William Seward studerte vedUnion College iSchenectady. Han giftet seg i 1824 med Frances Adeline Miller og paret fikk seks barn, hvorav ettadoptivbarn. Før Seward ble politiker arbeidet han som advokat.
Seward varguvernør i New York i perioden 1839–1842 forWhig-partiet. Han var innvalgt senator iUSAs senat fra New York 1849–1861. Her ble han Whig-partiets leder for slaverimotstanderne. På grunn av Whig-partiets nedgang gikk han over tilDet republikanske parti og ble innvalgt til senatet for en andre periode, denne gang altså som republikaner.
Han tjenestegjorde som USAs utenriksminister i perioden 1861-1869 under presidenteneAbraham Lincoln ogAndrew Johnson. Under sammensvergelsen mot Lincoln var Seward også blant dem som skulle myrdes. En attentatmann tok seg inn i huset der han lå syk (egentlig skulle han ha vært med presidenten til teateret). Seward ble stukket med kniv og ble alvorlig skadet, men overlevde.
Han er mest kjent for sin medvirkning ved USAs kjøp av Alaska fra Russland i 1867. I starten ble Alaska omtalt somSeward's Folly (Sewards galskap) ogSeward's Icebox (Sewardsisskap). Kjøpet av Alaska feires hvert år i delstaten Alaska på siste mandag i mars og kallesSeward's Day (Sewards dag).
Etter å ha gått av som utenriksminister, reiste han jorden rundt - en reise som varte i fjorten måneder og to dager (fra juli 1870 til september 1871).