiônico divalente, e uma mistura compósita semelhante com 2% de cloreto de cálcio. Estes resultados mostram que, apesar do teor de umidade ser aproximadamente o mesmo nas duas misturas iniciais, 25°C/60% de UR e 45°C/70% de UR, as impurezas foram reduzidas no cloreto de cálcio a 1,5%, em comparação com a mistura DE controle a 25°C/60% de UR e 45°C/70% de UR.[0177] Fig. 5 shows the total impurities and water content in bulk oxytocin, a spray-dried composite blend without a divalent cationic material, and a similar composite blend with 2% calcium chloride. These results show that although the moisture content was approximately the same in the two initial blends, 25°C/60% RH and 45°C/70% RH, the impurities were reduced in the 1.5% calcium chloride compared to the control DE blend at 25°C/60% RH and 45°C/70% RH.
[0178]Investiga-se o impacto que a presença do material catiônico divalente (por exemplo, CaCl2) nas partículas compósitas tem sobre a estabilidade total do componente de oxitocina ao longo do tempo. Foram preparadas várias quantidades (0 a 4%) de material catiônico divalente (CaCl2) p/p de oxitocina, e as amostras de partículas compósitas foram então analisadas quanto à degradação química da oxitocina. Nestes exemplos, a adição de uma quantidade de componente catiônico divalente (CaCl2) foi acompanhada por uma redução correspondente na quantidade do componente de carboidrato (trealose) no material seco por pulverização. Materiais e equipamento: Tabela 5[0178] The impact that the presence of divalent cationic material (e.g. CaCl2) in the composite particles has on the overall stability of the oxytocin component over time is investigated. Various amounts (0 to 4%) of divalent cationic material (CaCl2) w/w oxytocin were prepared, and the composite particle samples were then analyzed for chemical degradation of oxytocin. In these examples, the addition of a quantity of divalent cationic component (CaCl2) was accompanied by a corresponding reduction in the amount of the carbohydrate component (trehalose) in the spray-dried material. Materials and equipment: Table 5
[0179]As formulações foram fabricadas usando um secador por pulverização ProCepT 4m8-TriX (ProCepT nv, Zelzate, Bélgica) cada um com condições idênticas de secagem por pulverização. A quantidade de CaCl2 incorporada na solução de carga de alimentação foi variada. Utilizando os dados da configuração anterior do estudo de experiência, os parâmetros variáveis para a formulação mais seca foram usados como mostrado abaixo na Tabela 6. Os parâmetros constantes adicionais para estas formulações incluíram: teor de sólidos de carga de alimentação = 5%, pH = 4,0, taxa de ar em ciclone = 0,15 m3.min-1, diâmetro do bocal = 0,4 mm. Tabela 6.[0179]The formulations were manufactured using a ProCepT 4m8-TriX spray dryer (ProCepT nv, Zelzate, Belgium) each with identical spray drying conditions. The amount of CaCl2 incorporated into the feedstock solution was varied. Using the data from the previous experiment study setup, the variable parameters for the driest formulation were used as shown below in Table 6. Additional constant parameters for these formulations included: feedstock solids content = 5%, pH = 4.0, cyclone air rate = 0.15 m3.min-1, nozzle diameter = 0.4 mm. Table 6.
[0180] Após a fabricação, o vaso de coleta foi deslocado diretamente para um ambiente de baixa umidade (<20% UR) e vedado. As amostras foram mantidas em um frasco vedado a 5°C até a análise ou transferidas para frascos para testes de estabilidade.[0180] After fabrication, the collection vessel was moved directly to a low humidity environment (<20% RH) and sealed. Samples were kept in a sealed vial at 5°C until analysis or transferred to vials for stability testing.
[0181]Cada formulação foi analisada imediatamente após a fabricação para o teor de umidade através de Karl Fischer (KF). A Temperatura de transição vítrea (Tg) determinada por calorimetria por varredura diferencial (DSC). Determinou-se a distribuição de tamanho de partícula (Mastersizer) e o teor de produto de degradação (por Cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) como descrito acima na discussão dos Experimentos I) (como descrito na Tabela 9 abaixo).[0181]Each formulation was analyzed immediately after manufacture for moisture content by Karl Fischer (KF). The glass transition temperature (Tg) was determined by differential scanning calorimetry (DSC). The particle size distribution (Mastersizer) and degradation product content (by High Pressure Liquid Chromatography (HPLC) as described above in the discussion of Experiments I) were determined (as described in Table 9 below).
[0182]Todas as formulações foram ministradas em frascos para serem mantidas sob condições de temperatura acelerada e padrão por 2 semanas, 1 mês, 3 meses e 6 meses como detalhado abaixo.[0182]All formulations were administered in vials to be maintained under accelerated and standard temperature conditions for 2 weeks, 1 month, 3 months and 6 months as detailed below.
[0183]Protocolo de Estabilidade[0183]Stability Protocol
[0184]O protocolo de estabilidade usado é mostrado abaixo baseia-se em medições de estabilidade acelerada a 50°C e em temperaturas de 25°C e 40°C, refletindo os valores das diretrizes ICH: As amostras foram armazenadas em um frigorífico a 2-8°C, e em fornos controlados em temperaturas entre 25°C e 40°C em condições vedadas (fechadas); As amostras foram armazenadas em um forno a 50°C, em recipientes não vedados (abertos) em umidade ambiente (aproximadamente 10% de UR); As amostras foram analisadas quanto ao teor de oxitocina e substâncias relacionadas nos pontos de tempo definidos pela programação na Tabela 7 abaixo. Tabela 7. Protocolo de Estabilidade[0184]The stability protocol used is shown below and is based on accelerated stability measurements at 50°C and at temperatures of 25°C and 40°C, reflecting the values of the ICH guidelines: Samples were stored in a refrigerator at 2-8°C, and in controlled ovens at temperatures between 25°C and 40°C under sealed (closed) conditions; Samples were stored in an oven at 50°C, in unsealed (open) containers at ambient humidity (approximately 10% RH); Samples were analyzed for oxytocin and related substances at the time points defined by the schedule in Table 7 below. Table 7. Stability Protocol
[0185]Todas as formulações foram analisadas imediatamente após a fabricação para a temperatura de transição vítrea, o teor de umidade e a distribuição do tamanho das partículas, para assegurar uma variabilidade mínima entre as amostras. Os gráficos na Fig. 6 (Tg), Fig. 7 (teor de umidade) e Fig. 8 (Distribuição do Tamanho das Partículas) abaixo mostram os resultados para os parâmetros que não indicam nenhuma variação significativa em todas as concentrações de CaCl2, como refletido na Tabela 8 imediatamente abaixo: Tabela 8. Dados de análise física[0185]All formulations were analyzed immediately after manufacture for glass transition temperature, moisture content, and particle size distribution to ensure minimal variability between samples. The graphs in Fig. 6 (Tg), Fig. 7 (moisture content), and Fig. 8 (Particle Size Distribution) below show results for parameters that indicate no significant variation across all CaCl2 concentrations, as reflected in Table 8 immediately below: Table 8. Physical Analysis Data
[0186]As formulações foram analisadas quanto à degradação usando um ensaio de HPLC por UV, operando nas seguintes condições apresentadas na Tabela 9, abaixo. Tabela 9 Condições Cromatográl ficas[0186]The formulations were analyzed for degradation using a UV HPLC assay, operating under the following conditions presented in Table 9 below. Table 9 Chromatographic Conditions
[0187]A análise por HPLC foi conduzida imediatamente após a fabricação, depois de duas semanas armazenadas a 50°C/umidade ambiente, após um mês armazenado a 50°C/umidade ambiente e após três meses armazenados a 40°C em frascos vedados em um recipiente vedado a quente, bolsa dessecada, como referido na Tabela 7.[0187]HPLC analysis was conducted immediately after manufacture, after two weeks stored at 50°C/ambient humidity, after one month stored at 50°C/ambient humidity and after three months stored at 40°C in sealed vials in a heat-sealed, desiccated bag as referred to in Table 7.
[0188]Os produtos de degradação que contribuem mais significativamente para o teor total de produtos de degradação são dímeros (alfa e beta), trissulfeto e adutos relacionados com a glicose, cujas representações são proporcionadas nas Figs. 9-13, abaixo. Nestas Figuras, a Fig. 9 representa a molécula de oxitocina, com o ponto de reação primário para o aduto de glicose (NH2) circulado com uma linha tracejada (a glicose que se crê ser uma impureza na trealose usada no experimento) e o ponto de reação de dímero & trissulfeto SS) circulado com uma linha tracejada. FIG. 10 é uma representação do aduto de oxitocina-glicose. A Fig. 11 representa o dímero-a. A Fig. 12 é uma representação do dimero-β. A Fig. 13 representa o produto de degradação de trissulfeto de oxitocina.[0188] The degradation products that contribute most significantly to the total degradation product content are dimers (alpha and beta), trisulfide, and glucose-related adducts, representations of which are provided in Figs. 9-13, below. In these Figures, Fig. 9 represents the oxytocin molecule, with the primary reaction site for the glucose (NH2) adduct circled with a dashed line (glucose believed to be an impurity in the trehalose used in the experiment) and the dimer & trisulfide reaction site (SS) circled with a dashed line. FIG. 10 is a representation of the oxytocin-glucose adduct. Fig. 11 represents the α-dimer. Fig. 12 is a representation of the β-dimer. Fig. 13 represents the trisulfide degradation product of oxytocin.
[0189]Os resultados do ensaio de estabilidade são resumidos nos gráficos mostrados nas Figs. 14-17, que representam os dados apresentados na Tabela 10, abaixo. A Fig. 14 mostra a percentagem do teor total de produto de degradação. A Fig. 15 mostra o teor de dímero. A Fig. 16 mostra o teor de aduto de glicose. Por último, a Fig. 17 representa o teor de produto de degradação de trissulfeto.[0189]The results of the stability test are summarized in the graphs shown in Figs. 14-17, which represent the data presented in Table 10, below. Fig. 14 shows the percentage of total degradation product content. Fig. 15 shows the dimer content. Fig. 16 shows the glucose adduct content. Finally, Fig. 17 represents the trisulfide degradation product content.
[0190]A tendência geral para o teor total de produtos de degradação e os produtos de degradação mais significativos (referindo-se à Tabela 10 e às Figuras 14-17) é que a sua formação é reduzida quando CaCl2 é incluído na formulação sob todas as condições de estabilidade e em todos os pontos temporais. Isto é mostrado pela maior percentagem de degradação ocorrendo em formulações com 0% p/p ou 0,02% p/p de CaCl2 e a menor formação de produto de degradação ocorrendo para formulações contendo 2% p/p e 4% p/p de CaCl2.[0190]The general trend for the total degradation product content and the most significant degradation products (referring to Table 10 and Figures 14-17) is that their formation is reduced when CaCl2 is included in the formulation under all stability conditions and at all time points. This is shown by the highest percentage of degradation occurring in formulations with 0% w/w or 0.02% w/w CaCl2 and the lowest degradation product formation occurring for formulations containing 2% w/w and 4% w/w CaCl2.
[0191]A diferença mais significativa é observada nas amostras armazenadas a 50°C e umidade ambiente por 1 mês para o teor total de produtos de degradação e o teor de dímero. No entanto, os teores de aduto de trissulfeto e de glicose não parece aumentar significativamente a partir do armazenamento por 2 semanas a 50°C a 1 mês a 50°C.[0191]The most significant difference is observed in the samples stored at 50°C and ambient humidity for 1 month for the total degradation product content and the dimer content. However, the trisulfide adduct and glucose contents do not appear to increase significantly from storage for 2 weeks at 50°C to 1 month at 50°C.
[0192]Um teor de CaCl2 de 1% p/p ou maior parece reduzir significativamente a formação de todos estes produtos de degradação.[0192]A CaCl2 content of 1% w/w or greater appears to significantly reduce the formation of all of these degradation products.
[0193]Estes resultados indicam que a inclusão de material catiônico divalente (por exemplo, CaCl2) nas formulações estudadas conduz a uma redução na formação de dímeros de oxitocina. Em um estudo de estabilidade acelerado, com armazenamento por 1 mês a 50°C e umidade ambiente, o teor de CaCl2 a 1% p/p ou maior foi capaz de reduzir a formação de dímeros para não mais do que zero, o que pode ajudar a definir especificações de formulação para um teor mínimo de CaCl2. Além da redução na formação de dímeros, a inclusão de CaCl2 também parece reduzir a formação do produto de degradação de trissulfeto e de aduto relacionado com a glicose. Apesar de não pretenderem ser ligados por qualquer teoria científica particular, estes resultados sugerem que a presença do íon Ca+2 interfere com a formação de ambos estes produtos de degradação.[0193]These results indicate that the inclusion of divalent cationic material (e.g., CaCl2) in the formulations studied leads to a reduction in the formation of oxytocin dimers. In an accelerated stability study, with storage for 1 month at 50°C and ambient humidity, CaCl2 content at 1% w/w or greater was able to reduce dimer formation to no more than zero, which may help to define formulation specifications for a minimum CaCl2 content. In addition to the reduction in dimer formation, the inclusion of CaCl2 also appears to reduce the formation of the trisulfide degradation product and the related glucose adduct. Although not intended to be bound by any particular scientific theory, these results suggest that the presence of the Ca+2 ion interferes with the formation of both of these degradation products.
[0194]A redução do produto de degradação de trissulfeto poderia ser explicada pelo mesmo mecanismo que a redução na formação de dímeros. Se o íon Ca+2 estabiliza o anel de oxitocina, a ruptura da ligação de dissulfeto necessária para formar o trissulfeto será prejudicada. Além disso, o trissulfeto pode formar a partir da separação incompleta de um dímero, portanto, se menos dímeros são formados, seria de esperar menos produtos de degradação de trissulfeto serem formados.[0194]The reduction in trisulfide degradation product could be explained by the same mechanism as the reduction in dimer formation. If the Ca+2 ion stabilizes the oxytocin ring, the rupture of the disulfide bond required to form the trisulfide will be impaired. Furthermore, the trisulfide can form from incomplete separation of a dimer, so if fewer dimers are formed, one would expect fewer trisulfide degradation products to be formed.
[0195]Finalmente, a redução na formação de adutos de glicose pode ser explicada pelo fato de a presença do íon Ca+2 na vizinhança do anel de oxitocina poder prejudicar conformacionalmente a amina no resíduo de cisteína N-terminal da oxitocina de reagir com glicose para formar este produto de degradação.[0195]Finally, the reduction in glucose adduct formation may be explained by the fact that the presence of the Ca+2 ion in the vicinity of the oxytocin ring may conformationally hinder the amine at the N-terminal cysteine residue of oxytocin from reacting with glucose to form this degradation product.
[0196]Embora a invenção anterior tenha sido descrita com alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo, para fins de clareza de entendimento, será óbvio que certas alterações e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas.[0196]While the foregoing invention has been described in some detail by way of illustration and example, for purposes of clarity of understanding it will be obvious that certain changes and modifications may be practiced within the scope of the appended claims.
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| US62/189,252 | 2015-07-07 | ||
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