[0001] A presente invenção diz respeito a novos derivados de serina, processos para sua preparação, intermediários utilizáveis nestes processos e composições farmacêuticas contendo os compostos. A invenção também diz respeito ao uso dos derivativos de serina em terapia, por exemplo, como moduladores do receptor de secretagogo do hormônio do crescimento (também referido como o receptor de grelina ou receptor GHSRIa) e/ou para o tratamento e/ou a profilaxia de anorexia/caquexia associada ao câncer; caquexia e anorexia por fármacos anti-câncer; hiperalgesia por fármacos anti-câncer; COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica)/caquexia associada à COPD; sarcopenia; distúrbios alimentares e distúrbios alimentares neurológicos; supressão de perda de peso; recuperação pós-operatória precoce de pacientes com câncer; infecção crônica do trato respiratório; inflamação; IBD (doença inflamatória intestinal); FD (dispepsia funcional); constipação; gastroparesia diabética e gastroparesia; insuficiência cardíaca; infarto do miocárdio; neuropatia diabética; mal de Parkinson; esclerose múltipla; diagnóstico e tratamento de deficiência do hormônio do crescimento; melhoria de QOL (qualidade de vida) de idosos; distúrbio do movimento intestinal de pacientes com lesão da medula espinhal; íleo pós-operatório; e íleo induzido por morfina.[0001] The present invention concerns new serine derivatives, processes for their preparation, intermediates usable in these processes and pharmaceutical compositions containing the compounds. The invention also relates to the use of serine derivatives in therapy, for example as modulators of the growth hormone secretagogue receptor (also referred to as the ghrelin receptor or GHSRIa receptor) and/or for treatment and/or prophylaxis. anorexia/cachexia associated with cancer; cachexia and anorexia due to anti-cancer drugs; hyperalgesia due to anti-cancer drugs; COPD (chronic obstructive pulmonary disease)/COPD-associated cachexia; sarcopenia; eating disorders and neurological eating disorders; weight loss suppression; early postoperative recovery of cancer patients; chronic respiratory tract infection; inflammation; IBD (inflammatory bowel disease); FD (functional dyspepsia); cold; diabetic gastroparesis and gastroparesis; cardiac insufficiency; myocardial infarction; diabetic neuropathy; Parkinson's disease; multiple sclerosis; diagnosis and treatment of growth hormone deficiency; improvement of QOL (quality of life) of elderly people; bowel movement disorder of patients with spinal cord injury; postoperative ileus; and morphine-induced ileus.
[0002] Grelina é o ligante endógeno para o receptor de secretagogo do hormônio do crescimento (GH). Ele foi originalmente purificado a partir do estômago e é um hormônio de peptídeo de 28 aminoácidos em que a serina na posição 3 é n-octanoilada. Ele tem potente atividade de liberação de GH e, deste modo, acredita-se que desempenhe um papel importante na manutenção de liberação de GH e homeostase de energia (NPL-1). Em particular, parece exercer potentes atividades estimulantes de apetite. Então, soube-se que um agonista de grelina é útil para o tratamento e/ou a profilaxia de anorexia/caquexia associada ao câncer (NPL 2, 3 e 4); caquexia e anorexia por fármacos anti-câncer (NPL 4 e 5); hiperalgesia por fármacos anti-câncer (NPL 5); COPD/caquexia associada à COPD (NPL 6 e 7); sarcopenia (NPL 8); distúrbios alimentares e distúrbios alimentares neurológicos (NPL 9); supressão de perda de peso (NPL 10); recuperação pós-operatória precoce de pacientes com câncer (NPL 11); infecção crônica do trato respiratório (NPL 7); inflamação (NPL 12); IBD (NPL 12); FD (NPL 4); constipação (NPL 9); gastroparesia diabética e gastroparesia (NPL 4 e 13); insuficiência cardíaca (NPL 14, 15 e 16); infarto do miocárdio (NPL 14, 15 e 16); neuropatia diabética (NPL 17); mal de Parkinson (NPL 18); esclerose múltipla (NPL 19); diagnóstico e tratamento de deficiência do hormônio do crescimento (NPL 20); melhoria de QOL de idosos (NPL 20); distúrbio do movimento intestinal de pacientes com lesão da medula espinhal (NPL 21); íleo pós-operatório (NPL 4 e 22); e íleo induzido por morfina (NPL-22).[0002] Ghrelin is the endogenous ligand for the growth hormone (GH) secretagogue receptor. It was originally purified from the stomach and is a 28 amino acid peptide hormone in which the serine at position 3 is n-octanoylated. It has potent GH releasing activity and is therefore believed to play an important role in maintaining GH release and energy homeostasis (NPL-1). In particular, it appears to exert potent appetite-stimulating activities. Then, it became known that a ghrelin agonist is useful for the treatment and/or prophylaxis of anorexia/cachexia associated with cancer (NPL 2, 3 and 4); cachexia and anorexia due to anti-cancer drugs (NPL 4 and 5); hyperalgesia due to anti-cancer drugs (NPL 5); COPD/COPD-associated cachexia (NPL 6 and 7); sarcopenia (NPL 8); eating disorders and neurological eating disorders (NPL 9); weight loss suppression (NPL 10); early postoperative recovery of cancer patients (NPL 11); chronic respiratory tract infection (NPL 7); inflammation (NPL 12); IBD (NPL 12); FD (NPL 4); constipation (NPL 9); diabetic gastroparesis and gastroparesis (NPL 4 and 13); heart failure (NPL 14, 15 and 16); myocardial infarction (NPL 14, 15 and 16); diabetic neuropathy (NPL 17); Parkinson's disease (NPL 18); multiple sclerosis (NPL 19); diagnosis and treatment of growth hormone deficiency (NPL 20); improvement of QOL in the elderly (NPL 20); bowel movement disorder of patients with spinal cord injury (NPL 21); postoperative ileus (NPL 4 and 22); and morphine-induced ileus (NPL-22).
[0003] {NPL 1} Scientifica 2013, Identificação de artigo ID 518909 (http://dx.doi.org/10.1155/2013/518909), 25 páginas, 2013 {NPL 2} The Oncologist 12, 594-600, 2007. {NPL 3} Support Care Cancer 21, 2409-2415, 2013 {NPL 4} Neurogastroenterol Motil 20, 177-184, 2008 {NPL 5} Endocrinology 149, 455-460, 2008 {NPL 6} BMC Pulmonary Medicine 13, 37-46, 2013 {NPL 7} Methods in Enzymology 514, 399-407, 2012 {NPL 8} Arch Med Sci 9, 166-171, 2013 {NPL 9} Frontiers in Endocrinology 4, 1-27, 2013 {NPL 10} Ann intern Med 149, 601-611, 2008 {NPL 11} Gastric Cancer 17, 200-205, 2014 {NPL 12} Mol Nutr Food Res 52, 855-866, 2008 {NPL 13} Neurogastroenterol Motil 25, e140-e150, 2013 {NPL 14} Journal of Cardiology 59, 8-13, 2012 {NPL 15} Curr Opin Clin Nutr Metab Care 16, 619-624, 2013 {NPL 16} Endocrinology 153, 2436-2443, 2012 {NPL 17} Biochemical and Biophysical Research Communications 389, 405-408, 2009 {NPL 18} Stereotact Funct Neurosurg 90, 104-112, 2012 {NPL 19} Ir J neurol 12, 60-65, 2013 {NPL 20} Drug Discovery Today 4, 497-506, 1999 {NPL 21} Neurogastroenterol Motil 21, 71-77, 2009 {NPL 22} Peptides 26, 1598-1601, 2005[0003] {NPL 1} Scientifica 2013, Article identification ID 518909 (http://dx.doi.org/10.1155/2013/518909), 25 pages, 2013 {NPL 2} The Oncologist 12, 594-600, 2007 {NPL 3} Support Care Cancer 21, 2409-2415, 2013 {NPL 4} Neurogastroenterol Motil 20, 177-184, 2008 {NPL 5} Endocrinology 149, 455-460, 2008 {NPL 6} BMC Pulmonary Medicine 13, 37 -46, 2013 {NPL 7} Methods in Enzymology 514, 399-407, 2012 {NPL 8} Arch Med Sci 9, 166-171, 2013 {NPL 9} Frontiers in Endocrinology 4, 1-27, 2013 {NPL 10} Ann intern Med 149, 601-611, 2008 {NPL 11} Gastric Cancer 17, 200-205, 2014 {NPL 12} Mol Nutr Food Res 52, 855-866, 2008 {NPL 13} Neurogastroenterol Motil 25, e140-e150, 2013 {NPL 14} Journal of Cardiology 59, 8-13, 2012 {NPL 15} Curr Opin Clin Nutr Metab Care 16, 619-624, 2013 {NPL 16} Endocrinology 153, 2436-2443, 2012 {NPL 17} Biochemical and Biophysical Research Communications 389, 405-408, 2009 {NPL 18} Stereotact Funct Neurosurg 90, 104-112, 2012 {NPL 19} Ir J neurol 12, 60-65, 2013 {NPL 20} Drug Discovery Today 4, 497-506 , 1999 {NPL 21} Neurogastroenterol Motil 21, 71-77, 2009 {NPL 22} Peptides 26, 1598-1601, 2005
[0004] Portanto, é desejável encontrar novos compostos que modulam a atividade de receptor de grelina.[0004] Therefore, it is desirable to find new compounds that modulate ghrelin receptor activity.
[0005] [1] Esta invenção provê um composto da fórmula (I) a seguir:[0005] [1] This invention provides a compound of formula (I) below:
[0006] [Comp. Quím. 1] em que: A é arila; arila preferencial é fenila, naftila ou piridila; arila mais preferencial é fenila ou piridila; o A mais preferencial é fenila, 2-piridila ou 3- piridila; X é CH ou N; R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) alquila C1-6, em que a alquila é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxi, -O- alquila C1-6, amino, alquilamino C1-6 e (alquila C1-6)(alquila C1-6)N-, (4) -O- alquila C1-6, em que a alquila é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxi, -O- alquila C1-6, amino, alquilamino C1-6 e (alquila C1-6)(alquila C1- 6)N-, (5) -CN e (6) -SO2alquila C1-6; R1 preferencial é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em; (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) trifluorometila, (4) trifluorometoxi e (5) -CN; R1 mais preferencial é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em; (1) hidrogênio, (2) -F, (3) -Cl, (4) trifluorometila, (5) trifluorometoxi e (6) -CN; R2 é hidrogênio ou alquila C1-6, em que a alquila é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxi, -O- alquila C1-6, amino, alquilamino C1-6 e (alquila C1-6)(alquila C1-6)N-; R2 preferencial é alquila C1-6, em que a alquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio; R2 mais preferencial é metila ou difluoroetila; o R2 mais preferencial é metila ou 2,2- difluoroetila; p é 1, 2, 3 ou 4; quando p for dois ou mais do que dois, R1 pode ser igual ou diferente; p preferencial é 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceito destes.[0006] [Comp. Chem. 1] where: A is aryl; preferred aryl is phenyl, naphthyl or pyridyl; most preferred aryl is phenyl or pyridyl; The most preferred A is phenyl, 2-pyridyl or 3-pyridyl; X is CH or N; R1 is independently selected from the group consisting of (1) hydrogen, (2) halogen, (3) C1-6 alkyl, wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from halogen, hydroxy , -O- C1-6 alkyl, amino, C1-6 alkylamino and (C1-6 alkyl)(C1-6 alkyl)N-, (4) -O- C1-6 alkyl, wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from halogen, hydroxy, -O- C1-6 alkyl, amino, C1-6 alkylamino and (C1-6 alkyl)(C1-6 alkyl)N-, (5) -CN and (6) -SO2C1-6alkyl; Preferred R1 is independently selected from the group consisting of; (1) hydrogen, (2) halogen, (3) trifluoromethyl, (4) trifluoromethoxy and (5) -CN; Most preferred R1 is independently selected from the group consisting of; (1) hydrogen, (2) -F, (3) -Cl, (4) trifluoromethyl, (5) trifluoromethoxy and (6) -CN; R2 is hydrogen or C1-6 alkyl, wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from halogen, hydroxy, -O- C1-6 alkyl, amino, C1-6 alkylamino and (C1 alkyl -6)(C1-6 alkyl)N-; Preferred R2 is C1-6 alkyl, wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from halogen; More preferred R2 is methyl or difluoroethyl; the most preferred R2 is methyl or 2,2-difluoroethyl; p is 1, 2, 3 or 4; when p is two or more than two, R1 can be the same or different; preferred p is 1 or 2; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0007] [2] Esta invenção provê um composto representado pela fórmula (I) acima de acordo com [1] em que: A é fenila, naftila ou piridila; ou um sal farmaceuticamente aceito destes.[0007] [2] This invention provides a compound represented by formula (I) above according to [1] wherein: A is phenyl, naphthyl or pyridyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0008] [3] Esta invenção provê um composto representado pela fórmula (I) acima de acordo com [1] ou [2] em que: A é fenila, naftila ou piridila; R2 é hidrogênio ou alquila C1-C6, em que a alquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceito destes.[0008] [3] This invention provides a compound represented by formula (I) above according to [1] or [2] wherein: A is phenyl, naphthyl or pyridyl; R2 is hydrogen or C1-C6 alkyl, wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from halogen; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0009] [4] Esta invenção provê um composto representado pela fórmula (I) acima de acordo com qualquer um de [1] a [3] em que: A é fenila, naftila ou piridila; R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em; (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) trifluorometila, (4) trifluorometoxi, (5) - CN e (6) -SO2alquila C1-6; R2 é alquila C1-6, em que a alquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceito destes.[0009] [4] This invention provides a compound represented by formula (I) above according to any one of [1] to [3] wherein: A is phenyl, naphthyl or pyridyl; R1 is independently selected from the group consisting of; (1) hydrogen, (2) halogen, (3) trifluoromethyl, (4) trifluoromethoxy, (5) -CN and (6) -SO2C1-6alkyl; R2 is C1-6 alkyl, wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from halogen; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0010] [5] Esta invenção provê um composto representado pela fórmula (I) acima de acordo com qualquer um de [1] a [4] em que: A é fenila, naftila ou piridila; R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em; (1) hidrogênio, (2) -F, (3) -Cl, (4) trifluorometila, (5) trifluorometoxi, (6) - CN e (7) -SO2CH3; R2 é metila ou difluoroetila; ou um sal farmaceuticamente aceito destes.[0010] [5] This invention provides a compound represented by formula (I) above according to any one of [1] to [4] wherein: A is phenyl, naphthyl or pyridyl; R1 is independently selected from the group consisting of; (1) hydrogen, (2) -F, (3) -Cl, (4) trifluoromethyl, (5) trifluoromethoxy, (6) -CN and (7) -SO2CH3; R2 is methyl or difluoroethyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0011] [6] O composto representado pela fórmula (I) acima, de acordo com qualquer um de [1] a [5], em que: A é fenila, 2-piridila ou 3-piridila; R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em; (1) hidrogênio, (2) -F, (3) -Cl, (4) trifluorometila, (5) trifluorometoxi e (6) - CN; R2 é metila ou 2,2-difluoroetila; ou um sal farmaceuticamente aceito destes.[0011] [6] The compound represented by formula (I) above, according to any one of [1] to [5], wherein: A is phenyl, 2-pyridyl or 3-pyridyl; R1 is independently selected from the group consisting of; (1) hydrogen, (2) -F, (3) -Cl, (4) trifluoromethyl, (5) trifluoromethoxy and (6) -CN; R2 is methyl or 2,2-difluoroethyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0012] [7] Compostos individuais adequados da invenção são: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2,4-difluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-fenoxipropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(4-clorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-clorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,5-diclorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-(2-(trifluorometil)fenoxi)propan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,4-difluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2-clorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)-1-oxopropan-2- il)-2-metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-fluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-metoxifenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2-fluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(naftalen-2-iloxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(naftalen-1-iloxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-cianofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-(piridin-2-iloxi)propan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-((6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)propan-2-il)-2-metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(4-cianofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-fenoxipropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-fenoxipropan- 2-il)-2-metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-3-(2-clorofenoxi)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a- (piridin-2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2-fluorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-3-(3-clorofenoxi)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a- (piridin-2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-metoxifenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-fluorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida; e 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(4-fluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; ou um sal farmaceuticamente aceito destes.[0012] [7] Suitable individual compounds of the invention are: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7 -tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-phenoxypropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-3-(4-chlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-chlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,5-dichlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-(2-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,4-difluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-chlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-methoxyphenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-3-(naphthalen-2-yloxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-3-(naphthalen-1-yloxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-3-((5-chloropyridin-3-yl)oxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-cyanophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-(pyridin-2-yloxy)propan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-3-((5-fluoropyridin-3-yl)oxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-((6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)propan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-3-(4-cyanophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-phenoxypropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)- 3a,4,6,7- tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-phenoxypropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-3-(2-chlorophenoxy)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a- (pyridin-2-ylmethyl)- 3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)- 3a,4,6,7- tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-3-(3-chlorophenoxy)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a- (pyridin-2-ylmethyl)- 3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)- 3a,4,6,7- tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-methoxyphenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)- 3a,4,6,7- tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; and 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c ]pyridin-5(3H)-yl)-3-(4-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0013] [8] Compostos individuais mais adequados da invenção são: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2,4-difluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-fenoxipropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,4-difluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-fluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-metoxifenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2-fluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-cianofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-fenoxipropan- 2-il)-2-metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-3-(2-clorofenoxi)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a- (piridin-2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2-fluorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-metoxifenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida; 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-fluorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida; e 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(4-fluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2- metilpropanamida; ou um sal farmaceuticamente aceito destes.[0013] [8] Most suitable individual compounds of the invention are: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6, 7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-phenoxypropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,4-difluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-methoxyphenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-cyanophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)- 3a,4,6,7- tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-phenoxypropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-3-(2-chlorophenoxy)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a- (pyridin-2-ylmethyl)- 3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)- 3a,4,6,7- tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)- 3a,4,6,7- tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-methoxyphenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)- 3a,4,6,7- tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; and 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c ]pyridin-5(3H)-yl)-3-(4-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0014] [9] A presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou um sal farmaceuticamente aceito deste, como descrito em qualquer um de [1] a [8], e um transportador farmaceuticamente aceito.[0014] [9] The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described in any one of [1] to [8], and a pharmaceutically acceptable carrier.
[0015] [10] A presente invenção provê a composição farmacêutica, como descrito em [9], compreendendo, adicionalmente, outro agente farmacologicamente ativo.[0015] [10] The present invention provides the pharmaceutical composition, as described in [9], additionally comprising another pharmacologically active agent.
[0016] [11] A presente invenção provê um método de tratamento de um animal, incluindo ser humano, sofrendo de uma condição ou distúrbio mediado pelo receptor de grelina, que compreende administrar a dito sujeito uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceito de acordo com qualquer um de [1] a [8].[0016] [11] The present invention provides a method of treating an animal, including human being, suffering from a condition or disorder mediated by the ghrelin receptor, which comprises administering to said subject an effective amount of a compound of formula (I ) or a pharmaceutically acceptable salt according to any one of [1] to [8].
[0017] [12] A presente invenção provê o método, como descrito em [11], em que dita condição ou distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo em: anorexia/caquexia associada ao câncer; caquexia e anorexia por fármacos anti-câncer; hiperalgesia por fármacos anti-câncer; COPD/caquexia associada à COPD; sarcopenia; distúrbios alimentares e distúrbios alimentares neurológicos; supressão de perda de peso; recuperação pós-operatória precoce de pacientes com câncer; infecção crônica do trato respiratório; inflamação; IBD; FD; constipação; gastroparesia diabética e gastroparesia; insuficiência cardíaca; infarto do miocárdio; neuropatia diabética; mal de Parkinson; esclerose múltipla; diagnóstico e tratamento da deficiência do hormônio do crescimento; melhoria de QOL de idosos; distúrbio do movimento intestinal de pacientes com lesão da medula espinhal; íleo pós-operatório; e íleo induzido por morfina; e combinações destes.[0017] [12] The present invention provides the method, as described in [11], wherein said condition or disorder is selected from the group consisting of: anorexia/cachexia associated with cancer; cachexia and anorexia due to anti-cancer drugs; hyperalgesia due to anti-cancer drugs; COPD/COPD-associated cachexia; sarcopenia; eating disorders and neurological eating disorders; weight loss suppression; early postoperative recovery of cancer patients; chronic respiratory tract infection; inflammation; IBD; FD; cold; diabetic gastroparesis and gastroparesis; cardiac insufficiency; myocardial infarction; diabetic neuropathy; Parkinson's disease; multiple sclerosis; diagnosis and treatment of growth hormone deficiency; improvement of QOL in the elderly; bowel movement disorder of patients with spinal cord injury; postoperative ileus; and morphine-induced ileus; and combinations thereof.
[0018] [13] A presente invenção provê um uso de um composto descrito em qualquer um de [1] a [8], ou um sal farmaceuticamente aceito ou uma composição deste para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou distúrbio mediado pelo receptor de grelina.[0018] [13] The present invention provides a use of a compound described in any one of [1] to [8], or a pharmaceutically acceptable salt or composition thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a condition or ghrelin receptor-mediated disorder.
[0019] [14] A presente invenção provê o uso, como descrito em [13], em que dita condição ou distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo em: anorexia/caquexia associada ao câncer; caquexia e anorexia por fármacos anti-câncer; hiperalgesia por fármacos anti-câncer; COPD/caquexia associada à COPD; sarcopenia; distúrbios alimentares e distúrbios alimentares neurológicos; supressão de perda de peso; recuperação pós-operatória precoce de pacientes com câncer; infecção crônica do trato respiratório; inflamação; IBD; FD; constipação; gastroparesia diabética e gastroparesia; insuficiência cardíaca; infarto do miocárdio; neuropatia diabética; mal de Parkinson; esclerose múltipla; diagnóstico e tratamento da deficiência do hormônio do crescimento; melhoria de QOL de idosos; distúrbio do movimento intestinal de pacientes com lesão da medula espinhal; íleo pós-operatório; e íleo induzido por morfina; e combinações destes.[0019] [14] The present invention provides the use, as described in [13], in which said condition or disorder is selected from the group consisting of: anorexia/cachexia associated with cancer; cachexia and anorexia due to anti-cancer drugs; hyperalgesia due to anti-cancer drugs; COPD/COPD-associated cachexia; sarcopenia; eating disorders and neurological eating disorders; weight loss suppression; early postoperative recovery of cancer patients; chronic respiratory tract infection; inflammation; IBD; FD; cold; diabetic gastroparesis and gastroparesis; cardiac insufficiency; myocardial infarction; diabetic neuropathy; Parkinson's disease; multiple sclerosis; diagnosis and treatment of growth hormone deficiency; improvement of QOL in the elderly; bowel movement disorder of patients with spinal cord injury; postoperative ileus; and morphine-induced ileus; and combinations thereof.
[0020] [15] A presente invenção provê um composto, descrito em qualquer um de [1] a [8], ou um sal farmaceuticamente aceito deste para uso no tratamento de uma condição ou distúrbio mediado pelo receptor de grelina.[0020] [15] The present invention provides a compound, described in any one of [1] to [8], or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in treating a condition or disorder mediated by the ghrelin receptor.
[0021] [16] A presente invenção provê um processo para preparar uma composição farmacêutica compreendendo misturar um composto, descrito em qualquer um de [1] a [8], ou um sal farmaceuticamente aceito deste com um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceito.[0021] [16] The present invention provides a process for preparing a pharmaceutical composition comprising mixing a compound, described in any one of [1] to [8], or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically accepted carrier, diluent or excipient .
[0022] [17] A presente invenção provê um processo de ensaio para resposta de hormônio do crescimento (GH) em camundongos em jejum conscientes compreendendo a administração oral de compostos de teste a camundongos BALB/c.[0022] [17] The present invention provides a test process for growth hormone (GH) response in conscious fasting mice comprising oral administration of test compounds to BALB/c mice.
[0023] [18] A presente invenção provê um processo de ensaio para caquexia/anorexia induzida por cisplatina em ratos compreendendo a administração de compostos de teste e cisplatina à noite a ratos bem tratados.[0023] [18] The present invention provides a test method for cisplatin-induced cachexia/anorexia in rats comprising administering test compounds and cisplatin at night to well-treated rats.
[0024] [19] A presente invenção provê um processo de ensaio para caquexia (perda de peso e atrofia muscular) em ratos portando as células AH-130 compreendendo a administração oral de compostos de teste a ratos machos imaturos injetados de forma intraperitoneal com mais de 1 x 108 células de hepatoma de ascites AH-130.[0024] [19] The present invention provides a test process for cachexia (weight loss and muscle atrophy) in mice carrying AH-130 cells comprising oral administration of test compounds to immature male mice injected intraperitoneally with more of 1 x 108 AH-130 ascites hepatoma cells.
[0025] Os derivados de serina da presente invenção são agonistas de receptor de grelina e têm uma série de aplicações terapêuticas, particularmente no tratamento de anorexia/caquexia associada ao câncer; caquexia e anorexia por fármacos anti-câncer; hiperalgesia por fármacos anti-câncer; COPD/caquexia associada à COPD; sarcopenia; distúrbios alimentares e distúrbios alimentares neurológicos; supressão de perda de peso; recuperação pós-operatória precoce de pacientes com câncer; infecção crônica do trato respiratório; inflamação; IBD; FD; constipação; gastroparesia diabética e gastroparesia; insuficiência cardíaca; infarto do miocárdio; neuropatia diabética; mal de Parkinson; esclerose múltipla; diagnóstico e tratamento da deficiência do hormônio do crescimento; melhoria de QOL de idosos; distúrbio do movimento intestinal de pacientes com lesão da medula espinhal; íleo pós-operatório; e íleo induzido por morfina.[0025] The serine derivatives of the present invention are ghrelin receptor agonists and have a series of therapeutic applications, particularly in the treatment of anorexia/cachexia associated with cancer; cachexia and anorexia due to anti-cancer drugs; hyperalgesia due to anti-cancer drugs; COPD/COPD-associated cachexia; sarcopenia; eating disorders and neurological eating disorders; weight loss suppression; early postoperative recovery of cancer patients; chronic respiratory tract infection; inflammation; IBD; FD; cold; diabetic gastroparesis and gastroparesis; cardiac insufficiency; myocardial infarction; diabetic neuropathy; Parkinson's disease; multiple sclerosis; diagnosis and treatment of growth hormone deficiency; improvement of QOL in the elderly; bowel movement disorder of patients with spinal cord injury; postoperative ileus; and morphine-induced ileus.
[0026] Como ilustrado no Esquema I a seguir, a presente invenção caracteriza-se pela fração de serina na parte central de derivados de serina. Pfizer Inc. divulga agonista de receptor de grelina em WO97/24369, o qual é considerado uma técnica estruturalmente próxima. Pensa-se que o composto mais próximo seja um composto do exemplo 183 no WO97/24369, que é um derivado de homoserina ilustrado no Esquema II. Os derivados de serina da presente invenção mostram atividades muito melhores contra o receptor de grelina, comparando com os exemplos de homoserina. Como mostrado na Tabela 7, no experimento do presente relatório descritivo, deleção de um carbono de um derivado de homoserina leva a um aumento significativo da atividade.[0026] As illustrated in Scheme I below, the present invention is characterized by the serine fraction in the central part of serine derivatives. Pfizer Inc. discloses ghrelin receptor agonist in WO97/24369, which is considered a structurally close technique. The closest compound is thought to be a compound of example 183 in WO97/24369, which is a homoserine derivative illustrated in Scheme II. The serine derivatives of the present invention show much better activities against the ghrelin receptor compared to the homoserine examples. As shown in Table 7, in the experiment of the present descriptive report, deletion of one carbon from a homoserine derivative leads to a significant increase in activity.
[0027] [Comp. Quím. 2] [Comp. Quím. 3][0027] [Comp. Chem. two] [Comp. Chem. 3]
[0028] Com relação a outros compostos divulgados na técnica, os compostos da presente invenção podem mostrar menos toxicidade, boa absorção e distribuição, boa solubilidade, menos ligação às proteínas plasmáticas, menos interação fármaco-fármaco, boa estabilidade metabólica, atividade inibitória reduzida no canal HERG e/ou prolongamento de QT reduzido.[0028] In relation to other compounds disclosed in the art, the compounds of the present invention can show less toxicity, good absorption and distribution, good solubility, less binding to plasma proteins, less drug-drug interaction, good metabolic stability, reduced inhibitory activity in the HERG channel and/or reduced QT prolongation.
[0029] Como apreciado por aqueles versados na técnica, "halogênio" ou "halo", como usado neste documento, destina-se a incluir flúor, cloro, bromo e iodo. Da mesma forma, 1-6, como em C1-6, é definido para identificar o número como tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. De acordo com a definição, por exemplo, C1-6, como em alquila C1-6, é definido para identificar o grupo alquila como tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 carbonos. Um grupo que é designado como sendo independentemente substituído com substituintes pode ser independentemente substituído com múltiplos números de tais substituintes.[0029] As appreciated by those skilled in the art, "halogen" or "halo", as used herein, is intended to include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Similarly, 1-6, as in C1-6, is defined to identify the number as having 1, 2, 3, 4, 5, or 6. According to the definition, for example, C1-6, as in alkyl C1-6, is defined to identify the alkyl group as having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbons. A group that is designated as being independently substituted with substituents may be independently substituted with multiple numbers of such substituents.
[0030] O termo "alquila", como usado neste documento, significa um radical de hidrocarboneto monovalente saturado linear ou um radical de hidrocarboneto monovalente saturado ramificado, por exemplo, metila, etila, propila, 2-propila, butila (incluindo todas as formas isoméricas), pentila (incluindo todas as formas isoméricos) e similares.[0030] The term "alkyl", as used herein, means a linear saturated monovalent hydrocarbon radical or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical, e.g., methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl (including all forms isomeric), pentyl (including all isomeric forms) and the like.
[0031] O termo "arila", como usado neste documento, significa anel mono- ou bicarbocíclico ou mono- ou bi-heterocíclico, o qual pode conter de 0 a 4 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S, mas não limitado a, fenila, naftila, benzofuranila, benzofurazanila, benzimidazolonila, benzoimidazolila, benzoisotiazolila, benzoisoxazolila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzoxadiazolila, benzoxazolonila, benzoxazolila, benzotiofenila, benzotriazolila, carbazolila, carbolinila, cromanila, cinolinila, 2,3-dioxoindolila, furanila, furazanila, furopiridila, furopirrolila, imidazolila, imidazopirazinila, imidazopiridinila, imidazopirimidinila, imidazotiazolila, indazolila, indolazinila, indolinila, indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindolila, isoquinolila, isoxazolopiridila, isoxazolinila, isoxazolila, isotiazolila, naftiridinila, oxazolinila, oxadiazolila, oxazolila, oxetanila, 2- oxoindolila, ftalazila, pirazolopiridila, pirazolopirimidinila, pirazolila, pirazinila, piridila, pirimidila, piridazinila, piridopirimidinila, pirrolopiridila, pirrolila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, tetrazolopiridila, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, tiofenila, tienopirazinila, tienopirazolila, tienopiridila, tienopirrolila, triazolopirimidinila, triazolila, 4-oxo-1,4-dihidroquinolila, 2-oxo-1,2- dihidropiridila, 4-oxo-1,4-dihidropirimidila, 2-oxo-1,2-dihidroquinolila, 4-oxo- 4H-pirido[1,2-a] pirimidila, 4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridila e N-óxidos destes.[0031] The term "aryl", as used herein, means mono- or bicarbocyclic or mono- or bi-heterocyclic ring, which may contain from 0 to 4 heteroatoms selected from O, N and S, but not limited a, phenyl, naphthyl, benzofuranyl, benzofurazanyl, benzimidazolonyl, benzoimidazolyl, benzoisothiazolyl, benzoisoxazolyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzoxadiazolyl, benzoxazolonyl, benzoxazolyl, benzothiophenyl, benzotriazolyl, carbazolyl, carbolinyl, cromanyl, cinolinyl, 2,3-dioxoindo lila, furanila, furazanila, furopyridyl, furopyrrolyl, imidazolyl, imidazopyrazinyl, imidazopyridinyl, imidazopyrimidinyl, imidazothiazolyl, indazolyl, indolazinyl, indolinyl, indolyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindolyl, isoquinolyl, isoxazolopyridyl, isoxazolinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, naphthyridinyl, the xazolinyl, oxadiazolyl, oxazolyl, oxetanyl, 2- oxoindolyl, phthalazil, pyrazolopyridyl, pyrazolopyrimidinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyridopyrimidinyl, pyrrolopyridyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolyl, quinoxalinyl, tetrazolopyridyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thiophenyl, thienopyrazinyl, thiene pyrazolyl, thienopyridyl, thienopyrrolyl, triazolopyrimidinyl, triazolyl, 4-oxo-1,4-dihydroquinolyl, 2-oxo-1,2-dihydropyridyl, 4-oxo-1,4-dihydropyrimidyl, 2-oxo-1,2-dihydroquinolyl, 4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a] pyrimidyl, 4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridyl and N-oxides thereof.
[0032] Como usado neste documento, o termo "tratamento" refere-se a aliviar a condição especificada, eliminar ou reduzir os sintomas da condição, diminuir ou eliminar a progressão da condição e prevenir ou retardar a recorrência da condição em um paciente ou sujeito previamente afetado.[0032] As used herein, the term "treatment" refers to alleviating the specified condition, eliminating or reducing the symptoms of the condition, slowing or eliminating the progression of the condition, and preventing or delaying the recurrence of the condition in a patient or subject. previously affected.
[0033] Como usado neste documento, a termo "noite" refere-se de cerca de 16:00 a 24:00, preferencialmente cerca de 17:00 a 20:00.[0033] As used herein, the term "night" refers to from about 16:00 to 24:00, preferably about 17:00 to 20:00.
[0034] Como usado neste documento, o artigo "um" ou "uma" refere-se tanto a forma singular quanto plural do objeto ao qual se refere, a menos que indicado o contrário.[0034] As used herein, the article "a" or "an" refers to both the singular and plural form of the object to which it refers, unless otherwise indicated.
[0035] O termo "animal", como usado neste documento, inclui um sujeito mamífero ou um sujeito não mamífero. Exemplos de sujeitos mamíferos adequados podem incluir, sem restrição, humanos, roedores, animais de companhia, rebanhos e primatas. Roedores adequados podem incluir, mas não estão limitados a, camundongos, ratos, hamsters, gerbos e porquinhos da índia. Animais de companhia adequados podem incluir, mas não estão limitados a, gatos, cachorros, coelhos e furões. Rebanhos adequados podem incluir, mas não são limitados a, cavalos, cabras, ovelhas, suínos, gados, lhamas e alpacas. Primatas adequados podem incluir, mas não estão limitados a, chimpanzés, lêmures, macacas, saguis, macacos-aranha, macacos-esquilo e macacos-vervet. Exemplos de sujeitos não mamíferos adequados podem incluir, sem restrição, pássaros, répteis, anfíbios e peixes. Exemplos não limitantes de pássaros incluem galinhas, perus, patos e gansos. O sujeito mamífero preferencial é um ser humano.[0035] The term "animal", as used herein, includes a mammalian subject or a non-mammalian subject. Examples of suitable mammalian subjects may include, without limitation, humans, rodents, companion animals, livestock and primates. Suitable rodents may include, but are not limited to, mice, rats, hamsters, gerbils and guinea pigs. Suitable companion animals may include, but are not limited to, cats, dogs, rabbits and ferrets. Suitable livestock may include, but are not limited to, horses, goats, sheep, swine, cattle, llamas and alpacas. Suitable primates may include, but are not limited to, chimpanzees, lemurs, macaques, marmosets, spider monkeys, squirrel monkeys and vervet monkeys. Examples of suitable non-mammalian subjects may include, without limitation, birds, reptiles, amphibians and fish. Non-limiting examples of birds include chickens, turkeys, ducks, and geese. The preferred mammalian subject is a human.
[0036] Sais dos compostos da presente invenção também são englobados no escopo da invenção. Em função de seu uso potencial na medicina, os sais dos compostos de fórmula (I) são, preferencialmente, farmaceuticamente aceitos. Sais farmaceuticamente aceitos adequados podem incluir sais de adição de ácido. Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceito pode ser formado pela reação de um composto de fórmula (I) com um ácido inorgânico ou orgânico adequado (tal como ácido bromídrico, clorídrico, iodídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, p- toluenossulfônico, metanossulfônico ou naftalenossulfônico), opcionalmente em um solvente adequado, tal como um solvente orgânico, para fornecer o sal que é geralmente isolado, por exemplo, por cristalização e filtração. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitos de um composto de fórmula (I) incluem os sais de HCI, HBr, HI, sulfato ou bissulfato, nitrato, fosfato ou fosfato de hidrogênio, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartarato, gluconato, cansilato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p- toluenossulfonato e pamoato. Para revisões sobre sais farmacêuticos adequados, ver Berge et al., J. Pharm, Sci, 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; e Bighley et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, Nova Iorque, 1996, Volume 13, página 453-497. Outros sais, os quais não são farmaceuticamente aceitos, por exemplo, o sal de trifluoroacetato, podem ser úteis na preparação de compostos desta invenção e estes formam um aspecto adicional da invenção. A presente invenção inclui, no seu escopo, todas as possíveis formas estequiométricas e não estequiométricas dos sais dos compostos de fórmula (I).[0036] Salts of the compounds of the present invention are also included within the scope of the invention. Due to their potential use in medicine, the salts of the compounds of formula (I) are preferably pharmaceutically accepted. Suitable pharmaceutically acceptable salts may include acid addition salts. A pharmaceutically acceptable acid addition salt may be formed by reacting a compound of formula (I) with a suitable inorganic or organic acid (such as hydrobromic, hydrochloric, iodide, sulfuric, nitric, phosphoric, p-toluenesulfonic, methanesulfonic or naphthalenesulfonic acid), optionally in a suitable solvent, such as an organic solvent, to provide the salt which is generally isolated, for example, by crystallization and filtration. Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts of a compound of formula (I) include the salts of HCI, HBr, HI, sulfate or bisulfate, nitrate, phosphate or hydrogen phosphate, acetate, benzoate, succinate, saccharate, fumarate, maleate , lactate, citrate, tartrate, gluconate, cansylate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and pamoate. For reviews on suitable pharmaceutical salts, see Berge et al., J. Pharm, Sci, 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; and Bighley et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York, 1996, Volume 13, page 453-497. Other salts, which are not pharmaceutically acceptable, for example trifluoroacetate salt, may be useful in preparing compounds of this invention and these form a further aspect of the invention. The present invention includes, within its scope, all possible stoichiometric and non-stoichiometric forms of the salts of the compounds of formula (I).
[0037] Aqueles versados na técnica de química orgânica apreciarão que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes em que são reagidos ou a partir dos quais são precipitados ou cristalizados. Estes complexos são conhecidos como "solvatos". Por exemplo, um complexo com água é conhecido como um "hidrato". Solvatos dos compostos da presente invenção também são englobados no escopo da invenção.[0037] Those skilled in the art of organic chemistry will appreciate that many organic compounds can form complexes with solvents in which they are reacted or from which they are precipitated or crystallized. These complexes are known as "solvates". For example, a complex with water is known as a "hydrate." Solvates of the compounds of the present invention are also encompassed within the scope of the invention.
[0038] Sais e solvatos com contra-íons farmaceuticamente não aceitos ou solventes associados são englobados no escopo da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários na preparação de outros compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitos.[0038] Salts and solvates with pharmaceutically unaccepted counterions or associated solvents are encompassed within the scope of the present invention, for example, for use as intermediates in the preparation of other compounds of formula (I) and their pharmaceutically accepted salts.
[0039] Compostos de fórmula (I) podem ter polimorfos na forma cristalina, os quais são englobados no escopo da presente invenção.[0039] Compounds of formula (I) may have polymorphs in crystalline form, which are included within the scope of the present invention.
[0040] Também são englobados no escopo da invenção assim chamados "profármacos" dos compostos de fórmula (I). Deste modo, certos derivados de compostos de fórmula (I) que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica em si podem, quando administrados em ou sobre o corpo, ser convertidos em compostos de fórmula (I) com a atividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica ou por hidrólise. Tais derivados são referidos como "profármacos". Informações adicionais sobre o uso de profármacos podem ser encontradas em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi e W Stella) e Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, Associação Farmacêutica Americana).[0040] Also included within the scope of the invention are so-called "prodrugs" of compounds of formula (I). In this way, certain derivatives of compounds of formula (I) which may have little or no pharmacological activity in themselves may, when administered into or on the body, be converted into compounds of formula (I) with the desired activity, e.g. hydrolytic cleavage or by hydrolysis. Such derivatives are referred to as "prodrugs". Additional information on the use of prodrugs can be found in Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
[0041] Profármacos em conformidade com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos ao se substituir funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de fórmula (I) com certas frações conhecidas por aqueles versados na técnica como 'pró-frações', como descrito, por exemplo, em Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Alguns exemplos de profármacos em conformidade com a invenção incluem: (i) em que o composto de fórmula (I) contém uma funcionalidade álcool (-OH), compostos em que o grupo hidroxi é substituído com uma fração conversível in vivo no grupo hidroxi. Dita fração conversível in vivo no grupo hidroxi significa uma fração transformável in vivo em um grupo hidroxila, por exemplo, por hidrólise e/ou por uma enzima, por exemplo, uma esterase. Exemplos de dita fração incluem, mas não estão limitados a, grupos éster e éter que podem ser facilmente hidrolisados in vivo. São preferenciais as frações que substituíram o hidrogênio do grupo hidroxi com aciloxialquila, 1-(alcoxicarboniloxi)alquila, ftalidila e aciloxialquiloxicarbonila, tal como pivaloiloximetiloxicarbonila; e (ii) em que o composto de fórmula (I) contém um grupo amino, um derivado de pirrolopiridinona preparado ao se reagir com um haleto ácido adequado ou um anidrido ácido adequado é exemplificado como um profármaco. Um derivado de pirrolopiridinona particularmente preferencial como um profármaco é -NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 ou similares.[0041] Prodrugs in accordance with the invention can, for example, be produced by replacing appropriate functionalities present in the compounds of formula (I) with certain moieties known to those skilled in the art as 'pro-fractions', as described, for example , in Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Some examples of prodrugs in accordance with the invention include: (i) in which the compound of formula (I) contains an alcohol functionality (-OH), compounds in which the hydroxy group is replaced with a moiety convertible in vivo into the hydroxy group. Said fraction convertible in vivo to the hydroxy group means a fraction transformable in vivo into a hydroxyl group, for example, by hydrolysis and/or by an enzyme, for example, an esterase. Examples of said moiety include, but are not limited to, ester and ether groups that can be easily hydrolyzed in vivo. Preferred are moieties that have replaced the hydrogen of the hydroxy group with acyloxyalkyl, 1-(alkoxycarbonyloxy)alkyl, phthalidyl and acyloxyalkyloxycarbonyl, such as pivaloyloxymethyloxycarbonyl; and (ii) wherein the compound of formula (I) contains an amino group, a pyrrolopyridinone derivative prepared by reacting with a suitable acid halide or a suitable acid anhydride is exemplified as a prodrug. A particularly preferred pyrrolopyridinone derivative as a prodrug is -NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 or the like.
[0042] Exemplos adicionais de grupos de substituição em conformidade com os exemplos anteriores e exemplos de outros tipos de profármaco podem ser encontrados nas referências mencionadas acima.[0042] Additional examples of substitution groups in accordance with the previous examples and examples of other types of prodrug can be found in the references mentioned above.
[0043] Além disso, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados como profármacos. Como usado aqui, um "profármaco" de um composto de fórmula (I) é um derivado funcional do composto que, após a administração a um paciente, eventualmente libera o composto de fórmula (I) in vivo. Administração de um composto de fórmula (I) como um profármaco pode possibilitar que o versado na técnica faça uma ou mais dentre as opções a seguir: (a) modificar o início da ação do composto in vivo; (b) modificar a duração da ação do composto in vivo; (c) modificar o transporte ou distribuição do composto in vivo; (d) modificar a solubilidade do composto in vivo; e (e) superar um efeito colateral ou outra dificuldade encontrada com o composto. Derivados funcionais típicos usados para preparar os profármacos incluem modificações do composto que são química ou enzimaticamente clivados in vivo. Tais modificações, que incluem a preparação de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos e carbamatos, são bem conhecidas por aqueles versados na técnica.[0043] Furthermore, compounds of formula (I) can be administered as prodrugs. As used herein, a "prodrug" of a compound of formula (I) is a functional derivative of the compound that, upon administration to a patient, eventually releases the compound of formula (I) in vivo. Administration of a compound of formula (I) as a prodrug may enable one skilled in the art to do one or more of the following: (a) modify the onset of action of the compound in vivo; (b) modify the duration of action of the compound in vivo; (c) modifying the transport or distribution of the compound in vivo; (d) modify the solubility of the compound in vivo; and (e) overcome a side effect or other difficulty encountered with the compound. Typical functional derivatives used to prepare prodrugs include modifications of the compound that are chemically or enzymatically cleaved in vivo. Such modifications, which include the preparation of phosphates, amides, esters, thioesters, carbonates and carbamates, are well known to those skilled in the art.
[0044] Em certos dos compostos de fórmula (I), pode haver um ou mais átomos de carbono quiral. Em tais casos, compostos de fórmula (I) existem como estereoisômeros. A invenção se estende a todos os isômeros ópticos, tais como formas estereoisoméricas dos compostos de fórmula (I) incluindo enantiômeros, diastereoisômeros e misturas destes, tais como mistura racêmicas. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas ou solucionadas entre si por métodos convencionais ou qualquer dado isômero pode ser obtido por sínteses estereosseletivas ou assimétricas convencionais.[0044] In certain of the compounds of formula (I), there may be one or more chiral carbon atoms. In such cases, compounds of formula (I) exist as stereoisomers. The invention extends to all optical isomers, such as stereoisomeric forms of the compounds of formula (I) including enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof, such as racemic mixtures. The different stereoisomeric forms can be separated or resolved from each other by conventional methods or any given isomer can be obtained by conventional stereoselective or asymmetric syntheses.
[0045] Alguns dos compostos neste documento podem existir em várias formas tautoméricas e deve-se entender que a invenção engloba todas as tais formas tautoméricas.[0045] Some of the compounds in this document may exist in various tautomeric forms and it should be understood that the invention encompasses all such tautomeric forms.
[0046] A invenção também inclui todas as variações isotópicas adequadas de um composto da invenção. Uma variação isotópica de um composto da invenção é definida como uma em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica geralmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36CI, respectivamente. Certas variações isotópicas na presente invenção, por exemplo, aquelas nas quais um isótopo radioativo, tal como 3H ou 14C, é incorporado, são úteis em estudos de distribuição de tecido de fármaco e/ou substrato. Isótopos tritiados, isto é, 3H, e de carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferenciais por sua facilidade de preparação e capacidade de detecção. Além disso, a substituição com isótopos, tais como o deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes a partir de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, consequentemente, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Variações isotópicas dos compostos da invenção podem, de modo geral, ser preparadas por procedimentos convencionais, tais como pelos métodos ilustrativos ou pelas preparações descritas nos compostos adiante usando variações isotópicas apropriadas de reagentes adequados.[0046] The invention also includes all suitable isotopic variations of a compound of the invention. An isotopic variation of a compound of the invention is defined as one in which at least one atom is replaced by an atom with the same atomic number but an atomic mass different from the atomic mass generally found in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine, such as 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F and 36CI, respectively. Certain isotopic variations in the present invention, for example, those in which a radioactive isotope, such as 3H or 14C, is incorporated, are useful in drug and/or substrate tissue distribution studies. Tritiated, i.e., 3H, and carbon-14, i.e., 14C, isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detection capabilities. Furthermore, substitution with isotopes such as deuterium, i.e., 2H, may provide certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, e.g., increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, and consequently may be preferred in some circumstances. Isotopic variations of the compounds of the invention can generally be prepared by conventional procedures, such as by the illustrative methods or by the preparations described in the compounds below using appropriate isotopic variations of suitable reagents.
[0047] Em uma modalidade adicional, a presente invenção, deste modo, também provê compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitos ou solvatos destes para uso na terapia médica e, particularmente, no tratamento de distúrbios mediados pelo receptor de grelina.[0047] In a further embodiment, the present invention thus also provides compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof for use in medical therapy and, particularly, in the treatment of disorders mediated by the ghrelin receptor.
[0048] Em uma modalidade adicional, a presente invenção é direcionada para métodos de modulação de atividade de receptor de grelina para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios mediados pelo receptor de grelina.[0048] In an additional embodiment, the present invention is directed to methods of modulating ghrelin receptor activity for the prevention and/or treatment of ghrelin receptor-mediated disorders.
[0049] Em uma modalidade adicional, a presente invenção provê um método de tratamento de um animal, incluindo ser humano, sofrendo de um distúrbio mediado pelo receptor de grelina, que compreende administrar a dito sujeito uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceito ou solvato deste. Tal tratamento compreende a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I) incluindo um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste. Tal tratamento também pode compreender a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica contendo um composto de fórmula (I) incluindo um sal farmaceuticamente aceito ou solvato deste.[0049] In a further embodiment, the present invention provides a method of treating an animal, including a human being, suffering from a ghrelin receptor-mediated disorder, which comprises administering to said subject an effective amount of a compound of formula (I ), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Such treatment comprises the step of administering a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) including a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Such treatment may also comprise the step of administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) including a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
[0050] Uma modalidade adicional da presente invenção provê o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceito ou solvato deste, na preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado pelo receptor de grelina.[0050] An additional embodiment of the present invention provides the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically accepted salt or solvate thereof, in the preparation of a medicament for the treatment of a ghrelin receptor-mediated disorder.
[0051] Mostrou-se que a ação da grelina de ligante endógeno no receptor de grelina resulta em potente atividade de liberação do hormônio do crescimento, estimulação de apetite, estimulação da motilidade gástrica e secreção ácida, efeitos cardiovasculares positivos e ação direta na formação óssea. Deste modo, um modulador de receptor de grelina pode atingir um efeito benéfico no tratamento de deficiências do hormônio do crescimento, distúrbios alimentares, doenças gastrointestinais, doenças cardiovasculares, osteoporose, envelhecimento e estados catabólicos ou síndromes de atrofia crônica (Kojima e Kangawa, Nature Clinical Practice, de fevereiro de 2006, Vol. 2, N° 2, 80-88). Um modulador de receptor de grelina também pode atingir um efeito benéfico no tratamento de distúrbios do sono (Brain Research, 1088 (2006) 131-140).[0051] It has been shown that the action of the endogenous ligand ghrelin on the ghrelin receptor results in potent growth hormone releasing activity, appetite stimulation, stimulation of gastric motility and acid secretion, positive cardiovascular effects and direct action on bone formation . In this way, a ghrelin receptor modulator may achieve a beneficial effect in the treatment of growth hormone deficiencies, eating disorders, gastrointestinal diseases, cardiovascular diseases, osteoporosis, aging and catabolic states or chronic atrophy syndromes (Kojima and Kangawa, Nature Clinical Practice, February 2006, Vol. 2, No. 2, 80-88). A ghrelin receptor modulator may also achieve a beneficial effect in the treatment of sleep disorders (Brain Research, 1088 (2006) 131-140).
[0052] Distúrbios particulares que são associados ao receptor de grelina e, deste modo, podem ser mediados pelo receptor de grelina, de tal modo que um modulador de receptor de grelina possa atingir um efeito benéfico, incluem obesidade e fatores de risco associados à obesidade, incluindo, mas não limitado a, diabetes, complicações associadas à diabetes, síndrome metabólica, distúrbios cardiovasculares (incluindo aterosclerose e dislipidemia).[0052] Particular disorders that are associated with the ghrelin receptor and thus can be mediated by the ghrelin receptor, such that a ghrelin receptor modulator can achieve a beneficial effect, include obesity and risk factors associated with obesity. , including, but not limited to, diabetes, complications associated with diabetes, metabolic syndrome, cardiovascular disorders (including atherosclerosis and dyslipidemia).
[0053] Outras doenças e/ou condições mediadas pelo receptor de grelina em que uma grelina inclui o seguinte, tratar um estado deficiente de hormônio do crescimento, aumentar a massa muscular, aumentar a densidade óssea, tratar a disfunção sexual em homens e mulheres, facilitar um ganho de peso, facilitar a manutenção de peso, facilitar o aumento de apetite (por exemplo, facilitar ganho de peso, manutenção ou aumento de apetite é útil em um paciente com um distúrbio ou se submeter um tratamento, acompanhado pela perda de peso). Exemplos de doenças ou distúrbios acompanhados pela perda de peso incluem anorexia, bulimia, caquexia associada ao câncer, AIDS, atrofia, caquexia e atrofia em idosos frágeis. Exemplos de tratamentos acompanhados pela perda de peso incluem quimioterapia, radioterapia, imobilização temporária ou permanente e diálise.[0053] Other diseases and/or conditions mediated by the ghrelin receptor in which a ghrelin includes the following, treating a growth hormone deficient state, increasing muscle mass, increasing bone density, treating sexual dysfunction in men and women, facilitate weight gain, facilitate weight maintenance, facilitate increased appetite (e.g., facilitating weight gain, maintaining or increasing appetite is useful in a patient with a disorder or undergoing treatment, accompanied by weight loss ). Examples of diseases or disorders accompanied by weight loss include anorexia, bulimia, cancer-associated cachexia, AIDS, wasting, wasting, and wasting in the frail elderly. Examples of treatments accompanied by weight loss include chemotherapy, radiation therapy, temporary or permanent immobilization, and dialysis.
[0054] Doenças ou condições adicionais incluem distúrbios do sono, insuficiência cardíaca congestiva, doença metabólica, melhorias na função de memória, câncer de mama, câncer de tireoide, melhora do nervo isquêmico ou dano muscular.[0054] Additional diseases or conditions include sleep disorders, congestive heart failure, metabolic disease, improvements in memory function, breast cancer, thyroid cancer, ischemic nerve improvement or muscle damage.
[0055] Os compostos da invenção funcionam ao se modular a atividade do receptor de grelina. Eles podem ativar/desativar o receptor ao agir como um agonista, agonista parcial, agonista inverso, antagonista ou antagonista parcial.[0055] The compounds of the invention work by modulating the activity of the ghrelin receptor. They can activate/deactivate the receptor by acting as an agonist, partial agonist, inverse agonist, antagonist, or partial antagonist.
[0056] Distúrbios alimentares incluem anorexia nervosa (307.1) incluindo os subtipos tipo de restrição e o tipo de ingestão compulsiva/purgação; bulimia nervosa (307.51) incluindo os subtipos tipo de purgação e tipo de não purgação; obesidade; distúrbio alimentar compulsivo; distúrbio da compulsão alimentar; e distúrbio alimentar não especificado de outra forma (307.50) [os números entre parênteses após as doenças listadas acima se referem ao código de classificação no Manual de Diagnóstico e Estatística de Transtornos Mentais, 4a edição, publicado pela Associação Psiquiátrica Americana (DSM-IV) e/ou a Classificação Internacional de Doenças, 10a edição (CID-10)].[0056] Eating disorders include anorexia nervosa (307.1) including the restriction type and binge/purge type subtypes; bulimia nervosa (307.51) including purging type and non-purging type subtypes; obesity; compulsive eating disorder; binge eating disorder; and eating disorder not otherwise specified (307.50) [numbers in parentheses after the disorders listed above refer to the classification code in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, published by the American Psychiatric Association (DSM-IV) and/or the International Classification of Diseases, 10th edition (ICD-10)].
[0057] Em uma modalidade adicional, a presente invenção provê o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceito ou solvato deste, na preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio alimentar.[0057] In a further embodiment, the present invention provides the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically accepted salt or solvate thereof, in the preparation of a medicament for the treatment of an eating disorder.
[0058] Em uma modalidade adicional, a presente invenção provê um método de tratamento de um animal, incluindo ser humano, sofrendo de um distúrbio alimentar que compreende administrar a dito sujeito uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceito ou solvato deste.[0058] In a further embodiment, the present invention provides a method of treating an animal, including a human being, suffering from an eating disorder which comprises administering to said subject an effective amount of a compound of formula (I), or a salt pharmaceutically accepted or solvate thereof.
[0059] Doenças gastrointestinais incluem íleo gástrico, úlcera gástrica e doenças inflamatórias intestinais, tais como a doença de Crohn e colite ulcerativa. Os compostos da invenção também podem ser úteis para tratamentos para aliviar os sintomas associados com refluxo gastroesofágico e/ou com dispepsia, com ou sem caquexia relacionada ao apetite/metabolismo e no tratamento do íleo paralítico ou pseudo obstrução e de condições associadas com constipação, tais como síndrome do intestino irritável de constipação predominante.[0059] Gastrointestinal diseases include gastric ileus, gastric ulcer and inflammatory bowel diseases, such as Crohn's disease and ulcerative colitis. The compounds of the invention may also be useful for treatments to alleviate symptoms associated with gastroesophageal reflux and/or dyspepsia, with or without appetite/metabolism related cachexia and in the treatment of paralytic ileus or pseudo obstruction and conditions associated with constipation, such as such as constipation predominant irritable bowel syndrome.
[0060] Doenças cardiovasculares incluem insuficiência cardíaca e miocardiopatia dilatada.[0060] Cardiovascular diseases include heart failure and dilated cardiomyopathy.
[0061] Estados catabólicos ou síndromes de atrofia crônica podem ser vistos em pacientes no pós-operatório e também incluem síndromes de atrofia associadas à AIDS e ao câncer, tais como caquexia associada ao câncer.[0061] Catabolic states or chronic atrophy syndromes can be seen in postoperative patients and also include atrophy syndromes associated with AIDS and cancer, such as cancer-associated cachexia.
[0062] Embora seja possível que, para uso em terapia, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceito ou solvato destes, possa ser administrada como o químico bruto, é possível apresentar o ingrediente ativo como uma composição farmacêutica. Deste modo, em uma modalidade adicional, a invenção provê uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceito ou solvato deste, em mistura com um ou mais transportadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitos. O(s) transportador(es), diluente(s) ou excipiente(s) deve(m) ser aceitável(eis) no sentido de ser(em) compatível(eis) com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais ao receptor destes. Em uma modalidade adicional, a invenção também provê um processo para a preparação de uma composição farmacêutica incluindo misturar um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceito ou solvato deste, com um ou mais transportadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitos.[0062] Although it is possible that, for use in therapy, a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, may be administered as the raw chemical, it is possible to present the active ingredient as a pharmaceutical composition. Thus, in a further embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in admixture with one or more pharmaceutically accepted carriers, diluents or excipients. The carrier(s), diluent(s) or excipient(s) must be acceptable in the sense of being(s) compatible with the other ingredients of the formulation and not harmful to the recipient thereof. . In a further embodiment, the invention also provides a process for preparing a pharmaceutical composition including mixing a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, with one or more pharmaceutically accepted carriers, diluents or excipients.
[0063] Composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas para a administração por qualquer via apropriada, por exemplo, pela via oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Portanto, as composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas, por exemplo, como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, cremes ou preparações líquidas, tais como soluções ou suspensões orais ou estéreis parenterais. Tais formulações farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica farmacêutica, por exemplo, ao se pôr em associação o princípio ativo com o(s) transportador(es) ou excipiente(s).[0063] Pharmaceutical compositions of the invention may be formulated for administration by any appropriate route, for example, by the oral route (including buccal or sublingual), rectally, nasally, topically (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal). Therefore, the pharmaceutical compositions of the invention may be formulated, for example, as tablets, capsules, powders, granules, lozenges, creams or liquid preparations, such as oral or sterile parenteral solutions or suspensions. Such pharmaceutical formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient into association with the carrier(s) or excipient(s).
[0064] Comprimidos e cápsulas para administração oral podem estar na forma de apresentação de dose unitária e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes de ligação, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona; preenchimentos, por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes de aglomeração, por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol ou sílica; desintegrantes, por exemplo, amido de batata; ou agentes umectantes aceitáveis, tais como lauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal. Preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem estar presentes como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol, metilcelulose, xarope de glicose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras hidrogenadas comestíveis, agentes emulsificantes, por exemplo, lecitina, monooleato de sorbitano ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, tais como glicerina, propilenoglicol ou álcool etílico; conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila ou propila ou ácido sórbico e, se for desejado, agentes aromatizantes ou corantes convencionais.[0064] Tablets and capsules for oral administration may be in unit dose presentation form and may contain conventional excipients, such as binding agents, for example, syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone; fillers, for example, lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine; agglomeration lubricants, for example magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica; disintegrants, for example potato starch; or acceptable wetting agents, such as sodium lauryl sulfate. The tablets may be coated according to methods well known in normal pharmaceutical practice. Oral liquid preparations may be in the form of, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs, or may be present as a dry product for reconstitution with water or another suitable vehicle before use. Such liquid preparations may contain conventional additives such as suspending agents, for example, sorbitol, methylcellulose, glucose syrup, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel or hydrogenated edible fats, emulsifying agents, for example, lecithin, monooleate of sorbitan or acacia; non-aqueous vehicles (which may include edible oils), for example almond oil, oily esters such as glycerin, propylene glycol or ethyl alcohol; preservatives, for example, methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid and, if desired, conventional flavoring or coloring agents.
[0065] As formulações tópicas da presente invenção podem ser apresentadas como, por exemplo, pomadas, cremes ou loções, pomadas oftálmicas e gotas oculares ou auriculares, curativos impregnados e aerossóis e podem conter aditivos convencionais adequados, tais como conservantes, solventes para auxiliar a penetração de fármaco e emolientes em pomadas e cremes. As formulações podem conter transportadores convencionais compatíveis, tais como bases de creme ou pomada e álcool etanol ou oleílico para loções. Tais transportadores podem estar presentes a partir de cerca de 1% até cerca de 98% da formulação. Mais geralmente, ele irá formar até cerca de 80% da formulação.[0065] The topical formulations of the present invention may be presented as, for example, ointments, creams or lotions, ophthalmic ointments and eye or ear drops, impregnated dressings and aerosols and may contain suitable conventional additives, such as preservatives, solvents to aid penetration of drugs and emollients into ointments and creams. The formulations may contain compatible conventional carriers, such as cream or ointment bases and ethanol or oleyl alcohol for lotions. Such carriers may be present from about 1% to about 98% of the formulation. More generally, it will form up to about 80% of the formulation.
[0066] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéril aquosas e não aquosas que possam conter antioxidantes, tampões, agentes bacteriostáticos e solutos, os quais tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, as quais podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária e de dose múltipla, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas em uma condição liofilizada (liofilizada) exigindo apenas a adição do transportador líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. Suspensões e soluções de injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.[0066] Pharmaceutical formulations adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions that may contain antioxidants, buffers, bacteriostatic agents and solutes, which make the formulation isotonic with the blood of the intended recipient; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions, which may include suspending agents and thickening agents. Formulations may be presented in single-dose and multi-dose containers, e.g., ampoules and sealed vials, and may be stored in a lyophilized (lyophilized) condition requiring only the addition of sterile liquid carrier, e.g., water for injections, immediately before use. Suspensions and extemporaneous injection solutions can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
[0067] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser apresentadas como supositórios ou como enemas.[0067] Pharmaceutical formulations adapted for rectal administration can be presented as suppositories or as enemas.
[0068] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal, em que a transportadora é um sólido pode incluir um pó grosseiro com um tamanho de partícula, por exemplo, no intervalo de 20 a 500 mícrons, que é administrado da maneira em que o rapé é tomado, isto é, por inalação rápida através da passagem nasal a partir de um recipiente do pó mantido próximo ao nariz. Formulações adequadas em que o transportador é um líquido, para a administração como um pulverizador nasal ou como gotas nasais, incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo.[0068] Pharmaceutical formulations adapted for nasal administration, wherein the carrier is a solid may include a coarse powder with a particle size, for example, in the range of 20 to 500 microns, which is administered in the manner in which snuff is taken , that is, by rapid inhalation through the nasal passage from a powder container held close to the nose. Suitable formulations in which the carrier is a liquid, for administration as a nasal spray or as nasal drops, include aqueous or oily solutions of the active ingredient.
[0069] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação incluem poeiras ou névoas de partículas finas, as quais podem ser geradas por meio de vários tipos de aerossóis, nebulizadores ou insufladores pressurizados de dose medida.[0069] Pharmaceutical formulations adapted for administration by inhalation include fine particle dusts or mists, which can be generated through various types of aerosols, nebulizers or pressurized metered dose insufflators.
[0070] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, absorventes internos, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de pulverizador.[0070] Pharmaceutical formulations adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
[0071] Deve ser entendido que, além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações podem incluir outros agentes convencionais na técnica com relação ao tipo de formulação em questão.[0071] It should be understood that, in addition to the ingredients particularly mentioned above, the formulations may include other agents conventional in the art with respect to the type of formulation in question.
[0072] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceito ou solvato deste, irá depender de uma série de fatores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do ser humano ou outro animal, a condição precisa que exige tratamento e sua gravidade, a natureza da formulação e da via de administração e irá, finalmente, estar no critério do médico ou veterinário atendente. Entanto, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) para o tratamento de distúrbios mediados pelo receptor de grelina estarão geralmente no intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal de receptor (animal) por dia e, mais geralmente, no intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Deste modo, para um animal adulto de 70 kg, a quantidade real por dia seria geralmente de 70 a 700 mg e esta quantidade pode ser fornecida em dose única por dia ou, mais geralmente, em uma série de subdoses por dia (tais como duas, três, quatro, cinco ou seis) de tal modo que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal farmaceuticamente aceito ou solvato deste pode ser determinada como uma proporção da quantidade eficaz do composto de fórmula (I) por si só.[0072] A therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, will depend on a number of factors, including, for example, the age and weight of the human or other animal, the precise condition requiring treatment and its severity, the nature of the formulation and route of administration and will ultimately be at the discretion of the attending physician or veterinarian. However, an effective amount of a compound of formula (I) for the treatment of ghrelin receptor-mediated disorders will generally be in the range of 0.1 to 100 mg/kg of receptor (animal) body weight per day, and more generally , in the range of 1 to 10 mg/kg of body weight per day. Thus, for a 70 kg adult animal, the actual amount per day would generally be 70 to 700 mg and this amount may be given as a single dose per day or, more generally, in a series of subdoses per day (such as two , three, four, five or six) such that the total daily dose is the same. An effective amount of a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of formula (I) alone.
[0073] Um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceito ou solvato deste para uso na presente invenção pode ser usado em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos. Deste modo, a invenção provê, em uma modalidade adicional, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceito ou solvato deste juntamente com um agente terapêutico adicional, o qual pode ser, por exemplo, um agente antiobesidade adicional. Ainda em uma modalidade adicional, a presente invenção também provê o uso de uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceito ou solvato deste com um agente terapêutico adicional no tratamento de distúrbios mediados pelo receptor de grelina.[0073] A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for use in the present invention can be used in combination with one or more other therapeutic agents. Thus, the invention provides, in a further embodiment, a combination comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof together with an additional therapeutic agent, which may be, for example, an additional anti-obesity agent. . In yet a further embodiment, the present invention also provides the use of a combination comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically accepted salt or solvate thereof with an additional therapeutic agent in the treatment of ghrelin receptor-mediated disorders.
[0074] Quando um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceito ou solvato deste é usado em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, os compostos podem ser administrados de forma sequencial ou simultânea por qualquer via conveniente.[0074] When a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used in combination with one or more other therapeutic agents, the compounds can be administered sequentially or simultaneously by any convenient route.
[0075] As combinações referidas acima podem convenientemente ser apresentadas para uso na forma de uma formulação farmacêutica e, deste modo, formulações farmacêuticas compreendendo uma combinação, como definido acima, de forma ideal juntamente com um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceito compreendem uma modalidade adicional da invenção. Os componentes individuais de tais combinações podem ser administrados de forma sequencial ou simultânea em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas.[0075] The combinations referred to above may conveniently be presented for use in the form of a pharmaceutical formulation and, thus, pharmaceutical formulations comprising a combination, as defined above, ideally together with a pharmaceutically accepted carrier or excipient comprise an additional modality of the invention. The individual components of such combinations can be administered sequentially or simultaneously in separate or combined pharmaceutical formulations.
[0076] Quando combinados na mesma formulação, será apreciado que os dois compostos devem ser estáveis e compatíveis entre si e com os outros componentes da formulação e podem ser formulados para a administração. Quando formulado separadamente, eles podem ser providos em qualquer formulação conveniente, convenientemente, de tal forma que sejam conhecidos por tais compostos na técnica.[0076] When combined in the same formulation, it will be appreciated that the two compounds must be stable and compatible with each other and with the other components of the formulation and can be formulated for administration. When formulated separately, they may be provided in any convenient formulation, conveniently such that such compounds are known in the art.
[0077] Quando um composto é usado em combinação com um segundo agente terapêutico ativo contra a mesma doença, a dose de cada composto pode diferir daquele quando o composto é usado sozinho. Doses apropriadas serão prontamente apreciadas por aqueles versados na técnica.[0077] When a compound is used in combination with a second therapeutic agent active against the same disease, the dose of each compound may differ from that when the compound is used alone. Appropriate doses will be readily appreciated by those skilled in the art.
[0078] O composto da presente invenção pode ser combinado de forma útil com outro composto farmacologicamente ativo, ou com dois ou mais outros compostos farmacologicamente ativos, particularmente no tratamento de doenças ou distúrbios inflamatórios, dolorosos e urológicos. Por exemplo, um agonista de receptor de grelina, particularmente um composto de fórmula (I), ou um profármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceito ou solvente deste, pode ser administrado de forma simultânea, sequencial ou separada em combinação com um ou mais agentes selecionados a partir de:[0078] The compound of the present invention can be usefully combined with another pharmacologically active compound, or with two or more other pharmacologically active compounds, particularly in the treatment of inflammatory, painful and urological diseases or disorders. For example, a ghrelin receptor agonist, particularly a compound of formula (I), or a prodrug thereof, or a pharmaceutically accepted salt or solvent thereof, can be administered simultaneously, sequentially or separately in combination with one or more agents. selected from:
[0079] - um analgésico opioide, por exemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanila, cocaína, codeína, di-hidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina ou pentazocina;[0079] - an opioid analgesic, for example, morphine, heroin, hydromorphone, oxymorphone, levorphanol, levalorphan, methadone, meperidine, fentanyl, cocaine, codeine, dihydrocodeine, oxycodone, hydrocodone, propoxyphene, nalmefene, nalorphine, naloxone, naltrexone , buprenorphine, butorphanol, nalbuphine or pentazocine;
[0080] - um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (NSAID), por exemplo, aspirina, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina ou zomepiraco;[0080] - a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), for example, aspirin, diclofenac, diflunisal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, meclofenamic acid, mefenamic acid, meloxicam, nabumetone, naproxen, nimesulide, nitroflurbiprofen, olsalazine, oxaprozin, phenylbutazone, piroxicam, sulfasalazine, sulindac, tolmetin or zomepirac;
[0081] - um sedativo barbitúrico, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, tiamilal ou tiopental;[0081] - a barbiturate sedative, for example, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mephobarbital, metarbital, methohexital, pentobarbital, phenobartital, secobarbital, talbutal, thiamilal or thiopental;
[0082] - uma benzodiazepina com ação sedativa, por exemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam ou triazolam;[0082] - a benzodiazepine with sedative action, for example, chlordiazepoxide, clorazepate, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam or triazolam;
[0083] - um antagonista de H1 com efeito sedativo, por exemplo, difenidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina ou clorciclizina; -um sedativo, tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona ou dicloralfenazona;[0083] - an H1 antagonist with sedative effect, for example, diphenhydramine, pyrilamine, promethazine, chlorpheniramine or chlorcyclizine; -a sedative, such as glutethimide, meprobamate, methaqualone or dichloralphenazone;
[0084] - um relaxante muscular esquelético, por exemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol ou orfenadrina;[0084] - a skeletal muscle relaxant, for example, baclofen, carisoprodol, chlorzoxazone, cyclobenzaprine, methocarbamol or orphenadrine;
[0085] - um antagonista de receptor NMDA, por exemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) ou seu dextrorfano metabólito ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), cetamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinacarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex (marca registrada), uma formulação de combinação de morfina e dextrometorfano), topiramato, neramexano ou perzinfotel, incluindo um antagonista de NR2B, por exemplo, ifenprodil, traxoprodil ou (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1- hidroxietil}-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona;[0085] - an NMDA receptor antagonist, for example, dextromethorphan ((+)-3-hydroxy-N-methylmorphinan) or its metabolite dextrorphan ((+)-3-hydroxy-N-methylmorphinan), ketamine, memantine, pyrroloquinoline quinine, cis-4-(phosphonomethyl)-2-piperidinecarboxylic acid, budipine, EN-3231 (MorphiDex (trademark), a combination formulation of morphine and dextromethorphan), topiramate, neramexane, or perzinfotel, including an NR2B antagonist, for example, ifenprodil, traxoprodil or (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-hydroxyethyl}-3,4-dihydro-2( 1H)-quinolinone;
[0086] - um alfa-adrenérgico, por exemplo, doxazosina, tansulosina, clonidina, guanfacina, dexmedetomidina, modafinila ou 4- amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanossulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2- il)-5-(2-piridil)quinazolina;[0086] - an alpha-adrenergic, for example, doxazosin, tamsulosin, clonidine, guanfacine, dexmedetomidine, modafinil or 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol -2-yl)-5-(2-pyridyl)quinazoline;
[0087] - um antidepressivo tricíclico, por exemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina ou nortriptilina;[0087] - a tricyclic antidepressant, for example, desipramine, imipramine, amitriptyline or nortriptyline;
[0088] - um anticonvulsivante, por exemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiramato ou valproato;[0088] - an anticonvulsant, for example, carbamazepine, lamotrigine, topiramate or valproate;
[0089] - um antagonista de tachiquinina (NK), particularmente um antagonista de NK-3, NK-2 ou NK-1, por exemplo, alfaR,9R)-7-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H- [1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftiridina-6,13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2- [(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]- 1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitanto, lanepitanto, dapitanto ou 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2- fenilpiperidina (2S,3S);[0089] - a tachykinin (NK) antagonist, particularly an NK-3, NK-2 or NK-1 antagonist, for example, alphaR,9R)-7-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl]- 8,9,10,11-tetrahydro-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-7H- [1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naphthyridine-6,13-dione (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2- [(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl] -methyl]- 1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant or 3-[[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl] -methylamino]-2-phenylpiperidine (2S,3S);
[0090] - um antagonista muscarínico, por exemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloreto de tróspio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratrópio;[0090] - a muscarinic antagonist, for example, oxybutynin, tolterodine, propiverine, trospium chloride, darifenacin, solifenacin, temiverine and ipratropium;
[0091] - um inibidor seletivo de COX-2, por exemplo, celecoxibe, rofecoxibe, parecoxibe, valdecoxibe, deracoxibe, etoricoxibe ou lumiracoxibe;[0091] - a selective COX-2 inhibitor, for example, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib or lumiracoxib;
[0092] - um analgésico de alcatrão de hulha, em particular, paracetamol;[0092] - a coal tar analgesic, in particular, paracetamol;
[0093] - um neuroléptico, tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amissulprida, balaperidona, palindor, eplivanserina, osanetanto, rimonabanto, meclinertanto, Miraxion (marca registrada) ou sarizotana;[0093] - a neuroleptic, such as droperidol, chlorpromazine, haloperidol, perphenazine, thioridazine, mesoridazine, trifluoperazine, fluphenazine, clozapine, olanzapine, risperidone, ziprasidone, quetiapine, sertindole, aripiprazole, sonepiprazole, blonanserine, iloperidone, perospirone, raclopride, zo tepina , bifeprunox, asenapine, lurasidone, amisulpride, balaperidone, palindor, eplivanserin, osanetanth, rimonabant, meclinertant, Miraxion (trademark), or sarizotan;
[0094] - um agonista (por exemplo, resiniferatoxina) ou antagonista (por exemplo, capsazepina) de receptor vaniloide;[0094] - an agonist (e.g., resiniferatoxin) or antagonist (e.g., capsazepine) of the vanilloid receptor;
[0095] - um agonista ou antagonista de subtipo (V1, V2, V3, V4, M8, M2, A1) de canal de cátion de receptor de potencial transitório;[0095] - an agonist or antagonist of subtype (V1, V2, V3, V4, M8, M2, A1) of transient potential receptor cation channel;
[0096] - um beta-andrenérgico, tal como propranolol;[0096] - a beta-andrenergic, such as propranolol;
[0097] - um anestésico local, tal como mexiletina;[0097] - a local anesthetic, such as mexiletine;
[0098] - um corticosteroide, tal como dexametasona;[0098] - a corticosteroid, such as dexamethasone;
[0099] - um agonista ou antagonista de receptor 5-HT, particularmente um agonista de 5-HT1B/1D, tal como eletriptana, sumatriptana, naratriptana, zolmitriptana ou rizatriptana;[0099] - a 5-HT receptor agonist or antagonist, particularly a 5-HT1B/1D agonist, such as eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan or rizatriptan;
[00100] - um antagonista de receptor de 5-HT2A, tal como R(+)- alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinometanol (MDL- 100907);[00100] - a 5-HT2A receptor antagonist, such as R(+)- alpha-(2,3-dimethoxy-phenyl)-1-[2-(4-fluorophenylethyl)]-4-piperidinemethanol (MDL- 100907);
[00101] - um analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina (RJR- 2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) ou nicotina;[00101] - a cholinergic (nicotinic) analgesic, such as ispronicline (TC-1734), (E)-N-methyl-4-(3-pyridinyl)-3-buten-1-amine (RJR-2403), ( R)-5-(2-azetidinylmethoxy)-2-chloropyridine (ABT-594) or nicotine;
[00102] -Tramadol (marca registrada);[00102] -Tramadol (registered trademark);
[00103] - um inibidor de PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1- piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-ona (sildenafila), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil- 6-(3,4-metilenodioxifenil)pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC351 ou tadalafila), 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-sulfonil)fenil]-5-metil-7- propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafila), 5-(5-acetil-2-butoxi- 3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6- dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1- ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-one, 4-[(3-cloro-4-metoxibenzil)amino]-2-[(2S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidina-5-carboxamida, 3- (1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1- metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibenzenossulfonamida;[00103] - a PDEV inhibitor, such as 5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H- pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-7-one (sildenafil), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl) pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dione (IC351 or tadalafil), 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1 -yl-sulfonyl)phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one (vardenafil), 5-(5-acetyl-2 -butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one, 5-(5 -acetyl-2-propoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-isopropyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one, 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3 - d]pyrimidin-7-one, 4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino]-2-[(2S)-2- (hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-N-(pyrimidin-2- ylmethyl)pyrimidine-5-carboxamide, 3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-N-[2 -(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]-4-propoxybenzenesulfonamide;
[00104] - um aglutinante de alfa-2-delta, tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, ácido (3-(aminometil)-biciclo[3.2.0]hept-3- il)acético, ácido (3S,5R)-3-(aminometil)-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3- amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, (2S,4S)- 4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobenzil)prolina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-((1- (aminometil)ciclohexil)metil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-((1H-tetrazol-5- il)metil)cicloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1-(aminometil)-3,4- dimetilciclopentil)acético, ácido (3S,5R)-3-(aminometil)-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5- metiloctanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetilheptanoico e ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetiloctanoico;[00104] - an alpha-2-delta binder, such as gabapentin, pregabalin, 3-methylgabapentin, (3-(aminomethyl)-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)acetic acid, (3S,5R )-3-(aminomethyl)-5-methylheptanoic acid, (3S,5R)-3-amino-5-methylheptanoic acid, (3S,5R)-3-amino-5-methyloctanoic acid, (2S,4S)- 4- (3-chlorophenoxy)proline, (2S,4S)-4-(3-fluorobenzyl)proline, [(1R,5R,6S)-6-(aminomethyl)bicyclo[3.2.0]hept-6-yl]acetic acid , 3-((1-(aminomethyl)cyclohexyl)methyl)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-one, C-[1-((1H-tetrazol-5-yl)methyl)cycloheptyl]methylamine , (3S,4S)-(1-(aminomethyl)-3,4-dimethylcyclopentyl)acetic acid, (3S,5R)-3-(aminomethyl)-5-methyloctanoic acid, (3S,5R)-3-amino acid -5-methylnonanoic acid, (3S,5R)-3-amino-5-methyloctanoic acid, (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimethylheptanoic acid and (3R,4R,5R)-3- amino-4,5-dimethyloctanoic acid;
[00105] - um canabinoide;[00105] - a cannabinoid;
[00106] - um antagonista de receptor de subtipo 1 de glutamato metabotrópico (mGluR1);[00106] - a metabotropic glutamate subtype 1 (mGluR1) receptor antagonist;
[00107] - um inibidor de recaptação de serotonina, tal como sertralina, desmetilsertralina metabólito de sertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabólito de desmetil de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, desmetilcitalopram metabólito de citalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina e trazodona;[00107] - a serotonin reuptake inhibitor, such as sertraline, desmethylsertraline metabolite of sertraline, fluoxetine, norfluoxetine (desmethyl metabolite of fluoxetine), fluvoxamine, paroxetine, citalopram, desmethylcitalopram metabolite of citalopram, escitalopram, d,l-fenfluramine, femoxetine, ifoxetine, cyanodothiepin, litoxetine, dapoxetine, nefazodone, cericlamine and trazodone;
[00108] - um inibidor da recaptação de noradrenalina (norepinefrina), tal como a maprotilina, lofepramina, mirtazapina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, bupropiona, hidroxibupropiona metabólito de bupropiona, nomifensina e viloxazina (Vivalan (marca registrada)), especialmente um inibidor da recaptação seletiva de noradrenalina, tal como reboxetina, em particular (S,S)- reboxetina;[00108] - a noradrenaline (norepinephrine) reuptake inhibitor, such as maprotiline, lofepramine, mirtazapine, oxaprotiline, fezolamine, tomoxetine, mianserin, bupropion, hydroxybupropion metabolite of bupropion, nomifensine and viloxazine (Vivalan (registered trademark)), especially a selective norepinephrine reuptake inhibitor, such as reboxetine, in particular (S,S)-reboxetine;
[00109] - um inibidor da recaptação de serotonina-noradrenalina duplo, tal como venlafaxina, O-desmetilvenlafaxina metabólito de venlafaxina, clomipramina, desmetilclomipramina metabólito de clomipramina, duloxetina, milnaciprana e imipramina;[00109] - a dual serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor, such as venlafaxine, O-desmethylvenlafaxine metabolite of venlafaxine, clomipramine, desmethylclomipramine metabolite of clomipramine, duloxetine, milnacipran and imipramine;
[00110] - um inibidor de sintase de óxido nítrico induzível (iNOS), tal como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)- amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L- cisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3- piridinacarbonitrila; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-4- clorobenzonitrila, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5- tiazolbutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-6- (trifluorometil)-3-piridinacarbonitrila, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5- tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrila, N-[4-[2-(3- clorobenzilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina ou guanidinoetildissulfeto;[00110] - an inducible nitric oxide synthase (iNOS) inhibitor, such as S-[2-[(1-iminoethyl)amino]ethyl]-L-homocysteine, S-[2-[(1-iminoethyl)- amino]ethyl]-4,4-dioxo-L-cysteine, S-[2-[(1-iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cysteine, (2S,5Z)-2-amino-acid 2-methyl-7-[(1-iminoethyl)amino]-5-heptenoic acid, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hydroxy-1-(5-thiazolyl)-butyl]thio]- 5-chloro-3-pyridinecarbonitrile; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hydroxy-1-(5-thiazolyl)butyl]thio]-4-chlorobenzonitrile, (2S,4R)-2-amino-4-[[2- chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]thio]-5-thiazolbutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hydroxy-1-(5-thiazolyl)butyl]thio]-6-(trifluoromethyl )-3-pyridinecarbonitrile, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hydroxy-1-(5-thiazolyl)butyl]thio]-5-chlorobenzonitrile, N-[4-[2-(3 - chlorobenzylamino)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboxamidine or guanidinoethyldisulfide;
[00111] - um inibidor da acetilcolinesterase, tal como donepezila;[00111] - an acetylcholinesterase inhibitor, such as donepezil;
[00112] - um antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4), tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1- il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbenzenossulfonamida ou ácido 4-[(1S)-1- ({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico;[00112] - a prostaglandin E2 subtype 4 (EP4) antagonist, such as N-[({2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin- 1-yl)phenyl]ethyl}amino)-carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide or 4-[(1S)-1-({[5-chloro-2-(3-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]carbonyl} acid amino)ethyl]benzoic acid;
[00113] - um antagonista de leucotrieno B4; tal como ácido 1-(3- bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]-valérico (ONO-4057) ou DPC-11870,[00113] - a leukotriene B4 antagonist; such as 1-(3-biphenyl-4-ylmethyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-cyclopentanecarboxylic acid (CP-105696), 5-[2-(2-carboxyethyl)-3-[6-( 4-methoxyphenyl)-5E-hexenyl]oxyphenoxy]-valeric (ONO-4057) or DPC-11870,
[00114] - um inibidor da 5-lipoxigenase, tal como zileutona, 6-[(3- fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoxi-metil]-1-metil-2- quinolona (ZD-2138) ou 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil)-1,4-benzoquinona (CV-6504);[00114] - a 5-lipoxygenase inhibitor, such as zileutone, 6-[(3-fluoro-5-[4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl])phenoxy -methyl]-1-methyl-2-quinolone (ZD-2138) or 2,3,5-trimethyl-6-(3-pyridylmethyl)-1,4-benzoquinone (CV-6504);
[00115] - um bloqueador de canal de sódio, tal como lidocaína;[00115] - a sodium channel blocker, such as lidocaine;
[00116] - um bloqueador de canal de cálcio, como ziconotida, zonisamida, mibefradil;[00116] - a calcium channel blocker, such as ziconotide, zonisamide, mibefradil;
[00117] - um antagonista de 5-HT3, tal como ondansetrona; - um antagonista de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP); - um antagonista de bradicinina (BK1 e BK2); - um bloqueador de canais de sódio dependente de tensão (Nav1,3, Nav1,7, Nav1,8); - um bloqueador de canal de cálcio dependente de tensão (tipo N, tipo T); - um antagonista de P2X (receptor de ATP de tipo canal de íons); - um antagonista de canal de íons de detecção de ácido (ASIC1a, ASIC3); - um antagonista de angiotensina AT2; - um antagonista de receptor de quimiocina CCR2B; - um inibidor de catepsina (B, S, K); - um agonista ou antagonista de receptor sigma1;[00117] - a 5-HT3 antagonist, such as ondansetron; - a calcitonin gene-related peptide (CGRP) antagonist; - a bradykinin antagonist (BK1 and BK2); - a blocker of voltage-dependent sodium channels (Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8); - a voltage-gated calcium channel blocker (type N, type T); - a P2X antagonist (ion channel type ATP receptor); - an acid-sensing ion channel antagonist (ASIC1a, ASIC3); - an angiotensin AT2 antagonist; - a CCR2B chemokine receptor antagonist; - a cathepsin inhibitor (B, S, K); - a sigma1 receptor agonist or antagonist;
[00118] e os sais farmaceuticamente aceitos e solvatos destes.[00118] and the pharmaceutically accepted salts and solvates thereof.
[00119] Em particular, o agente terapêutico ou profilático da presente invenção pode ser preferencialmente usado em combinação com agentes quimioterápicos, agentes imunoterapêuticos, agentes diuréticos e similares.[00119] In particular, the therapeutic or prophylactic agent of the present invention can preferably be used in combination with chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, diuretic agents and the like.
[00120] Exemplos dos agentes quimioterápicos incluem agentes de alquilação, tais como ciclosfosfamida, ifosfamida, melfalana, busulfan, nimustina, ranimustina, temozolomida e similares; antimetabólitos de metabolismo de ácido nucleico, tais como metotrexato, fluorouracil, tegafur, carmofur, doxifluridina, capecitabina, citarabina, ancitabina, enocitabina, ocfosfato de citarabina, gencitabina, mercaptopurina, fludarabina e similares; antibióticos antitumorais, tais como doxorrubicina, daunorrubicina, pirarrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, mitomicina C, bleomicina, peplomicina e similares; inibidores de microtúbulos, tais como vincristina, vimblastina, vindesina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel e similares; fármacos à base de platina, tais como cisplatina, carboplatina, nedaplatina e similares; inibidores da topoisomerase, tais como irinotecano, nogitecan, etoposídeo e similares; agentes terapêuticos direcionados moleculares, tais como o trastuzumabe, rituximabe, imanitib e similares; ou os similares[00120] Examples of chemotherapeutic agents include alkylating agents, such as cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, busulfan, nimustine, ranimustine, temozolomide and the like; antimetabolites of nucleic acid metabolism, such as methotrexate, fluorouracil, tegafur, carmofur, doxifluridine, capecitabine, cytarabine, ancitabine, enocitabine, cytarabine ocphosphate, gemcitabine, mercaptopurine, fludarabine and the like; antitumor antibiotics, such as doxorubicin, daunorubicin, pyrarubicin, epirubicin, idarubicin, mitoxantrone, mitomycin C, bleomycin, peplomycin and the like; microtubule inhibitors such as vincristine, vinblastine, vindesine, vinorelbine, paclitaxel, docetaxel and the like; platinum-based drugs, such as cisplatin, carboplatin, nedaplatin and the like; topoisomerase inhibitors such as irinotecan, nogitecan, etoposide and the like; molecular targeted therapeutic agents, such as trastuzumab, rituximab, imanitib and the like; or similar
[00121] Exemplos dos agentes imunoterapêuticos incluem derivados de muramil dipeptídeo, lentinano, sizofirana, ubenimex, picibanil, krestin, interferon, interleucina, fator estimulador de colônia de granulócito, eritropoietina e similares.[00121] Examples of immunotherapeutic agents include muramyl dipeptide derivatives, lentinan, sizophyran, ubenimex, picibanil, krestin, interferon, interleukin, granulocyte colony-stimulating factor, erythropoietin and the like.
[00122] Exemplos dos agentes diuréticos incluem fármacos derivados de xantina, tais como salicilato de sódio de teobromina; fármacos de tiazida, tais como etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, hidroclorotiazida de benzila, penflutizida, politiazida, meticlotiazida; fármacos antialdosterona, tais como espironolactona, triantereno e similares; inibidores da anidrase carbônica, tais como acetazolamida e similares; fármacos de clorobenzeno sulfonamida, tais como clortalidona, mefrusida, indapamida, furosemida, azosemida e similares; isossorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida e similares.[00122] Examples of diuretic agents include xanthine-derived drugs, such as theobromine sodium salicylate; thiazide drugs such as ethiazide, cyclopenthiazide, trichlormethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzyl hydrochlorothiazide, penflutizide, polythiazide, methyclothiazide; anti-aldosterone drugs, such as spironolactone, triamterene and the like; carbonic anhydrase inhibitors, such as acetazolamide and the like; chlorobenzene sulfonamide drugs such as chlorthalidone, mefruside, indapamide, furosemide, azosemide and the like; isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide and the like.
[00123] Tais combinações oferecem vantagens significativas, incluindo atividade sinérgica, na terapia.[00123] Such combinations offer significant advantages, including synergistic activity, in therapy.
[00124] Todas as publicações, incluindo, mas não limitadas a, patentes e pedidos de patente citados neste relatório descritivo, são incorporadas neste documento como referência, como se cada publicação individual fosse específica e individualmente indicada a ser incorporada por referência neste documento como se estivesse plenamente estabelecido.[00124] All publications, including, but not limited to, patents and patent applications cited in this specification, are incorporated herein by reference, as if each individual publication were specifically and individually indicated to be incorporated by reference in this document as if was fully established.
[00125] Síntese Geral[00125] General Summary
[00126] Por todo o presente pedido, as seguintes abreviações são usadas com os seguintes significados: DCM Diclorometano DMA N,N-dimetilacetamida DME 1,2-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetila EDC Cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida EtOAc Acetato de etila EtOH etanol ESI Ionização por eletropulverização HOBT 1-Hidroxibenztriazol HBTU Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio HPLCcromatografia líquida de alta eficiência LC cromatografia líquida LG Grupo lábil MeCN Acetonitrila MeOH metanol MHz Mega-hertz MS Espectrometria de massa NMR Ressonância magnética nuclear PG Grupo de proteção T3P 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano TBME Éter metil-ter-butílico TFA Ácido trifluoroacético THF Tetraidrofurano TLC Cromatografia em camada fina tR Tempo de retenção UV Ultravioleta[00126] Throughout this application, the following abbreviations are used with the following meanings: DCM Dichloromethane DMA N,N-dimethylacetamide DME 1,2-dimethoxyethane DMF N,N-dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide EDC 1-ethyl hydrochloride 3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide EtOAc Ethyl acetate EtOH ethanol ESI Electrospray ionization HOBT 1-Hydroxybenztriazole HBTU O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate HPLChigh liquid chromatography efficiency LC liquid chromatography LG Leaving group MeCN Acetonitrile MeOH methanol MHz Megahertz MS Mass spectrometry NMR Nuclear magnetic resonance PG Protecting group T3P 2,4,6-2,4,6-tripropyl-1,3,5-trioxide, 2,4,6-Trioxatrifosphinan TBME Methyl tert-butyl ether TFA Trifluoroacetic acid THF Tetrahydrofuran TLC Thin layer chromatography tR Retention time UV Ultraviolet
[00127] O termo "base" não é, da mesma forma, nenhuma restrição particular sobre a natureza das bases usadas, e qualquer base comumente usada em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais bases incluem: hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, fosfato de potássio e hidróxido de bário; hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxidos de metais alcalinos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de potássio; carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; aminas, tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), lutidina e colidina; amidas de metais alcalinos, tais como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, diisopropilamida de lítio, diisopropilamida de potássio, diisopropilamida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio. Destes, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, DBN, DABCO, piridina, lutidina, colidina, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de potássio, fosfato de potássio, hidróxido de bário e carbonato de césio são preferenciais.[00127] The term "base" is, likewise, no particular restriction on the nature of the bases used, and any base commonly used in reactions of this type can equally be used here. Examples of such bases include: alkali metal hydroxides, such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate and barium hydroxide; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide; alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates, such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; amines such as N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 2,6-di(t-butyl)-4-methylpyridine, quinoline, N,N-dimethylaniline , N,N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo[5.4.0 ]undec-7-ene (DBU), lutidine and collidine; alkali metal amides, such as lithium amide, sodium amide, potassium amide, lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, sodium diisopropylamide, lithium bis(trimethylsilyl)amide and potassium bis(trimethylsilyl)amide. Of these, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, DBN, DABCO, pyridine, lutidine, collidine, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, potassium phosphate, barium hydroxide and cesium carbonate are preferred.
[00128] As reações são normal e preferencialmente efetuadas na presença de solvente inerte. Não há nenhuma restrição particular sobre a natureza do solvente a ser empregado, desde que não tenha nenhum efeito adverso sobre a reação ou os reagentes envolvidos e que possa dissolver reagentes, pelo menos em certa medida. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não estão limitados a: hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e dicloroetano; éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, THF e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e nitrobenzeno; amidas, tais como, DMF, N,N-dimetilacetamida (DMA) e hexametil fosfírico triamida; aminas, tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, N,N-dimetilanilina e N,N-dietilanilina; álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol e butanol; nitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila (DMSO) e sulfolano; cetonas, tais como acetona e dietilcetona. Destes solventes, incluindo, mas não limitados a, DMF, DMA, DMSO, THF, éter dietílico, éter diisopropílico, dimetoxietano, acetonitrila, diclorometano, dicloroetano e clorofórmio são preferenciais.[00128] Reactions are normally and preferably carried out in the presence of an inert solvent. There is no particular restriction on the nature of the solvent to be used, as long as it does not have any adverse effect on the reaction or the reactants involved and that it can dissolve reactants, at least to some extent. Examples of suitable solvents include, but are not limited to: halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and dichloroethane; ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, THF and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and nitrobenzene; amides such as DMF, N,N-dimethylacetamide (DMA) and hexamethyl phosphoric triamide; amines such as N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, N,N-dimethylaniline and N,N-diethylaniline; alcohols, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and butanol; nitriles, such as acetonitrile and benzonitrile; sulfoxides, such as dimethyl sulfoxide (DMSO) and sulfolane; ketones, such as acetone and diethyl ketone. Of these solvents, including, but not limited to, DMF, DMA, DMSO, THF, diethyl ether, diisopropyl ether, dimethoxyethane, acetonitrile, dichloromethane, dichloroethane and chloroform are preferred.
[00129] A invenção é ilustrada nos exemplos não limitantes a seguir em que, a menos que indicado o contrário: todos os reagentes são comercialmente disponíveis, todas as operações foram realizadas na temperatura do local ou temperatura ambiente, ou seja, no intervalo de cerca de 18 a 25 °C; a evaporação do solvente foi realizada usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida com uma temperatura de banho de até cerca de 60 °C; as reações foram monitoradas por cromatografia em camada fina (TLC) ou LC-MS (espectro de massa de baixa resolução) e os tempos de reação são fornecidos para fins ilustrativos apenas; a estrutura e a pureza de todos os compostos isolados foram asseguradas por pelo menos uma das seguintes técnicas: TLC (placas de TLC pré-revestidas com sílica gel Merck 60 F254 ou placas de HPTLC pré-revestidas com Merck NH2 F254), espectrometria de massa ou NMR. Rendimentos são fornecidos apenas para fins ilustrativos. Cromatografia em coluna flash foi realizada usando Wakogel (marca registrada) C-300HGT ou Fuji Silysia Chromatorex (marca registrada) DM2035 (tipo de Amino, 30-50 micrômetros) ou sílica Biotage (32-63 mm, KP-Sil) ou sílica ligada por amino Biotage (35-75mm, KP-NH). Dados de massa espectral de baixa resolução (ESI) foram obtidos pelos seguintes aparatos:[00129] The invention is illustrated in the following non-limiting examples in which, unless otherwise indicated: all reagents are commercially available, all operations were carried out at room temperature or room temperature, that is, in the range of ca. from 18 to 25 °C; solvent evaporation was carried out using a rotary evaporator under reduced pressure with a bath temperature of up to about 60 °C; reactions were monitored by thin layer chromatography (TLC) or LC-MS (low resolution mass spectrum) and reaction times are provided for illustrative purposes only; The structure and purity of all isolated compounds were ensured by at least one of the following techniques: TLC (TLC plates pre-coated with Merck 60 F254 silica gel or HPTLC plates pre-coated with Merck NH2 F254), mass spectrometry or NMR. Yields are provided for illustrative purposes only. Flash column chromatography was performed using Wakogel (trademark) C-300HGT or Fuji Silysia Chromatorex (trademark) DM2035 (Amino type, 30-50 micrometers) or Biotage silica (32-63 mm, KP-Sil) or bonded silica per amino Biotage (35-75mm, KP-NH). Low resolution mass spectral (ESI) data were obtained by the following apparatus:
[00130] Aparatos; sistema de HPLC Waters Alliance 2695 com detector UV2487 e espectrômetro de massa ZQ2000[00130] Apparatus; Waters Alliance 2695 HPLC system with UV2487 detector and ZQ2000 mass spectrometer
[00131] A purificação de compostos usando HPLC (LC-MS preparativo) foi executada pelos seguintes aparatos e condições.[00131] Purification of compounds using HPLC (preparative LC-MS) was performed by the following apparatus and conditions.
[00132] Aparatos; sistema de autopurificação Waters MS-trigger Coluna; Waters XBridge C18, 19 x 50 mm, tamanho de partícula de 5 micrômetros Condição A: Metanol ou acetonitrila / solução aquosa de amônia a 0,05%(v/v) Condição B: Metanol ou acetonitrila / solução aquosa de ácido fórmico a 0.05%(v/v)[00132] Apparatus; Waters MS-trigger Column self-purification system; Waters XBridge C18, 19 x 50 mm, 5 micrometer particle size Condition A: Methanol or acetonitrile / 0.05% aqueous ammonia solution %(v/v)
[00133] Método: QC1 Aparato: LC de Ultra Eficiência Waters ACQUITY com detector TUV e espectrômetro de massa ZQ2000 Coluna: Waters ACQUITY C18, 2,1 x 100 mm, tamanho de partícula de 1,7 micrômetro Temperatura de coluna 60 °C Taxa de fluxo: 0,7 ml/min Tempo de execução: 3 min Detecção de UV: 210 nm Detecção de MS: Modo positivo/negativo de ESI Fases móveis: A1: 10 mM de acetato de amônio B1: Acetonitrila Tabela 1. Programa de gradiente: [Tabela 1][00133] Method: QC1 Apparatus: Waters ACQUITY Ultra Efficiency LC with TUV detector and ZQ2000 mass spectrometer Column: Waters ACQUITY C18, 2.1 x 100 mm, 1.7 micrometer particle size Column temperature 60 °C Rate flow rate: 0.7 ml/min Run time: 3 min UV detection: 210 nm MS detection: ESI positive/negative mode Mobile phases: A1: 10 mM ammonium acetate B1: Acetonitrile Table 1. Program gradient: [Table 1]
[00134] Método: QC2 Aparato: sistema de HPLC Waters Alliance 2795 com detector 2996PDA e espectrômetro de massa ZQ2000 Coluna: XBridge C18, 4,6 x 50 mm, tamanho de partícula de 3,5 micrômetros Temperatura de coluna 45 °C Taxa de fluxo: 1,2 ml/min Tempo de execução: 4,5 min Detecção de UV: 210-400 nm (intervalo de varredura) Detecção de MS: Modo positivo/negativo de ESI Fases móveis: A: Água B: Acetonitrila C: Solução aquosa de ácido fórmico a 1% D: Solução aquosa de amônia a 1% Tabela 2. Programa de gradiente: [Tabela 2][00134] Method: QC2 Apparatus: Waters Alliance 2795 HPLC system with 2996PDA detector and ZQ2000 mass spectrometer Column: XBridge C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 micrometer particle size Column temperature 45 ° C Rate flow: 1.2 ml/min Run time: 4.5 min UV detection: 210-400 nm (scan range) MS detection: ESI positive/negative mode Mobile phases: A: Water B: Acetonitrile C: 1% aqueous formic acid solution D: 1% aqueous ammonia solution Table 2. Gradient program: [Table 2]
[00135] Avaliação de pureza óptica foi executada pelos seguintes aparatos e condições: Aparato: sistema de HPLC Waters Alliance2695 com detector 2996PDA Coluna: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 4,6 x 250 mm, tamanho de partícula de 5 micrômetros Temperatura de coluna 25 °C (temperatura ambiente) Fase móvel: n-hexano / 2-Propanol / Dietilamina = 90/10/0,1 (v/v/v) Taxa de fluxo: 1 ml/min Tempo de execução: 30 min Temperatura de auto-amostrador: 5 °C Detecção de UV: 259 nm[00135] Optical purity assessment was performed by the following apparatus and conditions: Apparatus: Waters Alliance2695 HPLC system with 2996PDA detector Column: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 4.6 x 250 mm, 5 micrometer particle size Column temperature 25 °C (room temperature) Mobile phase: n-hexane / 2-Propanol / Diethylamine = 90/10/0.1 (v/v/v) Flow rate: 1 ml/min Run time: 30 min Auto temperature -sampler: 5 °C UV detection: 259 nm
[00136] Dados de NMR foram determinados em 270 MHz (espectrômetro JEOL JNM-LA 270) ou 300 MHz (JEOL JNM-LA300) usando clorofórmio deuterado (99,8% D) ou sulfóxido de dimetila (99,9% D) como solvente, a menos que indicado o contrário, em relação ao tetrametilsilano (TMS) como padrão interno em partes por milhão (ppm); abreviaturas convencionais usadas são: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multípleto, br = amplo etc. Símbolos químicos têm seus significados usuais; M (mol(s) por litro), l (litro(s)), ml (mililitro(s)), g (grama(s)), mg (miligrama(s)), mol (mols), mmol (milimols). Cada composto preparado é, de modo geral, nomeado por ChemBioDraw (Ultra, versão 12.0, CambridgeSoft).[00136] NMR data were determined at 270 MHz (JEOL JNM-LA 270 spectrometer) or 300 MHz (JEOL JNM-LA300) using deuterated chloroform (99.8% D) or dimethyl sulfoxide (99.9% D) as solvent, unless otherwise indicated, relative to tetramethylsilane (TMS) as an internal standard in parts per million (ppm); Conventional abbreviations used are: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, br = broad etc. Chemical symbols have their usual meanings; M (mol(s) per liter), l (liter(s)), ml (milliliter(s)), g (gram(s)), mg (milligram(s)), mol (moles), mmol (millimoles ). Each prepared compound is generally named by ChemBioDraw (Ultra, version 12.0, CambridgeSoft).
[00137] Todos os derivados de serina de fórmula (I) podem ser preparados pelos procedimentos descritos nos métodos gerais apresentados abaixo ou por métodos específicos descritos na seção de Exemplos e na seção de Preparações ou por modificações de rotina destes. A presente invenção também engloba qualquer um ou mais destes processos para preparar os derivativos de serina da fórmula (I), além de quaisquer novos intermediários usados neles.[00137] All serine derivatives of formula (I) can be prepared by the procedures described in the general methods presented below or by specific methods described in the Examples section and the Preparations section or by routine modifications thereof. The present invention also encompasses any one or more of these processes for preparing the serine derivatives of formula (I), in addition to any new intermediates used therein.
[00138] Nos métodos gerais a seguir, descritores são como definidos anteriormente para os derivados de serina da fórmula (I), a menos que indicado o contrário.[00138] In the following general methods, descriptors are as previously defined for the serine derivatives of formula (I), unless otherwise indicated.
[00139] [Comp. Quím. 4][00139] [Comp. Chem. 4]
[00140] Na Etapa A-a, um composto de fórmula (III) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (II) pela desproteção seguida por resolução cinética dinâmica do sal correspondente. A desproteção pode ser conduzida pelos métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica (grupos de proteção de amino típicos descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)). Além disso, composto desprotegido pode ser convertido em sal enantiomericamente puro pela resolução cinética dinâmica com ácido enantiomericamente puro, mas não se limitando a, tais como o ácido D-tartárico usando solvente adequado. Exemplos de solvente adequado incluem, tais como, DCM (diclorometano), acetona, EtOAc, THF e água. A resolução cinética dinâmica pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 0 a 150 °C, mais preferencialmente de cerca de 20 a 100 °C. A resolução cinética dinâmica pode ser realizada em um tempo, em geral, de cerca de 1 hora a 48 horas.[00140] In Step A-a, a compound of formula (III) can be prepared from a compound of formula (II) by deprotection followed by dynamic kinetic resolution of the corresponding salt. Deprotection can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art (typical amino protecting groups described in "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)). Furthermore, unprotected compound can be converted into enantiomerically pure salt by dynamic kinetic resolution with, but not limited to, enantiomerically pure acid such as D-tartaric acid using suitable solvent. Examples of suitable solvent include, such as, DCM (dichloromethane), acetone, EtOAc, THF and water. Dynamic kinetic resolution can be performed at a temperature of about 0 to 150 °C, more preferably about 20 to 100 °C. Dynamic kinetic resolution can be accomplished in a time generally of about 1 hour to 48 hours.
[00141] Na Etapa A-b, um composto de fórmula (IV) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (III) por amidação com um composto de fórmula (VII-a) usando um reagente de condensação adequado, mas não limitado a, tal como, T3P, HBTU e EDC-HOBT. A condensação pode ser realizada preferencialmente na presença de uma base, tal como trietilamina e N,N-diisopropiletilamina em um solvente adequado, tal como EtOAc, THF, DMF, DMA e DCM a uma temperatura de cerca de -70 a 60 °C por cerca de 1 a 24 horas.[00141] In Step A-b, a compound of formula (IV) can be prepared from a compound of formula (III) by amidation with a compound of formula (VII-a) using a suitable condensation reagent, but not limited to , such as T3P, HBTU and EDC-HOBT. The condensation may preferably be carried out in the presence of a base such as triethylamine and N,N-diisopropylethylamine in a suitable solvent such as EtOAc, THF, DMF, DMA and DCM at a temperature of about -70 to 60 °C for about 1 to 24 hours.
[00142] Na Etapa A-c, um composto de fórmula (V) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (IV) por desproteção. A desproteção pode ser conduzida pelos métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica (grupos de proteção de amino típicos descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)).[00142] In Step A-c, a compound of formula (V) can be prepared from a compound of formula (IV) by deprotection. Deprotection can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art (typical amino protecting groups described in "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)).
[00143] Na Etapa A-d, um composto de fórmula (VI) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (V) por amidação com ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico usando um reagente de condensação adequado, mas não limitado a, tal como, T3P, HBTU e EDC- HOBT. A condensação pode ser realizada preferencialmente na presença de uma base, tal como trietilamina e N,N-diisopropiletilamina em um solvente adequado, tal como EtOAc, THF, DMF, DMA e DCM a uma temperatura de cerca de 0 a 60 °C por cerca de 1 a 24 horas.[00143] In Step A-d, a compound of formula (VI) can be prepared from a compound of formula (V) by amidation with 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylpropanoic acid using a condensation reagent suitable for, but not limited to, such as T3P, HBTU and EDC-HOBT. The condensation may preferably be carried out in the presence of a base such as triethylamine and N,N-diisopropylethylamine in a suitable solvent such as EtOAc, THF, DMF, DMA and DCM at a temperature of about 0 to 60 °C for about from 1 to 24 hours.
[00144] Na Etapa A-e, um composto de fórmula (I) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (VI) por desproteção. A desproteção pode ser conduzida pelos métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica (grupos de proteção de amino típicos descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)).[00144] In Step A-e, a compound of formula (I) can be prepared from a compound of formula (VI) by deprotection. Deprotection can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art (typical amino protecting groups described in "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)).
[00145] Na Etapa A-f, um composto de fórmula (VI) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (III) por amidação com um composto de fórmula (VII-b) usando um reagente de condensação adequado, mas não limitado a, tal como, T3P, HBTU e EDC-HOBT. A condensação pode ser realizada preferencialmente na presença de uma base, tal como trietilamina e N,N-diisopropiletilamina em um solvente adequado, tal como EtOAc, THF, DMF, DMA e DCM a uma temperatura de cerca de -40 a 60 °C por cerca de 1 a 24 horas.[00145] In Step A-f, a compound of formula (VI) can be prepared from a compound of formula (III) by amidation with a compound of formula (VII-b) using a suitable condensation reagent, but not limited to , such as T3P, HBTU and EDC-HOBT. The condensation may preferably be carried out in the presence of a base such as triethylamine and N,N-diisopropylethylamine in a suitable solvent such as EtOAc, THF, DMF, DMA and DCM at a temperature of about -40 to 60 °C for about 1 to 24 hours.
[00146] [Comp. Quím. 5][00146] [Comp. Chem. 5]
[00147] Na Etapa B-a, um composto de fórmula (IX) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (VIII) pela reação de Mitsunobu com um composto de fórmula (XIV). A reação de Mitsunobu pode ser realizada em solvente orgânico na presença de azodicarboxilato incluem, mas não se limitam a, tais como azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de diisopropila, azodicarboxilato de di-terc-butila e bis(2- metoxietil)azodicarboxilato como um reagente de acoplamento e também na presença de um agente de redução adequado tal como, mas não limitado a, trifenilfosfina em um solvente orgânico inerte. Exemplos de solvente orgânico inerte adequado incluem, tais como, THF, 1,4-dioxano, MeCN, TBME e tolueno. A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de -20 a 150 °C, mais preferencialmente de 0 a 60 °C. Tempos de reação são, em geral, de cerca de 30 minutos a 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 30 minutos a 24 horas.[00147] In Step B-a, a compound of formula (IX) can be prepared from a compound of formula (VIII) by the Mitsunobu reaction with a compound of formula (XIV). The Mitsunobu reaction can be carried out in organic solvent in the presence of azodicarboxylate include, but not limited to, such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, di-tert-butyl azodicarboxylate and bis(2-methoxyethyl)azodicarboxylate as a reagent coupling and also in the presence of a suitable reducing agent such as, but not limited to, triphenylphosphine in an inert organic solvent. Examples of suitable inert organic solvent include, such as, THF, 1,4-dioxane, MeCN, TBME and toluene. The reaction can be carried out at a temperature of about -20 to 150 °C, more preferably 0 to 60 °C. Reaction times are generally about 30 minutes to 48 hours, more preferably about 30 minutes to 24 hours.
[00148] Na Etapa B-b, um composto de fórmula (X) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (IX) por desproteção. A desproteção pode ser conduzida pelos métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica (grupos de proteção de amino típicos descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)).[00148] In Step B-b, a compound of formula (X) can be prepared from a compound of formula (IX) by deprotection. Deprotection can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art (typical amino protecting groups described in "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)).
[00149] Na Etapa B-c, um composto de fórmula (XI) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (X) por proteção da fração amino. A proteção pode ser realizada pelos métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica (grupos de proteção de amino típicos descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)).[00149] In Step B-c, a compound of formula (XI) can be prepared from a compound of formula (X) by protecting the amino moiety. Protection can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art (typical amino protecting groups described in "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)).
[00150] Na Etapa B-d, um composto de fórmula (VII-a) pode ser preparado pela hidrólise do composto de éster de fórmula (XI). A hidrólise pode ser realizada pelos procedimentos convencionais. Em um procedimento típico, a hidrólise é realizada em condições básicas, por exemplo, na presença de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio. Solventes adequados incluem, mas não se limitam a, água, metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol, etilenoglicol, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF e DMA. A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 20 a 100 °C por cerca de 10 minutos a 24 horas.[00150] In Step B-d, a compound of formula (VII-a) can be prepared by hydrolysis of the ester compound of formula (XI). Hydrolysis can be carried out by conventional procedures. In a typical procedure, hydrolysis is carried out under basic conditions, for example, in the presence of sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide. Suitable solvents include, but are not limited to, water, methanol, ethanol, propanol, butanol, 2-methoxyethanol, ethylene glycol, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF and DMA. The reaction can be carried out at a temperature of about 20 to 100 °C for about 10 minutes to 24 hours.
[00151] Na Etapa B-e, um composto de fórmula (XII) pode ser preparado pelo tratamento em condições ácidas. Em um procedimento típico, a reação pode ser realizada em condições ácidas, por exemplo, na presença de ácido clorídrico, ácido bromídrico. Solventes adequados incluem, mas não se limitam a, água, 1,4-dioxano, THF, MeCN. A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 50 a 120 °C por cerca de 1 hora a 24 horas.[00151] In Step B-e, a compound of formula (XII) can be prepared by treatment under acidic conditions. In a typical procedure, the reaction may be carried out under acidic conditions, for example, in the presence of hydrochloric acid, hydrobromic acid. Suitable solvents include, but are not limited to, water, 1,4-dioxane, THF, MeCN. The reaction can be carried out at a temperature of about 50 to 120 °C for about 1 hour to 24 hours.
[00152] Na Etapa B-f, um composto de fórmula (VII-a) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XII) por proteção da fração amino. A proteção pode ser realizada pelos métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica (grupos de proteção de amino típicos descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)).[00152] In Step B-f, a compound of formula (VII-a) can be prepared from a compound of formula (XII) by protecting the amino moiety. Protection can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art (typical amino protecting groups described in "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)).
[00153] Na Etapa B-g, um composto de fórmula (XIII) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (X) por proteção da fração amino. A proteção pode ser realizada pelos métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica (grupos de proteção de amino típicos descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)).[00153] In Step B-g, a compound of formula (XIII) can be prepared from a compound of formula (X) by protecting the amino moiety. Protection can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art (typical amino protecting groups described in "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)).
[00154] Na Etapa B-h, um composto de fórmula (VII-b) pode ser preparado pela hidrólise do composto de éster de fórmula (XIII). A hidrólise pode ser realizada pelos procedimentos convencionais. Em um procedimento típico, a hidrólise é realizada em condições básicas, por exemplo, na presença de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio. Solventes adequados incluem, mas não se limitam a, água, metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol, etilenoglicol, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF e DMA. A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 20 a 100 °C por cerca de 10 minutos a 24 horas.[00154] In Step B-h, a compound of formula (VII-b) can be prepared by hydrolysis of the ester compound of formula (XIII). Hydrolysis can be carried out by conventional procedures. In a typical procedure, hydrolysis is carried out under basic conditions, for example, in the presence of sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide. Suitable solvents include, but are not limited to, water, methanol, ethanol, propanol, butanol, 2-methoxyethanol, ethylene glycol, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF and DMA. The reaction can be carried out at a temperature of about 20 to 100 °C for about 10 minutes to 24 hours.
[00155] [Comp. Quím. 6][00155] [Comp. Chem. 6]
[00156] Na Etapa C-a, um composto de fórmula (II) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XV) pela formação de hidrazona in situ com um composto de fórmula (XVI) seguido pelo fechamento de anel. A reação pode ser realizada na presença de acetato de metal inclui, mas não se limita a, tal como, acetato de sódio, acetato de potássio e acetato de lítio. Solventes adequados incluem, mas não se limitam a, metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol, etilenoglicol, THF, DME e 1,4-dioxano. A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 50 a 150 °C por cerca de 1 hora a 48 horas.[00156] In Step C-a, a compound of formula (II) can be prepared from a compound of formula (XV) by in situ hydrazone formation with a compound of formula (XVI) followed by ring closure. The reaction can be carried out in the presence of metal acetate includes, but is not limited to, such as sodium acetate, potassium acetate and lithium acetate. Suitable solvents include, but are not limited to, methanol, ethanol, propanol, butanol, 2-methoxyethanol, ethylene glycol, THF, DME and 1,4-dioxane. The reaction can be carried out at a temperature of about 50 to 150 °C for about 1 hour to 48 hours.
[00157] Todos os materiais de partida nas seguintes sínteses gerais podem ser comercialmente disponíveis ou obtidos pelos métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica, de outra forma, mencionados na parte de síntese de intermediário.[00157] All starting materials in the following general syntheses can be commercially available or obtained by conventional methods known to those skilled in the art, otherwise mentioned in the intermediate synthesis part.
[00158] Parte de Síntese de Núcleo Compostos de núcleo são preparados da seguinte forma. Nomes e estruturas dos compostos de núcleo são mostrados na Tabela 3.[00158] Core Synthesis Part Core compounds are prepared as follows. Names and structures of the core compounds are shown in Table 3.
[00159] Núcleo 1: 2,2,2-trifluoroacetato de 3a-benzil-2-(2,2-difluoroetil)-4,5,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona[00159] Core 1: 3a-benzyl-2-(2,2-difluoroethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2,2,2-trifluoroacetate 3(3aH)-one
[00160] Etapa 1: 3a-benzil-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina-5(3H)-carboxilato de terc-butila Uma mistura de 3-metil-3-benzil-4-oxopiperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (2,4 g, 7,0 mmol), cloridrato de (2,2-difluoroetil)hidrazina (930 mg, 7,0 mmol) e acetato de sódio (2,3 g, 28 mmol) em EtOH (40 ml) foi agitada por 24 horas à temperatura de refluxo. Depois de resfriado à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (80 ml). A mistura diluída foi lavada com água e foi seca em Na2SO4. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por eluição de cromatografia em coluna (sílica gel, eluída com EtOAc a 25% em hexano) para fornecer o composto intitulado como um sólido branco (1,8 g, 65% de rendimento). MS (ESI) m/z: 394 (M+H) +[00160] Step 1: 3a-benzyl-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5(3H) tert-butyl-carboxylate A mixture of 1-tert-butyl 3-methyl-3-benzyl-4-oxopiperidine-1,3-dicarboxylate (2.4 g, 7.0 mmol), hydrochloride (2,2 -difluoroethyl)hydrazine (930 mg, 7.0 mmol) and sodium acetate (2.3 g, 28 mmol) in EtOH (40 ml) was stirred for 24 hours at reflux temperature. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with EtOAc (80 ml). The diluted mixture was washed with water and dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography elution (silica gel, eluted with 25% EtOAc in hexane) to provide the title compound as a white solid (1.8 g, 65% yield). MS (ESI) m/z: 394 (M+H) +
[00161] Etapa 2: 2,2,2-trifluoroacetato de 3a-benzil-2-(2,2- difluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona A uma solução de 3a-benzil-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina-5(3H)-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,25 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml) a 0 °C, e a mistura foi agitada por 1 hora à mesma temperatura. A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto intitulado como uma goma amarela fosca (104 mg, > 99% de rendimento). MS (ESI) m/z: 294 (M+H) +, 292 (M-H) -[00161] Step 2: 3a-benzyl-2-(2,2-difluoroethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2,2,2-trifluoroacetate 3(3aH)-one A a solution of 3a-benzyl-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine- Tert-butyl 5(3H)-carboxylate (100 mg, 0.25 mmol) in DCM (3 ml) was added trifluoroacetic acid (2 ml) at 0 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour at the same temperature. The mixture was concentrated in vacuo to provide the title compound as a dull yellow gum (104 mg, >99% yield). MS (ESI) m/z: 294 (M+H) +, 292 (M-H) -
[00162] Núcleo 2: (2S,3S)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-2-(2,2- difluoroetil)-3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3(3aH)-ona[00162] Core 2: (2S,3S)-2,3-dihydroxysuccinate of (R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-4,5,6,7- tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one
[00163] Etapa 1: 2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina-5(3H)-carboxilato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 87% de rendimento (3600 mg, goma roxa fosca) a partir de 3-metil-4-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)piperidina- 1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (3700 mg, 11 mmol) de forma similar à Etapa 1 de Núcleo 1. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8,38 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,58-7,50 (1H, m), 7,13-7,05 (2H, m), 5,94-5,30 (1H, m), 4,75-4,40 (2H, br), 4,10-3,76 (2H, m), 3,42-3,26 (2H, m), 2,93-2,50 (4H, m), 1,53 (9H, s). MS (ESI) m/z: 395 (M+H) +.[00163] Step 1: 2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)- 3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridine-5(3H)-carboxylate The title compound was prepared in 87% yield (3600 mg, dull purple gum) from 3-methyl-4-oxo-3-(pyridin-2-ylmethyl) piperidine-1-tert-butyl 1,3-dicarboxylate (3700 mg, 11 mmol) similar to Core 1 Step 1. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8.38 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.58-7.50 (1H, m), 7.13-7.05 (2H, m), 5.94-5.30 (1H, m), 4.75-4 .40 (2H, br), 4.10-3.76 (2H, m), 3.42-3.26 (2H, m), 2.93-2.50 (4H, m), 1.53 (9H, s). MS (ESI) m/z: 395 (M+H) +.
[00164] Etapa 2: (R)-2-(2,2-difluoroetil)-3a-(piridin-2-ilmetil)- 4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona Uma solução de 2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina-5(3H)-carboxilato de terc-butila (4,9 g, 13 mmol, racêmica) em DCM (50 ml) foi resfriada a 0 °C e ácido trifluoroacético (4,1 ml) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora e então resfriada a 0 °C. À suspensão resultante foi adicionado trietilamina (9,6 ml, 69 mmol) na mesma temperatura. A solução amarelo-claro resultante foi diluída com DCM (50 ml), lavada com salmoura (30 ml x3), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto intitulado como um óleo marrom (3,8 g, > 100% de rendimento). MS (ESI) m/z: 295 (M+H) +. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8,41 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,58-7,51 (1H, m), 7,14-7,06 (2H, m), 5,76 (1H, tt, J = 55,7Hz, 4,6Hz), 4,16-3,72 (2H, m), 3,53-3,32 (4H, m), 2,74-2,52 (4H, m). NH não foi observado. MS (ESI) m/z: 295 (M+H) +.[00164] Step 2: (R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] pyridin-3(3aH)-one A solution of 2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4 tert-Butyl ,3-c]pyridine-5(3H)-carboxylate (4.9 g, 13 mmol, racemic) in DCM (50 ml) was cooled to 0 °C and trifluoroacetic acid (4.1 ml) was added slowly. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and then cooled to 0 °C. To the resulting suspension was added triethylamine (9.6 ml, 69 mmol) at the same temperature. The resulting light yellow solution was diluted with DCM (50 ml), washed with brine (30 ml x3), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to give the title compound as a brown oil (3.8 g, >100 % yield). MS (ESI) m/z: 295 (M+H) +. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8.41 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.58-7.51 (1H, m), 7.14-7.06 (2H, m) , 5.76 (1H, tt, J = 55.7Hz, 4.6Hz), 4.16-3.72 (2H, m), 3.53-3.32 (4H, m), 2.74- 2.52 (4H, m). NH was not observed. MS (ESI) m/z: 295 (M+H) +.
[00165] Etapa 3: (2S,3S)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-2-(2,2- difluoroetil)-3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3(3aH)-ona A uma solução de (R)-2-(2,2-difluoroetil)-3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (ca. 12,5 mmol) foi dissolvido em DCM (6 ml) e acetona (20 ml). Uma mistura foi adicionada a uma solução de ácido D-tartárico (2,07 g, 13,8 mmol) em acetona-água (7:3, 10 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi imediatamente mudada para pasta fluida branca. Acetona (10 ml) foi adicionada novamente para tornar a agitação da mistura mais fácil. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com acetona fria (10 ml) e seco em pressão reduzida a 40 °C por 3 horas para proporcionar o composto intitulado como um sólido branco (4,68 g, 84%). 1H NMR (DMSO- d6, 270 MHz) delta 8,33 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,667,60 (1H, m), 7,19-7,08 (2H, m), 5,96 (1H, tt, J = 55,3Hz, 4,0Hz), 4,28 (2H, s), 4,03-3,74 (2H, m), 3,62 (1H, d, J = 14,1Hz), 3,41-3,18 (4H, m), 3,14 (1H, d, J=14,1Hz), 2,50-2,33 (2H, m). MS (ESI) m/z: 295 (M+H) +.[00165] Step 3: (2S,3S)-2,3-dihydroxysuccinate of (R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-4,5,6,7- tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one To a solution of (R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-4, 5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (ca. 12.5 mmol) was dissolved in DCM (6 ml) and acetone (20 ml). A mixture was added to a solution of D-tartaric acid (2.07 g, 13.8 mmol) in acetone-water (7:3, 10 ml) at room temperature. The mixture was immediately changed to white slurry. Acetone (10 ml) was added again to make stirring the mixture easier. After stirring at room temperature overnight, the mixture was filtered and the solid was washed with cold acetone (10 ml) and dried under reduced pressure at 40°C for 3 hours to provide the title compound as a white solid (4.68 g, 84%). 1H NMR (DMSO- d6, 270 MHz) delta 8.33 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.667.60 (1H, m), 7.19-7.08 (2H, m), 5, 96 (1H, tt, J = 55.3Hz, 4.0Hz), 4.28 (2H, s), 4.03-3.74 (2H, m), 3.62 (1H, d, J = 14 .1Hz), 3.41-3.18 (4H, m), 3.14 (1H, d, J=14.1Hz), 2.50-2.33 (2H, m). MS (ESI) m/z: 295 (M+H) +.
[00166] [Tabela 3][00166] [Table 3]
[00167] Parte de Síntese de Intermediário Compostos intermediários são preparados da seguinte forma. Nomes e estruturas dos compostos intermediários são mostrados na Tabela 4.[00167] Intermediate Synthesis Part Intermediate compounds are prepared as follows. Names and structures of intermediate compounds are shown in Table 4.
[00168] Intermediário 1: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)- 3-(2,4-difluorofenoxi)propanoico[00168] Intermediate 1: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2,4-difluorophenoxy)propanoic acid
[00169] Etapa 1: 3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila A uma solução agitada de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (800 mg, 2,2 mmol), 2,4-difluorofenol (370 mg, 2,9 mmol) e trifenilfosfina (760 mg, 2,9 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado de forma gradual uma solução de bis(2-metoxietil)azodicarboxilato (670 mg, 2,9 mmol) em THF (2 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc (50 ml). A mistura diluída foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e, então, salmoura e foi seca em Na2SO4. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, eluída com EtOAc de 3% a 13% em hexano) para fornecer o composto intitulado como uma goma incolor (771 mg, 74% de rendimento). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,52 (6H, d, J = 7,3 Hz), 7,30-7,16 (9H, m), 6,99-6,72 (3H, m), 4,29 (1H, d, J = 9,5, 5,2 Hz), 4,02 (1H, dd, J = 9,5, 6,9 Hz), 3,78-3,71 (1H, m), 3,24 (3H, s), 2,88 (1H, d, J = 10,3 Hz). MS (ESI) m/z: sinal de fragmento de 243 (íon positivo) foi observado.[00169] Step 1: (R)-methyl 3-(2,4-difluorophenoxy)-2-(tritylamino)propanoate A stirred solution of (R)-methyl 3-hydroxy-2-(tritylamino)propanoate ( 800 mg, 2.2 mmol), 2,4-difluorophenol (370 mg, 2.9 mmol) and triphenylphosphine (760 mg, 2.9 mmol) in THF (15 ml) was added gradually to a solution of bis( 2-methoxyethyl)azodicarboxylate (670 mg, 2.9 mmol) in THF (2 ml) at 0 °C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated and the residue was diluted with EtOAc (50 ml). The diluted mixture was washed with a saturated aqueous solution of NaHCO3 and then brine and dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (silica gel, eluted with 3% to 13% EtOAc in hexane) to provide the title compound as a colorless gum (771 mg, 74% yield). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.52 (6H, d, J = 7.3 Hz), 7.30-7.16 (9H, m), 6.99-6.72 (3H, m) , 4.29 (1H, d, J = 9.5, 5.2 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.5, 6.9 Hz), 3.78-3.71 (1H , m), 3.24 (3H, s), 2.88 (1H, d, J = 10.3 Hz). MS (ESI) m/z: fragment signal of 243 (positive ion) was observed.
[00170] Etapa 2: 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2,4- difluorofenoxi)propanoato de (R)-metila A uma solução agitada de 3-(2,4-difluorofenoxi)-2- (tritilamino)propanoato de (R)-metila (760 mg, 1,6 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (3,7 ml) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 2 horas na mesma temperatura. À mistura foi adicionado MeOH (25 ml) e a mistura resultante foi agitada por 5 minutos e então concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 ml) e, então, trietilamina (0,67 ml, 4,8 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (530 mg, 2,4 mmol) foram adicionados à mistura sucessivamente à temperatura ambiente. Após agitação por 2 horas à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, eluída com EtOAc de 5% a 14% em hexano) para fornecer o composto intitulado como um óleo incolor (470 mg, 88% de rendimento). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 6,96-6,75 (3H, m), 5,53 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,66-4,63 (1H, m), 4,42 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 4,25 (1H, dd, J = 9,2, 3,3 Hz), 3,79 (3H, s), 1,46 (9H, s). MS (ESI) m/z: 232 (M-Boc+H) +.[00170] Step 2: (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2,4-difluorophenoxy)propanoate To a stirred solution of 3-(2,4-difluorophenoxy)-2- (R)-methyl (tritylamino)propanoate (760 mg, 1.6 mmol) in DCM (10 ml) trifluoroacetic acid (3.7 ml) was added at room temperature and the mixture was stirred for 2 hours at the same temperature. To the mixture was added MeOH (25 ml) and the resulting mixture was stirred for 5 minutes and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in DCM (20 ml) and then triethylamine (0.67 ml, 4.8 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (530 mg, 2.4 mmol) were added to the mixture successively at temperature environment. After stirring for 2 hours at room temperature, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (silica gel, eluted with 5% to 14% EtOAc in hexane) to provide the title compound as a colorless oil (470 mg, 88% yield). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 6.96-6.75 (3H, m), 5.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.66-4.63 (1H, m) , 4.42 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 9.2, 3.3 Hz), 3.79 (3H, s), 1.46 (9H, s). MS (ESI) m/z: 232 (M-Boc+H) +.
[00171] Etapa 3: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2,4- difluorofenoxi)propanoico A uma solução agitada de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2,4- difluorofenoxi)propanoato de (R)-metila (470 mg, 1,4 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado LiOH monoidratado (65 mg, 1,6 mmol) e então água (2 ml) foi adicionada à mistura. A mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. À mistura foi adicionado ácido clorídrico 0,5N (2 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc (50 ml x 2). O extrato foi seco em Na2SO4. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, eluída com MeOH a 9% em DCM) para fornecer o composto intitulado como uma goma incolor (200 mg, 45% de rendimento). MS (ESI) m/z: 318 (M+H) +, 316 (M-H) -.[00171] Step 3: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2,4-difluorophenoxy)propanoic acid A stirred solution of 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3- (R)-methyl(2,4-difluorophenoxy)propanoate (470 mg, 1.4 mmol) in THF (10 ml) was added LiOH monohydrate (65 mg, 1.6 mmol) and then water (2 ml) was added. added to the mixture. The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. To the mixture was added 0.5N hydrochloric acid (2 ml) and the mixture was extracted with EtOAc (50 ml x 2). The extract was dried in Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (silica gel, eluted with 9% MeOH in DCM) to provide the title compound as a colorless gum (200 mg, 45% yield). MS (ESI) m/z: 318 (M+H) +, 316 (M-H) -.
[00172] Intermediário 2: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)- 3-fenoxipropanoico[00172] Intermediate 2: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-phenoxypropanoic acid
[00173] Etapa 1: 3-fenoxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 23% de rendimento (390 mg, goma incolor) a partir de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (1,4 g, 3,9 mmol) e fenol (0,73 g, 7,8 mmol) de forma similar à Etapa 1 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,54-7,49 (6H, m), 7,30-7,16 (11H, m), 6,96 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,0 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 9,2, 4,8 Hz), 4,03-4,00 (1H, m), 3,76-3,72 (1H, m), 3,22 (3H, s), 2,88 (1H, br s). MS (ESI) m/z: sinal de fragmento de 243 (íon positivo) foi observado.[00173] Step 1: (R)-methyl 3-phenoxy-2-(tritylamino)propanoate The titled compound was prepared in 23% yield (390 mg, colorless gum) from 3-hydroxy-2-(tritylamino )(R)-methyl propanoate (1.4 g, 3.9 mmol) and phenol (0.73 g, 7.8 mmol) in a similar manner to Step 1 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.54-7.49 (6H, m), 7.30-7.16 (11H, m), 6.96 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.88 (2H, d , J = 8.0 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 9.2, 4.8 Hz), 4.03-4.00 (1H, m), 3.76-3.72 ( 1H, m), 3.22 (3H, s), 2.88 (1H, br s). MS (ESI) m/z: fragment signal of 243 (positive ion) was observed.
[00174] Etapa 2: (R)-metil 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- fenoxipropanoato O composto intitulado foi preparado com 87% de rendimento (230 mg, goma incolor) a partir de 3-fenoxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (390 mg, 0,89 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,28 (2H, t, J = 7,7 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 5,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,67 (1H, dt, J = 8,8, 2,6 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 9,2, 2,7 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 9,5, 2,9 Hz), 3,77 (3H, s), 1,49 (9H, s). MS (ESI) m/z: 232 (M-Boc+H) +.[00174] Step 2: (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-phenoxypropanoate The titled compound was prepared in 87% yield (230 mg, colorless gum) from 3-phenoxy-2 (R)-methyl-(R)-(tritylamino)propanoate (390 mg, 0.89 mmol) in a manner similar to Step 2 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.28 (2H, t, J = 7 .7 Hz), 6.98 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 5.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.67 (1H, dt, J = 8.8, 2.6 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 4.20 (1H, dd , J = 9.5, 2.9 Hz), 3.77 (3H, s), 1.49 (9H, s). MS (ESI) m/z: 232 (M-Boc+H) +.
[00175] Etapa 3: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- fenoxipropanoico O composto intitulado foi preparado com 73% de rendimento (150 mg, goma incolor) a partir de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- fenoxipropanoato de (R)-metila (220 mg, 0,75 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Intermediário 1. MS (ESI) m/z: 282 (M+H) +, 280 (M-H) -.[00175] Step 3: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-phenoxypropanoic acid The titled compound was prepared in 73% yield (150 mg, colorless gum) from 2-((tert (R)-methyl-butoxycarbonyl)amino)-3-phenoxypropanoate (220 mg, 0.75 mmol) in a manner similar to Step 3 of Intermediate 1. MS (ESI) m/z: 282 (M+H) +, 280 (M-H) -.
[00176] Intermediário 3: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)- 3-(4-clorofenoxi)propanoico[00176] Intermediate 3: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-chlorophenoxy)propanoic acid
[00177] Etapa 1: 3-(4-clorofenoxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 56% de rendimento (730 mg, goma incolor) a partir de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (1,0 g, 2,8 mmol) e 4-clorofenol (0,46 g, 3,6 mmol) de forma similar à Etapa 1 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,53-7,49 (6H, m), 7,28-7,16 (11H, m), 6,82-6,77 (2H, m), 4,20 (1H, dd, J = 9,2, 4,8 Hz), 4,00-3,95 (1H, m), 3,80-3,67 (1H, m), 3,23 (3H, s), 2,87 (1H, d, J = 10,3 Hz). MS (ESI) m/z: sinal de fragmento de 243 (íon positivo) foi observado.[00177] Step 1: (R)-methyl 3-(4-chlorophenoxy)-2-(tritylamino)propanoate The titled compound was prepared in 56% yield (730 mg, colorless gum) from 3-hydroxy- (R)-methyl 2-(tritylamino)propanoate (1.0 g, 2.8 mmol) and 4-chlorophenol (0.46 g, 3.6 mmol) in a manner similar to Step 1 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.53-7.49 (6H, m), 7.28-7.16 (11H, m), 6.82-6.77 (2H, m), 4.20 ( 1H, dd, J = 9.2, 4.8 Hz), 4.00-3.95 (1H, m), 3.80-3.67 (1H, m), 3.23 (3H, s) , 2.87 (1H, d, J = 10.3 Hz). MS (ESI) m/z: fragment signal of 243 (positive ion) was observed.
[00178] Etapa 2: 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4- clorofenoxi)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 95% de rendimento (480 mg, goma incolor) a partir de 3-(4-clorofenoxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila (720 mg, 1,5 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,5 Hz), 5,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,74-4,61 (1H, m), 4,37 (1H, dd, J = 9,2, 2,7 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 9,5, 2,9 Hz), 3,72 (3H, s), 1,46 (9H, s). MS (ESI) m/z: 230 (M-Boc+H) +.[00178] Step 2: (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-chlorophenoxy)propanoate The titled compound was prepared in 95% yield (480 mg, colorless gum) from of (R)-methyl 3-(4-chlorophenoxy)-2-(tritylamino)propanoate (720 mg, 1.5 mmol) in a manner similar to Step 2 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7 .23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.5 Hz), 5.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.74 -4.61 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 9.5, 2.9 Hz), 3.72 (3H, s), 1.46 (9H, s). MS (ESI) m/z: 230 (M-Boc+H) +.
[00179] Etapa 3: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4- clorofenoxi)propanoico O composto intitulado foi preparado com 58% de rendimento (260 mg, goma incolor) a partir de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4- clorofenoxi)propanoato de (R)-metila (480 mg, 1,4 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Intermediário 1. MS (ESI) m/z: 316 (M+H) +, 314 (M-H) -.[00179] Step 3: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-chlorophenoxy)propanoic acid The titled compound was prepared in 58% yield (260 mg, colorless gum) from (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-chlorophenoxy)propanoate (480 mg, 1.4 mmol) in a manner similar to Step 3 of Intermediate 1. MS (ESI) m/ z: 316 (M+H) +, 314 (M-H) -.
[00180] Intermediário 4: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)- 3-(3-clorofenoxi)propanoico[00180] Intermediate 4: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-chlorophenoxy)propanoic acid
[00181] Etapa 1: 3-(3-clorofenoxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 76% de rendimento (890 mg, goma incolor) a partir de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (900 mg, 2,5 mmol) e 3-clorofenol (420 mg, 3,2 mmol) de forma similar à Etapa 1 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,53-7,13 (16H, m), 6,95-6,70 (3H, m), 4,23 (1H, dd, J = 9,2, 4,7 Hz), 3,99 (1H, dd, J = 9,5, 6,6 Hz), 3,77-3,68 (1H, m), 3,23 (3H, s), 2,88 (1H, d, J = 10,3 Hz). MS (ESI) m/z: sinal de fragmento de 243 (íon positivo) foi observado.[00181] Step 1: (R)-methyl 3-(3-chlorophenoxy)-2-(tritylamino)propanoate The titled compound was prepared in 76% yield (890 mg, colorless gum) from 3-hydroxy- (R)-methyl 2-(tritylamino)propanoate (900 mg, 2.5 mmol) and 3-chlorophenol (420 mg, 3.2 mmol) in a manner similar to Step 1 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.53-7.13 (16H, m), 6.95-6.70 (3H, m), 4.23 (1H, dd, J = 9.2, 4.7 Hz), 3 .99 (1H, dd, J = 9.5, 6.6 Hz), 3.77-3.68 (1H, m), 3.23 (3H, s), 2.88 (1H, d, J = 10.3 Hz). MS (ESI) m/z: fragment signal of 243 (positive ion) was observed.
[00182] Etapa 2: 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3- clorofenoxi)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 73% de rendimento (450 mg, goma incolor) a partir de 3-(3-clorofenoxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila (880 mg, 1,8 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,20 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,89 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 5,49 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,69-4,65 (1H, m), 4,38 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 3,78 (3H, s), 1,46 (9H, s). MS (ESI) m/z: 230 (M-Boc+H) +.[00182] Step 2: (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-chlorophenoxy)propanoate The titled compound was prepared in 73% yield (450 mg, colorless gum) from of (R)-methyl 3-(3-chlorophenoxy-2-(tritylamino)propanoate (880 mg, 1.8 mmol) in a manner similar to Step 2 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7, 20 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.77 ( 1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 5.49 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.69-4.65 (1H, m), 4.38 (1H , dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.78 (3H, s), 1.46 (9H, s).MS (ESI) m/z: 230 (M-Boc+H) +.
[00183] Etapa 3: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3- clorofenoxi)propanoico O composto intitulado foi preparado com 57% de rendimento (240 mg, goma incolor) a partir de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3- clorofenoxi)propanoato de (R)-metila (440 mg, 1,3 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Intermediário 1. MS (ESI) m/z: 316 (M+H) +, 314 (M-H) -.[00183] Step 3: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-chlorophenoxy)propanoic acid The titled compound was prepared in 57% yield (240 mg, colorless gum) from (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-chlorophenoxy)propanoate (440 mg, 1.3 mmol) in a manner similar to Step 3 of Intermediate 1. MS (ESI) m/ z: 316 (M+H) +, 314 (M-H) -.
[00184] Intermediário 5: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)- 3-(3,5-diclorofenoxi)propanoico[00184] Intermediate 5: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3,5-dichlorophenoxy)propanoic acid
[00185] Etapa 1: 3-(3,5-diclorofenoxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 42% de rendimento (530 mg, goma incolor) a partir de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (900 mg, 2,5 mmol) e 3,5-diclorofenol (530 mg, 3,2 mmol) de forma similar à Etapa 1 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,51 (6H, d, J = 7,3 Hz), 7,35-7,17 (9H, m), 6,98-6,95 (1H, br s), 6,78 (2H, d, J = 1,5 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 9,2, 4,8 Hz), 3,97 (1H, dd, J = 8,8, 6,6 Hz), 3,74-3,67 (1H, m), 3,25 (3H, s), 2,88 (1H, d, J = 10,3 Hz). MS (ESI) m/z: sinal de fragmento de 243 (íon positivo) foi observado.[00185] Step 1: (R)-methyl 3-(3,5-dichlorophenoxy)-2-(tritylamino)propanoate The titled compound was prepared in 42% yield (530 mg, colorless gum) from 3- (R)-methyl hydroxy-2-(tritylamino)propanoate (900 mg, 2.5 mmol) and 3,5-dichlorophenol (530 mg, 3.2 mmol) in a manner similar to Step 1 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.51 (6H, d, J = 7.3 Hz), 7.35-7.17 (9H, m), 6.98-6.95 (1H, br s), 6.78 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.21 (1H, dd, J = 9.2, 4.8 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 8.8, 6.6 Hz), 3.74-3.67 (1H, m), 3.25 (3H, s), 2.88 (1H, d, J = 10.3 Hz). MS (ESI) m/z: fragment signal of 243 (positive ion) was observed.
[00186] Etapa 2: 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5- diclorofenoxi)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 85% de rendimento (320 mg, goma incolor) a partir de 3-(3,5-diclorofenoxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila (520 mg, 1,0 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 6,98 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,79 (2H, d, J = 1,5 Hz), 5,45 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,68-4,65 (1H, m), 4,37 (1H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 3,79 (3H, s), 1,46 (9H, s). MS (ESI) m/z: 264 (M-Boc+H) +.[00186] Step 2: (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3,5-dichlorophenoxy)propanoate The titled compound was prepared in 85% yield (320 mg, colorless gum) from (R)-methyl 3-(3,5-dichlorophenoxy)-2-(tritylamino)propanoate (520 mg, 1.0 mmol) in a similar manner to Step 2 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 6.98 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.79 (2H, d, J = 1.5 Hz), 5.45 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 4.68-4.65 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 9.2, 2, 6 Hz), 3.79 (3H, s), 1.46 (9H, s). MS (ESI) m/z: 264 (M-Boc+H) +.
[00187] Etapa 3: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5- diclorofenoxi)propanoico O composto intitulado foi preparado com 48% de rendimento (140 mg, goma incolor) a partir de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5- diclorofenoxi)propanoato de (R)-metila (310 mg, 0,85 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Intermediário 1. MS (ESI) m/z: 250 (M-Boc+H) +, 348 (M-H) -.[00187] Step 3: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3,5-dichlorophenoxy)propanoic acid The titled compound was prepared in 48% yield (140 mg, colorless gum) at from (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3,5-dichlorophenoxy)propanoate (310 mg, 0.85 mmol) in a similar way to Step 3 of Intermediate 1. MS ( ESI) m/z: 250 (M-Boc+H) +, 348 (M-H) -.
[00188] Intermediário 6: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)- 3-(2-(trifluorometil)fenoxi)propanoico[00188] Intermediate 6: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2-(trifluoromethyl)phenoxy)propanoic acid
[00189] Etapa 1: 3-(2-(trifluorometil)fenoxi)-2- (tritilamino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 55% de rendimento (690 mg, goma incolor) a partir de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (900 mg, 2,5 mmol) e 2-(trifluorometil)fenol (530 mg, 3,2 mmol) de forma semelhante à Etapa 1 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,56-7,46 (7H, m), 7,30-7,17 (10H, m), 7,04-6,96 (2H, m), 4,36 (1H, dd, J = 8,8, 3,6 Hz), 4,07-4,02 (1H, m), 3,82-3,74 (1H, m), 3,22 (3H, s), 2,92 (1H, d, J = 10,3 Hz). MS (ESI) m/z: sinal de fragmento de 243 (íon positivo) foi observado.[00189] Step 1: (R)-methyl 3-(2-(trifluoromethyl)phenoxy)-2-(tritylamino)propanoate The titled compound was prepared in 55% yield (690 mg, colorless gum) from 3 (R)-methyl-hydroxy-2-(tritylamino)propanoate (900 mg, 2.5 mmol) and 2-(trifluoromethyl)phenol (530 mg, 3.2 mmol) in a similar manner to Step 1 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.56-7.46 (7H, m), 7.30-7.17 (10H, m), 7.04-6.96 (2H, m), 4, 36 (1H, dd, J = 8.8, 3.6 Hz), 4.07-4.02 (1H, m), 3.82-3.74 (1H, m), 3.22 (3H, s), 2.92 (1H, d, J = 10.3 Hz). MS (ESI) m/z: fragment signal of 243 (positive ion) was observed.
[00190] Etapa 2: 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2- (trifluorometil)fenoxi)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 86% de rendimento (420 mg, goma incolor) a partir de 3-(2-(trifluorometil)fenoxi)-2- (tritilamino)propanoato de (R)-metila (680 mg, 1,3 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,49 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7305 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,72 (1H, dt, J = 8,8, 2,6 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 3,78 (3H, s), 1,46 (9H, s). MS (ESI) m/z: 364 (M+H) +.[00190] Step 2: (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2-(trifluoromethyl)phenoxy)propanoate The titled compound was prepared in 86% yield (420 mg, colorless gum ) from (R)-methyl 3-(2-(trifluoromethyl)phenoxy)-2-(tritylamino)propanoate (680 mg, 1.3 mmol) in a manner similar to Step 2 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7305 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 6.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.72 (1H, dt, J = 8.8, 2.6 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 3.78 (3H, s ), 1.46 (9H, s). MS (ESI) m/z: 364 (M+H) +.
[00191] Etapa 3: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2- (trifluorometil)fenoxi)propanoico O composto intitulado foi preparado com 55% de rendimento (220 mg, goma incolor) a partir de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2- trifluorometil)fenoxi)propanoato de (R)-metila (410 mg, 1,1 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Intermediário 1. MS (ESI) m/z: 250 (M-Boc+H) +, 348 (M-H) -.[00191] Step 3: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2-(trifluoromethyl)phenoxy)propanoic acid The titled compound was prepared in 55% yield (220 mg, colorless gum) from (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2-trifluoromethyl)phenoxy)propanoate (410 mg, 1.1 mmol) in a manner similar to Step 3 of Intermediate 1. MS (ESI) m/z: 250 (M-Boc+H) +, 348 (M-H) -.
[00192] Intermediário 7: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)- 3-(3,4-difluorofenoxi)propanoico[00192] Intermediate 7: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3,4-difluorophenoxy)propanoic acid
[00193] Etapa 1: 3-(3,4-difluorofenoxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 56% de rendimento (660 mg, goma incolor) a partir de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (900 mg, 2,5 mmol) e 3,4-difluorofenol (420 mg, 3,2 mmol) de forma similar à Etapa 1 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,52-7,49 (6H, m), 7,30-7,17 (9H, m), 7,05 (1H, q, J = 9,3 Hz), 6,73-6,65 (1H, m), 6,59-6,53 (1H, m), 4,17 (1H, dd, J = 9,5, 5,1 Hz), 3,94 (1H, dd, J = 9,5, 6,6 Hz), 3,73-3,66 (1H, m), 3,24 (3H, s), 2,87 (1H, d, J = 10,3 Hz). MS (ESI) m/z: sinal de fragmento de 243 (íon positivo) foi observado.[00193] Step 1: (R)-methyl 3-(3,4-difluorophenoxy)-2-(tritylamino)propanoate The titled compound was prepared in 56% yield (660 mg, colorless gum) from 3- (R)-methyl hydroxy-2-(tritylamino)propanoate (900 mg, 2.5 mmol) and 3,4-difluorophenol (420 mg, 3.2 mmol) in a manner similar to Step 1 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.52-7.49 (6H, m), 7.30-7.17 (9H, m), 7.05 (1H, q, J = 9.3 Hz), 6 .73-6.65 (1H, m), 6.59-6.53 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 9.5, 5.1 Hz), 3.94 (1H , dd, J = 9.5, 6.6 Hz), 3.73-3.66 (1H, m), 3.24 (3H, s), 2.87 (1H, d, J = 10.3 Hz). MS (ESI) m/z: fragment signal of 243 (positive ion) was observed.
[00194] Etapa 2: 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,4- difluorofenoxi)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 81% de rendimento (370 mg, óleo incolor) a partir de 3-(3,4-difluorofenoxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila (650 mg, 1,4 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,06 (1H, q, J = 9,3 Hz), 6,75-6,67 (1H, m), 6,61-6,55 (1H, m), 5,46 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,70-4,61 (1H, m), 4,34 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 4,16 (1H, dd, J = 9,5, 2,9 Hz), 3,78 (3H, s), 1,46 (9H, s). MS (ESI) m/z: 332 (M+H) +.[00194] Step 2: (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3,4-difluorophenoxy)propanoate The titled compound was prepared in 81% yield (370 mg, colorless oil) from (R)-methyl 3-(3,4-difluorophenoxy-2-(tritylamino)propanoate (650 mg, 1.4 mmol) in a similar manner to Step 2 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) delta 7.06 (1H, q, J = 9.3 Hz), 6.75-6.67 (1H, m), 6.61-6.55 (1H, m), 5.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.70-4.61 (1H, m), 4.34 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.16 (1H, dd , J = 9.5, 2.9 Hz), 3.78 (3H, s), 1.46 (9H, s) MS (ESI) m/z: 332 (M+H) +.
[00195] Etapa 3: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,4- difluorofenoxi)propanoico O composto intitulado foi preparado com 57% de rendimento (200 mg, goma incolor) a partir de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,4- difluorofenoxi)propanoato de (R)-metila (360 mg, 1,1 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Intermediário 1. MS (ESI) m/z: 318 (M-Boc+H) +, 316 (M-H) -.[00195] Step 3: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3,4-difluorophenoxy)propanoic acid The titled compound was prepared in 57% yield (200 mg, colorless gum) at from (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3,4-difluorophenoxy)propanoate (360 mg, 1.1 mmol) in a similar way to Step 3 of Intermediate 1. MS ( ESI) m/z: 318 (M-Boc+H) +, 316 (M-H) -.
[00196] Intermediário 8: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)- 3-(2-clorofenoxi)propanoico[00196] Intermediate 8: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2-chlorophenoxy)propanoic acid
[00197] Etapa 1: 3-(2-clorofenoxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 68% de rendimento (880 mg, goma incolor) a partir de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (1000 mg, 2,8 mmol) e 2-clorofenol (460 mg, 3,2 mmol) de forma similar à Etapa 1 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,53 (6H, d, J = 7,3 Hz), 7,36-6,92 (11H, m), 6,93-6,88 (2H, m), 4,35 (1H, dd, J = 8,8, 5,1 Hz), 4,05-3,99 (1H, m), 3,85-3,78 (1H, m), 3,24 (3H, s), 2,91 (1H, d, J = 10,3 Hz). MS (ESI) m/z: 494 (M+Na+H) +.[00197] Step 1: (R)-methyl 3-(2-chlorophenoxy)-2-(tritylamino)propanoate The titled compound was prepared in 68% yield (880 mg, colorless gum) from 3-hydroxy- (R)-methyl 2-(tritylamino)propanoate (1000 mg, 2.8 mmol) and 2-chlorophenol (460 mg, 3.2 mmol) in a manner similar to Step 1 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.53 (6H, d, J = 7.3 Hz), 7.36-6.92 (11H, m), 6.93-6.88 (2H, m), 4.35 (1H , dd, J = 8.8, 5.1 Hz), 4.05-3.99 (1H, m), 3.85-3.78 (1H, m), 3.24 (3H, s), 2.91 (1H, d, J = 10.3 Hz). MS (ESI) m/z: 494 (M+Na+H) +.
[00198] Etapa 2: 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2- clorofenoxi)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 90% de rendimento (550 mg, goma incolor) a partir de 3-(2-clorofenoxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila (870 mg, 1,8 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,35 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,21 (1H, td, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,96-6,90 (2H, m), 5,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,764,66 (1H, m), 4,45 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 9,5, 2,9 Hz), 3,80 (3H, s), 1,46 (9H, s). MS (ESI) m/z: 330 (M+H) +.[00198] Step 2: (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2-chlorophenoxy)propanoate The titled compound was prepared in 90% yield (550 mg, colorless gum) from of (R)-methyl 3-(2-chlorophenoxy-2-(tritylamino)propanoate (870 mg, 1.8 mmol) in a similar manner to Step 2 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7, 35 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.21 (1H, td, J = 7.7, 1.5 Hz), 6.96-6.90 (2H, m) , 5.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4,764.66 (1H, m), 4.45 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 4.27 ( 1H, dd, J = 9.5, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 1.46 (9H, s).MS (ESI) m/z: 330 (M+H) +.
[00199] Etapa 3: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2- clorofenoxi)propanoico O composto intitulado foi preparado com 51% de rendimento (260 mg, goma incolor) a partir de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2- clorofenoxi)propanoato de (R)-metila (540 mg, 1,6 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Intermediário 1. MS (ESI) m/z: 216 (M-Boc+H) +, 314 (M-H) -.[00199] Step 3: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2-chlorophenoxy)propanoic acid The titled compound was prepared in 51% yield (260 mg, colorless gum) from (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2-chlorophenoxy)propanoate (540 mg, 1.6 mmol) in a manner similar to Step 3 of Intermediate 1. MS (ESI) m/ z: 216 (M-Boc+H) +, 314 (M-H) -.
[00200] Intermediário 9: Ácido (R)-3-(3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)- 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico[00200] Intermediate 9: (R)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoic acid
[00201] Etapa 1: 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)-2- (tritilamino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 35% de rendimento (550 mg, goma incolor) a partir de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (1000 mg, 2,8 mmol) e 3,5-bis(trifluorometil)fenol (830 mg, 3,6 mmol) de forma similar à Etapa 1 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,52 (6H, d, J = 7,3 Hz), 7,34-7,18 (12H, m), 4,28 (1H, dd, J = 9,5, 4,4 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 9,5, 6,6 Hz), 3,813,70 (1H, m), 3,28 (3H, s), 2,93 (1H, d, J = 9,5 Hz). MS (ESI) m/z: sinal de fragmento de 243 (íon positivo) foi observado.[00201] Step 1: (R)-methyl 3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-2-(tritylamino)propanoate The titled compound was prepared in 35% yield (550 mg, colorless gum) at from (R)-methyl 3-hydroxy-2-(tritylamino)propanoate (1000 mg, 2.8 mmol) and 3,5-bis(trifluoromethyl)phenol (830 mg, 3.6 mmol) in a similar way to Step 1 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.52 (6H, d, J = 7.3 Hz), 7.34-7.18 (12H, m), 4.28 (1H, dd, J = 9.5, 4.4 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 9.5, 6.6 Hz), 3.813.70 (1H, m), 3.28 (3H, s ), 2.93 (1H, d, J = 9.5 Hz). MS (ESI) m/z: fragment signal of 243 (positive ion) was observed.
[00202] Etapa 2: 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)2-((terc- butoxicarbonil)amino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 96% de rendimento (390 mg, goma incolor) a partir de 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)-2- (tritilamino)propanoato de (R)-metila (540 mg, 0,94 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,50 (1H, s), 7,31 (2H, s), 5,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,79-4,69 (1H, m), 4,49 (1H, dd, J = 9,1, 2,6 Hz), 4,33 (1H, 8,8, 2,9 Hz), 3,81 (3H, s), 1,46 (9H, s). MS (ESI) m/z: 432 (M+H) +.[00202] Step 2: (R)-methyl 3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoate The titled compound was prepared in 96% yield (390 mg, colorless gum) from (R)-methyl 3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-2-(tritylamino)propanoate (540 mg, 0.94 mmol) in a manner similar to Step 2 of Intermediate 1 .1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.50 (1H, s), 7.31 (2H, s), 5.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.79-4, 69 (1H, m), 4.49 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 4.33 (1H, 8.8, 2.9 Hz), 3.81 (3H, s ), 1.46 (9H, s). MS (ESI) m/z: 432 (M+H) +.
[00203] Etapa 3: Ácido (R)-3-(3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico O composto intitulado foi preparado com 30% de rendimento (110 mg, goma incolor) a partir de 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)propanoato de (R)-metila (380 mg, 0,88 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Intermediário 1. MS (ESI) m/z: 418 (M+H) +, 416 (M-H) -.[00203] Step 3: (R)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoic acid The titled compound was prepared in 30% yield (110 mg, colorless gum) from (R)-methyl 3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoate (380 mg, 0.88 mmol) in a manner similar to Step 3 of Intermediate 1. MS (ESI) m/z: 418 (M+H) +, 416 (M-H) -.
[00204] Intermediário 10: Ácido (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluorofenoxi)propanoico[00204] Intermediate 10: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-fluorophenoxy)propanoic acid
[00205] Etapa 1: 3-(3-fluorofenoxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 74% de rendimento (1400 mg, goma incolor) a partir de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (1500 mg, 4,2 mmol) e 3-fluorofenol (610 mg, 5,4 mmol) de forma similar à Etapa 1 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,60-7,48 (6H, m), 7,31-7,15 (10H, m), 6,70-6,55 (3H, m), 4,22 (1H, dd, J=9,9, 5,3Hz), 3,99 (1H, dd, J=9,2, 6,6Hz), 3,76-3,68 (1H, m), 3,23 (3H, s), 2,88 (1H, d, J=10,5Hz). MS (ESI) m/z: 478 (M+Na) +.[00205] Step 1: (R)-methyl 3-(3-fluorophenoxy)-2-(tritylamino)propanoate The titled compound was prepared in 74% yield (1400 mg, colorless gum) from 3-hydroxy- (R)-methyl 2-(tritylamino)propanoate (1500 mg, 4.2 mmol) and 3-fluorophenol (610 mg, 5.4 mmol) in a manner similar to Step 1 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.60-7.48 (6H, m), 7.31-7.15 (10H, m), 6.70-6.55 (3H, m), 4.22 (1H, dd, J=9.9, 5.3Hz), 3.99 (1H, dd, J=9.2, 6.6Hz), 3.76-3.68 (1H, m), 3.23 (3H, s ), 2.88 (1H, d, J=10.5Hz). MS (ESI) m/z: 478 (M+Na) +.
[00206] Etapa 2: 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3- fluorofenoxi)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 77% de rendimento (290 mg, goma incolor) a partir de 3-(3-fluorofenoxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila (550 mg, 1,2 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,26-7,18 (1H, m), 6,72-6,57 (3H, m), 5,48 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,72-4,62 (1H, m), 4,38 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 9,2, 3,3 Hz), 3,78 (3H, s), 1,46 (9H, s). MS (ESI) m/z: 314 (M+H) +.[00206] Step 2: (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-fluorophenoxy)propanoate The titled compound was prepared in 77% yield (290 mg, colorless gum) from of (R)-methyl 3-(3-fluorophenoxy-2-(tritylamino)propanoate (550 mg, 1.2 mmol) in a manner similar to Step 2 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7, 26-7.18 (1H, m), 6.72-6.57 (3H, m), 5.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.72-4.62 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 9.2, 3.3 Hz), 3.78 (3H, s ), 1.46 (9H, s).MS (ESI) m/z: 314 (M+H) +.
[00207] Etapa 3: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3- fluorofenoxi)propanoico O composto intitulado foi preparado com 29% de rendimento (80 mg, goma incolor) a partir de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3- fluorofenoxi)propanoato de (R)-metila (290 mg, 0,93 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Intermediário 1. MS (ESI) m/z: 300 (M+H) +, 298 (M-H) -.[00207] Step 3: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-fluorophenoxy)propanoic acid The titled compound was prepared in 29% yield (80 mg, colorless gum) from (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-fluorophenoxy)propanoate (290 mg, 0.93 mmol) in a manner similar to Step 3 of Intermediate 1. MS (ESI) m/ z: 300 (M+H) +, 298 (M-H) -.
[00208] Intermediário 11: Ácido (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(3-metoxifenoxi)propanoico[00208] Intermediate 11: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-methoxyphenoxy)propanoic acid
[00209] Etapa 1: 3-(3-metoxifenoxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 43% de rendimento (830 mg, goma incolor) a partir de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (1500 mg, 4,2 mmol) e 3-metoxifenol (670 mg, 5,4 mmol) de forma similar à Etapa 1 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,60-7,50 (6H, m), 7,30-7,13 (10H, m), 6,54-6,40 (3H, m), 4,24 (1H, dd, J = 9,2, 5,3Hz), 4,01 (1H, dd, J = 9,2, 6,6Hz), 3,82 (3H, s), 3,80-3,70 (1H, m), 3,23 (3H, s), 2,88 (1H, d, J = 10,5Hz). MS (ESI) m/z: sinal de fragmento de 243 (íon positivo) foi observado.[00209] Step 1: (R)-methyl 3-(3-methoxyphenoxy)-2-(tritylamino)propanoate The titled compound was prepared in 43% yield (830 mg, colorless gum) from 3-hydroxy- (R)-methyl 2-(tritylamino)propanoate (1500 mg, 4.2 mmol) and 3-methoxyphenol (670 mg, 5.4 mmol) in a manner similar to Step 1 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.60-7.50 (6H, m), 7.30-7.13 (10H, m), 6.54-6.40 (3H, m), 4.24 (1H, dd, J = 9.2, 5.3Hz), 4.01 (1H, dd, J = 9.2, 6.6Hz), 3.82 (3H, s), 3.80-3.70 (1H, m ), 3.23 (3H, s), 2.88 (1H, d, J = 10.5Hz). MS (ESI) m/z: fragment signal of 243 (positive ion) was observed.
[00210] Etapa 2: 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3- metoxifenoxi)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 93% de rendimento (530 mg, óleo marrom fosco) a partir de 3-(3-metoxifenoxi)-2- (tritilamino)propanoato de (R)-metila (820 mg, 1,8 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,17 (1H, t, J = 8,2 Hz), 6,55-6,44 (3H, m), 5,49 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,68-4,62 (1H, m), 4,38 (1H, dd, J = 9,6, 2,3 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,77 (3H, s), 1,46 (9H, s). MS (ESI) m/z: 326 (M+H) +.[00210] Step 2: (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-methoxyphenoxy)propanoate The titled compound was prepared in 93% yield (530 mg, matte brown oil) at from (R)-methyl 3-(3-methoxyphenoxy)-2-(tritylamino)propanoate (820 mg, 1.8 mmol) in a similar manner to Step 2 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.17 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.55-6.44 (3H, m), 5.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.68-4 .62 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 9.6, 2.3 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 3, 78 (3H, s), 3.77 (3H, s), 1.46 (9H, s). MS (ESI) m/z: 326 (M+H) +.
[00211] Etapa 3: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3- metoxifenoxi)propanoico O composto intitulado foi preparado com 43% de rendimento (220 mg, goma incolor) a partir de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3- metoxifenoxi)propanoato de (R)-metila (530 mg, 1,6 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Intermediário 1. MS (ESI) m/z: 312 (M+H) +, 310 (M-H) -.[00211] Step 3: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-methoxyphenoxy)propanoic acid The titled compound was prepared in 43% yield (220 mg, colorless gum) from (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-methoxyphenoxy)propanoate (530 mg, 1.6 mmol) in a manner similar to Step 3 of Intermediate 1. MS (ESI) m/ z: 312 (M+H) +, 310 (M-H) -.
[00212] Intermediário 12: Ácido (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(2-fluorofenoxi)propanoico[00212] Intermediate 12: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2-fluorophenoxy)propanoic acid
[00213] Etapa 1: 3-(2-fluorofenoxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 71% de rendimento (890 mg, goma incolor) a partir de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (1000 mg, 2,8 mmol) e 2-fluorofenol (400 mg, 3,6 mmol) de forma similar à Etapa 1 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,52 (6H, d, J = 7,2 Hz), 7,28-7,15 (9H, m), 6397-6,87 (4H, m), 4,32 (1H, dd, J = 9,2, 5,3 Hz), 4,06 (1H, dd, J = 9,9, 6,6 Hz), 3,78 (1H, br s), 3,23 (3H, s), 2,89 (1H, br s). MS (ESI) m/z: sinal de fragmento de 243 (íon positivo) foi observado.[00213] Step 1: (R)-methyl 3-(2-fluorophenoxy)-2-(tritylamino)propanoate The titled compound was prepared in 71% yield (890 mg, colorless gum) from 3-hydroxy- (R)-methyl 2-(tritylamino)propanoate (1000 mg, 2.8 mmol) and 2-fluorophenol (400 mg, 3.6 mmol) in a similar manner to Step 1 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.52 (6H, d, J = 7.2 Hz), 7.28-7.15 (9H, m), 6397-6.87 (4H, m), 4.32 (1H, dd , J = 9.2, 5.3 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 9.9, 6.6 Hz), 3.78 (1H, br s), 3.23 (3H, s ), 2.89 (1H, br s). MS (ESI) m/z: fragment signal of 243 (positive ion) was observed.
[00214] Etapa 2: 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2- fluorofenoxi)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 89% de rendimento (550 mg, óleo incolor) a partir de 3-(2-fluorofenoxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila (890 mg, 2,0 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,10-7,02 (2H, m), 6,98-6,90 (2H, m), 5,54 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,71-4,61 (1H, m), 4,46 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 9,6, 3,0 Hz), 3,78 (3H, s), 1,46 (9H, s). MS (ESI) m/z: 314 (M+H) +.[00214] Step 2: (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2-fluorophenoxy)propanoate The titled compound was prepared in 89% yield (550 mg, colorless oil) from of (R)-methyl 3-(2-fluorophenoxy-2-(tritylamino)propanoate (890 mg, 2.0 mmol) in a manner similar to Step 2 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7, 10-7.02 (2H, m), 6.98-6.90 (2H, m), 5.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.71-4.61 (1H, m), 4.46 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 9.6, 3.0 Hz), 3.78 (3H, s ), 1.46 (9H, s).MS (ESI) m/z: 314 (M+H) +.
[00215] Etapa 3: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2- fluorofenoxi)propanoico O composto intitulado foi preparado com 50% de rendimento (260 mg, xarope incolor) a partir de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2- fluorofenoxi)propanoato de (R)-metila (550 mg, 1,7 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Intermediário 1. MS (ESI) m/z: 300 (M+H) +, 298 (M-H) -.[00215] Step 3: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2-fluorophenoxy)propanoic acid The titled compound was prepared in 50% yield (260 mg, colorless syrup) from (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2-fluorophenoxy)propanoate (550 mg, 1.7 mmol) in a manner similar to Step 3 of Intermediate 1. MS (ESI) m/ z: 300 (M+H) +, 298 (M-H) -.
[00216] Intermediário 13: Ácido (R)-2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanamido)-3-(4-cianofenoxi)propanoico[00216] Intermediate 13: (R)-2-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylpropanamido)-3-(4-cyanophenoxy)propanoic acid
[00217] Etapa 1: 3-(4-cianofenoxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 49% de rendimento (630 mg, sólido branco) a partir de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (1000 mg, 2,8 mmol) e 4-hidroxibenzonitrila (660 mg, 5,5 mmol) de forma similar à Etapa 1 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,56-7,48 (6H, m), 7,30-7,15 (9H, m), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,25 (1H, dd, J = 9,2, 4,6 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 9,2, 5,9 Hz), 3,74 (1H, m), 3,25 (3H, s), 2,90 (1H, d, J = 9,9 Hz). MS (ESI) m/z: sinal de fragmento de 243 (íon positivo) foi observado.[00217] Step 1: (R)-methyl 3-(4-cyanophenoxy)-2-(tritylamino)propanoate The titled compound was prepared in 49% yield (630 mg, white solid) from 3-hydroxy- (R)-methyl 2-(tritylamino)propanoate (1000 mg, 2.8 mmol) and 4-hydroxybenzonitrile (660 mg, 5.5 mmol) in a manner similar to Step 1 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56-7.48 (6H, m), 7.30-7.15 (9H, m), 6.91 (2H , d, J = 8.6 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 9.2, 4.6 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 9.2, 5.9 Hz) , 3.74 (1H, m), 3.25 (3H, s), 2.90 (1H, d, J = 9.9 Hz). MS (ESI) m/z: fragment signal of 243 (positive ion) was observed.
[00218] Etapa 2: 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- metilpropanamido)-3-(4-cianofenoxi)propanoato de (R)-metila A uma solução agitada de 3-(4-cianofenoxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila (630 mg, 1,4 mmol) em DCM (8 ml) foi lentamente adicionado ácido trifluoroacético (3 ml) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 2 horas na mesma temperatura. À mistura foi adicionado MeOH (1 ml). A mistura resultante foi agitada por 5 minutos e então concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 ml) e, então, ácido 2-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (280 mg, 1,4 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC, 390 mg, 2,0 mmol), 1H- benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (HOBt, 210 mg, 1,4 mmol) e trietilamina (0,94 ml, 6,8 mmol) foram adicionados à solução sucessivamente à temperatura ambiente. Após a agitação durante a noite, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada à mistura e a mistura foi extraída com DCM (30 ml x 2). O extrato foi seco em Na2SO4. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, eluída com EtOAc de 25% a 50% em hexano) para fornecer o composto intitulado como um sólido branco (220 mg, 40% de rendimento). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (1H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,97 (1H, m), 4,84 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J = 9,2, 3,3 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 3,78 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,33 (9H, s). MS (ESI) m/z: 406 (M+H) +, 404 (M-H) -.[00218] Step 2: (R)-methyl 2-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylpropanamido)-3-(4-cyanophenoxy)propanoate To a stirred solution of 3-(4-cyanophenoxy (R)-methyl )-2-(tritylamino)propanoate (630 mg, 1.4 mmol) in DCM (8 ml) trifluoroacetic acid (3 ml) was slowly added at room temperature and the mixture was stirred for 2 hours at same temperature. To the mixture was added MeOH (1 ml). The resulting mixture was stirred for 5 minutes and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in DCM (5 ml) and then 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylpropanoic acid (280 mg, 1.4 mmol), 1-ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimide (WSC, 390 mg, 2.0 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (HOBt, 210 mg, 1.4 mmol) and triethylamine (0.94 ml, 6.8 mmol) were added to the solution successively at room temperature. After stirring overnight, a saturated aqueous NaHCO3 solution was added to the mixture and the mixture was extracted with DCM (30 ml x 2). The extract was dried in Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (silica gel, eluted with 25% to 50% EtOAc in hexane) to provide the title compound as a white solid (220 mg, 40% yield). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.97 (1H, m), 4.84 (1H, m), 4.43 (1H, dd, J = 9.2, 3.3 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 9, 2, 2.6 Hz), 3.78 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.33 (9H, s). MS (ESI) m/z: 406 (M+H) +, 404 (M-H) -.
[00219] Etapa 3: Ácido (R)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- metilpropanamido)-3-(4-cianofenoxi)propanoico O composto intitulado foi preparado com 24% de rendimento (51 mg, óleo incolor) a partir de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- metilpropanamido)-3-(4-cianofenoxi)propanoato de (R)-metila (220 mg, 0,54 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Intermediário 1. MS (ESI) m/z: 392 (M+H) +.[00219] Step 3: (R)-2-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylpropanamido)-3-(4-cyanophenoxy)propanoic acid The titled compound was prepared in 24% yield (51 mg, colorless oil) from (R)-methyl 2-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylpropanamido)-3-(4-cyanophenoxy)propanoate (220 mg, 0.54 mmol) similarly to Step 3 of Intermediate 1. MS (ESI) m/z: 392 (M+H) +.
[00220] Intermediário 14: Ácido (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(naftalen-2-iloxi)propanoico[00220] Intermediate 14: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(naphthalen-2-yloxy)propanoic acid
[00221] Etapa 1: 3-(naftalen-2-iloxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 32% de rendimento (430 mg, sólido branco) a partir de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (1000 mg, 2,8 mmol) e naftalen-2-ol (520 mg, 3,6 mmol) de forma similar à Etapa 1 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,77-7,70 (3H, m), 7,56-7,40 (7H, m), 7,40-7,10 (12H, m), 4,39 (1H, dd, J = 9,2, 4,6Hz), 4,17-4,08 (1H, m), 3,82-3,77 (1H, m), 3,24 (3H, s), 2,94 (1H, d, J = 10,6Hz) MS (ESI) m/z: sinal de fragmento de 243 (íon positivo) foi observado.[00221] Step 1: (R)-methyl 3-(naphthalen-2-yloxy)-2-(tritylamino)propanoate The titled compound was prepared in 32% yield (430 mg, white solid) from 3- (R)-methyl hydroxy-2-(tritylamino)propanoate (1000 mg, 2.8 mmol) and naphthalen-2-ol (520 mg, 3.6 mmol) in a manner similar to Step 1 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.77-7.70 (3H, m), 7.56-7.40 (7H, m), 7.40-7.10 (12H, m), 4.39 ( 1H, dd, J = 9.2, 4.6Hz), 4.17-4.08 (1H, m), 3.82-3.77 (1H, m), 3.24 (3H, s), 2.94 (1H, d, J = 10.6Hz) MS (ESI) m/z: fragment signal of 243 (positive ion) was observed.
[00222] Etapa 2: 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(naftalen-2- iloxi)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 95% de rendimento (290 mg, óleo incolor) a partir de 3-(naftalen-2-iloxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila (430 mg, 0,88 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,78-7,64 (3H, m), 7,47-7,32 (2H, m), 7,15-7,09 (2H, m), 5,55 (1H, d, J = 8,6Hz), 4,75-4,68 (1H, m), 4,52 (1H, dd, J = 9,2, 2,6Hz), 4,33 (1H, dd, J = 9,2, 3,3Hz), 3,78 (3H, s), 1,47 (9H, s). MS (ESI) m/z: 246 (M-Boc+H) +.[00222] Step 2: (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(naphthalen-2-yloxy)propanoate The titled compound was prepared in 95% yield (290 mg, colorless oil) from (R)-methyl 3-(naphthalen-2-yloxy)-2-(tritylamino)propanoate (430 mg, 0.88 mmol) in a manner similar to Step 2 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.78-7.64 (3H, m), 7.47-7.32 (2H, m), 7.15-7.09 (2H, m), 5.55 (1H, d, J = 8.6Hz), 4.75-4.68 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J = 9.2, 2.6Hz), 4.33 (1H, dd, J = 9 .2, 3.3Hz), 3.78 (3H, s), 1.47 (9H, s). MS (ESI) m/z: 246 (M-Boc+H) +.
[00223] Etapa 3: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- (naftalen-2-iloxi)propanoico O composto intitulado foi preparado com 46% de rendimento (130 mg, xarope incolor) a partir de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(naftalen-2- iloxi)propanoato de (R)-metila (290 mg, 0,84 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Intermediário 1. MS (ESI) m/z: 332 (M+H) +, 330 (M-H) -.[00223] Step 3: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(naphthalen-2-yloxy)propanoic acid The titled compound was prepared in 46% yield (130 mg, colorless syrup) at from (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(naphthalen-2-yloxy)propanoate (290 mg, 0.84 mmol) in a similar way to Step 3 of Intermediate 1. MS ( ESI) m/z: 332 (M+H) +, 330 (M-H) -.
[00224] Intermediário 15: Ácido (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(naftalen-1-iloxi)propanoico[00224] Intermediate 15: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(naphthalen-1-yloxy)propanoic acid
[00225] Etapa 1: 3-(naftalen-1-iloxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 46% de rendimento (920 mg, sólido branco) a partir de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (1500 mg, 4,2 mmol) e naftalen-1-ol (780 mg, 5,4 mmol) de forma similar à Etapa 1 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,16 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,56 (6H, d, J = 7,9 Hz), 7,50-7,33 (4H, m), 7,30-7,17 (9H, m), 6,81 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 8,9, 4,9 Hz), 4,26-4,20 (1H, m), 3,93-3,85 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,01 (1H, d, J = 10,5 Hz). MS (ESI) m/z: sinal de fragmento de 243 (íon positivo) foi observado.[00225] Step 1: (R)-methyl 3-(naphthalen-1-yloxy)-2-(tritylamino)propanoate The titled compound was prepared in 46% yield (920 mg, white solid) from 3- (R)-methyl hydroxy-2-(tritylamino)propanoate (1500 mg, 4.2 mmol) and naphthalen-1-ol (780 mg, 5.4 mmol) in a manner similar to Step 1 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (6H, d, J = 7 .9 Hz), 7.50-7.33 (4H, m), 7.30-7.17 (9H, m), 6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 8.9, 4.9 Hz), 4.26-4.20 (1H, m), 3.93-3.85 (1H, m), 3.25 (3H, s ), 3.01 (1H, d, J = 10.5 Hz). MS (ESI) m/z: fragment signal of 243 (positive ion) was observed.
[00226] Etapa 2: 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(naftalen-1- iloxi)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com >99% de rendimento (650 mg, óleo incolor) a partir de 3-(naftalen-1-iloxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila (910 mg, 1,9 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,15-8,12 (1H, m), 7,81-7,78 (1H, m), 7,52-7,44 (3H, m), 7,36 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,87-4,77 (1H, m), 4,52 (1H, dd, J = 9,2, 2,7 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 3,79 (3H, s), 1,46 (9H, s). MS (ESI) m/z: 246 (M-Boc+H) +.[00226] Step 2: (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(naphthalen-1-yloxy)propanoate The titled compound was prepared in >99% yield (650 mg, colorless oil ) from (R)-methyl 3-(naphthalen-1-yloxy)-2-(tritylamino)propanoate (910 mg, 1.9 mmol) in a manner similar to Step 2 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz , CDCl3) delta 8.15-8.12 (1H, m), 7.81-7.78 (1H, m), 7.52-7.44 (3H, m), 7.36 (1H, t , J = 7.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.87-4.77 (1H , m), 4.52 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 3.79 (3H, s), 1.46 (9H, s). MS (ESI) m/z: 246 (M-Boc+H) +.
[00227] Etapa 3: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- (naftalen-1-iloxi)propanoico O composto intitulado foi preparado com 69% de rendimento (420 mg, xarope incolor) a partir de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(naftalen-1- iloxi)propanoato de (R)-metila (640 mg, 1,9 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Intermediário 1. MS (ESI) m/z: 332 (M+H) +, 330 (M-H) -.[00227] Step 3: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(naphthalen-1-yloxy)propanoic acid The titled compound was prepared in 69% yield (420 mg, colorless syrup) at from (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(naphthalen-1-yloxy)propanoate (640 mg, 1.9 mmol) in a similar way to Step 3 of Intermediate 1. MS ( ESI) m/z: 332 (M+H) +, 330 (M-H) -.
[00228] Intermediário 16: Ácido (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-((5-cloropiridin-3-il)oxi)propanoico[00228] Intermediate 16: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-((5-chloropyridin-3-yl)oxy)propanoic acid
[00229] Etapa 1: 3-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-2- (tritilamino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 37% de rendimento (720 mg, sólido branco) a partir de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (1500 mg, 4,2 mmol) e 5-cloropiridin-3-ol (700 mg, 5,4 mmol) de forma similar à Etapa 1 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,20 (1H, d, J = 1,3Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,53-7,45 (6H, m), 7,34-7,15 (10H, m), 4,25 (1H, dd, J = 9,2, 4,6Hz), 4,02 (1H, dd, J = 9,2, 6,6Hz), 3,77-3,69 (1H, m), 3,27 (3H, s), 2,95 (1H, d, J = 9,9Hz). MS (ESI) m/z: sinal de fragmento de 243 (íon positivo) foi observado.[00229] Step 1: (R)-methyl 3-((5-chloropyridin-3-yl)oxy)-2-(tritylamino)propanoate The titled compound was prepared in 37% yield (720 mg, white solid) from (R)-methyl 3-hydroxy-2-(tritylamino)propanoate (1500 mg, 4.2 mmol) and 5-chloropyridin-3-ol (700 mg, 5.4 mmol) in a similar way to Step 1 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.20 (1H, d, J = 1.3Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.53-7, 45 (6H, m), 7.34-7.15 (10H, m), 4.25 (1H, dd, J = 9.2, 4.6Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9 .2, 6.6Hz), 3.77-3.69 (1H, m), 3.27 (3H, s), 2.95 (1H, d, J = 9.9Hz). MS (ESI) m/z: fragment signal of 243 (positive ion) was observed.
[00230] Etapa 2: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-((5- cloropiridin-3-il)oxi)propanoico A uma solução de 3-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila (600 mg, 1,3 mmol) em dioxano (10 ml) foi adicionado ácido clorídrico 6N (3 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura de refluxo por 4 horas. Depois de resfriado à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um sólido branco. O sólido branco foi suspenso em dioxano (5 ml) e uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (1 ml) e dicarbonato de di-terc-butila (550 mg, 2,5 mmol) foram adicionados à mistura sucessivamente. A mistura foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente e diluída com água (40 ml). A mistura foi lavada com DCM (10 ml x 2) e a camada de água foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 2N (~ pH5). A camada de água foi extraída com EtOAc (40 ml x 2) e o extrato foi seco em Na2SO4. Após filtração, o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto intitulado como uma goma incolor (390 mg, 97% de rendimento). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,24 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,32-7,27 (1H, m), 5,59 (1H, d, J = 7,2Hz), 4,75-4,66 (1H, m), 4,53-4,45 (1H, m), 4,404,33 (1H, m), 1,47 (9H, s). COOH não foi observado. MS (ESI) m/z: 317 (M+H) +, 315 (M-H) -.[00230] Step 2: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-((5-chloropyridin-3-yl)oxy)propanoic acid In a solution of 3-((5-chloropyridin-3 (R)-methyl-yl-yl)oxy)-2-(tritylamino)propanoate (600 mg, 1.3 mmol) in dioxane (10 ml) was added 6N hydrochloric acid (3 ml) at room temperature. The mixture was stirred at reflux temperature for 4 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated in vacuo to provide a white solid. The white solid was suspended in dioxane (5 ml) and a saturated aqueous solution of NaHCO3 (1 ml) and di-tert-butyl dicarbonate (550 mg, 2.5 mmol) were added to the mixture successively. The mixture was stirred for 5 hours at room temperature and diluted with water (40 ml). The mixture was washed with DCM (10 ml x 2) and the water layer was acidified by the addition of 2N hydrochloric acid (~pH5). The water layer was extracted with EtOAc (40 ml x 2) and the extract was dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated in vacuo to provide the title compound as a colorless gum (390 mg, 97% yield). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.24 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.32-7.27 (1H, m), 5.59 (1H, d, J = 7.2Hz), 4.75-4.66 (1H, m), 4.53-4.45 (1H, m), 4.404.33 (1H, m), 1.47 (9H, s). COOH was not observed. MS (ESI) m/z: 317 (M+H) +, 315 (M-H) -.
[00231] Intermediário 17: Ácido (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(3-cianofenoxi)propanoico[00231] Intermediate 17: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-cyanophenoxy)propanoic acid
[00232] Etapa 1: 3-(3-cianofenoxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 23% de rendimento (580 mg, sólido incolor) a partir de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (2000 mg, 5,5 mmol) e 3-hidroxibenzonitrila (1000 mg, 8,3 mmol) de forma similar à Etapa 1 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,52 (6H, d, J = 7,3 Hz), 7,50-7,16 (11H, m), 7,11-7,08 (2H, m), 4,26-4,21 (1H, m), 4,03-3,97 (1H, m), 3,773,69 (1H, m), 3,25 (3H, s), 2,90 (1H, d, J = 9,9 Hz). MS (ESI) m/z: sinal de fragmento de 243 (íon positivo) foi observado.[00232] Step 1: (R)-methyl 3-(3-cyanophenoxy)-2-(tritylamino)propanoate The titled compound was prepared in 23% yield (580 mg, colorless solid) from 3-hydroxy- (R)-methyl 2-(tritylamino)propanoate (2000 mg, 5.5 mmol) and 3-hydroxybenzonitrile (1000 mg, 8.3 mmol) in a manner similar to Step 1 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.52 (6H, d, J = 7.3 Hz), 7.50-7.16 (11H, m), 7.11-7.08 (2H, m), 4.26-4 .21 (1H, m), 4.03-3.97 (1H, m), 3,773.69 (1H, m), 3.25 (3H, s), 2.90 (1H, d, J = 9 .9 Hz). MS (ESI) m/z: fragment signal of 243 (positive ion) was observed.
[00233] Etapa 2: 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3- cianofenoxi)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 93% de rendimento (370 mg, óleo amarelo fosco) a partir de 3-(3-cianofenoxi)-2- (tritilamino)propanoato de (R)-metila (570 mg, 1,2 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,41-7,36 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,14-7,10 (2H, m), 5,48 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 4,25 (1H, dd, J = 9,2, 3,3 Hz), 3,79 (3H, s), 1,46, 1,49 (9H, s). MS (ESI) m/z: 221 (M-Boc+H) +.[00233] Step 2: (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-cyanophenoxy)propanoate The titled compound was prepared in 93% yield (370 mg, dull yellow oil) at from (R)-methyl 3-(3-cyanophenoxy)-2-(tritylamino)propanoate (570 mg, 1.2 mmol) in a similar manner to Step 2 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.41-7.36 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.14-7.10 (2H, m), 5.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 9.2, 3.3 Hz), 3.79 (3H, s), 1.46, 1.49 (9H, s). MS (ESI) m/z: 221 (M-Boc+H) +.
[00234] Etapa 3: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3- cianofenoxi)propanoico O composto intitulado foi preparado com 45% de rendimento (150 mg, goma incolor) a partir de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3- cianofenoxi)propanoato de (R)-metila (360 mg, 1,1 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Intermediário 1. MS (ESI) m/z: 307 (M+H) +.[00234] Step 3: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-cyanophenoxy)propanoic acid The titled compound was prepared in 45% yield (150 mg, colorless gum) from (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-cyanophenoxy)propanoate (360 mg, 1.1 mmol) in a manner similar to Step 3 of Intermediate 1. MS (ESI) m/ z: 307 (M+H) +.
[00235] Intermediário 18: Ácido (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(piridin-2-iloxi)propanoico[00235] Intermediate 18: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(pyridin-2-yloxy)propanoic acid
[00236] Etapa 1: 3-(piridin-2-iloxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 15% de rendimento (887 mg, goma incolor) a partir de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (5000 mg, 14 mmol) e piridin-2-ol (2000 mg, 21 mmol) de forma similar à Etapa 1 do Intermediário 1 ao usar (E)-diazeno-1,2- diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (ADDP, 7000 mg, 28 mmol) e tributilfosfina (5600 mg, 28 mmol) em vez de bis(2-metoxietil)azodicarboxilato e trifenilfosfina, respectivamente. MS (ESI) m/z: sinal de fragmento de 243 (íon positivo) foi observado.[00236] Step 1: (R)-methyl 3-(pyridin-2-yloxy)-2-(tritylamino)propanoate The titled compound was prepared in 15% yield (887 mg, colorless gum) from 3- (R)-methyl hydroxy-2-(tritylamino)propanoate (5000 mg, 14 mmol) and pyridin-2-ol (2000 mg, 21 mmol) in a similar manner to Step 1 of Intermediate 1 when using (E)-diazene -1,2- diylbis(piperidin-1-ylmethanone) (ADDP, 7000 mg, 28 mmol) and tributylphosphine (5600 mg, 28 mmol) instead of bis(2-methoxyethyl)azodicarboxylate and triphenylphosphine, respectively. MS (ESI) m/z: fragment signal of 243 (positive ion) was observed.
[00237] Etapa 2: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- (piridin-2-iloxi)propanoico O composto intitulado foi preparado com 38% de rendimento (210 mg, goma incolor) a partir de 3-(piridin-2-iloxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila (860 mg, 2,0 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Intermediário 16. MS (ESI) m/z: 283 (M+H) +, 281 (M-H) -.[00237] Step 2: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(pyridin-2-yloxy)propanoic acid The titled compound was prepared in 38% yield (210 mg, colorless gum) at from (R)-methyl 3-(pyridin-2-yloxy)-2-(tritylamino)propanoate (860 mg, 2.0 mmol) in a similar manner to Step 2 of Intermediate 16. MS (ESI) m/z : 283 (M+H) +, 281 (M-H) -.
[00238] Intermediário 19: Ácido (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)propanoico[00238] Intermediate 19: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-((5-fluoropyridin-3-yl)oxy)propanoic acid
[00239] Etapa 1: 3-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-2- (tritilamino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 40% de rendimento (760 mg, sólido branco) a partir de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (1500 mg, 4,2 mmol) e 5-fluoropiridin-3-ol (560 mg, 5,0 mmol) de forma similar à Etapa 1 do Intermediário 1. MS (ESI) m/z: sinal de fragmento de 243 (íon positivo) foi observado.[00239] Step 1: (R)-methyl 3-((5-fluoropyridin-3-yl)oxy)-2-(tritylamino)propanoate The titled compound was prepared in 40% yield (760 mg, white solid) from (R)-methyl 3-hydroxy-2-(tritylamino)propanoate (1500 mg, 4.2 mmol) and 5-fluoropyridin-3-ol (560 mg, 5.0 mmol) in a manner similar to Step 1 of Intermediate 1. MS (ESI) m/z: fragment signal of 243 (positive ion) was observed.
[00240] Etapa 2: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-((5- fluoropiridin-3-il)oxi)propanoico O composto intitulado foi preparado com 46% de rendimento (230 mg, goma incolor) a partir de 3-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-2- (tritilamino)propanoato de (R)-metila (760 mg, 1,7 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Intermediário 16. MS (ESI) m/z: 301 (M+H) +, 299 (M-H) -.[00240] Step 2: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-((5-fluoropyridin-3-yl)oxy)propanoic acid The titled compound was prepared in 46% yield (230 mg , colorless gum) from (R)-methyl 3-((5-fluoropyridin-3-yl)oxy)-2-(tritylamino)propanoate (760 mg, 1.7 mmol) in a similar manner to Step 2 of Intermediate 16. MS (ESI) m/z: 301 (M+H) +, 299 (M-H) -.
[00241] Intermediário 20: Ácido (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propanoico[00241] Intermediate 20: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-((6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)propanoic acid
[00242] Etapa 1: 3-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2- (tritilamino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 81% de rendimento (2300 mg, goma incolor) a partir de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (2000 mg, 5,5 mmol) e 6-(trifluorometil)piridin-2-ol (900 mg, 5,5 mmol) de forma similar à Etapa 1 do Intermediário 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,68 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,51 (6H, d, J = 7,9 Hz), 7,28-7,14 (10H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,78 (1H, dd, J = 10,9, 4,9 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 10,9, 6,9 Hz), 3,77 (1H, quint, J = 5,6 Hz), 3,16 (3H, s), 2,86 (1H, d, J = 10,5 Hz). MS (ESI) m/z: sinal de fragmento de 243 (íon positivo) foi observado.[00242] Step 1: (R)-methyl 3-((6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)-2-(tritylamino)propanoate The titled compound was prepared in 81% yield (2300 mg, colorless gum) from (R)-methyl 3-hydroxy-2-(tritylamino)propanoate (2000 mg, 5.5 mmol) and 6-(trifluoromethyl)pyridin-2-ol (900 mg, 5.5 mmol ) in a similar manner to Step 1 of Intermediate 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.51 (6H, d, J = 7.9 Hz ), 7.28-7.14 (10H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 10.9, 4.9 Hz) , 4.47 (1H, dd, J = 10.9, 6.9 Hz), 3.77 (1H, quint, J = 5.6 Hz), 3.16 (3H, s), 2.86 ( 1H, d, J = 10.5 Hz). MS (ESI) m/z: fragment signal of 243 (positive ion) was observed.
[00243] Etapa 2: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-((6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propanoico O composto intitulado foi preparado com 70% de rendimento (580 mg, sólido incolor) a partir de 3-((6-trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2- (tritilamino)propanoato de (R)-metila (1200 mg, 2,4 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Intermediário 16. MS (ESI) m/z: 251 (M-Boc+H) +, 349 (M-H) -.[00243] Step 2: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-((6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)propanoic acid The titled compound was prepared in 70% yield (580 mg, colorless solid) from (R)-methyl 3-((6-trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)-2-(tritylamino)propanoate (1200 mg, 2.4 mmol) in form similar to Step 2 of Intermediate 16. MS (ESI) m/z: 251 (M-Boc+H) +, 349 (M-H) -.
[00244] Intermediário 21: Ácido (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(4-fluorofenoxi)propanoico[00244] Intermediate 21: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-fluorophenoxy)propanoic acid
[00245] Etapa 1: 3-(4-fluorofenoxi)-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila O composto intitulado foi preparado com 15% de rendimento (95 mg, goma incolor) a partir de 3-hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)-metila (0,50 g, 1,4 mmol) e 4-fluorofenol (0,20 g, 1,8 mmol) de forma similar à Etapa 1 do Intermediário 1. MS (ESI) m/z: 478 (M+Na) + e sinal de fragmento de 243 (íon positivo) foi observado.[00245] Step 1: (R)-methyl 3-(4-fluorophenoxy)-2-(tritylamino)propanoate The titled compound was prepared in 15% yield (95 mg, colorless gum) from 3-hydroxy- (R)-methyl 2-(tritylamino)propanoate (0.50 g, 1.4 mmol) and 4-fluorophenol (0.20 g, 1.8 mmol) in a manner similar to Step 1 of Intermediate 1. MS ( ESI) m/z: 478 (M+Na) + and fragment signal of 243 (positive ion) was observed.
[00246] Etapa 2: Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4- fluorofenoxi)propanoico O composto intitulado foi preparado com 72% de rendimento (45 mg, óleo incolor) a partir de 3-(4-fluorofenoxi-2-(tritilamino)propanoato de (R)- metila (95 mg, 0,21 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Intermediário 16. 1H NMR (270MHz, CDCl3): delta 7,00-6,93 (2H, m), 6,86-6,80 (2H, m), 5,49 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 4,19 (1H, dd, J = 9,2, 3,3 Hz). MS (ESI) m/z: 300 (M+H) +, 298 (M-H) -.[00246] Step 2: (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-fluorophenoxy)propanoic acid The titled compound was prepared in 72% yield (45 mg, colorless oil) from (R)-methyl 3-(4-fluorophenoxy-2-(tritylamino)propanoate (95 mg, 0.21 mmol) in a manner similar to Step 2 of Intermediate 16. 1H NMR (270MHz, CDCl3): delta 7.00 -6.93 (2H, m), 6.86-6.80 (2H, m), 5.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.68 (1H, d, J = 8 .6 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 4.19 (1H, dd, J = 9.2, 3.3 Hz). MS (ESI) m /z: 300 (M+H) +, 298 (M-H) -.
[00247] [Tabela 4-1][00247] [Table 4-1]
[00248] [Tabela 4-2][00248] [Table 4-2]
[00249] Exemplo 1: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2,4- difluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00249] Example 1: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00250] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2,4-difluorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila Uma suspensão de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a-benzil-2- metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (100 mg, 0,25 mmol) em EtOAc (3 ml) foi resfriada a -5 °C em atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,18 ml, 1,3 mmol) foi adicionada de forma gradual à suspensão na mesma temperatura. Após agitação por 20 min, uma solução de ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2,4-difluorofenoxi)propanoico (113 mg, 0,36 mmol, Etapa 3 do Intermediário 1) em EtOAc (2 ml) e 2,4,6- trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (0,30 ml, 0,51 mmol; solução 1,7 M em EtOAc) foram adicionados à mistura sucessivamente na mesma temperatura. Após agitação por 1 hora a -5 °C , a mistura foi extinta pela adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml). A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e foram secas em Na2SO4. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, eluída com EtOAc a 50% em hexano) para fornecer o composto intitulado como um sólido incolor (72 mg, 52% de rendimento). MS (ESI) m/z: 543 (M+H) +[00250] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-3-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate A suspension of (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate (R )-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (100 mg, 0.25 mmol) in EtOAc ( 3 ml) was cooled to -5 °C in a nitrogen atmosphere and triethylamine (0.18 ml, 1.3 mmol) was gradually added to the suspension at the same temperature. After stirring for 20 min, a solution of (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2,4-difluorophenoxy)propanoic acid (113 mg, 0.36 mmol, Step 3 of Intermediate 1) in EtOAc (2 ml) and 2,4,6-2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosphinan trioxide (0.30 ml, 0.51 mmol; solution 1, 7 M in EtOAc) were added to the mixture successively at the same temperature. After stirring for 1 hour at -5 °C, the mixture was quenched by adding a saturated aqueous solution of NaHCO3 (5 ml). The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (20 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine and dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (silica gel, eluted with 50% EtOAc in hexane) to provide the title compound as a colorless solid (72 mg, 52% yield). MS (ESI) m/z: 543 (M+H) +
[00251] Etapa 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(2,4- difluorofenoxi)propanoil)-3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona A uma solução agitada de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2,4-difluorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (70 mg, 0,13 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml) em uma porção a 0 °C, e continuou-se a agitação por 1 hora à mesma temperatura. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diluído com DCM (5 ml). A solução extraída foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e, então, salmoura e foi seca em Na2SO4. Após filtração, o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto intitulado como uma goma incolor (66 mg, >99% de rendimento). MS (ESI) m/z: 443 (M+H) +[00251] Step 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(2,4-difluorophenoxy)propanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro -2H- pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one To a stirred solution of ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 3a, tert-4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate butyl (70 mg, 0.13 mmol) in DCM (1 ml) trifluoroacetic acid (1 ml) was added in one portion at 0 ° C, and stirring was continued for 1 hour at the same temperature. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was diluted with DCM (5 ml). The extracted solution was washed with a saturated aqueous solution of NaHCO3 and then brine and dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated in vacuo to provide the title compound as a colorless gum (66 mg, >99% yield). MS (ESI) m/z: 443 (M+H) +
[00252] Etapa 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2,4-difluorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila A uma solução de (R)-5-((R)-2-amino-3-(2,4-difluorofenoxi)propanoil)- 3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (66 mg, 0,15 mmol), ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (38 mg, 0,19 mmol) e trietilamina (0,083 ml, 0,60 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (HBTU, 68 mg, 0,18 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação por 1 hora, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi passado através de uma cromatografia em coluna curta (amino-gel, eluído com EtOAc) para fornecer o composto intitulado como uma goma incolor (60 mg, 87% de rendimento). MS (ESI) m/z: 628 (M+H) +, 626 (M-H) -[00252] Step 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, tert 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate -butyl A a solution of (R)-5-((R)-2-amino-3-(2,4-difluorophenoxy)propanoyl)- 3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro -2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (66 mg, 0.15 mmol), 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylpropanoic acid (38 mg, 0. 19 mmol) and triethylamine (0.083 ml, 0.60 mmol) in DCM (1 ml) was added O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU, 68 mg , 0.18 mmol) at room temperature. After stirring for 1 hour, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was passed through short column chromatography (amino gel, eluted with EtOAc) to provide the title compound as a colorless gum (60 mg, 87% yield). MS (ESI) m/z: 628 (M+H) +, 626 (M-H) -
[00253] Etapa 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2,4-difluorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida A uma solução agitada de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2,4-difluorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (81 mg, 0,13 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml) em uma porção a 0 °C, e continuou-se a agitação por 2 horas à mesma temperatura. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diluído com DCM (5 ml). A solução foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e, então, salmoura e foi seca em Na2SO4. Após a filtração, o solvente e os compostos voláteis foram removidos. O resíduo foi purificado por LC-MS preparativo para fornecer 11 mg (16% de rendimento) do composto intitulado. Condição para o LC-MS preparativo e método de verificação de qualidade (QC) são mostrados na Tabela 5.[00253] Step 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide To a stirred solution of (1-(((R )-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl) tert-Butyl -3-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate (81 mg, 0.13 mmol) in DCM (1 ml) trifluoroacetic acid (1 ml) was added in one portion at 0 °C, and stirring was continued for 2 hours at the same temperature. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was diluted with DCM (5 ml). The solution was washed with a saturated aqueous solution of NaHCO3 and then brine and dried over Na2SO4. After filtration, the solvent and volatile compounds were removed. The residue was purified by preparative LC-MS to provide 11 mg (16% yield) of the title compound. Condition for preparative LC-MS and quality check (QC) method are shown in Table 5.
[00254] Exemplo 2: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3- fenoxipropan-2-il)-2-metilpropanamida[00254] Example 2: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-phenoxypropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00255] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-fenoxipropan-2- il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 50% de rendimento (510 mg, sólido branco) a partir de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a- benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (800 mg, 2,0 mmol) e ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- fenoxipropanoico (630 mg, 2,2 mmol, Etapa 3 do Intermediário 2) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,31-7,15 (5H, m), 7,10-6,90 (3H, m), 6,87 (2H, d, J = 7,9 Hz), 5,52-5,42 (1H, m), 5,23-5,05 (2H, m), 4,61-4,50 (1H, m), 4,26-4,08 (2H, m), 3,23 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,09 (3H, s), 3,08-2,90 (2H, m), 2,66-2,50 (2H, m), 1,45 (9H, s). NHBoc não foi observado. MS (ESI) m/z: 507 (M+H) +, 505 (M-H) -.[00255] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-phenoxypropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 50% yield (510 mg, white solid) from (2R, (R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one 3R)-2,3-dihydroxysuccinate ( 800 mg, 2.0 mmol) and (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-phenoxypropanoic acid (630 mg, 2.2 mmol, Step 3 of Intermediate 2) in a manner similar to Step 1 of Example 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.31-7.15 (5H, m), 7.10-6.90 (3H, m), 6.87 (2H, d, J = 7, 9 Hz), 5.52-5.42 (1H, m), 5.23-5.05 (2H, m), 4.61-4.50 (1H, m), 4.26-4.08 (2H, m), 3.23 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.09 (3H, s), 3.08-2.90 (2H, m), 2.66-2, 50 (2H, m), 1.45 (9H, s). NHBoc was not observed. MS (ESI) m/z: 507 (M+H) +, 505 (M-H) -.
[00256] Etapa 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-fenoxipropanoil)-3a-benzil- 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona O composto intitulado foi preparado com 95% de rendimento (390 mg, sólido branco) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-fenoxipropan-2- il)carbamato de terc-butila (800 mg, 2,0 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 407 (M+H) +.[00256] Step 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-phenoxypropanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-3(3aH)-one The title compound was prepared in 95% yield (390 mg, white solid) from ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2- methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-phenoxypropan-2-yl)carbamate tert-butyl (800 mg, 2.0 mmol) in a manner similar to Step 2 of Example 1. MS (ESI) m/z: 407 (M+H) +.
[00257] Etapa 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-fenoxipropan-2- il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 99% de rendimento (560 mg, sólido branco) a partir de (R)-5-((R)-2-amino-3-fenoxipropanoil)-3a- benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (390 mg, 0,96 mmol) e ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (230 mg, 1,2 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Exemplo 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,35-7,12 (5H, m), 7,10-7,04 (2H, m), 7,00-6,84 (3H, m), 5,52-5,42 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,85 (1H, br s), 4,64-4,52 (1H, m), 4,30-4,22 (1H, m), 4,16-4,10 (1H, m), 3,19 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,07 (3H, s), 3,05-2,85 (2H, m), 2,64-2,50 (2H, m), 1,51 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,38 (9H, s). CONH e NHBoc não foram observados. MS (ESI) m/z: 592 (M+H) +, 590 (M-H) -.[00257] Step 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, tert-butyl 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-phenoxypropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate The titled compound was prepared in 99% yield (560 mg, white solid) from (R)-5-((R)-2-amino-3-phenoxypropanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6, 7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (390 mg, 0.96 mmol) and 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylpropanoic acid (230 mg , 1.2 mmol) in a similar manner to Step 3 of Example 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.35-7.12 (5H, m), 7.10-7.04 (2H, m) , 7.00-6.84 (3H, m), 5.52-5.42 (1H, m), 5.07 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.85 (1H, br s), 4.64-4.52 (1H, m), 4.30-4.22 (1H, m), 4.16-4.10 (1H, m), 3.19 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.07 (3H, s), 3.05-2.85 (2H, m), 2.64-2.50 (2H, m), 1.51 (3H, s ), 1.49 (3H, s), 1.38 (9H, s). CONH and NHBoc were not observed. MS (ESI) m/z: 592 (M+H) +, 590 (M-H) -.
[00258] Etapa 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-fenoxipropan- 2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 86% de rendimento (395 mg, sólido branco) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-fenoxipropan- 2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (550 mg, 0,93 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1. Neste caso, o composto intitulado foi purificado por cromatografia em coluna (NH-gel, eluído com EtOAc de 0% a 80% em hexano). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,45 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,30-7,15 (5H, m), 7,12-6,85 (5H, m), 5,45-5,35 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,61 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,24 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,22 (1H, d ,J = 13,1 Hz), 3,08 (3H, s), 3,10-2,85 (3H, m), 2,65-2,48 (2H, m), 1,40 (3H, s), 1,35 (3H, s). NH2 não foi observado MS (ESI) m/z: 492 (M+H) +, 490 (M-H) -. Uma parte do produto foi adicionalmente purificada por LC-MS preparativo para fornecer o título composto.[00258] Step 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-phenoxypropan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared in 86% yield (395 mg, white solid) at from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-phenoxypropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate (550 mg, 0.93 mmol ) in a similar way to Step 4 of Example 1. In this case, the titled compound was purified by column chromatography (NH-gel, eluted with 0% to 80% EtOAc in hexane). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30-7.15 (5H, m), 7.12-6.85 (5H, m ), 5.45-5.35 (1H, m), 5.09 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.61 (1H, d, J = 10.6 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.22 (1H, d ,J = 13.1 Hz), 3.08 (3H, s), 3.10-2.85 (3H, m) , 2.65-2.48 (2H, m), 1.40 (3H, s), 1.35 (3H, s). NH2 was not observed MS (ESI) m/z: 492 (M+H) +, 490 (M-H) -. A portion of the product was further purified by preparative LC-MS to provide the title compound.
[00259] Exemplo 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(4-clorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00259] Example 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(4-chlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00260] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(4-clorofenoxi)-1-oxopropan- 2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 53% de rendimento (73 mg, sólido branco) a partir de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a-benzil-2- metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (100 mg, 0,25 mmol) e ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4- clorofenoxi)propanoico (110 mg, 0,36 mmol, Etapa 3 do Intermediário 3) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 541 (M+H) +.[00260] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-3-(4-chlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 53% yield (73 mg, white solid) from (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate of (R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH )-one (100 mg, 0.25 mmol) and (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-chlorophenoxy)propanoic acid (110 mg, 0.36 mmol, Intermediate Step 3 3) in a similar way to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 541 (M+H) +.
[00261] Etapa 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(4-clorofenoxi)propanoil)- 3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona O composto intitulado foi preparado com >99% de rendimento (61 mg, goma incolor) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(4-clorofenoxi)-1-oxopropan- 2-il)carbamato de terc-butila (70 mg, 0,13 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 441 (M+H) +.[00261] Step 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(4-chlorophenoxy)propanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H -pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one The titled compound was prepared in >99% yield (61 mg, colorless gum) from ((R)-1-((R)- 3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(4-chlorophenoxy)- tert-butyl 1-oxopropan-2-yl)carbamate (70 mg, 0.13 mmol) in a similar manner to Step 2 of Example 1. MS (ESI) m/z: 441 (M+H) +.
[00262] Etapa 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(4-clorofenoxi)-1-oxopropan- 2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 94% de rendimento (81 mg, goma incolor) a partir de (R)-5-((R)-2-amino-3-(4-clorofenoxi)propanoil)-3a- benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (61 mg, 0,14 mmol) e ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (35 mg, 0,17 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Exemplo 1. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,31-7,18 (5H, m), 7,09-7,08 (2H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,46 (1H, q, J = 7,1 Hz), 5,08 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,86 (1H, s), 4,62-4,51 (1H, m), 4,31-4,20 (1H, m), 4,16-4,03 (1H, m), 3,19 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,08-2,86 (7H, m), 2,65-2,53 (2H, m), 1,50 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,37 (9H, s). MS (ESI) m/z: 626 (M+H) +, 624 (M-H) -.[00262] Step 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, tert-butyl 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(4-chlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 94% yield (81 mg, colorless gum) from (R)-5-((R)-2-amino-3-(4-chlorophenoxy)propanoyl)-3a-benzyl-2 -methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (61 mg, 0.14 mmol) and 2-((tert-butoxycarbonyl) acid amino)-2-methylpropanoic acid (35 mg, 0.17 mmol) in a manner similar to Step 3 of Example 1. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.31-7.18 (5H, m), 7, 09-7.08 (2H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.46 (1H, q, J = 7.1 Hz), 5.08 (1H, d , J = 12.5 Hz), 4.86 (1H, s), 4.62-4.51 (1H, m), 4.31-4.20 (1H, m), 4.16-4, 03 (1H, m), 3.19 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.08-2.86 (7H, m), 2.65-2.53 (2H, m), 1 .50 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.37 (9H, s). MS (ESI) m/z: 626 (M+H) +, 624 (M-H) -.
[00263] Etapa 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(4-clorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 16% de rendimento (11 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(4-clorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)amino)-2- metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (81 mg, 0,13 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1.[00263] Step 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(4-chlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared in 16% yield (11 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c tert-butyl]pyridin-5(3H)-yl)-3-(4-chlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate (81 mg , 0.13 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1.
[00264] Exemplo 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-clorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00264] Example 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-chlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00265] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-clorofenoxi)-1-oxopropan- 2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 61% de rendimento (105 mg, goma incolor) a partir de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a- benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (100 mg, 0,25 mmol) e ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3- clorofenoxi)propanoico (120 mg, 0,38 mmol, Etapa 3 do Intermediário 4) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 541 (M+H) +.[00265] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-chlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 61% yield (105 mg, colorless gum) from (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate of (R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH )-one (100 mg, 0.25 mmol) and (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-chlorophenoxy)propanoic acid (120 mg, 0.38 mmol, Intermediate Step 3 4) in a similar way to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 541 (M+H) +.
[00266] Etapa 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(3-clorofenoxi)propanoil)- 3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona O composto intitulado foi preparado com >99% de rendimento (79 mg, sólido incolor) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-clorofenoxi)-1-oxopropan- 2-il)carbamato de terc-butila (95 mg, 0,18 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 441 (M+H) +.[00266] Step 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(3-chlorophenoxy)propanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H -pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one The title compound was prepared in >99% yield (79 mg, colorless solid) from ((R)-1-((R)- 3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-chlorophenoxy)- tert-butyl 1-oxopropan-2-yl)carbamate (95 mg, 0.18 mmol) in a manner similar to Step 2 of Example 1. MS (ESI) m/z: 441 (M+H) +.
[00267] Etapa 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-clorofenoxi)-1-oxopropan- 2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com >99% de rendimento (100 mg, goma incolor) a partir de (R)-5-((R)-2-amino-3-(3-clorofenoxi)propanoil)- 3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (68 mg, 0,15 mmol) e ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (39 mg, 0,19 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 626 (M+H) +, 624 (M-H) -.[00267] Step 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, tert-butyl 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-chlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate The titled compound was prepared in >99% yield (100 mg, colorless gum) from (R)-5-((R)-2-amino-3-(3-chlorophenoxy)propanoyl)-3a-benzyl- 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (68 mg, 0.15 mmol) and 2-((tert-butoxycarbonyl) acid )amino)-2-methylpropanoic acid (39 mg, 0.19 mmol) in a manner similar to Step 3 of Example 1. MS (ESI) m/z: 626 (M+H) +, 624 (M-H) -.
[00268] Etapa 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-clorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 14% de rendimento (11 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-clorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)amino)-2- metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (92 mg, 0,15 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1.[00268] Step 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-chlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared in 14% yield (11 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c tert-butyl]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-chlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate (92 mg , 0.15 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1.
[00269] Exemplo 5: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,5- diclorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00269] Example 5: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,5-dichlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00270] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,5-diclorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 47% de rendimento (86 mg, goma incolor) a partir de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a-benzil-2- metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (130 mg, 0,32 mmol) e ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5- diclorofenoxi)propanoico (130 mg, 0,38 mmol, Etapa 3 do Intermediário 5) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 575 (M+H) +[00270] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,5-dichlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 47% yield (86 mg, colorless gum) from (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate from (R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3 (3aH)-one (130 mg, 0.32 mmol) and (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3,5-dichlorophenoxy)propanoic acid (130 mg, 0.38 mmol, Step 3 of Intermediate 5) in a similar way to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 575 (M+H) +
[00271] Etapa 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(3,5- diclorofenoxi)propanoil)-3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3- c]piridin-3(3aH)-ona O composto intitulado foi preparado com >99% de rendimento (70 mg, goma incolor) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,5-diclorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (76 mg, 0,13 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 475 (M+H) +.[00271] Step 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(3,5-dichlorophenoxy)propanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro -2H-pyrazolo[4,3- c]pyridin-3(3aH)-one The title compound was prepared in >99% yield (70 mg, colorless gum) from ((R)-1-((R )-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,5 tert-butyl-dichlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate (76 mg, 0.13 mmol) in a manner similar to Step 2 of Example 1. MS (ESI) m/z: 475 (M+H) +.
[00272] Etapa 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,5-diclorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com >99% de rendimento (89 mg, goma incolor) a partir de (R)-5-((R)-2-amino-3-(3,5- diclorofenoxi)propanoil)-3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3- c]piridin-3(3aH)-ona (61 mg, 0,13 mmol) e ácido 2-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (33 mg, 0,16 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 660 (M+H) +, 658 (M-H) -.[00272] Step 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, tert 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,5-dichlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate -butyl The title compound was prepared in >99% yield (89 mg, colorless gum) from (R)-5-((R)-2-amino-3-(3,5-dichlorophenoxy)propanoyl)- 3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (61 mg, 0.13 mmol) and acid 2-( (tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylpropanoic acid (33 mg, 0.16 mmol) in a manner similar to Step 3 of Example 1. MS (ESI) m/z: 660 (M+H) +, 658 (M-H) -.
[00273] Etapa 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,5-diclorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 18% de rendimento (12 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,5-diclorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)amino)- 2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (81 mg, 0,12 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1.[00273] Step 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,5-dichlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared in 18% yield (12 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3 -c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,5-dichlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)tert-carbamate butyl (81 mg, 0.12 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1.
[00274] Exemplo 6: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-(2- (trifluorometil)fenoxi)propan-2-il)-2-metilpropanamida[00274] Example 6: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-(2-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00275] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-(2- (trifluorometil)fenoxi)propan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 66% de rendimento (77 mg, goma incolor) a partir de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a-benzil-2- metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (130 mg, 0,32 mmol) e ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2- (trifluorometil)fenoxi)propanoico (85 mg, 0,24 mmol, Etapa 3 do Intermediário 6) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 575 (M+H) +, 573 (M-H) -.[00275] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-(2-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 66% yield (77 mg, gum colorless) from (R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate -3(3aH)-one (130 mg, 0.32 mmol) and (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2-(trifluoromethyl)phenoxy)propanoic acid (85 mg, 0.32 mmol) 24 mmol, Step 3 of Intermediate 6) in a similar manner to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 575 (M+H) +, 573 (M-H) -.
[00276] Etapa 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(2- trifluorometil)fenoxi)propanoil)-3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona O composto intitulado foi preparado com 86% de rendimento (45 mg) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-(2-(trifluorometil)fenoxi)propan-2- il)carbamato de terc-butila (64 mg, 0,11 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 1.[00276] Step 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(2-trifluoromethyl)phenoxy)propanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro -2H- pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one The title compound was prepared in 86% yield (45 mg) from ((R)-1-((R)-3a- benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-(2-( tert-butyl trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-yl)carbamate (64 mg, 0.11 mmol) in a similar way to Step 2 of Example 1.
[00277] Etapa 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-(2- (trifluorometil)fenoxi)propan-2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com >99% de rendimento (79 mg, goma incolor) a partir de (R)-5-((R)-2-amino-3-(2- (trifluorometil)fenoxi)propanoil)-3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (45 mg, 0,095 mmol) e ácido 2-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (23 mg, 0,11 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 660 (M+H) +, 658 (M-H) -.[00277] Step 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-(2-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate tert-butyl The title compound was prepared in >99% yield (79 mg, colorless gum) from (R)-5-((R)-2-amino-3-(2-(trifluoromethyl)phenoxy) propanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (45 mg, 0.095 mmol) and acid 2- ((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylpropanoic acid (23 mg, 0.11 mmol) in a manner similar to Step 3 of Example 1. MS (ESI) m/z: 660 (M+H) +, 658 (M-H ) -.
[00278] Etapa 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-(2- (trifluorometil)fenoxi)propan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 22% de rendimento (14 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-(2-(trifluorometil)fenoxi)propan-2- il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (75 mg, 0,11 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1.[00278] Step 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-(2-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared in 22% yield (14 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4 ,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-(2-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl) tert-butyl carbamate (75 mg, 0.11 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1.
[00279] Exemplo 7: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,4- difluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00279] Example 7: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,4-difluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00280] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,4-difluorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 66% de rendimento (73 mg, goma incolor) a partir de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a-benzil-2- metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (130 mg, 0,32 mmol) e ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,4- difluorofenoxi)propanoico (77 mg, 0,24 mmol, Etapa 3 do Intermediário 7) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 543 (M+H) +, 541 (M-H) -.[00280] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,4-difluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 66% yield (73 mg, colorless gum) from (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate from (R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3 (3aH)-one (130 mg, 0.32 mmol) and (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3,4-difluorophenoxy)propanoic acid (77 mg, 0.24 mmol, Step 3 of Intermediate 7) in a similar way to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 543 (M+H) +, 541 (M-H) -.
[00281] Etapa 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(3,4- difluorofenoxi)propanoil)-3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona O composto intitulado foi preparado com 92% de rendimento (54 mg) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,4-difluorofenoxi)-1-oxopropan-2- il)carbamato de terc-butila (72 mg, 0,13 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 443 (M+H) +.[00281] Step 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(3,4-difluorophenoxy)propanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro -2H- pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one The title compound was prepared in 92% yield (54 mg) from ((R)-1-((R)-3a- benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,4-difluorophenoxy)- tert-butyl 1-oxopropan-2-yl)carbamate (72 mg, 0.13 mmol) in a manner similar to Step 2 of Example 1. MS (ESI) m/z: 443 (M+H) +.
[00282] Etapa 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,4-difluorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com >99% de rendimento (91 mg, goma incolor) a partir de (R)-5-((R)-2-amino-3-(3,4- difluorofenoxi)propanoil)-3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (54 mg, 0,12 mmol) e ácido 2-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (23 mg, 0,11 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 628 (M+H) +, 626 (M-H) -.[00282] Step 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, tert 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,4-difluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate -butyl The title compound was prepared in >99% yield (91 mg, colorless gum) from (R)-5-((R)-2-amino-3-(3,4-difluorophenoxy)propanoyl)- 3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (54 mg, 0.12 mmol) and acid 2-( (tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylpropanoic acid (23 mg, 0.11 mmol) in a manner similar to Step 3 of Example 1. MS (ESI) m/z: 628 (M+H) +, 626 (M-H) -.
[00283] Etapa 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,4-difluorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 15% de rendimento (12 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,4-difluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)amino)- 2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (91 mg, 0,15 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1.[00283] Step 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,4-difluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared in 15% yield (12 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3 -c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,4-difluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)tert-carbamate butyl (91 mg, 0.15 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1.
[00284] Exemplo 8: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2-clorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00284] Example 8: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-chlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00285] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2-clorofenoxi)-1-oxopropan- 2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 60% de rendimento (66 mg, sólido incolor) a partir de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a-benzil-2- metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (80 mg, 0,20 mmol) e ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2- clorofenoxi)propanoico (77 mg, 0,24 mmol, Etapa 3 do Intermediário 8) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 541 (M+H) +, 539 (M-H) -.[00285] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-chlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 60% yield (66 mg, colorless solid) from (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate of (R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH )-one (80 mg, 0.20 mmol) and (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2-chlorophenoxy)propanoic acid (77 mg, 0.24 mmol, Intermediate Step 3 8) in a similar way to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 541 (M+H) +, 539 (M-H) -.
[00286] Etapa 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(2-clorofenoxi)propanoil)- 3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona O composto intitulado foi preparado com >99% de rendimento (58 mg) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2-clorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (61 mg, 0,11 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 441 (M+H) +.[00286] Step 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(2-chlorophenoxy)propanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H -pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one The titled compound was prepared in >99% yield (58 mg) from ((R)-1-((R)-3a-benzyl -2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-chlorophenoxy)-1-oxopropan tert-butyl -2-yl)carbamate (61 mg, 0.11 mmol) in a manner similar to Step 2 of Example 1. MS (ESI) m/z: 441 (M+H) +.
[00287] Etapa 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2-clorofenoxi)-1-oxopropan- 2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 96% de rendimento (79 mg, goma incolor) a partir de (R)-5-((R)-2-amino-3-(2-clorofenoxi)propanoil)-3a- benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (58 mg, 0,13 mmol) e ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (32 mg, 0,16 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 626 (M+H) +, 624 (M-H) -.[00287] Step 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, tert-butyl 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-chlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 96% yield (79 mg, colorless gum) from (R)-5-((R)-2-amino-3-(2-chlorophenoxy)propanoyl)-3a-benzyl-2 -methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (58 mg, 0.13 mmol) and 2-((tert-butoxycarbonyl) acid amino)-2-methylpropanoic acid (32 mg, 0.16 mmol) in a manner similar to Step 3 of Example 1. MS (ESI) m/z: 626 (M+H) +, 624 (M-H) -.
[00288] Etapa 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2-clorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 22% de rendimento (13 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2-clorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)amino)-2- metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (69 mg, 0,11 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1.[00288] Step 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-chlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared in 22% yield (13 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c tert-butyl]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-chlorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate (69 mg , 0.11 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1.
[00289] Exemplo 9: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,5- bis(trifluorometil)fenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00289] Example 9: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00290] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)- 1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 43% de rendimento (54 mg, goma incolor) a partir de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a-benzil-2- metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (80 mg, 0,20 mmol) e ácido (R)-3-(3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)propanoico (100 mg, 0,24 mmol, Etapa 3 do Intermediário 9) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 643 (M+H) +, 641 (M-H) -.[00290] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 43% yield (54 mg , colorless gum) from (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate of (R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c ]pyridin-3(3aH)-one (80 mg, 0.20 mmol) and (R)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoic acid ( 100 mg, 0.24 mmol, Step 3 of Intermediate 9) in a similar manner to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 643 (M+H) +, 641 (M-H) -.
[00291] Etapa 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(3,5- bis(trifluorometil)fenoxi)propanoil)-3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona O composto intitulado foi preparado com 91% de rendimento (40 mg) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)-1-oxopropan-2- il)carbamato de terc-butila (52 mg, 0,081 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 543 (M+H) +.[00291] Step 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)propanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6 ,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one The title compound was prepared in 91% yield (40 mg) from ((R)-1-((R )-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,5 tert-butyl-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate (52 mg, 0.081 mmol) in a manner similar to Step 2 of Example 1. MS (ESI) m/z: 543 (M+ H) +.
[00292] Etapa 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)- 1-oxopropan-2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com >99% de rendimento (55 mg, goma incolor) a partir de (R)-5-((R)-2-amino-3-(3,5- bis(trifluorometil)fenoxi)propanoil)-3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (40 mg, 0,074 mmol) e ácido 2-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (32 mg, 0,16 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 728 (M+H) +, 726 (M-H) -.[00292] Step 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl )tert-butyl carbamate The title compound was prepared in >99% yield (55 mg, colorless gum) from (R)-5-((R)-2-amino-3-(3,5-bis (trifluoromethyl)phenoxy)propanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (40 mg, 0.074 mmol ) and 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylpropanoic acid (32 mg, 0.16 mmol) in a similar manner to Step 3 of Example 1. MS (ESI) m/z: 728 (M+H) +, 726 (M-H) -.
[00293] Etapa 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,5- bis(trifluorometil)fenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 32% de rendimento (14 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)-1-oxopropan-2- il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (50 mg, 0,069 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1.[00293] Step 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The titled compound was prepared with 32% yield (14 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazole [4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan- tert-butyl 2-yl)carbamate (50 mg, 0.069 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1.
[00294] Exemplo 10: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-fluorofenoxi)- 1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00294] Example 10: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00295] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-fluorofenoxi)-1-oxopropan- 2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 45% de rendimento (48 mg, goma incolor) a partir de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a-benzil-2- metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (80 mg, 0,20 mmol) e ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3- fluorofenoxi)propanoico (79 mg, 0,26 mmol, Etapa 3 do Intermediário 10) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 525 (M+H) +, 523 (M-H) -.[00295] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 45% yield (48 mg, colorless gum) from (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate of (R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH )-one (80 mg, 0.20 mmol) and (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-fluorophenoxy)propanoic acid (79 mg, 0.26 mmol, Intermediate Step 3 10) in a similar way to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 525 (M+H) +, 523 (M-H) -.
[00296] Etapa 2: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-fluorofenoxi)-1-oxopropan- 2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila A uma solução agitada de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-fluorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (30 mg, 0,057 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml) em uma porção a 0 °C, e continuou-se a agitação por 2 horas à mesma temperatura. A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer xarope amarelo. O resíduo foi dissolvido em DCM (4 ml). À mistura foi adicionado trietilamina (0,017 ml, 0,23 mmol) e hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (HBTU, 27 mg, 0,072 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação por 1 hora, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi passado através de uma cromatografia em coluna curta (amino-gel, eluído com EtOAc) para fornecer o composto intitulado como um sólido branco (51 mg, >99% de rendimento). MS (ESI) m/z: 610 (M+H) +, 608 (M-H) -.[00296] Step 2: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, tert-butyl 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate To a stirred solution of ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin tert-butyl-5(3H)-yl)-3-(3-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate (30 mg, 0.057 mmol) in DCM (2 ml) trifluoroacetic acid (2 ml) was added ) in one portion at 0 °C, and stirring was continued for 2 hours at the same temperature. The mixture was concentrated in vacuum to provide yellow syrup. The residue was dissolved in DCM (4 ml). To the mixture was added triethylamine (0.017 ml, 0.23 mmol) and O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU, 27 mg, 0.072 mmol) at room temperature . After stirring for 1 hour, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was passed through short column chromatography (amino gel, eluted with EtOAc) to provide the title compound as a white solid (51 mg, >99% yield). MS (ESI) m/z: 610 (M+H) +, 608 (M-H) -.
[00297] Etapa 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-fluorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 32% de rendimento (13 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-fluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)amino)-2- metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (48 mg, 0,079 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1.[00297] Step 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared in 32% yield (13 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c tert-butyl]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate (48 mg , 0.079 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1.
[00298] Exemplo 11: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-metoxifenoxi)- 1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00298] Example 11: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-methoxyphenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00299] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-metoxifenoxi)-1-oxopropan- 2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 62% de rendimento (85 mg, goma incolor) a partir de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a-benzil-2- metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (80 mg, 0,20 mmol) e ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3- metoxifenoxi)propanoico (103 mg, 0,33 mmol, Etapa 3 do Intermediário 11) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 537 (M+H) +, 535 (M-H) -.[00299] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-methoxyphenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 62% yield (85 mg, colorless gum) from (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate of (R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH )-one (80 mg, 0.20 mmol) and (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-methoxyphenoxy)propanoic acid (103 mg, 0.33 mmol, Intermediate Step 3 11) in a similar way to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 537 (M+H) +, 535 (M-H) -.
[00300] Etapa 2: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-metoxifenoxi)-1-oxopropan- 2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 96% de rendimento (78 mg, sólido branco) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-metoxifenoxi)-1-oxopropan- 2-il)carbamato de terc-butila (70 mg, 0,13 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 10. MS (ESI) m/z: 622 (M+H) +, 620 (M-H) -.[00300] Step 2: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, tert-butyl 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-methoxyphenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 96% yield (78 mg, white solid) from ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6, tert-butyl 7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-methoxyphenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate (70 mg, 0 .13 mmol) in a similar manner to Step 2 of Example 10. MS (ESI) m/z: 622 (M+H) +, 620 (M-H) -.
[00301] Etapa 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-metoxifenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 18% de rendimento (9 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-metoxifenoxi)-1-oxopropan-2-il)amino)-2- metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (60 mg, 0,097 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1.[00301] Step 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-methoxyphenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared in 18% yield (9 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c tert-butyl]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-methoxyphenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate (60 mg , 0.097 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1.
[00302] Exemplo 12: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2-fluorofenoxi)- 1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00302] Example 12: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00303] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2-fluorofenoxi)-1-oxopropan- 2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 57% de rendimento (76 mg, goma incolor) a partir de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a-benzil-2- metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (100 mg, 0,25 mmol) e ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2- fluorofenoxi)propanoico (114 mg, 0,38 mmol, Etapa 3 do Intermediário 12) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 525 (M+H) +, 523 (M-H) -.[00303] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 57% yield (76 mg, colorless gum) from (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate of (R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH )-one (100 mg, 0.25 mmol) and (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2-fluorophenoxy)propanoic acid (114 mg, 0.38 mmol, Intermediate Step 3 12) in a similar way to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 525 (M+H) +, 523 (M-H) -.
[00304] Etapa 2: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2-fluorofenoxi)-1-oxopropan- 2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com >99% de rendimento (74 mg, goma incolor) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2-fluorofenoxi)-1-oxopropan- 2-il)carbamato de terc-butila (60 mg, 0,11 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 10. MS (ESI) m/z: 610 (M+H) +, 608 (M-H) -.[00304] Step 2: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, tert-butyl 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate The titled compound was prepared in >99% yield (74 mg, colorless gum) from ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6 tert-butyl ,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate (60 mg, 0.11 mmol) in a similar manner to Step 2 of Example 10. MS (ESI) m/z: 610 (M+H) +, 608 (M-H) -.
[00305] Etapa 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2-fluorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 22% de rendimento (11 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2-fluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)amino)-2- metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (60 mg, 0,098 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1.[00305] Step 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared in 22% yield (11 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c tert-butyl]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate (60 mg , 0.098 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1.
[00306] Exemplo 13: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(naftalen-2-iloxi)- 1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00306] Example 13: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(naphthalen-2-yloxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00307] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(naftalen-2-iloxi)-1-oxopropan- 2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 45% de rendimento (90 mg, sólido branco) a partir de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a-benzil-2- metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (140 mg, 0,36 mmol) e ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(naftalen-2- iloxi)propanoico (130 mg, 0,39 mmol, Etapa 3 do Intermediário 14) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 557 (M+H) +, 555 (M-H) -.[00307] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-3-(naphthalen-2-yloxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 45% yield (90 mg, white solid) from (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate from (R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3 (3aH)-one (140 mg, 0.36 mmol) and (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(naphthalen-2-yloxy)propanoic acid (130 mg, 0.39 mmol, Step 3 of Intermediate 14) in a similar way to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 557 (M+H) +, 555 (M-H) -.
[00308] Etapa 2: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(naftalen-2-iloxi)-1-oxopropan- 2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com >99% de rendimento (100 mg, goma incolor) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(naftalen-2-iloxi)-1-oxopropan- 2-il)carbamato de terc-butila (87 mg, 0,15 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 10. MS (ESI) m/z: 642 (M+H) +, 640 (M-H) -.[00308] Step 2: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, tert 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(naphthalen-2-yloxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate -butyl The title compound was prepared in >99% yield (100 mg, colorless gum) from ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4 tert-butyl ,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(naphthalen-2-yloxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate (87 mg, 0.15 mmol) in a similar manner to Step 2 of Example 10. MS (ESI) m/z: 642 (M+H) +, 640 (M-H) -.
[00309] Etapa 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(naftalen-2-iloxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 14% de rendimento (13 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(naftalen-2-iloxi)-1-oxopropan-2-il)amino)-2- metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,16 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1.[00309] Step 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(naphthalen-2-yloxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared in 14% yield (13 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3 -c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(naphthalen-2-yloxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)tert-carbamate butyl (100 mg, 0.16 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1.
[00310] Exemplo 14: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(naftalen-1-iloxi)- 1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00310] Example 14: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(naphthalen-1-yloxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00311] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(naftalen-1-iloxi)-1-oxopropan- 2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 67% de rendimento (140 mg, goma incolor) a partir de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a- benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (150 mg, 0,38 mmol) e ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(naftalen-1- iloxi)propanoico (150 mg, 0,46 mmol, Etapa 3 do Intermediário 15) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 557 (M+H) +, 555 (M-H) -.[00311] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-3-(naphthalen-1-yloxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 67% yield (140 mg, colorless gum) from (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate from (R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3 (3aH)-one (150 mg, 0.38 mmol) and (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(naphthalen-1-yloxy)propanoic acid (150 mg, 0.46 mmol, Step 3 of Intermediate 15) in a similar way to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 557 (M+H) +, 555 (M-H) -.
[00312] Etapa 2: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(naftalen-1-iloxi)-1-oxopropan- 2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com >82% de rendimento (120 mg, goma incolor) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(naftalen-1-iloxi)-1-oxopropan- 2-il)carbamato de terc-butila (130 mg, 0,23 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 10. MS (ESI) m/z: 642 (M+H) +, 640 (M-H) -.[00312] Step 2: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, tert 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(naphthalen-1-yloxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate -butyl The title compound was prepared in >82% yield (120 mg, colorless gum) from ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4 tert-butyl ,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(naphthalen-1-yloxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate (130 mg, 0.23 mmol) in a similar manner to Step 2 of Example 10. MS (ESI) m/z: 642 (M+H) +, 640 (M-H) -.
[00313] Etapa 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(naftalen-1-iloxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 14% de rendimento (13 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(naftalen-1-iloxi)-1-oxopropan-2-il)amino)-2- metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (110 mg, 0,17 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1.[00313] Step 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(naphthalen-1-yloxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared in 14% yield (13 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3 -c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(naphthalen-1-yloxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)tert-carbamate butyl (110 mg, 0.17 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1.
[00314] Exemplo 15: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-((5-cloropiridin-3- il)oxi)-1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00314] Example 15: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-((5-chloropyridin-3-yl)oxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00315] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-1- oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 53% de rendimento (170 mg, goma incolor) a partir de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a- benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (250 mg, 0,64 mmol) e ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-((5-cloropiridin- 3-il)oxi)propanoico (180 mg, 0,58 mmol, Etapa 2 do Intermediário 16) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 542 (M+H) +, 540 (M-H) -.[00315] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-3-((5-chloropyridin-3-yl)oxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 53% yield (170 mg, colorless gum) from (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate of (R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3- c]pyridin-3(3aH)-one (250 mg, 0.64 mmol) and (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-((5-chloropyridin-3-yl)oxy acid) propanoic acid (180 mg, 0.58 mmol, Step 2 of Intermediate 16) in a manner similar to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 542 (M+H) +, 540 (M-H) -.
[00316] Etapa 2: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-1- oxopropan-2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com >86% de rendimento (170 mg, sólido branco) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-1- oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (160 mg, 0,30 mmol) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 10. MS (ESI) m/z: 627 (M+H) +, 625 (M-H) -.[00316] Step 2: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-((5-chloropyridin-3-yl)oxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2- tert-butyl il)carbamate The title compound was prepared in >86% yield (170 mg, white solid) from ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-((5-chloropyridin-3-yl)oxy)-1-oxopropan tert-butyl -2-yl)carbamate (160 mg, 0.30 mmol) in a manner similar to Step 1 of Example 10. MS (ESI) m/z: 627 (M+H) +, 625 (M-H) - .
[00317] Etapa 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-((5-cloropiridin-3- il)oxi)-1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 11% de rendimento (16 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-1-oxopropan-2- il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (170 mg, 0,27 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1.[00317] Step 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-((5-chloropyridin-3-yl)oxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared with 11 % yield (16 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-((5-chloropyridin-3-yl)oxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1- tert-butyl oxopropan-2-yl)carbamate (170 mg, 0.27 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1.
[00318] Exemplo 16: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-cianofenoxi)- 1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00318] Example 16: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-cyanophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00319] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-cianofenoxi)-1-oxopropan- 2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 42% de rendimento (110 mg, goma incolor) a partir de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a- benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (190 mg, 0,48 mmol) e ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3- cianofenoxi)propanoico (150 mg, 0,48 mmol, Etapa 3 do Intermediário 17) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 532 (M+H) +, 530 (M-H) -.[00319] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-cyanophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 42% yield (110 mg, colorless gum) from (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate of (R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH )-one (190 mg, 0.48 mmol) and (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-cyanophenoxy)propanoic acid (150 mg, 0.48 mmol, Intermediate Step 3 17) in a similar way to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 532 (M+H) +, 530 (M-H) -.
[00320] Etapa 2: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-cianofenoxi)-1-oxopropan- 2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com >99% de rendimento (113 mg, goma incolor) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-cianofenoxi)-1-oxopropan- 2-il)carbamato de terc-butila (86 mg, 0,16 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 10. MS (ESI) m/z: 617 (M+H) +, 615 (M-H) -.[00320] Step 2: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, tert-butyl 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-cyanophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate The titled compound was prepared in >99% yield (113 mg, colorless gum) from ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6 tert-butyl ,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-cyanophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate (86 mg, 0.16 mmol) in a similar manner to Step 2 of Example 10. MS (ESI) m/z: 617 (M+H) +, 615 (M-H) -.
[00321] Etapa 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-cianofenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 14% de rendimento (12 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3-cianofenoxi)-1-oxopropan-2-il)amino)-2- metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,17 mmol, Etapa X do Exemplo X) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1.[00321] Step 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-cyanophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared in 14% yield (12 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c tert-butyl]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-cyanophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate (100 mg , 0.17 mmol, Step X of Example X) in a similar way to Step 4 of Example 1.
[00322] Exemplo 17: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-(piridin-2- iloxi)propan-2-il)-2-metilpropanamida[00322] Example 17: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-(pyridin-2-yloxy)propan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00323] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-(piridin-2-iloxi)propan-2- il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 68% de rendimento (140 mg, goma incolor) a partir de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a- benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (160 mg, 0,41 mmol) e ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(piridin-2- iloxi)propanoico (140 mg, 0,49 mmol, Etapa 2 do Intermediário 18) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 508 (M+H) +, 506 (M-H) -.[00323] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-(pyridin-2-yloxy)propan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 68% yield (140 mg, colorless gum ) from (R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin- (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate 3(3aH)-one (160 mg, 0.41 mmol) and (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(pyridin-2-yloxy)propanoic acid (140 mg, 0.49 mmol , Step 2 of Intermediate 18) in a similar way to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 508 (M+H) +, 506 (M-H) -.
[00324] Etapa 2: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-(piridin-2-iloxi)propan-2- il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 86% de rendimento (130 mg, sólido incolor) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-(piridin-2-iloxi)propan-2- il)carbamato de terc-butila (130 mg, 0,25 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 10. MS (ESI) m/z: 593 (M+H) +, 591 (M-H) -.[00324] Step 2: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-(pyridin-2-yloxy)propan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate tert-butyl The title compound was prepared in 86% yield (130 mg, colorless solid) from ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4 tert-,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-(pyridin-2-yloxy)propan-2-yl)carbamate butyl (130 mg, 0.25 mmol) in a manner similar to Step 2 of Example 10. MS (ESI) m/z: 593 (M+H) +, 591 (M-H) -.
[00325] Etapa 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-(piridin-2- iloxi)propan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 12% de rendimento (12 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-(piridin-2-iloxi)propan-2-il)amino)-2- metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (120 mg, 0,20 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1.[00325] Step 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-(pyridin-2-yloxy)propan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared in 12% yield ( 12 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-(pyridin-2-yloxy)propan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate tert-butyl (120 mg, 0.20 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1.
[00326] Exemplo 18: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-((5-fluoropiridin- 3-il)oxi)-1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00326] Example 18: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-((5-fluoropyridin-3-yl)oxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00327] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-1- oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 58% de rendimento (120 mg, sólido incolor) a partir de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a- benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (150 mg, 0,38 mmol) e ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-((5- fluoropiridin-3-il)oxi)propanoico (130 mg, 0,42 mmol, Etapa 2 do Intermediário 19) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 526 (M+H) +, 524 (M-H) -[00327] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-3-((5-fluoropyridin-3-yl)oxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 58% yield (120 mg, colorless solid) from (R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3- c]pyridin-3(3aH)-one (150 mg, 0.38 mmol) and (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-((5-fluoropyridin-3-yl)oxy acid) propanoic acid (130 mg, 0.42 mmol, Step 2 of Intermediate 19) in a manner similar to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 526 (M+H) +, 524 (M-H) -
[00328] Etapa 2: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-((5-fluropiridin-3-il)oxi)-1- oxopropan-2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 95% de rendimento (120 mg, goma incolor) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-1- oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (110 mg, 0,20 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 10. MS (ESI) m/z: 611 (M+H) +, 609 (M-H) -.[00328] Step 2: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-((5-fluropyridin-3-yl)oxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2- tert-butyl il)carbamate The title compound was prepared in 95% yield (120 mg, colorless gum) from ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo -3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-((5-fluoropyridin-3-yl)oxy)-1-oxopropan- tert-butyl 2-yl)carbamate (110 mg, 0.20 mmol) in a manner similar to Step 2 of Example 10. MS (ESI) m/z: 611 (M+H) +, 609 (M-H) -.
[00329] Etapa 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-((5-fluoropiridin-3- il)oxi)-1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 15% de rendimento (13 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-1-oxopropan-2- il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (110 mg, 0,17 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1.[00329] Step 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-((5-fluoropyridin-3-yl)oxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared with 15 % yield (13 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-((5-fluoropyridin-3-yl)oxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1- tert-butyl oxopropan-2-yl)carbamate (110 mg, 0.17 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1.
[00330] Exemplo 19: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-((6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2-metilpropanamida[00330] Example 19: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-((6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)propan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00331] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-((6-(trifluorometil)piridin- 2-il)oxi)propan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 78% de rendimento (170 mg, sólido incolor) a partir de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a- benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (150 mg, 0,38 mmol) e ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-((6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propanoico (150 mg, 0,42 mmol, Etapa 2 do Intermediário 20) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 576 (M+H) +, 574 (M-H) -[00331] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-((6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)propan-2-yl)carbamate The titled compound was prepared with 78% yield (170 mg, colorless solid) from (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate of (R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (150 mg, 0.38 mmol) and (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-((6-(trifluoromethyl)pyridin acid -2-yl)oxy)propanoic acid (150 mg, 0.42 mmol, Step 2 of Intermediate 20) in a manner similar to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 576 (M+H) +, 574 (M-H) -
[00332] Etapa 2: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-((6-(trifluorometil)piridin- 2-il)oxi)propan-2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 98% de rendimento (180 mg, goma incolor) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-((6-(trifluorometil)piridin- 2-il)oxi)propan-2-il)carbamato de terc-butila (160 mg, 0,28 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 10. MS (ESI) m/z: 661 (M+H) +, 659 (M-H) -.[00332] Step 2: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-((6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)propan-2-yl)amino)-2-methyl-1- tert-butyl oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 98% yield (180 mg, colorless gum) from ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl -3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-((6-(trifluoromethyl)pyridin- tert-butyl 2-yl)oxy)propan-2-yl)carbamate (160 mg, 0.28 mmol) in a manner similar to Step 2 of Example 10. MS (ESI) m/z: 661 (M+H) +, 659 (M-H) -.
[00333] Etapa 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-((6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 8% de rendimento (12 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-((6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)propan-2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (170 mg, 0,26 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1.[00333] Step 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-((6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)propan-2-yl)-2-methylpropanamide The titled compound was prepared in 8% yield (12 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-((6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)propan-2-yl)amino tert-butyl )-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate (170 mg, 0.26 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1.
[00334] Exemplo 20: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(4-cianofenoxi)- 1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00334] Example 20: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(4-cyanophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00335] Etapa 1: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(4-cianofenoxi)-1-oxopropan- 2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 36% de rendimento (29 mg, sólido branco) a partir de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a-benzil-2- metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (51 mg, 0,13 mmol) e ácido (R)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanamido)-3- (4-cianofenoxi)propanoico (51 mg, 0,13 mmol, Etapa 3 do Intermediário 13) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 617 (M+H) +, 617 (M-H) -[00335] Step 1: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, tert-butyl 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(4-cyanophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 36% yield (29 mg, white solid) from (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate of (R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6, 7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (51 mg, 0.13 mmol) and (R)-2-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino acid) -2-methylpropanamido)-3-(4-cyanophenoxy)propanoic acid (51 mg, 0.13 mmol, Step 3 of Intermediate 13) in a manner similar to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 617 (M +H) +, 617 (M-H) -
[00336] Etapa 2: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(4-cianofenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 54% de rendimento (13 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(4-cianofenoxi)-1-oxopropan-2-il)amino)-2- metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (29 mg, 0,047 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1.[00336] Step 2: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(4-cyanophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared in 54% yield (13 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c tert-butyl]pyridin-5(3H)-yl)-3-(4-cyanophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate (29 mg , 0.047 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1.
[00337] Exemplo 21: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-(2,2- difluoroetil)-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1- oxo-3-fenoxipropan-2-il)-2-metilpropanamida[00337] Example 21: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-phenoxypropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00338] Etapa 1: ((2R)-1-(3a-benzil-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-fenoxipropan- 2-il)carbamato de terc-butila (mistura de diastereoisômero) O composto intitulado foi preparado com 84% de rendimento (120 mg, goma incolor) a partir de 2,2,2-trifluoroacetato de 3a-benzil-2-(2,2- difluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (100 mg, 0,26 mmol, Etapa 2 do Núcleo 1) e ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)- 3-fenoxipropanoico (86 mg, 0,31 mmol, Etapa 3 do Intermediário 2) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 557 (M+H) +, 555 (M-H) -[00338] Step 1: ((2R)-1-(3a-benzyl-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3- tert-butyl c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-phenoxypropan-2-yl)carbamate (mixture of diastereoisomer) The titled compound was prepared in 84% yield (120 mg, colorless gum ) from 3a-benzyl-2-(2,2-difluoroethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3( 3aH)-one (100 mg, 0.26 mmol, Step 2 of Core 1) and (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-phenoxypropanoic acid (86 mg, 0.31 mmol, Step 3 of Intermediate 2) in a similar way to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 557 (M+H) +, 555 (M-H) -
[00339] Etapa 2: (1-(((2R)-1-(3a-benzil-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-fenoxipropan- 2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (mistura de diastereoisômero) O composto intitulado foi preparado com >99% de rendimento (200 mg, sólido branco) a partir de ((2R)-1-(3a-benzil-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-fenoxipropan- 2-il)carbamato de terc-butila (120 mg, 0,22 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 10. MS (ESI) m/z: 642 (M+H) +, 640 (M-H) -.[00339] Step 2: (1-(((2R)-1-(3a-benzyl-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ tert-butyl 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-phenoxypropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate (mixture of diastereoisomer) The titled compound was prepared in >99% yield (200 mg, white solid) from ((2R)-1-(3a-benzyl-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo- tert-butyl 3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-phenoxypropan-2-yl)carbamate (120 mg , 0.22 mmol) in a similar manner to Step 2 of Example 10. MS (ESI) m/z: 642 (M+H) +, 640 (M-H) -.
[00340] Etapa 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-(2,2- difluoroetil)-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1- oxo-3-fenoxipropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 6% de rendimento (10 mg) a partir de (1-(((2R)-1-(3a-benzil-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro- 2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3-fenoxipropan-2-il)amino)-2-metil- 1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (200 mg, 0,31 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1. Neste caso, o diastereoisômero desejado foi coletado como um mais polar na condição de LC-MS preparativo.[00340] Step 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-phenoxypropan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared in 6% yield (10 mg) from (1-(((2R)-1-(3a-benzyl-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4 tert-butyl ,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-phenoxypropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate (200 mg , 0.31 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1. In this case, the desired diastereomer was collected as a more polar one in the preparative LC-MS condition.
[00341] Exemplo 22: 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3- oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)- il)-1-oxo-3-fenoxipropan-2-il)-2-metilpropanamida[00341] Example 22: 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-3a, 4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-phenoxypropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00342] Etapa 1: ((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin- 2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-3- fenoxipropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 40% de rendimento (50 mg, goma incolor) a partir de (2S,3S)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-2-(2,2- difluoroetil)-3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3(3aH)-ona (100 mg, 0,23 mmol, Etapa 3 do Núcleo 2) e ácido (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-fenoxipropanoico (76 mg, 0,27 mmol, Etapa 3 do Intermediário 2) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 558 (M+H) +, 556 (M-H) -.[00342] Step 1: ((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-3a,4,6,7- tert-butyl tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-phenoxypropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 40% yield ( 50 mg, colorless gum) from (R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-4,5,6 (2S,3S)-2,3-dihydroxysuccinate ,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (100 mg, 0.23 mmol, Step 3 of Core 2) and acid (R)-2-((tert- butoxycarbonyl)amino)-3-phenoxypropanoic acid (76 mg, 0.27 mmol, Step 3 of Intermediate 2) in a similar manner to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 558 (M+H) +, 556 (M-H) -.
[00343] Etapa 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-fenoxipropanoil)-2-(2,2- difluoroetil)-3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3(3aH)-ona A uma solução agitada de ((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a- (piridin-2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo- 3-fenoxipropan-2-il)carbamato de terc-butila (50 mg, 0,090 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 ml) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 30 minutos à mesma temperatura. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por um cartucho de troca de catiônica forte (Isolute (marca registrada) SCX, 1 g/6 ml, Biotage) para fornecer o composto intitulado como uma goma incolor límpida (35 mg, 84% de rendimento). MS (ESI) m/z: 458 (M+H) +.[00343] Step 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-phenoxypropanoyl)-2-(2,2-difluoroethyl)-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-4,5, 6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one A stirred solution of ((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl) -3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo- 3 tert-butyl-phenoxypropan-2-yl)carbamate (50 mg, 0.090 mmol) in DCM (1 ml) trifluoroacetic acid (5 ml) was added at room temperature and the mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by a strong cation exchange cartridge (Isolute (registered trademark) SCX, 1 g/6 ml, Biotage) to provide the title compound as a clear colorless gum (35 mg, 84% yield). MS (ESI) m/z: 458 (M+H) +.
[00344] Etapa 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo- 3a-(piridin-2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1- oxo-3-fenoxipropan-2-il)-2-metilpropanamida Uma solução de (R)-5-((R)-2-amino-3-fenoxipropanoil)-2-(2,2- difluoroetil)-3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3(3aH)-ona (34 mg, 0,074 mmol) e ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- metilpropanoico (18 mg, 0,089 mmol) em EtOAc (2 ml) resfriada a 0°C. À mistura, trietilamina (0,031 ml, 0,22 mmol) e 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil- 1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (0,087 ml, 0,15 mmol; solução 1,7 M em EtOAc) foram sucessivamente adicionados e a mistura resultante foi agitada por 1 hora à mesma temperatura. A mistura foi concentrada em vácuo. Então, o ácido trifluoroacético (2 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cartucho de troca catiônica forte (BondElute (marca registrada) SCX, 1 g/6 ml, Varian Inc.) e então adicionalmente purificado por LC-MS preparativo para fornecer 10 mg (25% de rendimento) do composto intitulado.[00344] Step 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-3a, 4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-3-phenoxypropan-2-yl)-2-methylpropanamide A solution of (R) -5-((R)-2-amino-3-phenoxypropanoyl)-2-(2,2-difluoroethyl)-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazole [4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (34 mg, 0.074 mmol) and 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylpropanoic acid (18 mg, 0.089 mmol) in EtOAc (2 ml ) cooled to 0°C. To the mixture, triethylamine (0.031 ml, 0.22 mmol) and 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosphinan 2,4,6-trioxide (0.087 ml, 0.15 mmol; 1.7 M solution in EtOAc) were successively added and the resulting mixture was stirred for 1 hour at the same temperature. The mixture was concentrated in vacuo. Then, trifluoroacetic acid (2 ml) was added to the residue and the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by strong cation exchange cartridge (BondElute (trademark) SCX, 1 g/6 ml, Varian Inc.) and then further purified by preparative LC-MS to provide 10 mg (25% yield) of the titled compound .
[00345] Exemplo 23: 2-amino-N-((R)-3-(2-clorofenoxi)-1-((R)-2- (2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00345] Example 23: 2-amino-N-((R)-3-(2-chlorophenoxy)-1-((R)-2- (2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin -2-ylmethyl)-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00346] Etapa 1: ((R)-3-(2-clorofenoxi)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)- 3-oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin- 5(3H)-il)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 30% de rendimento (40 mg, goma incolor) a partir de (2S,3S)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-2-(2,2- difluoroetil)-3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3(3aH)-ona (100 mg, 0,23 mmol, Etapa 3 do Núcleo 2) e ácido (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(2-clorofenoxi)propanoico (85 mg, 0,27 mmol, Etapa 3 do Intermediário 8) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 592 (M+H) +, 590 (M-H) -.[00346] Step 1: ((R)-3-(2-chlorophenoxy)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)- 3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)- tert-butyl 3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate The titled compound was prepared with 30 % yield (40 mg, colorless gum) from (R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-4 (2S,3S)-2,3-dihydroxysuccinate ,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (100 mg, 0.23 mmol, Step 3 of Core 2) and acid (R)-2- ((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2-chlorophenoxy)propanoic acid (85 mg, 0.27 mmol, Step 3 of Intermediate 8) in a similar manner to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 592 (M+H) +, 590 (M-H) -.
[00347] Etapa 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(2-clorofenoxi)propanoil)-2- (2,2-difluoroetil)-3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3- c]piridin-3(3aH)-ona O composto intitulado foi preparado com 89% de rendimento (33 mg, óleo incolor) a partir de ((R)-3-(2-clorofenoxi)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3- oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)- il)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (40 mg, 0,068 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 22. MS (ESI) m/z: 492 (M+H) +.[00347] Step 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(2-chlorophenoxy)propanoyl)-2-(2,2-difluoroethyl)-3a-(pyridin-2-ylmethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one The title compound was prepared in 89% yield (33 mg, colorless oil) from ( (R)-3-(2-chlorophenoxy)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-3a,4,6,7 tert-butyl-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate (40 mg, 0.068 mmol) in a similar way to Step 2 of Example 22. MS (ESI) m/z: 492 (M+H) +.
[00348] Etapa 3: 2-amino-N-((R)-3-(2-clorofenoxi)-1-((R)-2-(2,2- difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3- c]piridin-5(3H)-il)-1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 28% de rendimento (10 mg) a partir de (R)-5-((R)-2-amino-3-(2-clorofenoxi)propanoil)-2-(2,2-difluoroetil)- 3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (30 mg, 0,060 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Exemplo 22.[00348] Step 3: 2-amino-N-((R)-3-(2-chlorophenoxy)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin -2-ylmethyl)-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The compound titled was prepared in 28% yield (10 mg) from (R)-5-((R)-2-amino-3-(2-chlorophenoxy)propanoyl)-2-(2,2-difluoroethyl)- 3a-(pyridin-2-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (30 mg, 0.060 mmol) in a manner similar to Step 3 of Example 22.
[00349] Exemplo 24: 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3- oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)- il)-3-(2-fluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00349] Example 24: 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-3a, 4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00350] Etapa 1: ((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin- 2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2- fluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 31% de rendimento (41 mg, goma incolor) a partir de (2S,3S)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-2-(2,2- difluoroetil)-3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3(3aH)-ona (100 mg, 0,23 mmol, Etapa 3 do Núcleo 2) e ácido (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(2-fluorofenoxi)propanoico (81 mg, 0,27 mmol, Etapa 3 do Intermediário 12) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 576 (M+H) +, 574 (M-H) -.[00350] Step 1: ((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-3a,4,6,7- tert-butyl tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate The titled compound was prepared with 31 % yield (41 mg, colorless gum) from (R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-4 (2S,3S)-2,3-dihydroxysuccinate ,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (100 mg, 0.23 mmol, Step 3 of Core 2) and acid (R)-2- ((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2-fluorophenoxy)propanoic acid (81 mg, 0.27 mmol, Step 3 of Intermediate 12) in a similar manner to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 576 (M+H) +, 574 (M-H) -.
[00351] Etapa 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(2-fluorofenoxi)propanoil)- 2-(2,2-difluoroetil)-3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3- c]piridin-3(3aH)-ona O composto intitulado foi preparado com 92% de rendimento (31 mg, óleo incolor) a partir de ((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin-2- ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(2- fluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (41 mg, 0,071 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 22. MS (ESI) m/z: 476 (M+H) +.[00351] Step 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(2-fluorophenoxy)propanoyl)- 2-(2,2-difluoroethyl)-3a-(pyridin-2-ylmethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one The title compound was prepared in 92% yield (31 mg, colorless oil) from ( (R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4 tert-butyl ,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate (41 mg, 0.071 mmol) in a manner similar to Step 2 of Example 22. MS (ESI) m/z: 476 (M+H) +.
[00352] Etapa 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo- 3a-(piridin-2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3- (2-fluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 30% de rendimento (11 mg) a partir de (R)-5-((R)-2-amino-3-(2-fluorofenoxi)propanoil)-2-(2,2- difluoroetil)-3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3(3aH)-ona (31 mg, 0,065 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Exemplo 22.[00352] Step 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-3a, 4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(2-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The compound titled was prepared in 30% yield (11 mg) from (R)-5-((R)-2-amino-3-(2-fluorophenoxy)propanoyl)-2-(2,2-difluoroethyl)- 3a-(pyridin-2-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (31 mg, 0.065 mmol) in a manner similar to Step 3 of Example 22.
[00353] Exemplo 25: 2-amino-N-((R)-3-(3-clorofenoxi)-1-((R)-2- (2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00353] Example 25: 2-amino-N-((R)-3-(3-chlorophenoxy)-1-((R)-2- (2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin -2-ylmethyl)-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00354] Etapa 1: ((R)-3-(3-clorofenoxi)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)- 3-oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin- 5(3H)-il)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 37% de rendimento (49 mg, goma incolor) a partir de (2S,3S)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-2-(2,2- difluoroetil)-3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3(3aH)-ona (100 mg, 0,23 mmol, Etapa 3 do Núcleo 2) e ácido (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(3-clorofenoxi)propanoico (85 mg, 0,27 mmol, Etapa 3 do Intermediário 4) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 592 (M+H) +, 590 (M-H) -.[00354] Step 1: ((R)-3-(3-chlorophenoxy)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)- 3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)- tert-butyl 3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate The titled compound was prepared with 37 % yield (49 mg, colorless gum) from (R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-4 (2S,3S)-2,3-dihydroxysuccinate ,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (100 mg, 0.23 mmol, Step 3 of Core 2) and acid (R)-2- ((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-chlorophenoxy)propanoic acid (85 mg, 0.27 mmol, Step 3 of Intermediate 4) in a similar manner to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 592 (M+H) +, 590 (M-H) -.
[00355] Etapa 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(3-clorofenoxi)propanoil)-2- (2,2-difluoroetil)-3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3- c]piridin-3(3aH)-ona O composto intitulado foi preparado com 87% de rendimento (36 mg, óleo incolor) a partir de ((R)-3-(3-clorofenoxi)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3- oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)- il)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (49 mg, 0,083 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 22. MS (ESI) m/z: 492 (M+H) +.[00355] Step 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(3-chlorophenoxy)propanoyl)-2-(2,2-difluoroethyl)-3a-(pyridin-2-ylmethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one The title compound was prepared in 87% yield (36 mg, colorless oil) from ( (R)-3-(3-chlorophenoxy)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-3a,4,6,7 tert-butyl-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate (49 mg, 0.083 mmol) in a similar way to Step 2 of Example 22. MS (ESI) m/z: 492 (M+H) +.
[00356] Etapa 3: 2-amino-N-((R)-3-(3-clorofenoxi)-1-((R)-2-(2,2- difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3- c]piridin-5(3H)-il)-1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 22% de rendimento (9 mg) a partir de (R)-5-((R)-2-amino-3-(3-clorofenoxi)propanoil)-2-(2,2-difluoroetil)- 3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (36 mg, 0,072 mmol, Etapa 3 do Exemplo 22) de forma similar à Etapa 3 do Exemplo 22.[00356] Step 3: 2-amino-N-((R)-3-(3-chlorophenoxy)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin -2-ylmethyl)-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The compound titled was prepared in 22% yield (9 mg) from (R)-5-((R)-2-amino-3-(3-chlorophenoxy)propanoyl)-2-(2,2-difluoroethyl)- 3a-(pyridin-2-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (36 mg, 0.072 mmol, Step 3 of Example 22 ) in a similar way to Step 3 of Example 22.
[00357] Exemplo 26: 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3- oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)- il)-3-(3-metoxifenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00357] Example 26: 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-3a, 4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-methoxyphenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00358] Etapa 1: ((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin- 2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3- metoxifenoxi)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 48% de rendimento (64 mg, goma incolor) a partir de (2S,3S)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-2-(2,2- difluoroetil)-3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3(3aH)-ona (100 mg, 0,23 mmol, Etapa 3 do Núcleo 2) e ácido (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(3-metoxifenoxi)propanoico (84 mg, 0,27 mmol, Etapa 3 do Intermediário 11) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 588 (M+H) +, 586 (M-H) -.[00358] Step 1: ((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-3a,4,6,7- tert-butyl tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-methoxyphenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate The titled compound was prepared with 48 % yield (64 mg, colorless gum) from (R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-4 (2S,3S)-2,3-dihydroxysuccinate ,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (100 mg, 0.23 mmol, Step 3 of Core 2) and acid (R)-2- ((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-methoxyphenoxy)propanoic acid (84 mg, 0.27 mmol, Step 3 of Intermediate 11) in a similar manner to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 588 (M+H) +, 586 (M-H) -.
[00359] Etapa 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(3-metoxifenoxi)propanoil)- 2-(2,2-difluoroetil)-3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3- c]piridin-3(3aH)-ona O composto intitulado foi preparado com 82% de rendimento (43 mg, óleo incolor) a partir de ((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin-2- ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3- metoxifenoxi)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (64 mg, 0,11 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 22. MS (ESI) m/z: 488 (M+H) +.[00359] Step 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(3-methoxyphenoxy)propanoyl)-2-(2,2-difluoroethyl)-3a-(pyridin-2-ylmethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one The title compound was prepared in 82% yield (43 mg, colorless oil) from ( (R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4 tert-butyl ,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-methoxyphenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate (64 mg, 0.11 mmol) in a manner similar to Step 2 of Example 22. MS (ESI) m/z: 488 (M+H) +.
[00360] Etapa 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo- 3a-(piridin-2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3- (3-metoxifenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 24% de rendimento (12 mg) a partir de (R)-5-((R)-2-amino-3-(3-metoxifenoxi)propanoil)-2-(2,2- difluoroetil)-3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3(3aH)-ona (43 mg, 0,089 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Exemplo 22.[00360] Step 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-3a, 4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-methoxyphenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The compound titled was prepared in 24% yield (12 mg) from (R)-5-((R)-2-amino-3-(3-methoxyphenoxy)propanoyl)-2-(2,2-difluoroethyl)- 3a-(pyridin-2-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (43 mg, 0.089 mmol) in a manner similar to Step 3 of Example 22.
[00361] Exemplo 27: 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3- oxo-3a-(piridin-2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)- il)-3-(3-fluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00361] Example 27: 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-3a, 4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00362] Etapa 1: ((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin- 2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3- fluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 36% de rendimento (47 mg, goma incolor) a partir de (2S,3S)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-2-(2,2- difluoroetil)-3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3(3aH)-ona (100 mg, 0,23 mmol, Etapa 3 do Núcleo 2) e ácido (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluorofenoxi)propanoico (100 mg, 0,34 mmol, Etapa 3 do Intermediário 10) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 576 (M+H) +, 574 (M-H) -.[00362] Step 1: ((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-3a,4,6,7- tert-butyl tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate The titled compound was prepared with 36 % yield (47 mg, colorless gum) from (R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-4 (2S,3S)-2,3-dihydroxysuccinate ,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (100 mg, 0.23 mmol, Step 3 of Core 2) and acid (R)-2- ((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(3-fluorophenoxy)propanoic acid (100 mg, 0.34 mmol, Step 3 of Intermediate 10) in a similar manner to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 576 (M+H) +, 574 (M-H) -.
[00363] Etapa 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(3-fluorofenoxi)propanoil)- 2-(2,2-difluoroetil)-3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3- c]piridin-3(3aH)-ona O composto intitulado foi preparado com 91% de rendimento (35 mg, óleo incolor) a partir de ((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-3a-(piridin-2- ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(3- fluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (47 mg, 0,082 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 22. MS (ESI) m/z: 476 (M+H) +.[00363] Step 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(3-fluorophenoxy)propanoyl)-2-(2,2-difluoroethyl)-3a-(pyridin-2-ylmethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one The title compound was prepared in 91% yield (35 mg, colorless oil) from ( (R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4 tert-butyl ,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate (47 mg, 0.082 mmol) in a manner similar to Step 2 of Example 22. MS (ESI) m/z: 476 (M+H) +.
[00364] Etapa 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo- 3a-(piridin-2-ilmetil)-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3- (3-fluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 36% de rendimento (15 mg) a partir de (R)-5-((R)-2-amino-3-(3-fluorofenoxi)propanoil)-2-(2,2- difluoroetil)-3a-(piridin-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3(3aH)-ona (35 mg, 0,074 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Exemplo 22.[00364] Step 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-3a, 4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(3-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The compound titled was prepared in 36% yield (15 mg) from (R)-5-((R)-2-amino-3-(3-fluorophenoxy)propanoyl)-2-(2,2-difluoroethyl)- 3a-(pyridin-2-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (35 mg, 0.074 mmol) in a manner similar to Step 3 of Example 22.
[00365] Exemplo 28: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(4-fluorofenoxi)- 1-oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida[00365] Example 28: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(4-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00366] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(4-fluorofenoxi)-1-oxopropan- 2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 56% de rendimento (45 mg, sólido branco) a partir de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a-benzil-2- metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (60 mg, 0,15 mmol) e ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4- fluorofenoxi)propanoico (45 mg, 0,15 mmol, Etapa 2 do Intermediário 16) de forma similar à Etapa 1 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 525 (M+H) +, 523 (M-H) -.[00366] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-3-(4-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 56% yield (45 mg, white solid) from (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate of (R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH )-one (60 mg, 0.15 mmol) and (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-fluorophenoxy)propanoic acid (45 mg, 0.15 mmol, Intermediate Step 2 16) in a similar way to Step 1 of Example 1. MS (ESI) m/z: 525 (M+H) +, 523 (M-H) -.
[00367] Etapa 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(4-fluorofenoxi)propanoil)- 3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona O composto intitulado foi preparado com rendimento quantitativo (37 mg, óleo incolor) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(4-fluorofenoxi)-1-oxopropan- 2-il)carbamato de terc-butila (45 mg, 0,086 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 1.[00367] Step 2: (R)-5-((R)-2-amino-3-(4-fluorophenoxy)propanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H -pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one The titled compound was prepared in quantitative yield (37 mg, colorless oil) from ((R)-1-((R)-3a-benzyl -2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(4-fluorophenoxy)-1-oxopropan - tert-butyl 2-yl)carbamate (45 mg, 0.086 mmol) in a similar way to Step 2 of Example 1.
[00368] Etapa 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(4-fluorofenoxi)-1-oxopropan- 2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 96% de rendimento (50 mg, óleo incolor) a partir de (R)-5-((R)-2-amino-3-(4-fluorofenoxi)propanoil)-3a- benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (37 mg, 0,86 mmol) e ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (26 mg, 1,3 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 610 (M+H) +.[00368] Step 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, tert-butyl 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(4-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 96% yield (50 mg, colorless oil) from (R)-5-((R)-2-amino-3-(4-fluorophenoxy)propanoyl)-3a-benzyl-2 -methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (37 mg, 0.86 mmol) and 2-((tert-butoxycarbonyl) acid amino)-2-methylpropanoic acid (26 mg, 1.3 mmol) in a manner similar to Step 3 of Example 1. MS (ESI) m/z: 610 (M+H) +.
[00369] Etapa 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(4-fluorofenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 22% de rendimento (11 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-3-(4-fluorofenoxi)-1-oxopropan-2-il)amino)-2- metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (45 mg, 0,074 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1. Condição para o LC-MS preparativo e método de verificação de qualidade (QC) são mostrados na Tabela 5.[00369] Step 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-3-(4-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared in 22% yield (11 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c tert-butyl]pyridin-5(3H)-yl)-3-(4-fluorophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate (45 mg , 0.074 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1. Condition for preparative LC-MS and quality check (QC) method are shown in Table 5.
[00370] [Tabela 5-1][00370] [Table 5-1]
[00371] [Tabela 5-2][00371] [Table 5-2]
[00372] [Tabela 5-3][00372] [Table 5-3]
[00373] Exemplo de Comparação 1: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a- benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1- oxo-4-fenoxibutan-2-il)-2-metilpropanamida[00373] Comparison Example 1: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-4-phenoxybutan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00374] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-hidroxi-1-oxobutan-2- il)carbamato de terc-butila A suspensão de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de (R)-3a-benzil-2- metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (1500 mg, 3,81 mmol) em EtOAc (30 ml) foi resfriada a -50 °C sob atmosfera de nitrogênio, e trietilamina (1,06 ml, 7,62 mmol) foi adicionada de forma gradual à mesma temperatura para permitir dissolução (freebasing) de (2R,3R)-2,3- dihidroxisuccinato de (R)-3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona e formação de sal de tartarato de trietilamônio. Depois que a mistura foi agitada por 15 minutos, quantidade adicional de trietilamina (1,59 ml, 11,4 mmol) foi adicionada de forma gradual à mistura e a mistura foi agitada a -50 °C por 10 minutos. À mistura foram adicionados (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxibutanoato de trietilamônio dissolvido em EtOAc (20 ml) durante um período de 15 minutos e 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (4,49 ml, 7,63 mmol, solução 1,7 M em EtOAc) durante um período de 10 minutos. Depois que a mistura foi agitada por mais 2 horas a -50 °C, a reação foi extinta pela adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 ml) à mesma temperatura. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente, diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e foram secas em Na2SO4. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, eluída com MeOH a 5% em EtOAc) para fornecer o composto intitulado como um sólido incolor (1170 mg, 69% de rendimento). MS (ESI) m/z: 445 (M+H) +.[00374] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-4-hydroxy-1-oxobutan-2-yl)carbamate Suspension of (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate of (R)-3a-benzyl- 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (1500 mg, 3.81 mmol) in EtOAc (30 ml) was cooled to -50 °C under nitrogen atmosphere, and triethylamine (1.06 ml, 7.62 mmol) was added gradually at the same temperature to allow dissolution (freebasing) of (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate ( R)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one and formation of triethylammonium tartrate salt. After the mixture was stirred for 15 minutes, additional amount of triethylamine (1.59 ml, 11.4 mmol) was gradually added to the mixture and the mixture was stirred at -50 ° C for 10 minutes. To the mixture were added triethylammonium (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-hydroxybutanoate dissolved in EtOAc (20 ml) over a period of 15 minutes and 2,4-2,4,6-trioxide, 6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosphinan (4.49 ml, 7.63 mmol, 1.7 M solution in EtOAc) over a period of 10 minutes. After the mixture was stirred for another 2 hours at -50 °C, the reaction was quenched by adding a saturated aqueous solution of NaHCO3 (50 ml) at the same temperature. The mixture was warmed to room temperature, diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (50 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine and dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (silica gel, eluted with 5% MeOH in EtOAc) to provide the title compound as a colorless solid (1170 mg, 69% yield). MS (ESI) m/z: 445 (M+H) +.
[00375] Etapa 2: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-4-fenoxibutan-2- il)carbamato de terc-butila A uma solução de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-hidroxi-1-oxobutan-2- il)carbamato de terc-butila (200 mg, 0,45 mmol), fenol (64 mg, 0,68 mmol) e trifenilfosfina (236 mg, 0,90 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada uma solução de bis(2-metoxietil)azodicarboxilato (211 mg, 0,90 mmol) em THF (1ml) de forma gradual a 0 °C. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi diluída em água e extraída com EtOAc. A solução extraída foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, e foi seca em Na2SO4. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, EtOAc de 15% a 50% em hexano) para fornecer o composto intitulado (194 mg, 83% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 521 (M+H) +.[00375] Step 2: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-4-phenoxybutan-2-yl)carbamate A a solution of ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl tert -3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-hydroxy-1-oxobutan-2-yl)carbamate -butyl (200 mg, 0.45 mmol), phenol (64 mg, 0.68 mmol) and triphenylphosphine (236 mg, 0.90 mmol) in THF (8 ml) was added to a solution of bis(2-methoxyethyl) azodicarboxylate (211 mg, 0.90 mmol) in THF (1ml) gradually at 0 °C. After stirring at room temperature overnight, the mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The extracted solution was washed with a saturated aqueous solution of NaHCO3 and brine, and dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 15% to 50% EtOAc in hexane) to provide the title compound (194 mg, 83% yield) as a white solid. MS (ESI) m/z: 521 (M+H) +.
[00376] Etapa 3: (R)-5-((R)-2-amino-4-fenoxibutanoil)-3a-benzil-2- metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona A uma solução de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-4-fenoxibutan-2- il)carbamato de terc-butila (194 mg, 0,37 mmol) em DCM (5ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml) a 0 °C e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 30 min. Então, a mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi diluído em DCM e a mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e, então, salmoura e foi seca em Na2SO4. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, eluída com EtOAc de 10% a 50% em hexano) para fornecer o composto intitulado como uma goma incolor (104 mg, 67% de rendimento). MS (ESI) m/z: 421 (M+H) +.[00376] Step 3: (R)-5-((R)-2-amino-4-phenoxybutanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-3(3aH)-one A solution of ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahydro- tert-Butyl 2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-4-phenoxybutan-2-yl)carbamate (194 mg, 0.37 mmol) in DCM (5ml ) trifluoroacetic acid (2 ml) was added at 0 °C and the mixture was stirred at the same temperature for 30 min. Then, the mixture was concentrated in vacuo, and the residue was diluted in DCM and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of NaHCO3 and then brine and dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (silica gel, eluted with 10% to 50% EtOAc in hexane) to provide the title compound as a colorless gum (104 mg, 67% yield). MS (ESI) m/z: 421 (M+H) +.
[00377] Etapa 4: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-4-fenoxibutan-2-il)amino)- 2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila A uma suspensão de (R)-5-((R)-2-amino-4-fenoxibutanoil)-3a-benzil- 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (100 mg, 0,24 mmol), ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (73 mg, 0,36 mmol) e trietilamina (0,13 ml, 0,95 mmol) em DCM (6 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HBTU, 48 mg, 0,36 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação à mesma temperatura durante a noite, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi passado através de uma cromatografia em coluna curta (sílica gel, eluída com EtOAc de 2% a 20% em hexano) para fornecer o composto intitulado como um sólido incolor (131 mg, 91% de rendimento). MS (ESI) m/z: 506 (M-Boc+H) +.[00377] Step 4: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, tert-butyl 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-4-phenoxybutan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate A a suspension of (R)-5-((R)-2-amino-4-phenoxybutanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin- 3(3aH)-one (100 mg, 0.24 mmol), 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylpropanoic acid (73 mg, 0.36 mmol) and triethylamine (0.13 ml, 0. 95 mmol) in DCM (6 ml) was added O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU, 48 mg, 0.36 mmol) at room temperature. After stirring at the same temperature overnight, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was passed through short column chromatography (silica gel, eluted with 2% to 20% EtOAc in hexane) to provide the title compound as a colorless solid (131 mg, 91% yield). MS (ESI) m/z: 506 (M-Boc+H) +.
[00378] Etapa 5: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-4-fenoxibutan-2- il)-2-metilpropanamida A uma solução de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-1-oxo-4-fenoxibutan-2- il)amino)2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (130 mg, 0,22 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml) a 0 °C. Após a agitação por 2 horas à mesma temperatura, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com DCM e a mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, e foi seca em Na2SO4. Após a filtração, o solvente e os compostos voláteis filtrados foram removidos. O resíduo foi purificado por LC-MS preparativo para fornecer 9,4 mg (9% de rendimento) do composto intitulado como um sólido branco fosco. Condição para o LC-MS preparativo e método de verificação de qualidade (QC) são mostrados na Tabela 6.[00378] Step 5: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-4-phenoxybutan-2-yl)-2-methylpropanamide A solution of (1-(((R)-1-((R )-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-1-oxo-4- tert-butylphenoxybutan-2-yl)amino)2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate (130 mg, 0.22 mmol) in DCM (4 ml) trifluoroacetic acid (2 ml) was added at 0 °C. After stirring for 2 hours at the same temperature, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with DCM and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of NaHCO3 and brine, and dried over Na2SO4. After filtration, the solvent and filtered volatile compounds were removed. The residue was purified by preparative LC-MS to provide 9.4 mg (9% yield) of the title compound as an off-white solid. Condition for preparative LC-MS and quality check (QC) method are shown in Table 6.
[00379] Exemplo de Comparação 2: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a- benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4- (3,4-difluorofenoxi)-1-oxobutan-2-il)-2-metilpropanamida[00379] Comparison Example 2: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-(3,4-difluorophenoxy)-1-oxobutan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00380] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-(3,4-difluorofenoxi)-1- oxobutan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com >99% de rendimento (187 mg, óleo) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro- 2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-hidroxi)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (150 mg, 0,34 mmol) e 3,4-dufluorofenol (132 mg, 1,0 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 557 (M+H) +, 555 (M-H) -.[00380] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-4-(3,4-difluorophenoxy)-1-oxobutan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in >99% yield (187 mg, oil) from ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5 tert-butyl (3H)-yl)-4-hydroxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate (150 mg, 0.34 mmol) and 3,4-dufluorophenol (132 mg, 1.0 mmol) of similar to Step 2 of Example 1. MS (ESI) m/z: 557 (M+H) +, 555 (M-H) -.
[00381] Etapa 2: (R)-5-((R)-2-amino-4-(3,4- difluorofenoxi)butanoil)-3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3- c]piridin-3(3aH)-ona O composto intitulado foi preparado com 41% de rendimento (62 mg, sólido amarelo) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-(3,4-difluorofenoxi)-1- oxobutan-2-il)carbamato de terc-butila (187 mg, 0,34 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 457 (M+H) +.[00381] Step 2: (R)-5-((R)-2-amino-4-(3,4-difluorophenoxy)butanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro -2H-pyrazolo[4,3- c]pyridin-3(3aH)-one The title compound was prepared in 41% yield (62 mg, yellow solid) from ((R)-1-((R) -3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-(3,4- tert-butyl difluorophenoxy)-1-oxobutan-2-yl)carbamate (187 mg, 0.34 mmol) in a manner similar to Step 3 of Example 1. MS (ESI) m/z: 457 (M+H) + .
[00382] Etapa 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-(3,4-difluorofenoxi)-1- oxobutan-2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com >99% de rendimento (84 mg, sólido incolor) a partir de (R)-5-((R)-2-amino-4-(3,4- difluorofenoxi)butanoil)-3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3- c]piridin-3(3aH)-ona (60 mg, 0,13 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 542 (M-Boc+H) +.[00382] Step 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, tert 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-(3,4-difluorophenoxy)-1-oxobutan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate -butyl The title compound was prepared in >99% yield (84 mg, colorless solid) from (R)-5-((R)-2-amino-4-(3,4-difluorophenoxy)butanoyl)- 3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (60 mg, 0.13 mmol) in a manner similar to Step 4 of Example 1. MS (ESI) m/z: 542 (M-Boc+H) +.
[00383] Etapa 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-(3,4-difluorofenoxi)-1- oxobutan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 12% de rendimento (9,3 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-(3,4-difluorofenoxi)-1-oxobutan-2-il)amino)- 2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (84 mg, 0,13 mmol) de forma similar à Etapa 5 do Exemplo 1.[00383] Step 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-(3,4-difluorophenoxy)-1-oxobutan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared in 12% yield (9 .3 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4 ,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-(3,4-difluorophenoxy)-1-oxobutan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate tert-butyl (84 mg, 0.13 mmol) in a similar manner to Step 5 of Example 1.
[00384] Exemplo de Comparação 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a- benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4- (3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)-1-oxobutan-2-il)-2-metilpropanamida[00384] Comparison Example 3: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-1-oxobutan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00385] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-(3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)- 1-oxobutan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 45% de rendimento (213 mg, sólido branco) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-hidroxi-1-oxobutan-2- il)carbamato de terc-butila (130 mg, 0,29 mmol) e 3,5-bis(trifluorometil)fenol (202 mg, 0,88 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 601 (M-tBu+H) +.[00385] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-4-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-1-oxobutan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 45% yield (213 mg , white solid) from ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-4-hydroxy-1-oxobutan-2-yl)carbamate (130 mg, 0.29 mmol) and 3,5-bis(trifluoromethyl)phenol (202 mg , 0.88 mmol) in a similar manner to Step 2 of Example 1. MS (ESI) m/z: 601 (M-tBu+H) +.
[00386] Etapa 2: (R)-5-((R)-2-amino-4-(3,5- bis(trifluorometil)fenoxi)butanoil)-3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona O composto intitulado foi preparado com 62% de rendimento (50 mg, sólido marrom) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-(3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)- 1-oxobutan-2-il)carbamato de terc-butila (213 mg, 0,15 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 557 (M+H) +.[00386] Step 2: (R)-5-((R)-2-amino-4-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)butanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6 ,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one The title compound was prepared in 62% yield (50 mg, brown solid) from ((R)-1- ((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-( tert-Butyl 3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-1-oxobutan-2-yl)carbamate (213 mg, 0.15 mmol) in a manner similar to Step 3 of Example 1. MS (ESI) m/z : 557 (M+H) +.
[00387] Etapa 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-(3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)- 1-oxobutan-2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com >99% de rendimento (67 mg, sólido branco) a partir de (R)-5-((R)-2-amino-4-(3,5- bis(trifluorometil)fenoxi)butanoil)-3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (50 mg, 0,090 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 742 (M+H) +.[00387] Step 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-1-oxobutan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl )tert-butyl carbamate The title compound was prepared in >99% yield (67 mg, white solid) from (R)-5-((R)-2-amino-4-(3,5-bis (trifluoromethyl)phenoxy)butanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (50 mg, 0.090 mmol ) in a similar way to Step 4 of Example 1. MS (ESI) m/z: 742 (M+H) +.
[00388] Etapa 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-(3,5- bis(trifluorometil)fenoxi)-1-oxobutan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 23% de rendimento (12 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-(3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)-1-oxobutan-2- il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (59 mg, 0,080 mmol) de forma similar à Etapa 5 do Exemplo 1.[00388] Step 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-1-oxobutan-2-yl)-2-methylpropanamide The titled compound was prepared with 23% yield (12 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazole [4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-1-oxobutan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan- tert-butyl 2-yl)carbamate (59 mg, 0.080 mmol) in a similar way to Step 5 of Example 1.
[00389] Exemplo de Comparação 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a- benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4- (4-fluorofenoxi)-1-oxobutan-2-il)-2-metilpropanamida[00389] Comparison Example 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-(4-fluorophenoxy)-1-oxobutan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00390] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-(4-fluorofenoxi)-1-oxobutan-2- il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 45% de rendimento (213 mg, sólido branco) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-hidroxi-1-oxobutan-2- il)carbamato de terc-butila (60 mg, 0,14 mmol) e 4-fluorofenol (30 mg, 0,27 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 601 (M-tBu+H) +.[00390] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-4-(4-fluorophenoxy)-1-oxobutan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 45% yield (213 mg, white solid) from of ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H tert-butyl )-yl)-4-hydroxy-1-oxobutan-2-yl)carbamate (60 mg, 0.14 mmol) and 4-fluorophenol (30 mg, 0.27 mmol) in a similar way to Step 2 of Example 1. MS (ESI) m/z: 601 (M-tBu+H) +.
[00391] Etapa 2: (R)-5-((R)-2-amino-4-(4-fluorofenoxi)butanoil)- 3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona O composto intitulado foi preparado com 13% de rendimento (24 mg, goma marrom) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-(4-fluorofenoxi)-1-oxobutan-2- il)carbamato de terc-butila (191 mg, 0,43 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 439 (M+H) +[00391] Step 2: (R)-5-((R)-2-amino-4-(4-fluorophenoxy)butanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H -pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one The titled compound was prepared in 13% yield (24 mg, brown gum) from ((R)-1-((R)-3a -benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-(4-fluorophenoxy)-1 tert-butyl-oxobutan-2-yl)carbamate (191 mg, 0.43 mmol) in a manner similar to Step 3 of Example 1. MS (ESI) m/z: 439 (M+H) +
[00392] Etapa 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-(4-fluorofenoxi)-1-oxobutan-2- il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 82% de rendimento (28 mg, goma incolor) a partir de (R)-5-((R)-2-amino-4-(4-fluorofenoxi)butanoil)-3a- benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3(3aH)-ona (24 mg, 0,055 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 624 (M+H) +, 622 (M-H) -.[00392] Step 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, tert-butyl 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-(4-fluorophenoxy)-1-oxobutan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in 82% yield (28 mg, colorless gum) from (R)-5-((R)-2-amino-4-(4-fluorophenoxy)butanoyl)-3a-benzyl-2 -methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (24 mg, 0.055 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1. MS ( ESI) m/z: 624 (M+H) +, 622 (M-H) -.
[00393] Etapa 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-(4-fluorofenoxi)-1- oxobutan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 42% de rendimento (9,8 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-(4-fluorofenoxi)-1-oxobutan-2-il)amino)-2- metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (28 mg, 0,045 mmol) de forma similar à Etapa 5 do Exemplo 1.[00393] Step 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-(4-fluorophenoxy)-1-oxobutan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared in 42% yield (9.8 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3 tert-butyl -c]pyridin-5(3H)-yl)-4-(4-fluorophenoxy)-1-oxobutan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate ( 28 mg, 0.045 mmol) in a similar way to Step 5 of Example 1.
[00394] Exemplo de Comparação 5: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a- benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4- ((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-1-oxobutan-2-il)-2-metilpropanamida[00394] Comparison Example 5: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-((5-fluoropyridin-3-yl)oxy)-1-oxobutan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00395] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-1- oxobutan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com >99% de rendimento (182 mg, goma marrom fosca) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-hidroxi-1-oxobutan-2- il)carbamato de terc-butila (150 mg, 0,34 mmol) e 5-fluoropiridina-3-ol (57 mg, 0,51 mmol) de forma similar à Etapa 2 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 540 (M+H) +.[00395] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-4-((5-fluoropyridin-3-yl)oxy)-1-oxobutan-2-yl)carbamate The title compound was prepared in >99% yield ( 182 mg, matte brown gum) from ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, tert-butyl 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-hydroxy-1-oxobutan-2-yl)carbamate (150 mg, 0.34 mmol) and 5-fluoropyridin-3-ol (57 mg, 0.51 mmol) in a similar manner to Step 2 of Example 1. MS (ESI) m/z: 540 (M+H) +.
[00396] Etapa 2: (R)-5-((R)-2-amino-4-((5-fluoropiridin-3- il)oxi)butanoil)-3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3(3aH)-ona O composto intitulado foi preparado com 21% de rendimento (32 mg, sólido marrom fosco) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-((5-fluoropiridin-3- il)oxi)-1-oxobutan-2-il)carbamato de terc-butila (182 mg, 0,34 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 440 (M+H) +.[00396] Step 2: (R)-5-((R)-2-amino-4-((5-fluoropyridin-3-yl)oxy)butanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5, 6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin- 3(3aH)-one The titled compound was prepared in 21% yield (32 mg, dull brown solid) from ((R)- 1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4 tert-butyl -((5-fluoropyridin-3-yl)oxy)-1-oxobutan-2-yl)carbamate (182 mg, 0.34 mmol) in a manner similar to Step 3 of Example 1. MS (ESI) m/z: 440 (M+H) +.
[00397] Etapa 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-1- oxobutan-2-il)amino)2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com 89% de rendimento (38 mg, sólido marrom fosco) a partir de (R)-5-((R)-2-amino-4-((5-fluoropiridin-3- il)oxi)butanoil)-3a-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3(3aH)-ona (30 mg, 0,068 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 625 (M+H) +, 623 (M-H) -.[00397] Step 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-((5-fluoropyridin-3-yl)oxy)-1-oxobutan-2-yl)amino)2-methyl-1-oxopropan-2-yl ) tert-butyl carbamate The titled compound was prepared in 89% yield (38 mg, dull brown solid) from (R)-5-((R)-2-amino-4-((5-fluoropyridin- 3-yl)oxy)butanoyl)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3(3aH)-one (30 mg, 0.068 mmol) in a similar manner to Step 4 of Example 1. MS (ESI) m/z: 625 (M+H) +, 623 (M-H) -.
[00398] Etapa 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-((5-fluoropiridin-3- il)oxi)-1-oxobutan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 32% de rendimento (9,7 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-1-oxobutan-2- il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (38 mg, 0,061 mmol) de forma similar à Etapa 5 do Exemplo 1.[00398] Step 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-((5-fluoropyridin-3-yl)oxy)-1-oxobutan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared with 32 % yield (9.7 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro- 2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-((5-fluoropyridin-3-yl)oxy)-1-oxobutan-2-yl)amino)-2-methyl- tert-butyl 1-oxopropan-2-yl)carbamate (38 mg, 0.061 mmol) in a similar manner to Step 5 of Example 1.
[00399] Exemplo de Comparação 6: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a- benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4- (3-cianofenoxi)-1-oxobutan-2-il)-2-metilpropanamida[00399] Comparison Example 6: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-(3-cyanophenoxy)-1-oxobutan-2-yl)-2-methylpropanamide
[00400] Etapa 1: ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-(3-cianofenoxi)-1-oxobutan-2- il)carbamato de terc-butila A uma solução de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-hidroxi-1-oxobutan-2- il)carbamato de terc-butila (150 mg, 0,34 mmol), 3-hidroxibenzonitrila (60 mg, 0,51 mmol) e tributilfosfina (0,17 ml, 0,38 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada uma solução de 1,1'-(azacarbonil)-dipiperidina (170 mg, 0,65 mmol) em THF (4ml) de forma gradual a 0 °C. Após agitação à temperatura ambiente por 3 dias, a mistura foi diluída com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e EtOAc para separar. A camada orgânica foi seca em Na2SO4. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, EtOAc de 50% a 75% em hexano) para fornecer o composto intitulado como uma goma incolor (105 mg, 57% de rendimento). MS (ESI) m/z: 546 (M+H) +, 544 (M-H) -.[00400] Step 1: ((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c] tert-butyl pyridin-5(3H)-yl)-4-(3-cyanophenoxy)-1-oxobutan-2-yl)carbamate A a solution of ((R)-1-((R)-3a-benzyl -2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-hydroxy-1-oxobutan-2-yl ) tert-butyl carbamate (150 mg, 0.34 mmol), 3-hydroxybenzonitrile (60 mg, 0.51 mmol) and tributylphosphine (0.17 ml, 0.38 mmol) in THF (2 ml) was added solution of 1,1'-(azacarbonyl)-dipiperidine (170 mg, 0.65 mmol) in THF (4ml) gradually at 0 °C. After stirring at room temperature for 3 days, the mixture was diluted with a saturated aqueous solution of NaHCO3 and EtOAc to separate. The organic layer was dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 50% to 75% EtOAc in hexane) to provide the title compound as a colorless gum (105 mg, 57% yield). MS (ESI) m/z: 546 (M+H) +, 544 (M-H) -.
[00401] Etapa 2: 3-((R)-3-amino-4-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4- oxobutoxi)benzonitrila O composto intitulado foi preparado com >99% de rendimento (74 mg, óleo marrom fosco) a partir de ((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-(3-cianofenoxi)-1- oxobutan-2-il)carbamato de terc-butila (91 mg, 0,17 mmol) de forma similar à Etapa 3 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 446 (M+H) +.[00401] Step 2: 3-((R)-3-amino-4-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4- oxobutoxy)benzonitrile The titled compound was prepared in >99% yield (74 mg, matte brown oil) from ((R)-1- ((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-( tert-butyl 3-cyanophenoxy)-1-oxobutan-2-yl)carbamate (91 mg, 0.17 mmol) in a manner similar to Step 3 of Example 1. MS (ESI) m/z: 446 (M+H ) +.
[00402] Etapa 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-(3-cianofenoxi)-1-oxobutan-2- il)amino)2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila O composto intitulado foi preparado com >99% de rendimento (105 mg, goma amarela) a partir de 3-((R)-3-amino-4-((R)-3a-benzil-2-metil-3- oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4- oxobutoxy)benzonitrila (74 mg, 0,17 mmol) de forma similar à Etapa 4 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 631 (M+H) +, 629 (M-H) -.[00402] Step 3: (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4, tert-butyl 3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-(3-cyanophenoxy)-1-oxobutan-2-yl)amino)2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate O Titled compound was prepared in >99% yield (105 mg, yellow gum) from 3-((R)-3-amino-4-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-oxobutoxy)benzonitrile (74 mg, 0.17 mmol) in a similar way to Step 4 of Example 1. MS (ESI) m/z: 631 (M+H) +, 629 (M-H) -.
[00403] Etapa 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo- 3a,4,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-(3-cianofenoxi)-1- oxopropan-2-il)-2-metilpropanamida O composto intitulado foi preparado com 19% de rendimento (17 mg) a partir de (1-(((R)-1-((R)-3a-benzil-2-metil-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(3H)-il)-4-(3-cianofenoxi)-1-oxobutan-2-il)amino)-2- metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (105 mg, 0,17 mmol) de forma similar à Etapa 5 do Exemplo 1.[00403] Step 4: 2-amino-N-((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 4,3-c]pyridin-5(3H)-yl)-4-(3-cyanophenoxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylpropanamide The title compound was prepared in 19% yield (17 mg) from (1-(((R)-1-((R)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-3a,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c tert-butyl]pyridin-5(3H)-yl)-4-(3-cyanophenoxy)-1-oxobutan-2-yl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate (105 mg , 0.17 mmol) in a similar way to Step 5 of Example 1.
[00404] [Tabela 6][00404] [Table 6]
[00405] Ensaios farmacológicos in vitro[00405] In vitro pharmacological tests
[00406] Medição do influxo de Ca2+ induzido por atividade agonística de receptor de grelina em células HEK293 expressando receptor de grelina humana de forma estável Células HEK293 expressando receptor de grelina humana de forma estável foram mantidas em meio Eagle modificado de Dulbecco (glicose alta) complementado com 10% de soro fetal bovino, 100 unidades/ml de penicilina, 100 microg/ml de estreptomicina e 500 microg/ml de G418 a 37 °C em uma incubadora umidificada com CO2 a 5% e cultivadas até 60-80% confluência. No dia antes do ensaio, as células foram cultivadas em placas de 384 poços revestidas com poli-D-lisina (BD FALCON) a uma densidade de 10.000 células por poço e incubadas durante a noite na incubadora.[00406] Measurement of Ca2+ influx induced by ghrelin receptor agonistic activity in HEK293 cells stably expressing human ghrelin receptor HEK293 cells stably expressing human ghrelin receptor were maintained in supplemented Dulbecco's modified Eagle's medium (high glucose) with 10% fetal bovine serum, 100 units/ml penicillin, 100 microg/ml streptomycin and 500 microg/ml G418 at 37 °C in a humidified incubator with 5% CO2 and cultured until 60-80% confluency. The day before the assay, cells were grown in poly-D-lysine-coated 384-well plates (BD FALCON) at a density of 10,000 cells per well and incubated overnight in the incubator.
[00407] No dia do ensaio, as células foram lavadas três vezes com tampão de ensaio (solução salina balanceada de Hank com 20 mM de HEPES, pH7,4) e foram incubadas por 1 hora à temperatura ambiente para carregar 0,5 microM de reagente Fluo-4 AM (Invitrogen).[00407] On the day of the assay, cells were washed three times with assay buffer (Hank's balanced salt solution with 20 mM HEPES, pH7.4) and were incubated for 1 hour at room temperature to load 0.5 microM of Fluo-4 AM reagent (Invitrogen).
[00408] Após a remoção de Fluo-4 e lavagem com tampão de ensaio, as células foram adicionadas com várias concentrações dos compostos. As mudanças na concentração de cálcio intracelular foram monitoradas com o leitor de placa de imagem de fluorescência, FDSS6000 (Hamamatsu Photonics).[00408] After removing Fluo-4 and washing with assay buffer, the cells were spiked with various concentrations of the compounds. Changes in intracellular calcium concentration were monitored with the fluorescence imaging plate reader, FDSS6000 (Hamamatsu Photonics).
[00409] Os valores EC50 para compostos da presente invenção foram determinados a partir de estudos de resposta de dose de 11 pontos. As curvas foram geradas usando a média de poços duplicados para cada ponto de dados. Finalmente, os valores EC50 foram calculados usando a curva de dose de melhor ajuste determinada por XLfit (ID Business Solutions Ltd).[00409] EC50 values for compounds of the present invention were determined from 11-point dose response studies. Curves were generated using the average of duplicate wells for each data point. Finally, EC50 values were calculated using the best-fit dose curve determined by XLfit (ID Business Solutions Ltd).
[00410] Todos os compostos testados mostram menos do que cerca de 500 nanoM de EC50 nos ensaios acima. Compostos preferenciais mostram menos de cerca de 50 nanoM de EC50 nos ensaios acima. Compostos mais preferenciais mostram menos do que cerca de 10 nanoM de EC50 nos ensaios acima.[00410] All tested compounds show less than about 500 nanoM EC50 in the above tests. Preferred compounds show less than about 50 nanoM EC50 in the above assays. More preferred compounds show less than about 10 nanoM EC50 in the above assays.
[00411] Compostos preferenciais são: Exemplos de 1 a 8, de 10 a 14, 16 e de 21 a 27.[00411] Preferred compounds are: Examples 1 to 8, 10 to 14, 16 and 21 to 27.
[00412] Compostos mais preferenciais são: Exemplos 9, 17, 18 e 20.[00412] More preferred compounds are: Examples 9, 17, 18 and 20.
[00413] Tabela 7. Proporção de hGrelina EC50 entre derivado de serina e derivado de homoserina [Tabela 7][00413] Table 7. Proportion of hGhrelin EC50 between serine derivative and homoserine derivative [Table 7]
[00414] Ensaios farmacológicos in vivo[00414] In vivo pharmacological tests
[00415] Resposta de hormônio do crescimento (GH) em camundongos conscientes Camundongos BALB/c fêmeas (7 semanas de idade) foram comprados a partir de Charles River Japan e alojados quatro ou cinco animais por gaiola. Após jejum durante a noite, compostos de teste foram administrados por via oral. Amostras de sangue foram coletadas em 5, 10, 30 minutos após a administração de fármaco. Dois ou três animais foram usados em cada ponto de tempo. A concentração plasmática de GH de camundongo foi medida usando kit EIA (KIT EIA de hormônio do crescimento de rato, SPI-Bio, França).[00415] Growth hormone (GH) response in conscious mice Female BALB/c mice (7 weeks old) were purchased from Charles River Japan and housed four or five animals per cage. After fasting overnight, test compounds were administered orally. Blood samples were collected at 5, 10, 30 minutes after drug administration. Two or three animals were used at each time point. Mouse plasma GH concentration was measured using EIA kit (rat growth hormone EIA KIT, SPI-Bio, France).
[00416] Os compostos da presente invenção mostram mais do que igual a 15 ng/ml de concentração plasmática de GH de camundongo no ensaio acima.[00416] The compounds of the present invention show more than equal to 15 ng/ml mouse plasma GH concentration in the above assay.
[00417] Em geral, ratos anestesiados foram usados para investigar compostos de grelina (método convencional referido: Endocrinol Japan 31 (1984) 539-547, Journal of Endocrinology 171 (2001) 481-489, Gastroenterology 123 (2002) 1120-1128, Peptides 32 (2011)1001-1007). Como os ensaios convencionais exigem a administração intravenosa dos compostos de teste, eles não são adequados para uma pesquisa exploratória de fármacos orais. Entretanto, o ensaio descrito acima pode ser aplicado para administração oral no estado em jejum, o que é útil para avaliar a liberação de hormônio do crescimento dos compostos de teste na descoberta de fármaco. Este é o primeiro exemplo do processo de ensaio para uma resposta de hormônio do crescimento (GH) em camundongos em jejum conscientes avaliando a liberação de hormônio do crescimento.[00417] In general, anesthetized rats were used to investigate ghrelin compounds (conventional method referred to: Endocrinol Japan 31 (1984) 539-547, Journal of Endocrinology 171 (2001) 481-489, Gastroenterology 123 (2002) 1120-1128, Peptides 32 (2011)1001-1007). Because conventional assays require intravenous administration of test compounds, they are not suitable for exploratory oral drug research. However, the assay described above can be applied for oral administration in the fasting state, which is useful for evaluating growth hormone release from test compounds in drug discovery. This is the first example of the assay process for a growth hormone (GH) response in conscious fasting mice assessing growth hormone release.
[00418] Efeito na caquexia/anorexia induzida por cisplatina em ratos Ratos Wistar machos (de 7 a 8 semanas de idade) foram comprados a partir de Japan SLC, Inc. e alojados individualmente em uma sala com temperatura e umidade controladas em um ciclo de 12 horas de luz e 12 horas de escuro (luzes acesas às 8 da manhã). Ratos foram adaptados para o ambiente experimental por pelo menos 5 dias e tratados duas vezes. Comida e água foram dados ad libitum. Ratos foram divididos em dois grupos, ou seja, controles sham e grupos tratados com cisplatina. A partir do dia 0 ao dia 2, cisplatina (0,6 mg/kg/dia, Wako Pure Chemical) foi administrada de forma intraperitoneal no final da fase de luz. Ratos sham receberam apenas soro fisiológico. Compostos de teste foram administrados por via oral por 3 dias (a partir do dia 0 ao dia 2) imediatamente antes da administração de cisplatina. Para prevenir a nefrotoxicidade induzida por cisplatina, de 2 a 3 ml de soro fisiológico foi injetado de forma subcutânea imediatamente após a administração de soro fisiológico ou cisplatina. Peso corporal e consumo de alimento foram avaliados diariamente a partir do dia 0 ao dia 4.[00418] Effect on cisplatin-induced cachexia/anorexia in rats Male Wistar rats (7 to 8 weeks old) were purchased from Japan SLC, Inc. and housed individually in a temperature and humidity controlled room on a cycle of 12 hours of light and 12 hours of dark (lights on at 8 am). Rats were adapted to the experimental environment for at least 5 days and treated twice. Food and water were given ad libitum. Rats were divided into two groups, i.e., sham controls and cisplatin-treated groups. From day 0 to day 2, cisplatin (0.6 mg/kg/day, Wako Pure Chemical) was administered intraperitoneally at the end of the light phase. Sham rats received only saline. Test compounds were administered orally for 3 days (from day 0 to day 2) immediately before cisplatin administration. To prevent cisplatin-induced nephrotoxicity, 2 to 3 ml of saline was injected subcutaneously immediately after administration of saline or cisplatin. Body weight and food consumption were assessed daily from day 0 to day 4.
[00419] A diminuição estatisticamente significativa do peso corporal e o consumo de alimento nos ratos tratados com cisplatina são observados. A administração oral de compostos aumentou significativamente o peso de corpo e a ingestão de alimento nos ratos tratados com cisplatina.[00419] A statistically significant decrease in body weight and food consumption in rats treated with cisplatin is observed. Oral administration of compounds significantly increased body weight and food intake in cisplatin-treated rats.
[00420] Há alguns relatos de que grelina mostra um efeito na redução da ingestão de alimento no curto período (método convencional referido: Endocrinology 149 (2008) 455-460, Endocrinology 151 (2010) 3773-3782, Neurogastroenterol Motil 25 (2013) 373-e292, Peptides 46 (2013) 13-19, Vitamins and Hormones 92 (2013) 301-317). Não há nenhum relato de que agonistas de grelina mostram a supressão de perda de peso sustentável e a supressão da redução de ingestão de alimento, tanto quanto ao estudo de 5 dias. Quando os métodos de ensaio convencionais foram aplicados por até 5 dias, eles resultaram em falha em função de nefrotoxicidade induzida por cisplatina em ratos. Fizeram-se grandes esforços para resolver o problema. Finalmente, condição de mudança: 1) administração à noite, 2) usar o rato bem tratado adaptado ao ambiente experimental por pelo menos 5 dias e tratado pelo menos duas vezes e 3) carregar soro fisiológico leva a resultados bem sucedidos, que é útil para avaliar a caquexia/anorexia na descoberta de fármaco. Este é o primeiro exemplo do processo de ensaio para caquexia/anorexia induzida por cisplatina em ratos.[00420] There are some reports that ghrelin shows an effect in reducing food intake in the short period (conventional method referred to: Endocrinology 149 (2008) 455-460, Endocrinology 151 (2010) 3773-3782, Neurogastroenterol Motil 25 (2013) 373-e292, Peptides 46 (2013) 13-19, Vitamins and Hormones 92 (2013) 301-317). There is no report that ghrelin agonists show suppression of sustainable weight loss and suppression of reduced food intake as far as the 5-day study. When conventional assay methods were applied for up to 5 days, they resulted in failure due to cisplatin-induced nephrotoxicity in rats. Great efforts were made to resolve the problem. Finally, changing condition: 1) administration at night, 2) using the well-treated rat adapted to the experimental environment for at least 5 days and treated at least twice, and 3) loading saline leads to successful results, which is helpful for evaluate cachexia/anorexia in drug discovery. This is the first example of the testing process for cisplatin-induced cachexia/anorexia in rats.
[00421] Efeito na caquexia em ratos portando as células AH-130 Ratos Wistar machos (4 semanas de idade) foram comprados a partir de Japan SLC, Inc. e alojados individualmente em uma sala com temperatura e umidade controladas em um ciclo de 12 horas de luz e 12 horas de escuro (luzes acesas às 8 da manhã). Ratos foram adaptados para o ambiente experimental por pelo menos 5 dias e tratados duas vezes. Comida e água foram dados ad libitum. Ratos foram divididos em dois grupos, ou seja, controles sham e portadores de tumor. Estes últimos foram injetados de forma intraperitoneal com mais do que 1 x 108 células de hepatoma de ascites AH-130 (Tohoku University, Sendai, Japão) no dia 0. Ratos sham receberam apenas PBS. O grupo de portadores de tumor foi adicionalmente dividido em tratados e não tratados, o anterior sendo administrado com compostos de teste por via oral durante 9 dias (a partir do dia 0 ao dia 8) no final da fase de luz. Peso corporal foi medido duas vezes por semana. No final do experimento, ratos foram sacrificados com CO2 e tecido de músculo peitoral maior foi dissecado e pesado.[00421] Effect on cachexia in rats carrying AH-130 cells Male Wistar rats (4 weeks old) were purchased from Japan SLC, Inc. and housed individually in a temperature and humidity controlled room on a 12 hour cycle of light and 12 hours of dark (lights on at 8 am). Rats were adapted to the experimental environment for at least 5 days and treated twice. Food and water were given ad libitum. Mice were divided into two groups, i.e., sham controls and tumor carriers. The latter were injected intraperitoneally with more than 1 x 108 AH-130 ascites hepatoma cells (Tohoku University, Sendai, Japan) on day 0. Sham rats received only PBS. The group of tumor carriers was further divided into treated and untreated, the former being administered with test compounds orally for 9 days (from day 0 to day 8) at the end of the light phase. Body weight was measured twice a week. At the end of the experiment, rats were sacrificed with CO2 and pectoralis major muscle tissue was dissected and weighed.
[00422] O peso corporal é significativamente reduzido 5 dias após a inoculação de células de hepatoma de ascites AH-130 em comparação com o grupo sham. Em ratos administrados com compostos da presente invenção, peso corporal e peso de músculo peitoral maior no dia 9 são significativamente maiores em comparação ao grupo de controle.[00422] Body weight is significantly reduced 5 days after inoculation of AH-130 ascites hepatoma cells compared to the sham group. In rats administered with compounds of the present invention, body weight and pectoralis major muscle weight on day 9 are significantly higher compared to the control group.
[00423] Não há nenhum relato de que agonistas de grelina suprimem a perda de peso sustentável. Fizeram-se grandes esforços para resolver o problema. Finalmente, condição de mudança: 1) usar ratos imaturos em vez de ratos maduros, 2) aumentar o número de células (mais do que 1 x 108 células de hepatoma de ascites AH-130) e 3) administração à noite leva a resultados bem sucedidos. O processo de ensaio acima é útil para avaliar caquexia na descoberta de fármaco. Este é o primeiro exemplo bem sucedido do processo de ensaio para caquexia (perda de peso e atrofia muscular) em ratos portando células AH-130.[00423] There are no reports that ghrelin agonists suppress sustainable weight loss. Great efforts were made to resolve the problem. Finally, change condition: 1) use immature rats instead of mature rats, 2) increase the number of cells (more than 1 x 108 AH-130 ascites hepatoma cells), and 3) evening administration leads to good results. successful. The above assay process is useful for evaluating cachexia in drug discovery. This is the first successful example of the testing process for cachexia (weight loss and muscle atrophy) in mice carrying AH-130 cells.
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/033,369 | 2014-08-05 |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112016030853B1true BR112016030853B1 (en) | 2023-08-01 |
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