Mye av Konstantins regjering var preget av konflikt medPersia under kongSjahpur II. Konstantin den store hadde i sine siste år planlagt et større felttog iMesopotamia, men Konstantius, som hadde betydelig knappere ressurser på grunn av tredeling av riket, avblåste dette.
I stedet valgte han å kjempe en forholdsvis defensiv krig, med hovedvekt på å holde en serie viktige festningsbyer i grenseområdet. Dette var forholdsvis vellykket. Et slag utenfor byenSingara i344 endte uavgjort, men perserne trakk seg likevel tilbake. Persene beleiret ogsåNisibis tre ganger uten hell. Et problem med denne strategien var at initiativet ble overlatt til perserne og det var vanskelig å avverge persiske plyndringstokt.
I mellomtiden hadde Konstantin II falt i et slag mot Konstans i340. Etter dette styrte Konstans alene i vest til350 da han ble styrtet av generalenMagnentius. På grunn av krigen mot Persia hadde Konstantius forholdt seg passiv i disse stridighetene, men i351 måtte Sjahpur II ta seg av en invasjon i den vestlige delen av riket, slik Konstantius fikk anledning til å marsjere vestover etter å ha utpekt sin nevøGallus til caesar i øst. Magnentius ble først beseiret i det svært blodigeslaget ved Mursa og så islaget ved Mons Seleuci i353.
Etter dette begikk Magnentius selvmord, men nye indre problemer dukket snart opp. Gallus begynte å oppføre seg urovekkende selvstendig og ble avsatt og henrettet i354. Som erstatter utpekte Konstantius Gallus’ bror Julian til caesar med ansvar for forsvaret avRhinen motgermanerne.
Etter å ha besøktRoma for første og siste gang i357, vendte Konstantius tilbake til den østlige delen av riket. Her hadde krigen mot Persia eskalert igjen og Sjahpur erobret den viktige byeneAmida i359. Neste år falt ytterligere to byer, Singara ogBezabde. Konstantius beordret Julian til å sende forsterkninger østover. Julian nektet og utropte seg tilaugustus. Konstantius forholdt seg først avventende, men da Sjahpurs forventede invasjon våren361 uteble, valgte Konstantius å marsjere vestover for å konfrontere sin nevø. Men underveis ble Konstantius sjuk.
En hovedinteresse for Konstantius var de teologiske kontroverser. Han støttet ivrig opp omarianerne, men lyktes aldri i å føre deres sak til noen permanent seier. Selv lot han seg døpe først på dødsleiet. Han døde 3. november ved Mopsucrenae iKilikia. På dødsleiet utpekte Konstantius Julian som sin etterfølger.
^abEncyclopædia Britannica Online, oppført somConstantius II, Encyclopædia Britannica Online-IDbiography/Constantius-II, besøkt 9. oktober 2017[Hentet fra Wikidata]
^abSpansk biografisk leksikon, oppført somConstancio II, Spanish Biographical Dictionary ID21788/constancio-ii, besøkt 9. oktober 2017[Hentet fra Wikidata]
^Gran Enciclopèdia Catalana, oppført somConstanci II, Gran Enciclopèdia Catalana-ID (forhenværende)0019546[Hentet fra Wikidata]
Pedro Barceló:Constantius II. und seine Zeit. Die Anfänge des Staatskirchentums. Klett-Cotta, Stuttgart 2004,ISBN 3-608-94046-4. (Grundlegendes Werk, da es sich um die erste Biografie Constantius’ II. handelt.)
Roger C. Blockley:Ammianus Marcellinus on the Persian Invasion of A. D. 359. In:Phoenix 42 (1988), S. 244–260.
Steffen Diefenbach:Constantius II. und die „Reichskirche“ – ein Beitrag zum Verhältnis von kaiserlicher Kirchenpolitik und politischer Integration im 4. Jh. In:Millennium 9, 2012, S. 59–121.
Karin Mosig-Walburg:Zur Schlacht bei Singara. In:Historia 48 (1999), S. 330–384.
David S. Potter:The Roman Empire at Bay. 180–395. Routledge, London/New York 2004.
Klaus Rosen:Julian. Kaiser, Gott und Christenhasser. Klett-Cotta, Stuttgart 2006,ISBN 3-608-94296-3 (Umfangreiche Biografie Julians, in der aber auch auf Constantius II. eingegangen wird.)
Ernst Stein:Geschichte des spätrömischen Reiches. Bd. 1, Wien 1928 (franz. 1959; teils überholte, aber überaus faktenreiche und quellennahe Darstellung).
Michael Whitby:Images of Constantius. In: Jan W. Drijvers u.a. (Hrsg.):The late Roman world and its historian. Interpreting Ammianus Marcellinus. Routledge, London 1999, S. 77–88,ISBN 0-415-20271-X.