<Desc/Clms Page number 1> UTILISATION D'UNE COMPOSITION PHARMACEUTIOUE DANS LETRAITEMENT ET/OU LA-PREVENTION DE L'ISCHEMIE Objet de l'inventionLa présente invention est relative à l'application thérapeutique et/cu prophylactique d'une composition pharmaceutique dans le traitement et/ou la prévention de l'ischémie et de pathologies associées à l'ischémie. Etat de la technique et arrière-plan technologiquePour traiter certaines maladies variqueuses, il a été proposé différents composés actifs, dont la plupart sont présents dans des extraits de plantes. De tels composés sont notamment décrits dans les documents suivants : demande de brevet français FR-2692145, demande de brevet français FR-2668705, brevet européen EP-0541874Bl, demande internationale de brevet W093/20046, demande internationale de brevet W093/20045, brevet européen EP- 0566445-31, demande de brevet européen EP-0210781-A1 et demande de brevet européen EP-0112770-Al. De même, des composés actifs isolés à partir d'extraits de plantes ont été utilisés pour le traitement de l'ischémie ou des pathologies associées à l'ischémie. <Desc/Clms Page number 2> Cependant, la structure des composés actifs isolés de ces plantes est complexe, et il est difficile, sinon impossible, d'obtenir de tels produits par voie de synthèse, car leur coût de synthèse serait trop élevé. De plus, le fait que ces produits sont souvent des extraits de plantes signifie qu'ils sont en présence d'autres molécules susceptibles de produire également des effets secondaires, ce qui limite par conséquent la commercialisation de ces produits dans certains pays qui ne donnent pas d'autorisation de mise sur le marché de produits extraits de plantes. Buts de l'inventionLa présente invention vise à fournir un nouveau procédé thérapeutique et/ou prophylactique de l'ischémie et/ou des pathologies associées à l'ischémie. Un but particulier de la présente invention vise à obtenir un procédé utilisant des agents thérapeutiques non ou peu toxiques, présentant peu ou pas d'effets secondaires, et dont la synthèse ou l'extraction à partir de produits vivants soit simple et peu coûteuse. Eléments caractéristiques de l'inventionLa présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique, comprenant un véhicule pharmaceutique et une quantité suffisante d'un composé actif choisi parmi le groupe constitué par les citroflavonoides, le dobésilate de calcium, l'ail-rutoside, le tribénoside, l'hespéridine méthylchalcone, l'extrait de marron d'Inde, le naftazone, l'esculozide, l'aescine, la troxérutine, la coumarine, la diosmine, le o- (ss- hydroxyéthyl) rutoside, les extraits de Mélilot et de <Desc/Clms Page number 3> rutoside, les oligomères procyanidoliques, les extraits de ruscus et d'hespéridine méthylichalcone, les ruscosides, les extraits de petit houx et cassis, les extraits d'entocyanodisiques de myrtilles, les principes actifs isolés de ces composés et/ou un mélange d'entre eux, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de l'ischémie et/ou des pathologies associées à l'ischémie. Les composés actifs mentionnés ci-dessus sont des produits généralement isolés de plantes et/ou des extraits de plantes, commercialisés par différentes firmes pharmaceutiques sous différentes marques. Ces différents composés actifs, identifiés par leur marque et les sociétés qui les commercialisent, sont repris dans le tableau 1 cidessous. Tableau 1 : Composés actifs de la composition selon l'invention EMI3.1 <tb> <tb> Principe <SEP> actif <SEP> Marque <SEP> société<tb> Citroflavonoides <SEP> Agruton-C <SEP> Sanofi-Winthrop<tb> Citroflavonoides <SEP> Daflon <SEP> Eutherapie-Servier<tb> Dobésilate <SEP> de <SEP> Calcium <SEP> Doxium <SEP> Synthelabo<tb> Ail-Rutoside <SEP> Ex-Ail <SEP> Solvay<tb> Tribénoside <SEP> Glyvenol <SEP> Ciba-Geigy<tb> Hespéridine <SEP> Hemocoavit <SEP> Wynlit/BioTherabel<tb> méthylichalcone<tb> Marron <SEP> d'Inde <SEP> Intrait <SEP> de <SEP> Pharmethic<tb> Marron <SEP> d'Inde<tb> Naftazone <SEP> Mediaven <SEP> Will-Pharma<tb> Esculoside <SEP> Mictasol-P <SEP> Medgenix<tb> Aescine <SEP> Reparil <SEP> Madaus<tb> <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 <tb> <tb> Principe <SEP> actif <SEP> Marque <SEP> société<tb> Troxérutine <SEP> Veinamitol <SEP> Vitalpharma<tb> Coumarine <SEP> Venalot-Depot <SEP> Boots<tb> Troxérutine<tb> Diosmine <SEP> Ven <SEP> Dretex <SEP> Therabel<tb> o- <SEP> (ss-hydroxyéthyl) <SEP> Venoruton <SEP> Zyma<tb> rutoside<tb> Troxérutine <SEP> Venox <SEP> Eumedis/Therabel<tb> Diosmine <SEP> Dafl-on <SEP> Servier<tb> Extraits <SEP> de <SEP> Mélilot <SEP> et <SEP> Esbérivène <SEP> Knoll<tb> rutosides<tb> Oligomères <SEP> Endothelon <SEP> Sanofi<tb> procyanidoliques<tb> Extraits <SEP> de <SEP> ruscus <SEP> et <SEP> Cyclo <SEP> 3 <SEP> Fabre<tb> hespéridine<tb> méthylichalcone<tb> Ruscosides <SEP> Cirkan <SEP> Sinbio-Fabre<tb> Troxérutine <SEP> Réoflux <SEP> Negma<tb> Diosmine <SEP> Dioveinor <SEP> Imnothéra<tb> Extraits <SEP> de <SEP> petit <SEP> houx <SEP> Veinobiase <SEP> Laboratoire<tb> et <SEP> cassis <SEP> Fournier <SEP> SchwartzPharma<tb> Extraits <SEP> Difrarel <SEP> Labo <SEP> Leurquin<tb> d'endocyanodisiques <SEP> de <SEP> Mediolanum<tb> myrtilles<tb> De tels produits ainsi que leur posologie et leur forme d'administration préférée, sont décrits également dans les documents"Répertoire commenté des médicaments" (Centre Belge d'Information PharmacoThérapeutique, Bruxelles, 1994) et Vidal 1997 (éd. Du <Desc/Clms Page number 5> Vidal, 33 Av. de Wagram, Paris, France). On entend par"principe actif isolé d'un composé actif de l'invention", la partie active ayant un effet thérapeutique et/ou prophylactique vis-à-vis de sa cible biochimique telle que décrite ci-dessous, et susceptible d'avoir des propriétés comparables et/ou améliorées dans le domaine thérapeutique et/ou prophylactique à celles du composé actif décrit ci-dessous. On entend pa :"quantité suffisante d'un composé actif", une quantité suffisante de ce composé pour traiter, soulager, dissiper ou atténuer les symptômes ou les dysfonctionnements du corps humain ou animal associés aux maladies susmentionnées et/ou pour prévenir ou diminuer la possibilité d'en être atteint. Par conséquent, l'application du traitement thérapeutique susmentionné est relative à un traitement prophylactique ou un traitement curatif desdites maladies. Le pourcentage de ce composé actif peut varier selon de très larges gammes, uniquement limitées par la tolérance et le niveau d'acceptation du composé par le patient. Ces limites sont en particulier déterminées par la fréquence d'administration. Le véhicule pharmaceutique utilisé varie selon le mode d'administration choisi (intraveineux, intramusculaire, oral, etc. ) et peut comporter différentes formes telles que des tablettes, enrobées ou non enrobées, des pilules, des capsules, des solutions, des sirops, etc. Les compositions pharmaceutiques seront préparées selon des procédés généralement utilisés par les galéniciens et les pharmaciens, et peuvent comprendre tout type de véhicule pharmaceutique adéquat, solide, liquide et/ou gazeux (y compris de l'eau), non ou peu toxiques. <Desc/Clms Page number 6> La composition pharmaceutique selon l'invention peut également comporter un adjuvant ou un autre composé pharmaceutique connu de l'homme du métier pour ses effets thérapeutiques et/ou prophylactiques sur les maladies susmentionnées ou pour ses propriétés susceptibles de diminuer les effets secondaires associés au composé actif présent dans la composition pharmaceutique de l'invention. On entend par, ischémie ou pathologies associées à l'ischémie", les maladies vasculaires choisies parmi le groupe constitué par l'infarctus du myocarde, l'ischémie cérébrale, l'insuffisance veineuse chronique, les athériopathies, c'est-à-dire des lésions dues à l'athérosclérose affectant les artères des patients, le phénomène de Raynaud lié à des vasospasmes conduisant à une vasoconstriction des artères, les ulcères, l'altération de la perméabilité capillaire, la fragilité des capillaires, les cicatrisations, les altérations de la peau, les défauts rétiniens d'origine ischémique, la baisse d'acuité auditive d'origine ischémique, les troubles associés aux séjours en haute latitude, l'angine de poitrine engendrée par de courts moments d'obstruction coronarienne, l'hypertension pulmonaire, l'ischémie hépatique, la maladie de Parkinson, les myopathies et les syndromes associés à des problèmes vasculaires tels que le diabète, où une hypertension et une altération du flux sanguin apparaissent dans les membres inférieurs. Un autre aspect de la présente invention concerne l'utilisation de la composition pharmaceutique selon l'invention dans le cas de diminution de la production d'énergie par les cellules diverses et différenciées, associée au vieillissement. C'est le cas de <Desc/Clms Page number 7> défauts intellectuels d'un sujet âgé, du syndrome vertigineux et de la baisse d'adaptation perspective due à une modification de la régulation du métabolisme. Un dernier aspect de la présente invention concerne l'utilisation de la composition pharmaceutique selon l'invention dans le domaine des transplantations. Ladite composition pharmaceutique peut être utilisée directement sur le patient ou destinée à un traitement ex vivo du malade, dans lequel un organe, un tissu ou un liquide physiologique provenant d'un autre patient humain ou animal, est traité par l'adjonction de ladite composition pharmaceutique directement à l'organe, au tissu ou au liquide physiologique préalablement à son implantation sur le patient. Cette application concerne en particulier le domaine des transplantations cardiaques. Les Inventeurs ont remarqué de manière inattendue que les composés susmentionnés connus pour leur application dans le traitement des varices, pouvaient avoir avantageusement un effet de type prophylactique et/ou thérapeutique sur les maladies susmentionnées. Ces effets prophylactiques et/ou thérapeutiques sont notamment décrits dans les exemples joints en annexe, en référence aux figures, donnés à titre d'illustration non limitative de l'objet de l'invention. Brève description des figures La figure 1 représente de manière schématique la cascade d'activation de la cellule endothéliale par l'hypoxie ainsi que ses conséquences au niveau de l'adhérence et de l'activation des neutrophiles. <Desc/Clms Page number 8> La figure 2 représente de manière schématique la cascade d'activation des cellules endothéliales par l'hypoxie et ses conséquences au niveau de la paroi vasculaire. La figure 3 représente la mesure de l'activité respiratoire des mitochondries en fonction de l'addition de différents composés actifs. La figure 4 représente de manière schématique la chaîne des transporteurs d'électrons au niveau de la membrane mitochondriale interne. Exemples Exemple 1 : Description générale du mécanisme d'action des composés actifs de l'inventionLes cellules endothéliales (CE), de par leur localisation à l'interface sang-tissu, sont responsables du maintien de l'homéostasie vasculaire. Elles remplissent ainsi toute une série de fonctions et interagissent constamment avec les leucocytes circulants et les cellules musculaires lisses (CML) de la média. Toute perturbation de leur métabolisme peut donc entraîner des altérations du fonctionnement des tissus sous-jacents. Parce qu'elles sont localisées à l'interface sang-tissu, les CE sont les premières à souffrir de toute modification du flux sanguin et notamment d'une diminution de celui-ci lors des stases. Ces stases conduisent à un appauvrissement de l'apport en oxygène et en nutriments aux tissus et le métabolisme des CE semble très sensible à de telles situations [Hinshaw et al., 1988 ; Tsao et al., 1990]. L'hypoxie, qui peut notamment résulter d'une telle stase, induit une activation importante des cellules <Desc/Clms Page number 9> endothéliales qui libèrent alors des médiateurs de l'inflammation capables d'activer les neutrophiles et d'en induire l'infiltration ainsi que des facteurs de croissance pour les CML. Cette cascade d'événements conduit finalement à des modifications structurelles et fonctionnelles de la paroi veineuse. Exemple 2 : Effet de l'hypoxie sur les fonctions endothéliale-Afin d'étudier les modifications du métabolisme des cellules endothéliales lorsque l'approvisionnement en oxygène est réduit, on incube in vitro des CE isolées à partir de la veine ombilicale humaine sous hypoxie. Dans ces conditions expérimentales, on n'observe pas de mortalité des CE pendant les deux premières heures d'incubation. Par contre, d'importantes modifications de leur métabolisme sont observées : les CE sont fortement activées par l'hypoxie de manière similaire à l'activation initiée par la thrombine ou l'histamine. Le premier signe de cette activation est une augmentation de la concentration cytosolique en calcium [Arnould et al., 1992]. Cette augmentation est liée à une diminution de la concentration en ATP. Le calcium est un messager secondaire important dans toutes les cellules. Dans les CE, il est notamment capable d'activer la phospholipase A2, première enzyme d'une voie métabolique conduisant à la synthèse de médiateurs de l'inflammation. Les Inventeurs ont effectivement mis en évidence une activation de la phospholipase A2 dans les CE soumises à une hypoxie. Cette activation conduit à une synthèse accrue de prostaglandines [Michiels et al., 1993]. Elle induit également la synthèse de PAF, qui est un médiateur <Desc/Clms Page number 10> inflammatoire très puissant [Arnould et al., 1993]. L'hypoxie entraîne donc une activation importante des CE qui libèrent alors des prostaglandines et synthétisent du PAF en grande quantité. Cette voie d'activation est résumée à la figure 1. Cette synthèse de médiateurs inflammatoires peut avoir des conséquences importantes sur l'homéostasie vasculaire en modulant les fonctions des différents types cellulaires avec lesquels les CE sont en contact. Afin de visualiser plus en détail quelles pourraient être ces conséquences, on étudie l'adhérence EMI10.1 d'un type de leucocytes particuliers, les polymorphonucléaires neutrophiles (PMN). In vitro, lorsque des CE sont soumises à une hypoxie, leur adhésivité pour les PMN augmente fortement. Cette adhérence est en partie due à la synthèse de PAF par les CE activées par l'hypoxie [Arnould et al., 1993]. Non seulement les PMN deviennent adhérents aux CE hypoxiques, mais cette adhérence est responsable de leur activation [Arnould et al., 1994] (figure 1). Il est également connu que les CE synthétisent des molécules vasoactives qui modulent les fonctions des CML. Il était donc intéressant de savoir si l'hypoxie pouvait également perturber les interactions physiologiques entre CE et CML. Les expériences suggèrent que les CE activées par un manque d'oxygène libèrent différents facteurs mitogéniques pour les CML (prostaglandine F2a et basic fibrosblast growth factor), ce qui induit la prolifération de ces cellules [Michiels et al., 1994]. <Desc/Clms Page number 11> Exemple 3 : Origine présumée de la maladie veineuse Au vu des résultats décrits en utilisant le modèle expérimental où des CE sont exposées in vitro à une hypoxie, l'origine des pathologies susmentionnées semble basée sur une cascade d'événements initiée par cette hypoxie et qui conduit finalement aux modifications structurelles et fonctionnelles observées dans les systèmes vasculaires. La figure 2 illustre cette hypothèse. La stase veineuse puisqu'elle perturbe la circulation sanguine engendre une diminution de l'apport en oxygène et donc une hypoxie. Cette hypoxie peut activer les CE, cellules qui forment la première couche de la paroi veineuse. Ces cellules libèrent alors différentes molécules inflammatoires et mitogéniques. Les molécules inflammatoires sont capables d'induire l'adhérence de certains leucocytes. Cela est vrai non seulement pour les CE en culture mais également pour l'endothélium d'une veine humaine complète que ce soit une veine ombilicale [Arnould et al., 1995] ou une veine saphène. De plus, lors du processus d'adhérence, les neutrophiles sont activés et peuvent relarguer protéases et radicaux libres. Ces molécules sont connues pour avoir la capacité de dégrader de nombreuses molécules biologiques dont les composants de la matrice extracellulaire comme le collagène. D'autre part, les CE activées par l'hypoxie synthétisent aussi des facteurs mitogènes pour les CML qui en induisent la prolifération. De plus, on sait que les CML qui prolifèrent sont dans un phénotype synthétique au contraire du phénotype contractile normalement présent dans la paroi de veines normales. Lorsqu'elles sont synthétiques, les CML synthétisent plus de composants de la <Desc/Clms Page number 12> matrice extracellulaire et perdent l'expression des filaments contractiles. Prolifération et synthèse accrue des composants de la matrice extracellulaire conduisent à l'épaississement de la paroi veineuse alors que la perte des filaments d'actine rend compte de la perte de la contractilité globale de la veine. A partir des résultats expérimentaux obtenus sur le modèle des CE exposées à une hypoxie, une nouvelle hypothèse concernant l'origine des pathologies susmentionnées peut être proposée : ce serait une cascade d'interactions cellulaires faisant intervenir leucocytes et SML et initiée par l'activation des CE par la stase veineuse qui conduirait finalement aux modifications structurelles et fonctionnelles observées. Exemple 4 : Mécanisme biochimique d'action des composés actifsAvec les composés de l'invention, on observe par exemple une inhibition de la diminution du contenu en ATP, de l'activation de la phospholipase A2 et de l'adhérence des PMN induites par l'hypoxie. Ils sont aussi capables d'inhiber l'adhérence des PMN à l'endothélium d'une veine ombilicale humaine complète lorsque celle-ci est incubée dans des conditions hypoxiques. Ces résultats indiquent clairement une action protectrice importante de ces composés sur l'endothélium soumis à une hypoxie, ce qui pourrait apporter une explication rationnelle à leur effet thérapeutique. L'inhibition par ces médicaments de la cascade d'activation des CE induite par l'hypoxie est due à leur effet inhibiteur de la chute du contenu en ATP. Cette diminution est l'événement initiateur de l'activation des <Desc/Clms Page number 13> CE car il est directement couplé à une entrée d'ions calcium dans la cellule. Il fallait ensuite comprendre comment ces composés peuvent maintenir le contenu en ATP des CE sous hypoxie. Deux hypothèses sont envisageables : soit les composés activent la glycolyse, soit ils préservent l'activité respiratoire mitochondriale. Les Inventeurs ont découvert que ces composés n'activent pas la glycolyse dans les CE soumises à une-hypoxie mais plutôt qu'ils retarderaient l'activation de la glycolyse directement induite par l'hypoxie. Ces résultats suggèrent qu'ils pouvaient agir au niveau de la mitochondrie en maintenant plus longtemps une activité respiratoire sous hypoxie. Cette hypothèse est confirmée en mesurant l'activité respiratoire exprimée par le contrôle respiratoire (RCR) (figure 3) de mitochondries de foie de rats traités per os. Exemple 5 : Effet du bilobalide sur les mitochondries du cerveau dans des conditions normalesDifférentes concentrations en bilobalide ont été testées sur le RCR des mitochondries isolées à partir du cerveau de rats. Cinq concentrations ont été utilisées : 4,6, 8,10 et 12 mg/kg. Les rats ont reçu ces doses de bilobalide per os pendant 14 jours. Les mitochondries ont été isolées suivant la méthode décrite par Nowicki et al. (J. Cérébral Blood Flow and Métabolism, 2, pp. 33-40 (1982) ). La respiration mitochondriale est mesurée dans une électrode à oxygène de Clark reliée à un enregistreur. Le RCR représente le contrôle respiratoire. Il représente le rapport entre la consommation en oxygène en présence de substrats endogènes (glutamate/malate) et la consommation après phosphorylation de l'ADP en ATP. Cette technique a <Desc/Clms Page number 14> été développée par Chance et Williams (Nature, 175, pp. 1120-1121 (1955) ). On obtient en effet dose-dépendant avec une augmentation du RCR de 3,7 jours pour les contrôles à un RCR de 4,6 pour des concentrations de 8 et 10 mg/kg. On obtient un maximum de 24% d'augmentation à 10 mg/kg. Ces résultats montrent bien une protection de ce produit sur la respiration mitochondriale. Exemple 6 : Effet du bilobalide sur les mitochondries du cerveau en situation d'ischémieUne ischémie de 15 minutes a été réalisée sur des rats contrôles et des rats traités avec du bilobalide pendant 14 jours. L'ischémie est réalisée par décapitation. Les rats ont été traités per os avec des doses de bilobalide de 10 mg/kg pendant 14 jours. Lorsque le RCR est mesuré en présence de glutamate/malate pour une ischémie de 15 minutes, on observe un RCR de 3 pour les contrôles pour un RCR de 3,9 pour les rats traités avec le bilobalide. Le bilobalide possède donc une action de protection sur la diminution de l'activité respiratoire induite par l'ischémie. Cette protection se manifeste au niveau de l'activité du complexe I et de la chaîne de transport des mitochondries. Le taux de contrôle respiratoire mesuré en présence de glutamate/malate reflète indirectement l'activité du complexe I de la chaîne de transfert d'électrons. La mesure sur le complexe I des mitochondries a été réalisée par une sonication préalable des mitochondries afin de permettre l'accès des substrats de dosage au complexe I. Celui-ci est dosé suivant la réduction du ferricytochrome C à 550 nm. La suspension de mitochondries se trouvant dans un tampon phosphate de K à <Desc/Clms Page number 15> 25 nM, pH 7,4, contenant du MgCl2, 10 UM de cytochrome C et 2,5 mg/ml d'albumine bovine est soniquée 30 secondes à 0 OC. On ajoute 2 mM de KCW et la réaction est démarrée par ajout de 7,5 mM NADH. Les mitochondries sont incubées à 37 OC et l'on suit la réduction du ferricyanure à 550 nm. Une correction est apportée pour la réduction du cytochrome C en présence de Rotenone qui inhibe le complexe I. Les résultats sont exprimé en gnole de ferricytochrome C réduit par minute. L'activité du complexe I a été mesurée sur des mitochondries de rats traités 14 jours avec 10 mg/kg de bilobalide per os et après une ischémie de 15 minutes du cerveau. On obtient pour les rats contrôles une activité de 36 mU/mg de protéine alors que les mitochondries de rats traités montrent une activité de 44 mU/mg de protéine. On constate donc une protection importante de l'activité du complexe I des mitochondries. Une même protection du complexe I est aussi observée sur des mitochondries isolées de cerveau de rats n'ayant pas subi de période d'ischémie. Exemple 7 : Effet du bilobalide sur les mitochondries du foieLe bilobalide à des concentrations de 8 mg/kg de patient a été administré per os à des rats pendant 14 jours. Les mitochondries du foie de ces rats ont été isolées selon la méthode décrite par Remacle (J. Cell. Biol. 79,291, 1978). L'activité respiratoire des mitochondries de rats traités a montré un RCR de 13,25 comparé à un RCR de 7,6 pour les rats témoins. Une ischémie de 10 minutes par perfusion a été réalisée sur les foies dans un milieu constitué de NaCl 0,137 M, KC1 5,4 mM, MgS04 <Desc/Clms Page number 16> 0,8 mM, glucose 11 mM, Na2HP03 0,34 mM, NaHCO3 24,4 mM, KH2P04 6,35 mM et bilobalide 8 mg/l. Le milieu est dégazé préalablement sous une atmosphère contenant 95% de N2 et 5% de Cules mitochondries sont isolées et leur activité respiratoire déterminée. Pour les témoins, les rats ont reçu de l'eau pendant 14 jours et les foies perfusés avec la même solution que les tests. Un RCR de 5,24 a été observé pour les mitochondries de rats traités et de 3,73 pour les rats témoins. Ces résultats démontrent que le bilobalide possède une activité anti-ischémique qui se révèle à la fois in vitro (CE soumises à une hypoxie) et in vivo (ischémie hépatique et cérébrale sur rats traités) et que cette activité est due au moins en partie à une protection des mitochondries qui augmentent leur activité respiratoire et donc leur synthèse d'ATP. Chacun des composés actifs cités ci-dessus, comme le bilobalide, peuvent augmenter le RCR de mitochondries isolées à partir de foie de rats non traités lorsque celles-ci sont préincubées 1 heure en présence de ces médicaments. Ils peuvent donc agir directement sur les mitochondries. Il est très intéressant de noter qu'à partir de ces résultats, on peut séparer les médicaments en deux classes différentes : l'extrait de mélilot, l'extrait de Ruscus, les oligomères procyanoliques et les hydroxyéthylrutosides qui augmentent le RCR en augmentant le stade 3 de la respiration (voir figure 3) alors que le bilobalide, l'aescine, la naftoquinone et la dosmine augmentent le RCR en diminuant le stade 4 de la respiration. Deux mécanismes d'action différents semblent <Desc/Clms Page number 17> donc être impliqués mais ils conduisent tous les deux à augmenter l'activité respiratoire mitochondriale et protège ainsi contre la diminution du contenu en ATP pendant l'hypoxie. Le processus de la phosphorylation oxydative de l'ATP est un processus complexe faisant intervenir différents complexes enzymatiques ou transporteurs d'électrons générant un gradient de protons (complexes I, III, IV), l'ATP synthase- (complexe V) directement responsable de la synthèse d'ATP et l'adénine translocase qui est le transporteur nécessaire à l'importation d'ADP et à l'exportation de l'ATP (figure 4). Afin de mettre en évidence quelle pourrait être la cible enzymatique de ces médicaments, chaque complexe a été inhibé par un inhibiteur spécifique et on a étudié si ces préparations pouvaient relever cette inhibition tout en mesurant le RCR. Les résultats montrent qu'aucun de ces médicaments n'a d'effet sur les complexes IV et V. Par contre, les médicaments qui augmentent le RCR en diminuant le stade 4 protègent fortement le complexe III et dans une moindre mesure le complexe I. Par ailleurs, en mesurant directement l'activité de l'adénine translocase, on a montré que les médicaments qui augmentent le stade 3 de la respiration augmentent l'activité de ce transporteur. Une autre propriété intéressante de l'invention est que l'on peut obtenir un effet synergique par la combinaison de différentes molécules agissant sur différentes cibles, par exemple, une molécule agissant sur les complexes I et III qui se traduit par une diminution du stade 4 de la respiration mitochondriale et une ou plusieurs molécules agissant sur l'adénine translocase qui se traduit par une augmentation du stade 3 de la <Desc/Clms Page number 18> respiration mitochondriale. La double protection ainsi obtenue donne un résultat global avantageux, puisqu'il dépasse la protection maximale possible avec chacun des composés. Deux cibles enzymatiques des composés actifs ont été identifiées. L'action des composés sur ces deux cibles a comme conséquence d'augmenter la production d'ATP par les mitochondries et d'empêcher que cette production ne diminue dans des conditions ischémiques. Ainsi, ils protègent les cellules des conséquences d'un déficit énergétique qui pour les CE peut conduire à leur activation, au recrutement, à l'adhérence et à l'activation de leucocytes et à la prolifération de CML (figure 2). Dans le cadre de l'hypothèse de l'origine des veines variqueuses présentées ci-dessus, cette action explique comment ces médicaments peuvent prévenir la maladie et elle donne pour la première fois une explication rationnelle à leur potentiel thérapeutique. Le fait que ces molécules avaient toutes comme propriété de maintenir le taux de production de l'ATP des mitochondries élevé même dans des situations non physiologiques comme les périodes d'ischémie ou de diminution de ces activités mitochondriales dues à l'âge ou à des pathologies associées au vieillissement fait qu'elles peuvent être utilisées dans ces différentes pathologies. Un facteur limitant est la biodisponibilité de ces molécules au niveau de l'organisme, notamment du fait de la résorption et de leur passage dans des tissus cibles à protéger. Cependant, cette biodisponibilité peut être améliorée par des techniques actuelles de conditionnement et d'enrobage et/ou de"drug targetting". <Desc / Clms Page number 1> USE OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THETREATMENT AND / OR PREVENTION OF ISCHEMIA Object of the inventionThe present invention relates to the therapeutic and / or prophylactic application of a pharmaceutical composition in the treatment and / or prevention of ischemia and of pathologies associated with ischemia. State of the art and technological backgroundTo treat certain varicose diseases, various active compounds have been proposed, most of which are present in plant extracts. Such compounds are described in particular in the following documents: French patent application FR-2692145, French patent application FR-2668705, European patent EP-0541874Bl, international patent application W093 / 20046, international patent application W093 / 20045, patent European patent EP-0566445-31, European patent application EP-0210781-A1 and European patent application EP-0112770-Al. Likewise, active compounds isolated from plant extracts have been used for the treatment of ischemia or pathologies associated with ischemia. <Desc / Clms Page number 2> However, the structure of the active compounds isolated from these plants is complex, and it is difficult, if not impossible, to obtain such products synthetically, since their cost of synthesis would be too high. In addition, the fact that these products are often plant extracts means that they are in the presence of other molecules which may also produce side effects, which consequently limits the marketing of these products in certain countries which do not give authorization to market products extracted from plants. Aims of the inventionThe present invention aims to provide a new therapeutic and / or prophylactic method of ischemia and / or pathologies associated with ischemia. A particular aim of the present invention is to obtain a process using non-toxic or little toxic therapeutic agents, presenting few or no side effects, and the synthesis or extraction of which from living products is simple and inexpensive. Character-defining elements of the inventionThe present invention relates to the use of a pharmaceutical composition, comprising a pharmaceutical vehicle and a sufficient amount of an active compound chosen from the group consisting of citroflavonoids, calcium dobesilate, garlic-rutoside, tribenoside, l hesperidin methylchalcone, horse chestnut extract, naftazone, esculozide, aescin, troxerutin, coumarin, diosmin, o- (ss-hydroxyethyl) rutoside, extracts of sweet clover and <Desc / Clms Page number 3> rutoside, procyanidolic oligomers, extracts of ruscus and hesperidin methylichalcone, ruscosides, extracts of holly and blackcurrant, extracts of blueberry entocyanodisics, active ingredients isolated from these compounds and / or a mixture of them, for the preparation of a medicament intended for the treatment and / or prevention of ischemia and / or pathologies associated with ischemia. The active compounds mentioned above are products generally isolated from plants and / or plant extracts, marketed by different pharmaceutical companies under different brands. These different active compounds, identified by their brand and the companies that market them, are listed in Table 1 below. Table 1: Active compounds of the composition according to the invention EMI3.1 <tb><tb> Principle <SEP> active <SEP> Brand <SEP> company<tb> Citroflavonoides <SEP> Agruton-C <SEP> Sanofi-Winthrop<tb> Citroflavonoides <SEP> Daflon <SEP> Eutherapie-Servier<tb> Dobesilate <SEP> from <SEP> Calcium <SEP> Doxium <SEP> Synthelabo<tb> Garlic-Rutoside <SEP> Ex-Garlic <SEP> Solvay<tb> Tribenoside <SEP> Glyvenol <SEP> Ciba-Geigy<tb> Hesperidin <SEP> Hemocoavit <SEP> Wynlit / BioTherabel<tb> methylichalcone<tb> Brown <SEP> from India <SEP> Intrait <SEP> from <SEP> Pharmethic<tb> Brown <SEP> from India<tb> Naftazone <SEP> Mediaven <SEP> Will-Pharma<tb> Esculoside <SEP> Mictasol-P <SEP> Medgenix<tb> Aescine <SEP> Reparil <SEP> Madaus<tb> <Desc / Clms Page number 4> EMI4.1 <tb><tb> Principle <SEP> active <SEP> Brand <SEP> company<tb> Troxerutin <SEP> Veinamitol <SEP> Vitalpharma<tb> Coumarine <SEP> Venalot-Depot <SEP> Boots<tb> Troxerutin<tb> Diosmine <SEP> Fri <SEP> Dretex <SEP> Therabel<tb> o- <SEP> (ss-hydroxyethyl) <SEP> Venoruton <SEP> Zyma<tb> rutoside<tb> Troxerutin <SEP> Venox <SEP> Eumedis / Therabel<tb> Diosmine <SEP> Dafl-on <SEP> Servier<tb> Extracts <SEP> from <SEP> Mélilot <SEP> and <SEP> Esbérivène <SEP> Knoll<tb> rutosides<tb> Oligomers <SEP> Endothelon <SEP> Sanofi<tb> procyanidolic<tb> Extracts <SEP> from <SEP> ruscus <SEP> and <SEP> Cyclo <SEP> 3 <SEP> Fabre<tb> hesperidin<tb> methylichalcone<tb> Ruscosides <SEP> Cirkan <SEP> Sinbio-Fabre<tb> Troxerutin <SEP> Réflux <SEP> Negma<tb> Diosmine <SEP> Dioveinor <SEP> Imnothéra<tb> Extracts <SEP> from <SEP> small <SEP> holly <SEP> Veinobiase <SEP> Laboratory<tb> and <SEP> blackcurrant <SEP> Fournier <SEP> SchwartzPharma<tb> Extracts <SEP> Difrarel <SEP> Labo <SEP> Leurquin<tb> of endocyanodisiques <SEP> of <SEP> Mediolanum<tb> blueberries<tb> Such products, as well as their preferred dosage and form of administration, are also described in the documents "Commented Directory of Medicines" (Belgian Center for PharmacoTherapeutic Information, Brussels, 1994) and Vidal 1997 (ed. Du <Desc / Clms Page number 5> Vidal, 33 Av. De Wagram, Paris, France). The term "active principle isolated from an active compound of the invention" means the active part having a therapeutic and / or prophylactic effect with respect to its biochemical target as described below, and capable of having properties comparable and / or improved in the therapeutic and / or prophylactic field to those of the active compound described below. Pa means: "sufficient amount of an active compound" means a sufficient amount of this compound to treat, relieve, dissipate or alleviate the symptoms or dysfunctions of the human or animal body associated with the abovementioned diseases and / or to prevent or reduce the possibility of being reached. Consequently, the application of the abovementioned therapeutic treatment relates to a prophylactic treatment or a curative treatment of said diseases. The percentage of this active compound can vary according to very wide ranges, only limited by the tolerance and the level of acceptance of the compound by the patient. These limits are in particular determined by the frequency of administration. The pharmaceutical vehicle used varies according to the mode of administration chosen (intravenous, intramuscular, oral, etc.) and may include different forms such as tablets, coated or uncoated, pills, capsules, solutions, syrups, etc. . The pharmaceutical compositions will be prepared according to methods generally used by galenicians and pharmacists, and may comprise any type of suitable pharmaceutical vehicle, solid, liquid and / or gaseous (including water), non or little toxic. <Desc / Clms Page number 6> The pharmaceutical composition according to the invention may also include an adjuvant or another pharmaceutical compound known to a person skilled in the art for its therapeutic and / or prophylactic effects on the abovementioned diseases or for its properties capable of reducing the side effects associated with the active compound present in the pharmaceutical composition of the invention. The term “ischemia or pathologies associated with ischemia” is understood to mean vascular diseases chosen from the group consisting of myocardial infarction, cerebral ischemia, chronic venous insufficiency, atheropathies, that is to say lesions due to atherosclerosis affecting the arteries of patients, Raynaud's phenomenon linked to vasospasms leading to vasoconstriction of the arteries, ulcers, impaired capillary permeability, fragile capillaries, scarring, alterations in the skin, retinal defects of ischemic origin, reduced hearing acuity of ischemic origin, disorders associated with stays at high latitude, angina caused by short moments of coronary obstruction, pulmonary hypertension , hepatic ischemia, Parkinson's disease, myopathies and syndromes associated with vascular problems such as diabetes, where hypertension and impaired blood flow appear in the lower limbs. Another aspect of the present invention relates to the use of the pharmaceutical composition according to the invention in the case of a decrease in the production of energy by various and differentiated cells, associated with aging. This is the case of <Desc / Clms Page number 7> intellectual defects of an elderly subject, vertiginous syndrome and reduced perspective adaptation due to a change in the regulation of metabolism. A final aspect of the present invention relates to the use of the pharmaceutical composition according to the invention in the field of transplants. Said pharmaceutical composition can be used directly on the patient or intended for ex vivo treatment of the patient, in which an organ, tissue or physiological fluid originating from another human or animal patient, is treated by the addition of said composition pharmaceutical directly to the organ, tissue or physiological fluid prior to its implantation on the patient. This application relates in particular to the field of heart transplants. The inventors have unexpectedly noticed that the above-mentioned compounds known for their application in the treatment of varicose veins, could advantageously have an effect of prophylactic and / or therapeutic type on the aforementioned diseases. These prophylactic and / or therapeutic effects are described in particular in the examples appended hereto, with reference to the figures, given by way of nonlimiting illustration of the subject of the invention. Brief description of the figures Figure 1 shows schematically the cascade of activation of the endothelial cell by hypoxia as well as its consequences in terms of adhesion and activation of neutrophils. <Desc / Clms Page number 8> FIG. 2 schematically represents the activation cascade of endothelial cells by hypoxia and its consequences at the level of the vascular wall. FIG. 3 represents the measurement of the respiratory activity of the mitochondria as a function of the addition of different active compounds. FIG. 4 schematically represents the chain of electron transporters at the level of the internal mitochondrial membrane. Examples Example 1: General description of the mechanism of action of the active compounds of the inventionEndothelial cells (EC), due to their location at the blood-tissue interface, are responsible for maintaining vascular homeostasis. They thus fulfill a whole series of functions and constantly interact with circulating leukocytes and smooth muscle cells (SMCs) in the media. Any disturbance in their metabolism can therefore lead to alterations in the functioning of the underlying tissues. Because they are localized at the blood-tissue interface, the EC are the first to suffer from any modification of the blood flow and in particular from a reduction of this during stasis. These stasis lead to a depletion of the supply of oxygen and nutrients to the tissues and the metabolism of the EC seems very sensitive to such situations [Hinshaw et al., 1988; Tsao et al., 1990]. Hypoxia, which can in particular result from such stasis, induces significant activation of cells <Desc / Clms Page number 9> endothelial cells which then release inflammation mediators capable of activating neutrophils and inducing infiltration as well as growth factors for CML. This cascade of events ultimately leads to structural and functional changes in the venous wall. Example 2: Effect of hypoxia on endothelial functions-In order to study the modifications of the metabolism of endothelial cells when the oxygen supply is reduced, we incubate in vitro EC isolated from the human umbilical vein under hypoxia. Under these experimental conditions, no mortality of the EC is observed during the first two hours of incubation. On the other hand, important modifications of their metabolism are observed: the EC are strongly activated by hypoxia in a similar way to the activation initiated by thrombin or histamine. The first sign of this activation is an increase in the cytosolic calcium concentration [Arnould et al., 1992]. This increase is linked to a decrease in the ATP concentration. Calcium is an important secondary messenger in all cells. In the EC, it is notably capable of activating phospholipase A2, the first enzyme in a metabolic pathway leading to the synthesis of mediators of inflammation. The inventors have effectively demonstrated an activation of phospholipase A2 in the EC subjected to hypoxia. This activation leads to an increased synthesis of prostaglandins [Michiels et al., 1993]. It also induces the synthesis of PAF, which is a mediator <Desc / Clms Page number 10> very powerful inflammatory [Arnould et al., 1993]. Hypoxia therefore leads to significant activation of the ECs which then release prostaglandins and synthesize PAF in large quantities. This activation path is summarized in Figure 1. This synthesis of inflammatory mediators can have important consequences on vascular homeostasis by modulating the functions of the different cell types with which the EC are in contact. In order to visualize in more detail what could be these consequences, we study the adhesion EMI10.1 of a particular type of leukocyte, polymorphonuclear neutrophils (PMN). In vitro, when ECs are subjected to hypoxia, their adhesiveness to PMNs greatly increases. This adhesion is partly due to the synthesis of PAF by the ECs activated by hypoxia [Arnould et al., 1993]. Not only do PMNs become adherent to hypoxic ECs, but this adhesion is responsible for their activation [Arnould et al., 1994] (Figure 1). It is also known that the EC synthesize vasoactive molecules which modulate the functions of CML. It was therefore interesting to know whether hypoxia could also disturb the physiological interactions between CE and CML. Experiments suggest that EC activated by a lack of oxygen release different mitogenic factors for CML (prostaglandin F2a and basic fibrosblast growth factor), which induces the proliferation of these cells [Michiels et al., 1994]. <Desc / Clms Page number 11> Example 3: Presumed origin of venous diseaseIn view of the results described using the experimental model where ECs are exposed in vitro to hypoxia, the origin of the above-mentioned pathologies seems to be based on a cascade of events initiated by this hypoxia and which ultimately leads to the structural and functional modifications observed in vascular systems. Figure 2 illustrates this hypothesis. Venous stasis since it disrupts blood circulation causes a decrease in oxygen supply and therefore hypoxia. This hypoxia can activate the EC, cells that form the first layer of the venous wall. These cells then release different inflammatory and mitogenic molecules. The inflammatory molecules are capable of inducing the adhesion of certain leukocytes. This is true not only for CE in culture but also for the endothelium of a complete human vein whether it is an umbilical vein [Arnould et al., 1995] or a saphenous vein. In addition, during the adhesion process, neutrophils are activated and can release proteases and free radicals. These molecules are known to have the ability to degrade many biological molecules including the components of the extracellular matrix such as collagen. On the other hand, ECs activated by hypoxia also synthesize mitogenic factors for SMCs which induce proliferation. In addition, we know that proliferating SMCs are in a synthetic phenotype unlike the contractile phenotype normally present in the wall of normal veins. When synthetic, CMLs synthesize more components of the <Desc / Clms Page number 12> extracellular matrix and lose the expression of contractile filaments. Proliferation and increased synthesis of the components of the extracellular matrix lead to the thickening of the venous wall while the loss of actin filaments accounts for the loss of the overall contractility of the vein. From the experimental results obtained on the EC model exposed to hypoxia, a new hypothesis concerning the origin of the above-mentioned pathologies can be proposed: it would be a cascade of cellular interactions involving leukocytes and SML and initiated by the activation of CE by venous stasis which would ultimately lead to the structural and functional changes observed. EXAMPLE 4 Biochemical Mechanism of Action of the Active CompoundsWith the compounds of the invention, an inhibition of the decrease in ATP content, of activation of phospholipase A2 and of the adhesion of PMN induced by hypoxia is observed, for example. They are also capable of inhibiting the adhesion of PMN to the endothelium of a complete human umbilical vein when the latter is incubated under hypoxic conditions. These results clearly indicate an important protective action of these compounds on the endothelium subjected to hypoxia, which could provide a rational explanation for their therapeutic effect. The inhibition by these drugs of the EC activation cascade induced by hypoxia is due to their inhibitory effect on the fall in ATP content. This decrease is the initiating event for the activation of <Desc / Clms Page number 13> CE because it is directly coupled to an entry of calcium ions into the cell. It was then necessary to understand how these compounds can maintain the ATP content of the EC under hypoxia. Two hypotheses are possible: either the compounds activate glycolysis, or they preserve mitochondrial respiratory activity. The inventors have discovered that these compounds do not activate glycolysis in the EC subjected to hypoxia but rather that they delay the activation of glycolysis directly induced by hypoxia. These results suggest that they could act on the mitochondria by maintaining respiratory activity under hypoxia for longer. This hypothesis is confirmed by measuring the respiratory activity expressed by the respiratory control (CPR) (FIG. 3) of liver mitochondria of rats treated per os. Example 5 Effect of Bilobalide on the Mitochondria of the Brain Under Normal ConditionsDifferent bilobalide concentrations have been tested on the RCR of mitochondria isolated from the brains of rats. Five concentrations were used: 4.6, 8.10 and 12 mg / kg. The rats received these doses of bilobalide orally for 14 days. The mitochondria were isolated according to the method described by Nowicki et al. (J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 2, pp. 33-40 (1982)). Mitochondrial respiration is measured in a Clark oxygen electrode connected to a recorder. The CPR represents respiratory control. It represents the relationship between oxygen consumption in the presence of endogenous substrates (glutamate / malate) and consumption after phosphorylation of ADP to ATP. This technique has <Desc / Clms Page number 14> was developed by Chance and Williams (Nature, 175, pp. 1120-1121 (1955)). Dose-dependent effect is obtained with an increase in the RCR of 3.7 days for the controls to a RCR of 4.6 for concentrations of 8 and 10 mg / kg. A maximum of 24% increase is obtained at 10 mg / kg. These results clearly show that this product is protected against mitochondrial respiration. Example 6 Effect of Bilobalide on the Mitochondria of the Brain in IschemiaA 15-minute ischemia was performed on control rats and rats treated with bilobalide for 14 days. Ischemia is achieved by decapitation. The rats were treated per os with doses of bilobalide of 10 mg / kg for 14 days. When the RCR is measured in the presence of glutamate / malate for a 15-minute ischemia, an RCR of 3 is observed for the controls for an RCR of 3.9 for the rats treated with bilobalide. Bilobalide therefore has a protective action on the decrease in respiratory activity induced by ischemia. This protection manifests itself at the level of the activity of complex I and of the transport chain of the mitochondria. The rate of respiratory control measured in the presence of glutamate / malate indirectly reflects the activity of complex I of the electron transfer chain. The measurement on the complex I of the mitochondria was carried out by a prior sonication of the mitochondria in order to allow access of the assay substrates to the complex I. The latter is assayed according to the reduction of ferricytochrome C at 550 nm. The suspension of mitochondria in a phosphate buffer of K to <Desc / Clms Page number 15> 25 nM, pH 7.4, containing MgCl2, 10 MU of cytochrome C and 2.5 mg / ml of bovine albumin is sonicated for 30 seconds at 0 OC. 2 mM KCW are added and the reaction is started by adding 7.5 mM NADH. The mitochondria are incubated at 37 ° C. and the reduction of the ferricyanide at 550 nm is followed. A correction is made for the reduction of cytochrome C in the presence of Rotenone which inhibits complex I. The results are expressed in gnole of reduced ferricytochrome C per minute. The activity of complex I was measured on mitochondria of rats treated for 14 days with 10 mg / kg of bilobalide per os and after a 15 minute ischemia of the brain. An activity of 36 mU / mg of protein is obtained for the control rats while the mitochondria of treated rats show an activity of 44 mU / mg of protein. There is therefore an important protection of the activity of complex I of the mitochondria. The same protection of complex I is also observed on mitochondria isolated from the brains of rats which have not undergone a period of ischemia. EXAMPLE 7 Effect of Bilobalide on the Mitochondria of the LiverBilobalide at concentrations of 8 mg / kg of patient was administered orally to rats for 14 days. The mitochondria of the liver of these rats were isolated according to the method described by Remacle (J. Cell. Biol. 79.291, 1978). The respiratory activity of the mitochondria of treated rats showed an RCR of 13.25 compared to a RCR of 7.6 for the control rats. A 10-minute ischemia by infusion was carried out on the livers in a medium consisting of 0.137 M NaCl, 5.4 mM KC1, MgSO4 <Desc / Clms Page number 16> 0.8 mM, 11 mM glucose, 0.34 mM Na2HP03, 24.4 mM NaHCO3, 6.35 mM KH2P04 and bilobalide 8 mg / l. The medium is degassed beforehand under an atmosphere containing 95% of N2 and 5% of mitochondrial cells are isolated and their respiratory activity determined. For the controls, the rats were given water for 14 days and the livers infused with the same solution as the tests. An RCR of 5.24 was observed for the mitochondria of treated rats and 3.73 for the control rats. These results demonstrate that bilobalide has an anti-ischemic activity which is revealed both in vitro (EC subjected to hypoxia) and in vivo (hepatic and cerebral ischemia in treated rats) and that this activity is due at least in part to protection of mitochondria which increase their respiratory activity and therefore their ATP synthesis. Each of the active compounds mentioned above, such as bilobalide, can increase the RCR of mitochondria isolated from the liver of untreated rats when these are preincubated for 1 hour in the presence of these drugs. They can therefore act directly on the mitochondria. It is very interesting to note that from these results, we can separate the drugs into two different classes: sweet clover extract, Ruscus extract, procyanolic oligomers and hydroxyethylrutosides which increase RCR by increasing the stage 3 of respiration (see Figure 3) while bilobalide, aescin, naftoquinone and dosmin increase CPR by decreasing stage 4 of respiration. Two different mechanisms of action seem <Desc / Clms Page number 17> therefore be involved but they both lead to increased mitochondrial respiratory activity and thus protects against the decrease in ATP content during hypoxia. The process of oxidative phosphorylation of ATP is a complex process involving various enzyme complexes or electron transporters generating a proton gradient (complexes I, III, IV), ATP synthase- (complex V) directly responsible for the synthesis of ATP and the adenine translocase which is the transporter necessary for the importation of ADP and the exportation of ATP (Figure 4). In order to highlight what could be the enzymatic target of these drugs, each complex was inhibited by a specific inhibitor and it was studied whether these preparations could detect this inhibition while measuring the RCR. The results show that none of these drugs has an effect on complexes IV and V. On the other hand, drugs which increase RCR by decreasing stage 4 strongly protect complex III and to a lesser extent complex I. Furthermore, by directly measuring the activity of adenine translocase, it has been shown that drugs which increase stage 3 of respiration increase the activity of this transporter. Another advantageous property of the invention is that a synergistic effect can be obtained by the combination of different molecules acting on different targets, for example, a molecule acting on complexes I and III which results in a reduction in stage 4 mitochondrial respiration and one or more molecules acting on adenine translocase which results in an increase in stage 3 of the <Desc / Clms Page number 18> mitochondrial respiration. The double protection thus obtained gives an advantageous overall result, since it exceeds the maximum possible protection with each of the compounds. Two enzymatic targets of the active compounds have been identified. The action of the compounds on these two targets has the consequence of increasing the production of ATP by the mitochondria and of preventing this production from decreasing under ischemic conditions. Thus, they protect cells from the consequences of an energy deficit which for ECs can lead to their activation, recruitment, adhesion and activation of leukocytes and proliferation of CML (Figure 2). Within the framework of the hypothesis of the origin of the varicose veins presented above, this action explains how these drugs can prevent disease and it gives for the first time a rational explanation for their therapeutic potential. The fact that these molecules all had the property of maintaining the rate of production of ATP in the mitochondria high even in non-physiological situations such as periods of ischemia or reduction in these mitochondrial activities due to age or to pathologies associated with aging means that they can be used in these different pathologies. A limiting factor is the bioavailability of these molecules at the level of the organism, in particular due to resorption and their passage through target tissues to be protected. However, this bioavailability can be improved by current packaging and coating techniques and / or "drug targetting".