Hennes far var talkshowvertenWally George (født George Walter Pearch). Etter at faren forlot moren tilbrakte De Mornay mye av barnedommen på flyttefot, og bodde blant annet i Østerrike og Australia.[6]
De Mornay var samboer med skuespillerTom Cruise i 2 1/2 år etter at de hadde møttes under innspillingen av filmenRisky Business.
I 1989 giftet De Mornay seg og skilte seg medforfatter og manusforfatterBruce Wagner.[trenger referanse] På begynnelsen av1990-tallet ble hun kjæreste medLeonard Cohen. De to møttes første gang i et selskap hjemme hosRobert Altman. I tenårene hadde hun ambisjoner om å bli singer-songwriter.[6] Enkelte nære venner av paret rapporterte at de var forlovet en kort stund, men at de ikke hadde planlagt å gifte seg.Hånden som rører vuggen ble spilt inn iTacoma, utenforSeattle, og Cohen var med til Seattle og i De Mornays campingvogn skrev han blant annet «Tacoma Trailer» (på albumetThe Future).[7] Hun er kreditert både som medprodusent og -arrangør på hans albumThe Future (1992). Fra 1995 til 2002 var hun gift medRyan O'Neal. De fikk de to døtrene Sophia (født 1997) og Veronica (født 2001) sammen.
I 2004 hadde De Mornay en gjesterolle som advokat Hannah Rose for noen episoder av TV-serienThe Practice og året etter hadde hun en liten rolle sammen med skuespillere somOwen Wilson ogVince Vaughn i filmenWedding Crashers. De Mornay spilte også i dramaetAmerican Venus fra 2007.