[001] Este pedido reivindica a prioridade para o Pedido Provisóriodos Estados Unidos n° 62/060.454, depositado em 06 de outubro de 2014, a descrição do qual é por meio deste incorporada por referência em sua totalidade para todos os propósitos.[001] This application claims priority to U.S. Provisional Application No. 62/060,454, filed October 6, 2014, the disclosure of which is hereby incorporated by reference in its entirety for all purposes.
[002] A doença inflamatória do intestino (IBD) é um grupo decondições inflamatórias crônicas que afeta parte ou todo o trato gastrointestinal (GI) tais como a boca, esôfago, estômago, intestino delgado, intestino grosso (cólon), reto e ânus. A IBD inclui doença de Crohn (CD), colite ulcerativa (UC), e colite indeterminada. CD e UC podem ser distinguidas por aspectos clínicos, endoscópicos e patológicos.[002] Inflammatory bowel disease (IBD) is a group of chronic inflammatory conditions that affect part or all of the gastrointestinal (GI) tract such as the mouth, esophagus, stomach, small intestine, large intestine (colon), rectum, and anus. IBD includes Crohn's disease (CD), ulcerative colitis (UC), and indeterminate colitis. CD and UC can be distinguished by clinical, endoscopic, and pathological features.
[003] A CD é uma doença de inflamação crônica que podeenvolver qualquer parte do trato GI. Os sintomas característicos da doença incluem dor abdominal severa, diarreia frequente, sangramento retal, urgência retal, e inchaço do abdômen direito inferior.[003] CD is a chronic inflammatory disease that can involve any part of the GI tract. Characteristic symptoms of the disease include severe abdominal pain, frequent diarrhea, rectal bleeding, rectal urgency, and swelling of the lower right abdomen.
[004] A UC é uma doença inflamatória remitente intermitentecrônica do cólon. A doença é caracterizada por episódios recorrentes de inflamação primariamente envolvendo lesões mucosas superficiais que se estendem através do reto e para cima através do cólon. Os episódios agudos são caracterizados por diarreia crônica ou constipação, sangramento retal, cólica e dor abdominal.[004] UC is a chronic intermittently remitting inflammatory disease of the colon. The disease is characterized by recurrent episodes of inflammation primarily involving superficial mucosal lesions that extend through the rectum and upward through the colon. Acute episodes are characterized by chronic diarrhea or constipation, rectal bleeding, colic, and abdominal pain.
[005] A IBD é caracterizada por inflamação e infiltração deleucócitos tais como linfócitos, granulócitos, monócitos e macrófagos do sangue para o revestimento mucoso ou epitelial dos intestinos. Os múltiplos tipos celulares inflamatórios que incluem linfócitos, neutrófilos, macrófagos e células dendríticas contribuem com a IBD. Os linfócitos T, por exemplo, infiltram-se na mucosa do trato gastrointestinal através das interações coordenadas entre as moléculas de adesão na superfície do linfócito T e seu ligante cognato no endotélio. Por exemplo, a integrina α4β7 que se expressou na superfície de alguns linfócitos T e B direciona a migração destas células ligando-se a um de seus ligantes, molécula de adesão de célula de endereçamento mucosa 1 (MAdCAM-1) em células endoteliais do trato GI. Os ligantes e receptores de quimiocina, por exemplo, o receptor CCR9 e seu ligante CCL25, também apresentam um papel na migração de células inflamatórias, por exemplo, células T auxiliares de memória efetora no epitélio intestinal na IBD.[005] IBD is characterized by inflammation and infiltration of leukocytes such as lymphocytes, granulocytes, monocytes, and macrophages from the blood into the mucosal or epithelial lining of the intestine. Multiple inflammatory cell types including lymphocytes, neutrophils, macrophages, and dendritic cells contribute to IBD. T lymphocytes, for example, infiltrate the mucosa of the gastrointestinal tract through coordinated interactions between adhesion molecules on the surface of the T lymphocyte and their cognate ligand on the endothelium. For example, the α4β7 integrin expressed on the surface of some T and B lymphocytes directs the migration of these cells by binding to one of its ligands, mucosal homing cell adhesion molecule 1 (MAdCAM-1), on endothelial cells of the GI tract. Chemokine ligands and receptors, e.g., the receptor CCR9 and its ligand CCL25, also play a role in the migration of inflammatory cells, e.g., effector memory helper T cells into the intestinal epithelium in IBD.
[006] As terapias atuais para tratamento de IBD incluem cirurgiaou uso de anticorpo de fator de necrose antitumor (anti-TNFα), por exemplo, infliximab e adalimumab, aminossalicilatos, corticosteroides sistêmicos, imunossupressores, por exemplo, tiopurinas e metotrexato, e combinações dos mesmos. Infelizmente, alguns pacientes com IBD não respondem ou não podem tolerar tais tratamentos de fármaco.[006] Current therapies for treatment of IBD include surgery or use of antitumor necrosis factor (anti-TNFα) antibodies, e.g., infliximab and adalimumab, aminosalicylates, systemic corticosteroids, immunosuppressants, e.g., thiopurines and methotrexate, and combinations thereof. Unfortunately, some patients with IBD do not respond to or cannot tolerate such drug treatments.
[007] Em vista dos antecedentes, é evidente que os regimes detratamento eficazes para a IBD que são capazes de bloquear múltiplas séries de reação e/ou múltiplos tipos de célula associados com infiltração de linfócito podem ser úteis para o tratamento da doença. A presente invenção fornece tais terapias juntamente com composições farmacêuticas e métodos de tratamento relacionados.[007] In view of the foregoing, it is apparent that effective treatment regimens for IBD that are capable of blocking multiple reaction pathways and/or multiple cell types associated with lymphocyte infiltration may be useful for the treatment of the disease. The present invention provides such therapies along with related pharmaceutical compositions and methods of treatment.
[008] Em um aspecto, a presente descrição fornece um método detratar ou reduzir o desenvolvimento de doença inflamatória do intestino em um mamífero, referido método compreendendo administração de uma quantidade adequada de um inibidor de receptor de quimiocina CCR9 com um anticorpo de bloqueio de integrina anti-α4β7. Em algumas modalidades, a doença inflamatória do intestino é doença de Crohn (CD) ou colite ulcerativa (UC).[008] In one aspect, the present disclosure provides a method of treating or reducing the development of inflammatory bowel disease in a mammal, said method comprising administering a suitable amount of a CCR9 chemokine receptor inhibitor with an anti-α4β7 integrin blocking antibody. In some embodiments, the inflammatory bowel disease is Crohn's disease (CD) or ulcerative colitis (UC).
[009] Em algumas modalidades, o inibidor de receptor dequimiocina CCR9 é um inibidor de receptor de molécula pequena tendo um peso molecular menor do que 1500. O inibidor de receptor de molécula pequena CCR9 pode ter um peso molecular de cerca de 1495, 1450, 1400, 1300, 1200, 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 500, ou menos.[009] In some embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor is a small molecule receptor inhibitor having a molecular weight of less than 1500. The CCR9 small molecule receptor inhibitor may have a molecular weight of about 1495, 1450, 1400, 1300, 1200, 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 500, or less.
[0010] Em outras modalidades, o inibidor de receptor de quimiocinaCCR9 é um inibidor de receptor de molécula pequena tendo um peso molecular menor do que 750. O inibidor de receptor de molécula pequena CCR9 pode ter um peso molecular de cerca de 745, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300 ou menos.[0010] In other embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor is a small molecule receptor inhibitor having a molecular weight of less than 750. The CCR9 small molecule receptor inhibitor can have a molecular weight of about 745, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, or less.
[0011] Em algumas modalidades, os inibidores de moléculapequena de CCR9 fornecidos aqui podem ser representados pela fórmula (I) ou sais dos mesmos:em que R1,R2, R3, R4,R5,R6,L,A1,A2, A3, A4,A5,A6, A7, e A8 são como definidos abaixo.[0011] In some embodiments, the small molecule inhibitors of CCR9 provided herein may be represented by formula (I) or salts thereof: where R1, R2, R3, R4, R5, R6, L, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, and A8 are as defined below.
[0012] Em algumas modalidades, o anticorpo de bloqueio deintegrina anti-α4β7 é vedolizumab (ENYVIO®), ou um biossimilar, biomolecular, ou bioequivalente do mesmo. Em outras modalidades, o anticorpo de bloqueio de integrina anti-α4β7 é vedolizumab (ENYVIO®).[0012] In some embodiments, the anti-α4β7 integrin blocking antibody is vedolizumab (ENYVIO®), or a biosimilar, biomolecular, or bioequivalent thereof. In other embodiments, the anti-α4β7 integrin blocking antibody is vedolizumab (ENYVIO®).
[0013] Em algumas modalidades, o inibidor de receptor dequimiocina CCR9 e o anticorpo de bloqueio de integrina anti-α4β7 são administrados em uma formulação de combinação. Em outras modalidades, o inibidor de receptor de quimiocina CCR9 e o anticorpo de bloqueio de integrina anti-α4β7 são administrados sequencialmente. Em ainda outras modalidades, o inibidor de receptor de quimiocina CCR9 é administrado antes do anticorpo de bloqueio de integrina anti- α4β7. Em outra modalidade, o inibidor de receptor de quimiocina CCR9 é administrado após a administração do anticorpo de bloqueio de integrina anti-α4β7.[0013] In some embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor and the anti-α4β7 integrin blocking antibody are administered in a combination formulation. In other embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor and the anti-α4β7 integrin blocking antibody are administered sequentially. In still other embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor is administered prior to the anti-α4β7 integrin blocking antibody. In another embodiment, the CCR9 chemokine receptor inhibitor is administered following administration of the anti-α4β7 integrin blocking antibody.
[0014] Em algumas modalidades, o inibidor de receptor dequimiocina CCR9 é um composto tendo a fórmula:[0014] In some embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor is a compound having the formula:
[0015] Em outro aspecto, a presente descrição fornece umacomposição para tratamento ou redução do desenvolvimento de doença inflamatória do intestino em um mamífero, a referida composição compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de receptor de quimiocina CCR9, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo de bloqueio de integrina anti- α4β7, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.[0015] In another aspect, the present disclosure provides a composition for treating or reducing the development of inflammatory bowel disease in a mammal, said composition comprising a therapeutically effective amount of a CCR9 chemokine receptor inhibitor, a therapeutically effective amount of an anti-α4β7 integrin blocking antibody, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
[0016] Em algumas modalidades, a doença inflamatória do intestinoé doença de Crohn (CD) ou colite ulcerativa (UC).[0016] In some embodiments, the inflammatory bowel disease is Crohn's disease (CD) or ulcerative colitis (UC).
[0017] Em algumas modalidades, o inibidor de receptor dequimiocina CCR9 é um inibidor de receptor de molécula pequena tendo um peso molecular menor do que 1500. Em outras modalidades, o inibidor de receptor de quimiocina CCR9 é um inibidor de receptor de molécula pequena tendo um peso molecular menor do que 750. O composto inibidor de receptor de quimiocina CCR9 pode ser representado pela fórmula (I) ou sal do mesmo, como descrito aqui.[0017] In some embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor is a small molecule receptor inhibitor having a molecular weight of less than 1500. In other embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor is a small molecule receptor inhibitor having a molecular weight of less than 750. The CCR9 chemokine receptor inhibitor compound can be represented by formula (I) or a salt thereof, as described herein.
[0018] Em algumas modalidades, o anticorpo de bloqueio deintegrina anti-α4β7 é vedolizumab (ENYVIO®), ou um biossimilar, biomolecular, ou bioequivalente do mesmo. Em outras modalidades, o anticorpo de bloqueio de integrina anti-α4β7 é vedolizumab (ENYVIO®).[0018] In some embodiments, the anti-α4β7 integrin blocking antibody is vedolizumab (ENYVIO®), or a biosimilar, biomolecular, or bioequivalent thereof. In other embodiments, the anti-α4β7 integrin blocking antibody is vedolizumab (ENYVIO®).
[0019] Em ainda outro aspecto, a presente descrição fornece um kitpara tratamento ou redução do desenvolvimento de doença inflamatória do intestino em um mamífero, referido kit compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de receptor de quimiocina CCR9, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo de bloqueio de integrina anti-α4β7, e instruções para administração eficaz.[0019] In yet another aspect, the present disclosure provides a kit for treating or reducing the development of inflammatory bowel disease in a mammal, said kit comprising a therapeutically effective amount of a CCR9 chemokine receptor inhibitor, a therapeutically effective amount of an anti-α4β7 integrin blocking antibody, and instructions for effective administration.
[0020] Em algumas modalidades, o inibidor de receptor dequimiocina CCR9 e o anticorpo de bloqueio de integrina anti-α4β7 são formulados para administração sequencial. Em outras modalidades, o inibidor de receptor de quimiocina CCR9 e o anticorpo de bloqueio de integrina anti-α4β7 são formulados para administração concomitante.[0020] In some embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor and the anti-α4β7 integrin blocking antibody are formulated for sequential administration. In other embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor and the anti-α4β7 integrin blocking antibody are formulated for concomitant administration.
[0021] Em algumas modalidades, o inibidor de receptor dequimiocina CCR9 é um inibidor de receptor de molécula pequena tendo um peso molecular menor do que 1500. Em outras modalidades, o inibidor de receptor de quimiocina CCR9 é um inibidor de receptor de molécula pequena tendo um peso molecular menor do que 750. O composto inibidor de receptor de quimiocina CCR9 pode ser representado pela fórmula (I) ou sal do mesmo, como descrito aqui. Em alguns exemplos, o inibidor de receptor de molécula pequena é vercirnon (Traficet-EN™) ou CCX507.[0021] In some embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor is a small molecule receptor inhibitor having a molecular weight of less than 1500. In other embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor is a small molecule receptor inhibitor having a molecular weight of less than 750. The CCR9 chemokine receptor inhibitor compound can be represented by formula (I) or salt thereof, as described herein. In some examples, the small molecule receptor inhibitor is vercirnon (Traficet-EN™) or CCX507.
[0022] Em algumas modalidades, o anticorpo de bloqueio deintegrina anti-α4β7 é vedolizumab (ENYVIO®), ou um biossimilar, biomolecular, ou bioequivalente do mesmo. Em outras modalidades, o anticorpo de bloqueio de integrina anti-α4β7 é vedolizumab (ENYVIO®).[0022] In some embodiments, the anti-α4β7 integrin blocking antibody is vedolizumab (ENYVIO®), or a biosimilar, biomolecular, or bioequivalent thereof. In other embodiments, the anti-α4β7 integrin blocking antibody is vedolizumab (ENYVIO®).
[0023] Outros objetos, aspectos e vantagens da presente invençãoserão evidentes para alguém versado na técnica das seguintes descrição e figuras detalhadas.[0023] Other objects, aspects and advantages of the present invention will be apparent to one skilled in the art from the following detailed description and figures.
[0024] As figuras 1A e 1B mostram que um inibidor de moléculapequena de CCR9 (CCX507) limita a ligação de células T humanas diferenciadas de ácido retinoico à MAdCAM-1. A Figura 1A mostra que as PBMCs humanas foram ativadas com CD3ε e CD28 na presença de ácido retinoico e IL-12. A expressão de fatores trópicos do intestino, CCR9 e α4β7, é representada como uma plotagem de pontos de dois parâmetros. A porcentagem de células CCR9+ α4β7+ é mostrada. A Figura 1B mostra os dados de um ensaio de ligação estático de células CCR9+ α4β7+ T humanas diferenciadas in vitro. Resumidamente, as células CCR9+ α4β7+ foram misturadas com hCCL25 a 500 nM na presença ou ausência de CCX507 a 1 μM e adicionadas a placas revestidas com MAdCAM-1-Fc. O número de células que aderem à MAdCAM-1 sob cada condição foi quantificado usando CyQUANT® e representado como unidade de fluorescência relativa (RFU).[0024] Figures 1A and 1B show that a small molecule inhibitor of CCR9 (CCX507) limits the binding of retinoic acid-differentiated human T cells to MAdCAM-1. Figure 1A shows that human PBMCs were activated with CD3ε and CD28 in the presence of retinoic acid and IL-12. Expression of gut tropic factors, CCR9 and α4β7, is represented as a two-parameter dot plot. The percentage of CCR9+ α4β7+ cells is shown. Figure 1B shows data from a static binding assay of in vitro differentiated human CCR9+ α4β7+ T cells. Briefly, CCR9+ α4β7+ cells were mixed with 500 nM hCCL25 in the presence or absence of 1 μM CCX507 and added to MAdCAM-1-Fc-coated plates. The number of cells adhering to MAdCAM-1 under each condition was quantified using CyQUANT® and represented as relative fluorescence unit (RFU).
[0025] As figuras 2A, 2B e 2C ilustram a eficácia farmacodinâmicain vivo de CCX507 em um modelo de camundongo de uma transferência de célula T adotiva. A Figura 2A mostra o planejamento experimental usado para determinar a faixa farmacodinâmica in vivo de CCX507 em um modelo de tráfego de célula T de curta duração. O número de linfócitos intraepiteliais CD8+ derivados de OT-I (IELs) na presença de 5 a 30 mg/kg de CCX507 é mostrado na Figura 2B e na presença de um anticorpo de bloqueio de integrina anti-α4β7 é mostrado na Figura 2C, como gráficos de barra.[0025] Figures 2A, 2B, and 2C illustrate the in vivo pharmacodynamic efficacy of CCX507 in a mouse model of adoptive T cell transfer. Figure 2A shows the experimental design used to determine the in vivo pharmacodynamic range of CCX507 in a short-term T cell trafficking model. The number of OT-I-derived CD8+ intraepithelial lymphocytes (IELs) in the presence of 5 to 30 mg/kg CCX507 is shown in Figure 2B and in the presence of an anti-α4β7 integrin blocking antibody is shown in Figure 2C, as bar graphs.
[0026] A Figura 3 mostra uma associação de expressão de gene deCCR9 humano no íleo e cólon. As amostras de biópsia de pacientes com doença de Crohn foram obtidas. A expressão de gene normalizada foi derivada das amostras de cólon e íleo terminal. A Figura 3 representa um mapa de calor que representa os níveis de expressão de genes selecionados em comparação com o nível de expressão de CCR9.[0026] Figure 3 shows a gene expression association of human CCR9 in the ileum and colon. Biopsy samples from patients with Crohn's disease were obtained. Normalized gene expression was derived from the colon and terminal ileum samples. Figure 3 represents a heat map representing the expression levels of selected genes compared to the expression level of CCR9.
[0027] As figuras 4A, 4B, 4C e 4D mostram que a combinação deCCX507 e um anticorpo de bloqueio de integrina anti-α4β7 confere maior proteção contra colite em comparação com regimes monoterapêuticos. A Figura 4A mostra os regimes de dosagem para anticorpos de bloqueio de integrina anti-α4β7 e anticorpos anti-TNFα. A Figura fornece fotos representativas que representam o cólon de camundongos do tipo selvagem (FVB) e camundongos recebendo controle de veículo (1% de HPMC), controle de isotipo de IgG2a de rato, CCX507, anticorpo de bloqueio de integrina anti-α4β7, e a combinação de CCX507 e anticorpo de bloqueio de integrina anti-α4β7. As relações de cólon vs peso quantitativas para CCX507/anticorpo de bloqueio de integrina anti-α4β7 (Figura 4C) e CCX507/anticorpo de bloqueio anti- TNFα (Figura 4D) são mostradas como plotagens de dispersão.[0027] Figures 4A, 4B, 4C, and 4D show that the combination of CCX507 and an anti-α4β7 integrin blocking antibody confers greater protection against colitis compared to monotherapeutic regimens. Figure 4A shows the dosing regimens for anti-α4β7 integrin blocking antibodies and anti-TNFα antibodies. The Figure provides representative photographs depicting the colon of wild-type (FVB) mice and mice receiving vehicle control (1% HPMC), rat IgG2a isotype control, CCX507, anti-α4β7 integrin blocking antibody, and the combination of CCX507 and anti-α4β7 integrin blocking antibody. Quantitative colon vs weight ratios for CCX507/anti-α4β7 integrin blocking antibody (Figure 4C) and CCX507/anti-TNFα blocking antibody (Figure 4D) are shown as scatter plots.
[0028] As figuras 5A e 5B mostram os resultados de análisehistológica de tecido de cólon de camundongos. A Figura 5A mostra as imagens representativas tanto do cólon proximal quanto distal de camundongos individuais, representativos do escore médio histopatológico para cada grupo. A combinação de CCX507 em adição ao anticorpo anti-a4b7 é mostrada no painel direito. A Figura 5B fornece a soma do escore histológico para todos os camundongos no estudo.[0028] Figures 5A and 5B show the results of histological analysis of mouse colon tissue. Figure 5A shows representative images of both the proximal and distal colon from individual mice, representative of the mean histopathological score for each group. The combination of CCX507 in addition to the anti-a4b7 antibody is shown in the right panel. Figure 5B provides the sum of the histological score for all mice in the study.
[0029] A presente descrição é com base, em parte, na descobertainesperada de que uma terapia de combinação de um inibidor de CCR9, por exemplo, um inibidor de molécula pequena de CCR9, e um anticorpo contra integrina α4β7 pode agir sinergicamente no tratamento de doença inflamatória do intestino tais como doença de Crohn, colite ulcerativa, e colite indeterminada. São fornecidos aqui métodos, composições e kits para tratamento de IBD em um indivíduo, por exemplo, indivíduo humano ou animal, com necessidade dos mesmos. Em algumas modalidades, o método inclui administração de quantidades terapeuticamente eficazes de CCX507 e vedolizumab a um indivíduo com IBD para obter uma resposta clínica ou manter a remissão clínica no indivíduo.[0029] The present disclosure is based, in part, on the unexpected discovery that a combination therapy of a CCR9 inhibitor, e.g., a small molecule inhibitor of CCR9, and an antibody against α4β7 integrin can act synergistically in the treatment of inflammatory bowel disease such as Crohn's disease, ulcerative colitis, and indeterminate colitis. Provided herein are methods, compositions, and kits for treating IBD in a subject, e.g., a human or animal subject, in need thereof. In some embodiments, the method includes administering therapeutically effective amounts of CCX507 and vedolizumab to a subject with IBD to achieve a clinical response or maintain clinical remission in the subject.
[0030] Ao descrever os compostos, composições, métodos eprocessos desta invenção, os termos seguintes têm os significados seguintes, a menos que de outro modo indicado.[0030] In describing the compounds, compositions, methods and processes of this invention, the following terms have the following meanings, unless otherwise indicated.
[0031] Os termos "um/uma(a)", "um/uma(an)", ou "o/a", comoutilizados aqui, não apenas incluem aspectos com um número, mas também incluem aspectos com mais do que um número. Por exemplo, as formas singulares "um/uma(a)", "um/uma(an)" e "o/a" incluem referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Desse modo, por exemplo, a referência a "uma célula" inclui várias tais células e a referência a "o agente" inclui a referência a um ou mais agentes conhecidos por aqueles versados na técnica, e assim por diante.[0031] The terms "a", "an", or "the", as used herein, not only include aspects with one number, but also include aspects with more than one number. For example, the singular forms "a", "an", and "the" include plural referents unless the context clearly indicates otherwise. Thus, for example, reference to "a cell" includes multiple such cells, and reference to "the agent" includes reference to one or more agents known to those skilled in the art, and so on.
[0032] Os termos "cerca de" e "aproximadamente" significamgeralmente um grau aceitável de erro para a quantidade medida, dada a natureza ou precisão das medições. Os graus exemplares, típicos, de erro estão dentro de 20 por cento (%), preferivelmente dentro de 10 %, e mais preferivelmente dentro de 5% de um determinado valor ou faixa de valores. Alternativamente, e particularmente em sistemas biológicos, os termos "cerca de" e "aproximadamente" podem significar que se está dentro de uma ordem de grandeza, preferivelmente dentro de 5 vezes e mais preferivelmente dentro de 2 vezes um determinado valor. As quantidades numéricas fornecidas aqui são aproximadas, a menos que estabelecidas de outro modo, significando que o termo "cerca de" ou "aproximadamente" pode ser inferido quando não expressamente estabelecido.[0032] The terms "about" and "approximately" generally mean an acceptable degree of error for the quantity measured, given the nature or precision of the measurements. Typical, exemplary degrees of error are within 20 percent (%), preferably within 10%, and more preferably within 5% of a given value or range of values. Alternatively, and particularly in biological systems, the terms "about" and "approximately" may mean within an order of magnitude, preferably within 5 times and more preferably within 2 times a given value. The numerical quantities given herein are approximate unless otherwise stated, meaning that the term "about" or "approximately" may be inferred where not expressly stated.
[0033] O termo "doença inflamatória do intestino" ou "IBD" incluidistúrbios gastrointestinais tais como, por exemplo, doença de Crohn (CD), colite ulcerativa (UC), colite indeterminada (IC), e IBD, que é inconclusiva para CD vs. UC ("Inconclusiva"). As doenças inflamatórias do intestino (por exemplo, CD, UC, IC, e Inconclusiva) são distinguidas de todos os outros distúrbios, síndromes, e anormalidades do trato gastroenterológico, incluindo síndrome do intestino irritável (IBS). Os exemplos de doenças relacionadas com IBD incluem colite colagenosa e colite linfocítica.[0033] The term "inflammatory bowel disease" or "IBD" includes gastrointestinal disorders such as, for example, Crohn's disease (CD), ulcerative colitis (UC), indeterminate colitis (IC), and IBD that is inconclusive for CD vs. UC ("Inconclusive"). Inflammatory bowel diseases (e.g., CD, UC, IC, and Inconclusive) are distinguished from all other disorders, syndromes, and abnormalities of the gastroenterological tract, including irritable bowel syndrome (IBS). Examples of IBD-related diseases include collagenous colitis and lymphocytic colitis.
[0034] O termo "colite ulcerativa" ou "UC" refere-se a uma doençainflamatória do intestino (IBD) reincidente e intermitente crônica do cólon ou intestino grosso caracterizada por lesões superficiais da mucosa que se estendem através do reto e progridem a montante. Os tipos diferentes de colite ulcerativa são classificados de acordo com o local e extensão da inflamação. Os exemplos de UC incluem, porém não são limitados a, proctite ulcerativa, proctosigmoidite, colite do lado esquerdo, e colite pan-ulcerativa (total).[0034] The term "ulcerative colitis" or "UC" refers to a chronic, intermittent, relapsing inflammatory bowel disease (IBD) of the colon or large intestine characterized by superficial mucosal lesions that extend through the rectum and progress upstream. The different types of ulcerative colitis are classified according to the site and extent of inflammation. Examples of UC include, but are not limited to, ulcerative proctitis, proctosigmoiditis, left-sided colitis, and pan-ulcerative (total) colitis.
[0035] O termo "Doença de Crohn" ou "CD" refere-se a uma doençade inflamação crônica que pode envolver qualquer parte do trato gastrointestinal. Geralmente, a porção distal do intestino delgado, isto é, o íleo, e o ceco são afetados. Em outros casos, a doença está confinada na região do intestino delgado, cólon, ou anorretal. A CD ocasionalmente envolve o duodeno e o estômago, e mais raramente o esôfago e boca. Os exemplos de UC incluem, porém não são limitados a, ileocolite, ileíte, doença de Crohn gastroduodenal, jejunoileíte, e colite de Crohn (granulomatosa).[0035] The term "Crohn's Disease" or "CD" refers to a chronic inflammatory disease that can involve any part of the gastrointestinal tract. Usually, the distal portion of the small intestine, i.e., the ileum, and the cecum are affected. In other cases, the disease is confined to the small intestine, colon, or anorectal region. CD occasionally involves the duodenum and stomach, and more rarely the esophagus and mouth. Examples of UC include, but are not limited to, ileocolitis, ileitis, gastroduodenal Crohn's disease, jejunoileitis, and Crohn's (granulomatous) colitis.
[0036] O termo "sujeito", "indivíduo" ou "paciente" refere-se a umanimal tal como um mamífero, incluindo, porém não limitado a, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelha, cabras, cavalos, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongos e similares.[0036] The term "subject", "individual" or "patient" refers to an animal such as a mammal, including, but not limited to, primates (e.g., humans), cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, and the like.
[0037] O termo "receptor de quimiocina C-C tipo 9," "CCR9" ou"receptor de quimiocina CCR9" refere-se a um receptor para a quimiocina CCL25 que é também conhecido como TECK e SCYA25. A sequência de polipeptídeo de CCR9 humana é apresentada, por exemplo, nos nos de acessão do GenBank NP_001243298, NP_006632, NP_112477, e XP_011531614. A sequência CCR9 mRNA (codificação) humana é apresentada, por exemplo, nos nos de acessão do GenBank NM_001256369, NM_006641, NM_031200, e XM_011533312.[0037] The term "C-C chemokine receptor type 9," "CCR9" or "CCR9 chemokine receptor" refers to a receptor for the chemokine CCL25 that is also known as TECK and SCYA25. The human CCR9 polypeptide sequence is set forth, e.g., in GenBank accession nos. NP_001243298, NP_006632, NP_112477, and XP_011531614. The human CCR9 mRNA (coding) sequence is set forth, e.g., in GenBank accession nos. NM_001256369, NM_006641, NM_031200, and XM_011533312.
[0038] O termo "inibidor de receptor de quimiocina C-C 9", "inibidorde CCR9" ou "inibidor de receptor de quimiocina CCR9" refere-se a um inibidor ou antagonista de um receptor de polipeptídeo CCR9, variantes do mesmo, ou fragmentos do mesmo.[0038] The term "C-C chemokine receptor 9 inhibitor", "CCR9 inhibitor" or "CCR9 chemokine receptor inhibitor" refers to an inhibitor or antagonist of a CCR9 polypeptide receptor, variants thereof, or fragments thereof.
[0039] O termo "inibidor de molécula pequena" refere-se a umamolécula pequena ou composto orgânico de baixo peso molecular que inativa, inibe, ou organiza uma molécula alvo, biomolécula, proteína ou outro produto biológico.[0039] The term "small molecule inhibitor" refers to a small molecule or low molecular weight organic compound that inactivates, inhibits, or organizes a target molecule, biomolecule, protein, or other biological product.
[0040] O termo "integrina α4β7" refere-se a uma molécula deintegrina heterodimérica que contém duas cadeias distintas tais como uma cadeia α4 e cadeia aβ7. A sequência de polipeptídeo de cadeia alfa de integrina humana é apresentada, por exemplo, no n° de acessão do GenBank NP_000876. A sequência de mRNA de cadeia alfa 4 de integrina humana (codificação) é apresentada, por exemplo, no n° de acessão do GenBank NM_000885. A sequência de polipeptídeo de cadeia beta 7 de integrina humana é apresentada, por exemplo, nos nos de acessão do GenBank NP_000880, XP_005268908, eXP_005268909. A sequência de mRNA de cadeia beta 7 de integrina humana (codificação) é apresentada, por exemplo, nos nos de acessão do GenBank NM_000889, XM_05268851 e XM_05268852. É também referida como LPAM.[0040] The term "α4β7 integrin" refers to a heterodimeric integrin molecule that contains two distinct chains such as an α4 chain and aβ7 chain. The human integrin alpha chain polypeptide sequence is set forth, for example, in GenBank accession no. NP_000876. The human integrin alpha 4 chain mRNA (coding) sequence is set forth, for example, in GenBank accession no. NM_000885. The human integrin beta 7 chain polypeptide sequence is set forth, for example, in GenBank accession no. NP_000880, XP_005268908, and XP_005268909. The human integrin beta 7 chain mRNA sequence (coding) is presented, for example, in GenBank accession nos. NM_000889, XM_05268851, and XM_05268852. It is also referred to as LPAM.
[0041] O termo "anticorpo de bloqueio de integrina anti-α4β7" ou"anticorpo de neutralização integrina anti-α4β7" refere-se a um anticorpo ou um fragmento do mesmo que especificamente se liga a um polipeptídeo de integrina α4β7 (o heterodímero de integrina α4β7) ou um fragmento do mesmo. Em alguns casos, um anticorpo de bloqueio de integrina anti-α4β7 bloqueia a interação de integrina α4β7 com qualquer um de seus ligantes.[0041] The term "anti-α4β7 integrin blocking antibody" or "anti-α4β7 integrin neutralizing antibody" refers to an antibody or a fragment thereof that specifically binds to an α4β7 integrin polypeptide (the α4β7 integrin heterodimer) or a fragment thereof. In some cases, an anti-α4β7 integrin blocking antibody blocks the interaction of α4β7 integrin with any of its ligands.
[0042] O termo "biossimilar" refere-se a um produto biológico que éaltamente similar a um produto biológico aprovado pela FDA (produto de referência) e não tem diferenças clinicamente significativas em termos de farmacocinética, segurança e eficácia do produto de referência.[0042] The term "biosimilar" refers to a biological product that is highly similar to an FDA-approved biological product (reference product) and has no clinically meaningful differences in terms of pharmacokinetics, safety, and efficacy from the reference product.
[0043] O termo "bioequivalente" refere-se a um produto biológicoque é farmaceuticamente equivalente a um produto biológico aprovado pela FDA (produto de referência). Por exemplo, de acordo com a FDA o termo bioequivalência é definido como "a ausência de uma diferença significante na taxa e extensão em que o ingrediente ativo ou porção ativa em equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas torna-se disponível no sítio de ação de fármaco quando administrado na mesma dose molar sob condições similares em um estudo apropriadamente planejado (United States Food and Drug Administration, "Guidance for Industry:Bioavailability and Bioequicalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations," 2003, Center for Drug Evaluation and Research).[0043] The term "bioequivalent" refers to a biological product that is pharmaceutically equivalent to an FDA-approved biological product (reference product). For example, according to the FDA the term bioequivalence is defined as "the absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical alternatives becomes available at the site of drug action when administered at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study" (United States Food and Drug Administration, "Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequicalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations," 2003, Center for Drug Evaluation and Research).
[0044] O termo "biomolecular" refere-se um produto biológico que éna mesma classe que um produto biológico aprovado pela FDA (produto de referência), mas não é idêntico e é melhorado em termos de segurança, eficácia, estabilidade, etc. em relação ao produto de referência.[0044] The term "biomolecular" refers to a biological product that is in the same class as an FDA-approved biological product (reference product), but is not identical to and is improved in terms of safety, efficacy, stability, etc. over the reference product.
[0045] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-seàquela quantidade do agente terapêutico suficiente para melhorar a condição ou sintomas alvejados. Por exemplo, para o determinado parâmetro, uma quantidade terapeuticamente eficaz mostrará um aumento ou decréscimo de pelo menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90%, ou pelo menos 100%. A eficácia terapêutica pode também ser expressa como aumento ou decréscimo em "-vezes". Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ter pelo menos um efeito de 1,2 vez, 1,5 vez, 2 vezes, 5 vezes, ou mais em relação a um controle.[0045] The term "therapeutically effective amount" refers to that amount of the therapeutic agent sufficient to improve the targeted condition or symptoms. For example, for the given parameter, a therapeutically effective amount will show an increase or decrease of at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90%, or at least 100%. Therapeutic efficacy may also be expressed as a "-fold" increase or decrease. For example, a therapeutically effective amount may have at least a 1.2-fold, 1.5-fold, 2-fold, 5-fold, or greater effect relative to a control.
[0046] O termo "administrando" ou "administração" e derivados domesmo refere-se aos métodos que podem ser usados para permitir a liberação de agentes ou composições para o sítio desejado de ação biológica. Estes métodos incluem, porém não são limitados a, administração parenteral (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular, intratecal, intranasal, intravítrea, de infusão e injeção local), injeção transmucosa, administração oral, administração como um supositório, e administração tópica. Alguém versado na técnica conhecerá os métodos adicionais para administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção para prevenir ou aliviar um ou mais sintomas associados com uma doença.[0046] The term "administering" or "administration" and derivatives thereof refers to methods that can be used to enable the delivery of agents or compositions to the desired site of biological action. Such methods include, but are not limited to, parenteral administration (e.g., intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravascular, intrathecal, intranasal, intravitreal, infusion, and local injection), transmucosal injection, oral administration, administration as a suppository, and topical administration. One of skill in the art will be aware of additional methods for administering a therapeutically effective amount of a compound of the present invention to prevent or alleviate one or more symptoms associated with a disease.
[0047] O termo "tratando" ou "tratamento" refere-se a tratar outratamento de uma doença ou condição médica (tal como inflamação) em um paciente, tal como um mamífero (particularmente, um ser humano ou um animal) que inclui: melhora da doença ou condição médica, isto é, eliminando ou causando a regressão da doença ou condição médica em um paciente; suprimindo a doença ou condição médica, isto é, retardando ou interrompendo o desenvolvimento da doença ou condição médica em um paciente; ou aliviando os sintomas da doença ou condição médica em um paciente. O termo abrange o tratamento profilático de uma doença para prevenir ou reduzir o risco de adquirir ou desenvolver uma doença específica, ou prevenir ou reduzir o risco de recorrência da doença.[0047] The term "treating" or "treatment" refers to treating or otherwise treating a disease or medical condition (such as inflammation) in a patient, such as a mammal (particularly, a human or an animal) which includes: ameliorating the disease or medical condition, i.e., eliminating or causing the regression of the disease or medical condition in a patient; suppressing the disease or medical condition, i.e., slowing or stopping the development of the disease or medical condition in a patient; or alleviating the symptoms of the disease or medical condition in a patient. The term encompasses the prophylactic treatment of a disease to prevent or reduce the risk of acquiring or developing a specific disease, or preventing or reducing the risk of recurrence of the disease.
[0048] "Alquila", por si só ou como parte de outro substituinte,refere-se a um grupo hidrocarboneto que pode ser linear, cíclico, ou ramificado ou uma combinação dos mesmos tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-8 significa um a oito átomos de carbono). O termo "cicloalquila" por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo alquila cíclico tendo o número de carbonos designado e é um subgrupo do termo "alquila". Outros subgrupos do termo "alquila" inclui grupos alquila "lineares" e "ramificados" que se referem a dois tipos diferentes de grupos alquila acíclicos. Os exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, ciclo-hexila, ciclopentila, (ciclo-hexil)metila, ciclopropilmetila, biciclo[2,2,1] heptano,biciclo[2,2,2]octano, etc. Nesta lista de exemplos, os exemplos de metila, etila, n-propila, e n-butil alquila são também exemplos de grupos de "alquila linear". Similarmente, a isopropila e a t-butila são também exemplos de grupos de "alquila ramificada". Ciclopentila, ciclo-hexila, (ciclo-hexil)metila, ciclopropilmetila, biciclo[2,2,1] heptano,biciclo[2,2,2]octano são exemplos de grupos de "cicloalquila". Em algumas modalidades, a ciclopropila pode ser usada como um grupo ponte entre duas outras porções e representada como -CH(CH2)CH-. Os grupos "alquila" podem ser substituídos ou não substituídos, a menos que de outro modo indicado. Os exemplos de alquila substituída incluem haloalquila, tioalquila, aminoalquila, e similares. Os exemplos adicionais de alquila substituída adequada incluem, porém não são limitados a, hidróxi-isopropila, -C(CH3)2-OH, aminometila, 2-nitroetila, 4-cianobutila, 2,3-dichloropentila, e 3-hidróxi-5-carboxiexila, 2- aminoetila, pentacloroetila, trifluorometila, 2-dietilaminoetila, 2-dimetilaminopropila, etoxicarbonilmetila, metanilsulfanilmetila,metoximetila, 3-hidroxipentila, 2-carboxibutila, 4-clorobutila, e pentafluoroetila. Os substituintes adequados para alquila substituída incluem halogênio, -CN, -CO2R’, -C(O)R’, -C(O)NR’R”, oxo (=O ou - O-), -OR’, -OC(O)R’, -OC(O)NR’R” -NO2, -NR’C(O)R’’, -NR’’’C(O)NR’R’’, -NR’R’’, -NR’CO2R’’, -NR’S(O)R’’, -NR’S(O)2R’’’, - NR’’’S(O)NR’R’’, -NR’’’S(O)2NR’R’’, -SR’,-S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R’’, -NR’- C(NHR’’)=NR’’’, -SiR’R"R"’, -OSiR’R"R"’, -N3, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroalquila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída, e heterociclila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída. O número de substituintes possíveis varia de zero a (2m’+1), em que m’ é o número total de átomos de carbono em tal radical. Em relação à alquila substituída, R’, R" e R"’, cada, independentemente, referem-se a uma variedade de grupos que incluem hidrogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arilalquila substituída ou não substituída, ariloxialquila substituída ou não substituída. Quando R’ e R" são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros (por exemplo, -NR’R" inclui 1-pirrolidinila e 4-morfolinil). Além disso, R’ e R’’, R’’ e R’’’, ou R’ e R’’’ podem, juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) eles são ligados, formar um anel de 5, 6 ou 7 membros substituído ou não substituído.[0048] "Alkyl", by itself or as part of another substituent, refers to a hydrocarbon group which may be straight, cyclic, or branched or a combination thereof having the designated number of carbon atoms (i.e., C1-8 means one to eight carbon atoms). The term "cycloalkyl" by itself or as part of another substituent refers to a cyclic alkyl group having the designated number of carbons and is a subgroup of the term "alkyl". Other subgroups of the term "alkyl" include "straight" and "branched" alkyl groups which refer to two different types of acyclic alkyl groups. Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, cyclohexyl, cyclopentyl, (cyclohexyl)methyl, cyclopropylmethyl, bicyclo[2,2,1]heptane, bicyclo[2,2,2]octane, etc. In this list of examples, the examples of methyl, ethyl, n-propyl, and n-butyl alkyl are also examples of "straight alkyl" groups. Similarly, isopropyl and t-butyl are also examples of "branched alkyl" groups. Cyclopentyl, cyclohexyl, (cyclohexyl)methyl, cyclopropylmethyl, bicyclo[2,2,1]heptane, bicyclo[2,2,2]octane are examples of "cycloalkyl" groups. In some embodiments, the cyclopropyl may be used as a bridging group between two other moieties and represented as -CH(CH2)CH-. "Alkyl" groups may be substituted or unsubstituted unless otherwise indicated. Examples of substituted alkyl include haloalkyl, thioalkyl, aminoalkyl, and the like. Additional examples of suitable substituted alkyl include, but are not limited to, hydroxyisopropyl, -C(CH3)2-OH, aminomethyl, 2-nitroethyl, 4-cyanobutyl, 2,3-dichloropentyl, and 3-hydroxy-5-carboxyhexyl, 2-aminoethyl, pentachloroethyl, trifluoromethyl, 2-diethylaminoethyl, 2-dimethylaminopropyl, ethoxycarbonylmethyl, methanylsulfanylmethyl, methoxymethyl, 3-hydroxypentyl, 2-carboxybutyl, 4-chlorobutyl, and pentafluoroethyl. Suitable substituents for substituted alkyl include halogen, -CN, -CO2R’, -C(O)R’, -C(O)NR’R”, oxo (=O or - O-), -OR’, -OC(O)R’, -OC(O)NR’R”, -NO2, -NR’C(O)R’’, -NR’’’C(O)NR’R’’, -NR’R’’, -NR’CO2R’’, -NR’S(O)R’’, -NR’S(O)2R’’’, - NR’’’S(O)NR’R’’, -NR’’’S(O)2NR’R’’, -SR’,-S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R’’, -NR’- C(NHR’’)=NR’’’, -SiR’R"R"’, -OSiR’R"R"’, -N3, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5- to 10-membered heteroalkyl, and substituted or unsubstituted 3- to 10-membered heterocyclyl. The number of possible substituents ranges from zero to (2m'+1), where m' is the total number of carbon atoms in such a radical. With respect to substituted alkyl, R', R" and R"' each independently refer to a variety of groups that include hydrogen, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted arylalkyl, and substituted or unsubstituted aryloxyalkyl. When R’ and R" are attached to the same nitrogen atom, they can combine with the nitrogen atom to form a 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered ring (e.g., -NR’R" includes 1-pyrrolidinyl and 4-morpholinyl). Additionally, R’ and R’’, R’’ and R’’’, or R’ and R’’’ can, together with the atom(s) to which they are attached, form a substituted or unsubstituted 5-, 6-, or 7-membered ring.
[0049] "Alcóxi" refere-se a -O-alquila. Os exemplos de um grupoalcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi etc.[0049] "Alkoxy" refers to -O-alkyl. Examples of an alkoxy group include methoxy, ethoxy, n-propoxy, etc.
[0050] "Alquenila" refere-se a um grupo de hidrocarbonetoinsaturado que pode ser linear, cíclico ou ramificado ou uma combinação dos mesmos. Os grupos alquenila com 2 a 8 átomos de carbono são preferidos. O grupo alquenila pode conter 1, 2 ou 3 ligações duplas carbono-carbono. Os exemplos de grupos alquenila incluem etenila, n-propenila, isopropenila, n-but-2-enila, n-hex-3-enila, ciclo- hexenila, ciclopentenila e similares. Os grupos alquenila podem ser substituídos ou não substituídos, a menos que de outro modo indicado.[0050] "Alkenyl" refers to an unsaturated hydrocarbon group which may be linear, cyclic or branched or a combination thereof. Alkenyl groups having 2 to 8 carbon atoms are preferred. The alkenyl group may contain 1, 2 or 3 carbon-carbon double bonds. Examples of alkenyl groups include ethenyl, n-propenyl, isopropenyl, n-but-2-enyl, n-hex-3-enyl, cyclohexenyl, cyclopentenyl and the like. Alkenyl groups may be substituted or unsubstituted unless otherwise indicated.
[0051] "Alquinila" refere-se a um grupo de hidrocarbonetoinsaturado que pode ser linear, cíclico ou ramificado ou uma combinação dos mesmos. Os grupos alquinila com 2 a 8 átomos de carbono são preferidos. O grupo alquinila pode conter 1, 2 ou 3 ligações triplas carbono-carbono. Os exemplos de grupos alquinila incluem etinila, n-propinila, n-but-2-inila, n-hex-3-inil e similares. Os grupos alquinila podem ser substituídos ou não substituídos, a menos que de outro modo indicado.[0051] "Alkynyl" refers to an unsaturated hydrocarbon group which may be linear, cyclic or branched or a combination thereof. Alkynyl groups having 2 to 8 carbon atoms are preferred. The alkynyl group may contain 1, 2 or 3 carbon-carbon triple bonds. Examples of alkynyl groups include ethynyl, n-propynyl, n-but-2-ynyl, n-hex-3-ynyl and the like. Alkynyl groups may be substituted or unsubstituted unless otherwise indicated.
[0052] "Alquilamino" refere-se a -N(alquil)2 ou -NH(alquil). Quandoo grupo alquilamino contém dois grupos alquila, os grupos alquila podem ser combinados juntos para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico. Deve-se entender que os grupos alquila do grupo alquilamino podem ser substituídos ou não substituídos. Os exemplos de um grupo alquilamino incluem metilamino, terc-butilamino, dimetilamino, di-isopropilamino, morfolino, e similares.[0052] "Alkylamino" refers to -N(alkyl)2 or -NH(alkyl). When the alkylamino group contains two alkyl groups, the alkyl groups may be combined together to form a carbocyclic or heterocyclic ring. It should be understood that the alkyl groups of the alkylamino group may be substituted or unsubstituted. Examples of an alkylamino group include methylamino, tert-butylamino, dimethylamino, diisopropylamino, morpholino, and the like.
[0053] "Aminoalquila", como um grupo alquila substituída, refere-sea um grupo monoaminoalquila ou poliaminoalquila, mais tipicamente substituído com 1 a 2 grupos amino. Os exemplos incluem aminometila, 2-aminoetila, 2-dietilaminoetila, e similares.[0053] "Aminoalkyl", as a substituted alkyl group, refers to a monoaminoalkyl or polyaminoalkyl group, most typically substituted with 1 to 2 amino groups. Examples include aminomethyl, 2-aminoethyl, 2-diethylaminoethyl, and the like.
[0054] "Arila" refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático,poliinsaturado, tendo um anel único (bicíclico) ou anéis múltiplos (preferivelmente bicíclico) que podem ser fundidos juntos ou ligados covalentemente. Quaisquer grupos com 6 a 10 átomos de carbono são preferidos, em que este número de átomos de carbono pode ser designado por C6-10, por exemplo. Os exemplos de grupos arila incluem fenila e naftaleno-1-ila, naftaleno-2-ila, brifenila e similares. Os grupos arila podem ser substituídos ou não substituídos, a menos que de outro modo indicado. A arila substituída pode ser substituída com um ou mais substituintes. Os substituintes adequados para arila incluem C1-8 alquila substituída ou não substituída e aqueles substituintes como descritos acima para alquila substituída.[0054] "Aryl" refers to a polyunsaturated aromatic hydrocarbon group having a single ring (bicyclic) or multiple rings (preferably bicyclic) that may be fused together or covalently bonded. Any groups having 6 to 10 carbon atoms are preferred, wherein this number of carbon atoms may be designated as C6-10, for example. Examples of aryl groups include phenyl and naphthalene-1-yl, naphthalene-2-yl, briphenyl and the like. Aryl groups may be substituted or unsubstituted unless otherwise indicated. Substituted aryl may be substituted with one or more substituents. Suitable substituents for aryl include substituted or unsubstituted C1-8 alkyl and those substituents as described above for substituted alkyl.
[0055] "Halo" ou "halogênio", por si só ou como parte de umsubstituinte, refere-se a um átomo de cloro, bromo, iodo, ou flúor.[0055] "Halo" or "halogen", by itself or as part of a substituent, refers to a chlorine, bromine, iodine, or fluorine atom.
[0056] "Haloalquila", como um grupo alquila substituída, refere-se aum grupo monoaloalquila ou grupo polialoalquila, mais tipicamente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio. Os exemplos incluem 1- cloroetila, 3-bromopropila, trifluorometila e similares.[0056] "Haloalkyl", as a substituted alkyl group, refers to a monohaloalkyl group or polyhaloalkyl group, most typically substituted with 1 to 3 halogen atoms. Examples include 1-chloroethyl, 3-bromopropyl, trifluoromethyl, and the like.
[0057] "Heterociclila" refere-se a um grupo não aromático saturadoou insaturado contendo pelo menos um heteroátomo (tipicamente 1 a 5 heteroátomos) selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Preferivelmente, estes grupos contêm 0 a 5 átomos de nitrogênio, 0 a 2 átomos de enxofre e 0 a 2 átomos de oxigênio. Mais preferivelmente, estes grupos contêm 0 a 3 átomos de nitrogênio, 0 a 1 átomo de enxofre e 0 a 1 átomo de oxigênio. Os exemplos de grupos heterociclo incluem pirrolidina, piperidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactam, valerolactam, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S-dióxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, quinuclidina e similares. Os grupos heterocíclicos preferidos são monocíclos, embora eles possam ser fundidos ou ligados covalentemente a um sistema de anel de arila ou heteroarila.[0057] "Heterocyclyl" refers to a saturated or unsaturated non-aromatic group containing at least one heteroatom (typically 1 to 5 heteroatoms) selected from nitrogen, oxygen or sulfur. Preferably, these groups contain 0 to 5 nitrogen atoms, 0 to 2 sulfur atoms and 0 to 2 oxygen atoms. More preferably, these groups contain 0 to 3 nitrogen atoms, 0 to 1 sulfur atom and 0 to 1 oxygen atom. Examples of heterocycle groups include pyrrolidine, piperidine, imidazolidine, pyrazolidine, butyrolactam, valerolactam, imidazolidinone, hydantoin, dioxolane, phthalimide, piperidine, 1,4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine-S-oxide, thiomorpholine-S,S-dioxide, piperazine, pyran, pyridone, 3-pyrroline, thiopyran, pyrone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, quinuclidine, and the like. Preferred heterocyclic groups are monocycles, although they may be fused or covalently bonded to an aryl or heteroaryl ring system.
[0058] Os grupos heterocíclicos exemplares podem serrepresentados pela fórmula (AA) abaixo:onde a fórmula (AA) está ligada por meio de valência livre em M1 ou M2; M1 representa O, NRe, ou S(O)l; M2 representa CRfRg, O, S(O)l, ou NRe; onde pode ser necessário omitir um Rf, Rg, ou Re para criar uma valência livre em M1 ou M2 tal como, por exemplo, CRf, CRg, ou N; l é 0, 1 ou 2; j é 1, 2 ou 3 e k é 1, 2 ou 3, com a condição de que j + k seja 3, 4, ou 5; e Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, e Rg são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CORh, -CO2Rh, -CONRhRi, -NRhCORi, -SO2Rh -SO2NRhRi, -NRhSO2Ri-NRhRi, -ORh, - SiRhRiRj, -OSiRhRiRj, -Q1CORh, -Q1CO2Rh, -Q1CONRhRi,-Q1NRhCORi, -Q1SO2Rh, -Q1SO2NRhRi, -Q1NRhSO2Ri, -Q1NRhRi, - Q1ORh, em que Q1 é um número selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquileno, C2-4alquenileno e C2-4 alquinileno, e Rh, Ri e Rj são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e C1-8 alquila, e em que as porções alifáticas de cada dos substituintes de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri e R são opcionalmente substituídas com um a três membros selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)NRnRo, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn-S(O)2NHRn, -S(O)2NRnRo, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)NRnRo, -C(O)Rn, -NHC(O)Ro, -NRnC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRo, -NHC(O)NHRn, - NRnC(O)NRoRp, -NHC(O)NRnRo, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -NRnRo, -NRnS(O)NH2 e - NRnS(O)2NHRo, onde Rn ,Ro e Rp são independentemente uma C1-8 alquila não substituída. Além disso, quaiquer dois de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, e Rg podem ser combinados para formar um sistema de anel em ponte ou espirocíclico.[0058] Exemplary heterocyclic groups can be represented by the formula (AA) below: where the formula (AA) is bonded through a free valence in M1 or M2; M1 represents O, NRe, or S(O)l; M2 represents CRfRg, O, S(O)l, or NRe; where it may be necessary to omit one Rf, Rg, or Re to create a free valence in M1 or M2 such as, for example, CRf, CRg, or N; l is 0, 1, or 2; j is 1, 2, or 3, and k is 1, 2, or 3, provided that j + k is 3, 4, or 5; and Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, and Rg are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkynyl, -CORh, -CO2Rh, -CONRhRi, -NRhCORi, -SO2Rh -SO2NRhRi, -NRhSO2Ri-NRhRi, -ORh, -SiRhRiRj, -OSiRhRiRj, -Q1CORh, -Q1CO2Rh, -Q1CONRhRi,-Q1NRhCORi, -Q1SO2Rh, -Q1SO2NRhRi, -Q1NRhSO2Ri, -Q1NRhRi, -Q1ORh, where Q1 is a number selected from the group consisting of C1-4 alkylene, C2-4alkenylene, and C2-4 alkynylene, and Rh, Ri, and Rj are independently selected from the group consisting of hydrogen and C1-8 alkyl, and wherein the aliphatic moieties of each of the substituents of Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, and R are optionally substituted with one to three members selected from the group consisting of halogen, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)NRnRo, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn-S(O)2NHRn, -S(O)2NRnRo, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)NRnRo, -C(O)Rn, -NHC(O)Ro, -NRnC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRo, -NHC(O)NHRn, - NRnC(O)NRoRp, -NHC(O)NRnRo, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -NRnRo, -NRnS(O)NH2 and - NRnS(O)2NHRo, where Rn, Ro and Rp are independently an unsubstituted C1-8 alkyl. Additionally, any two of Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, and Rg can be combined to form a bridged or spirocyclic ring system.
[0059] Preferivelmente, o número de Ra + Rb + Rc + Rd, grupos quesão diferentes de hidrogênio, é 0, 1 ou 2. Mais preferivelmente, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, e Rg são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, -C(O)Rh, -CO2Rh, -C(O)NRhRh, -NRhCORi, -SO2Rh, -SO2NRhRi, -NSO2RhRi, -NRhRi, e -ORh, onde Rhe Ri sãoindependentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e C1-8 alquila não substituída; e onde as porções alifáticas de cada dos substituintes de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, e Rg são opcionalmentesubstituídas com um a três membros selecionados do grupo queconsiste em halogênio, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)NRnRo, -SH, - SRn, -S(O)Ro, -SO2Rn, -SO2NH2, -SO2NHRn, -SO2NRnORo, -NHSO2Rn, - NRnSO2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)NRnRo, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, - NRnC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRo, -n n no no nNHC(O)NHR , -NR C(O)NR R , -NHC(O)NR R , -CO2H, -CO2R , - NHCO2Rn, -NRnCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -NRnRo, - NRnS(O)NH2e -NRnS(O)2NHRo, onde Rn , Roe Rp sãoindependentemente uma C1-8 alquila não substituída.[0059] Preferably, the number of Ra + Rb + Rc + Rd, groups that are other than hydrogen, is 0, 1, or 2. More preferably, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, and Rg are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, -C(O)Rh, -CO2Rh, -C(O)NRhRh, -NRhCORi, -SO2Rh, -SO2NRhRi, -NSO2RhRi, -NRhRi, and -ORh, where Rhe Ri are independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C1-8 alkyl; and wherein the aliphatic moieties of each of the substituents of Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, and Rg are optionally substituted with one to three members selected from the group consisting of halogen, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)NRnRo, -SH, -SRn, -S(O)Ro, -SO2Rn, -SO2NH2, -SO2NHRn, -SO2NRnORo, -NHSO2Rn, - NRnSO2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)NRnRo, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRo, -n n no no nNHC(O)NHR , -NR C(O)NR R , -NHC(O)NR R , -CO2H, -CO2R , - NHCO2Rn, -NRnCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -NRnRo, - NRnS(O)NH2, and -NRnS(O)2NHRo, where Rn , Ro, and Rp are independently an unsubstituted C1-8 alkyl.
[0060] Mais preferivelmente, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, e Rg sãoindependentemente hidrogênio ou C1-4alquila. Em outra modalidade preferida, pelo menos três de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, e Rg são hidrogênio.[0060] More preferably, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, and Rg are independently hydrogen or C1-4alkyl. In another preferred embodiment, at least three of Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, and Rg are hydrogen.
[0061] "Heteroarila" refere-se a um grupo aromático contendo pelomenos um heteroátomo. Os exemplos incluem piridila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, triazinila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, benzotriazinila, purinila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, isobenzofurila,isoindolila, indolizinila, benzotriazinila, tienopiridinila, tienopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazopiridinas, benzotiazolila, benzofuranila, benzotienila, indolila, quinolila, isoquinolila, isotiazolila, pirazolila, indazolila, pteridinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirrolila, tiazolila, furila ou tienila. Os grupos heteroarila preferidos são aqueles tendo pelo menos um átomo de nitrogênio de anel arila, tais como quinolinila, quinoxalinila, purinila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzotiazolila, indolila, quinolila, isoquinolila e similares. Os sistemas e heteroarila preferidos de 6 anéis incluem piridila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e similares. Os sistemas de heteroarila preferidos de 5 anéis incluem isotiazolila, pirazolila, imidazolila, tienila, furila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirrolila, tiazolila e similares.[0061] "Heteroaryl" refers to an aromatic group containing at least one heteroatom. Examples include pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinolinyl, phthalazinyl, benzotriazinyl, purinyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, isobenzofuryl, isoindolyl, indolizinyl, benzotriazinyl, thienopyridinyl, thienopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyridines, benzothiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, indazolyl, pteridinyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, furyl or thienyl. Preferred heteroaryl groups are those having at least one aryl ring nitrogen atom, such as quinolinyl, quinoxalinyl, purinyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, and the like. Preferred 6-ring heteroaryl systems include pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, and the like. Preferred 5-ring heteroaryl systems include isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, and the like.
[0062] Heterociclila e heteroarila podem ser ligadas em qualquerheteroátomo ou carbono de anel disponível. Cada heterociclila e heteroarila podem ter um ou mais anéis. Quando os anéis múltiplos estão presentes, eles podem ser fundidos juntos ou ligados covalentemente. Cada heterociclila e heteroarila deve conter pelo menos um heteroátomo (tipicamente 1 a 5 heteroátomos) selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Preferivelmente, estes grupos contêm 0 a 5 átomos de nitrogênio, 0 a 2 átomos de enxofre e 0 a 2 átomos de oxigênio. Mais preferivelmente, estes grupos contêm 0 a 3 átomos de nitrogênio, 0 a 1 átomo de enxofre 0 a 1 átomo de oxigênio. Os grupos heterociclila e heteroarila podem ser substituídos ou não substituídos, a menos que de outro modo indicado. Para os grupos substituídos, a substituição pode ser em um carbono ou heteroátomo. Por exemplo, quando a substituição é oxo (=O ou O-), o grupo resultante pode ter uma carbonila (-C(O)-) ou um N-óxido (-N+-O-) ou - S(O)- ou -S(O)2-.[0062] Heterocyclyl and heteroaryl may be bonded at any available heteroatom or ring carbon. Each heterocyclyl and heteroaryl may have one or more rings. When multiple rings are present, they may be fused together or covalently bonded. Each heterocyclyl and heteroaryl must contain at least one heteroatom (typically 1 to 5 heteroatoms) selected from nitrogen, oxygen or sulfur. Preferably, these groups contain 0 to 5 nitrogen atoms, 0 to 2 sulfur atoms and 0 to 2 oxygen atoms. More preferably, these groups contain 0 to 3 nitrogen atoms, 0 to 1 sulfur atom and 0 to 1 oxygen atom. Heterocyclyl and heteroaryl groups may be substituted or unsubstituted unless otherwise indicated. For substituted groups, the substitution may be on a carbon or heteroatom. For example, when the substitution is oxo (=O or O-), the resulting group can have a carbonyl (-C(O)-) or an N-oxide (-N+-O-) or - S(O)- or -S(O)2-.
[0063] Os substituintes adequados para alquila substituída, alquenila substituída, e alquinila substituída incluem halogênio, -CN, - CO2R’, -C(O)R’, -C(O)NR’R", oxo (=O ou -O-), -OR’, -OC(O)R’, -OC(O)NR’R"-NO2, -NR’C(O)R", -NR’"C(O)NR’R", -NR’R", -NR’CO2R", - NR’S(O)2R’", -SR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R", -SiR’R"R’", -N3, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroalquila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída, e heterociclila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída, em um número que varia de zero a (2m’+1), onde m’ é o número total de átomos de carbono em tal radical.[0063] Suitable substituents for substituted alkyl, substituted alkenyl, and substituted alkynyl include halogen, -CN, -CO2R’, -C(O)R’, -C(O)NR’R", oxo (=O or -O-), -OR’, -OC(O)R’, -OC(O)NR’R"-NO2, -NR’C(O)R", -NR’"C(O)NR’R", -NR’R", -NR’CO2R", - NR’S(O)2R’", -SR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R", -SiR’R"R’", -N3, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5- to 10-membered heteroalkyl, and substituted or unsubstituted 3- to 10-membered heterocyclyl, in a number ranging from zero to (2m’+1), where m’ is the total number of carbon atoms in such a radical.
[0064] Os substituintes adequados para arila substituída,heteroarila substituída e heterociclila substituída incluem halogênio, - CN, -CO2R’, -C(O)R’, -C(O)NR’R", oxo (=O ou -O-), -OR’, -OC(O)R’, - OC(O)NR’R", -NO2, -NR’C(O)R", -NR’C(O)NR"R’", -NR’R", -NR’CO2R", -NR’S(O)2R", -SR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR‘R", -NR’-C(NHR")=NR‘", -SiR’R"R’", -N3, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroalquila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída, e heterociclila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída. O número de substituintes possíveis varia de zero ao número total de valências abertas no sistema de anel aromático Sistema de anel aromático.[0064] Suitable substituents for substituted aryl, substituted heteroaryl, and substituted heterocyclyl include halogen, -CN, -CO2R’, -C(O)R’, -C(O)NR’R", oxo (=O or -O-), -OR’, -OC(O)R’, - OC(O)NR’R", -NO2, -NR’C(O)R", -NR’C(O)NR"R’", -NR’R", -NR’CO2R", -NR’S(O)2R", -SR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR‘R", -NR’-C(NHR")=NR‘", -SiR’R"R’", -N3, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkynyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5- to 10-membered heteroalkyl, and substituted or unsubstituted 3- to 10-membered heterocyclyl. The number of possible substituents ranges from zero to the total number of open valences in the aromatic ring system Aromatic ring system.
[0065] Como usado acima, R’, R" e R’" cada independentementerefere-se a vários grupos incluindo hidrogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arilalquila substituída ou não substituída, e ariloxialquila substituída ou não substituída. Quando R’ e R" são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros (por exemplo, -NR‘R" inclui 1 -pirrolidinila e 4-morfolinila). Além disso, R’ e R", R" e R'n, ou R’ e R‘" podem juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) eles são ligados, formam um anel de 5, 6 ou 7 membros substituído ou não substituído.[0065] As used above, R’, R" and R'" each independently refer to various groups including hydrogen, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted arylalkyl, and substituted or unsubstituted aryloxyalkyl. When R’ and R" are attached to the same nitrogen atom, they can combine with the nitrogen atom to form a 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered ring (e.g., -NR‘R" includes 1-pyrrolidinyl and 4-morpholinyl). Furthermore, R’ and R", R" and R'n, or R’ and R‘" may together with the atom(s) to which they are attached, form a substituted or unsubstituted 5-, 6-, or 7-membered ring.
[0066] Dois dos substituintes em átomos adjacentes de um anelarila ou heteroarila podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte da fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, onde T e U são independentemente -NR''-, -O-, -CH2- ou uma ligação única, e q é um número inteiro de 0 a 2. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes da arila ou anel heteroarila podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte da fórmula -A'-(CH2)rB'-, onde A’ e B‘ são independentemente -CH2-, -O-, -NR""-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(O)2NR''- ou uma ligação única, e r é um número inteiro de 1 a 3. Uma das ligações únicas do novo anel desse modo formado pode opcionalmente ser substituída com uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte da fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, onde s e t são independentemente números inteiros de 0 a 3, e X é -O-, -NR""-, -S-, - S(O)-, -S(O)2-, ou -S(O)2NR’-. O substituinte R"" em -NR""- e - S(O)2NR""- é hidrogênio ou C1-8 alquila não substituída.[0066] Two of the substituents on adjacent atoms of an aryl or heteroaryl ring may optionally be substituted with a substituent of the formula -T-C(O)-(CH2)q-U-, where T and U are independently -NR''-, -O-, -CH2- or a single bond, and q is an integer from 0 to 2. Alternatively, two of the substituents on adjacent atoms of the aryl or heteroaryl ring may optionally be substituted with a substituent of the formula -A'-(CH2)rB'-, where A' and B' are independently -CH2-, -O-, -NR""-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(O)2NR''- or a single bond, and r is an integer from 1 to 3. One of the single bonds of the new ring thus formed may optionally be replaced with a double bond. Alternatively, two of the substituents on adjacent atoms of the aryl or heteroaryl ring may optionally be replaced with a substituent of the formula -(CH2)s-X-(CH2)t-, where s and t are independently integers from 0 to 3, and X is -O-, -NR""-, -S-, - S(O)-, -S(O)2-, or -S(O)2NR’-. The R"" substituent in -NR""- and - S(O)2NR""- is hydrogen or unsubstituted C1-8 alkyl.
[0067] "Heteroátomo" é destinado a incluir oxigênio (O), nitrogênio(N), enxofre (S) e silício (Si).[0067] "Heteroatom" is intended to include oxygen (O), nitrogen (N), sulfur (S) and silicon (Si).
[0068] Veículo, diluente ou excipiente "farmaceuticamenteaceitável" é um veículo, diluente ou excipiente compatível com os outros ingredientes da formulação e não deletérios ao recipiente dos mesmos.[0068] A "pharmaceutically acceptable" vehicle, diluent or excipient is a vehicle, diluent or excipient that is compatible with the other ingredients of the formulation and is not deleterious to the recipient thereof.
[0069] "Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal que éaceitável para administração a um paciente, tal como um mamífero (por exemplo, sais tendo segurança aceitável para o mamífero durante um regime de dosagem determinado). Tais sais podem ser derivados de bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis e de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos aqui. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente acídicas, os sais de adição de base podem ser obtidos contatando-se a forma neural de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, pura ou em um solvente adequado. Os sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, sódio, zinco e similares. Os sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias, terciárias, e quaternárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural e similares, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos contatando-se a forma neural de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte adequado. Os sais derivados de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem acéticos, ascórbicos, benzenossulfônicos, benzoicos, canfossulfônicos, cítricos,etanossulfônicos, fumáricos, glucônicos, glucorônicos, glutâmicos, hipúricos, hirobrômicos, hidroclóricos, isetiônicos, lático, lactobiônico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico,naftalenossulfônico, nicotínico, nítrico, pamoico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico e similares.[0069] "Pharmaceutically acceptable salt" refers to a salt that is acceptable for administration to a patient, such as a mammal (e.g., salts having acceptable safety for the mammal during a given dosage regimen). Such salts may be derived from pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases and pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids, depending on the particular substituents found in the compounds described herein. When the compounds of the present invention contain relatively acidic functionalities, base addition salts may be obtained by contacting the neural form of such compounds with a sufficient amount of the desired base, neat or in a suitable solvent. Salts derived from pharmaceutically acceptable inorganic bases include ammonium, calcium, copper, ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganic, manganous, potassium, sodium, sodium, zinc, and the like. Salts derived from pharmaceutically acceptable organic bases include salts of primary, secondary, tertiary, and quaternary amines, including substituted amines, cyclic amines, naturally occurring amines and the like, such as arginine, betaine, caffeine, choline, N,N-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine and the like. When the compounds of the present invention contain relatively basic functionalities, acid addition salts may be obtained by contacting the neural form of such compounds with a sufficient amount of the desired acid, either neat or in a suitable inert solvent. Salts derived from pharmaceutically acceptable acids include acetic, ascorbic, benzenesulfonic, benzoic, camphosulfonic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glucuronic, glutamic, hippuric, hyrobromic, hydrochloric, isethionic, lactic, lactobionic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, mucic, naphthalenesulfonic, nicotinic, nitric, pamoic, pantothenic, phosphoric, succinic, sulfuric, tartaric, p-toluenesulfonic, and the like.
[0070] Além disso, são incluídos sais de aminoácidos tais comoarginina e similares, e sais de ácido orgânicos tipo ácidos glucurônicos ou galactunóricos e similares (veja, por exemplo, Berge, S. M., et al, "Pharmaceutical Salts",J. Pharmaceutical Science,1977, 66:1-19). Certos compostos específicos da presente invenção contêm tanto as funcionalidades acídicas quanto básicas que permitem que os compostos sejam convertidos em base ou sais de adição de base.[0070] Additionally included are salts of amino acids such as arginine and the like, and salts of organic acids such as glucuronic or galactunonic acids and the like (see, e.g., Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Certain specific compounds of the present invention contain both acidic and basic functionalities that allow the compounds to be converted to base or base addition salts.
[0071] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradaspor contatar o sal com uma base ou sal e isolar o composto origem da maneira convencional. A forma origem do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, porém de outro modo os sais são equivalentes à forma origem do composto para os propósitos da presente invenção.[0071] The neutral forms of the compounds can be regenerated by contacting the salt with a base or salt and isolating the parent compound in the conventional manner. The parent form of the compound differs from the various salt forms in certain physical properties, such as solubility in polar solvents, but otherwise the salts are equivalent to the parent form of the compound for purposes of the present invention.
[0072] "Sal do mesmo" refere-se a um composto formado quando ohidrogênio de um ácido é substituído por um cátion, tal como um cátion de metal ou um cátion orgânico e similares. Preferivelmente, o sal é um sal farmaceuticamente aceitável, embora este não seja requerido para sais de compostos intermediários que não são destinados à administração a um paciente.[0072] "Salt thereof" refers to a compound formed when the hydrogen of an acid is replaced by a cation, such as a metal cation or an organic cation and the like. Preferably, the salt is a pharmaceutically acceptable salt, although this is not required for salts of intermediate compounds that are not intended for administration to a patient.
[0073] Além das formas de sal, a presente invenção fornececompostos que são em uma forma de profármaco. Os profármacos são frequentemente úteis, por que, em algumas situações, eles podem ser mais fáceis de administrar do que o fármaco de origem. Eles podem, por exemplo, ser biodisponíveis por administração oral, enquanto que o fármaco origem não o é. O profármaco pode também ter solubilidade melhorada em composições farmacêuticas sobre o fármaco origem. Uma ampla variedade de derivados de fármaco é conhecida na técnica, tais como aqueles que dependem da clivagem hidrolítica ou ativação oxidativa do fármaco. Um exemplo, sem limitação, de um profármaco seria um composto da presente invenção que é administrado como um éster (o "profármaco"), porém em seguida é metabolicamente hidrolisado para o ácido carboxílco, a entidade ativa. Os exemplos adicionais incluem derivados de peptidila de um composto da invenção.[0073] In addition to salt forms, the present invention provides compounds that are in a prodrug form. Prodrugs are often useful because, in some situations, they may be easier to administer than the parent drug. They may, for example, be bioavailable by oral administration, whereas the parent drug is not. The prodrug may also have improved solubility in pharmaceutical compositions over the parent drug. A wide variety of drug derivatives are known in the art, such as those that rely on hydrolytic cleavage or oxidative activation of the drug. An example, without limitation, of a prodrug would be a compound of the present invention that is administered as an ester (the "prodrug"), but is then metabolically hydrolyzed to the carboxylic acid, the active entity. Additional examples include peptidyl derivatives of a compound of the invention.
[0074] Os profármacos dos compostos descritos aqui são aquelescompostos que facilmente suportam mudanças químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Além disso, os profármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, os profármacos podem ser lentamente convertidos nos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de emplastro transdérmico com um reagente químico ou enzima adequada.[0074] Prodrugs of the compounds described herein are those compounds that readily undergo chemical changes under physiological conditions to provide the compounds of the present invention. Furthermore, prodrugs can be converted to the compounds of the present invention by chemical or biochemical methods in an ex vivo environment. For example, prodrugs can be slowly converted to the compounds of the present invention when placed in a transdermal patch reservoir with a suitable chemical reagent or enzyme.
[0075] Os profármacos podem ser preparados modificando-se osgrupos funcionais presentes nos compostos de tal modo que as modificações são clivadas, na manipulação de retina ou in vivo, nos compostos origem. Os profármacos incluem compostos em que grupos hidroxila, amino, sulfidrila, ou carboxila são ligados a qualquer grupo que, quando administrado a um indivíduo mamífero, cliva para formar um grupo hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila livre respectivamente. Os exemplos de profármacos incluem, porém não são limitados a, derivados de acetato, formato e benzoato de grupos funcionais de amina e álcool nos compostos da invenção. A preparação, seleção, e uso de profármacos é descrita em T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Volume 14 do A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", edição H. Bundgaard, Elsevier, 1985; e em Bioreversible Carriers in Drug Design, edição Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, cada dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade.[0075] Prodrugs can be prepared by modifying functional groups present in the compounds such that the modifications are cleaved, upon retinal manipulation or in vivo, in the parent compounds. Prodrugs include compounds in which hydroxyl, amino, sulfhydryl, or carboxyl groups are attached to any group that, when administered to a mammalian subject, cleaves to form a free hydroxyl, amino, sulfhydryl, or carboxyl group, respectively. Examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate, and benzoate derivatives of amine and alcohol functional groups in the compounds of the invention. The preparation, selection, and use of prodrugs is described in T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs," H. Bundgaard edition, Elsevier, 1985; and in Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche edition, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, each of which is incorporated herein by reference in its entirety.
[0076] Os compostos da invenção podem estar presentes na forma de metabólitos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. O termo "metabólitos" refere-se a uma forma farmaceuticamente aceitável de um derivado metabólico de um composto da invenção (ou um sal do mesmo). Em alguns aspectos, o metabólito pode ser um derivado funcional de um composto que é facilmente convertível in vivo em um composto ativo. Em outros aspectos, o metabólito pode ser um composto ativo.[0076] Compounds of the invention may be present in the form of pharmaceutically acceptable metabolites thereof. The term "metabolites" refers to a pharmaceutically acceptable form of a metabolic derivative of a compound of the invention (or a salt thereof). In some aspects, the metabolite may be a functional derivative of a compound that is readily convertible in vivo to an active compound. In other aspects, the metabolite may be an active compound.
[0077] O termo "isósteres de ácido" refere-se a, a menos de queoutro modo estabelecido, um grupo que pode substituir um ácido carboxílico, tendo uma funcionalidade acídica e características eletrônicas e estéricas que fornecem um nível de atividade (ou outras característica de composto tal como solubilidade) similar a um ácido carboxílico. Os isósteres de ácido representativos incluem: ácidos hidroxâmicos, ácidos sulfônicos, ácidos sulfínicos, sulfonamidas, sulfonamidas de acila, ácidos fosfônicos, ácidos fosfínicos, ácidos fosfóricos, tetrazol, e oxo-oxadiazóis.[0077] The term "acid isosteres" refers to, unless otherwise stated, a group that can replace a carboxylic acid, having an acidic functionality and electronic and steric characteristics that provide a level of activity (or other compound characteristics such as solubility) similar to a carboxylic acid. Representative acid isosteres include: hydroxamic acids, sulfonic acids, sulfinic acids, sulfonamides, acyl sulfonamides, phosphonic acids, phosphinic acids, phosphoric acids, tetrazoles, and oxo-oxadiazoles.
[0078] Certos compostos da presente invenção podem existir emformas não solvatadas bem como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, tanto as formas solvatadas quanto as formas não solvatadas são destinadas a serem abrangidas dentro do escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas amorfas ou cristalinas (isto é, como polimorfos). Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e são destinadas a estarem dentro do escopo da presente invenção.[0078] Certain compounds of the present invention may exist in unsolvated forms as well as solvated forms, including hydrated forms. In general, both solvated and unsolvated forms are intended to be encompassed within the scope of the present invention. Certain compounds of the present invention may exist in multiple amorphous or crystalline forms (i.e., as polymorphs). In general, all physical forms are equivalent for the uses contemplated by the present invention and are intended to be within the scope of the present invention.
[0079] Certos compostos da presente invenção possuem átomos decarbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; os racematos, diastereômeros, isômeros geométricos e isômeros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) são todos destinados a serem abrangidos dentro do escopo da presente invenção. Os compostos da presente invenção podem também conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiorrotulados com isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variantes isotópicas dos compostos da presente invenção, radioativas ou não, são destinadas a serem abrangidas dentro do escopo da presente invenção.[0079] Certain compounds of the present invention possess asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds; racemates, diastereomers, geometric isomers, and individual isomers (e.g., separate enantiomers) are all intended to be encompassed within the scope of the present invention. The compounds of the present invention may also contain unnatural proportions of atomic isotopes in one or more of the atoms constituting such compounds. For example, the compounds may be radiolabeled with radioactive isotopes, such as, for example, tritium (3H), iodine-125 (125I), or carbon-14 (14C). All isotopic variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be encompassed within the scope of the present invention.
[0080] Os compostos da presente invenção podem incluir um rótulodetectável. Um rótulo detectável é um grupo que é detectável em baixas concentrações, geralmente menores do que micromolares, provavelmente menores do que nanomolares e possivelmente menores do que picomolares, e que podem ser facilmente distinguidas de outras moléculas, devido a diferenças em uma propriedade molecular (por exemplo, peso molecular, relação de massa para carga, radioatividade, potencial redox, luminescência, fluorescência, propriedades eletromagnéticas, propriedades de ligação, e similares). Os rótulos detectáveis podem ser detectados por meios espectroscópicos, fotoquímicos, bioquímicos, imunoquímicos, elétricos, magnéticos, eletromagnéticos, ópticos ou químicos e similares.[0080] The compounds of the present invention may include a detectable label. A detectable label is a group that is detectable at low concentrations, generally less than micromolar, probably less than nanomolar, and possibly less than picomolar, and that can be readily distinguished from other molecules due to differences in a molecular property (e.g., molecular weight, mass to charge ratio, radioactivity, redox potential, luminescence, fluorescence, electromagnetic properties, binding properties, and the like). Detectable labels may be detected by spectroscopic, photochemical, biochemical, immunochemical, electrical, magnetic, electromagnetic, optical, or chemical means, and the like.
[0081] Uma ampla variedade de rótulos detectáveis está dentro doescopo da presente invenção, incluindo rótulos de hapteno (por exemplo, biotina, ou rótulos usados em conjunto com anticorpos detectáveis tais como anticorpos de peroxidase de rábano picante); rótulos de etiqueta de massa (por exemplo, rótulos de isótopo estável); rótulos radioisotópicos (incluindo 3H, 125I, 35S, 14C, ou 32P); rótulos de quelato de metal; rótulos luminescentes, incluindo rótulos fluorescentes (tais como fluoresceína, isotiocianato, texas vermelho, rodamina, proteína fluorescente verde, e similares), rótulos fosforescente, e rótulos quimioluminescente, tipicamente tendo rendimento quântico maior do que 0,1; rótulos de transferência de elétron e eletroativos; rótulos moduladores de enzima, incluindo coenzimas, peroxidase de rábano picante de catalisadores organometálicos, fosfatase alcalina e outras comumente usadas em uma ELISA; rótulos fotossensibilizadores; rótulos de conta magnética incluindo Dynabeads; rótulos calorimétricos tais como ouro coloidal, prata, selênio, ou outros rótulos de metais e solução de metal (veja Patente dos Estados Unidos n° 5.120.643, que incorporada aqui por referência em sua totalidade para todos os propósitos), ou rótulos de conta de vidro colorido ou plástico (por exemplo, poliestireno, polipropileno, látex, etc.); e rótulos de negro de fumo. As patentes que ensinam o uso de tais rótulos detectáveis incluem as patentes dos Estados Unidos nos 3.817.837; 3.850.752; 3.939.350; 3.996.345; 4.277.437; 4.275.149; 4.366.241; 6.312.914; 5.990.479;6.207.392; 6.423.551; 6.251.303; 6.306.610; 6.322.901; 6.319.426;6.326.144; e 6.444.143, que são aqui incorporadas por referência em sua totalidade para todos os propósitos.[0081] A wide variety of detectable labels are within the scope of the present invention, including hapten labels (e.g., biotin, or labels used in conjunction with detectable antibodies such as horseradish peroxidase antibodies); mass label labels (e.g., stable isotope labels); radioisotopic labels (including 3H, 125I, 35S, 14C, or 32P); metal chelate labels; luminescent labels, including fluorescent labels (such as fluorescein, isothiocyanate, Texas red, rhodamine, green fluorescent protein, and the like), phosphorescent labels, and chemiluminescent labels, typically having quantum yields greater than 0.1; electron transfer and electroactive labels; enzyme modulating labels, including coenzymes, organometallic catalysts horseradish peroxidase, alkaline phosphatase and others commonly used in an ELISA; photosensitizing labels; magnetic bead labels including Dynabeads; calorimetric labels such as colloidal gold, silver, selenium, or other metal and metal solution labels (see U.S. Pat. No. 5,120,643, which is incorporated herein by reference in its entirety for all purposes), or colored glass or plastic (e.g., polystyrene, polypropylene, latex, etc.) bead labels; and carbon black labels. Patents teaching the use of such detectable labels include U.S. Pat. Nos. 3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,277,437; 4,275,149; 4,366,241; 6,312,914; 5,990,479;6,207,392; 6,423,551; 6,251,303; 6,306,610; 6,322,901; 6,319,426;6,326,144; and 6,444,143, which are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes.
[0082] Os rótulos detectáveis são comercialmente disponíveis oupodem ser preparados como conhecido por alguém versado na técnica. Os rótulos detectáveis podem ser covalentemente ligados aos compostos usando um grupo funcional reativo, que pode ser localizado em qualquer posição apropriada. Os métodos para ligar um rótulo detectável são conhecidos por alguém versado na técnica. Quando o grupo reativo é ligado a uma alquila, ou cadeia de alquila substituída amarrada a um núcleo de arila, o grupo reativo pode ser localizado em uma posição terminal de uma cadeia de alquila.[0082] Detectable labels are commercially available or can be prepared as known to one of skill in the art. Detectable labels can be covalently attached to the compounds using a reactive functional group, which can be located at any suitable position. Methods for attaching a detectable label are known to one of skill in the art. When the reactive group is attached to an alkyl, or substituted alkyl chain tethered to an aryl nucleus, the reactive group can be located at a terminal position of an alkyl chain.
[0083] A presente descrição fornece métodos, composições e kitscom base em uma terapia de combinação que inclui um inibidor de CCR9 e um anticorpo de integrina anti-α4β7. Esta terapia é útil para tratamento de IBD tais como doença de Crohn (CD) e colite ulcerativa (UC) em um indivíduo. A presente invenção é com base, em parte, na descoberta inesperada de que a combinação sinérgica de um inibidor de CCR9 e um anticorpo de integrina anti-α4β7 é eficaz no tratamento de IBD.[0083] The present disclosure provides methods, compositions and kits based on a combination therapy that includes a CCR9 inhibitor and an anti-α4β7 integrin antibody. This therapy is useful for treating IBD such as Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC) in a subject. The present invention is based, in part, on the unexpected discovery that the synergistic combination of a CCR9 inhibitor and an anti-α4β7 integrin antibody is effective in treating IBD.
[0084] As composições, métodos e kits da presente invençãopodem ser usados para um indivíduo com CD, incluindo todo tipo de CD. A terapia de combinação de um inibidor de CCR9 e um anticorpo de integrina anti-α4β7 pode ser administrada em uma quantidade eficaz para induzir a uma resposta clínica ou manter a remissão clínica em um indivíduo com CD. Em algumas modalidades, a terapia de combinação mitiga, reduz ou minimiza a gravidade de um ou mais sintomas de CD.[0084] The compositions, methods, and kits of the present invention can be used for a subject with CD, including any type of CD. The combination therapy of a CCR9 inhibitor and an anti-α4β7 integrin antibody can be administered in an amount effective to induce a clinical response or maintain clinical remission in a subject with CD. In some embodiments, the combination therapy mitigates, reduces, or minimizes the severity of one or more symptoms of CD.
[0085] Os sintomas de CD incluem diarreia, febre, fadiga, dorabdominal ou cólica, sangue e fezes, feridas de boca, apetite reduzido, perda de peso, e doenças perianas. Os sintomas adicionais ou características de CD podem ser avaliados por endoscopia, por exemplo, esofagogastroduodenoscopia, colonoscopia, sigmoidoscopia, colangiopancreatografia retrógada endoscópica, ultrassomendoscópico, e endoscopia de balão, e histologia de biópsias do trato GI. A gravidade da doença pode ser categorizada como suave a moderada, moderada a severa, e doença severa/fulminante. Descrições adicionais sobre CD encontram-se, por exemplo, no Lichtenstein et al., Am J Gastroenterol, 2009, 104(2):2465-83.[0085] Symptoms of CD include diarrhea, fever, fatigue, abdominal pain or cramping, bloody stools, mouth sores, decreased appetite, weight loss, and perineal disease. Additional symptoms or features of CD can be evaluated by endoscopy, e.g., esophagogastroduodenoscopy, colonoscopy, sigmoidoscopy, endoscopic retrograde cholangiopancreatography, endoscopic ultrasound, and balloon endoscopy, and histology of GI tract biopsies. Disease severity can be categorized as mild to moderate, moderate to severe, and severe/fulminant disease. Additional descriptions of CD are found, e.g., in Lichtenstein et al., Am J Gastroenterol, 2009, 104(2):2465-83.
[0086] A gravidade da CD bem como a resposta clínica à terapia decombinação pode ser determinada usando um índice clínico tal como o Índice de Atividade de Doença de Crohn ou CDAI (Best et al., Gastroenterology, 1976, 70:439-44). O índice é usado para quantificar os sintomas de pacientes com CD. O CDAI pode ser usado para definir a resposta clínica ou remissão de CD. O CDAI consiste em oito fatores, cada qual adicionado juntamente (somados) após ajuste com um fator de pesagem ou multiplicador. Os oito fatores incluem número de fezes líquidas, dor abdominal, bem-estar geral, complicações extraintestinais, fármacos antidiarreicos, massa abdominal, hematócrito, e peso corporal. A remissão de doença de Crohn é geralmente definida como uma queda ou decréscimo no CDAI de menos do que 150 pontos. A doença grave é tipicamente definida como um valor maior do que 450 pontos. Em certos aspectos, a resposta a uma medicação particular no paciente de doença de Crohn é definido como uma queda do CDAI maior do que 70 pontos de linha de base (semana 0 de tratamento).O índice clínico tal como o CDAI pode ser usado para determinar se a terapia de combinação descrita aqui induz à resposta clínica ou remissão clínica em um paciente com doença de Crohn. Em algumas modalidades, se o escore de CDAI do paciente diminui em 70 pontos ou mais de linha de base na recepção da terapia de combinação, o paciente está tendo uma resposta clínica. Se o escore de CDAI do paciente diminui em menos do que 150 pontos no final da fase de indução de terapia, o paciente está em remissão clínica de CD.[0086] The severity of CD as well as the clinical response to combination therapy can be determined using a clinical index such as the Crohn's Disease Activity Index or CDAI (Best et al., Gastroenterology, 1976, 70:439-44). The index is used to quantify the symptoms of patients with CD. The CDAI can be used to define clinical response or remission of CD. The CDAI consists of eight factors, each of which is added together (summed) after adjustment with a weighing factor or multiplier. The eight factors include number of liquid stools, abdominal pain, general well-being, extraintestinal complications, antidiarrheal drugs, abdominal mass, hematocrit, and body weight. Remission of Crohn's disease is generally defined as a fall or decrease in the CDAI of less than 150 points. Severe disease is typically defined as a value greater than 450 points. In certain aspects, response to a particular medication in a Crohn's disease patient is defined as a decline in the CDAI of greater than 70 points from baseline (week 0 of treatment). A clinical index such as the CDAI can be used to determine whether the combination therapy described herein induces clinical response or clinical remission in a patient with Crohn's disease. In some embodiments, if the patient's CDAI score declines by 70 points or more from baseline upon receiving the combination therapy, the patient is in clinical response. If the patient's CDAI score declines by less than 150 points at the end of the induction phase of therapy, the patient is in clinical remission of CD.
[0087] As composições, os métodos e os kits da presente invençãopodem ser usados para um indivíduo com UC, incluindo todo tipo de UC. A terapia de combinação de um inibidor de CCR9 e um anticorpo de integrina anti-α4β7 pode ser administrada em uma quantidade eficaz para induzir a uma resposta clínica ou manter a remissão clínica em um indivíduo com UC. Em algumas modalidades, a terapia de combinação mitiga, reduz ou minimiza a gravidade de um ou mais sintomas de UC.[0087] The compositions, methods, and kits of the present invention can be used for a subject with UC, including any type of UC. The combination therapy of a CCR9 inhibitor and an anti-α4β7 integrin antibody can be administered in an amount effective to induce a clinical response or maintain clinical remission in a subject with UC. In some embodiments, the combination therapy mitigates, reduces, or minimizes the severity of one or more symptoms of UC.
[0088] Os sintomas de UC incluem, porém não são limitados a,diarreia, dor abdominal e cólica, dor retal, sangramento retal, urgência para ter um movimento intestinal, incapacidade de ter um movimento intestinal, perda de peso, fadiga, febre, ou anemia. A gravidade da doença pode ser categorizada como suave a moderada, moderada a severa, e doença severa/fulminante. Veja, por exemplo, Kornbluth et al., Am J Gastroenterol, 2004, 99(7):1371-85.[0088] Symptoms of UC include, but are not limited to, diarrhea, abdominal pain and cramping, rectal pain, rectal bleeding, urgency to have a bowel movement, inability to have a bowel movement, weight loss, fatigue, fever, or anemia. Disease severity can be categorized as mild to moderate, moderate to severe, and severe/fulminant disease. See, for example, Kornbluth et al., Am J Gastroenterol, 2004, 99(7):1371-85.
[0089] A atividade da doença de UC e a resposta ao tratamentopodem ser avaliadas por análise quantitativa usando um sistema de escore de índice de compósito. Geralmente, os clínicos consideram pelo menos quatro fatores ou variáveis quando avaliam a atividade da doença de UC: sintomas clínicos, qualidade de vida, avaliação de endoscopia, e avaliação histológica. Por exemplo, o índice de atividade de colite (CAI) é uma medição quantitativa que incorpora os seguintes sintomas de doença: inflamação no cólon com base em colonoscopia, diarreia, dor abdominal e cólica, e fazes com sangue. Os sistemas de escore endoscópicos padrão tais como o Índice Endoscópico de UC de Gravidade (UCEIS) são úteis para estabilização de um escore de índice de doença do paciente. Outros índices de atividade de doença úteis incluem o Escore de Mayo Clinic (veja, por exemplo, Rutgeert et al., N Eng J Med, 2005, 353(23):2462-76) e o Índice de Atividade de Doença de Mayo modificado (MMDAI; veja, por exemplo, Schroeder et al., N Eng J Med, 1987, 317(26):1625-9). Os quatro fatores usados no sistema de escore da Mayo Clinic incluem frequência de fezes (intestino), sangramento retal, descobertas endoscópicas, e a avaliação global do médico da gravidade da doença (por exemplo, desconforto abdominal diário e sentido geral de bem-estar).[0089] UC disease activity and response to treatment can be assessed by quantitative analysis using a composite index scoring system. Generally, clinicians consider at least four factors or variables when assessing UC disease activity: clinical symptoms, quality of life, endoscopy evaluation, and histological evaluation. For example, the colitis activity index (CAI) is a quantitative measurement that incorporates the following disease symptoms: colon inflammation based on colonoscopy, diarrhea, abdominal pain and cramping, and bloody stools. Standard endoscopic scoring systems such as the UC Endoscopic Index of Severity (UCEIS) are useful for stabilizing a patient's disease index score. Other useful disease activity indices include the Mayo Clinic Score (see, e.g., Rutgeert et al., N Eng J Med, 2005, 353(23):2462-76) and the modified Mayo Disease Activity Index (MMDAI; see, e.g., Schroeder et al., N Eng J Med, 1987, 317(26):1625-9). The four factors used in the Mayo Clinic scoring system include stool (bowel) frequency, rectal bleeding, endoscopic findings, and the physician's global assessment of disease severity (e.g., daily abdominal discomfort and general sense of well-being).
[0090] Em comparação com o escore Mayo Clinic, o MMDAI incluia remoção de "friabilidade" do escore de endoscopia de 1. Consequentemente, a presença de friabilidade reflete um escore de endoscopia de 2 ou 3. O MMDAI avalia os 4 subescores (frequência intestinal, sangramento retal, aparência endoscópica, e avaliação global do médico), cada em uma escala de 0 a 3 com um escore total máximo de 12.[0090] In comparison to the Mayo Clinic score, the MMDAI included removal of "friability" from the endoscopy score of 1. Consequently, the presence of friability reflects an endoscopy score of 2 or 3. The MMDAI evaluates 4 subscores (bowel frequency, rectal bleeding, endoscopic appearance, and physician's global assessment), each on a scale of 0 to 3 with a maximum total score of 12.
[0091] Em algumas modalidades, a resposta clínica por umindivíduo com UC a uma terapia de combinação fornecida aqui corresponde a um decréscimo de 2 pontos ou maior de linha de base no escore de MMDAI e um decréscimo de 25% ou maior de linha de base, e/ou decréscimo de 1 ponto ou maior de linha de base no subescore de sangramento retal. Em outras modalidades, a resposta clínica corresponde a um decréscimo de 3 pontos ou maior em escore Mayo Clinic e 30% de linha de base.[0091] In some embodiments, the clinical response by a subject with UC to a combination therapy provided herein corresponds to a 2-point or greater decrease from baseline in the MMDAI score and a 25% or greater decrease from baseline, and/or a 1-point or greater decrease from baseline in the rectal bleeding subscore. In other embodiments, the clinical response corresponds to a 3-point or greater decrease in the Mayo Clinic score and 30% from baseline.
[0092] A remissão clínica por um indivíduo com UC administradocom a terapia de combinação pode corresponder a um escore de 0 para sangramento retal e um escore combinado de 2 pontos ou menor para frequência intestinal e avaliação do médico usando a subescala de MMDAI. Em outras modalidades, a remissão clínica em um indivíduo com UC refere-se a ter um escore Mayo Clinic de 2 pontos ou menos e nenhum subescore individual (frequência intestinal, sangramento retal, aparência endoscópica, e avaliação global do médico) maior do que 1 ponto.[0092] Clinical remission by a subject with UC administered the combination therapy may correspond to a score of 0 for rectal bleeding and a combined score of 2 points or less for bowel frequency and physician's assessment using the MMDAI subscale. In other embodiments, clinical remission in a subject with UC refers to having a Mayo Clinic score of 2 points or less and no individual subscore (bowel frequency, rectal bleeding, endoscopic appearance, and physician's global assessment) greater than 1 point.
[0093] São fornecidos aqui métodos, composições e kits queaproveitam o efeito sinérgico dos inibidores de CCR9 e os anticorpos integrina anti-α4β7 na redução da inflamação em indivíduos com IBD. Um tratamento de combinação que inclui tanto um inibidor de CCR9 quanto um anticorpo de integrina anti-α4β7 é mais eficaz ao tratar um ou mais sintomas de IBD em comparação a cada composto/anticorpo sozinho.[0093] Provided herein are methods, compositions, and kits that take advantage of the synergistic effect of CCR9 inhibitors and anti-α4β7 integrin antibodies in reducing inflammation in individuals with IBD. A combination treatment that includes both a CCR9 inhibitor and an anti-α4β7 integrin antibody is more effective in treating one or more symptoms of IBD compared to each compound/antibody alone.
[0094] A presente invenção fornece compostos que modulam aatividade de CCR9. Especificamente, a invenção fornece compostos tendo atividade imunorreguladora e anti-inflamatória. Os compostos da invenção são pensados para interferir no tráfego de células T, especificamente, modulando ou inibindo uma função receptora de quimiocina. Os receptores de quimiocina são proteínas de membrana integral que interagem com um ligante extracelular, tal como uma quimiocina, e mediam uma resposta celular ao ligante, por exemplo, quimiotaxia, concentração de ferro de cálcio intracelular aumentada, etc. Consequentemente, a modulação de uma função receptora de quimiocina, por exemplo, interferência com uma interação de ligante de receptor de quimiocina, pode inibir ou reduzir uma resposta mediada por receptor de quimiocina, bem como tratar ou prevenir uma condição ou doença mediada por receptor de quimiocina.[0094] The present invention provides compounds that modulate CCR9 activity. Specifically, the invention provides compounds having immunoregulatory and anti-inflammatory activity. The compounds of the invention are intended to interfere with T cell trafficking, specifically, by modulating or inhibiting a chemokine receptor function. Chemokine receptors are integral membrane proteins that interact with an extracellular ligand, such as a chemokine, and mediate a cellular response to the ligand, e.g., chemotaxis, increased intracellular calcium iron concentration, etc. Accordingly, modulation of a chemokine receptor function, e.g., interference with a chemokine receptor ligand interaction, can inhibit or reduce a chemokine receptor-mediated response, as well as treat or prevent a chemokine receptor-mediated condition or disease.
[0095] Sem estar preso a qualquer teoria particular, acredita-se queos compostos fornecidos aqui interferem na interação entre CCR9 e seu ligante CCL25. Por exemplo, os compostos desta invenção agem como antagonistas de CCR9 potentes, e esta atividade antagonística foi também confirmada em teste animal para inflamação, um dos estados de doença marcantes para CCR9. Os compostos contemplados pela invenção incluem, porém não são limitados a, os compostos exemplares fornecidos aqui e os sais dos mesmos.[0095] Without being bound by any particular theory, it is believed that the compounds provided herein interfere with the interaction between CCR9 and its ligand CCL25. For example, the compounds of this invention act as potent CCR9 antagonists, and this antagonistic activity has also been confirmed in animal testing for inflammation, one of the hallmark disease states for CCR9. Compounds contemplated by the invention include, but are not limited to, the exemplary compounds provided herein and salts thereof.
[0096] Por exemplo, os compostos úteis agem como antagonistasde CCR9 potentes, e esta atividade antagonística foi também confirmada em teste de inflamação em animal, um dos estados de doença marcantes para CCR9. Consequentemente, os compostos fornecidos aqui são úteis em composições farmacêuticas e métodos para o tratamento de doença inflamatória do intestino, por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn.[0096] For example, the useful compounds act as potent CCR9 antagonists, and this antagonistic activity has also been confirmed in animal inflammation testing, one of the hallmark disease states for CCR9. Accordingly, the compounds provided herein are useful in pharmaceutical compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease, e.g., ulcerative colitis and Crohn's disease.
[0097] Em algumas modalidades, os inibidores de CCR9, porexemplo, inibidores de molécula pequena de CCR9 da presente descrição são representados pela fórmula (I), ou sais dos mesmos:onde R1 é selecionado do grupo que consiste em C2-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, C1-8 alquilamino substituído ou não substituído, e C3-10heterociclila substituída ou não substituída, e;R2é H, F, Cl, ou C1-8 alcóxi substituído ou não substituído; ouR1 e R2juntamente com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel carboxílico não aromático ou um anel heterocíclico;R3 é H, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, ou halo;R4 é H ou F;R5é H, F, Cl, ou -CH3;R6 é H, halo, -CN, -CO2Ra, -CONH2, -NH2, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, ou C1-8 aminoalquila substituída ou não substituída;Ra é H ou C1-8 alquila substituída ou não substituída;onde R5 e R6 podem juntamente formar um anel carbocíclico;L é uma ligação, -CH2-, ou -CH(CH3)-;cada de A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, e A8 são independentemente selecionados do grupo que consiste em N,N-O, e -CR8-; onde pelo menos um ou não mais do que dois de A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, e A8 são N ou N-O;R8 é cada independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halo, -CN, -OH, oxo, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, e -NR20R21, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, e heterociclila substituída ou não substituída; eR20 e R21 são cada independentemente H, ou C1-8 alquila substituída ou não substituída.[0097] In some embodiments, CCR9 inhibitors, e.g., small molecule CCR9 inhibitors of the present disclosure are represented by formula (I), or salts thereof: where R1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C2-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-8 alkylamino, and substituted or unsubstituted C3-10 heterocyclyl, and; R2 is H, F, Cl, or substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy; or R1 and R2together with the carbon atoms to which they are attached form a nonaromatic carboxylic ring or a heterocyclic ring; R3 is H, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, or halo; R4 is H or F; R5is H, F, Cl, or -CH3; R6 is H, halo, -CN, -CO2Ra, -CONH2, -NH2, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, or substituted or unsubstituted C1-8 aminoalkyl; Ra is H or substituted or unsubstituted C1-8 alkyl;where R5 and R6 may together form a carbocyclic ring; L is a bond, -CH2-, or -CH(CH3)-;each of A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, and A8 are independently selected from the group consisting of N, NO, and -CR8-; wherein at least one or no more than two of A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, and A8 are N or NO; R8 is each independently selected from the group consisting of H, halo, -CN, -OH, oxo, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, and -NR20R21, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl; and R20 and R21 are each independently H, or substituted or unsubstituted C1-8 alkyl.
[0098] Em algumas modalidades de fórmula (I), um de A1 ou A2 é Nou N-O, e o restante de A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, e A8 é -CR8-, em que cada R8 é selecionado independentemente.[0098] In some embodiments of formula (I), one of A1 or A2 is N-or N-O, and the remainder of A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, and A8 is -CR8-, wherein each R8 is independently selected.
[0099] Em algumas modalidades, dois de A2, A3, A4, A5é N ou N-O,e o restante de A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, e A8 é -CR8-, em que cada R8 éselecionado independentemente.[0099] In some embodiments, two of A2, A3, A4, A5 are N or N-O, and the remainder of A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, and A8 are -CR8-, wherein each R8 is independently selected.
[00100] Em algumas modalidades, os compostos ou composições de fórmula (I) são representados pela fórmula (II) ou sais dos mesmos:onde R1 é selecionado do grupo que consiste em C2-8 alquilasubstituída ou não substituída, C1-8alcóxi substituído ou não substituído,C1-8 alquilamino substituído ou não substituído, e C3-10 heterociclila substituída ou não substituída;R2é H, F, Cl, ou C1-8 alcóxi substituído ou não substituído; ouR1 e R2juntamente com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel carboxílico não aromático ou um anel heterocíclico;R3 é H, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, ou halo; R4 é H ou F;R5é H, F, Cl, ou -CH3;[00100] In some embodiments, compounds or compositions of formula (I) are represented by formula (II) or salts thereof: where R1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C2-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-8 alkylamino, and substituted or unsubstituted C3-10 heterocyclyl; R2 is H, F, Cl, or substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy; or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they are attached form a nonaromatic carboxylic ring or a heterocyclic ring; R3 is H, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, or halo; R4 is H or F; R5 is H, F, Cl, or -CH3;
[00101] R6 é H, halo, -CN, -CO2Ra, -CONH2, -NH2, C1-8 aminoalquilasubstituída ou não substituída, C1-8 alquila substituída ou não substituída, ou C1-8 alcóxi substituído ou não substituído;Ra é H ou C1-8 alquila substituída ou não substituída;onde R5 e R6 podem juntamente formar um anel carbocíclico;L é uma ligação, -CH2-, ou -CH(CH3)-; eZ é selecionado do grupo que consiste em:e N-óxidos dos mesmos;em que o grupo Z pode ser não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes de R8 independentemente selecionados;cada R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halo, -CN, -OH, oxo, C1-8alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, e -NR20R21, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, e heterociclila substituída ou não substituída; eR20 e R21 são cada independentemente H, C1-8 alquila substituída ou não substituída.[00101] R6 is H, halo, -CN, -CO2Ra, -CONH2, -NH2, substituted or unsubstituted C1-8 aminoalkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy;Ra is H or substituted or unsubstituted C1-8 alkyl;where R5 and R6 may together form a carbocyclic ring;L is a bond, -CH2-, or -CH(CH3)-; andZ is selected from the group consisting of: and N-oxides thereof; wherein the Z group may be unsubstituted or substituted with 1 to 3 independently selected R8 substituents; each R8 is independently selected from the group consisting of H, halo, -CN, -OH, oxo, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, and -NR20R21, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl; and R20 and R21 are each independently H, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl.
[00102] Em algumas modalidades de fórmula (II), Z é selecionado do grupo que consiste em: quinolinila substituída ou não substituída, isoquinolinila substituída ou não substituída, 1,6-naftiridinila substituída ou não substituída, cinolinila substituída ou não substituída, ftalazinila substituída ou não substituída, quinazolinila substituída ou não substituída.[00102] In some embodiments of formula (II), Z is selected from the group consisting of: substituted or unsubstituted quinolinyl, substituted or unsubstituted isoquinolinyl, substituted or unsubstituted 1,6-naphthyridinyl, substituted or unsubstituted cinolinyl, substituted or unsubstituted phthalazinyl, substituted or unsubstituted quinazolinyl.
[00103] Em uma modalidade, os compostos ou composições de fórmula (I) fornecidos aqui são representados pela fórmula (IIIa) ou (IIIb), ou sais dos mesmos:em que R1 é selecionado do grupo que consiste em C2-8alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, C1-8 alquilamino substituído ou não substituído, e C3-10 heterociclila substituída ou não substituída;R2é H, F, Cl, ou C1-8 alcóxi substituído ou não substituído; ou R1 e R2juntamente com os átomos de carbono aos quais elesestão ligados formam um anel carboxílico não aromático ou um anel heterocíclico;R3 é H, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, ou halo;R4 é H ou F;R5é H, F, Cl, ou -CH3;R6 é H, halo, -CN, -CO2Ra, -CONH2, -NH2,C1-8 aminoalquila substituída ou não substituída, C1-8 alquila substituída ou não substituída, ou C1-8 alcóxi substituído ou não substituído;Ra é H ou C1-8 alquila substituída ou não substituída; ou onde R5 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel carbocíclico;cada R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halo, -CN, -OH, oxo, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, e -NR20R21, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, e heterociclila substituída ou não substituída;R20 e R21 são cada independentemente H, ou substituída ou não substituída C1-8 alquila; en é 0, 1, 2 ou 3.[00103] In one embodiment, compounds or compositions of formula (I) provided herein are represented by formula (IIIa) or (IIIb), or salts thereof: wherein R1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C2-8alkyl, substituted or unsubstituted C1-8alkoxy, substituted or unsubstituted C1-8alkylamino, and substituted or unsubstituted C3-10heterocyclyl;R2is H, F, Cl, or substituted or unsubstituted C1-8alkoxy; or R1 and R2together with the carbon atoms to which they are attached form a nonaromatic carboxylic ring or a heterocyclic ring;R3 is H, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, or halo;R4 is H or F;R5is H, F, Cl, or -CH3;R6 is H, halo, -CN, -CO2Ra, -CONH2, -NH2, substituted or unsubstituted C1-8 aminoalkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy;Ra is H or substituted or unsubstituted C1-8 alkyl; or where R5 and R6 together with the carbon atoms to which they are attached form a carbocyclic ring; each R8 is independently selected from the group consisting of H, halo, -CN, -OH, oxo, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, and -NR20R21, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl; R20 and R21 are each independently H, or substituted or unsubstituted C1-8 alkyl; and n is 0, 1, 2, or 3.
[00104] Em uma modalidade de fórmula (IIIa) ou (IIIb) ou sais dos mesmos, R1 é selecionado do grupo que consiste em: -CH2CH3, - CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH3)2CH2CH3, -C(CH2CH2)CN, -C(OH)(CH3)2, - OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OCH2CH(CH3)2, -OCF3, e morfolino; R2 é H, F, ou Cl; ou R1 e R2 podem juntamente formar - OC(CH3)2CH2- ou -C(CH3)2CH2CH2-;R3 é H, -CH3, ou -OCH3; R4 é H ou F; R5 é H; R6 é H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C3H7, -CH2F, -CHF2, - CF2CH3, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2CN, -CN, ou -CONH2; e cada R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -N(CH3)2, e -CN. Em alguns exemplos, R1é -C(CH3)3.[00104] In an embodiment of formula (IIIa) or (IIIb) or salts thereof, R1 is selected from the group consisting of: -CH2CH3, - CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH3)2CH2CH3, -C(CH2CH2)CN, -C(OH)(CH3)2, - OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OCH2CH(CH3)2, -OCF3, and morpholino; R2 is H, F, or Cl; or R1 and R2 can together form -OC(CH3)2CH2- or -C(CH3)2CH2CH2-; R3 is H, -CH3, or -OCH3; R4 is H or F; R5 is H; R6 is H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C3H7, -CH2F, -CHF2, - CF2CH3, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2CN, -CN, or -CONH2; and each R8 is independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -N(CH3)2, and -CN. In some examples, R1 is -C(CH3)3.
[00105] Em outras modalidades de fórmula (IIIa) ou fórmula (IIIb), R2 é H ou F;R3é H; R4é H; e R6é -CH3, -CH2F, -CHF2, ou -CF3.[00105] In other embodiments of formula (IIIa) or formula (IIIb), R2 is H or F; R3 is H; R4 is H; and R6 is -CH3, -CH2F, -CHF2, or -CF3.
[00106] Em uma modalidade, os compostos e composições de fórmula (IIIa) ou (IIIb) ou sais dos mesmos são selecionados do grupo que consiste em:[00106] In one embodiment, the compounds and compositions of formula (IIIa) or (IIIb) or salts thereof are selected from the group consisting of:
[00107] Em algumas modalidades, os inibidores de CCR9, por exemplo, compostos inibidores de molécula pequena de CCR9 e composições fornecidas aqui são selecionados do grupo que consiste em:e N-óxidos dos mesmos.[00107] In some embodiments, the CCR9 inhibitors, e.g., small molecule CCR9 inhibitor compounds and compositions provided herein are selected from the group consisting of: and N-oxides thereof.
[00108] Em algumas modalidades, os substituintes de R1 preferidos são como segue. Na fórmula (I, II, IIIa, e IIIb), R1 é selecionado do grupo que consiste em C2-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, C1-8 alquilamino substituído ou não substituído, e C3-10heterociclila substituída ou não substituída. Quando R1 é alquila substituída, o grupo alquila é preferivelmente substituído com halo ou hidróxi. Quando R1 é alcóxi substituído, o grupo alcóxi é preferivelmente substituído com halo. Preferivelmente, R1 é C2-8 alquila não substituída, incluindo C3-8cicloalquila, C2-8 haloalquila, C1-8 hidroxialquila, C1-8 alcóxi não substituído, C1-8haloalcóxi, e C1-8 alquilamino; mais preferivelmente C2-8 alquila não substituída, C2- 8haloalquila, C1-8 alcóxi não substituído, e C1-8 alquilamino; mais preferivelmente C2-8 alquila não substituída, C1-8 alcóxi não substituído, e morfolino; ainda mais preferivelmente C2-8 alquila não substituída; e mais preferivelmente t-butila.[00108] In some embodiments, preferred substituents of R1 are as follows. In formula (I, II, IIIa, and IIIb), R1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C2-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-8 alkylamino, and substituted or unsubstituted C3-10 heterocyclyl. When R1 is substituted alkyl, the alkyl group is preferably substituted with halo or hydroxy. When R1 is substituted alkoxy, the alkoxy group is preferably substituted with halo. Preferably, R1 is unsubstituted C2-8 alkyl, including C3-8cycloalkyl, C2-8 haloalkyl, C1-8 hydroxyalkyl, unsubstituted C1-8 alkoxy, C1-8haloalkoxy, and C1-8 alkylamino; more preferably unsubstituted C2-8 alkyl, C2-8haloalkyl, unsubstituted C1-8 alkoxy, and C1-8 alkylamino; more preferably unsubstituted C2-8 alkyl, unsubstituted C1-8 alkoxy, and morpholino; still more preferably unsubstituted C2-8 alkyl; and most preferably t-butyl.
[00109] Em algumas modalidades, os substituintes de R6 preferidossão como segue. Na fórmula (I, II, IIIa, e IIIb), R6 é H, halo, -CN, - CO2Ra, -CONH2, -NH2, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, ou C1-8 aminoalquila substituída ou não substituída. Quando R6é alquila substituída, o grupo alquila é preferivelmente substituído com halo, hidróxi, alcóxi, ou ciano. Preferivelmente, R6 é -CN, -CONH2, -NH2, C1-8 alquila não substituída, não substituída C1-8 haloalquila, e C1-8 alcóxi não substituído; mais preferivelmente C1-8 alquila não substituída, ou C1-8 haloalquila não substituída, ainda mais preferivelmente C1-8 alquila não substituída; mais preferivelmente metila.[00109] In some embodiments, preferred substituents of R6 are as follows. In formula (I, II, IIIa, and IIIb), R6 is H, halo, -CN, -CO2Ra, -CONH2, -NH2, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, or substituted or unsubstituted C1-8 aminoalkyl. When R6 is substituted alkyl, the alkyl group is preferably substituted with halo, hydroxy, alkoxy, or cyano. Preferably, R6 is -CN, -CONH2, -NH2, unsubstituted C1-8 alkyl, unsubstituted C1-8 haloalkyl, and unsubstituted C1-8 alkoxy; more preferably unsubstituted C1-8 alkyl, or unsubstituted C1-8 haloalkyl, even more preferably unsubstituted C1-8 alkyl; most preferably methyl.
[00110] Em algumas modalidades, o composto inibidor de molécula pequena de CCR9 da presente invenção é[00110] In some embodiments, the small molecule CCR9 inhibitor compound of the present invention is
[00111] Em uma modalidade, o inibidor de molécula pequena deCCR9 é vercirnon (Traficet-EN™) ou CCX507.[00111] In one embodiment, the small molecule inhibitor of CCR9 is vercirnon (Traficet-EN™) or CCX507.
[00112] As descrições detalhadas dos compostos inibidores de CCR9 fornecidos aqui e os métodos para preparar tais compostos são encontrados, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos n° 8.916.601 e Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos nos 2013/0267492, 2013/0059893, 2012/0245138, 2012/0165303,2011/0021523, 2010/0331302, 2010/0227902, 2010/0190762,2010/0152186, 2010/0056509, 2009/0163498 e 2009/0005410, as descrições das quais são incorporadas aqui por referência em sua totalidade para todos os propósitos.[00112] Detailed descriptions of the CCR9 inhibitory compounds provided herein and methods for preparing such compounds are found, for example, in U.S. Patent No. 8,916,601 and U.S. Patent Application Publication Nos. 2013/0267492, 2013/0059893, 2012/0245138, 2012/0165303,2011/0021523, 2010/0331302, 2010/0227902, 2010/0190762,2010/0152186, 2010/0056509, 2009/0163498, and 2009/0005410, the descriptions of which are incorporated herein by reference in their totality for all purposes.
[00113] Os compostos fornecidos aqui podem ser sintetizados usando várias transformações de química orgânica padrão. Certos tipos de reação geral empregados amplamente para sintetizar os compostos alvos nesta invenção são sumariados nos exemplos. Especificamente, os procedimentos genéricos para a formação de sulfonamida e formação de N-óxido de aza-arila são descritos dentro deles e foram empregados rotineiramente.[00113] The compounds provided herein can be synthesized using a variety of standard organic chemistry transformations. Certain general reaction types widely employed to synthesize the target compounds in this invention are summarized in the examples. Specifically, generic procedures for sulfonamide formation and azaaryl N-oxide formation are described therein and have been routinely employed.
[00114] Ao mesmo tempo em que não pretendendo serem exaustivas, as transformações orgânicas sintéticas representativas que podem ser usadas para preparar os compostos da invenção são incluídas aqui. Estas transformações representativas incluem: manipulações de grupo funcionais padrão; reduções tal como nitro a amino; oxidação de grupos funcionais incluindo álcoois e aza-arilas; substituições de arila por meio de IPSO ou outros mecanismos para a introdução de vários grupos, incluindo nitrila, metila e halogênio; introduções e remoções de grupo de proteção; formação e reação de Grignard com um eletrófilo; acoplamento cruzado mediado por metal incluindo, porém não limitado a reações Buckwald, Suzuki e Sonigashira; halogenações e outras reações de substituição aromáticas eletrofílicas; formações de sal de diazônio e reações destas espécies; eterificações; condensações ciclativas, desidratações, oxidações e reduções que levam a grupos heteroarila; metalização e transmetalização de arila e reação das espécies de aril-metal subsequentes com um eletrófilo tal como um cloreto de ácido ou amida de Weinreb; amidações; esterificações; reações de substituição nucleofílicas; alquilações; acilações; formação de sulfonamida; clorossulfonilações; éster e hidrólise relacionadas, e similares.[00114] While not intended to be exhaustive, representative synthetic organic transformations that can be used to prepare compounds of the invention are included herein. These representative transformations include: standard functional group manipulations; reductions such as nitro to amino; oxidation of functional groups including alcohols and aza-aryls; aryl substitutions via IPSO or other mechanisms for the introduction of various groups including nitrile, methyl and halogen; protecting group introductions and removals; Grignard formation and reaction with an electrophile; metal-mediated cross-coupling including, but not limited to, Buckwald, Suzuki and Sonigashira reactions; halogenations and other electrophilic aromatic substitution reactions; diazonium salt formations and reactions of these species; etherifications; cyclative condensations, dehydrations, oxidations and reductions leading to heteroaryl groups; aryl metallization and transmetallization and reaction of the subsequent aryl-metal species with an electrophile such as an acid chloride or Weinreb amide; amidations; esterifications; nucleophilic substitution reactions; alkylations; acylations; sulfonamide formation; chlorosulfonylations; ester and related hydrolysis, and the like.
[00115] Certas moléculas reivindicadas no paciente podem existir em formas enantioméricas e diastereoméricas diferentes e todas as tais variantes destes compostos estão dentro do escopo da invenção. Em particular, quando R8 é OH e orto a um nitrogênio, embora ilustrado por fórmula como -N=C(OH)-, deve-se entender que a forma tautomérica -NH-C(O)- está dentro do escopo da fórmula.[00115] Certain molecules claimed in the subject may exist in different enantiomeric and diastereomeric forms and all such variants of these compounds are within the scope of the invention. In particular, when R8 is OH and ortho to a nitrogen, although illustrated by formula as -N=C(OH)-, it should be understood that the tautomeric form -NH-C(O)- is within the scope of the formula.
[00116] Nas descrições das sínteses que se seguem, alguns precursores foram obtidos de fontes comerciais. Estas fontes comerciais incluem Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals, e GFS Chemicals.[00116] In the descriptions of the syntheses that follow, some precursors were obtained from commercial sources. These commercial sources include Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals, and GFS Chemicals.
[00117] Em outro aspecto, a presente descrição fornece combinações ou formulações que modulam a atividade de CCR9. Geralmente, as combinações ou formulações para modular atividade de receptor de quimiocina em um indivíduo tal como um ser humano ou animal compreenderão um composto fornecido aqui e um excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.[00117] In another aspect, the present disclosure provides combinations or formulations that modulate CCR9 activity. Generally, combinations or formulations for modulating chemokine receptor activity in a subject such as a human or animal will comprise a compound provided herein and a pharmaceutically acceptable excipient or diluent.
[00118] O termo "composição" como usado aqui é destinado a abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Por "farmaceuticamente aceitável" entende-se que o veículo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes ativos da formulação e não deletérios ao recipiente dos mesmos.[00118] The term "composition" as used herein is intended to encompass a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product resulting, directly or indirectly, from the combination of the specified ingredients in the specified amounts. By "pharmaceutically acceptable" it is meant that the carrier, diluent or excipient must be compatible with the other active ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient thereof.
[00119] As composições farmacêuticas para a administração dos compostos desta invenção podem convenientemente ser apresentadas na forma de dosagem única e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de introduzir o ingrediente ativo em associação com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas introduzindo-seuniformemente e intimamente o ingrediente ativo em associação com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido ou ambos, e em seguida, se necessário, modelando o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o composto objeto ativo é incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado sobre o processo ou condição da doença.[00119] The pharmaceutical compositions for the administration of the compounds of this invention may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy. All methods include the step of introducing the active ingredient in association with the carrier constituting one or more accessory ingredients. In general, the pharmaceutical compositions are prepared by uniformly and intimately introducing the active ingredient in association with a liquid carrier or a finely divided solid carrier or both, and then, if necessary, shaping the product into the desired formulation. In the pharmaceutical composition, the active subject compound is included in an amount sufficient to produce the desired effect on the disease process or condition.
[00120] Em algumas modalidades, o inibidor de CCR9 da presente descrição é um composto farmacêutico tendo uma forma cristalina. Um exemplo não limitante de tal forma cristalina de um inibidor de CCR9 é descrito, por exemplo, no Patente dos Estados Unidos n° 9.133.124, a descrição da qual é incorporada aqui por referência em sua totalidade para todos os propósitos.[00120] In some embodiments, the CCR9 inhibitor of the present disclosure is a pharmaceutical compound having a crystalline form. A non-limiting example of such a crystalline form of a CCR9 inhibitor is described, for example, in U.S. Patent No. 9,133,124, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety for all purposes.
[00121] As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem ser em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões e autoemulsificações como descrito na Patente dos Estados Unidos n° 6.451.399, cápsulas duras e macias, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas. Tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados de agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes para fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes tais como celulose, dióxido de silício, óxido de alumínio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, glicose, manitol, sorbitol, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, PVP, celulose, PEG, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos entericamente ou de outro modo por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, desse modo, fornecer uma ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Eles podem também ser revestidos pelas técnicas descritas na Patente dos Estados Unidos nos 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874 para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação de controle.[00121] Pharmaceutical compositions containing the active ingredient may be in a form suitable for oral use, for example, as tablets, troches, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions and self-emulsifications as described in United States Patent No. 6,451,399, hard and soft capsules, or syrups or elixirs. Compositions intended for oral use may be prepared according to any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions. Such compositions may contain one or more agents selected from sweetening agents, flavoring agents, coloring agents, and preserving agents to provide pharmaceutically elegant and palatable preparations. Tablets contain the active ingredient in admixture with other non-toxic pharmaceutically acceptable excipients that are suitable for the manufacture of tablets. Such excipients may be, for example, inert diluents such as cellulose, silicon dioxide, aluminum oxide, calcium carbonate, sodium carbonate, glucose, mannitol, sorbitol, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents, for example, cornstarch, or alginic acid; binding agents, for example, PVP, cellulose, PEG, starch, gelatin or acacia, and lubricating agents, for example, magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets may be uncoated or may be enteric or otherwise coated by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a prolonged action over a longer period. For example, a time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be employed. They may also be coated by the techniques described in United States Patent No. 4,256,108; 4,166,452; and 4,265,874 to form osmotic therapeutic tablets for controlled release.
[00122] As formulações para uso oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias onde o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva. Além disso, as emulsões podem ser preparadas com um ingrediente não miscível em água tais como óleos e estabilizadas com tensoativos tais como mono-diglicerídeos, ésteres de PEG e similares.[00122] Formulations for oral use may also be presented as hard gelatin capsules where the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example, calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules where the active ingredient is mixed with water or an oil medium, for example, peanut oil, liquid paraffin, or olive oil. In addition, emulsions may be prepared with a water-immiscible ingredient such as oils and stabilized with surfactants such as mono-diglycerides, PEG esters and the like.
[00123] As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; os agentes dispersantes e umectantes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno éteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tais como mono-oleato de sorbitol de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno éteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitano de polietileno. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo, etila, ou n-propila, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.[00123] Aqueous suspensions contain the active materials in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients are suspending agents, for example, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia; The dispersing and wetting agents may be a naturally occurring phosphatide, e.g. lecithin, or condensation products of an alkylene oxide with fatty acids, e.g. polyoxyethylene stearate, or condensation products of ethylene oxide with long-chain aliphatic alcohols, e.g. heptadecaethyleneoxycetanol, or condensation products of ethylene oxide partial ethers derived from fatty acids and a hexitol such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation products of ethylene oxide partial ethers derived from fatty acids and hexitol anhydrides, e.g. polyethylene sorbitan monooleate. The aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, for example, ethyl, or n-propyl, p-hydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents, such as sucrose or saccharin.
[00124] As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo-se o ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes tais como aqueles estabelecidos acima, e os agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.[00124] Oily suspensions may be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example, peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. The oily suspensions may contain a thickening agent, for example, beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those set out above, and flavoring agents may be added to provide a palatable oral preparation. These compositions may be preserved by the addition of an antioxidant such as ascorbic acid.
[00125] Os pós e grânulos dispersíveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornece o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes e umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Os excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e corantes, podem também estar presentes.[00125] Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by the addition of water provide the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersing and wetting agents and suspending agents are exemplified by those already mentioned above. Additional excipients, for example sweetening, flavouring and colouring agents, may also be present.
[00126] As composições farmacêuticas da invenção podem também ser na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Os agentes de emulsificação adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma de acácia ou goma de tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono- oleato de sorbitano de polioxietileno. As emulsões podem também conter agentes adoçantes e aromatizantes.[00126] The pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of oil-in-water emulsions. The oil phase may be a vegetable oil, for example olive oil or peanut oil, or a mineral oil, for example liquid paraffin or mixtures thereof. Suitable emulsifying agents may be naturally occurring gums, for example gum acacia or gum tragacanth, naturally occurring phosphatides, for example soya, lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example sorbitan monooleate, and condensation products of said partial esters with ethylene oxide, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsions may also contain sweetening and flavouring agents.
[00127] Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante, e agentes aromatizantes e corantes. As soluções orais podem ser preparadas em combinação com, por exemplo, ciclodextrina, PEG e tensoativos.[00127] Syrups and elixirs may be formulated with sweetening agents, for example, glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain a demulcent, a preservative, and flavoring and coloring agents. Oral solutions may be prepared in combination with, for example, cyclodextrin, PEG and surfactants.
[00128] As composições farmacêuticas podem ser na forma de uma suspensão oleaginosa ou aquosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes dispersantes e umectantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, os óleos manchados, estéreis, são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, tais como ácido oleico, encontram uso na preparação de substâncias injetáveis.[00128] The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable oleaginous or aqueous suspension. This suspension may be formulated according to the known art using those suitable dispersing and wetting agents and suspending agents which have been mentioned above. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example, as a solution in 1,3-butane diol. Among the acceptable vehicles and solvents which may be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile stained oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose, any bland fixed oil may be employed, including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids, such as oleic acid, find use in the preparation of injectable substances.
[00129] Os compostos descritos aqui podem também ser administrados na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas misturando-se o fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperaturas normais, porém líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais são manteiga de cacau e polietileno glicois. Além disso, os compostos podem ser administrados por via ocular por meio de soluções ou unguentos. Além disso, a liberação transdérmica dos compostos em questão pode ser realizada por meio de emplastros iontoforéticos e similares.[00129] The compounds described herein may also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. Such compositions may be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid at the rectal temperature and will therefore melt in the rectum to release the drug. Such materials are cocoa butter and polyethylene glycols. In addition, the compounds may be administered ocularly by means of solutions or ointments. In addition, transdermal delivery of the subject compounds may be accomplished by means of iontophoretic patches and the like.
[00130] Para uso tópico, cremes, unguentos, geleias, soluções ou suspensões contendo os compostos da presente invenção são empregados. Como utilizado aqui, a aplicação tópica é também destinada a incluir o uso de antissépticos bucais e gargarejos.[00130] For topical use, creams, ointments, jellies, solutions or suspensions containing the compounds of the present invention are employed. As used herein, topical application is also intended to include the use of mouthwashes and gargles.
[00131] As composições farmacêuticas e métodos da presente invenção podem também compreender outros compostos terapeuticamente ativos como observado aqui, tais como aqueles aplicados no tratamento das condições patológicas acima mencionadas.[00131] The pharmaceutical compositions and methods of the present invention may also comprise other therapeutically active compounds as noted herein, such as those applied in the treatment of the aforementioned pathological conditions.
[00132] Os anticorpos integrina anti-α4β7 adequados para uso no tratamento de doença inflamatória do intestino, por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa incluem anticorpos de qualquer fonte desejada que inibe a ligação de integrina α4β7 a qualquer um de seus ligantes tais como adressina mucosal (MadCAM-1), fibronectina, molécula de adesão de célula muscular (VCAM), e similares. Os anticorpos integrina anti-α4β7 podem ser anticorpos humanos, anticorpos de camundongo, anticorpos de coelho, anticorpos planejados tais como anticorpos quiméricos, anticorpos humanizados, e fragmentos de ligação de antígeno de anticorpos tais como fragmentos de Fab, Fv, scFv, Fab’ and F(ab’)2.[00132] Anti-α4β7 integrin antibodies suitable for use in the treatment of inflammatory bowel disease, e.g., Crohn's disease and ulcerative colitis, include antibodies from any desired source that inhibit the binding of α4β7 integrin to any of its ligands such as mucosal addressin (MadCAM-1), fibronectin, muscle cell adhesion molecule (VCAM), and the like. Anti-α4β7 integrin antibodies can be human antibodies, mouse antibodies, rabbit antibodies, engineered antibodies such as chimeric antibodies, humanized antibodies, and antigen-binding fragments of antibodies such as Fab, Fv, scFv, Fab' and F(ab')2 fragments.
[00133] Em algumas modalidades, o anticorpo de integrina anti-α4β7 se liga a um epítopo na cadeia α4, um epítopo na cadeia β7, ou um epítopo de compósito formado pela associação da cadeia α4 e a cadeia β7. Em alguns casos, o anticorpo de integrina anti-α4β7 se liga a um epítopo formado pela associação das cadeias α4 e β7, e não se liga a um epítopo na cadeia α4 ou na cadeia β7, se as cadeias α4 e β7 não forem associadas ou complexadas juntas.[00133] In some embodiments, the anti-α4β7 integrin antibody binds to an epitope on the α4 chain, an epitope on the β7 chain, or a composite epitope formed by the association of the α4 chain and the β7 chain. In some cases, the anti-α4β7 integrin antibody binds to an epitope formed by the association of the α4 and β7 chains, and does not bind to an epitope on the α4 chain or the β7 chain, if the α4 and β7 chains are not associated or complexed together.
[00134] Os exemplos não limitantes de um anticorpo de integrina anti- α4β7 para uso no método descrito aqui incluem vedolizumab (ENTYVIO®), natalizumab (Tysabri®), AMG 181 (Amgen) e aqueles descritos aqui, por exemplo, nas Publicação de Patente Internacional n° WO 2012/151248, Patente dos Estados Unidos nos 7.147.851; 7.402.410; 8.444.981; 8.454.961; 8.454.962; 8.871.490; e Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos n° 2015/0086563, as descrições das quais são incorporadas aqui por referência em sua totalidade para todos os propósitos. Os anticorpos de integrina anti-α4β7 úteis adicionais incluem bioequivalentes, biossimilares, e biomoleculares de qualquer dos anticorpos integrina anti-α4β7 descritos aqui.[00134] Non-limiting examples of an anti-α4β7 integrin antibody for use in the method described herein include vedolizumab (ENTYVIO®), natalizumab (Tysabri®), AMG 181 (Amgen), and those described herein, e.g., in International Patent Publication No. WO 2012/151248, U.S. Patent Nos. 7,147,851; 7,402,410; 8,444,981; 8,454,961; 8,454,962; 8,871,490; and U.S. Patent Application Publication No. 2015/0086563, the disclosures of which are incorporated herein by reference in their entirety for all purposes. Additional useful anti-α4β7 integrin antibodies include bioequivalents, biosimilars, and biomolecular counterparts of any of the anti-α4β7 integrin antibodies described herein.
[00135] Em algumas modalidades, o anticorpo de integrina anti-α4β7 da presente descrição é um anticorpo com uma sequência de aminoácido que tem pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou mais de identidade de sequência com um anticorpo de referência integrina anti-α4β7 tais como vedolizumab, AMG 181 ou outro anticorpo de integrina anti-α4β7 que é conhecido por alguém versado na técnica. Em alguns exemplos, a variante de anticorpo tem uma ou mais substituições, deleções e/ou adições de aminoácido em certas posições de aminoácido do anticorpo de referência, mas retém a atividade de ligação de antígeno.[00135] In some embodiments, the anti-α4β7 integrin antibody of the present disclosure is an antibody having an amino acid sequence that has at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 95% or more sequence identity to an anti-α4β7 integrin reference antibody such as vedolizumab, AMG 181 or another anti-α4β7 integrin antibody that is known to one of skill in the art. In some examples, the antibody variant has one or more amino acid substitutions, deletions and/or additions at certain amino acid positions of the reference antibody, but retains antigen binding activity.
[00136] Alguém versado na técnica reconhecerá que a "porcentagem de identidade de sequência" pode ser determinada pela comparação de duas sequências idealmente alinhadas sobre uma janela de comparação ou região designada da sequência, em que a porção da sequência de polipeptídeo na janela de comparação pode compreender adições ou deleções (isto é, lacunas) em comparação com a sequência de referência (que não compreende adições ou deleções) para alinhamento ideal das duas sequências. A porcentagem pode ser calculada determinando-se o número de posições em que o resíduo de aminoácido ou base de ácido nucleico idêntica ocorre em ambas as sequências para produzir o número de posições pareadas, dividindo o número de posições pareadas pelo número total de posições na janela de comparação e multiplicando o resultado em 100 vezes para produzir uma porcentagem de identidade de sequência. A identidade de sequência em porcentagem pode ser medida usando um algoritmo de comparação de sequência BLAST ou BLAST 2.0, com parâmetros padrão, ou por alinhamento manual e inspeção visual.[00136] One of skill in the art will recognize that "percent sequence identity" can be determined by comparing two ideally aligned sequences over a comparison window or designated region of the sequence, wherein the portion of the polypeptide sequence in the comparison window may comprise additions or deletions (i.e., gaps) compared to the reference sequence (which does not comprise additions or deletions) for ideal alignment of the two sequences. The percentage can be calculated by determining the number of positions at which the identical amino acid residue or nucleic acid base occurs in both sequences to produce the number of paired positions, dividing the number of paired positions by the total number of positions in the comparison window, and multiplying the result by 100 times to produce a percentage sequence identity. Sequence identity in percentage can be measured using a BLAST or BLAST 2.0 sequence comparison algorithm, with default parameters, or by manual alignment and visual inspection.
[00137] Os anticorpos, fragmentos dos mesmos, variantes dos mesmos e derivados dos mesmos podem ser gerados usando vários métodos padrão reconhecidos por aqueles versados na técnica. Veja, por exemplo, Harlow, E. and Lane DP. Antibodies: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor : Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988. Os fragmentos de ligação de antígeno tais como fragmentos de Fab e F(ab’)2 podem ser produzidos por engenharia genética. Os procedimentos para a produção de anticorpos monoclonais quiméricos e também planejados incluem aqueles descritos no Riechmann et al., Nature, 1988,332:323, Liu etal., Proc. Nat. Acad. Sci. Estados Unidos da América, 1987, 84:3439, Larrick etal., Bio/Technology, 1989, 7:934, e Winter etal., TIPS, 1993, 14:139. Os exemplos de técnicas para produção e uso de animais transgênicos para a produção de anticorpos humanos ou parcialmente humanos são descritos, por exemplo, no Davis et al., 2003, Production of human antibodies from transgenic mice in Lo, Edição Antibody Engineering Methods and Protocols, Humana Press, NJ:191-200.[00137] Antibodies, fragments thereof, variants thereof, and derivatives thereof can be generated using a variety of standard methods recognized by those skilled in the art. See, for example, Harlow, E. and Lane DP. Antibodies: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor : Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988. Antigen-binding fragments such as Fab and F(ab')2 fragments can be produced by genetic engineering. Procedures for producing chimeric and engineered monoclonal antibodies include those described in Riechmann et al., Nature, 1988, 332:323, Liu et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1987, 84:3439, Larrick et al., Bio/Technology, 1989, 7:934, and Winter et al., TIPS, 1993, 14:139. Examples of techniques for producing and using transgenic animals for the production of human or partially human antibodies are described, for example, in Davis et al., 2003, Production of human antibodies from transgenic mice in Lo, Antibody Engineering Methods and Protocols, Humana Press, NJ:191-200.
[00138] São fornecidas aqui as formulações do anticorpo de integrina anti-α4β7 que pode estabilizar o anticorpo, reduzir a formação de agregados de anticorpo, retardar a degradação do anticorpo, e/ou minimizar a imunogenicidade do anticorpo. A formulação pode incluir um antioxidante ou quelante, pelo menos um aminoácido livre, um tensoativo, um açúcar não redutor, e/ou um agente de tamponamento.[00138] Provided herein are anti-α4β7 integrin antibody formulations that can stabilize the antibody, reduce the formation of antibody aggregates, delay the degradation of the antibody, and/or minimize the immunogenicity of the antibody. The formulation can include an antioxidant or chelator, at least one free amino acid, a surfactant, a non-reducing sugar, and/or a buffering agent.
[00139] O quelante antioxidante pode ser citrato, ácido etilenodiaminatetra-acético (EDTA), ácido etilenoglicoltetra-acético(EGTA), dimercaprol, ácido dietilenotriaminapenta-acético, ou N,N- bis(carboximetil)glicina; preferivelmente citrato ou EDTA. O aminoácido livre pode ser histidina, alanina, arginina, glicina, ácido glutâmico e combinações dos mesmos. O tensoativo pode ser polissorbatos 20; polissorbato 80; TRITON (t-octilfenoxipolietoxietanol, detergente não iônico; sulfato de dodecila de sódio (SDS); laurilsulfato de sódio; octil glicosídeo de sódio; lauril-, miristil-, linoleil-, ou estearil-sulfobetaína; lauril-, miristil-, linoleil- ou estearil-sarcosina; linoleil-, miristil-, ou cetil- betaína; lauroamidopropil-, cocamidopropil-, linoleamidopropil-,miristamidopropil-, palmidopropil-, ou isostearamidopropil-betaína (por exemplo, lauroamidopropila); miristamidopropil-, palmidopropil-, ou isostearamidopropil-dimetilamina; metil cocoil- de sódio, ou metil oleil- taurato de dissódio; monopalmitato de sorbitano; polietil glicol (PEG), polipropileno glicol (PPG), e copolímeros de poloxietileno e poloxipropileno glicol; preferivelmente polissorbatos 80.[00139] The antioxidant chelator may be citrate, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), ethyleneglycoltetraacetic acid (EGTA), dimercaprol, diethylenetriaminepentaacetic acid, or N,N-bis(carboxymethyl)glycine; preferably citrate or EDTA. The free amino acid may be histidine, alanine, arginine, glycine, glutamic acid, and combinations thereof. The surfactant may be polysorbates 20; polysorbate 80; TRITON (t-octylphenoxypolyethoxyethanol, nonionic detergent; sodium dodecyl sulfate (SDS); sodium lauryl sulfate; sodium octyl glucoside; lauryl-, myristyl-, linoleyl-, or stearyl-sulfobetaine; lauroyl-, myristyl-, linoleyl-, or stearyl-sarcosine; linoleyl-, myristyl-, or cetyl- betaine; lauroamidopropyl-, cocamidopropyl-, linoleamidopropyl-, myristamidopropyl-, palmidopropyl-, or isostearamidopropyl-betaine (e.g., lauroamidopropyl); myristamidopropyl-, palmidopropyl-, or isostearamidopropyl-dimethylamine; sodium methyl cocoyl-, or methyl oleyl- taurate; disodium sorbitan monopalmitate; polyethyl glycol (PEG), polypropylene glycol (PPG), and copolymers of polyoxyethylene and polyoxypropylene glycol; preferably polysorbates 80.
[00140] O agente de tamponamento pode ser um tampão que pode ajustar o pH da formulação a cerca de 5,0 a cerca de 7,5, a cerca de pH 5,5 a cerca de 7,5, a cerca de pH 6,0 a cerca de 7,0, ou a um pH de cerca de 6,3 a cerca de 6,5. Os exemplos não limitantes de um agente de tamponamento incluem acetato, succinato, gliconato, histidina, citrato, fosfato, maleato, cocodilato, ácido 2-[N-morfolino]etanossulfônico (MES), bis(2-hidroxietil)iminotris[hidroximetil]metano (Bis-Tris), ácido N-[2- acetamido]-2-iminodiacético (ADA), glicilglicina e outros tampões de ácido orgânico, preferivelmente histidina ou citrato.[00140] The buffering agent can be a buffer that can adjust the pH of the formulation to about 5.0 to about 7.5, to about pH 5.5 to about 7.5, to about pH 6.0 to about 7.0, or to a pH of about 6.3 to about 6.5. Non-limiting examples of a buffering agent include acetate, succinate, gluconate, histidine, citrate, phosphate, maleate, cocodylate, 2-[N-morpholino]ethanesulfonic acid (MES), bis(2-hydroxyethyl)iminotris[hydroxymethyl]methane (Bis-Tris), N-[2-acetamido]-2-iminodiacetic acid (ADA), glycylglycine, and other organic acid buffers, preferably histidine or citrate.
[00141] Em algumas modalidades, o anticorpo de integrina anti-α4β7 é em uma formulação liofilizada, por exemplo, uma forma seca. Em alguns casos, a formulação liofilizada inclui o anticorpo de integrina anti- α4β7 e um ou mais excipientes, tais como um açúcar não redutor, um agente de tamponamento, um aminoácido livre, e/ou um tensoativo.[00141] In some embodiments, the anti-α4β7 integrin antibody is in a lyophilized formulation, e.g., a dried form. In some cases, the lyophilized formulation includes the anti-α4β7 integrin antibody and one or more excipients, such as a non-reducing sugar, a buffering agent, a free amino acid, and/or a surfactant.
[00142] Em alguns casos, a formulação liofilizada contém pelo menos cerca de 50 mg, pelo menos cerca de 60 mg, pelo menos cerca de 70 mg, pelo menos cerca de 80 mg, pelo menos cerca de 90 mg, pelo menos cerca de 100 mg, pelo menos cerca de 120 mg, pelo menos cerca de 140 mg, pelo menos cerca de 180 mg, pelo menos cerca de 200 mg, pelo menos cerca de 220 mg, pelo menos cerca de 240 mg, pelo menos cerca de 280 mg, pelo menos cerca de 300 mg, pelo menos cerca de 400 mg, pelo menos cerca de 500 mg, pelo menos cerca de 600 mg, pelo menos cerca de 700 mg, pelo menos cerca de 800 mg, pelo menos cerca de 900 mg de anticorpo de integrina anti-α4β7. Em alguns casos, a formulação liofilizada é armazenada como uma dose única em um frasconete.[00142] In some cases, the lyophilized formulation contains at least about 50 mg, at least about 60 mg, at least about 70 mg, at least about 80 mg, at least about 90 mg, at least about 100 mg, at least about 120 mg, at least about 140 mg, at least about 180 mg, at least about 200 mg, at least about 220 mg, at least about 240 mg, at least about 280 mg, at least about 300 mg, at least about 400 mg, at least about 500 mg, at least about 600 mg, at least about 700 mg, at least about 800 mg, at least about 900 mg of anti-α4β7 integrin antibody. In some cases, the lyophilized formulation is stored as a single dose in a vial.
[00143] Em algumas modalidades, o anticorpo de integrina anti-α4β7 é uma formulação líquida. Tal formulação pode incluir o anticorpo de integrina anti-α4β7, um agente de tamponamento, um açúcar não redutor, e/ou um aminoácido livre.[00143] In some embodiments, the anti-α4β7 integrin antibody is a liquid formulation. Such a formulation can include the anti-α4β7 integrin antibody, a buffering agent, a non-reducing sugar, and/or a free amino acid.
[00144] A quantidade de anticorpo presente em uma formulação líquida pode ser de pelo menos cerca de 25 mg/ml a cerca de 200 mg/ml de anticorpo de integrina anti-α4β7, por exemplo, 25 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, 25 mg/ml a cerca de 150 mg/ml, 25 mg/ml a cerca de 100 mg/ml, 50 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, 50 mg/ml a cerca de 150 mg/ml, 50 mg/ml a cerca de 100 mg/ml3 100 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, ou 150 mg/ml a cerca de 200 mg/ml de anticorpo de integrina anti-α4β7.[00144] The amount of antibody present in a liquid formulation can be at least about 25 mg/ml to about 200 mg/ml of anti-α4β7 integrin antibody, for example, 25 mg/ml to about 200 mg/ml, 25 mg/ml to about 150 mg/ml, 25 mg/ml to about 100 mg/ml, 50 mg/ml to about 200 mg/ml, 50 mg/ml to about 150 mg/ml, 50 mg/ml to about 100 mg/ml3 100 mg/ml to about 200 mg/ml, or 150 mg/ml to about 200 mg/ml of anti-α4β7 integrin antibody.
[00145] O açúcar não redutor pode ser, porém não limitado a, manitol, sorbital, sacarose, trealose, rafinose, estquinose, melezitose, dextrano, maltitol, lactitol, isomaltulose, palatinit e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a relação do açúcar não redutor com o anticorpo de integrina anti-α4β7 é de pelo menos 400:1 (mol:mol), pelo menos 400:1 (mol:mol), pelo menos 400:1 (mol:mol), pelo menos 600:1 (mol:mol), pelo menos 625:1 (mol:mol), pelo menos 650:1 (mol:mol), pelo menos 700:1 (mol:mol), pelo menos 750:1 (mol:mol), pelo menos 800:1 (mol:mol), pelo menos 1000:1 (mol:mol), pelo menos 1100:1 (mol:mol), pelo menos 1200:1 (mol:mol), pelo menos 1300:1 (mol:mol), pelo menos 1400:1 (mol:mol), pelo menos 1500:1 (mol:mol), pelo menos 1600:1 (mol:mol), pelo menos 1700:1 (mol:mol), pelo menos 1800:1 (mol:mol), pelo menos 1900:1 (mol:mol), ou pelo menos 2000:1 (mol:mol).[00145] The non-reducing sugar may be, but is not limited to, mannitol, sorbital, sucrose, trehalose, raffinose, stchinose, melezitose, dextran, maltitol, lactitol, isomaltulose, palatinit, and combinations thereof. In some embodiments, the ratio of the non-reducing sugar to the anti-α4β7 integrin antibody is at least 400:1 (mol:mol), at least 400:1 (mol:mol), at least 400:1 (mol:mol), at least 600:1 (mol:mol), at least 625:1 (mol:mol), at least 650:1 (mol:mol), at least 700:1 (mol:mol), at least 750:1 (mol:mol), at least 800:1 (mol:mol), at least 1000:1 (mol:mol), at least 1100:1 (mol:mol), at least 1200:1 (mol:mol), at least 1300:1 (mol:mol), at least 1400:1 (mol:mol), at least 1500:1 (mol:mol), at least 1600:1 (mol:mol), at least 1700:1 (mol:mol), at least 1800:1 (mol:mol), at least 1900:1 (mol:mol), or at least 2000:1 (mol:mol).
[00146] As formulações exemplares do anticorpo de integrina anti- α4β7 incluem, porém não são limitadas a, aquelas descritas, por exemplo, nas publicações de Pedido de Patente dos Estados Unidos nos 2012/0282249, 2014/0377251 e 2014/0341885, as descrições das quais são incorporadas aqui por referência em sua totalidade para todos os propósitos.[00146] Exemplary anti-α4β7 integrin antibody formulations include, but are not limited to, those described, for example, in United States Patent Application Publication Nos. 2012/0282249, 2014/0377251, and 2014/0341885, the disclosures of which are incorporated herein by reference in their entirety for all purposes.
[00147] Em outro aspecto, a presente descrição fornece uma terapia de combinação para o tratamento de IBD, por exemplo, CD e UC. A terapia de combinação inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de CCR9 e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo de integrina anti-α4β7. A combinação de agentes terapêuticos pode agir sinergicamente para realizar o tratamento ou prevenção dos vários distúrbios. Usando este método, a eficácia terapêutica pode ser obtida usando doses mais baixas de cada agente, desse modo reduzindo o potencial de efeitos colaterais adversos.[00147] In another aspect, the present disclosure provides a combination therapy for the treatment of IBD, e.g., CD and UC. The combination therapy includes a therapeutically effective amount of a CCR9 inhibitor and a therapeutically effective amount of an anti-α4β7 integrin antibody. The combination of therapeutic agents can act synergistically to effect treatment or prevention of the various disorders. Using this method, therapeutic efficacy can be achieved using lower doses of each agent, thereby reducing the potential for adverse side effects.
[00148] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade do composto objeto que obterá a resposta biológica ou médica de uma célula, tecido, sistema, ou animal, tal como um ser humano, que está sendo procurado pelo médico pesquisador, veterinário, médico ou outro provedor de tratamento.[00148] The term "therapeutically effective amount" means an amount of the subject compound that will elicit the biological or medical response in a cell, tissue, system, or animal, such as a human, that is being sought by the research physician, veterinarian, physician, or other treating provider.
[00149] Dependendo do estado da doença e da condição doindivíduo, os compostos, anticorpos, e formulações da presente descrição podem ser administrados por rotinas de administração orais, parenterais (por exemplo, injeção ou infusão instramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, intracisternal, injeção subcutânea, ou implante), de inalação, nasais, vaginais, retais, sublinguais, ou tópicas. Além disso, os compostos e anticorpos podem ser formulados, sozinhos ou juntos, em formulações unitárias de dosagem adequada contendo portadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos apropriados para cada rotina de administração. A presente descrição também contempla a administração dos compostos e anticorpos da presente descrição em uma formulação de depósito.[00149] Depending on the disease state and condition of the subject, the compounds, antibodies, and formulations of the present disclosure may be administered by oral, parenteral (e.g., intramuscular, intraperitoneal, intravenous, ICV, intracisternal, subcutaneous injection or infusion, or implant), inhalation, nasal, vaginal, rectal, sublingual, or topical administration routines. In addition, the compounds and antibodies may be formulated, alone or together, into suitable dosage unit formulations containing non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, and vehicles appropriate for each administration routine. The present disclosure also contemplates the administration of the compounds and antibodies of the present disclosure in a depot formulation.
[00150] No tratamento de IBD, tal como doença de Crohn e UC, um nível de dosagem apropriado de um inibidor de CCR9 geralmente será de cerca de 0,001 a 100 mg por Kg de peso corporal do paciente por dia que pode ser administrado em doses únicas ou múltiplas. Preferivelmente, o nível de dosagem será de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg por dia; mais preferivelmente cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,01 a 50 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a 10 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a 5 mg/kg por dia. Dentro desta faixa, a dosagem pode ser 0,005 a 0,05 mg/kg por dia, 0,05 a 0,5 mg/kg por dia, 0,5 a 5,0 mg/kg por dia, ou 5,0 a 50 mg/kg por dia.[00150] In the treatment of IBD, such as Crohn's disease and UC, an appropriate dosage level of a CCR9 inhibitor will generally be about 0.001 to 100 mg per kg of patient body weight per day which may be administered in single or multiple doses. Preferably, the dosage level will be about 0.01 to about 50 mg/kg per day; more preferably about 0.05 to about 10 mg/kg per day. A suitable dosage level may be about 0.01 to 50 mg/kg per day, about 0.05 to 10 mg/kg per day, or about 0.1 to 5 mg/kg per day. Within this range, the dosage may be 0.005 to 0.05 mg/kg per day, 0.05 to 0.5 mg/kg per day, 0.5 to 5.0 mg/kg per day, or 5.0 to 50 mg/kg per day.
[00151] Para administração oral, o inibidor de CCR9 é preferivelmente fornecido na forma de comprimidos contendo 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 1,0 mg, 5,0 mg, 10,0 mg, 15,0 mg, 20,0 mg, 25,0 mg, 50,0 mg, 75,0 mg, 100,0 mg, 150,0 mg, 200,0 mg, 250,0 mg, 300,0 mg, 400,0 mg, 500,0 mg, 600,0 mg, 750,0 mg, 800,0 mg, 900,0 mg, e 1000,0 mg do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado.[00151] For oral administration, the CCR9 inhibitor is preferably provided in the form of tablets containing 1.0 to 1000 milligrams of the active ingredient, particularly 1.0 mg, 5.0 mg, 10.0 mg, 15.0 mg, 20.0 mg, 25.0 mg, 50.0 mg, 75.0 mg, 100.0 mg, 150.0 mg, 200.0 mg, 250.0 mg, 300.0 mg, 400.0 mg, 500.0 mg, 600.0 mg, 750.0 mg, 800.0 mg, 900.0 mg, and 1000.0 mg of the active ingredient for symptomatic adjustment of the dosage for the patient to be treated.
[00152] O inibidor de CCR9 pode ser administrado em um regime de 1 a 4 vezes por dia, preferivelmente uma vez ou duas vezes por dia.[00152] The CCR9 inhibitor may be administered in a regimen of 1 to 4 times daily, preferably once or twice daily.
[00153] No tratamento de IBD, tal como doença de Crohn e UC, um nível de dosagem apropriado de um anticorpo de integrina anti-α4β7 fornece uma quantidade eficaz do anticorpo ou uma formulação do mesmo para induzir à remissão de IBD em um paciente humano. Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de anticorpo de integrina anti-α4β7 é suficiente para obter cerca de 5 μg/ml a cerca de 60 μg/ml de concentração sérica mínima média de anticorpo anti-α4β7integrina no final da fase de indução, por exemplo, cerca de 5 μg/ml a cerca de 60 μg/ml, cerca de 10 μg/ml a cerca de 50 μg/ml, cerca de 15 μg/ml a cerca de 45 μg/ml, cerca de 20 μg/ml a cerca de 30 μg/ml, cerca de 25 μg/ml a cerca de 35 μg/ml, ou cerca de 30 μg/ml a cerca de 60 μg/ml de concentração sérica mínima média de anticorpo de integrina anti-α4β7 no final da fase de indução.[00153] In the treatment of IBD, such as Crohn's disease and UC, an appropriate dosage level of an anti-α4β7 integrin antibody provides an effective amount of the antibody or formulation thereof to induce remission of IBD in a human patient. In some embodiments, the therapeutically effective amount of anti-α4β7 integrin antibody is sufficient to achieve about 5 μg/ml to about 60 μg/ml mean trough serum concentration of anti-α4β7 integrin antibody at the end of the induction phase, e.g., about 5 μg/ml to about 60 μg/ml, about 10 μg/ml to about 50 μg/ml, about 15 μg/ml to about 45 μg/ml, about 20 μg/ml to about 30 μg/ml, about 25 μg/ml to about 35 μg/ml, or about 30 μg/ml to about 60 μg/ml mean trough serum concentration of anti-α4β7 integrin antibody. anti-α4β7 at the end of the induction phase.
[00154] As dosagens adequadas de anticorpo podem seradministradas em cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,3 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 2 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 6 mg/kg, cerca de 7 mg/kg, cerca de 8 mg/kg, cerca de 9 mg/kg, ou cerca de 10 mg/kg.[00154] Suitable dosages of antibody may be administered at about 0.1 mg/kg, about 0.3 mg/kg, about 0.5 mg/kg, about 1 mg/kg, about 2 mg/kg, about 3 mg/kg, about 4 mg/kg, about 5 mg/kg, about 6 mg/kg, about 7 mg/kg, about 8 mg/kg, about 9 mg/kg, or about 10 mg/kg.
[00155] Em algumas modalidades, a quantidade de dose total é de cerca de 6 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de250 mg, cerca de 275 mg, cerca de 300 mg, cerca de 325 mg, cerca de350 mg, cerca de 375 mg, cerca de 400 mg, cerca de 425 mg, cerca de450 mg, cerca de 475 mg, cerca de 500 mg, cerca de 525 mg, cerca de550 mg, cerca de 575 mg, cerca de 650 mg, ou mais.[00155] In some embodiments, the total dose amount is about 6 mg, about 10 mg, about 20 mg, about 30 mg, about 40 mg, about 50 mg, about 60 mg, about 70 mg, about 80 mg, about 90 mg, about 100 mg, about 125 mg, about 150 mg, about 175 mg, about 200 mg, about 225 mg, about 250 mg, about 275 mg, about 300 mg, about 325 mg, about 350 mg, about 375 mg, about 400 mg, about 425 mg, about 450 mg, about 475 mg, about 500 mg, about 525 mg, about 550 mg, about 575 mg, about 650 mg or more.
[00156] Em algumas modalidades, a fase de indução é durante pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menos cerca de 3 semanas, pelomenos cerca de 4 semanas, pelo menos cerca de 5 semanas, pelomenos cerca de 6 semanas, pelo menos cerca de 7 semanas, pelomenos cerca de 8 semanas, pelo menos cerca de 9 semanas, ou pelo menos cerca de 10 semanas de tratamento.[00156] In some embodiments, the induction phase is for at least about 2 weeks, at least about 3 weeks, at least about 4 weeks, at least about 5 weeks, at least about 6 weeks, at least about 7 weeks, at least about 8 weeks, at least about 9 weeks, or at least about 10 weeks of treatment.
[00157] O regime de tratamento durante a fase de indução pode incluir administração de uma alta dose, administrações frequentes, ou a combinação de uma alta dose e administrações frequentes do anticorpo de integrina anti-α4β7 ou uma formulação das mesmas. Em alguns casos, durante a fase de indução, a dose é administrada um vez por dia, dia sim, dia não, a cada dois dias, a cada três dias, uma vez por semana, a cada 10 dias, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas ou uma vez por mês.[00157] The treatment regimen during the induction phase may include administration of a high dose, frequent administrations, or a combination of a high dose and frequent administrations of the anti-α4β7 integrin antibody or a formulation thereof. In some cases, during the induction phase, the dose is administered once daily, every other day, every other day, every third day, once weekly, every 10 days, once every two weeks, once every third week, or once monthly.
[00158] Em algumas modalidades, a dosagem de indução é fornecida uma vez em início de tratamento (dia 0) e uma vez a cerca de duas semanas após o início do tratamento. A duração da fase de indução pode ser seis semanas. Em outras modalidades, a duração da fase de indução é seis semanas e várias doses de indução são administradas durante as primeiras duas semanas. Nos exemplos, quando o paciente humano tem IBD severa ou não está respondendo à terapia anti-TNFα, a fase de indução tem duração maior do que um paciente que tem IBD suave a moderada.[00158] In some embodiments, the induction dosage is given once at the start of treatment (day 0) and once at about two weeks after the start of treatment. The duration of the induction phase can be six weeks. In other embodiments, the duration of the induction phase is six weeks and multiple induction doses are administered during the first two weeks. In the examples, when the human patient has severe IBD or is not responding to anti-TNFα therapy, the induction phase is longer in duration than a patient who has mild to moderate IBD.
[00159] Além disso, no tratamento de IBD, um nível de dosagem apropriado de um anticorpo de integrina anti-α4β7 fornece uma quantidade eficaz do anticorpo ou uma formulação do mesmo para manter a remissão de IBD em um paciente humano. Como tal, durante a fase de manutenção do tratamento, a quantidade terapeuticamente eficaz de anticorpo de integrina anti-α4β7 é suficiente para obter cerca de 1 μg/ml a cerca de 25 μg/ml de concentração sérica em estado estável mínima média de anticorpo de integrina anti-α4β7 durante a fase de manutenção, por exemplo, cerca de 1 μg/ml a cerca de 25 μg/ml, cerca de 1 μg/ml a cerca de 20 μg/ml, cerca de 1 μg/ml a cerca de 15 μg/ml, cerca de 1 μg/ml a cerca de 10 μg/ml, cerca de 1 μg/ml a cerca de 5 μg/ml, cerca de 5 μg/ml a cerca de 25 μg/ml, cerca de 5 μg/ml a cerca de 20 μg/ml, cerca de 5 μg/ml a cerca de 15 μg/ml, cerca de 5 μg/ml a cerca de 10 μg/ml, cerca de 15 μg/ml a cerca de 25 μg/ml, cerca de 15 μg/ml a cerca de 20 μg/ml, cerca de 10 μg/ml a cerca de 25 μg/ml, cerca de 10 μg/ml a cerca de 20 μg/ml, cerca de 10 μg/ml a cerca de 15 μg/ml, ou cerca de 20 μg/ml a cerca de 25 μg/ml de concentração cérica mínima em estado estável média de anticorpo de integrina anti-α4β7 no final da fase de indução.[00159] Furthermore, in the treatment of IBD, an appropriate dosage level of an anti-α4β7 integrin antibody provides an effective amount of the antibody or formulation thereof to maintain remission of IBD in a human patient. As such, during the maintenance phase of treatment, the therapeutically effective amount of anti-α4β7 integrin antibody is sufficient to achieve about 1 μg/ml to about 25 μg/ml mean minimum steady-state serum concentration of anti-α4β7 integrin antibody during the maintenance phase, e.g., about 1 μg/ml to about 25 μg/ml, about 1 μg/ml to about 20 μg/ml, about 1 μg/ml to about 15 μg/ml, about 1 μg/ml to about 10 μg/ml, about 1 μg/ml to about 5 μg/ml, about 5 μg/ml to about 25 μg/ml, about 5 μg/ml to about 15 μg/ml, or about 1 μg/ml to about 20 μg/ml. 20 μg/ml, about 5 μg/ml to about 15 μg/ml, about 5 μg/ml to about 10 μg/ml, about 15 μg/ml to about 25 μg/ml, about 15 μg/ml to about 20 μg/ml, about 10 μg/ml to about 25 μg/ml, about 10 μg/ml to about 20 μg/ml, about 10 μg/ml to about 15 μg/ml, or about 20 μg/ml to about 25 μg/ml mean steady-state minimum serum concentration of anti-α4β7 integrin antibody at the end of the induction phase.
[00160] A dose de manutenção pode ser administrada uma vez por semana, uma vez a cada quinzena, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez a cada 5 semanas, uma vez a cada 6 semanas, uma vez a cada 7 semanas, uma vez a cada 8 semanas, uma vez a cada 9 semanas, ou uma vez a cada 10 semanas. Em algumas modalidades, durante a fase de manutenção, a mesma quantidade de dose é administrada. Em outras modalidades durante a fase de manutenção, um ou mais quantidades de dosagem diferentes são administradas durante a fase de manutenção. Além disso, dependendo do decorrer da doença, a frequência de dosagem pode ser aumentada.[00160] The maintenance dose may be administered once weekly, once biweekly, once every three weeks, once every 4 weeks, once every 5 weeks, once every 6 weeks, once every 7 weeks, once every 8 weeks, once every 9 weeks, or once every 10 weeks. In some embodiments, during the maintenance phase, the same dose amount is administered. In other embodiments during the maintenance phase, one or more different dose amounts are administered during the maintenance phase. Furthermore, depending on the course of the disease, the dosing frequency may be increased.
[00161] O anticorpo de integrina anti-α4β7 ou formulação do mesmo pode ser administrado por injeção, por exemplo, injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção subcutânea, injeção intra-arterial, injeção intraperitoneal, injeção intravítrea, e similares. Se a formulação for em uma forma sólida ou liofilizada, o processo de administração do anticorpo poderá incluir reconstituição da formulação seca em uma formulação líquida. Em algumas modalidades, o anticorpo ou formulação do mesmo pode ser administrado topicamente, por exemplo, em um emplastro, creme, aerosol ou supositório. Em outras modalidades, as rotinas tópicos de administração incluem administração nasal, inalatória ou transdérmica.[00161] The anti-α4β7 integrin antibody or formulation thereof can be administered by injection, e.g., intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, intraarterial injection, intraperitoneal injection, intravitreal injection, and the like. If the formulation is in a solid or lyophilized form, the method of administering the antibody can include reconstituting the dry formulation into a liquid formulation. In some embodiments, the antibody or formulation thereof can be administered topically, e.g., in a patch, cream, aerosol, or suppository. In other embodiments, topical administration routines include nasal, inhalation, or transdermal administration.
[00162] Será entendido, entretanto, que o nível de dose específico e a frequência de dosagem para qualquer paciente particular podem ser variados e dependerão de vários fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e duração de ação desse composto, a idade, peso corporal, características hereditárias, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, a gravidade da condição particular, e o hospedeiro que está passando pela terapia.[00162] It will be understood, however, that the specific dose level and frequency of dosage for any particular patient may be varied and will depend on a number of factors, including the activity of the particular compound employed, the metabolic stability and duration of action of that compound, the age, body weight, hereditary characteristics, general health, sex, diet, mode and time of administration, rate of excretion, drug combination, the severity of the particular condition, and the host undergoing therapy.
[00163] A relação de peso do inibidor de CCR9 descrita aqui para o anticorpo de integrina anti-α4β7 da presente descrição pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada será usada. Desse modo, por exemplo, em que um inibidor de CCR9 é combinado com um anticorpo de integrina anti-α4β7, a relação de peso do inibidor de CCR9 para o anticorpo de integrina anti-α4β7 geralmente variará de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, preferivelmente cerca de 200:1 a cerca de 1:200.[00163] The weight ratio of the CCR9 inhibitor described herein to the anti-α4β7 integrin antibody of the present disclosure may be varied and will depend on the effective dose of each ingredient. Generally, an effective dose of each will be used. Thus, for example, where a CCR9 inhibitor is combined with an anti-α4β7 integrin antibody, the weight ratio of the CCR9 inhibitor to the anti-α4β7 integrin antibody will generally range from about 1000:1 to about 1:1000, preferably about 200:1 to about 1:200.
[00164] A terapia de combinação inclui coadministração do inibidor de CCR9 e do anticorpo de integrina anti-α4β7, administração sequencial do inibidor de CCR9 e do anticorpo de integrina anti-α4β7, administração de uma composição contendo o inibidor de CCR9 e o anticorpo de integrina anti-α4β7, ou administração simultânea de composições separadas de tal forma que uma composição contenha o inibidor de CCR9 e outra composição contém o anticorpo de integrina anti-α4β7.[00164] Combination therapy includes co-administration of the CCR9 inhibitor and the anti-α4β7 integrin antibody, sequential administration of the CCR9 inhibitor and the anti-α4β7 integrin antibody, administration of a composition containing both the CCR9 inhibitor and the anti-α4β7 integrin antibody, or simultaneous administration of separate compositions such that one composition contains the CCR9 inhibitor and another composition contains the anti-α4β7 integrin antibody.
[00165] A coadministração inclui administração do inibidor de CCR9 da presente invenção dentro de 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, ou 24 horas do anticorpo de integrina anti-α4β7 da presente invenção. A coadministração também inclui administração simultânea, aproximadamente simultânea (por exemplo, dentro de cerca de 1, 5, 10, 15, 20, ou 30 minutos um do outro), ou sequencialmente em qualquer ordem. Além disso, o inibidor de CCR9 e o anticorpo de integrina anti- α4β7 podem, cada, ser administrados uma vez ao dia, ou duas, três, ou mais vezes por dia para fornecer o nível de dosagem preferido por dia.[00165] Co-administration includes administration of the CCR9 inhibitor of the present invention within 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, or 24 hours of the anti-α4β7 integrin antibody of the present invention. Co-administration also includes administration simultaneously, approximately simultaneously (e.g., within about 1, 5, 10, 15, 20, or 30 minutes of each other), or sequentially in any order. Furthermore, the CCR9 inhibitor and the anti-α4β7 integrin antibody can each be administered once daily, or two, three, or more times per day to provide the preferred dosage level per day.
[00166] A terapia de combinação pode ser administrada em uma fase de indução ou fase de manutenção do regime de tratamento. Na fase de indução, a terapia de combinação pode ser administrada em uma quantidade eficaz para induzir à imunotolerância ao anticorpo da terapia, induzir a uma resposta clínica, e/ou melhorar um ou mais sintomas de IBD. Além disso, se durante a fase de manutenção houver o retorno de um ou mais sintomas de IBD ou se houver uma recaída da remissão da doença, um paciente poderá ser administrado com uma quantidade correspondente a um tratamento de fase de indução. Durante a fase de manutenção, a terapia de combinação pode ser administrada em uma quantidade eficaz para continuar a obter resposta durante a terapia de indução e/ou prevenir o retorno dos sintomas ou recaída de IBD.[00166] The combination therapy may be administered in an induction phase or maintenance phase of the treatment regimen. In the induction phase, the combination therapy may be administered in an amount effective to induce immunotolerance to the antibody of the therapy, induce a clinical response, and/or improve one or more symptoms of IBD. In addition, if during the maintenance phase one or more symptoms of IBD return or relapse of disease remission occurs, a patient may be administered an amount corresponding to an induction phase treatment. During the maintenance phase, the combination therapy may be administered in an amount effective to continue to achieve response during induction therapy and/or prevent return of symptoms or relapse of IBD.
[00167] Em algumas modalidades, um ou mais ingredientes ativos adicionais tais como um composto anti-inflamatório, por exemplo, sulfassalazina, azatioprina, 6-mercaptopurina, ácido 5-aminossalicílico contendo anti-inflamatórios, um composto anti-inflamatório não estroidal, e um composto anti-inflamatório esteroidal; antibióticos geralmente administrados para controle de IBD, por exemplo, ciprofloxacina e metronidazol; ou agente biológico, por exemplo, um antagonista de TNFα pode ser administrado juntamente com a terapia de combinação descrita aqui.[00167] In some embodiments, one or more additional active ingredients such as an anti-inflammatory compound, e.g., sulfasalazine, azathioprine, 6-mercaptopurine, 5-aminosalicylic acid containing anti-inflammatories, a non-steroidal anti-inflammatory compound, and a steroidal anti-inflammatory compound; antibiotics commonly administered for control of IBD, e.g., ciprofloxacin and metronidazole; or biological agent, e.g., a TNFα antagonist may be administered along with the combination therapy described herein.
[00168] Em alguns aspectos, são fornecidos aqui kits contendo um inibidor de CCR9 e um anticorpo de integrina anti-α4β7 descrito aqui que são úteis para tratar uma doença ou distúrbio caracterizado por inflamação do trato gastrointestinal tal como IBD, incluindo CD, UC e colite indeterminada. Um kit pode conter uma composição farmacêutica contendo compostos inibidores de CCR9, por exemplo, um inibidor de molécula pequena de CCR9 e uma composição farmacêutica contendo um anticorpo de integrina anti-α4β7. Em algumas modalidades, o inibidor de composto de CCR9 é vercirnon (Traficet-EN™) ou CCX507. Em algumas modalidades, o anticorpo de integrina anti-α4β7 é vedolizumab. Em alguns exemplos, o kit inclui materiais escritos, por exemplo, instruções para uso do composto, anticorpo ou composições farmacêuticas dos mesmos. Sem limitação, o kit pode incluir tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas e encartes de embalagem com instruções para realização de quaisquer métodos descritos aqui.[00168] In some aspects, provided herein are kits containing a CCR9 inhibitor and an anti-α4β7 integrin antibody described herein that are useful for treating a disease or disorder characterized by inflammation of the gastrointestinal tract such as IBD, including CD, UC, and indeterminate colitis. A kit can contain a pharmaceutical composition containing CCR9 inhibitor compounds, e.g., a small molecule inhibitor of CCR9, and a pharmaceutical composition containing an anti-α4β7 integrin antibody. In some embodiments, the CCR9 inhibitor compound is vercirnon (Traficet-EN™) or CCX507. In some embodiments, the anti-α4β7 integrin antibody is vedolizumab. In some examples, the kit includes written materials, e.g., instructions for use of the compound, antibody, or pharmaceutical compositions thereof. Without limitation, the kit may include buffers, diluents, filters, needles, syringes, and packaging inserts with instructions for performing any of the methods described herein.
[00169] Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar, porémnão para limitar, a invenção reivindicada.Exemplo 1: Uso de Terapia de Combinação de um Inibidor de CCR9 e um Anticorpo de integrina anti-α4β7 Para Tratar Doença Inflamatória do Intestino[00169] The following examples are provided to illustrate, but not to limit, the claimed invention. Example 1: Use of Combination Therapy of a CCR9 Inhibitor and an Anti-α4β7 Integrin Antibody to Treat Inflammatory Bowel Disease
[00170] O alojamento de células circulantes em vários tecidos é um processo altamente coordenado que envolve receptores de quimiocina específicos e moléculas de celular. O tráfego de células no intestino requer quimiotaxia mediada por receptor de quimiocina CCR9 para a quimiocina para a quimiocina conhecida como CCL25. A ativação de CCR9 por CCL25 também ativa a ligação de alta afinidade da integrina α4β7 de superfície celular com o endotélio microvascular intestinal de expressão de MAdCAM resultando em firme repressão e diapedese nos tecidos do intestino.[00170] Homing of circulating cells into various tissues is a highly coordinated process involving specific chemokine receptors and cellular molecules. Cell trafficking into the intestine requires chemokine receptor CCR9-mediated chemotaxis to the chemokine known as CCL25. Activation of CCR9 by CCL25 also activates high-affinity binding of cell surface integrin α4β7 to MAdCAM-expressing intestinal microvascular endothelium resulting in tight repression and diapedesis into the intestinal tissues.
[00171] A análise de biópsias colônicas humanas obtidas de pacientes com doença de Crohn colônica mostrou forte correlação positiva entre a expressão de gene de CCR9 e aquela de genes para TNF-α, bem como integrinas α4 β7. Estes resultados mostraram que a regulação de genes implicados em inflamação de intestino está altamente associada e firmemente regulada no cólon. Vedolizumab, um anticorpo humanizado contra integrina α4β7, foi recentemente aprovado para tratar pacientes com doença de Crohn e colite ulcerativa moderada a severa. Entretanto, seus efeitos em combinação com um antagonismo do receptor de quimiocina CCR9 residente no intestino não foram explorados.[00171] Analysis of human colonic biopsies obtained from patients with colonic Crohn's disease showed a strong positive correlation between the expression of the CCR9 gene and that of genes for TNF-α as well as α4 β7 integrins. These results showed that the regulation of genes implicated in intestinal inflammation is highly associated and tightly regulated in the colon. Vedolizumab, a humanized antibody against α4β7 integrin, was recently approved to treat patients with Crohn's disease and moderate to severe ulcerative colitis. However, its effects in combination with antagonism of the intestinal resident chemokine receptor CCR9 have not been explored.
[00172] Os ensaios de adesão foram realizados como segue. Os linfócitos humanos foram isolados de PBMCs totais e ativados com α- CD3ε/α-CD28 (1 μg/mL; R&D Systems) na presença de ácido retinoico a 1 μM (Sigma) e IL12 humana a 1 ng/mL (R&D Systems). As células T ativadas in vitro foram também expandidas durante 5 dias na presença de ácido retinoico a 1 μM (RA) e IL12 humana a 1 ng/mL. As células expandidas foram manchadas com um anticorpo conjugado com APC anti CCR9 (Cat. N° 248621; R&D Systems) e um anticorpo de integrina anti-α4β7 conjugado (Act-1). As células manchadas foram analisadas por citometria de fluxo. A expressão de CCR9 e integrina α4β7 na células T expandidas foi representada como uma plotagem de dispersão de 2 parâmetros na Figura 1A.[00172] Adhesion assays were performed as follows. Human lymphocytes were isolated from total PBMCs and activated with α-CD3ε/α-CD28 (1 μg/mL; R&D Systems) in the presence of 1 μM retinoic acid (Sigma) and 1 ng/mL human IL12 (R&D Systems). In vitro activated T cells were also expanded for 5 days in the presence of 1 μM retinoic acid (RA) and 1 ng/mL human IL12. Expanded cells were stained with an APC-conjugated anti-CCR9 antibody (Cat. No. 248621; R&D Systems) and an anti-α4β7 integrin conjugate antibody (Act-1). Stained cells were analyzed by flow cytometry. The expression of CCR9 and integrin α4β7 on expanded T cells was represented as a 2-parameter scatter plot in Figure 1A.
[00173] Células T ativadas in vitro foram adicionadas a uma placa de 96 cavidades revestida durante a noite com proteína de fusão de MAdCAM-1-Fc a 0,3 μg/mL (R&D Systems) na presença das seguintes condições: DMSO sozinho, CCL25 humana a 500 ng (hCCL25; um ligante de CCR9) sozinho, CCX507 a 1 μM (um inibidor de molécula pequena de CCR9) sozinho, ou hCCL25 a 500 ng e CCX507 a 1 μM. As células aderentes foram quantificadas usando ensaios de proliferação celular CyQUANT® (Thermo Fisher). Os resultados são fornecidos na Figura 1B. Os dados mostram que CCX507 limita a ligação de células T humanas diferenciadas de RA a MAdCAM-1, que pode ligar a integrina α4β7 e ajudar a direcionar o tráfego de linfócito.[00173] In vitro activated T cells were added to a 96-well plate coated overnight with 0.3 μg/mL MAdCAM-1-Fc fusion protein (R&D Systems) in the presence of the following conditions: DMSO alone, 500 ng human CCL25 (hCCL25; a CCR9 ligand) alone, 1 μM CCX507 (a small molecule inhibitor of CCR9) alone, or 500 ng hCCL25 and 1 μM CCX507. Adherent cells were quantified using CyQUANT® cell proliferation assays (Thermo Fisher). The results are provided in Figure 1B. The data show that CCX507 limits the binding of RA-differentiated human T cells to MAdCAM-1, which can bind α4β7 integrin and help direct lymphocyte trafficking.
[00174] Os ensaios farmacodinâmicos in vivo foram realizados como segue. A Figura 2A representa o modelo de transferência de células T adotivo usado no experimento. Uma descrição detalhada do método é encontrada, por exemplo, no Tubo et al., PLOS One, 2012, 7(11):e50498. Resumidamente, as células T CD8+ isolaram-se dos camundongos transgênicos OT-1 TCR doadores (B6.CD45.2). Os leucócitos foram isolados do baço e linfonodo. As células T CD8+ isoladas foram adotivamente transferidas em camundongos do tipo selvagem (B6. CD45.1). 1x106 -1x107 células T CD8+ naive foraminjetados intraperitonealmente no camundongos recipientes.[00174] In vivo pharmacodynamic assays were performed as follows. Figure 2A depicts the adoptive T cell transfer model used in the experiment. A detailed description of the method is found, for example, in Tubo et al., PLOS One, 2012, 7(11):e50498. Briefly, CD8+ T cells were isolated from donor OT-1 TCR transgenic mice (B6.CD45.2). Leukocytes were isolated from spleen and lymph node. Isolated CD8+ T cells were adoptively transferred into wild-type mice (B6.CD45.1). 1x106 -1x107 naive CD8+ T cells were injected intraperitoneally into recipient mice.
[00175] 24 horas após a transferência, os camundongos CD45.1recipientes foram oralmente desafiados com toxina de cólera ou toxina de cólera e ovalbumina. Os camundongos desafiados com toxina de cólera foram usados como um modelo de camundongo com inflamação intestinal. Após 96 horas, os leucócitos foram isolados do baço, linfonodos, intestino Delgado, colón, sangue e fígado. O número de células T CD8+ derivadas do doador no intestino delgado foi determinado por citometria de fluxo 96 horas após o desafio. Uma descrição detalhada do método é encontrada, por exemplo, no Tubo et al., PLOSOne, 2012, 7(11):e50498.[00175] At 24 hours post-transfer, CD45.1 recipient mice were orally challenged with cholera toxin or cholera toxin and ovalbumin. Cholera toxin-challenged mice were used as a mouse model of intestinal inflammation. After 96 hours, leukocytes were isolated from the spleen, lymph nodes, small intestine, colon, blood, and liver. The number of donor-derived CD8+ T cells in the small intestine was determined by flow cytometry at 96 hours post-challenge. A detailed description of the method is found, for example, in Tubo et al., PLOSOne, 2012, 7(11):e50498.
[00176] Além disso, os camundongos desafiados com toxina de cólera foram desafiados com 5 a 30 mg/kg de CCX507 ou uma dose de um anticorpo de integrina anti-α4β7. O número de linfócitos intraepiteliais CD8+ (IELs) derivados de doador (derivados de OT-1) foi contado. Os resultados são fornecidos na Figura 2B.[00176] Additionally, cholera toxin-challenged mice were challenged with 5 to 30 mg/kg of CCX507 or a dose of an anti-α4β7 integrin antibody. The number of donor-derived (OT-1-derived) CD8+ intraepithelial lymphocytes (IELs) was counted. The results are provided in Figure 2B.
[00177] Os ensaios de QuantiGene® Plex (Affymetrix) foram realizados como segue. As biópsias do íleo e cólon compatibilizadas de pacientes de doença de Crohn foram congeladas instantaneamente em nitrogênio líquido. As amostras foram homogeneizadas de acordo com os protocolos do fabricante. A expressão de gene foi analisada usando um painel 37-plex personalizado (Affymetrix) e sua expressão foi normalizada para a manutenção do gene da ciclofilina. A FIG. 3 fornece uma comparação dos níveis de expressão dos genes selecionados em comparação com o nível de expressão de CCR9.[00177] QuantiGene® Plex (Affymetrix) assays were performed as follows. Matched ileum and colon biopsies from Crohn's disease patients were snap frozen in liquid nitrogen. Samples were homogenized according to the manufacturer's protocols. Gene expression was analyzed using a custom 37-plex panel (Affymetrix) and their expression was normalized to the housekeeping cyclophilin gene. FIG. 3 provides a comparison of the expression levels of the selected genes compared to the expression level of CCR9.
[00178] Um modelo de camundongos de colite acelerada por piroxicam (colite induzida quimicamente) foi gerado como segue. A camundongos Mdrla-/- de 7 semanas de idade e uma linhagem de controle de FVB foram fornecidas 200 ppm de piroxicam (Sigma) misturadas com comida em pó (alimento) em jarros de alimentação de dieta em pó (Dyets, Inc.) durante 10 a 12 dias. O alimento normal foi colocado em tampas de barra de arame para a duração do experimento. O anticorpo de bloqueio de integrina anti-α4β7 (DATK32) foi administrado IP, q2d (injeção via intraperitoneal em dia sim, dia não) em 100 μg por camundongo. O anticorpo anti-TNFα (XT3.11) foi administrado IP, qd (injeção via intraperitoneal a cada dia) em 300 μg por camundongo durante os primeiros 11 dias quando piroxicam foi adicionado à comida em pó. O anticorpo anti-TNFα (XT3.11) foi administrado IP, q2d em 300 μg por camundongo após o piroxicam ser removido. CCX507 (um inibidor de molécula pequena de CCR9) foi administrado SC, qd (or meio de injeção subcutânea a cada dia) em 30 mg/kg para a duração do estudo. Os camundongos no estudo foram observados e manipulados quando aprovados por IACUC. A Figura 4A representa o planejamento experimental.[00178] A mouse model of piroxicam-accelerated colitis (chemically induced colitis) was generated as follows. 7-week-old Mdrla-/- mice and a control strain of FVB were given 200 ppm piroxicam (Sigma) mixed with powdered chow (food) in powdered diet feeding jars (Dyets, Inc.) for 10 to 12 days. Regular chow was placed in wire bar lids for the duration of the experiment. Anti-α4β7 integrin blocking antibody (DATK32) was administered IP, q2d (intraperitoneal injection every other day) at 100 μg per mouse. Anti-TNFα antibody (XT3.11) was administered IP, qd (intraperitoneal injection every other day) at 300 μg per mouse for the first 11 days when piroxicam was added to powdered chow. Anti-TNFα antibody (XT3.11) was administered IP, q2d at 300 μg per mouse after piroxicam was removed. CCX507 (a small molecule inhibitor of CCR9) was administered SC, qd (or via subcutaneous injection every other day) at 30 mg/kg for the duration of the study. Mice in the study were observed and handled as approved by IACUC. Figure 4A depicts the experimental design.
[00179] A Figura 4B mostra as imagens representativas do cólon dos camundongos que receberam um controle de veículo (1% de HPMC) ou um controle de isótipo de IgG2A de rato, CCX507 (um inibidor de molécula pequena de CCR9) sozinho, um anticorpo de bloqueio de integrina anti- α4β7 sozinho, ou CCX507 em adição a um anticorpo de bloqueio de integrina anti-α4β7. As relações de cólon vs. peso quantitativas para as condições de tratamento diferentes são representadas nas figuras 4C e 4D. A terapia de combinação de CCX507 e anticorpos de bloqueio de integrina anti-α4β7 é mostrada na Figura 4C. A terapia de combinação de CCX507 e anticorpos de bloqueio anti-TNFα é mostrada na Figura 4D. A análise estatística foi realizada usando GraphPad Prism®(GraphPad Software) com os valores de p representados da seguinte maneira: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001; ****p<0,0001.[00179] Figure 4B shows representative images of the colon from mice given a vehicle control (1% HPMC) or a rat IgG2A isotype control, CCX507 (a small molecule inhibitor of CCR9) alone, an anti-α4β7 integrin blocking antibody alone, or CCX507 in addition to an anti-α4β7 integrin blocking antibody. Quantitative colon vs. weight ratios for the different treatment conditions are depicted in Figures 4C and 4D. Combination therapy of CCX507 and anti-α4β7 integrin blocking antibodies is shown in Figure 4C. Combination therapy of CCX507 and anti-TNFα blocking antibodies is shown in Figure 4D. Statistical analysis was performed using GraphPad Prism® (GraphPad Software) with p-values represented as follows: *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001; ****p<0.0001.
[00180] O tecido de cólon, formalina fixada no tempo de necropsia, foi avaliado quanto à histopatologia por um patologista cego, independente. Um escore histológico total foi derivado dos escores histológicos combinados de inflamação, perda epitelial e erosão. Estes escores foram com base na porcentagem de tecido afetada em cada seção com um total de 6 seções cortadas por camundongo.[00180] Colon tissue, formalin fixed at the time of necropsy, was evaluated for histopathology by an independent, blinded pathologist. A total histological score was derived from the combined histological scores of inflammation, epithelial loss, and erosion. These scores were based on the percentage of affected tissue in each section with a total of 6 sections cut per mouse.
[00181] A Figura 5A mostra as imagens representativas tanto do cólon distal quanto proximal de camundongos individuais, representativas do escore histopatológico para cada grupo. A combinação de CCX507 em adição ao anticorpo anti-α4β7 é mostrada no painel direito.[00181] Figure 5A shows representative images of both the distal and proximal colon of individual mice, representative of the histopathological score for each group. The combination of CCX507 in addition to the anti-α4β7 antibody is shown in the right panel.
[00182] A soma do escore histológico para todos os camundongos no estudo é representada na Figura 5B. A análise estatística foi realizada por GraphPad Prism com os valores de p representado como *p<0,05, ****p<0,0001.[00182] The sum of the histological score for all mice in the study is represented in Figure 5B. Statistical analysis was performed by GraphPad Prism with p-values represented as *p<0.05, ****p<0.0001.
[00183] Embora a invenção anterior tenha sido descrita com algum detalhe por meio de ilustração e exemplo para propósitos de clareza e entendimento, alguém versado na técnica apreciará que certas mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexadas. Além disso, cada referência fornecida aqui é incorporada por referência em sua totalidade na mesma medida como se cada referência fosse individualmente incorporada por referência.[00183] Although the foregoing invention has been described in some detail by way of illustration and example for purposes of clarity and understanding, one skilled in the art will appreciate that certain changes and modifications may be practiced within the scope of the appended claims. Furthermore, each reference provided herein is incorporated by reference in its entirety to the same extent as if each reference were individually incorporated by reference.
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462060454P | 2014-10-06 | 2014-10-06 | |
| US62/060,454 | 2014-10-06 | ||
| PCT/US2015/054077WO2016057424A1 (en) | 2014-10-06 | 2015-10-05 | Combination therapy of inhibitors of c-c chemokine receptor type 9 (ccr9) and anti-alha4beta7 integrin blocking antibodies |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112017006496A2 BR112017006496A2 (en) | 2017-12-19 |
| BR112017006496B1true BR112017006496B1 (en) | 2024-12-17 |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
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